DE3016556A1

DE3016556A1 - Thromboxananaloge und thromboxanzwischenprodukte

Info

Publication number: DE3016556A1
Application number: DE19803016556
Authority: DE
Inventors: Gordon Leonard Bundy
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1979-05-01
Filing date: 1980-04-29
Publication date: 1980-11-13
Also published as: US4218378A; GB2109374A; JPS55162734A; IT8021645A0; GB2048872B; GB2048872A; FR2455603A1; FR2455603B1; GB2109374B

Description

Henkel, Kern, Feiler & Hänzel Patentanwälte

Registered Representatives

before the

European Patent Office

THE UPJOHN COMPANY Kalamazoo, Mich., V.St.A.

MöhtstraBe 37 D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkl d Telegramme: ellipsoid

TUC 3749 - Dr.F/rm

Thromboxananaloge und Thromboxanzwischenprodukte

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Thromboxananaloge und -zwischenprodukte j Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Insbesondere betrifft die Erfindung neue Analoge des Throm boxans Ap.

Dem- Thromboxan A2 bzw. TXA₂ kommt die Formel:

■7 ^£=^^\3^> COOH

und die darin eingezeichnete Kohlenstoffatomnumerierung zu. Das TXAp erfährt eine spontane Hydrolyse zu Thromboxan B₂, einer Verbindung, der die Formel:

20

und die darin eingezeichnete Kohlenstoffatomnumerierung zukommt. Wie aus Formel II hervorgeht, läßt sich TXB₂ ande-

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rerseits auch als Ha-Homo-Ha-oxa-PGF^ bezeichnen. Zu Vergleichszwecken kommt den PGF₂ bzw. Prostaglandin-Fp die Formel:

zu. Bezüglich einer Erläuterung der biologischen Herstellung von TXA₂ und TXB₂ sei auf Samuelsson "Proceedings,of the National Academy of Sciences USA", 71, 3400 bis 3404 (1974) und M. Hamberg und Mitarbeiter "Proceedings of the National Academy of Sciences USA", 72, 2994 (1975) verwiesen. Die chemische Herstellung von Thromboxan B₂ und zahlreicher Analoger desselben ist aus der US-PS 4 070 384 bekannt.

Bezüglich einer detaillierten Erörterung verwandter Prostaglandine, z.B. des Prostaglandins F_2a der Formel III, siehe Bergstrom und Mitarbeiter in "Pharmacological Reviews", Band 20, Seite 1 (1968).

Wie aus den Formeln I, II und III hervorgeht, besitzen TXA₂, TXB₂ und PGF_2a mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. Diese Moleküle können folglich entweder in racemischer, d.h. optisch inaktiver Form, oder in zwei optisch aktiven enantiomeren Formen, z.B. in rechts- und linksdrehender Form, vorliegen. Bezüglich der Formeln I, II und III gilt, daß die aus biologischen Quellen erhaltene, Jeweils

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Xb

optisch aktive Form von TXA₂, TXB₂ und KJF_2a das durch diese Formeln dargestellte Isomer© istο Aus Bequemlichkeitsgründen wird mit dem Ausdruck "Thromboxan" oder "TX" diejenige optisch aktive Form der dadurch gekennzeichneten thromboxanartigen Verbindung bezeichnet, die dieselbe absolute Konfiguration wie aus biologischen Quellen erhaltenes TXA₂P TXB₂ oder PGF_2a aufweist,,

Der Ausdruck "Thromboxanzwischenprodukt" dient für beliebige heterocyclische oder acyclische Verbindungen, die sich bei der Herstellung der verschiedenen erfindungsgemäßen Thromboxan-A₂~Analogen verwenden lassen. Wenn eine Formel zur Bezeichnung eines Thromboxanzwischenprodukts verwendet wird, steht jede derartige Formel für dasjenige spezielle Stereoisomere des Thromboxanzwischenprodukts, das sich zur Herstellung des TX-Analogen derselben relativen stereochemischen Konfiguration, wie sie das aus biologischen Quellen erhältliche TXA₂ aufweist, eignet«

Der Ausdruck "thromboxanartig" bzw. "TX-artig" steht für sämtliche verschiedenen heterocyclischen Derivate der noch zu beschreibenden Art, die die später angegebenen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften aufweisen. Die für die thromboxanartigen Verbindungen angegebenen Formeln geben jeweils dasjenige Stereoisomere wieder, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie biosynthetisch gewonnenes TXA₂ aufweist. Der Ausdruck "Thromboxananaloges" steht für dasjenige Stereoisomere einer TXA-artigen Verbindung, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie aus biologischen Quellen erhaltenes TXA₂ oder eine Mischung mit diesem Stereoisomeren und dessen Enantiomeren aufweist. Insbesondere dann₉ wenn eine Formel zur Darstel-

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lung einer thromboxanartigen Verbindung dient, bezeichnet der Ausdruck "Thromboxananaloges" die Verbindung der betreffenden Formel oder eine Mischung aus dieser Verbindung und deren Enantiomeren.

Wie bereits angegeben, ist Thromboxan A₂ bekannt (vgl. Hamberg und Samuelsson aaO.). Auch zahlreiche Thromboxan-B₂-Analoge und deren Verwendung als Steuermittel für den Gebärzyklus sind bekannt (vgl. US-PS 4 070 384).

Aus der BE-PS 830 423 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 01971X) und "Tetrahedron Letters" 43, 3715 bis 3718 (1975) sind bestimmte 11-oxaprostaglandinartige Verbindungen bekannt.

Aus den US-PS 3 950 363 und 4 028 354 sind andere heterocyclische Ringanaloge der Prostaglandine einschließlich der 9a, 11 α- oder 11a,9ct-epoxymethano-9,11-didesoxy-PGF-artigen Verbindungen bekannt. Schließlich sind aus der US-PS 4 112 224 verwandte Azo- und Epoxyiminoverbindungen bekannt.

Weiterhin sind die Cyclohexsnanalogen von PGFp_n und PGE₂, beispielsweise 10a-Homo-Έ0ί$2& ^⁰¹⁰ 10a-Homo-PGE₂, bekannt (vgl. N.S. Crossley "Tetrahedron Letters", 36, 3327 bis 3330 (1971)). Von M.B. Floyd und Mitarbeitern wird in "J. Org. Chem.", 44, 71 bis 75 (1979) racemisches 11a-Homo-PGE^ beschrieben. Aus J.M. Muchowski und Mitarbeiter in "Prostaglandins", 75, 297 bis 302 (1975) ist ein verwandtes Cyclohexen bekannt. Bestimmte 11-Desoxy-Ha-homo-PG-Verbindungen sind aus der FR-PS 2 327 768 (Derwent Farmdoc CPI 29O86Y) bekannt.

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Gegenstand dar Erfindung sind

(1) Thromboxananaloge der Formelι

COOH

IV

worin bedeuten;

Y₁ (1) trans-CH=CH-,

(2) cis-CH=CH-,

(3) -CH₂CH₂- oder

(4) -C=C-;

M₁ a-FLsß-OH, a-OHsß-R,- oder a-H:ß-H mit R₅ gleich einem Wasserstoffatom oder einem Methylrest;

L₁ <x-R.,:ß-R» und/oder a-R» :ß-R,, worin R^ und R, , die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen und wobei gilt, daß lediglich dann einer der Reste R₃ und R^ für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

-C(Rj)-C(L₁)- = trans-CH=CH-; Z₁ (1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂,

(3) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-,

(4) -CHg)₃-(CH₂) -CH₂-,

(5) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-,

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(6) -CH₂-0-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-,

(7) -(CH₂)₂-0-(CH₂)_g-CH₂-,

(8) trans-CH₂-(CH₂) -CH₂-CH=CH-,

(9) -(m-Ph)-O-(CH₂)_g- oder
(10) -(m-Ph)-CH₂-(CH₂)_g-

mit g = 1, 2 oder 3 und -(m-Eh)- gleich einem meta-Phenylenrest;

(1) einen Rest der Formel -(CH₂ J_1n-CE₅, worin m für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 steht,

(2) einen Phenoxyrest,

(3) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatonr(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Ehenoxyrest, wobei nicht mehr als 2 Substituenten eine von Alkylresten verschiedene Bedeutung besitzen,

(4) einen Ehenylrest,

(5) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Ehenylrest, wobei nicht mehr als 2 Substituenten eine von Alkylresten verschiedene Bedeutung besitzen,

(6) einen Ehenylmethyl-, Ehenyläthyl- oder Ehenylpropylrest oder

(7) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituier-

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t®n Pheny!methyl=_s Phenyläthyl= oder Phenylpropylrest, wobei gilt₉ daß nicht mehr als 2 SuTbstituenten ©ine von Alkylr©st©n verschiedene Bedeutung besitzen, und ferner, daß Ry nur dann einen gegebenenfalls substituierten Fhenoxyrest darstellt, wsnn die Rest© R-, und R^₉ die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten, und

(1) ©inen Rest der Formel -COOR₁ mit R₁ gleich

(a) einem Wasserstoffatorn,

(b) einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en),

(c) einem Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,

(d) einem Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen!,

(e) einem Phenylrest,

(f) einem 1-, 2= oder 3-fach chlor= oder alkyl-(mit 1 bis 3 Kohlanstoffatorn(en)) substituierten Fhenylrest oder

(g) einem Ehenylrestj, der in p=Stellung durch

(I) -NH=CO-R₂₅,

(II) -CO=R₂₆,

(III) -O=CO=R₂₇ und

(IV) -CH=N=NH-CO=NH₂,

worin R₂₅ für einen Methyl- ₉ Phenyl-, Acetamidophenyl- oder Benzamidophenylrest oder einen Rest der Formel -NH₂ steht, R₂₆ einen Methyl-, Phenyl-, -NH₂- oder Methoxyrest darstellt und R₂₇ einem Phenyl- oder Acetamidophenylrest entspricht, substituiert ist,

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oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, im Falle, daß ILj ein Wasser stoff atom darstellt;

(2) einen Rest der Formel -CH₂OH;

(3) einen Rest der Formel -COLa mit L^ gleich einem (a) Aminorest der Formel -NR₂₁R₂₂, ^ ^welcnem R₂₁ und R22» die gleich oder verschieden sein können, für

(I) ein Wasserstoffatom,

(II) einen Alkylrest mit 1 "bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en),

(III) einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,

(IV) einen.Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,

(V) einen Phenylrest,

(VI) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)), hydroxy-, carboxy-, alkoxycarbonyl- (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)) oder nitrosubstituierten Phenylrest,

(VII) einen Carboxyalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen,

(VIII) einen Carbamoylalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen,

(IX) einen Cyanoalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen,

(X) einen Acetylalkylrest mit 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen,

(XI) - einen Benzoylalkylrest mit 7 bis ein

schließlich 11 Kohlenstoffatomen,

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(XII) ainen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl= (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)), hydroxy-, alkoxy-(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom(en)), carboxy-, alkoxycarbonyl- (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)) oder nitrosubstituierten Benzoylalkylrest,

(XIII) einen Pyridylrest,

(XIV) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom (en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)) substituierten Pyridylrest,

(XV) einen'Pyridylalkylrest mit 6 bis einschließlich 9 Kohlenstoffatomen,

(XVI) einen 1-, 2- oder 3-faoh chlor-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) ), hydroxy- oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)) substituierten Pyridylalkylrest ,

(XVII) einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

(XVIII) einen Dihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), oder

(XIX) einen Trihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

wobei gilt, daß höchstens einer der Reste R₂₁ und Rp2 eine von Wasserstoffatom oder Alkylresten verschiedene Bedeutung besitzt;

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(b) einem Cycloaminorest, nämlich

(I) einem Pyrrolidino-,

(II) Piperidino-,

(III) Morpholino-,

(IV) Piperazino-,

(V) Hexamethylenimin©-,

(VI) Pyrrolino-,

(VII) 3,4-Didehydropiperidinyl- oder

(VIII) einem 1- oder 2-fach alkyl- (mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen)) substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimine-, Pyrrolino- oder 3,4-Didehydropiperidinyl rest,

(c) einem Carbonylaminorest der Formel -NR₂^COR₂₁ worin R₂, für ein,,Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und R₂₁ (mit Ausnahme eines Wasserstoff atoms) die angegebene Bedeutung besitzt, oder

(d) einem SuIfonylaminorest der Formel -NR₂^SO₂R₂ worin R₂₁ und R₂, die bei (c) angegebene Bedeutung besitzen;

(4) einen Rest der Formel -CH₂NL₂L₃, worin L₂ und L,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) darstellen,

oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz im Falle, daß X₁ für -CH₂NL₂L₃ steht, und

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st

(2) Thromboxanzwischenprodukte der Formeln:

,CH₂-Z₁-CH₂OH Y₁-C-C-R₇

I S

M₇ L₁

CH₂-Z₁-CH₂OH

V₁-C-C-R₇ M₇ L₁ VI

,CH₂-Z₁-COOH VII

L₁

„ CH₂-Z₁-COOR Y₁-C-C-R₇

I I

M₇ L₁

12 VIII

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ο.

