CH638195A5 - Prostacyclinanaloge. - Google Patents

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CH638195A5
CH638195A5 CH1241478A CH1241478A CH638195A5 CH 638195 A5 CH638195 A5 CH 638195A5 CH 1241478 A CH1241478 A CH 1241478A CH 1241478 A CH1241478 A CH 1241478A CH 638195 A5 CH638195 A5 CH 638195A5
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phenyl
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Donald Emory Ayer
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Description

Die Erfindung betrifft neue, strukturelle und pharmakologische Analoge von 5,6-Dihydroprostacyclin (PGIi), nämlich prostacyclinartige Verbindungen, bei denen die C-4-Stellung 30 des Prostacyclins durch einen Oxorest substituiert ist.
Bei Prostacyclin handelt es sich um eine bei Säugetierarten endogen gebildete Verbindung, die strukturell und biosynthetisch mit den Prostaglandinen (PG'en) verwandt ist. Das Prostacyclin besitzt folgende Strukturformel und Atomnumerie-35 rung:
(2)
(3)
worin bedeuten:
m eine ganze Zahl von 1 bis 5;
h 0 oder 1 bis 3;
s = 0,1,2 oder 3 und
T Chlor oder Fluor oder den Trifluormethyl-, einen Alkyl-mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T verschieden von Alkyl sind.
2. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y trans-CH=CH- ist.
3. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass g = 1 ist.
4. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R7 -(CH2)m-CH3 bedeutet.
5. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X: -COORi ist.
6. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rs Wasserstoff ist.
7. 16,16-DimethyI-4-oxo-6ß-PGIi gemäss Anspruch 6.
8. 4-Oxo-6ß-PGIi-Methylester gemäss Anspruch 6.
9. 4-Oxo-6ß-PGIi, Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz gemäss Anspruch 6.
Das 5,6-Dihydroprostacyclin besitzt folgende Strukturformel 55 und Atomnumerierung:
II
638 195
Eine Betrachtung der Formeln I und II zeigt, dass Prostacy-clin und 5,6-Dihydroprostacyclin (d.h. PGIi) in struktureller Beziehung zu PGF2a, dem folgende Strukturformel und Atomnumerierung:
HO
.l COOH
20
/
zukommt, stehen.
Im Hinblick auf die Formel III können Prostacyclin und 5,6-Dihydroprostacyclin trivial als Derivate PGF-artiger Verbindungen bezeichnet werden. Folglich lässt sich Prostacyclin trivial als 9-Desoxy-6,9a-epoxy-(5Z)-5,6-didehydro-PGFt und 5,6-Dihydroprostacyclin als 9-Desoxy-6,9a-epoxy-PGFi bezeichnen. Bezüglich der verwendeten Beschreibung des geometrischen Stereoisomerismus sei auf Blackwood und Mitarbeiter in «Journal of the American Chemical Society», Band 90, Seite 509 (1968) verwiesen. Hinsichtlich einer Beschreibung des Prostacyclins und seiner strukturellen Identifizierung sei auf Johnson und Mitarbeiterin «Prostaglandins», Band 12, Seite 915 (1976) verwiesen.
Aus Bequemlichkeitsgründen werden die hier und im folgenden beschriebenen neuen Prostacyclinanalogen nach dem auf dem einschlägigen Fachgebiet anerkannten trivialen Nomenklatursystem für Prostaglandine von N.A. Nelson in «Journal of Médicinal Chemistry», Band 17, Seite 911 (1974) bezeichnet. Folglich werden sämtliche der neuen Prostacy-clinderivate als 9-desoxy-PGFi-artige Verbindungen oder anders und vorzugsweise als PGIi - oder PGl2-Derivate bezeichnet.
In den angegebenen und noch folgenden Formeln zeigen gestrichelte Linien an irgendwelchen Ringen Substituenten in a-Konfiguration (d.h. unterhalb der Ebene des betreffenden Rings) an. Durchgezogene Linien an irgendwelchen Ringen deuten auf Substituenten in ß-Konfiguration (oberhalb der Ebene der betreffenden Ringe) hin. Wellenlinien (~) deuten daraufhin, dass die entsprechenden Substituenten entweder in a- oder ß-Konfiguration oder als Mischung von a- und ß-Konfiguration vorliegen.
Der Seitenketten-Hydroxyrest am C-15 in den angegebenen Formeln befindet sich entsprechend den Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregeln in S-oder R-Konfiguration [vgl. «J. Chem. Ed.», Band 41, Seite 16 (1964)]. Ferner sei auf «Nature», Band 212, Seite 38 (1966) verwiesen. AaO findet sich eine Diskussion über die Stereochemie von Prostaglandinen. Diese Diskussion gilt auch für die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung. Die Seitenkette mit endständigem Carboxyrest hängt an dem heterocyclischen Ring von PGI in entweder a- oder ß-Konfiguration, was im Hinblick auf die genannte Übereinkunft der (6R)- bzw. (6S)-Konfigu-ration entspricht. Ausdrücke wie C-4, C-15 und dergleichen beziehen sich auf das Kohlenstoffatom im Prostaglandin oder Prostacyclinanalogen, welches in der Stellung entsprechend der Stellung derselben Zahl bei PGF2a oder Prostacyclin (vgl. die angegebene Numerierung) steht.
Die Moleküle von PGIi, PGL und der neuen, asymmetrischen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung besitzen jeweils mehrere Asymmetriezentren und können in racemi-scher (optisch inaktiver) Form und in jeweils zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen, d.h. rechtsdrehenden und linksdrehenden Formen, vorkommen. Wie dargestellt, entspricht die PGh-Formel dem endogen in Säugetiergewebe produzierten PGI2. Insbesondere sei auf die Stereokonfiguration an C-8 (a), C-9 (a), C-l 1 (a) und C-12 (ß) von endogen gebildetem Prostacyclin verwiesen. Das Spiegelbild der angegebenen Prostacyclinformel entspricht dem anderen Enantiomeren. Die racemischen Prostacyclinformen enthalten eine gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, so dass die angegebene Formel I und ihr Spiegelbild nötig sind, um das entsprechende racemische Prostacyclin korrekt wiederzugeben.
Aus Bequemlichkeitsgründen bedeutet die Benutzung des Ausdrucks «Prostaglandin» («PG») oder «Prostacyclin» («PGI2») die optisch aktive Form des Prostaglandins bzw. Prostacyclins. Hierbei wird auf dieselbe absolute Konfiguration, wie sie aus Säugetiergewebe erhaltenes PGF2a aufweist, Bezug genommen.
Der Ausdruck «Prostaglandinartiges» oder «Prostacyclin-artiges» (PG-artiges oder PGI-artiges) Produkt bezieht sich hier und im folgenden auf sämtliche beschriebenen monocy-clischen oder bicyclischen Cyclopentanderivate, die auf mindestens einem pharmakologischen Anwendungsgebiet, auf dem sich auch die Prostaglandine oder das Prostacyclin als wirksam erwiesen haben, zum Einsatz gelangen können.
Die abgebildeten Formeln, die ein Prostaglandin- oder Prostacyclinartiges Produkt oder ein bei ihrer Herstellung verwertbares Zwischenprodukt darstellen, geben jeweils das spezielle Stereoisomere des Prostaglandin- oder Prostacyclin-artigen Produkts, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie das entsprechende, aus Säugetiergewebe erhaltene Prostaglandin oder Prostacyclin aufweist, oder das spezielle Stereoisomere des Zwischenprodukts, das bei der Herstellung der genannten Stereoisomeren der Prostaglandin-oder Prostacyclinartigen Produkte zum Einsatz gelangen kann, wieder.
Der Ausdruck «Prostacyclinanaloges» wird hier und im folgenden für dasjenige Stereoisomere eines Prostacyclinartigen Produkts, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie aus Säugetiergewebe erhaltenes Prostacyclin aufweist, oder eine Mischung mit dem betreffenden Stereoisomeren und dessen Enantiomeren verwendet. Insbesondere dann, wenn im vorliegenden Falle eine Formel zur Wiedergabe eines Prostacyclinartigen Produkts dient, bezieht sich der Ausdruck «Prostacyclinanaloges» auf eine Verbindung der betreffenden Formel oder eine Mischung der betreffenden Verbindung und deren Enantiomeren.
Gegenstand der Erfindung sind Prostacyclinanaloge der Formel:
0 ii
-C—C-R
worin bedeuten:
q = 1 oder 2;
g =1,2 oder 3;
Rs ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxy-methylrest;
Yi trans-CH=CH-, cis-CH=CH- -CH2CH2- oder-OC-;
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
638195
Mi
Rs OH oder Rs OH,
worin Rs für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1
bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en) steht;
tuierten Phenylrest, einen Phenacylrest, d.h. einen Rest der Formel:
■CH.
