DE3118849A1

DE3118849A1 - "isoxazolylderivate von 9(alpha),11(alpha)-epoxyimino-9,11,15-tridesoxy-pgf-artigen verbindungen

Info

Publication number: DE3118849A1
Application number: DE19813118849
Authority: DE
Inventors: Gordon Leonard Portage Mich. Bundy
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1980-05-12
Filing date: 1981-05-12
Publication date: 1982-02-25
Also published as: IT1148012B; FR2482100A1; GB2075509A; IT8148444A0; GB2075509B; FR2482100B1; US4275213A; JPS577473A

Description

3118843

Henkel, Kern, Feiler &■ Hänzel ^: ■'_. -Patentanwälte

*" Registered Representatives

before the
European Patent Office

Möhlstraße 37 D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkl d Telegramme: ellipsoid

TUC 3775 Dr.F/sm

THE UPJOHN COMPANY
Kalamazoo, Michigan 49001, V.St.A.

Isoxazolylderivate von 9<X, 11 Ct-epoxyimino-9 ,11,15-tridesoxy-PGF-artigen Verbindungen

- 11 - .:..:"-- " "-" --" "** '"' Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere neue, aus 9% 11öf-epoxyimino-9,11,15-tridesoxy-PGF-artigen Verbindungen gewonnene Isoxazolylderivate. Diese neuen Verbindungen lassen sich auf denselben Anwendungsgebieten einsetzen wie die bekannten PGF-artigen Verbindungen, von denen sie abstammen.

Der Ausdruck "PGF-artige Verbindungen" dient zur Beschreibung bestimmter struktureller und pharmakologischer Analoga der Prostaglandine. Bei diesen Prostaglandinen handelt es sich um eine Familie von 20 Kohlenstoffatome aufweisenden Fettsäuren, die Strukturderivate der Prostansäure darstellen und in den verschiedensten biologischen Systemen aktiv sind. Folglich eignen sich diese Prostaglandine als Arzneimittel zur Behandlung oder Bekämpfung der verschiedensten Krankheitszustände. Bezüglich einer detaillierteren Diskussion der Prostaglandine, insbesondere der PGF-artigen Verbindungen, vgl. Bergstrom und Mitarbeiter in "Pharmacological Reviews" 20:1 (1968) und die darin erwähnten Literaturstellen. Bezüglich einer Erläuterung der 9Of, iKK-epoxyimino-9,11,15-tridesoxy-PGF-artigen Verbindungen, von denen die erfindungsgemäßen Verbindungen abstammen, vgl. US-PS 4 112 224.

Die 9(X, 11Ä-epoxyimino-9,11,15-tridesoxy-PGF-artigen Verbindungen eignen sich als entzündungshemmende oder -widrige Mittel, Antiasthmatika und Inhibitoren für eine Blutplättchenaggregation bei Säugetieren und Menschen (vgl. US-PS 4 112 224).

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin bedeuten:

D die E- oder Z-Konfiguration;

M₁ einen Oxorest, CC-OHtß-H, ß-OH:Ä-H, Ct-OOH:ß-H oder ß-OOH: OC-H;

X₁ (1) einen Rest der Formel -CO₂R₁, worin R₁ für ein Äasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom (en) , einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen ein-, zwei- oder dreifach chlor- oder alkyl(mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en))-

substituierten Phenylrest oder einen Phenylrest, der in p-Stellung durch I) einen Rest der Formel -NHCO-R₂₅ mit R₂₅ gleich einem Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzamidophenyl- oder Aminorest;

II) einen Rest der Formel -0-CO-R₂₆ mit R₂₆ gleich einem Methyl-, Phenyl-, Amino- oder Methoxyrest,

III) einen Rest der Formel -CO₂R₁ mit R₁ in der angegebenen Bedeutung, IV) einen Rest der Formel -C-CO-(R-Ph)-R₂₇ mit R₂₇ gleich einem Wasserstoffatom oder einem Acetamidorest oder einem pharmakologisch akzeptablen Kation und -(p-Ph) gleich einem 1,4-Phenylenrest oder V) einen Rest der