. CH₂-Z₁-COORi₂

IX HO¹

M₁ L₁

oder

HO
I^ ^CH₂-Z₁-COOR₁₂

-^^^ Y₁-C- C-R₇

I I!

I-

M₁ L₁

worin L₁, M₁, Ry, Y₁ und Z₁ die angegebene Bedeutung besitzen und ferner bedeuten:

a-R₅:B-OR₁₀, Ct-OR₁₀jB-R₅ oder <x-H:ß-H mit R₁₀ gleich einem stabilen, säurehydrolysierbaren blockierenden Rest und

einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoff atom (en), einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Ehenylrest oder einen 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl-(mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Ehenylrest.

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Die zweiwertigen Substituenten_s z.B. L₁ und M₁, werden definiert als ocR. „ß~R., worin PL den Substituenten der zweiwertigen Einheit in a~Konfiguration zum Ring und R. den

J Substituenten der zweiwertigen Einheit in ß-Konfiguration zur Ringebene darstellen= Wenn folglich M₁ als ct-OH:ß-R,-definiert ist, befindet sich der Hydroxyrest der M₁-Einheit in a~Konfiguration_s d_oh_o wie bei TXA₂ der Formel I, und der Rc-Substituent in ß-Konfiguration. Nicht sämtliche Kohlenstoff atome, an denen solche zweiwertige Einheiten hängen, stellen asymmetrische Zentren dar. Wenn beispielsweise beide Valenzbindungen durch Wasserstoffatome hergestellt werden, ZoBo L₁ oder M₁ = a-Hsß-H, dann gibt es kein asymmetrisches Zentrum.

Sämtliche neuen Thromboxananalogen. werden als 11a-Methano-TXA-Verbindungen bezeichnet, da der Oxarest am C-11a durch eine Methylengruppe ersetzt ist (vgl. Formel I). Wenn ferner M₁ = GC-Hs ß-H, werden die Thromboxananalogen auch als 11a-Methano~15-desoxy-TXA-Verbindungen bezeichnet, da bei diesen Verbindungen auch der C-15-Hydroxyrest des Thromboxans A₂ fehlt. Wenn schließlich -C(M₁J-C(L₁)- für trans-CH=CH-steht, werden die neuen Thromboxananalogen sämtliche als 11a-Methano-15,16-didehydro-15-desoxy-TXA-Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest Rj- für einen Methylrest steht, werden die Thromboxananalogen sämtliche als "15-Methyl-TXA"-Verbindungen bezeichnet. Mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, bei denen der Rest Y₁ der Formel cis-CH=CH- entspricht, werden die Verbindungen, deren Einheit M₁ einen Hydroxylrest in ß-Konfiguration enthält, zusätzlich als 15-Epi-TXA-Verbindungen bezeichnet. Bei den Verbindungen, bei denen

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der Rest Y₁ der Formel cis-CH=CH- entspricht, werden lediglich diejenigen Verbindungen, bei denen die Einheit M₁ einen Hydroxylrest in α-Konfiguration aufweist, als 15-Epi-TXA-Verbindungen bezeichnet. Bezüglich einer Beschreibung dieser Nomenklaturübereinkunft zur Identifizierung von C-15-Epimeren vgl. US-PS 4 016 184, insbesondere Spalten 24 bis 27.

Diejenigen TXA-Analogen, bei denen Z₁ den Formeln cis-CH= CH-CH₂-(CH₂) -CH₂- oder cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂- entspricht, werden als TXA₂-Verbindungen bezeichnet. Letztere Verbindungen werden ferner als 2,2-difluor-TXA₂-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn g = 2 oder 3, werden die dadurch festgelegten Prostaglandinanalogen als 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-Verbindungen bezeichnet, da in diesem Falle die Seitenkette mit dem endständigen Rest X₁ anstelle der 7 Kohlenstoffatome in PGF_2a 8 bzw. 9 Kohlenstoffatome aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden so angesehen, als ob sie zwischen den C-2- und C-3-Stellungen eingefügt worden wären. Folglich werden diese zusätzlichen Kohlenstoffatome als C-2a und C-2b (ausgehend von C-2 nach C-3) bezeichnet.

Wenn der Rest Z₁ den Formeln -(CH₂)^-(CH₂) -CH₂- oder -(CH₂),-(CH₂) -CF₂- entspricht und g die angegebene Bedeutung besitzt, werden die Verbindungen als TXA₁-Verbindungen bezeichnet. Wenn g = 2 oder 3» werden sie auch hier als 2a-Homo- und 2a,2b-Dihomo-Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest Z₁ der Formel -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂- entspricht, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 5-0Xa-TXA₁-Verbindungen bezeichnet. Wenn g = 2 oder 3,

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werden die betreffenden V©rbindungen auch hier zusätzlich als 2a~Homo- oder 2a_p2b=Dihomo=Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest Z₁ der Formel CiS-CH₉-CH=CH-(CH₉) -CH₉- ent-

I C- c. g ei

spricht und g die angegebene Bedeutung besitzt, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als cis-4,5-Didehydro-TXA₁-Verbindungen bezeichnete Wenn g = 2 oder 3, werden die betreffenden Verbindungen auch hier als 2a-Homo- oder 2a ρ 2b=Dihomo-Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest Z₁ der Formel -(CH₂)₂=O-(CH₂) -CH₂- entspricht, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 4-Qxa-TXA,,-Verbindungen bezeichnete Ähnlich werden, wenn der Rest Z₁ der Formel trans-CH₂-(CH₂) -CH₂-CH=CH- entspricht, Verbindungen als trans-2s,3°Didehydro-TXA₁-Verbindungen bezeichnete

Die neuen Prostaglandinanalogen gemäß der Erfindung, die als Einheit Y₁ einen Rest der Formeln -(CH₂)₂-, cis-CH=CH- oder -C=C- enthalten, werden folglich als 13,14-Dihydro-, cis-13- bzw. 13»14-Didehydrο-Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest Ry der Formel -(CH₂)_m-CH₅ entspricht und m die angegebene Bedeutung besitzt„ werden die dadurch festgelegten Verbindungen (wenn m = 1„ 2, 4 bzw. 5) als 19,20-Dinor-, 20-Nor-o 20-Methyl= oder 20-Äthyl-Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest Ry einem Phenylrest entspricht und keiner der Reste R, und R^ einen Methylrest darstellt, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als i6-Phenyl-17,i8,19,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet, wenn s = 0. Wenn der Rest ©inen substituierten Phenylrest darstellt, heißen die

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entsprechenden Verbindungen 16-(substituiertes Phenyl)-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen. Venn einer und lediglich einer der Reste R, und R^ für einen Methylrest steht oder beide Reste R, und R^ Methylreste darstellen, werden die entsprechenden Verbindungen mit Ry in der in diesem Absatz definierten Bedeutung als 16-Phenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-i8,19,20-trinor-Verbindungen bzw. 16-Methyl-16-phenyl- oder -16-(substituiertes phenyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen bezeichnet.

Wenn der Rest Ry einen Phenylmethylrest darstellt, heißen die entsprechenden Verbindungen 17-Phenyl-18,19,20-trinor-Verbindungen. Wenn der Rest Ry einem substituierten Phenylmethylrest entspricht, werden die entsprechenden Verbindungen als 17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-Verbindungen bezeichnet« -

Steht der Rest Ry für einen Phenyläthylrest_p werden die dadurch festgelegten Verbindungen als i8-Ri@nyl-19,20-dinor-Verbindungen bezeichnet, wenn s = 0. Wenn s = 1, 2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 18-(substituiertes Phenyl)-19,20-dinor-Verbindungen bezeichnet.

Steht der Rest Ry für einen Phenylpropylrest, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 19-Phenyl-20-nor-Verbindungen bezeichnet. Im Falle, daß der Rest Ry für einen substituierten Phenylpropylrest steht, heißen die entsprechenden Verbindungen 19-(substituiertes Phenyl)-20-nor-Verbindungen.

Steht der Rest Ry für einen Phenoxyrest und keiner der Reste R, oder R^ für einen Methylrest, werden die dadurch

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festgelegten Verbindungen sis 16-Phenoxy-I7,i8,19,20-tetranor-Verbindungen bezeichnet. Im Falle, daß der Rest Ry eine« substituierten Phenoxyrest entspricht, heißen die entsprechenden Verbindungen 16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen. Steht einer und lediglich einer der Reste R, und R^ für einen Methylrest oder stellen beide Reste R, und R^ Methylreste dar, kommen den entsprechenden Verbindungen mit Ry in der in diesem Absatz definierten Bedeutung die Bezeichnungen 16-Phenoxy- oder 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor- bzw. 16-Methyl-16-phenoxy- oder -16-(substituiertes phenoxy)-18,19,20-trinor-Verbindungen zu.

Sofern mindestens einer der Reste R, und R^ eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, werden die dadurch definierten Verbindungen (mit Ausnahme der 16-Phenoxy- oder 16-Phenylverbindungen, vgl. oben) als 16-Methyl- (nur einer der Reste R, und R^ bedeutet einen Methylrest), 16,16-Dimethyl-(beide Reste R, und R^ stehen für Methylreste), 16-Fluor-(lediglich einer der Reste R-, und R^ steht für ein Fluoratom) oder 16,16-Difluor-Verbindungen (beide Reste R, und R, bedeuten Fluoratome) bezeichnet. Sofern bei solchen Verbindungen die Reste R, und R^ eine unterschiedliche Bedeutung besitzen, enthalten die betreffenden Prostaglandinanalogen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Folglich sind zwei epimere Konfigurationen möglich (16S) und (16R). Weiterhin gibt es das C-16-Epimerengemisch (16RS).

Wenn der Rest X₁ der Formel -CH₂OH entspricht, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-Verbindungen bezeichnet.

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Im Falle, daß der Rest X₁ der Formel -CH₂NL₂L, entspricht, werden die dadurch festgelegten Verbindungen als 2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder 2-(substituiertes Amino)-methyl-Verbindungen bezeichnet.

Steht der Rest X₁ für einen solchen der Formel -COL., werden die entsprechenden Verbindungen als TXA-artige Amide bezeichnet. Wenn schließlich der Rest X₁ einen solchen der Formel -COOR₁ bedeutet, heißen die dadurch festgelegten Verbindungen TXA-artige Ester und TXA-artige Salze.

Beispiele für in p-Stellung substituierte Fhenylester (X₁ entspricht der Formel -COOR₁, R₁ steht für einen p-substituierten Ehenylrest) sind: P7Carboxyphenyl-, p-Acetamidophenyl-, p-Benzamidophenyl-, p-(p-Acetamidobenzamido)-phenyl-, ρ-(p-Benzamidobenzamido)-phenyl-, ρ-Amidocarbonylamidophenyl-, p-Acetylphenyl-, p-Benzylphenyl-, p-Amidocarbonylphenyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, p-Benzoyloxyphenyl-, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)-phenyl- und p-Hydroxybenzaldehydsemicarbazonester.

Beispiele für die neuen Amide (X₁ entspricht der Formel -COL^) sind:

(1) Amide mit Alkylaminoresten der Formel -NR₂₁R₂₂, nämlich Methylamid, Äthylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und n-Dodecylamid und deren Isomere, ferner Dimethylamid, Diäthylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid, Methyläthylamid, Methylpropylamid, Methylbutylamid, Äthylpropylamid, Äthylbutylamid und Pr opylbutylamid.

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Amide mit Cyeloalkylaminoresten sind Cyelopropylamid, Cyclo· "butylamid, Cyclopantylamid, 2 _s 3~DimethylcycIopentylamid, 2_s2-=Dim®thyleyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, 3~ terto-Butylcyclopentylamidj Cyclohexylamid, 4-t@rt.-Butylcyclohexylamid, 3=Isopropyleyclohexylamid₉ 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptylamid_s Cyclooctylamld, Cyclononylamidp Cyclodecylamidj, N-Methyl-N-cyclobutylamidg N-Methyl-N-cyclopentylamids N-Methyl-N-cyclohexylamid, N-Äthyl-N-cyclopentylamid land N-Äthyl-N-cyclohexylamid.

Amide mit Aralkylaminoresten sind Benzylamid, 2-Phenyläthylamid vsnd N-Methyl-N-benzylamid.