Rs
Rs
R4, R3
R4undR3
R4 oder ein Gemisch aus
R»,
worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, fiir Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen können, wobei gilt, dass einer der Reste R3 und R4 nur daran ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere ein WasserstofF-oder Fluoratom darstellt;
Xi (1) einen Rest der Formel -COORi, in welcher Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen mit 1,2 oder 3 Chloratom(en) oder Alkylrest(en) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest, einen in p-Stellung durch einen Rest der Formeln:
0 H
(a) —NH-CR25
(b)
(c) 0-C
0 II
•0 - C -R 2 6
0 II
(d) —CH«N-NHC-NH2
worin R35 einen Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benz-amidophenyl- oder -NH2-Rest darstellt, R26 für einen Methyl-, Phenyl-, -NH2- oder Methoxyrest steht und R27 ein Wasserstoffatom oder einen Acetamidorest bedeutet, substi-
10 einen in p-Stellung durch ein Chlor- oder Bromatom oder einen Phenyl- oder Benzamidorest substituierten Phenacylrest oder ein pharmakologisch akzeptables Kation bedeutet;
(2) einen Rest der Formel-CH2OH oder
(3) einen Rest der Formel -COL4, in welcher L4
15 (a) einen Aminorest der Formel -NR21R22, in welcher R21 und R22, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlen-stoffatom(en), Cycloalkylreste mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis einschliesslich 12 20 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, mit 1,2 oder 3 Chlor-atom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoff-atom(en), Hydroxyrest(e), Carboxyrest(e), Alkoxycarbonyl-rest(e) mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en), oder Nitrorest(e) substituierten Phenylrest, einen Carboxyalkyl-25 rest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Carbamoylalkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoff-atom(en), einen Cyanoalkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Acetylalkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Benzoylalkylrest 3» mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Benzoylalkylrest, der durch 1,2 oder 3 Chloratom(e), Alkyl-rest(e) mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyrest(e), Alkoxyrest(e) mit I bis einschliesslich 3 Koh-lenstoffatom(en), Carboxyrest(e), Alkoxycarbonylrest(e) mit 35 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Nitrorest(e) substituiert ist, einen Pyridylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlen-stoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Pyridylrest, einen Pyri-40 dylalkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en), einen durch 1,2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyrest(e) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Pyridylalkylrest, einen Hydroxyalkylrest mit 1 45 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Dihydroxy-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Trihy-droxyalkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht, wobei gilt, dass höchstens einer der Reste R21 und R22 einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,
so
(b) einen Cycloaminorest der Formeln:
-<x
'22
"22
638195
l2 1
'2 2
oder
21
vjd^r22
worin R21 und R22 die angegebene Bedeutung besitzen,
(c) einen Carbonylaminorest der Formel -NR23COR2!, worin R21 die angegebene Bedeutung besitzt und R23 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atom(en) steht,
(d) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR23SO2R2], worin R21 und R23 die angegebene Bedeutung besitzen, oder
(e) einen Hydrazinorest der Formel -NR23R24, worin R23 die angegebene Bedeutung besitzt und R24 für einen Aminorest der Formel -NR21R22 der angegebenen Definition oder einen Cycloaminorest der angegebenen Definition steht, bedeutet und
«7 (1)
-(ch2)m-ch3,
(2) -(CH.
oder
(3)
(t).
15 ring ein Methylenrest als eingefügt angesehen, was zu einer Zuordnung dieses Rings zu C-7a resultiert. In letzteren Fällen' entspricht das Grundprinzip für die Nomenklatur dem für Verbindungen mit g = 2 oder 3 geschilderten Grundprinzip.
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung, 20 bei denen Rs für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy-methylrest steht, werden als 11-Desoxy-PGIi- oder 11-Desoxy-l 1-hydroxymethyl-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn darüber hinaus Y1 cis-CH=CH-, -CH2CH2- oder -C=C- ist, werden die neuen Verbindungen 25 als 13-cis-PGIi-, 13,14-Dihydro-PGIi- oder 13,14-Dide-hydro-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet.
Verbindungen, bei denen Mi den Formeln:
30 R5
OH oder Rs
OH
worin bedeuten:
m eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich5;
h eine ganze Zahl von 0 bis einschliesslich 3;
s = 0,1,2 oder3 und
T ein Chlor- oder Fluoratom oder einen Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en), wobei gilt, dass höchstens zwei der Reste T andere Reste als Alkylreste darstellen.
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung werden sämtliche aufgrund der Carbonylbindung am C-4 als 4-Oxo-PGIi-Verbindungen bezeichnet.
Wenn q = 1 und g = 2 oder 3, werden die betreffenden Verbindungen zusätzlich als 2a-Homo-PGIi-artige oder 2a,2b-Dihomo-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet. In diesem Falle wird der zusätzliche Methylen- oder Äthylenrest zu Nomenklaturzwecken so angesehen, als ob erzwischen die Kohlenstoffatome C-2 und C-3 eingefügt worden wäre. Weiterhin werden solche zusätzlichen Kohlenstoffatome von C-2 nach C-3 zählend als C-2a und C-2b bezeichnet.
Wenn q = 2 und g = 1,2 oder 3, werden die neuen Verbindungen ferner als 7a-Homo-PGIi-, 2a,7a-Dihomo- oder 2a,2b-7a-Trihomo-PGIi-Verbindungen bezeichnet. In ersterem Falle wird zwischen dem C-7 und dem Cyclopentan-
entspricht und Rs für einen Alkylrest steht, werden als 15-Alkyl-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet.
Mit Ausnahme der beschriebenen 13-cis-PGIi-artigen Veras bindungen werden sämtliche der beschriebenen Verbindungen mit einem Hydroxy- oder Alkoxyrest in ß-Konfiguration am C-15 zusätzlich als 15-Epi-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet. Von den erfindungsgemässen 13-cis-PGIi-artigen Verbindungen werden lediglich diejenigen mit einem 40 Hydroxy- oder Alkoxyrest in a-Konfiguration am C-15 als 15-Epi-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet. Die Grundlage für dieses Nomenklatursystem bezüglich der natürlichen und epimeren Konfigurationen am C-15 ergibt sich aus der US-PS 4 016 184.
45 Wenn R7 für einen Rest der Formel -(CH2)m-CH3 mit m in der angegebenen Definition steht, werden die erfindungsgemässen neuen Verbindungen als 19,20-Dinor-PGIi-, 20-Nor-PGIi-, 20-Methyl-PGIi- bzw. 20-Äthyl-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet, wenn m = 1,2,4 oder 5.
Wenn R7 für einen Rest der Formel:
so
55
<y-
(T)
mit T und s in den angegebenen Bedeutungen steht und 60 keiner der Reste R3 und R4 einen Methylrest darstellt, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s = 0. Wenn s = 1,2 bzw. 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 16-(substituiertes Phenyl)-6S 17,18,19,20-tetranor-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und lediglich einer der Reste R3 und R4 einen Methylrest darstellt oder beide Reste R3 und R4 für Methylreste stehen, dann werden die entsprechenden Verbindungen
mit R? in der kurz vorher definierten Bedeutung als 16-Phenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PGIi-, 16-Methyl-16-phenyl-bzw. 16-Methyl-16-(substitu-iertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet.
Wenn R7 für einen Rest der Formel:
— CH
mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGI i-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s = 0. Wenn s = 1,2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PGI 1-artige Verbindungen bezeichnet.
Wenn R7 für einen Rest der Formel:
mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als 18-Phenyl-19,20-dinor-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s = 0. Sofern s = 1,2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 18-(substituiertes Phenyl)-19,20-dinor-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet.
Wenn R7 für einen Rest der Formel:
mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als 19-Phenyl-20-nor-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s = 0.
Wenn s = 1,2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 19-(substituiertes Phenyl)-20-nor-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet.
Wenn R7 für einen Rest der Formel:
— 0
mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht und keiner der Reste R3 und R4 einen Methylrest darstellt, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet,
638195
sofern s = 0. Wenn s = 1,2 bzw. 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGIi-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und lediglich einer der Reste R3 und R4 einen Methylrest darstellt oder beide Reste R3 und R4 für Methylreste stehen, dann werden die entsprechenden Verbindungen mit R7 in der kurz zuvor gegebenen Definition als 16-Phen-oxy-bzw. 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor-PGIi-, 16-Methyl-16-phenoxy-bzw. 16-(substituiertes Phen-oxy)-18,19,20-trinor-PGI i-artige Verbindungen bezeichnet.
Wenn mindestens einer der Reste R3 und R4 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweist, dann werden (mit Ausnahme der bereits diskutierten 16-Phenoxy-bzw. 16-Phe-nylverbindungen) die derart beschriebenen Verbindungen als 16-Methyl-PGI i-artige (einerund lediglich einer der Reste R3 und R4 steht für einen Methylrest), 16,16-Dimethyl-PGIi-artige (die Reste R3 und R4 stehen beide für Methylreste), 16-Fluor-PGIi-artige (einer und lediglich einer der Reste R3 und R4 steht für ein Fluoratom) bzw. 16,16-Difluor-PGIi-artige (beide Reste R3 und R4 stehen für Fluoratome) Verbindungen bezeichnet. Von denjenigen Verbindungen, bei denen die Reste R3 und R4 voneinander verschieden sind, enthalten die entsprechenden Prostacycline ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16, weswegen zwei epimere Konfigurationen möglich sind (16S) und (16R). Unter die Erfindung fällt auch das C-16-Epimerengemisch (16RS).
Wenn Xi für einen Rest der Formel -CH2OH steht, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als 2-Decarb-oxy-2-hydroxymethyl-PGI i-artige Verbindungen bezeichnet.
Wenn Xi für einen Rest der Formel -COL4 steht, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als PGIi-artige Amide bezeichnet. Wenn ferner Xi für einen Rest der Formel -COORi steht, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als PGIi-artige Ester bzw. PGIi-artige Salze im Falle, dass Ri eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, bezeichnet.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlen-stoffatom(en) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, oder Dodecylreste und deren isomere Formen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen einschliesslich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butyl-cyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcy-clobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl, 3-tert.-Butyl-cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopro-pylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylreste.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl- 2-(l-Naph-thyläthyl)- und l-(2-Naphthylmethyl)-reste.
Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratom(e) oder Alkylrest(e) mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en) substituierte Phenylreste sind p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Di-chlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethyl-phenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methyl-phenylreste.
Beispiele für Reste der Formel:
7
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638195
worin T für einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlen-stoffatom(en) oder ein Fluor- oder Chloratom, einen Trifluor-methylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatom(en) steht und s = 0,1,2 oder 3, wobei gilt, dass nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung als Alkylreste besitzen, sind Phenyl-, (o-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-,
2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-,
3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-Tri-methylphenyl-, (o-, m-, p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propyl-phenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxy-phenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenylreste.
Beispiele für in p-Stellung substituierte Phenylester (Xi = -COORi, Ri = p-substituiertes Phenyl) sind p-Acet-amidophenylester, p-Benzamidophenylester, p-(p-Acetamidobenzamido)-phenylester, p-(p-Benzamidobenzamido)-phenylester, p-Amidocarbonyl-amidophenylester, p-Acetylphenylester, p-Benzylphenyl-ester, p-Amidocarbonylphenylester, p-Methoxycarbonylphe-nylester, p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acetamidobenzoyl-oxy)-phenylester und p-Hydroxybenzaldehydsemicarbazon-ester.