Formel -CH=N-NH-CO-NH₂ substituiert ist;

(2) einen Rest der Formel -COW-, worin W₁ einen (a) Amidorest der Formel ~^NR2i^R22' ^{worin R}?1 und R_2 jeweils einem Wasserstoffatom, Alkylreet mit 1 bjs einerhlipßlirh 12 Kohlenstoffatom(en), Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, Phenylrest, ein-, zwei- oder dreifach chlor-, alkyl-(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en))-, hydroxy-, Carboxy-, alkoxycarbonyl(mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en))- oder nitrosubstituierten Phenylrest, einem Carboxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en) , einem Carbamoylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einem Cyanoalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en) , einem Acetylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einem Benzoylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einem ein-, zwei- oder dreifach chlor-, alkyl(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en))-, hydroxy-, alkoxy-(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen))-, carboxy-, alkoxycarbonyl(mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en))- oder nitrosubstituierten Benzoylalkylrest, einem Pyridylrest, einem ein-, zwei- oder dreifach chlor-, alkyl(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en))- oder alkoxy(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)substituierten Pyridylrest, einem Pyridylalkylrest· mit 1 bis .einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en) oder einem ein-, zwei- oder dreifach chlor-, alkyl(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)-, hydroxy-, alkoxy(mit 1 bis

einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)-, hydroxyalkyl (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en))-, dihydroxyalkyl(mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en))- oder trihydroxyalkyKmit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en)) substituierten Pyridylalkylrest entsprechen, wobei gilt, daß höchstens einer der Reste R₂-J und R₂, für einen von einem Wasserstoffatom oder einen Alkylrest verschiedenen Rest steht;

(b) einen Cycloamidorest, nämlich einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-IH-azepin-1-yl-, 3-Pyrrolin-'1-yl oder 3,6-Dihydro-1(2H)-pyridinylrest, der durch R-- und/oder R₂₂ substituiert sein kann oder 1-Piperazinylrest, der in 4-Stellung durch R₂₁ substituiert sein kann, wobei R₃₁ und R₃₃ die angegebene Bedeutung besitzen;

(c) ein Carbonylamidorest der Formel -

«- worin R₃₃ einem Wasserstoffatom oder einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en) entspricht und R_- die angegebene Bedeutung besitzt;

(d) einen Sulfonylamidorest der Formel -NR₅₃SO₂R₇₁, worin R₃₁ und R₃₃ die angegebene Bedeutung besitzen oder

(e) einen Hydrazinorest der Formel -NR₃₃R₃₄, worin Rp₄ einem Amidorest der angegebenen Formel -NR₃₁R₃₂ oder einem Cycloamidorest der angegebenen Bedeutung entspricht und R₃₃ die angegebene Bedeutung aufweist, darstellt;

(3) einen Rest der Formel-CH₂OH,

(4) einen Rest der Formel -CH₃NR₁R₁₃, worin R₁₁ und R₁₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein-Wasserstoffatom oder einen Alkyl-

rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen;

11) CiS-CH=CH-CH₂(CH₂) -CH₂-, (2) CiS-CH=CH-CH₂(CH₃)_gCF₂, (3) Cis-CH₂-CH»CH(CH₂) -CH₂-, (4) - (CH₃)3-(CH₂) -CH₂-, (5) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-, (6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-(7) - (Hi-Ph)-CH₂ (CH₂) g- oder (8) -(m-Ση) -0-(CH₂) mit g = 1,2 oder 3 und (m-Ph) gleich einem 1,3-Phenylenrest;

L.. C^-R₃:B-R- und/oder ß-R₃:ft-R₄, worin R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest stehen, wobei gilt, daß im Falle, daß R₃ für ein Fluoratom steht, R. ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt und

R₇ (1) -(CH₂)_m-CH₃, (2) -0-(PhI) oder (3) -(CH₂J_n-(PhI) mit m = 1, 2, 3, 4 oder 5, η = 0, 1,2,3 und 4 und (PhI) gleich einem O- bis 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en))- oder^alkoxy(mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en))substituierten Phenylrest, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei von Alkylsubstituenten verschiedene Substituenten vorhanden sind,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze.