Amide mit substituierten Phenylaminoresten sind p»Chloranilid, m-Chloranilid₉ 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilidj, p-Nitroanilid_? p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3_S4_!15-Trimethoxyanilid₉ p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid₉ m-Methylanilid, p»Äthylanilid„ tert.-Butylanilidj, p-Carboxyanilid, p-Hethoxycarbonylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid.

Amide mit Carboxyalkylaminoresten sind Carboxymethylamid, Carboxyäthylamidj, Carboxypropylamid und Carboxy butylamid .„

Amide mit Carbamcylalkylaminoresten sind Carbamoylmethylamid_f Carbamoyläthylamidp Carbamoylpropylamid und Carbamoylbutylamido

Amide mit Cyanoalkylaminoresten sind Cyanomexhylamid, Cyanoäthylamids Cyanopropylamid und Cyanobutylamid.

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Amide mit Acetylalkylaminoresten sind Acetylmethylamid, Acetyläthylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid.

Amide mit Benzoylalkylaminoresten sind Benzoylmethylamid, Benzoyläthylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutylamid.

Amide mit substituierten Benzoylalkylaminoresten sind p-Chlorbenzoylmethylamid, m-Chlorbenzoylmethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylmethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Äthylbenzoylmethylamid, tert.-Butylbenzoylmethylamid, p-Carboxybenzoylmethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylmethylamid, o-Carboxybenzoylmethylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoyläthylamid, m-Chlorbenzoyläthylamid, 2,4-Dichlorbenzoyläthylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoyläthylamid, m-Nitrobenzoyläthylamid, p-Nitrobenzoyläthylamid, p-Methoxybenzoyläthylamid, m-Methoxybenzoyläthylamid, 2,4-Dimethoxybenzoyläthylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoyläthylamid, p-Hydroxymethylbenzoyläthylamid, p-Methylbenzoyläthylamid, m-Methylbenzoyläthylamid, p-Äthylbenzoyläthylamid, tert.-Butylbenzoyläthylamid, p-Carboxybenzoyläthylamid, m-Methoxycarbonylbenzoyläthylamid, o-Carboxybenzoyläthylamid, o-Hydroxybenzoyläthylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlorbenzoylpropylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylpropylamidj m-Nitrobenzoylpropylamid, p-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpropylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxymethylbenzoylpropylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-Methylbenzoylpropylamid, p-

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Äthylbenzoylpropylamid,, tert.-Butylbenzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylpropylamidj o-Carboxyb©nzoylpropylamid, o-Hydroxybenzoylpropylamid, p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2j 4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid, 3,hj5-Trimethoxybenzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p-Methylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Äthylbenzoylbutylamid, m-Äthylbenzoylbutylamid, o-Äthylbenzoylbutylamid, tert.-Butylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylbutylamidj o-Carboxybenzoylbutylamid tind o-Hydroxybenzoylmethylamid.

Amide mit Pyridylaminoresten sind a-Pyridylamid, ß-Pyridylamid xjnd Jf-Pyridylamid.

Amide mit substituierten Pyridylaminoresten sind 4-Methyla-pyridylamid, 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-a-pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyridylamid.

Amide mit Pyridylalkylaminoresten sind a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethylamid, ^-Pyridylmethylamid, a-Pyridyläthylamid, ß-Pyridyläthylamid, ^-Pyridyläthylamid, a-Pyridylpropylamid, ß-Pyridylpropylamid, Γ-Pyridylpropylamid, oc-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und ST-Pyridylbutylamid.

Amide mit substituierten Pyridylalkylamidoresten sind 4-Methyl-a-pyridylmethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylmethylamid, 4-Chlor-a-pyridylmethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylmethylamid,

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4-Methyl-a-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylpropylamid, 4-Chlor-a-pyridylpropylamid, 4-Chlor-ß-pyridylpropylamid, 4-Methyl-a-pyridylbutylamid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid, 4-Chlor-a-pyridylbutylamid, 4-Chlor-ß-pyridylbutylamid und 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid.

Amide mit Hydroxyalkylaminoresten sind Hydroxymethylamid, a-Hydroxyäthylamid, ß-Hydroxyäthylamid, a-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropylamid, Jf-Hydroxypropylamid, 1-(Hydroxymethyl )-äthylamid, 1-(Hydroxymethyl)-propylamid, (2-Hydroxymethyl)-propylamid und α,α-Dimethyl-ß-hydroxyäthylamid.

Amide mit Dihydroxyalkylaminoresten sind Dihydroxymethylamid, α,α-Dihydroxyäthylamid, α,β-Dihydroxyäthylamid, ß,ß-Dihydroxyäthylamid, α,α-Dihydroxypropylamid, α,ß-Dihydroxypropylamid, α,JT-Dihydroxypropylamid, ß,ß-Dihydroxypropylamid, ß,\-Dihydroxypropylamid, ^, ^Dihydr oxypr opylamid, 1-( Hydroxymethyl)-2-hydroxymethylamid, 1-(Hydroxymethyl) -1 hydroxyäthylamid, α,α-Dihydroxybutylamid, α,ß-Dihydroxybutylamid, α, ^-Dihydroxybutylamid, α,ό-Dihydroxybutylamid, β,β-Dihydroxybutylamid, ß,i-Dihydroxybutylamid, ß_f<S-Dihydroxybutylamid, ^f-Dihydroxybutylamid, ^,i-Dihydroxybutylamid, S,S-Dihydroxybutylamid und 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-äthylamid.

Amide mit Trihydroxyalkylaminoresten sind Tris-(hydroxymethyl )-methylamid und 1,3-DihydΓoxy-2-hydroxymethylpΓopylamid.

(2) Amide mit Cycloaminoresten sind Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3,4-Didehydropiperidinylamid.

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(3) Amide mit Carbonylaminoresten der Formel -₂^ sind Methylcarbonylamid, Äthylcarbonylamid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonylamid.

(4) Amid© mit Sulfonylaminoresten der Formel -

sind Methylsulfonylamid, Äthylsulfonylamid, Phenylsulfonyl amid _f p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Uhdecyl- oder Dodecylrest© oder deren Isomere.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen einschließlich von alkylsubstituierten Cycloalkylresten sind Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-„ 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-M®thylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylreste.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, 2-Ehenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Ehenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphthyläthyl)- und 1-(2-Naphthylmethyl)-reste.

Beispiele für 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl- (mit bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)) substituierte Phenylreste sind p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Di-

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ty-

chlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-me■thylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrβste.

Beispiele für substituierte Phenoxy-, Ehenylmethyl-, Fhenyläthyl- oder Ehenylpropylreste der Einheit Ry sind (o-, m- oder p-)-Tolyl-, (ο-, m- oder p-)-Äthylphenyl-, 2-Äthyltolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)-Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)-tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-E⁾ropyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)-Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)-tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3__f 4_, 5_ oder 6-)-Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)-Chlor-2-flüorphenyl-, (o-, m- oder ρ-)-Trifluonnethylphenyl-, (ο-, m- oder p-)-Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)-Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)-Chlor-2-methoxyphenyl-, 2,4-Dichlor-(4- oder 6-)-methylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)-Äthylphenyloxy-, 2^Äthyltolyloxy-, 4-Äthyl-o-tolyloxy-, 5-Äthyl-m-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)-Propylphenoxy-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)-tolyloxy-, 4-Isopropyl-2,6-xylyloxy-, 3-Propyl-4-äthylphenyloxy-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)-Trimethylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenoxy-, 2-Fluor- (o-, m- oder p-)-tolyloxy-, 4-FIuOr^₁S-XyIyIoXy-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Difluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenoxy-, 2-Chlor-p-tolyloxy-, (3,4,5- oder 6-)-Chlor-o-tolyloxy-, 4-Chlor-2-propylphenoxy-, 2-

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Isopropyl-4-chlorphenoxy-, 4-Chlor-3,5-xylyloxy-, (2,3-, 2,4-, 2ρ5», 2_Ρ6=_Ρ 3»4= oder 3,5-)-Dichlorphenyloxy-, 4-Chlor-3-fluorphenoxy-j (3- oder 4-)-Chlor-2-fluorphenoxy-, (ο-s m- oder p«)~Trifluormethylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Äthoxyphenoxy-, (4- oder 5-)-Chlor-2-methoxyphenoxy-, 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)-methylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Tolylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Äthylphenylmethyl-, 2-Äthyltolylmethyl-, 4-Äthyl-o-to-Iy!methyl-, 5-Äthyl-m-tolylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Propylphenylmethyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)-tölylmethyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylylmethyl-, ^-Propyl^-äthylphenylmethyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)-Trimethylphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenylmethyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)-tolylmethyl-, 4-Fluor-2,5-xylylmethyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenylmethyl-, 2-Chlor-p-tolylmethyl-, (3,4,5- oder 6-)-Chlor-o-tolylmethyl-, 4-Chlor-2-propylphenylmethyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenylmethyl-, 4-Chlor-3,5-xyly!methyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenylmethyl-, 4-Chlor-3-fluorphenylmethyl-, (3- oder 4-)-Chlor-2-fluorphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Trifluormethylphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenylmethyl-, (o-, m- oder p-)-Äthoxypheny!methyl-, (4- oder 5-)-Chlor-2-methoxypheny!methyl- oder 2,4-Dichlor-^i- oder 6-)-methoxyphenylmethylreste.

Die neuen erfindungsgemäßen TXA-Analogen besitzen eine hohe Aktivität als Inhibitoren des Thromboxansynthetaseenzymsystems. Folglich können diese Verbindungen an Säugetiere und Menschen verabreicht werden, wenn aus veterinärmedizinischen oder medizinischen Gründen dieses Enzymsystem inhibiert werden soll. So eignen sich beispielsweise diese

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neuen Verbindungen als entzündungshemmende Mittel bei Säugetieren und insbesondere Menschen. Zu diesem Zweck werden sie systemisch, vorzugsweise oral, verabreicht. Zur Linderung von auf entzündliche Zustände, z.B. rheumatische Arthritis, zurückgehende Schmerzen ist eine orale Gabe von 0,05 bis 50 mg/kg Patientenkörpergewicht angezeigt. In schweren entzündlichen Fällen kann auch eine intravenöse Verabreichung erfolgen. Vorzugsweise wird (werden) hierbei bis zur Linderung der Schmerzen 0,01 bis 100 η g/kg/min infundiert. Bei Verwendung zu diesem Zweck verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen nur geringere und weniger unerwünschte Nebenwirkungen als die zur Behandlung von Entzündungen bisher verwendeten bekannten Synthetaseinhibitoren, wie Acetylsalicylsäure und Indomethacin. ¥enn die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht werden, werden sie gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern, Bindemitteln und dergleichen zu Tabletten, Kapseln oder flüssigen Zubereitungen verarbeitet. Zum intravenösen Gebrauch werden sterile isotonische Lösungen bevorzugt.

Ferner eignen sich die neuen erfindungsgemäßen TXA-Analogen zur Behandlung von Asthma. Sie eignen sich beispielsweise als Bronchodilatoren oder als Amboseptoren (mediators), z.B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Somit vermögen diese Verbindungen Spasmen zu bekämpfen und bei Erkrankungen, wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektasis, Pneumonie und Emphysem, das Atmen zu erleichtern. Zu diesen Zwecken werden die Verbindungen in den verschiedensten Verabreichungsformen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, verabreicht. In

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Notfällen wird eine intravenöse Verabreichung bevorzugt. Weiterhin werden sie in Form von Aerosolen oder Lösungen für Varnebelungsgeräte inhaliert oder in Pulverform eingeblasen bzw. eingeatmet. Angezeigt sind Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht 1- bis 4-mal pro Tag. Di© genaue Dosis hängt vom Alter₉ Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und der Route der Verabreichung ab. Auf diesem Anwendungsgebiet können die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäßigerweise mit sonstigen antiasthmatischen Mittelnρ z.B. Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon) kombiniert werden (vgl. US-PS 3 644 638).

Die neuen erfindungsgemäßen TXA-Analogen vermögen ferner eine Blutplättchenaggregation zu inhibieren, den klebrigen Charakter der Plättchen zu vermindern und die Bildung eines Thrombus bei Säugetieren, z.B. Kaninchen und Ratten, und Menschen zu verhindern. So eignen sich diese Verbindungen beispielsweise zur Behandlung und Verhinderung von Herzinfarkten, zur Behandlung und Verhinderung postoperativer Thrombosen, zur Förderung der Durchgängigkeit von chirurgisch verpflanzten Gefäßtransplantaten und zur Behandlung von Erkrankungen, wie Atherosklerose, ArterioSklerose, Blutgerinnungsdefekten infolge von Lipämie und sonstigen klinischen Erscheinungsbildern, bei denen die Ätiologie auf ein Lipidungleichgewicht oder eine Hyperlipidämie zurückgeht. Zu diesen Zwecken werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Um ein rasches Ansprechen zu erreichen,

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insbesondere in Notfällen, wird die intravenöse Verabreichungs· route bevorzugt. Es empfehlen sich Dosen im Bereich von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und der Häufigkeit und Route der Verabreichung ab.