Beispiele für die neuen erfindungsgemässen Prostacyclin-■amide (d.h. Xi = COLt) sind:
(1) Amide, die unter Alkylaminoreste der Formel -NR21R22 fallen, nämlich Methylamid, Äthylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und n-Dodecylamid sowie deren Isomere. Weitere Beispiele sind Dimethylamid, Diäthylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid, Methyläthylamid, Methylpropylamid, Methylbu-tylamid, Äthylpropylamid, Äthylbutylamid und Propylbutyl-amid. Amide, die unter Cycloalkylaminoreste fallen, sind Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentyl-amid, 2-Methylcyclopentylamid, 3-tert.-Butyl cyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.-Butylcyclohexylamid, 3-Iso-propylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cyclo-heptylamid, Cyclooctylamid, Cyclononylamid, Cyclodecyl-amid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopen-tylamid, N-Methyl-N- cyclohexylamid, N-Äthyl-N-cyclo-pentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylamid, Diçyclopentyl-amid und Dicyclohexylamid. Amide, die unter Aralkylami-noreste fallen, sind Benzylamid, Phenylmethylamid, 1-Phenyläthylamid, N-Methyl-N-benzylamid und Dibenzyl-amid. Amide, die unter substituierte Phenylaminoreste fallen, sind p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid, p-Metho-xyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Äthylanilid, tert.-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycarbonylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hydro-xyanilid. Amide, die unter Carboxyalkylaminoreste fallen, sind Carboxymethylamid, Carboxyäthylamid, Carboxypro-pylamid und Carboxybutylamid. Amide, die unter Carba-moylalkylaminoreste fallen, sind Carbamoylmethylamid, Carbamoyläthylamid, Carbamoylpropylamid und Carba-moylbutylamid. Amide, die unter Cyanoalkylaminoreste fallen, sind Cyanomethylamid, Cyanoäthylamid, Cyanopro-pylamid und Cyanobutylamid. Amide, die unter Acetylalkyl-
aminoreste fallen, sind Acetylmethylamid, Acetyläthylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid. Amide, die unter Benzoylalkylaminoreste fallen, sind Benzoylmethylamid, Benzoyläthylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutyl-5 amid. Amide, die unter substituierte Benzoylalkylaminoreste fallen, sind p-Chlorbenzoylmethylamid, m-Chlorbenzoyl-methylamid, 2,4-Dichlorbenzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlor-benzoylmethylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitro-benzoylmethylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 10 2,4-Dimethoxybenzoylmethylamid, 3,4,5-Trimethoxyben-zoylmethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Äthylbenzoylmethylamid, tert.-Butylbenzoylmethylamid, p-Carboxybenzoylmethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoyl-15 amid, o-Carboxybenzoylmethylamid, o-Hydroxybenzoyl-methylamid, p-Chlorbenzoyläthylamid, m-Chlorbenzoyl-äthylamid, 2,4-Dichlorbenzoyläthylamid, 2,4,6-Trichlorben-zoyläthylamid, m-Nitrobenzoyläthylamid, p-Nitrobenzoyl-äthylamid, m-Methoxybenzoyläthylamid, p-Methoxyben-20 zoyläthylamid, 2,4-Dimethoxybenzoyläthylamid,
3,4,5-Trimethoxybenzoyläthylamid, p-Hydroxymethylben-zoyläthylamid, p-Methylbenzoyläthylamid, m-Methylben-zoyläthylamid, p-Äthylbenzoyläthylamid, tert.-Butylbenzoyl-äthylamid, p-Carboxybenzoyläthylamid, m-Methoxycarbo-25 nylbenzoyläthylamid, o-Carboxybenzoyläthylamid,
o-Hydroxybenzoyläthylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlorbenzoylpropyl-amid, 2,4,6-Trichlorbenzoylpropylamid, m-Nitrobenzoyl-propylamid, p-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxyben-30 zoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpropylamid, 3,4,5-T rimethoxybenzoylpropy lamid, p-Hydroxymethylbenzoyl-propylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-Methylben-zoylpropylamid, p-Äthylbenzoylpropylamid, tert.-Butylbenzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropv-35 lamid, m-Methoxycarbonylbenzoylpropylamid,
o-Carboxybenzoylpropylamid, o-Hydroxybenzoylpropyl-amid, p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbuty-lamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylbuty-40 lamid, p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxyben-zoylbutylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p-Methylbenzoylbutyl-amid, m-Methylbenzoylbutylamid,p-Äthylbenzoylbutyl-amid, tert.-Butylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutyl-45 amid, m-Methoxycarbonylbenzoylbutylamid, o-Carboxybenzoylbutylamid, o-Hydroxybenzoylmethy-lamid und m-Nitrobenzoylbutylamid. Amide, die unter Pyri-dylaminoreste fallen, sind a-Pyridylamid, ß-Pyridylamid und y-Pyridylamid. Amide, die unter substituierte Pyridylamino-50 reste fallen, sind 4-Methyl-a-pyridylamid, 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-a-pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyridylamid. Amide, die unter Pyridylalkylamino-reste fallen, sind a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethyl-amid, y-Pyridylmethylamid, a-Pyridyläthylamid, ß-Pyridy-55 läthylamid, y-Pyridyläthylamid, a-Pyridylpropylamid, ß-Pyridylpropylamid, y-Pyridylpropylamid, a-Pyridylbutyl-amid, ß-Pyridylbutylamid und y-Pyridylbutylamid. Amide, die unter substituierte Pyridylalkylaminoreste fallen, sind 4-Methyl-a-pyridylmethyIamid, 4-Methyl-ß-pyridylmethyl-60 amid, 4-Chlor-a-pyridylmethylamid, 4-Chior-ß-pyridyl-methylamid, 4-Methyl-a-pyridyläthyIamid, 4-Methyl-ß-pyridyläthylamid, 4-Chlor-a-pyridyläthylamid, 4-Chlor-ß-pyridyläthylamid, 4-Methyl-a-pyridylpropy-lamid, 4-Methyl-ß-pyridylpropyIamid, 4-Chlor-a-pyridyl-65 propylamid, 4-Chlor-ß-pyridylpropylamid, 4-Methyl-a-pyri-dylbutylamid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid, 4-Chlor-a-pyri-dylbutylamid und 4-Chlor-ß-pyridylbutylamid. Amide, die unter Hydroxyalkylaminoreste fallen, sind Hydroxymethy-
lamid, a-Hydroxyäthylamid, ß-Hydroxyäthylamid, a-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropylamid, y-Hydroxy-propylamid, 1 -(Hydroxymethyl)-äthylamid, 1 -(Hydroxymethyl)-propylamid, (2-Hydroxyäthyl)-propy-lamid und a,a-Dimethyl-ß-hydroxyäthylamid. Amide, die unter Dihydroxyalkylaminoreste fallen, sind Dihydroxymet-hylamid, a,a-Dihydroxyäthylamid, a,ß-Dihydroxyäthyl-amid, ß,ß-Dihydroxyäthylamid, a,a-Dihydroxypropylamid, a,ß-Dihydroxypropylamid, a,y-Dihydroxypropylamid, ß,ß-Dihydroxypropylamid, ß,y-Dihydroxypropylamid, y,y-Dihydroxypropylamid, 1 -(Hydroxymethyl)-2-hydroxy-äthylamid, 1 -(Hydroxymethyl)-1 -hydroxy äthylamid, a,a-Dihydroxybutylamid, a,ß-Dihydroxybutylamid, a,y-Dihydroxybutylamid, cc,5-Dihydroxybutylamid, ß,ß-Dihydroxybutylamid, ß,y-Dihydroxybutylamid, ß,5-Dihydroxybutylamid, y,y-Dihydroxybutylamid, y,8-Dihydroxybutylamid, 8,5-Dihydroxybutylamid und l,l-Bis-(hydroxymethyl)-äthylamid. Amide, die unter Trihy-droxyalkylamin oreste fallen, sind Tris-(hydroxymethyl)-me-thylamidund l,3-Dihydroxy-2-hydroxymethylpropylamid.
(2) Amide, die unter Cycloaminoreste fallen, sind Pyrroli-dylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethylen-iminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3,4-Dide-hydropiperidinylamid.
(3) Amide, die unter Carbonylaminoreste der Formel -NR23COR21 fallen, sind Methylcarbonylamid, Äthylcarbo-nylamid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonylamid. Amide, die unter Sulfonylaminoreste der Formel -NR23SO2R21 fallen, sind Methylsulfonylamid, Äthylsulfonyl-amid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzyl-sulfonylamid.
(4) Hydrazide, die unter Hydrazinoreste fallen, sind Hydrazin, N-Aminopiperidin, Benzoylhydrazin, Phenylhydrazin, N-Aminomorpholin, 2-Hydroxyäthylhydrazin, Me-thylhydrazin, 2,2,2-Hydroxyäthylhydrazin und p-Carboxy-phenylhydrazin.
Der Ausdruck «pharmakologisch akzeptables Kation» verweist auf diejenigen pharmakologisch akzeptablen Salze der beschriebenen Prostacyclinartigen Carbonsäuren (Xi = -COOH), die üblicherweise auch bei Prostaglandinen zum Einsatz gelangen. Bei solchen pharmakologisch akzeptablen Salzen handelt es sich insbesondere um die Salze pharmakologisch akzeptabler Metallkationen, Aminkationen und quaternären Ammoniumkationen. Darüber hinaus kann es sich auch um die Salze basischer Aminosäuren, z.B. von Arginin und Lysin, handeln. Besonders gut geeignet sind bestimmte Aminkationen, z.B. THAM [Tris-(hydroxy-methyl)-aminomethyl] und Adamantanamin. Ferner werden auch in der US-PS 4 Ol6 184, insbesondere Spalte 29, Salze genannt, die sich auch erfindungsgemäss besonders gut eignen,
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung rufen eine Prostacyclinartige physiologische Ansprechbarkeit hervor.
Folglich eignen sich die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung als Mittel zur Untersuchung, Verhindern, Steuerung und Behandlung von Erkrankungen und sonstigen unerwünschten physiologischen Zuständen bei Säugetieren, insbesondere Menschen, wertvollen domestizierten Tieren, Haustieren, zoologischen Gattungen und Arten und Laboratoriumstieren (z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen). Insbesondere lassen sich diese Verbindungen in geeigneter Weise als Stimulatoren für die glatte Muskulatur, Antithrombosemittel, Mittel gegen Magengeschwüre, antiasthmatische Mittel und Mittel gegen Dermatosen zum Einsatz bringen.