Beispiele für in p-Stellung substituierte Phenylester (X₁ steht für einen Rest der Formel -COOR₁ mit R₁ gleich einem p-substituierten Phenylrest) sind p-Acetamidophenyl-, p-Benzamidophenyl-, p-(p-Acetamidobenzamido)-phenyl-, ρ-(p-Benzamidobenzamido)phenyl-, p-Amidocarbony lamidophenyl-, p-Acetylphenyl-, p-Benzylphenyl-, p-Amidocarbonylphenyl-, p-Methoxycarbonylphenyl-, p-Benzoyloxyphenyl-, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)phenylwnd p-Hydroxybenzaldehydseraicarbazonester.

Beispiele für die neuen Amide (X. entspricht einem Rest der Formel -COL₄) sind:

(1) von Alkydaminresten der Formel -NR₃₁R₃₃ abgeleitete

Amide, wie Methylamid, Ethylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-.ündecylamid, n-Dodecylamid und deren Isomere, ferner Dimethylamid, Diethylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid, Methylethylamid, Methylpropylamid, Methylbutylamid, Ethylpropylamid, Ethylbutylamid und Propylbutylamid; von Cycloalkylamidresten abgeleitete Amidreste, wie Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-DimethyIcyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, 3-tert.-Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.· Butylcyclohexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylamid, N-Ethyl-N-cyclopentylamid, N-Ethyl-N-cyclohexylamid, Dicyclopentylamid und Dicyclohexylamid; von Aralkylamidresten abgeleitete Amide, wie Benzylamid, 2-Phenylethylamid, N-Methy1-N-benzylamid und Dibenzylamid; von substituierten Phenylamidresten abgeleitete Amidreste, wie p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid, p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Ethylanilid, tert.-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycarbonylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid; von Carboxyalkylamidresten abgeleitete Amide, wie Carboxyalkylamid, Carboxymethylamid, Carboxyethylamid, Carboxypropylamid und Carboxybutylamid, von Carbamoylalkylamxdresten abgeleitete Amide, wie Carbamoylmethylamid, Carbamoylethylamid, Carbamoylpropylamid und Carbamoylbutylamid; von Cyanoalkylamidresten abgeleitete Amide, wie Cyanomethylamid, Cyanoethylamid, Cyanopropylamid und Cyanobutylamid; von

Acetylalkylamidresten abgeleitete Amide, wie Acetylmethylamid, Acetylethylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid; von Benzoylalkylamidresten abgeleitete Amide, wie Benzoylmethylamid, Benzoylethylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutylamidj von substituierten Benzoylalkylamidresten abgeleitete Amide, wie p-Chlorbenzoylmethylamid, m-Chlorbenzoylmethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 2,4-Dimethylbenzoylmethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Ethylbenzoylmethylamid, tert.-Butylbenzoylmethylamid, p-Carboxybenzoylmethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylmethylamid, o-Carboxybenzoylmethylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoylethylamid, m-Chlorbenzoylethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylethylamid, m-Nitrobenzoylethylamid, p-Nitrobenzoylethylamid, p-Methoxybenzoylethylamid, p- Ethoxybenzoylethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylethylamid, p-Methylbenzoylethylamid, m-Methylbenzoylethylamid, p-Ethylbenzoylethylamid, tert.-Butylbenzoylethylamid, p-Carboxybenzoylethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylethylamid, o-Carboxybenzoylethylamid, o-Hydroxybenzoylethylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlorbenzoylpropylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylpropylamid, m-Nitrobenzoylpropylamid, p-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpropylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxymethylbenzoylpropylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-Methylbenzoylpropylamid, p-Ethylbenzoylpropylamid, tert.-Butylbenzoyl-propylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylpropylamid, o-Carboxybenzoylpropylamid, o-Hydroxybenzoylpropylamid, p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid, 3,4,5-