Schließlich eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen auch noch als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatzstoffen oder sonstigen Flüssigkeiten, die bei der künstlichen extrakorporealen Zirkulation oder Perfusion isolierter Körperteile, z.B. von Gliedern oder Organen, gleichgültig, ob sie noch mit dem ursprünglichen Körper verbunden sind, abge- oder entnommen sind und konserviert werden oder zu Transplantationszwecken vorbereitet werden oder sich bereits an einem neuen Körper befinden, während dieser Zirkulations- und Perfusionsvorgänge neigen miteinander verbackene Blutplättchen zum Blockieren der Blutgefäße und von Teilen der Umwälzvorrichtung. Diese Blockade läßt sich bei der Anwesenheit der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen vermeiden. Zu diesem Zweck werden die betreffenden Verbindungen nach und nach oder als Einzel- oder Mehrfachdosis in das zirkulierende Blut, in" Spenderblut, in den (noch am ursprünglichen Körper vorhandenen oder davon entnommenen) perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder an zwei oder mehreren der genannten Stellen in einer gesamten Dauerdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 umgewälzter Flüssigkeit eingespeist. Besonders zweckmäßig ist es, die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen bei Versuchstieren, z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten, zu den angegebenen Zwecken einzusetzen, um neue Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedtransplantation zu entwikkeln.

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Wenn der Rest X₁ der Formel -COOR₁ entspricht, können die entsprechenden TXA~Analogen auf den genannten Anwendungsgebieten in Form d©r freien Säure, in Esterform oder in Form pharmakologisch akzeptabler Salze zum Einsatz gelangen. Bei Verwendung der Esterform kann es sich um einen unter die Definition von R₁ fallenden beliebigen Ester handeln. Bevorzugt sollte es sich jedoch um Alkylester mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en), insbesondere (aus Gründen einer optimalen Absorption der betreffenden Verbindung durch den Körper oder durch das Versuchstiersystern) um die Methyl- und Äthylester bzw. (im Hinblick auf eine möglichst lange Aktivität im Körper oder dem Versuchstier) um geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylester, handeln.

Zu dem angegebenen Zweck verwendbare pharmakologisch akzeptable Salze der neuen erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen enthalten als pharmakologisch akzeptable Metallkationen Ammonium-, Aminkation oder quaternäre Ammoniumkationen.

Bevorzugte Metallkationen sind Alkalimetallkationen, z.B. Lithium-, Natrium- und Kaliumkationen, und Erdalkalimetallkationen, z.B. Magnesium- und Calciumkationen. Geeignet sind ferner Kationen sonstiger Metalle, z.B. von Aluminium, Zink und Eisen.

Eharmakologisch akzeptable Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzyl-

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amin, cc-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Amine mit bis zu und einschließlich 18 Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren kurzkettige Alkylderivate, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner Amine mit wasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen, z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(ptert.-Amylphenyl)-diäthanolamin, Glactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephedrin, Epinephrin, Procain und dergleichen. Weiter eignen sich Aminsalze basischer Aminosäuren, z.B. von Lysin und Arginin.

Beispiele für geeignete pharmakologisch akzeptable quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium- oder Phenyltriäthylammoniumkationen.

Wenn der Rest X^ der Formel -CHpNLpL, entspricht, können die zu dem genannten Zweck verwendbaren neuen erfindungsgemäßen TXA-Analogen in Form der freien Base oder als pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze zum Einsatz gelangen.

Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen 2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder -2-(substituiertes aminomethyl)^ TXA-analogen sind deren Hydrochloride, Hydrobromide, Hydro-

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jodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und dergleichen, die man durch Umsetzen des TXA-Analogen mit der stöchiometrischen Menge der dem pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalz entsprechenden Säure erhält.

Vorzugsweise sollte in der 8a-Seitenkette g entweder für 1 oder 3» insbesondere für 1 stehen, d.h. der natürlichen Kettenlänge von TXA₂ entsprechen. Wenn die C-12-Seitenkette einen Rest der Formel -(CH₂)_m-CEU enthält, sollte m zweckmäßigerweise 3 oder 4, vorzugsweise 3 bedeuten. Wenn der Rest Ry aromatischer Natur ist, sollte er für einen gegebenenfalls substituierten Phenoxy-, Phenyl- oder Phenylmethylrest stehen. Bei denjenigen Verbindungen, bei denen der Rest Ry für einen substituierten Phenoxy- oder Phenylalkylrest steht, sollte dieser lediglich einen oder zwei Substituenten in Form von Chlor- oder Fluoratomen oder Trifluormethylresten aufweisen. Ferner sollten bei denjenigen Verbindungen, bei denen der Rest Ry aromatischer Natur ist, die Reste R, und R^ vorzugsweise beide für Wasserstoffatome stehen.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen M₁ a-H:ß-H oder -C(H, J-C(L₁) trans-CH=CH- bedeutet.

Von besonders großem Interesse sind diejenigen Verbindungen, die zwei oder mehreren der genannten Präferenzen genügen. Die geschilderten Präferenzen dienen ausdrücklich dazu, die bevorzugten Verbindungen innerhalb der durch die verschiedenen allgemeinen Formeln gekennzeichneten neuen erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen zu beschreiben.

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ORIGINAL INSPECTED

Die später folgenden Reaktionsschemata veranschaulichen Verfahren, nach denen sich die neuen erfindungsgemäßen Thromboxananaiogen herstellen lassen. In den in den Reaktionsschemata angegebenen Formeln besitzen L₁, L₂, L,, ML,. My, Ry, R₁₂ und ^Y-] die angegebene Bedeutung.

Als stabile, durch Säure hydrolysierbare, blockierende Reste R₁Q der Einheit My kommen solche Reste in Frage, die ein Hydroxylwasserstoffatom ersetzen und weder durch die bei den Umwandlungen verwendeten Reaktionsteilnehmer angegriffen werden noch mit diesen ebenso reagieren wie Hydroxylreste und die bei der Darstellung der prostaglandinartigen Verbindungen anschließend durch Wasserstoffatome ersetzbar sind. Einige blockierende Reste sind bekannt, z.B. Tetrahydropyranyl- und substituierte Tetrahydropyranylreste (vgl. E.J. Corey in "Organic Synthesis", Seiten 51 bis 79 (1969) "Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research", 12). Erfindungsgemäß geeignete blockierende Reste sind:

a) der Tetrahydropyranylrest

b) der Tetrahydrofuranylrest

c) ein Rest der Formel -C-(OR₂₁)(R₂₂)-CH(R₂₃)(R₂₄) und

d) -SiR₂₅R₂₆R₂₇.

In der Formel c) bedeuten:

R₂₁ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen), einen Cycloalkylrest mit 3 "bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen oder

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- ffi

einen gegebenenfalls 1- bis 3-fach alkylsubstituierten (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen)) Phenylrest;

R₂₂ und Rp^⁹ ^^e Sl®^⁰^¹ oder verschieden sein können, einzeln jeweils einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach alkylsubstituierten (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)) Phenylrest oder zusammen einen Rest der Formeln -

3.

oder -(CH₂)^-O-(CH₂)_c mit a = 3, 4 oder 5 oder b = 1, 2 oder 3 und c = 1, 2 oder 3, wobei gilt, daß b plus c = 2, 3 oder 4, und

R₂^ ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest.

In der Formel d) bedeuten:

R₂Cs R₂g und R₂₇, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls 1- bis 3-fach alkylsubstituierten (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen)) Phenylrest, wobei mindestens einer der Reste R₂c, R₂g und R₂₇ vorzugsweise für einen tertiären Alkyl-, insbesondere einen tert.-Butylrest steht.

Wenn der stabile, durch eine Säure hydrolysierbare, blockierende Rest R₁₀ ein Tetrahydropyranylrest ist, erhält man bei der Reaktion der Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmit-

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tels, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder PyridinhydroChlorid, das Tetrahydropyranylätherderivat des Hydroxylrests des TXA-artigen Zwischenprodukts. Das Dihydropyran wird in großem stöchiometrischen Überschuß, vorzugsweise in der 4- bis 100-fachen stöchiometrischen Menge, zum Einsatz gebracht. Die Umsetzung ist üblicherweise in weniger als 1 h bei 20° bis 5O⁰C beendet.

Wenn es sich bei dem blockierenden Rest um einen Tetrahydrofuranylrest handelt, wird bei der geschilderten Umsetzung anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydrofuran verwendet.

Wenn der blockierende Rest der Formel -C(OR₂₁)(R₂₂)-CH(R₂₃ mit R₂₁ bis R₂^ in der angegebenen Bedeutung entspricht, gelangt als geeigneter Reaktionsteilnehmer ein Vinyläther, bei spielsweise Isobutylvinyläther, oder ein beliebiger Vinyläther der Formel C(OR₂₁ )(R₂₂)=C(R₂,) (R_2/f) oder eine ungesättigte cyclische oder heterocyclische Verbindung, beispielsweise 1-Cyclohexen-1-yl-methyläther oder 4,5-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, zum Einsatz (vgl. C.B. Reese und Mitarbeiter in "Journal of the Chemical Society", Band 89, Seite 3366 (1967)). Die Reaktionsbedingungen für solche Vinyläther und ungesättigten Verbindungen entsprechen den bei Verwendung von Dihydropyran eingehaltenen Reaktionsbedingungen. Wenn es sich schließlich bei dem stabilen, durch Säure hydrolysierbaren Rest um einen Silylrest handelt, bedient man sich bekannter Maßnahmen (vgl. beispielsweise Pierce "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968)).

Die blockierenden Reste R₁₀ werden durch milde saure Hydrolyse, beispielsweise durch Umsetzung mit (1) wäßriger SaIz-

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- 5/

säure ρ (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wäßriger Zitronensäure oder Phosphorsäure in Tetrahydrofuran, bei Temperaturen unter 55⁰C entfernte Andererseits lassen sich Silylreste nach den von E.G. Corey und Mitarbeitern in "JACS", Band 94, Seite 6190 (1972), doh. durch Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, entfernen.

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■/-

ft.

REAKTIONSSCHEMA A

'CH₂-Z_n-GOORi₂

Y₁-C C-R₇

I I

XXI

C=N

CH₂-Z₁-COOR₁₂

Y₁-J-J*

M₇ Li

XXII

CH₂NH₂

/CH₂-Z₁-CH₂OH

Y₁-C—C-R₇

Il B

XXIII

Il CH₂-Z₁-CH₂OH

Y₁-C^—C-R-,

I Il

M₇ L₁

XXIV

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CH₂-Z₁-CH₂OH

Y₁-C.

CH₂-Z₁-COOH Y₁-C—C-R₇

I Il

M₇ L₁

CH₂-Z₁-COOR₁₂

_n-C—C-R₇ I Il M₇ L₁

^CH₂-Z₁-COOR₁₂

Y₁-C—C-R₇ Il Il M₇ L₁ XXV

XXVI

XXVII

XXVIII

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se

CH₂-Z₁-COOR₁₂

Y₁-C—C-R₇

Il Il

M₇ L₁ XXIX

HO /

CH₂-Z₁-COOR₁₂

Y₁-C—C-R₇

I II

M₇ L₁ XXX

030046/0

Die Reste R₂₈* &29 ^¹⁰- ^R3O ^im R®?^³·^01153011«¹¹^ A, die gleich oder verschieden sein können, entsprechen dem Rest R₁₂.
Vorzugsweise stellen sämtliche Reste R₂₈, R_2g und R,_Q Methylreste dar»

Das Reaktionsschema A zeigt ein Verfahren, nach welchem
eine PGA-artige Verbindung der Formel XXI in ein der Formel XXX entsprechendes 11a-homo-11ß-PGF_a-artiges Zwischenprodukt überführt wird« Die Verbindungen der Formel XXI sind entweder bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. So erhält man beispielsweise die PGA-artigen
Verbindungen der Formel XXI durch saure Dehydratation der entsprechenden PGE-artigen Verbindungen oder aus den entsprechenden PGF-artigen 11,15-Bisäthern durch Oxidation
und anschließende saure Dehydratation.