(a) Stimulierung der glatten Muskulatur:
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung
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vermögen die glatte Muskulatur kräftig zu stimulieren und vermögen ferner in hohem Masse andere bekannte Stimulatoren für die glatte Muskulatur, z.B. oxytozische Mittel, wie Oxytozin, und die verschiedensten Ergot-Alkaloide ein-s schliesslich deren Derivate und Analoge zu verstärken. Folglich eignen sie sich anstelle von oder in Kombination mit geringeren als üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren für die glatte Muskulatur, beispielsweise zur Linderung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Steuerung
10 oder Verhinderung einer atonischen Uterusblutung nach einem Abort oder nach der Geburt, zur Unterstützung der Ausstossung der Placenta und während des Wochenbetts. Zu letzterem Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion unmittelbar nach dem Abort oder der Geburt in
1S einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht/min solange verabreicht, bis sich die gewünschte Wirkung einstellt. Folgedosen werden durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg jo Körpergewicht/Tag verabreicht. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab. (b) Inhibierung der Blutblättchenaggregation:
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung können auch dann zum Einsatz gebracht werden, wenn eine 2s Inhibierung der Blutblättchenaggregation oder eine Verminderung der Klebeeigenschaften der Blutblättchen oder eine Beseitigung oder Verhinderung der Bildung von Blutpropfen bei Säugetieren und Menschen erwünscht ist. So können diese Verbindungen beispielsweise bei der Behandlung und 30 zur Verhinderung von Myocardinfarkten, zur Behandlung und Verhinderung einer postoperativen Thrombose, zur Verbesserung der Durchgängigkeit von Gefässtransplantaten nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Zuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerin-35 nungsfehlern infolge Lipämie und sonstigen klinischen Zuständen, bei denen die zugrundeliegende Äthiologie mit einem Lipidungleichgewicht oder einer Hyperlipidämie vergesellschaftet ist, gegeben werden. Ein anderes In-vivo-Applikationsgebiet ist die Geriatrie. So können sie beispiels-40 weise älteren Patienten zur Verhinderung cerebraler ischämischer Anfälle und zur Langzeitprophylaxe nach Myocardinfarkten und Schocks verabreicht werden. Zu diesen Zwecken werden die erfindungsgemässen Verbindungen systemisch, beispielsweise intravenös, subkutan, intramuskulär und in 45 Form steriler Implantate, für eine Langzeitwirkung verabreicht. Um ein rasches Ansprechen zu erreichen, d.h. insbesondere in Notfällen, wird der intravenöse Verabreichungsweg bevorzugt. Gegeben werden Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die .50 genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und von der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab.
Die bevorzugte Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen ist die orale Dosierung. Gegenüber parenteralen 55 Verabreichungswegen werden auch andere nicht-parenterale Verabreichungswege, z.B. eine bukale, rektale oder sublinguale Verabreichung, bevorzugt. Orale Verabreichungsformen können in üblicher bekannter Weise hergestellt sein. Hierbei handelt es sich beispielsweise um Tabletten, Kapseln 6ound dergleichen. Diese Verabreichungsformen werden 2- bis 4mal täglich gegeben. Als wirksam haben sich Dosen im Bereich von etwa 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag erwiesen.
Als In-vitro-Applikationsgebiet für die erfindungsge-65mässen Verbindungen sei der Zusatz der betreffenden Verbindungen zu Vollblut bei der Lagerung von Vollblut, das in Herz/Lungen-Maschinen zum Einsatz gelangen soll,
genannt. Ferner kann erfindungsgemässe Verbindungen ent-
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haltendes Vollblut durch Organe, z.B. Herzen und Nieren, die einem Spender vor der Transplantation entnommen wurden, zirkulieren gelassen werden. Schliesslich eignen sich die erfindungsgemässen Verbindungen auch noch zur Herstellung blättchenreicher Konzentrate zur Verwendung bei der Behandlung von Thrombocytopenie, bei der Chemotherapie und bei der Strahlentherapie. Die Dosierung bei In-vitro-Applikation reicht von 0,001 bis 1,0 (ig/ml Vollblut.
(c) Verminderung der Magensaftsekretion:
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung können bei Säugetieren und Menschen sowie bestimmten wertvollen Tieren, wie Hunden und Schweinen, zur Verminderung und Steuerung der Magensaftsekretion gegeben werden. Hierbei vermindern oder vermeiden sie die Bildung von Gastrointestinalgeschwüren und beschleunigen die Heilung solcher bereits im Gastrointestinaltrakt vorhandener Geschwüre. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen Verbindungen injiziert oder intravenös, subkutan oder intramuskulär in einem Infusionsdosierungsbereich von etwa 0,1 p.g bis etwa 20 ug/kg Körpergewicht/min infundiert. Die durch Injektion oder Infusion verabreichte tägliche Gesamtdosis reicht von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab.
Vorzugsweise werden jedoch die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung oral oder auf sonstigem nichtparenteralen Verabreichungsweg verabreicht. Bei oraler Verabreichung wird (werden) 1 bis 6 Verabreichung(en) täglich von etwa 1,0 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag empfohlen. Nachdem die Geschwüre ausgeheilt sind, wird die zur Verhinderung eines Wiederauftretens erforderliche Erhaltungsdosis solange gesenkt, bis der Patient bzw. das Tier asymptomatisch bleibt.
(d) Inhibierung einer durch NOSAC induzierten krankhaften Veränderung:
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung eignen sich ferner zur Verminderung der von einer systemischen Verabreichung entzündungshemmender oder -widriger Prostaglandinsynthetaseinhibitoren herrührenden unerwünschten Gastrointestinaleffekte. Zu diesem Zweck erfolgt der Einsatz durch gleichzeitige Verabreichung des Prostacy-clinderivats und des entzündungshemmenden oder -widrigen Prostaglandinsynthetaseinhibitors (vgl. US-PS 3 781 429, in der berichtet wird, dass durch bestimmte nicht-steroidische entzündungshemmende oder -widrige Mittel bei Ratten induzierte, zu Geschwüren führende Effekte durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine inhibiert wird). Folglich eignen sich die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung beispielsweise zur Verminderung der von einer systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin herrührenden unerwünschten gastrointestinalen Effekten. Die genannten Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 speziell als nicht-steroidische entzündungshemmende oder -widrige Mittel genannt. Von diesen Verbindungen ist auch bekannt, dass sie Prostaglan-dinsynthetaseinhibitoren darstellen.
Die entzündungshemmenden oder -widrigen Synthetasein-hibitoren, beispielsweise Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, werden in zur Linderung entzündlicher Zustände üblicher bekannter Weise, beispielsweise nach einer zur systemischen Verabreichung üblichen Dosiervorschrift und auf einem geeigneten Verabreichungsweg, verabreicht.
(e) Bronchodilatorische (antiasthmatische) Wirkung:
Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung eignen sich ferner zur Behandlung von Asthma. So können die erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise als Bronchodilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren, z.B.
SRS-A, und Histamin, die aus durch einen Antigen-Anti-körper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden, zum , Einsatz gelangen. So vermögen also die erfindungsgemässen Verbindungen Spasmen zu steuern und das Atmen bei s Zuständen, wie Bronchialbronchitis, Bronchiektasis, Lungenentzündung und Emphysemen, zu erleichtern. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen Verbindungen in den verschiedensten Verabreichungsformen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form >o von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär (unter Bevorzugung einer intravenösen Verabreichung in Notfällen), durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Einblasen in Form eines Pulvers, verabreicht. Die Dosen reichen von etwa 15 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht 1- bis 4mal pro Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und von der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab. Auf diesen Anwendungsgebieten können die Prostacyclinanalogen vorteilhafterweise mit son-20 stigen antiasthmatischen Mitteln, z.B. Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrine, Ephedrine und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Kortikosteroiden (ACTH und Prednisolon) kombiniert werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden an Asth-25 matiker in wirksamer Weise durch orales Inhalieren oder durch Inhalieren eines Aerosols verabreicht. Zur Verabreichung durch orales Inhalieren mit üblichen Vernebelungsge-räten oder durch Sauerstoffaerosolisierung ist es üblich, den aus einer erfindungsgemässen Verbindung bestehenden 30 aktiven Bestandteil in verdünnter Lösung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 1 Teil Medikament auf etwa 100 bis 200 Gewichtsteile Gesamtlösung, zu verabreichen. Zur Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Erzeugung isotonischer Medien können übliche Zusätze, z.B. Natrium-35 chlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure, Natriumbisulfit und dergleichen, zum Einsatz gelangen. Zur Verabreichung als selbsttreibende Dosiereinheit, d.h. zur Verabreichung des aktiven Bestandteils in einer zur Inhalationstherapie geeigneten Aerosolform, kann die Masse den aktiven Bestandteil 40 in einem inerten Treibmittel, z.B. einem Gemisch aus Di-chlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, zusammen mit einem Co-Lösungsmittel, wie Äthanol, einem Geschmacks- oder Geruchsstoff und einem Stabilisator suspendiert enthalten. Anstelle eines Co-Lösungsmittels 45 kann auch ein Dispergiermittel, z.B. Äthanol, mitverwendet werden. Geeignete Massnahmen zur Durchführung der Aerosolinhalationstherapie sind in der US-PS 2 868 691 beschrieben.
(f) Dermatose-Aufhebung:
so Die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung eignen sich schliesslich auch noch zur Behandlung proliferierender Hauterkrankungen beim Menschen und domesti-. zierten Tieren, z.B. Psoriasis, atopischer Dermatitis, nichtspezifischer Dermatitis, primärer Reizkontaktdermatitis, 55 allergischer Kontaktdermatitis, basaler und squamöser Zellkarzinome der Haut, lamellarer Ichthyosis, epidermolyti-scher Hyperkeratosis, prämaligner, durch Sonnenbestrahlung induzierter Keratosis, nicht-maligner Keratosis, Akne und seborrhoischer Dermatitis bei Menschen sowie atopi-60 scher Dermatitis und'Räude bei domestizierten Tieren. Die erfindungsgemässen Verbindungen lindern die Symptome dieser proliferierenden Hauterkrankungen. Psoriasis ist beispielsweise dann als gelindert anzusehen, wenn eine schuppenfreie Psoriasiswunde in ihrer Dicke oder Stärke merklich 65 abnimmt und merklich, jedoch noch unvollständig oder aber vollständig rein geworden ist.
Auf diesen Anwendungsgebieten werden die erfindungsge-
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mässen Verbindungen als Arzneimittel mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, beispielsweise als Salbe, Lotion, Paste, Gel, Spray oder Aerosol, und topischen Grundlagen, wie Vaseline, Lanolin, Polyäthylenglykolen und Alkoholen, topisch appliziert. Die erfindungsgemässen Verbindungen (als aktive Bestandteile) machen etwa 0,1 bis etwa 15, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% des Arzneimittels aus. Neben der topischen Verabreichung können die erfindungsgemässen Verbindungen unter Verwendung geeigneter steriler Kochsalz-Grundlagen intradermal, intra- oder perilä-sional oder subkutan injiziert werden.
Von den neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung werden bestimmte Verbindungen aufgrund ihrer gesteigerten Wirksamkeit, Wirkungsselektivität oder aus sonstigen Gründen besonders bevorzugt. Bevorzugte Verbindungen sind solche der angegebenen Formel, worin q die ganze Zahl 1 darstellt. Ferner steht g zweckmässigerweise für die ganze Zahl 1 oder 3, vorzugsweise für die ganze Zahl 1. Der Rest Yi steht zweckmässigerweise für trans-CH=CH- oder -CH2CH2-, insbesondere für trans-CH=CH-. Der Rest Mi steht vorzugsweise für
/\
Rs OH oder Rs OH,
worin Rs zweckmässigerweise ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, oder Äthylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, darstellt.
Hinsichtlich des Restes Li werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen R3 und R4 gleich sind. Weiterhin werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen mindestens einer der Reste R3, R4 und Rs für ein Wasserstoffatom steht. Im Falle, dass der Rest Y1 für cis-CH=CH- oder -C=C- steht, werden diejenigen Verbindungen, bei denen R3, R4und Rs sämtliche Wasserstoffatome bedeuten, bevorzugt.
Bezüglich der ganzen Zahlen m, h und s bedeuten vorzugsweise m die ganze Zahl 3, h 0 oder die ganze Zahl 1 und s 0 oder die ganze Zahl 1. T steht vorzugsweise für ein Chloroder Fluoratom oder einen Trifluormethylrest.
Ferner werden die Carbonsäuren oder Carbonsäurederivate, d.h. Ester, insbesondere die p-substituierten Phenyl-ester, und die Amide, bevorzugt. Von den neuen erfindungsgemässen Amiden werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen die Reste R21 und R22 (vorzugsweise) Wasserstoffatome oder gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatom(en), wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Reste R21 und R22 vorzugsweise unter oder gleich 8 ist, darstellen. Besonders bevorzugt werden diejenigen Amide, bei denen die Reste R21 und R22 Wasserstoffatome oder gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatom(en) (wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Reste R21 und R22 weniger oder gleich 4 ist) bedeuten. Ferner steht der Rest R23 vorzugsweise für ein Wasserstoffatom.
5 Das im folgenden angegebene Reaktionsschema erläutert das Verfahren, nach welchem die neuen Prostacyclinanalogen gemäss der Erfindung aus bekannten oder leicht synthetisierbaren Ausgangsmaterialien hergestellt werden können. In diesem Reaktionsschema besitzen die Parameter 10 g, q, Li, Mi, Xi, Yi, R7 und Rs die angegebene Bedeutung.
Ris steht für einen Rest der Formel -OR10 oder-CH20Rio oder ein Wasserstoffatom. Rio bedeutet hier einen leicht säu-rehydrolysierbaren, blockierenden Rest, z.B. einen Tetrahy-drofuranyl- oder Tetrahydropyranylrest. Spezielle Beispiele 15 für blockierende Reste finden sich in der US-PS4016 184.
' Ri9 steht für einen Silylrest der Formel -Si(Gi)3 (vgl. US-PS 4016 184). Erfindungsgemäss sind von besonderem Interesse die stabilen Silylreste, z.B. der tert.-Butyldimethylsilylrest. Mò steht für einen Rest der Formeln:
20
Rs ORiooderRs OR10,
25 worin Rs und Rio die angegebene Bedeutung besitzen.
Y2 steht für trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH2CH2-odertrans-CH=C- (Hai), worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.
Gemäss dem dargestellten Reaktionsschema erhält man 30 die neuen erfindungsgemässen Prostacyclinanalogen der Formel XXVI.
Die bei der Synthese als Ausgangsmaterialien verwendeten verschiedenen Verbindungen der Formel XXI lassen sich in üblicher Weise aus bekannten oder leicht zugänglichen Aus-35 gangsmaterialien herstellen. Die Formel XXI umfasst Verbindungen, die am latenten C-l 1 desoxygeniert sind (zur Herstellung von 11-Desoxy-PGIi-artigen Verbindungen) oder am latenten C-l 1 anstelle des Hydroxy restes durch einen Hydroxymethylrest substituiert sind (zur Herstellung 40 von 11-Desoxy-l 1-hydroxymethyl-PGIi-artigen Verbindungen). Diese Verbindungen erhält man in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden 11-Desoxy- oder 11-Desoxy-l 1-hydroxymethyl-PG-Verbindungen.
Wenn q = 2, dann handelt es sich bei den Verbindungen 45 der Formel XXI um bekannte Zwischenprodukte entsprechender cis-4,5-Didehydro-PG-Verbindungen. So handelt es sich also bei sämtlichen Verbindungen der Formel XXI entweder um bekannte Prostaglandinanaloge oder um bei Durchführung üblicher chemischer Reaktionen an 50 bekannten Prostaglandinausgangsmaterialien herstellbaren Verbindungen.
Reaktionsschema
0h
„X
y„
18
XXI
-c — c-r7
ii ii 7 M6 Li
V
638 195
12
0 II
ch2-c-(ch2) -ch2-ch2or
*
19
/ vo-c — c-r7
Ris » 11
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Die Verbindung der Formel XXII erhält man aus der Verbindung der Formel XXI durch Emmons-Kondensation unter Verwendung eines Phosphonatesters der Formel:
O O
II I!
(Ri20)2P(CH2C(CH:)g-CH2CH20Ri9
worin Ri2 einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlen-stoffatom(en) darstellt und R19 die angegebene Bedeutung besitzt. Die beschriebenen Phosphonatester sind bereits bekannt oder man erhält sie nach bekannten Verfahren.
Die Emmons-Kondensation erfolgt, indem zunächst das Phosphonat mit einer äquimolaren Menge eines Aktivierungsmittels, z.B. Natriumhydrid, bei einer Temperatur von 0° bis 25°C reagieren gelassen und danach der aktivierte Phosphonatreaktionsteilnehmer mit der Verbindung der Formel XXI umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt der Formel XXII wird in üblicher bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. So wird beispielsweise das rohe Reaktionsprodukt der Formel XXII aus dem Reaktionsgemisch durch Ansäuern, beispielsweise Essigsäure, und Einengen unter vermindertem Druck isoliert. Zusätzlich erfolgt eine chromatographische Trennung auf Silicagel.
Das Reaktionsprodukt der Formel XXII wird dann im Falle, dass Yi -C=C- ist, durch die Dehydrohalogenierung in die Verbindung der Formel XXIII überführt. Die Dehydrohalogenierung erfolgt nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Umsetzen der Verbindung der Formel XXII mit einer Base. Eine zu diesem Zweck besonders gut geeignete Base ist Kalium-tert.-butoxid. Anschliessend wird die Verbindung der Formel XXIII durch selektive Hydrolyse des Silyläthers in den entsprechenden primären Alkohol der Formel XXIV überführt. Zu diesem Zweck gelangt trockenes
35 Tetrahydrofuran in Tetra-n-butylammoniumfluorid in für derartige Hydrolysen bekannter Weise zum Einsatz. Durch Oxidation des primären Alkohols wird danach die Carbonsäure der Formel XXV hergestellt. Diese Oxidation erfolgt entweder einstufig mit dem Jones-Reagens oder gegebenen-40 falls zweistufig, wobei zunächst mit einem Collins-Reagens der entsprechende Aldehyd hergestellt und dieser danach mit Silberoxid oxidiert wird.
Das Reaktionsprodukt der Formel XXVI erhält man entweder aus der Verbindung der Formel XXV (im Falle, dass 45 Xi nicht für -CH2OH steht) oder aus der Verbindung der Formel XXIII (im Falle, dass Xi für -CH2OH steht). Bei der Herstellung der Verbindung der Formel XXVI aus der Verbindung der Formel XXIII erfolgt die Hydrolyse der Silyl-und Tetrahydropyranyläther auf saure Weise, z.B. unter Verso wendung an sich bekannter Gemische aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran. Bei der Herstellung der Verbindung der Formel XXVI aus der Verbindung der Formel XXV werden zunächst die Tetrahydropyranyläther der Verbindung der Formel XXV in der beschriebenen Weise hydroly-55 siert, worauf der Carboxylrest in beliebiger Weise in das entsprechende gewünschte Ester-, Salz- oder Amidderivat der Verbindung der Formel XXVI überführt wird.
Die pharmakologisch akzeptablen Salze dieser Carbonsäuren erhält man durch Neutralisieren mit einer entspre-60 chenden Base. Zur Isolierung und Reindarstellung des Salzes kann man sich üblicher Techniken bedienen.
Die neuen PG-artigen Amide (Xi steht für -COL4) und Ester, insbesondere die p-substituierten Phenylester (Ri steht für einen p-substituierten Phenylrest), erhält man wie folgt: es Die Ester, insbesondere die p-substituierten Phenylester, erhält man entsprechend der US-PS 3 890 372. Gemäss dem aaO als bevorzugt beschriebenen Verfahren wird der p-sub-stituierte Phenylester dadurch hergestellt, dass zunächst ein
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gemischtes Anhydrid hergestellt wird. Hierbei folgt man insbesondere den später für die Herstellung solcher Anhydride als erste Stufe bei der Herstellung von Amido- und Cycloami-doderivaten beschriebenen Massnahmen.