Das der Formel XXII entsprechende Silylcyanohydrin erhält man aus einer Verbindung der Formel XXI durch Umsetzen mit einem geeigneten Silylcyanid der Formel Rp₈» ^PQ» ^5O'
SiCaN, in Gegenwart eines Cyanid/Crownäther-Katalysators, vorzugsweise eines Katalysators aus Kaliumcyanid und 18-Crown-6-äther (vgl. J.C. Pedersen in "JACS", 92, 386 (1970) hinsichtlich der Herstellung und Verwendung von Crownäthern)

Die erhaltene Verbindung der Formel XXII wird danach vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid zu einem der Verbindung der Formel XXII entsprechenden Amin der Formel XXIII reduziert. Danach wird die erhaltene Verbindung der Formel XXIII durch Tiffeneau-Demjanov-Ringausdehnung in eine der Formel XXIV entsprechende Z-decarboxy-Z-hydroxymethyl^ahomo-PGA-artige Verbindung überführt (vgl. D.A. Evans und Mitarbeiter in "J. Org. Chem.", 59, 914 (1974) und P.A.S.

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Smith und Mitarbeiter in "Organic Reactions", Band XI, Seite 157 (196O)). Danach wird die der Formel XXIV entsprechende Verbindung durch längerdauernde Behandlung unter milden basischen Bedingungen, beispielsweise durch Behandlung mit basischem Aluminiumoxid in einem organischen Lösungsmittel, zu einer der Formel XXV entsprechenden 2-decarboxy-2-hydroxymethyl-iia-homo-PGA-artigen Verbindung isomerisiert.

Danach wird die der Formel XXV entsprechende Verbindung auf übliche Weise, beispielsweise mit Jones-Reagenz, zu einer Carbonsäure der Formel XXVI oxidiert. Diese der Formel XXVI entsprechende 11a-homo-PGA^artige Verbindung wird dann in üblicher bekannter Welse, beispielsweise mit einem ätherischen Diazoalkan oder mit einem Alkyljodid, in einen der Formel XXVII entsprechenden Ester überführt.

Die der Formel XXVII entsprechende 11a-homo-PGA-artige Verbindung wird zu einer der Formel XXVIII entsprechenden Verbindung epoxidiert, worauf diese zu einer der Formel XXIX entsprechenden 11a-homo-11ß-PGE-artigen Verbindung reduziert wird. Zur Epoxidierung und Reduktion bedient man sich der zur Herstellung der entsprechenden 1-1'ß-PGE-Verbindungen aus den entsprechenden PGA-Verbindungen bekannten Maßnahmen (vgl. US-PS 3 904 657). Schließlich wird gemäß Reaktionsschema A die der Formel XXIX entsprechende Verbindung in üblicher bekannter Weise zu der der Formel XXX entsprechenden 11a-homo-11ß-PGF_a-artigen Verbindung reduziert. Zu diesem Zweck besonders geeignete Reduktionsmittel sind Tri-sek.-butylborhydrid-Reduktionsmittel, z.B. Lithiumtri-sek.-butylborhydrid.

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REAKTIONSSCHEMA B

HO I

HO

CH₂-Zi-COOR₁₂

Y₁-C—C-R₇

II Il

M₇ L₁

CH₂-Z₁-COOR

₁₂

R₇

,CH₂-Z₁-COOR

Y₁-C—C-R₇ Il Il M₁ L₁

12

^ CH₂-Zi-COORi₂

Y₁-CH₂-C-R₇ Li

XXXI

XXXII

XXXIII

XXXIV

k6/07 9 δ

O'

.CH₂-Z₁-COORi₂

Y_n-CH₂-C-R₇ L₁

XXXV

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6/.

Das Reaktionsschema B veranschaulicht ein Verfahren zur Überführung der das Endprodukt gemäß Reaktionsschema A bildenden Verbindung der Formel XXXI in neue Thromboxananaloge der Formeln XXXII, XXXIII und XXXV.

Gemäß Reaktionsschema B wird die der Formel XXXI entsprechende Verbindung entweder in eine der Formel XXXIII entsprechende Verbindung oder ein Gemisch aus der Formel XXXII und der Formel XXXIII entsprechenden Verbindungen überführt. Letzteres Gemisch erhält man, wenn M~ nicht für oc-H: ß-H steht und R,, R^ und R,- sämtliche Wasserstoff atome darstellen. Wenn ein solches Produktgemisch erhalten wird, wird es üblicherweise durch chromatographische Maßnahmen, z.B. Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel, aufgetrennt.

Die Umwandlung der der Formel XXXI entsprechenden Verbindung in entweder eine Verbindung der Formel XXXIII oder ein Gemisch aus Verbindungen der Formeln XXXII und XXXIII erfolgt durch Cyclisierung unter Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Diese Epoxidierungsreaktion läuft ab, indem man die der Formel XXXI entsprechende Verbindung in ein organisches Lösungsmittel einträgt und das Ganze auf eine Temperatur von etwa -78° bis -130⁰C kühlt. Danach wird das Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem organischen Lösungsmittel zugegeben. Wenn aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse auf Silicagel die Umsetzung als beendet angesehen wird, wird das gewünschte Produkt bzw. werden die gewünschten Produkte in üblicher bekannter Weise rein dargestellt.

Andererseits wird eine der Formel XXXI entsprechende Verbindung, worin M₇ nicht für oc-H:ß-H steht und R^ ein Was-

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serstoffatom darstellt, am C-15 zu einer der Formel XXXIV entsprechenden. Verbindung desoxygeniert. Einschlägige Maßnahmen sind bekannt (vgl. US-PS 4 122 224 bezüglich der Herstellung von 15-desoxy-azo- und epoxyiminoprostaglandinartigen Verbindungen). Danach wird die der Formel XXXIV entsprechende Verbindung nach Verfahren, wie sie zur Cyclisierung einer der Formel XXXI entsprechenden Verbindung zu Produkten der Formeln XXXII und XXXIII durchgeführt wurden, zu einer Verbindung der Formel XXXV cyclisiert.

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REAKTIONSSCHEMA C

ο—

CH₂-Z₁-COOR₁₂

1-C—C-R₇

II B

M₁ L₁

, CH₂-Z₁-COOH Y₁-C—C-R₇

Il Il

M₁ L₁

, CH₂-Z₁-CH₂OH

Y₁-C-J-R₇

M₁ L₁ XLI

XLII

XLIII

zu zu XLIV XLVI

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- θ.

CH₂-Z₁-COL₄

Y₁-C—C-R₇

Il Il

M₁ L₁

■I

XLIV

CH₂-Z₁-CH₂HL₂L₃

Cr

^"N. Y₁-C—C-R₇

Il Il

M₁ L₁ XLV

CH₂-Z₁-COOR₁

Y₁-C—-C-R₇

II Il

H₁ L, XLVI

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- 6jS

16556

Das Reaktionsschema C veranschaulicht Verfahren, nach denen die neuen Thromboxananalogen in Esterform in die entsprechende freie Säure, den entsprechenden primären Alkohol, in das entsprechende Amid, in das entsprechende Amin oder in eine sonstige Esterform überführt werden. Gemäß Reaktionsschema C wird ein der Formel XLI entsprechender Ester in für die Verseifung von Prostaglandinanalogen zu ihren entsprechenden Carbonsäuren üblicher bekannter Weise zu der der Formel XLII entsprechenden Carbonsäure verseift. Andererseits kann die der Formel XLI entsprechende Verbindung in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Lithiumaluminiumhydridreduktion, vorzugsweise bei einer Temperatur unter etwa -20⁰Cj, zu dem entsprechenden primären Alkohol reduziert werden (vgl. US-PS 4 028 419).

Die der Formel XLII entsprechende Verbindung wird durch für Prostaglandinanaloge bekannte Amidisierungsverfahren in das entsprechende Amid der Formel XLIV überführt (vgl. insbesondere US-PS 4 100 192). Das der Formel XLIV entsprechende Produkt kann dann beispielsweise durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder ein sonstiges Aminierungsverfahren (vgl. US-PS 4 081 478) in das entsprechende Amin der Formel XLV überführt werden.

Schließlich kann die der Formel XLII entsprechende Verbindung durch bekannte Veresterungsverfahren in der Formel XLVI entsprechende Ester überführt werden.

Folglich lassen sich die verschiedensten Verbindungen gemäß der Erfindung nach den Reaktionsschemata entsprechenden Verfahrensmaßnahmen herstellen.

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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. -

Beispiel 1

11a-Homo-11ß-PGF_2a, Methylester, 15-(tert.-Butyldimethylsilyl)-äther (Verbindung der Formel XXX, worin bedeuten: R₁₂ einen Methylrest; Z₁ einen Rest der Formel cis-CH=CH-Y₁ einen Rest der Formel trans-CH=CH-, M₁ einen a-tert.-Butyldimethylsilyloxyrest^-Wasserstoffatom; R, und R^, des Rests L₁ Wasserstoffatome und R₇ einen n-Butylrest):

Vgl. Reaktionsschema A.

A. PGA₂, Methylester, Trlmethylsilylcyanohydrin, 15-(tert.-Butyldimethylsilyl)-äther (Verbindung der Formel XXII, worin R₂₈, R₂Q und R,_Q für Methylreste stehen und R₁₂, Z₁, Y₁, M₇, L₁ und R₇ die (in der Überschrift) angegebene Bedeutung besitzen).

10 g PGA₂, Methylester, 15-(tert.-Butyldimethylsilyl)-äther werden mit 200 ml vorher durch 50 g neutralen Aluminiumoxids in einer Säule geleiteten Chloroforms vereinigt. Nach Zugabe von 0,5 g kristallinen Neopentylalkohols werden 4 ml Trimethylsilylcyanid und 200 mg eines Kaliumcyanid/18-Crown-6-äther-Katalysators zugegeben. Den Katalysator erhält man durch Auflösen äquivalenter Mengen Kaliumcyanid und 18-Crown-6-äther (vgl. Katalog Handbook of Fine Chemicals 1979 bis I98O, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, Seite 133 und J.C. Pedersen in "JACS", 92, 386 (1970)) in-Methanol und Eindampfen zur Trockene. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre

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gerührt und durch Hindurchsaugen durch 1 kg von in Äthylacetat gepacktem Silicagel vakuumfiltriert. Beim Eluieren mit 1 1 Äthylacetat erhält man zwei 500-ml-Fraktionen, deren erste 1 g PGA₂₉ Methylester, Trimethylsilylcyanohydrin, 15=(tert„-Butyldimethylsilyl)-äther enthält. Absorptionen im Kernresonanzspektrum finden sich bei 0.25, 0.91, 0.9 bis 2o6, 3.68, 4.1, 6.0 bis 5.25, 5.85 und 5.45 &. Charakteristische Infrarotabsorptionen finden sich bei 2880, 2220, 1735, 1440, 1360, 1240, 1140, 1080, 960, 845 und 770 cm"¹. Der R_f-Wert bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 1:4-Gemischs aus Äthylacetat und Hexan als Laufmittel beträgt 0,75. Im Massenspektrum findet sich ein schwaches Molekularion bei 561 und weitere Peaks bei 546, 530 und 504.

B. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9,11-dldesoxy-9-hydroxy-9_aminomethyl-10,11-didehydro-PGF₂, 15-(tert.-Butyldimethylsilyl)-äther (Verbindung der Formel XXIII, worin Υ., My, L₁ und Hy die (in der Überschrift) angegebene Bedeutung besitzen):

Eine Lösung von 11,4 g des Reaktionsprodukts aus Teil A in 500 ml trockenen Tetrahydrofurans wird auf eine Temperatur von O⁰C gekühlt und dann unter Rühren mit 5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Die Zugabegeschwindigkeit wird derart eingestellt, daß die Temperatur des Tetrahydrofurans unter Rückflußtemperatur bleibt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch sich auf 25°C erwärmen gelassen, weitere 2 h lang gerührt und danach durch Zusatz von 10 ml Wasser und 8 ml einer 1Obigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung abgeschreckt. Die hierbei gebildete graue Aufschlämmung wird über Nacht gerührt und durch Abfiltrie-

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ren von den gebildeten Aluminiumsalzen befreit. Danach wird die erhaltene Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 9,71 g Reaktionsprodukt in Form eines weißen Öls erhalten werden. Absorptionen im Kernresonanzspektrum finden sich bei 0.2, 0.90, 0.9 bis 2.5, 2.6, 3.6 und 5.9 bis 5.0 6. Infrarotabsorptionen finden sich bei 3250, 2880, 1440, 1340, 1240, 1080, 955, 830 und 770 cm"¹.

C. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9a-homo-PGA2, 15-(tert,-Butyldimethylsilyl)-äther (Verbindung der Formel XXIV, worin Z₁, Y₁, M-,, L₁ und FU die (in der Überschrift) angegebene Bedeutung besitzen):

1,52 g des Reaktionsprodukts'aus Teil B werden in einem Gemisch aus 15 ml Wasser und 2 ml Essigsäure gelöst. Unter Rühren bei einer Temperatur von 25°C wird durch Zusatz von 300 mg kristallinen Natriumnitrits erzeugte salpetrige Säure zugegeben, worauf das erhaltene Gemisch kräftig gerührt wird. Nach dem Aufhören des Entweichens von gasförmigem Stickstoff, d.h. nach etwa 1 h, wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die hierbei erhaltene organische Schicht wird nach und nach mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Beim Chromatographieren auf 70 g Silicagel, das in 30% Äthylacetat enthaltendem Hexan gepackt ist und auch mit einem solchen Eluiermittel eluiert wird, erhält man 480 mg Produkt. Absorptionen im Kernresonanzspektrum finden sich bei 0.2, 1.0 bis 3.0, 3.6 bis 3.75, 4.1 und 5.1 bis 5.9 6. Infrarotabsorptionen finden sich bei 3450, 2880, 2800, 1705, 1440, 1240, 1060, 960, 830 und 770 cm"¹.

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Der R^-Wert bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 30% Äthylacetat enthaltendem Hexan als Laufmittel beträgt 0,32. Im Massenspektrum findet sich ein schwaches Molekülion bei 520, ein hochauflösendes demethyliertes Molekülion bei 505.509 und weitere Peaks bei 463, 449, 338, 436 und 215.

D. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11a-homo-PGAp_f 15-(tert.-Butyldimethylsilyl)=äther (Verbindung der Formel XXV, worin Z₁, Y₁, My, L₁ und K-, die (in der Überschrift) angegebene Bedeutung besitzen):

2,8 g des Reaktionsprodukts aus Teil C werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und danach unter kräftigem Rühren mit 15 g basischen Aluminiumoxids versetzt. Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Abrauchen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt. Absorptionen im Kernresonanzspektrum finden sich bei 0.1, 0.9, 1.0 bis 2.6, 3.7 bis 3.5, 4.1, 5.5 bis 5.0, 7.2 bis 6.8 und 6.1 bis 5.8 6. Infrarotabsorptionen finden sich bei 3450, 2920, 1670, 1240, 1030, 830 und 770 cm"¹. Der R~-Wert bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 3;7-Gemischs aus Äthylacetat und Hexan als Laufmittel beträgt 0,28. Das Massenspektrum zeigt ein Molekülion bei 520, einen hochauflösenden Peak (demethyliertes Molekülion) bei 505.3520 und weitere Peaks bei 463, 449, 388 und 373.

E. Ha-HOmO-PGA₂, 15-(tert.-Butyldimethylsilyl)-äther (Verbindung der Formel XXVI, worin Z₁, Y₁, M₇, L₁ und R₇ die (in der Überschrift) angegebene Bedeutung besitzen):

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2,4 g des Reaktionsprodukts aus Teil D und 200 ml Aceton werden in einem Salzlakeeisbad auf eine Temperatur von -20⁰C gekühlt. Nach Zugabe von 1,6 ml Jones-Reagenz wird das erhaltene Gemisch unter Stickstoffatmosphäre bei -20⁰C gerührt. Nach 4 h werden weitere 2 ml Jones-Reagenz zugegeben, worauf das Gemisch 1 weitere h lang gerührt wird. Nun wird das Gemisch in 200 ml Eiswasser gegossen. Nach der Extraktion mit Äthylacetat werden die organischen Schichten nach und nach mit Wasser und Salzlake gewaschen. Dann wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Hierbei wird das gewünschte Reaktionsprodukt erhalten. Der R^-Wert bei der Dünnschi cht Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 3:1-Gemischs aus Äthylacetat und Hexan mit Λ% Essigsäure als Laufmittel beträgt 0,36.

F. Ha-HOmO-PGA₂, Methylester, 15-(tert.-Butyldimethylsilyl)-äther (Verbindung der Formel XXVIl):

2,4 g des Reaktionsprodukts aus Teil E werden in 50 ml Acetonitril gelöst. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Danach werden 3,2 ml Äthyldiisopropylamin und 6,4 ml Methyljodid zugegeben. Nach etwa 1 h wird das Reaktionsgemisch in Salzlake, Eis und Kaliumbisulfat (2 M) gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Danach wird die organische Schicht mit Salzlake gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird auf 250 g Silicagel, das mit 20% Äthylacetat enthaltendem Hexan gepackt ist und eluiert wird, chromatographiert. Hierbei werden 938 mg Reaktionsprodukt in ^Form eines Öls erhalten. Der R_f-Wert bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter

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Verwendimg eines 3?7-Gem±schs aus Äthylacetat und Hexan als Laufmittel beträgt 0,57. Das Massenspektrum zeigt einen hochauflösenden Peak (demethyliertes Molekülion) bei 461.3099 und weitere Peaks bei 445, 419, 344 und 215.

G. 11-Desoxy-11a=homo-10ß,11ß-epoxy-PGE₂, Methylester, 15=(tert.-Butyldimethylsilyl)-äther (Verbindung der Formel XXVIII₅ worin R₁₂, Z₁, Y₁, M₇, L₁ und Ry die (in der Überschrift) angegebene Bedeutung besitzen):

868 mg des Reaktionsprodukts aus Teil F werden in 20 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von -2O⁰C gekühlt wird. Nach Zugabe von 0,99 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung erfolgt eine Zugabe von 0,12 ml einer 1m-wäßrigen Kaliumhydroxidlösung. Nach i8-stündigem Belassen bei einer Temperatur von -20⁰C wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt. Danach wird die organische Schicht mit Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird auf 100 g Silicagel, das mit einem 1:9-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan gepackt ist und eluiert wird, chromatographiert, wobei 262 mg reines Produkt erhalten werden. Spätere Fraktionen liefern 458 mg des entsprechenden 9oc,1 Ια-Isomeren. Infrarotabsorptionen lassen sich bei 2940, 2800, 1740, 1720, 1420, 1220, 1040, 83O und 770 cm""¹ beobachten. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 461, 435 und 421.

H. 11a-Homo-11B-PGE₂, Methylester, 15-(tert.-Butyldimethylsilyl)-äther (Verbindung der Formel XXIX, worin R₁₂, Z₁, Y₁, My, L₁ und R₇ die (in der Überschrift) angegebene Bedeutung besitzen):

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2,0 g des Reaktionsprodukts aus Teil G werden in 100 ml eines 100:10:1-Gemische aus Diäthyläther, Methanol und Wasser gelöst und mit 4 g aus 4 g Aluminium und 4 g Quecksilber (II) -Chlorid hergestelltem Aluminiumamalgam versetzt. Das hierbei erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung durch einen Diatomeenerdepfropfen filtriert und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Das hierbei erhaltene Öl wird auf 150 g Silicagel, das mit k0% Äthylacetat enthaltendem Hexan gepackt ist und eluiert wird, chromatographiert, wobei 1,52 g Reaktionsprodukt erhalten werden. Der R_f-Wert bei der DünnschichtChromatographie auf Silicagel unter "Verwendung eines 3:7-Gemischs aus Äthylacetat und Hexan als Laufmittel beträgt 0,21.

I. 11a-Homo-11ß-PGF_2a, Methylester, 15-(tert.-Butyldimethyls ilyl)-äther:

466 mg Reaktionsprodukt aus Teil H werden in 20 ml trockenen Tetrahydrofurans gelöst und in Trockeneis und Aceton auf eine Temperatur von -78°C gekühlt. Danach wird die Lösung mit 1,0 ml einer 1m-Lösung von Lithiumtri-sek.-butylborhydrid versetzt und 2 h lang bei einer Temperatur von -78°C belassen. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur werden 3 ml Wasser, 1 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung und 0,5 ml einer 1m-wäßrigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Das hierbei erhaltene Gemisch wird 1 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit Salzlake gewaschen und extrahiert. Die hierbei erhaltenen organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das hierbei erhaltene Öl wird auf 50 g Silicagel, das mit einem 2:3-Gemisch aus

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Äthylacetat und Hexan gepackt ist und eluiert wird, chromatographiert₉ wobei 350mg des gewünschten Reaktionsprodukts erhalten werden, Infrarotabsorptionen finden sich bei 3450, 295O₉ 1740, 1480, 1245, 970, 840 und 977 cm"¹.

Entsprechend Beispiel 1 lassen sich die verschiedensten PGA-artigen Verbindungen der Formel XXI in die entsprechenden 11a-homo-11ß-PGF_a-artigen Verbindungen der Formel XXX überführen ο

Beispiel 2

11a-Methano-TXA₂, Methylester und 11a-Methano-15,i6-didehydro-15-desoxy-TXAp, Methylester (Verbindungen der Formeln XXIII und XXII, worin R₁₂, Z₄J, Y₁, L₁ und R₇ die im Beispiel 1 angegebene Bedeutung besitzen und M₁ in Formel XXXIII für a-0H:ß-H steht):

Vgl. Reaktionsschema B.

100 mg des Reaktionsprodukts von Beispiel 1 werden in 5 ml trockenen Methylenchlorids gelöst. Nach Zugabe von 1,2 Äquivalenten Pyridin (19,5 /*1) wird die erhaltene Lösung in Isooctan und flüssigem Stickstoff auf eine Temperatur von -120⁰C gekühlt. Innerhalb von 20 min wird nun eine Lösung von 37,3 111 Trlfluormethansulfonsäureanhydrid in 2 ml trockenen Methylenchlorids zugegeben. Nach 1,5 h wird das erhaltene Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit Salzlake und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, worauf der Extrakt mit Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem hellgelben Öl eingeengt

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wird. Das erhaltene Öl wird auf 20 g Silicagel, das mit einem 1:9-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan gepackt ist und eluiert wird, chromatographiert, wobei 14 mg Ha-Methano-TXA₂, Methylester und 25 mg Ha-Methano-IS^ö-didehydro-15-desoxy-TXA₂, Methylester erhalten werden. Der R^- Wert des ersteren Produkts bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 3:7-Gemischs aus Äthylacetat und Hexan als Laufmittel beträgt 0,64. Ihfrarotabsorptionen finden sich bei 2975, 1738, 1435, 1385, 1310, 1240, 1150, 1040, 1020, 995, 970, 920, 800 und 700 cm"¹ Absorptionen im KernresonanzSpektrum finden sich bei 0.9 bis 2.5, 3.70, 4.1, 4.14 bis 4.6 und 5.3 bis 6.06. Das Massenspektrum zeigt ein hochauflösendes Molekülion bei. 346.2517 und" weitere Peaks bei 315, 220 und 188. Der R_f-Wert des letzteren Reaktionsprodukts bei der dünnschichtchromatographisehen Analyse auf Silicagel unter Verwendung eines 3:7-Gemischs aus Äthylacetat und Hexan als Laufmittel beträgt 0,15. Infrarotabsorptionen finden sich bei 3400, 2840, 1735, 1440, 1080, 995, 970 und 700 cm"¹. Absorptionen im Kernresonanzspektrum finden sich bei 0.9 bis 2.5, 3.65, 4.0 bis 4.15, 4.15 bis 4.25, 4.4 bis 4.5 und 5.25 bis 5.75 6.

Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Verwendung der verschiedenen der Formel XXXI entsprechenden 11a-homo-11ß-PGF_a-artigen Ester anstelle des 11a-Homo-11ß-PGF_2a, Methylesters erhält man die verschiedenen Verbindungen der Formeln XXXII bzw. XXXIII.

Beispiel 3

11a-Methano-15-desoxy-TXA₂, Methylester (Verbindung der Formel XXXV, worin R₁₂, Z-j * ^Yi» ^L-j un^d ^η ^die im Beispiel 1 angegebene Bedeutung besitzen):

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VgI₀ Reaktionsschema B,

A. 1,0 g des Reaktionsprodukts von Beispiel 1 und 22 ml Methanol werden mit 15ml 10biger wäßriger Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nach 48 h wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei angefallene Rückstand wird zwischen Hexan und eiskalter 2n-Natriumbisulfatlösung sowie Salzlake verteilt. Die wäßrigen Schichten werden dann mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann zweimal mit Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die dem Ausgangsmaterial entsprechende freie Säure, d.h. 11a-Homo-11ß-PGF_2(X, 15-(tert.-Butyldimethylsilyl)-äther, erhalten wird.