Das PG-artige Anhydrid wird dann mit einer Lösung des dem herzustellenden p-substituierten Phenylester entsprechenden Phenols reagieren gelassen. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin. Nach beendeter Umwandlung lässt sich der p-substi-tuierte Phenylester in üblicher bekannter Weise rein darstellen.
Wenn man einmal die PG-artigen Carbonsäuren hergestellt hat, erhält man die entsprechenden Carboxyamide nach einem der verschiedenen bekannten Amidierungsverfahren (vgl. beispielsweise US-PS 3 981 868 bezüglich der Herstellung der erfindungsgemässen Amido- und Cycloamidoderi-vate der Prostaglandinartigen freien Säuren und US-PS 3 954 741 bezüglich der Herstellung der erfindungsgemässen Carbonylamido- und Sulfonylamidoderivate der Prostaglandinartigen freien Säuren).
Das bevorzugte Verfahren, nach welchem die erfindungsgemässen Amino- und Cycloaminoderivate der neuen Prostacyclinartigen freien Säuren hergestellt werden, besteht zunächst in einer Umwandlung der betreffenden freien Säuren zu den entsprechenden gemischten Säureanhydriden. Durch diese Massnahme wird Prostaglandinartige freie Säure zunächst mit einem Äquivalent einer Aminbase neutralisiert und danach mit einem geringen stöchiometrischen Über-schuss eines Chloroformiats entsprechend dem herzustellenden gemischten Anhydrid umgesetzt.
Die zur Neutralisation bevorzugte Aminbase besteht aus Triäthylamin, es können jedoch auch andere Amine, z.B. Pyridin, Methyldiäthylamin und dergleichen, verwendet werden. Ein bequemes und leicht verfügbares Chloroformiat zur Verwendung bei der Herstellung des gemischten Anhydrids, ist Isobutylchloroformiat.
Die Bildung des gemischten Anhydrids erfolgt in üblicher Weise. So wird beispielsweise die PGF-artige freie Säure sowohl mit der tertiären Aminbase als auch dem Chloroformiat in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. wässrigem Tetrahydrofuran, gemischt und dann bei einer Temperatur von -10° bis +20°C reagieren gelassen.
Danach wird das gemischte Anhydrid durch Umsetzen mit dem dem herzustellenden Amid entsprechenden Amin in das entsprechende Amino- oder Cycloaminoderivat überführt. Im Falle, dass das einfache Amid (-NH2) hergestellt werden soll, erfolgt die Umwandlung durch Zusatz von Ammoniak. Bei der Umsetzung wird das entsprechende Amin (bzw. Ammoniak) solange mit dem gemischten Anhydrid bei etwa -10° bis + 10°C gemischt, bis die Umsetzung als beendet anzusehen ist. Bei Aminen hoher Flüchtigkeit werden anstelle der freien Base, z.B. von Methylamin, deren Säureadditionssalze, z.B. Methylaminhydrochlorid, verwendet.
Schliesslich werden die neuen PGF-artigen Amino- oder Cycloaminoderivate in üblicher bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen.
Die Carbonylamino- und Sulfonylaminoderivate der erfindungsgemässen PG-artigen Verbindungen erhält man in entsprechender Weise nach bekannten Verfahren (vgl. US-PS 3 954 741). Nach dem aaO beschriebenen Verfahren wird die Prostaglandinartige freie Säure mit einem Carboxyacyl- oder Sulfonylisocyanat entsprechend dem herzustellenden Carbo-nylamino- oder Sulfonylaminoderivat reagieren gelassen.
Nach einem anderen und bevorzugten Verfahren erhält man die erfindungsgemässen Sulfonylaminoderivate, indem man zunächst nach dem für die Herstellung der Amino- und Cycloaminoderivate beschriebenen Verfahren das PG-artige gemischte Anhydrid herstellt und danach das Natriumsalz des entsprechenden Sulfonamids mit dem gemischten Anhydrid und Hexamethylphosphoramid reagieren lässt. Das reine PG-artige Sulfonylaminoderivat erhält man aus dem Reaktionsgemisch in üblicher bekannter Weise.
5 Das Natriumsalz des Sulfonamids entsprechend dem herzustellenden Sulfonylaminoderivat erhält man durch Umsetzen des Sulfonamids mit alkoholischem Natrium-methoxid. Gemäss einer bevorzugten Verfahrensweise wird methanolisches Natriummethoxid mit einer äquimolaren 10 Menge des Sulfonamids umgesetzt. Danach wird das Sulfonamid in der geschilderten Weise mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt, wobei etwa 4 Äquivalente Natriumsalz pro Äquivalent Anhydrid zum Einsatz gelangen. Die Reaktionstemperaturen liegen bei etwa 0°C.
15 Bezüglich der Herstellung der Phenacyl- oder substituierten Phenacylester vgl. die US-PS 3 979 440.
Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Sämtliche Temperaturangaben bedeuten °C. Die IR-20 (Infrarot-)Absorptionsspektren werden mit einem handelsüblichen Infrarot-Spektralphotometer aufgezeichnet. Sofern nicht anders angegeben, wird mit unverdünnten Proben gearbeitet. Die UV-(Ultraviolett-)Spektren werden mit Hilfe eines handelsüblichen UV-Spektralphotometers aufgezeichnet. 25 Die NMR-(Kernresonanz-)Spektren werden mit handelsüblichen Kernresonanzspektralphotometern aufgezeichnet, wobei Deuterochloroformlösungen verwendet werden und Tetramethylsilan als interner Standard (downfield) dient.
Die Massenspektren werden mit einem handelsüblichen 30 Doppeleinstell-Massenspektrometer hohen Auflösungsvermögens oder einem handelsüblichen Gaschromatograph-Massenspektrometer aufgenommen. Sofern nichts anders angegeben, werden Trimethylsilylderivate verwendet.
Unter einer «Salzlake» ist eine gesättigte wässrige Natri-3s umchloridlösung zu verstehen.
Das bei der Dünnschichtchromatographie verwendete A-IX-Lösungsmittelsystem besteht aus Äthylacetat/Essig-säure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser im Verhältnis 90:20:50:100 [vgl. M. Hamberg und B. Samuelsson in « J. Biol. 40 Chem.», Band 241, Seite 257 (1966)].
SSB steht für ein Gemisch aus isomeren Hexanen.
Unter den Ausdruck «Silicagelchromatographie» fallen auch das Eluieren, Sammeln von Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die aufgrund dünnschichtchromato-45 graphischer Untersuchungen das reine Produkt enthalten, d.h. frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen sind.
Die Fliesspunkte werden mittels einer Fisher/Johns- oder Thomas/Hoover-Schmelzpunktapparatur bestimmt.
Die spezifische Drehung (a) wird anhand von Lösungen so der betreffenden Verbindung in dem angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit Hilfe eines handelsüblichen automatischen Polarimeters bestimmt.
Herstellungsbeispiel 1 ss Dimethyl-2-oxo-5-tert.-butyldimethylsilyloxyphosphonat:
A. Herstellung von MethyI-4-tert.-butyldimethylsilyloxy-butanoat:
Eine Lösung von 5,2 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser wird in eine Lösung von 11,2 g Butyrolacton in 50 ml Wasser «o eingetragen, worauf das Gemisch kurz auf eine Temperatur von 90°C erwärmt wird. Nach dem Abkühlen auf 25°C wird das Ganze gefriergetrocknet, wobei man ein weisses Pulver erhält. Das erhaltene Natriumsalz wird mit 52 ml Dimethyl-formamid verrührt, worauf 19,6 g tert.-Butyldimethylsilyl-65 chlorid und 17,7 g Imidazol zugesetzt werden. Danach wird das Gemisch über Nacht bei einer Temperatur von 25°C gerührt, dann mit 520 ml Salzlake verdünnt und schliesslich mit 400 ml 50% Äther in SSB extrahiert. Die organischen
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Extrakte werden mit 130 ml kalter ln-Salzsäure und zweimal mit jeweils 100 ml Salzlake gewaschen, dann getrocknet und schliesslich eingedampft, wobei 25,8 g einer farblosen Flüssigkeit erhalten werden.
NMR (CDCb): 10,2; 3,8 bis 3,52; 2,62 bis 2,28; 2,1 bis 1,55 und 0,88.
Die erhaltene Säure wird dann mit Diazomethan verestert, wobei 27,3 g eines bernsteinfarbenen Öls erhalten werden. Nach der Destillation erhält man 17,8 g Methyl-4-tert.-butyl-dimethylsilyloxybutanoat in Form einer farblosen Flüssigkeit eines Kpo,4 von 58,5 bis 60°C.
B. Herstellung von Dimethyl-2-oxo-5-tert.-butyldimethyl-silyloxypentylphosphonat:
Eine Lösung von 21,8 g Dimethylmethylphosphonat in 140 ml Tetrahydrofuran wird auf eine Temperatur von -75°C gekühlt und langsam mit einer Lösung von 99 ml n-Butyl-lithium (1,77 m in Hexan) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 20 min lang bei einer Temperatur von -70°C gerührt und dann mit einer Lösung des Reaktionsprodukts des Teils A in Tetrahydrofuran (17 ml + 5 ml zum Spülen) versetzt. Danach wird noch 3 h lang bei einer Temperatur von -70°C und 16 h lang bei einer Temperatur von 25°C weitergerührt. Schliesslich wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 0°C gekühlt, mit 10,3 ml (180 mMole) Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird mit Diät-hyläther und Wasser ausgeschüttelt. Die hierbei erhaltenen organischen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 28,1 g eines gelben Öls erhalten werden. Bei rascher Destillation erhält man in 93%iger Ausbeute 23,4 g Dimethyl-2-oxo-5-tert.-butyldimet-hylsilyloxypentylphosphonat in Form eines farblosen Öls eines K.po.3 von 115° bis 151°C.
NMR (CCU): 3,76 und 3,58; 3,7 bis 3,4; 3,12 und 2,75; 2,75 bis 2,45; 1,95 bis 1,40; 0,83 und 0,0.