B. 15 ml Methylamin werden kondensiert und bei einer Temperatur von -30° bis -40⁰C gehalten, während es mit 0,94 g des Reaktionsprodukts aus Teil A in 2 ml eines 1:10-Gemischs aus tert.-Butanol und Tetrahydrofuran versetzt wird. Danach v/erden drei kleine Stücke metallischen Lithiums (etwa 1/3 cm lang) im Abstand von einem Stück pro min zugegeben. Nach 10 min ist die Lösung tiefblau geworden. Nach 30 min werden 10,0 g festen Ammoniumchlorids zugegeben, wobei sich die Lösung entfärbt. Nun wird das Methylamin bei Raumtemperatur mittels eines Stickstoffstroms abgedampft. Nach Zugabe von eiskalter 2n-wäßriger Natriumbisulfatlösung wird das Gemisch mit 10?£ Äthylacetat enthaltendem Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die der Verbindung der Formel XXXIV entsprechende freie Säure, 11a-Homo-15-desoxy-11ß-PGFp_a , erhalten wird.

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C. Das Reaktionsprodukt aus Teil B wird in 25 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre mit 2 ml Diisopropyläthylamin und 1 ml Methyljodid reagieren gelassen. Nach 3 h wird das erhaltene Gemisch in Salzlake gegossen, mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das hierbei erhaltene Produkt wird auf 75 g Silicagel chromatographiert, wobei der der Formel XXXIV entsprechende Ha-Homo-15-desoxy-11ß-PGFp_a, Methylester erhalten wird.

D. Entsprechend Beispiel 2 wird das Reaktionsprodukt aus Teil C zu dem der Formel XXXV entsprechenden Reaktionsprodukt cyclisiert.

Entsprechend Beispiel 3 werden aus den verschiedenen Verbindungen der Formel XXXI die verschiedenen 11a-methano-15-desoxy-TXA-artigen Reaktionsprodukte der Formel XXXV hergestellt.

Beispiel 4

11a-Methano-TXA₂ (Verbindung der Formel XLII, worin Z₁, Y₁, M₁, L₁ und Ry die im Beispiel 2 angegebene Bedeutung besitzen):

Vgl. Reaktionsschema C.

20 mg 11a-Hethano-TXA₂, Methylester werden in 1 ml eines 2:1-Gemischs aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre mit 1 ml O,45n-Lithiumhydroxid reagieren ge-

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lassen wird. Nach 3-stündigem Rühren wird das erhaltene Gemisch in eine 2m-wäßrige Kaliumbisulfatlösung gegossen. Das Ganze wird dann mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf 10 g säuregewaschenen Silicagels, das mit 50% Äthylacetat enthaltendem Hexan gepackt ist und eluiert wird, chromatographiert. Hierbei erhält man 17,3 mg der gewünschten Verbindung. Der R_f-Wert bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 1s1-Gemischs aus Äthylacetat und Hexan mit 5% Essigsäure als Laufmittel beträgt 0,4. Absorptionen im Kernresonanzspektrum finden sich bei 0.9 bis 2.5, 4.0 bis 4.18, 4.15 bis 4.30, 4.35 bis 4.5 und 4.9 bis 5.0 6.

Beispiel 5

11a-Methano-15,16-didehydro-15-desoxy-TXA₂ (Verbindung der Formel XLII, worin Z₁, Y₁ und R₇ die im Beispiel 2 angegebene Bedeutung besitzen und -C(M₁)-C(L₁)- für trans-CH=CH-steht):

Vgl. Reaktionsschema C.

Entsprechend Beispiel 4 werden 20 mg 11a-Methano-15,16-didehydro-15-desoxy-TXA₂, Methylester in 12,5 mg des gewünschten Produkts überführt. Der R^-Wert bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 3:7-Gemischs aus Äthylacetat und Hexan mit 5% Essigsäure als Laufmittel beträgt 0,41.

Entsprechend den Beispielen 4 und 5 werden aus den Estern der Formel XLI die verschiedensten 11a-Methano-TXAo-Verbindungen der Formel XLII hergestellt.

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Beispiel 6

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11a-methano-TXAp (Verbindung der Formel XLIII, worin Z₁, Y₁, M₁, L₁ und R, die im Beispiel 2 angegebene Bedeutung besitzen):

Vgl. Reaktionsschema C.

750 mg 11a-Methano-TXA₂, Methylester werden in 50 ml Diäthyläther gelöst und unter Rühren bei einer Temperatur von -20⁰C mit 500 mg Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt. Nach (durch dünnschichtchromatographische Analyse ermittelt) vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wird sorgfältig 1 ml Wasser zugesetzt. Dann erfolgt noch eine Zugabe von 0,8 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung. Das hierbei erhaltene Gemisch wird 12 h lang gerührt. Nach Zugabe von Magnesiumsulfat unter Rühren wird das gerührte Gemisch durch Magnesiumsulfat filtriert. Das hierbei erhaltene Piltrat wird zu einem Rückstand eingedampft. Bei der chromatographischen Reinigung erhält man die gewünschte Verbindung in reiner Form.

Entsprechend Beispiel 6 werden die verschiedensten 11a-methano—TXAp-artigen Ester der Formel XLI in die entsprechenden 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11a-methano-TXA-Verbindungen der Formel XLIII überführt.

Beispiel 7

Ha-Methano-TXAg, Amid (Verbindung der Formel XLIV, worin Z₁, Y₁, M₁, L₁ und R, die im Beispiel 2 angegebene Bedeutung besitzen und L^ für -NH₂ steht):

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- ψο -

Reaktionsschema C,

Eine Lösung von 300 mg 11a-Methano-TXAg und 8 ml trockenen Acetonitrile wird unter Stickstoffatmosphäre auf eine Temperatur von -10⁰C gekühlte Nach Zugabe von 0,127 ml Triäthylamin erfolgt eine Zugab® von O₉ 18 ml Isobutylchlorformiato 10 min später werden bei einer Temperatur von ~5°C 3 ml einer mit Ammoniak gesättigten Acetonitrillösung auf einmal zugegebene Nach 5=minütig©m Stehenlassen bei einer .Temperatur von =5°C und 10-minütigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und zwischen einem Gemisch aus Salzlake und KHpPO- (der Zusatz erfolgt unter Einstellung des pH= Werts auf etwa 4_S5) verteilt. Die erhaltenen Schichten werden voneinander getrennt, worauf die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert wird» Der organische Extrakt wird mit Salzlake gewaschen^ über Natriumsulfat getrocknet und zu O₅3 g Rückstand eingeengt. Dieser wird auf Silicagel, das mit Äthylacetat gepackt ist und eluiert wird, chromatographiert, wobei die gewünschte Verbindung in reiner Form erhalten wird»

Entsprechend Beispiel 7 werden die verschiedensten 11a-methano-TXAp-artigen Amide der Formel XLIV, die den Carbonsäuren der Formel XLII entsprechen, hergestellt.

Beispiel 8

2-Decarboxy-2-aminomethyl-11a-methano-TXA₂ (Verbindung der Formel XLV, worin Z., Y,., L₁, M₁ und Ry die im Beispiel 2 angegebene Bedeutung besitzen und L₂ und L^ beide für Wasserstoffatome stehen):

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ei

Vgl. Reaktionsschema C.

100 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml trockenen Tetrahydrofurans werden unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit dem Reaktionsprodukt von Beispiel 7 versetzt. Das erhaltene Gemisch wird dann 48 h lang bei einer Temperatur von -10° bis 0⁰C gerührt, bis eine dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß die Reaktion beendet ist. Danach erfolgt eine Zugabe von 0,1 ml Wasser unter Kühlen in einem Eisbad. Nach Zugabe von 0,1 ml einer 15%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 0,3 ml Wasser wird die erhaltene Suspension filtriert, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Äthylacetat gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft. Dieser besteht aus der gewünschten Verbindung.

Entsprechend Beispiel 8, jedoch unter Verwendung der verschiedenen 11a-methano-TXAp-artigen Amide der Formel XLIV von Beispiel 7 erhält man die verschiedenen 2-decarboxy-2-aminomethyl-11a-methano-TXA-artigen Verbindung der Formel XLV.

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Claims

Patentansprüche

Thromboxanzwischenprodukte der Formeln:

CH₂-Z₁-CH₂OH

Y₁-C—C-R₇ I B M₇ L₁

CH₂-Z₁-CH₂OH

Y₁-C—C-R₇ U Il M₇ L₁

VI

CH₂-Z₁-COOH

V₁-C-J-R₇

M₇ L₁

VII

, CH₂-Z₁-COOR₁₂

Y₁-C—C-R₇

I Il

M₇ L₁

VIII

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0-

CH₂-Z₁-COOR₁₂

IX HO'

• 1

M₁ ti

HO ¹ .CH₂-Z₁-COOR₁₂

M₁ L₁

worin bedeuten:

My a-R,-:ß-0R₁₀, Ct-OR_{1 Q}:ß-Rc oder a-H:ß-H mit R_1Q gleich einem stabilen, säurehydrolysierbaren blockierenden Rest;

R₁₂ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoff atom (en), einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Ehenylrest oder einen 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl-(mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Ehenylrest;

Y₁ (1) trans-CH=CH-, (2) CiS-CH=CH-,

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(3) -CH₂CH₂- oder

(4) -esc-;

Cx-R₅ sß-OH, α-OHiß-Rc oder α-Hsß-H mit R₅ gleich einem Wasserstoffatom oder einem Methylrest;

a-R^jß-R^ und/oder a-R^gß-R,, worin R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff·= oder Fluoratome oder Methylreste stehen und wobei gilt, daß lediglich dann einer der Reste R, und R^ für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

Hj)-C(L₁)- = trans-CH=CH-;

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂,

(3) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-,

(4) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CH₂-₉

(5) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂)_g-CH₂~₉

(7) -(CH₂)₂-0-(CH₂)_g-CH₂-,

(8) trane-CHg-(CH₂) -CH₂-CH-CH-,

(9) -On-Fh)-O-(CH₂) - oder
(10) -(m-Eh)-CH₂-(CH₂)_g-

mit g = 1, 2 oder 3 und »(m-Fh)= gleich einem meta-Hienylenrest und

(1) einen Rest der Formel -(CHg)_1n-CH₅, worin m für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 steht,

(2) einen Phenoxyrest,

(3) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis

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einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Fhenoxyrest, wobei nicht mehr als 2 Substituenten eine von Alkylresten verschiedene Bedeutung besitzen,

(4) einen Ehenylrest,

(5) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Phenylrest, wobei nicht mehr als 2 Substituenten eine von Alkylresten verschiedene Bedeutung besitzen, .

(6) einen Ehenylmethyl-., Fhenyläthyl- oder Fhenylpropylrest, oder

(7) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Fhenylmethyl-, Fhenyläthyl- oder Ehenylpropylrest, wobei gilt, daß nicht mehr als 2 Substituenten eine von Alkylresten verschiedene Bedeutung besitzen, und ferner, daß Kj nur dann einen gegebenenfalls substituierten Fhenoxyrest darstellt, wenn die Reste R, und R^₁ die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten.

2. Thromboxananaloge der Formel:

- ^-Z₁-X₁

Y₁-C-C-R₇ M₁ L₁

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worin bedeuten

Y₁ (D trans=CH=CH-, (2) CiS=CH=CH-=, (3) -CH₂CH₂= odar ' (4) -C^C-s

(X=R₅SB=OH₉ a-OH sß-Rc oder a-H:ß-H mit R,- gleich einem Wasserstoffatom oder einem Methylrest;

OC=R, ;ß-R, und/oder oc-R^:ß-R,, worin R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen und wobei gilt, daß lediglich dann einer der Reste R-, und R^ für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

-C(M₁J-C(L₁)- = trans-CH=CH-;

Z₁ (1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂-,

(3) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-,

(4) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CH₂-,

(5) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(7) -(CH₂)₂-0-(CH₂)_g-CH₂-,

(8) trans-CH₂-(CH₂) -CH₂-CH=CH-,

(9) -On-Fh)-O-(CH₂) - oder
(10) -(m-Ph)-CH₂-(CH₂)_g-

mit g = 1, 2 oder 3 und -(m-Ph)- gleich einem meta-Ehenylenrest;

(1) einen Rest der Formel -(CH₂)_m-CH,_f worin m für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 steht,

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(2) einen Fhenoxyrest,

(3) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Ehenoxyrest, wobei nicht mehr als 2 Substituenten eine von Alkylresten verschiedene Bedeutung besitzen,

(4) einen Ehenylrest,

(5) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatorn(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Ehenylrest, wobei nicht mehr als 2 Substituenten eine von Alkylresten verschiedene Bedeutung besitzen,

(6) einen Ehenylmethyl-, Ehenyläthyl- oder Ehenylpropylrest oder

(7) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatorn(en)) substituierten Phenylmethyl-, Ehenyläthyl- oder Ehenylpropylrest, wobei gilt, daß nicht mehr als 2 Substituenten eine von Alkylresten verschiedene Bedeutung besitzen, und ferner, daß Ry nur dann einen gegebenenfalls substituierten Ehenoxyrest darstellt, wenn die Reste R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten, und

(1) einen Rest der Formel -COOR₁ mit R₁ gleich

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(a) einem Wasserstoffatom„

(b) einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en),

(c) ©inem Cycloalkylrest mit 3 "bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,

(d) ©inem Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,

(e) einem Phenylrest,

(f) einem 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl-(mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Phenylrest oder

(g) einem Phenylrest, der in p-Stellung durch

(I) -NH-CO-R₂₅,

(II) -CO-R₂₆,

(III) -0-CO-R₂₇ und

(IV) -CH=N-NH-CO-NH₂

worin R₂₅ für einen Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl- oder Benzamidophenylrest oder einen Rest der Formel -NH₂ steht, R₂^ einen Methyl-, Phenyl-, -NH₂- oder Methoxyrest darstellt und R₂₇ einem Phenyl- oder Acetamidophenylrest entspricht, substituiert ist,

oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, im Falle, daß R₁ ein Wasserstoffatom darstellt;

(2) einen Rest der Formel -CH₂OH;

(3) einen Rest der Formel -COL^ mit L^ gleich einem

(a) Aminorest der Formel -NR₂₁R₂₂, in welchem R₂₁und R₂₂, die gleich oder verschieden sein können, für

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(I) ein Wasserstoffatom,

(II) einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en),

(III) einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,

(IV) einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,

(V) einen Phenylrest,

(VI) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)), hydroxy-, carboxy-, alkoxycarbonyl- (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)) oder nitrosubstituierten Ehenylrest,

(VII) einen'Carboxyalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen,

(VIII) einen Carbamoylalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen,

(IX) einen Cyanoalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen,

(X) einen Acetylalkylrest mit 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen,

(XI) einen Benzoylalkylrest mit 7 bis einschließlich 11 Kohlenstoffatomen,

(XII) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)), hydroxy-, alkoxy-(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom (en) ), carboxy-, alkoxycarbonyl- (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen)) oder nitrosubstituierten Benzoylalkylrest,

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(XIII) einen Pyridylrest,

(XIV) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom (en)) oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen)) substituierten Pyridylrest,

(XV) einen Pyridylalkylrest mit 6 bis einschließlich 9 Kohlenstoffatomen,

(XVI) einen 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom (en)), hydroxy- oder alkoxy- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)) substituierten Pyridylalkylrest ,

(XVII) einen" Hydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatorn(en),

(XVIII) einen Dihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), oder

(XIX) einen Trihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en),

wobei gilt, daß höchstens einer der Reste Rp₁ und R₂₂ eine von Wasserstoffatom oder Alkylresten verschiedene Bedeutung besitzt;

(b) einen Cycloaminorest, nämlich

(D einem Pyrrolidino-, (II) Piperidino-, (in) Morpholino-, (IV) Piperazino-, (V) Hexamethylenimine-, (VI) Pyrrolino-,

(VII) 3,4-Didehydropiperidinyl- oder

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(VIII) einem 1- oder 2-fach alkyl- (mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen)) substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Hexamethylenimin©-, Pyrrolino- oder 3,4-Didehydropiperidinyl rest,

(c) einem Carbonylaminorest der Formel -

worin R₂₃ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und R₂₁ (mit Ausnahme eines Wasserstoff atoms) die angegebene Bedeutung besitzt, oder

(d) einem SuIfonylaminorest der Formel -NR₂₃SO₂R₂₁ worin R₂₁ und· R₂₃ die bei (c) angegebene Bedeutung besitzen;

(4) einen Rest der Formel -CH₂NL₂L,, worin L₂ und L₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) darstellen,

oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz im Falle, daß X₁ für -CH₂NL₂L₃ steht.

3. Thromboxananaloge nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin X₁ für -CH₂NL₂L₃ steht.

4. 2-Decarboxy-2-aminomethyl-11a-methano-TXA₂.

5. 2-Decarboxy-2-aminomethyl-11a-methano-15-desoxy-TXA₂.

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6 ο 2-Decarboxy~2-aminomethyl-=11 a~methano-15~desoxy-15,16-didehyaro-TXA₂.

7ο Thromboxananaloge nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet ρ daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin X₁ für -CH₂OH steht.

8 _o 2-Decarboxy=2~hydroxymethyl-11a-methano-TXA₂.

9 ο 2"D©carboxy-2«hydroxym@thyl"11a-m@thano-15-desoxy-TXA₂.

10 ο 2~Decarboxy~2=hydroxymethyl-11a-methano-15-desoxy-15,16-didehydro-TXA₂.

11. Thromboxananaloge nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin X₁ für -COL^ steht.

12. 11a-Methano-TXA₂, Amid.

13. 11a-Methano-15-desoxy-TXA_2> Amid.

14. Ha-Methano-IS-desoxy-ISilö-didehydro-TXAg, Amid.

15. Thromboxananaloge nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich net, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin X₁ für -COOR₁ steht.

16. Thromboxananaloge nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin Y₁ für -CSc- steht.

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17. Ha-Methano-^^-didehydro-TXAg.

18. Ha-Methano-^^-didehydro-IS-desoxy-TXAg.

19. 11a-Methano-13,14-didehydro-15-desoxy-15,16-didehydro-TXA₂.

20. Thromboxananaloge nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin Y₁ für -CH₂CH₂- steht.

21. 11a-Methano-13,i4-dihydro-TXA_£.

22. 11a-Methano-13,i4-dihydro_T15-desoxy-TXA₂.

23. 11a-Methano-13,14-dihydro-15-desoxy-15,16-didehydro-TXA₂«

24. Thromboxananaloge nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin Y₁ für cis-CH=CH- steht.

25. Ha-Methano-cis-^-TXAg.

26. Ha-Methano-cis-^IS-desoxy-TXAg.

27. 11a-Methanό-cis-13,15-desoxy-15_t16-didehydΓo-TXA₂.

28. Thromboxananaloge nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin Y₁ für trans-CH=CH- steht.

29. Thromboxananaloge nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel ent-

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sprachen^ worin Ry einen gegebenenfalls substituierten Ehanoxyrast darstellt.

ο 11a~Methano~16~phenoxy~17,18,19,20-tetranor-TXA₂.

ο 11a=Methano=i6-phenoxy-15-desoxy-17,i8,19,20-tetranor-

TXA₂.

ο 11a-Methano-16-ph@noxy-15-desoxy-15,16-didehydro-

17₉i8,19_s20-tetranor-TXA₂.

33« Thromboxananaloge nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin Ry einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt.

ο 11a-Methano-16-ph®nyl-17,18,19,20-tetranor-TXA₂.

35. 11a-Me■thano-16-phenyl-15-desoxy-17,18,19,20-tetranor-TXA₂.

36. 11a-Methano-16-phenyl-15-desoxy-15,16-didehydro-17,18,19,20-tetranor-TXA₂.

37ο Thromboxananaloge nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin Ry einen gegebenenfalls substituierten Ehenylmethylrest darstellt.

38. 11a-Methano-17-phenyl-18,19,20-trinor-TXA₂.

c 11a-Methano-17-phenyl-15-desoxy-18,19,20-trinor-TXA₂.

40„ 11a-Methano-17-phenyl-15-desoxy-15,16-didehydro-18,19,20-trinor-TXA₂.

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41. Thromboxananaloge nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin Ry einen Rest der Formel -(CHp) -CH, darstellt.

42. Thromboxananaloge nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin m = 3.

43. Thromboxananaloge nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin Z₁ für CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂- steht.

44. 2,2-Difluor-11a-methano-TXA.₂.

45. 2,2-Difluor-11a-methano-15-desoxy-TXA₂.

46. 2,2-Difluor-11a-methano-15-desoxy-15,16-didehydro-TXA₂.

47. Thromboxananaloge nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin Z₁ für CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂- steht.

48. cis-4,5-Didehydro-iia-methano-TXA^

49. cis-4,5-Didehydro-11 a-methano-15-desoxy-TXA,,.

50. cis-4,5-Didehydro-11 a-methano-15-desoxy-15,16-didehydro-TXA₁.

51. Thromboxananaloge nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin Z₁ für -(CH₂)^-(CH₂) -CH₂- steht.

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53. 11a-Methano-15

54. 11a»Methano-15-=a©soxy=15_?i6=didehydro-TXA₁.

55o Thromboxananaloge nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet , daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen,, worin Z₁ für -(CH₂),-(CH₂) -CF₂- steht.

56. 2,2-Difluor-11a~methano-TXA₁.

57ο 2,2-Difluor-11a-methano~15-desoxy-TXA₁.

58 ο 2,2-Difluor-11a-methano-15-desoxy-15,16-didehydro-TXA₁.

59. Thromboxananaloge nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin Z₁ für -CH₂=O-CH₂-(CH₂) -CH₂- steht.

60 ο 5-0xa-11a-methano-TXA₁.

61. 5-0xa-11a-methano-15-desoxy-TXA₁.

62 ο 5-0xa-11 a-methano-15-desoxy-15,1 ö-didehydro-TXA^j.

63. Thromboxananaloge nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin Z₁ für -(CH₂J₂-O-(CH₂) -CH₂- steht.

64. 4-0xa-11a-methano-TXA₁.

65. 4-0xa-11a-methano-15-desoxy-TXA^.

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66. 4-Oxa-11a-methano-15-desoxy-15,16-didehydro-TXA₁.

67. Thromboxananaloge nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin Z₁ für trans-CH₂-(CH₂) -CH₂-CH=CH- steht.

68. trans-2,3-Didehydro-11a-methano-TXA^.

69. trans-2,3-Didehydro-TIa-methano-15-desoxy-TXA₁.

70. trans-2,3-Didehydro-11a-methano-15-desoxy-15,16-didehydro-TXA₁. .

71. Thromboxananaloge nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin Z₁ für -(m-Eh)-O-(CH₂).- steht.

72. 3,7-inter-m-Ehenylen-4,5,6-trinor-3-oxa-11a-methano-TXA₁.

73. 3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-3-oxa-11a-methano-15-desoxy-TXA₁.

74. 3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-3-oxa-11a-methano-15-desoxy-15,16-didehydro-TXA.₁.

75. Thromboxananaloge nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin Ζ_Λ für -(m-Pb.)-CH₅-(CH₉) - steht.

I C. C. g

76. 3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-11a-methano-TXA₁.

77. 3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-15-desoxy-11a-methano-TXA₁.

300-4-6/07 96

78„ 3j 7-inter~m~Ph®nylen=4_p 5»6~trinor-15-desoxy-11a-methano-15 _s16=didehydro-TXA₁.

79 ο Thromboxananaloge nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen» worin Z₁ für cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂- steht.

8Oo Thromboxananaloge nach Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet, daß g = 3.

81„ 2a,2b-Dihomo-11a-methano-TXA₂.

82 ο 2a,2b-Dihomo-11a-methano-15-desoxy-TXA₂.

83. 2a,2b-Dihomo-11a-methano-i 5-desoxy-15,16-didehydro-TXA₂.

84. Thromboxananaloge nach Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet , daß g = 1.

85«, Thromboxananaloge nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin mindestens einer der Reste R, und R. für einen Methylrest steht.

86, Thromboxananaloge nach Anspruch 85, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin beide Reste R, und R^ für Methylreste stehen.

87« 11a-Methano-16,16-dimethyl-TXA₂.

88. 11a-Methano-16,16-dimethyl-15-desoxy-TXA₂.

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89. Thromboxananaloge nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin mindestens einer der Reste R, und R^ für ein Fluoratom steht.

90. Thromboxananaloge nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin beide Reste R^ und R^ für Fluoratome

• stehen.

91. 11a-Methano-16,16-difluor-TXA₂.

92. 11a-Methano-i6,i6-difluor-15-desoxy-TXA₂.

93. Thromboxananaloge nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin beide Reste R, und R^ für Wasserstoffatome stehen.

94. Thromboxananaloge nach Anspruch 93, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin R₅ für einen Methylrest steht.

95. 11a-Methano-15-methyl-TXA₂.

96. Thromboxananaloge nach Anspruch 93, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin R₅ für ein Wasserstoffatorn steht.

97. 11a-Methano-TXA₂.

98. 11a-Methano-TXA₂, Methylester.

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99o 11a-Methano-15~desoxy~TXA₂o
100ο 11a-»M©thano-15"desoxy=TXA₂i, Methylester.

101o Thromboxananaloge nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet , daß sie der im Anspruch 2 angegebenen Formel entsprechen, worin -C(M₁5-C(L₁ )=■ für trans-CH=CH- steht.

102. 11a»Methano-15-desoxy=15,16°didehydro°TXA₂.

103ο Ha-Methano-IS-clesoxy-ISilö-didehydro-TXAg, Methylester,

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