Beispiel 1
2-Decarboxy-2-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl-4-oxo-6a- und 6ß-PGIi, 11,15-Bistetrahydropyranyläther:
Eine Lösung von 13,8 g Dimethyl-2-oxo-5-tert.-butyldi-methylsilyloxypentylphosphonat in 35 ml Tetrahydrofuran wird rasch in eine gerührte Suspension von 2,05 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in Mineralöl) in 365 ml trok-kenem Tetrahydrofuran bei 5°C eingetragen. Danach wird das Gemisch 1 h lang bei einer Temperatur von 5°C und danach 1 h lang bei einer Temperatur von 25°C gerührt. Die hierbei erhaltene weisse Aufschlämmung wird auf eine Temperatur von 5°C gekühlt und mit einer Lösung von 18,7 g 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-trans-1 -octenyl)-1 a-cyclo-pentanacetaldehyd, 8-Lactol, Bis-(tetrahydropyranyläther) in 70 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch 2 h lang bei einer Temperatur von 5°C und über Nacht bei einer Temperatur von 25°C gerührt, wobei eine braune Lösung erhalten wird. Diese wird mit 2,6 ml Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden mit 1 n-Kaliumbicarbonat und Salzlake gewaschen, dann getrocknet und schliesslich eingedampft, wobei 27,6 g eines dicken, gelbbraunen Öls erhalten werden. Beim Chromatographieren auf 2 kg Silicagel in 25% Äthyl-acetat/SSB (500-ml-Fraktionen) erhält man in 88%iger Ausbeute 23,8 g 2-Decarboxy-2-tert.-butyldimethylsilyloxy-methyl-4-oxo-6a- und 6ß-PGIi, 11,15-Bistetrahydropyranyl-äther als gelbes Öl (Fraktionen 16 bis 28).
NMR (CCU): 5,65 bis 5,2; 4,75 bis 3,1; 3,75 bis 3,45; 0,86 und 0,0.
IR (CH2CI2): 1695,985 cm"1.
Beispiel 2
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4-oxo-6a- und 6ß-PGIi:
Eine Lösung von 4,0 g 2-Decarboxy-2-tert.-butyldimethyl-silyloxymethyl-4-oxo-6a- und 6ß-PGIi, 11,15-Bistetrahydro-5 pyranyläther in 57 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Wasser wird mit einer Lösung von 41,5 g Zitronensäure in 41,5 ml Wasser gemischt, worauf die erhaltene Mischung 2 h lang bei einer Temperatur von 31°C gerührt wird. Danach wird das Gemisch auf eine Temperatur von 15°C gekühlt und mit 10 104 ml ln-Kaliumbicarbonatlösung versetzt. Danach wird das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abgedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der Extrakte erhält man 3,3 g eines farblosen Öls, das bei der Dünn-15 Schichtchromatographie (50% Aceton/Methylenchlorid) in einem grösseren polaren Fleck (Rf-Wert: 0,13) enthalten ist, und zahlreiche weniger polare Substanzen. Das Öl wird auf 200 g Silicagel in 50% Aceton in Methylenchlorid (200-ml-Fraktionen) chromatographiert, wobei 1,99 g eines dünnen 20 gelben Öls (Fraktionen 2 bis 9) und 1,2 g eines fahlgelben Öls (kristallisiert bei einer Temperatur von +5°C; Fraktionen 13 bis 20) erhalten werden. Letztere Fraktion wird aus Aceton/SSB und Aceton zur Kristallisation gebracht.
Hierbei erhält man 0,25 g weisser Kristalle eines Fp von 68° 25 bis 69,5°C in Form einer Mischung aus dem 6a- und dem 6ß-Produkt.
Die Elementaranalyse ergibt folgende Werte:
C = 67,37; H = 9,65.
MS (TMS): 570.3558 (Peak hoher Auflösung) m/e: 555, 30 499,480,409,173,159.
Beispiel 3
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4-oxo-6a- und 6ß-PGIi, 11,15-Bistetrahydropyranyläther:
35 Eine Lösung von 11,9 g 2-Decarboxy-2-tert.-butyldime-thylsilyloxymethyl-4-oxo-6a- und 6ß-PGIi, 11,15-Bistetrahydropyranyläther in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran und eine Lösung von 36 ml Tetra-n-butylammoniumfluorid (1,3 m in Tetrahydrofuran) werden bei einer Temperatur von 40 25°C miteinander 20 min lang verrührt, worauf das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 30 ml Salzlake, 190 ml ln-Kaliumbicarbonatlösung und 190 ml Äthylacetat gegossen wird. Die organische Schicht wird zweimal mit jeweils 300 ml Salzlake gewaschen. Die wässrigen Schichten 45 werden zweimal mit 300 ml Äthylacetat rückgewaschen.
Der erhaltene Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei 11,98 g eines braunen Öls erhalten werden. Dieses wird auf 1 kg Silicagel in 20% Aceton in Methylenchlorid chromatographiert. Beim Eluieren (500-ml-Fraktionen) mit 8120% 50 bis 35% Aceton in Methylenchlorid erhält man 9,0 g reinen 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4-oxo-6a- und 6ß-PGIi, 11,15-Bistetrahydropyranyläther (Fraktionen 11 bis 17).
Beispiel 4
55 2-Decarboxy-2-oxomethyl-4-oxo-6a-und6ß-PGIi, 11,15-Bistetrahydropyranyläther:
19,5 ml (241,4 mMole) Pyridin und 12,1 g (121 mMole) Chromtrioxid in 290 ml Methylenchlorid werden 15 min lang gerührt, worauf eine Lösung von 9,8 g (19,9 mMole) 2-De-60 carboxy-2-hydroxymethyl-4-oxo-6a-und6ß-PGIi, 11,15-Bis-tetrahydropyranyläther in 100 ml Methylenchlorid zugegeben wird. Danach wird das Gemisch 30 min lang gerührt und in ein Becherglas mit Diatomeenerde, 200 ml Eis und 250 ml einer In-Kaliumbisulfatlösung gegossen. Nach 65 10-minütigem Rühren wird das Gemisch durch die mit Methylenchlorid angefeuchtete Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wird mit insgesamt 400 ml Methylenchlorid ■gewaschen. Danach wird die organische Schicht zweimal mit
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jeweils 200 ml Wasser gewaschen und durch Natriumsulfat filtriert. Die wässrige Schicht wird mit 400 ml und 200 ml Methylenchlorid reextrahiert, worauf die vereinigten Extrakte bei vermindertem Druck eingedampft werden. Hierbei erhält man ein dunkelbraunes Öl, das sofort auf 500 g Silicagel in 25% Aceton in Methylenchlorid (500-ml-Fraktionen) Chromatographien wird. Hierbei erhält man in 87%iger Ausbeute 8,6 g des Aldehyds 2-Decarboxy-2-oxo-methyl-4-oxo-6a- und 6ß-PGIi, 11,15-Bistetrahydropyranyläther in Form eines fahl-bernsteinfarbenen Öls (Fraktionen 3 bis 5).
NMR (CDCb): 9,78; 5,75 bis 5,3; 4,85 bis 3,2 und 2,75.
Beispiel 5
4-Oxo-6a- und 6ß-PGIt, 11,15-Bistetrahydropyranyläther:
Eine Lösung von 8,62 g 2-Decarboxy-2-oxomethyl-4-oxo-6a- und 6ß-PGIi, 11,15-Bistetrahydropyranyläther in 84 ml 95%igen Äthanols wird mit 6,25 g Silbernitrat in 11 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von 20°C gerührt, während innerhalb von 10 min eine Lösung von 5,0 g Kaliumhydroxid in 84 ml Wasser zugesetzt wird. Danach wird noch 2 h lang bei einer Temperatur von 25°C weitergerührt. Nun wird das Reaktionsgemisch durch mit Wasser angefeuchtete Diatomeenerde filtriert, worauf der Filterkuchen mit insgesamt 170 ml Wasser gewaschen wird. Die wässrige Schicht wird zweimal mit Diäthyläther gewaschen, dann auf eine Temperatur von 10°C gekühlt, mit 11,2 g Kaliumbisulfat angesäuert und schliesslich dreimal mit jeweils 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei in 95%iger Ausbeute 8,5 g 4-Oxo-6a- und 6ß-PGIi, 11,15-Bistetrahydropyra-nyläther in Form eines dicken gelben Öls erhalten werden.
Beispiel 6
4-Oxo-6a-PGIi, Methylesterund4-Oxo-6ß-PGIi, Methylester:
Eine Lösung von 8,5 g 4-Oxo-6a- und 6ß-PGIi, 11,15-Bistetrahydropyranyläther in 130 ml Diäthyläther wird mit Diazomethan verestert. Nach dem Auflösen des hierbei erhaltenen Rückstands in 470 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) wird die Lösung 4 h lang bei einer Temperatur von 40°C stehen gelassen, dann mit 940 ml Wasser verdünnt und schliesslich lyophilisiert. Der Rückstand wird mit 300 ml Äthylacetat und 50 ml lm-Natriumcar-bonatlösung ausgeschüttelt, worauf die basische wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 9,9 g eines dicken gelben Öls erhalten werden. Dieses wird auf 500 g Silicagel in 40% Aceton in Methylenchlorid (500-ml-Fraktionen) chro-matographiert. Die Fraktionen 6 bis 13 enthalten 5,1 g des gelben Öls und Kristalle, hauptsächlich ein Gemisch aus 6a-und 6ß-4-Oxo-PGIi, Methylester.
3,2 g des erhaltenen Gemischs werden auf 150 g Silicagel in 50% Aceton in Hexan (50-ml-Fraktionen) Chromatographien. Hierbei erhält man:
Fraktionen 6ß-Isomeres- 6<x-Isomeres (X)
35 bis 37 - 0,28 g 0,03 g
38 bis 47 1,05 g 0,56 g
48 bis 64 1,17 g 0,05 g
Die Fraktionen 48 bis 64 werden zweimal aus Äther/Pentan kristallisiert, wobei 0,67 g des 6ß-Isomeren in Form weisser Kristalle eines Fp von 67,5° bis 68°C erhalten werden. Die Elementaranalyse ergibt folgende Werte:
C = 65,61; H = 9,02.
MS (TMS): 526.3165 (Peak hoher Auflösung) m/e: 511, 455,436,397,365,173 und 115.
IR (Aufschwämmung): 3460,1735, 1715,1335, 1315, 1275, 1210,1085,1065,1020,970 cm-'.
Die Fraktionen 35 bis 47 werden miteinander vereinigt und auf in Reihe geschalteten Silicagelsäulen, die mit 50% Aceton in Hexan beschickt sind, rechromatographiert. Beim Eluieren (25-ml-Fraktionen) erhält man 0,62 g des nahezu reinen 6a-Isomeren in den Fraktionen 33 bis 38. Beim Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 0,30 g reines 6a-Isomeres in Form eines weissen Pulvers eines Fp von 83° bis 85°C, das noch eine Spur einer etwas weniger polaren Verunreinigung enthält.
Die Elementaranalyse ergibt folgende Werte:
C = 65,94; H = 9,16.
MS (TMS): 526.3113 (Peak hoher Auflösung).
IR (Aufschwämmung): 3500,3420,1740,1725, 1710,1675, 1085, 1060,1020,980,970,890 cm"1.
Beispiel 7
4-Oxo-6ß-PGIi:
1,8 g Gemisch aus 6a- und 6ß-4-Oxo-PGIi, Methylester in 80 ml 95% Äthanol und 16 ml ln-Natriumhydroxid wird 2,5 h lang stehen gelassen. Das hierbei erhaltene rohe Säureprodukt wird auf 150 g mit Säure gewaschenen Silicagels in 30% Aceton/Methylenchlorid Chromatographien. Beim Eluieren (50-ml-Fraktionen) mit 5130% bis 70% Aceton/Methylenchlorid reichert sich das stärker polare Epimere in den Fraktionen 54 bis 79 an. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 0,57 g 4-Oxo-6ß-PGIi-Epimeres in Form weisser Kristalle eines Fp von 114,8° bis 115,8°C. Bei der Dünnschichtchromatographie (A-IX) zeigt es sich, dass noch etwa 15% des weniger polaren Epimeren vorhanden sind.
Die Elementaranalyse ergibt folgende Werte:
C = 65,69; 65,55; H = 9,17; 8,92.
MS (TMS): 584.3352 (Peak hoher Auflösung) m/e: 569, 513,494,479,439,423, 378 und 173.
Entsprechend den geschilderten Massnahmen erhält man die entsprechenden PGIi-artigen Amide. Von den erhaltenen Carbonsäuren lassen sich die entsprechenden pharmakologisch akzeptablen Salze durch Neutralisation mit einer geeigneten Base herstellen.
Entsprechend den in den Beispielen geschilderten Massnahmen, jedoch unter Verwendung geeigneter Lactol-ausgangsmaterialien, erhält man:
4-Oxo-6a-PGIi-artige Verbindungen 4-Oxo-6ß-PGI i -artige Verbindungen 1 l-Desoxy-4-oxo-6a-PGIi-artige Verbindungen 1 l-Desoxy-4-oxo-6ß-PGIi-artige Verbindungen 11-Desoxy-l l-hydroxymethyl-4-oxo-6a-PGIi-artige Verbindungen
11-Desoxy-l l-hydroxymethyl-4-oxo-6ß-PGIi-artige Verbindungen
7a-Homo-6a-PGIi-artige Verbindungen 7a-Homo-6ß-PGI i -artige Verbindungen 7a-Homo-l l-desoxy-4-oxo-6a-PGIi-artige Verbindungen 7a-Homo-l l-desoxy-4-oxo-6ß-PGIi-artige Verbindungen 7a-Homo-l 1-desoxy-l l-hydroxymethyl-4-oxo-6a-PGIi-artige Verbindungen oder
7a-Homo-l 1-desoxy-l 1-hydroxy methyl-4-oxo-6ß-PGIi-artige Verbindungen in Form der freien Säuren, primärer Alkohole oder Ester mit folgenden Seitenkettensubstituenten:
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
638195
15-Methyl
16-Methyl
15,16-Dimethyl 16,16-Dimethyl
16-FIuor
15-Methyl-16-fluor 16,16-Difluor 15-Methyl-16,16-difluor
17-Phenyl -18,19,20-trinor
17-(m-Trifluormethylphenyl)-l 8,19,20-trinor 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor 17-(p-F]uorphenyl)-l 8,19,20-trinor
15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor
16,16-Diraethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor
15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor
16-(p-FIuorphenyl)-17,18,19,20-tetranor 16-Phenyl-18,19,20-trinor
15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor 15,16- Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor
15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor 16-Phenoxy-18,19,20-trinor
15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor
15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor
13,14-Didehydro
16- Methyl-13,14-didehydro
16,16-Dimethyl-13,14-didehydro
16-Fluor-13,14-didehydro
16,16-Difluor-13,14-didehydro
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
17-(m-T rifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
17-(m-Chlorpheny 1)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-FIuor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 13,14-Dihydro 16-Methyl-13,14-dihydro 16,16-Dimethyl-13,14-dihydro
16-Fluor-13,14-dihydro 16,16-Difluor-13,14-dihydro
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
17-(m-Chlorpheny 1)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16,16-Difluor-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-(m-T rifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 13-cis
16-Methyl-13-cis 16,16-Dimethyl-13-cis
16-Fluor-13-cis
16,16-Difluor-13-cis
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis
17-(m-Trifluormethylphenyl)-l 8,19,20-trinor-13-cis 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis 17-(p-Fluorphenyl)-l 8,19,20-trinor-1 3-cis 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13 -eis 16,16-Difluor-17 -phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-(m-T rifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor- 13-cis 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13-cis 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis
2a,2b-Dihomo
2a,2b-Dihomo-15-methyl
2a,2b-Dihomo-16-methyl
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl
2a,2b-Dihomo-16-fluor
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor
2a,2b-Dihomo- 17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor
2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethyIphenyI)-17,18,19,20-
tetranor
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor 2a,2b-Dihomo- 16-(p-fluorphenyI)-l 7,18,19,20-tetranor 2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638195
18
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor
2a,2b-Dihomo-16-(m-chIorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor 2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor 2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor. 2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-16-methyl-13,14-didehydro 2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-13,14-didehydró 2a,2b-Dihomo-16-fluor-13,14-didehydro 2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13,14-didehydro 2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphertyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro
2a, 2b-Dihomo-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-l 3,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-16-methyl-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-16-fluor-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-17 -phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-methyl- I7-phenyI-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-l 6-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-ì 3,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-I6-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-l 6-methyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-13-cis
2a,2b-Dihomo-16-methyl-13-cis
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-13-cis
2a,2b-Dihomo-l 6-fluor-l 3-cis
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13-cis
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis
2a,2b-Dihomo- 17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-
13-eis
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis 2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis 2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis
2a,2b-Dihomo- 16-fluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis 2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-l 3-cis 2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor- 13-cis und 2a,2b-Dihomo-l 6-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
B

Claims (3)

  1. 638195
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Prostacyclinanaloge der Formel:
    ,CH2-C-(CH2)9-CH2-X!
    <TjiCHj),
    /
    Yi-C—C-R7 1 II * Mi Li
    (c)
    (d)
    .j-0-
    0 II
    ch-n-nhc-nh r27 oder
    10
    worin R25 den Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benz-amidophenyl- oder -NHb-Rest darstellt, R26 für den Methyl-, Phenyl-, -NH2- oder Methoxyrest steht und R27 Wasserstoff oder den Acetamidorest bedeutet, substituierten Phenylrest, 15 den Phenacylrest, d.h. einen Rest der Formel:
    worin bedeuten:
    q = 1 oder 2;
    g = 1,2 oder 3;
    Rg = Wasserstoff oder den Hydroxy- oder Hydroxymethyl-rest;
    Yi trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH2CH2- oder -OC-;
    20 -CH.
    j-o
    Mi
    Rs
    OH oder Rs
    "OH,
    worin Rs für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht;
    Li
    Rf
    R3"
    R4, R3
    R4undR3
    R4 oder ein Gemisch aus
    R4,
    worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen, mit der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor darstellt:
    Xi (1) einen Rest der Formel -COORi, in welcher Ri Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, einen in p-Stellung durch einen Rest der Formeln:
    0
    (a) —NH-CR25
    (b)
    8
    ■0-C-
    ' 2 6
    25 einen in p-Stellung durch ein Chlor oder Brom oder einen Phenyl- oder Benzamidorest substituierten Phenacylrest oder ein pharmakologisch akzeptables Kation bedeutet;
    (2) einen Rest der Formel -CH2OH oder
    (3) einen Rest der Formel -COL4, worin La
    30 (a) einen Aminorest der Formel -NR21R22 bedeutet, in welcher R21 und R22, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, mit 1,2 oder 3 35 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyresten, Carboxyresten, Alkoxycarbonylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitroresten substituierten Phenylrest, einen Carboxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Carbamoylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-40 atomen, einen Cyanoalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Acetylalkylrestmit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzoylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzoylalkylrest, der durch 1,2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyreste, Alkoxy-45 reste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxyreste, Alkoxy-carbonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitroresten substituiert ist, einen Pyridylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten 50 Pyridylrest, einen Pyridylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyreste oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridylalkylrest, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen 55 Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R21 und R22 verschieden vom Wasserstoffatom oder Alkylrest ist,
    (b) einen Cycloaminorest der Formeln:
    60
    />t
    •2 1
    '22
    R21
    r 2 2
    3
    638195
    -n o
    -n % nr21
    '2 1
    k o 2
    oder
  2. R?. î
    >2 2
    worin R21 und R22 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
    (c) einen Carbonylaminorest der Formel -NR23COR21, worin R21 die oben angegebene Bedeutung hat und R23 für ein Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
    (d) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR23SO2R21, worin R21 und R23 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder
    (e) einen Hydrazinorest der Formel -NR23R24, worin R23 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R24 für einen Aminorest der Formel -NR21R22 der weiter oben angegebenen Definition oder einen Cycloaminorest der oben angegebenen Definition steht, bedeutet und
  3. 10. 4-Oxo-6ß-PGI 1 gemäss Anspruch 6.
    (1) -(cn2)m-cns.
    <t>
    oder
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