1ÖÖ49

Trimethoxybenzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p-Methylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Ethylbenzoylbutylamid, tert.-Butylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylbutylamid, o-Carboxybenzoylbutylamid und o-Hydroxybenzoylmethylamid; von Pyridylamidresten abgeleitete Amide, wie Of-Pyridylamid, ß-Pyridylamid und /-Pyridy lamid; von substituierten Pyridylamidresten abgeleitete Amide, wie 4-Methyl-K-pyr idyl amid, 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-fl-pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyridylamid; von Pyridylalkylamidresten abgeleitete Amide, wie ff-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethylamid, ^-Pyridylmethylamid, Of-Pyridylethy lamid, ^-Pyridylethylamid, JT-Pyridylethylamid, Ä-Pyridylpropylamid, ß-Pyridylpropylamid, Γ-Pyridylpropylamid, ft-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und /^Pyridylbutylamid; von substituierten Pyridylalkylamidresten abgeleitete Amide, wie 4-Methyl-OHpyridylmethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylmethylamid, 4-Chlorpyridylmethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylmethylamid, 4-Methyl-A-pyridylethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylethylamid, 4-Chlorpyridylethylamid, 4-Chlor-Ö(rpyridylethylamid, 4-Methyl-iT-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylpropylamid, 4-Chlorpyridylpropylamid, 4-Chlor-ß-pyridylpropylamid, 4-Methylß-pyridylbutylamid, 4-Methyl-Ä-pyridylbutylamid, 4-Chlorpyridylbutylamid, 4-Chlor-ß-pyridylbutylamid und 4-Methylß-pyridylbutylamid; von Hydroxyalkylamidresten abgeleitete Amide, wie Hydroxymethy lamid, OL-Hydroxye thy lamid, ß-Hydroxyethylamid, Ct-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropylamid,

ί-Hydroxypropylamid, \-(Hydroxymethyl)ethylamido 1-(Hydroxy= methyl) propylamid, (2-Hydroxymethyl)propylamid und (V,<V-Dime thyl-ß-hydroxyethyl amid; von Dihydroxyalkylamidresten abgeleitete Amide, wie Dihydroxymethylamid, K,Oi -Dihydroxyethylamid, Λ,β-Dihydroxyethylamid, β,ß-Dihydroxyethylamid, Ä,^-Dihydroxypropylamid, iJT,ß-Dihydroxypropylamid, öi, iT-Dihydroxypropylamid, ß,ß-Dihydroxypropylamid, ß,I^-Dihydroxypropylamid, t, t -Dihydroxypr opylamid, 1 - (Hydroxymethyl) -2 hydroxyethylamid, 1-(Hydroxymethyl)-1-hydroxyethylamid, ÖC,ÖC-Dihydroxybutylamid, Λ,β-Dihydroxybutylamid, Α,Γ-Dihydroxybutylamid, Ci, <? -Dihydroxybutylamid, 4L, cP -Dihydroxy-

butylamid, ß,ß-D!hydroxybutylamid, B, Γ-Dihydroxybutylamid, ß,0-Dihydroxybutylamid, T, t -Dihydroxy butyl amid, t,f-Oihydroxybutylamid, e,<f-Dihydroxybutylamid und 1,1-Bis(hydroxymethyl)ethylamid sowie von Trihydroxyalkylamidresten abgeleitete Amide, wie Tris(hydroxymethyl)methylamid und 1 ,S-Dihydroxy^-hydroxymethylpropylamidy

(2) von Cycloamidresten der angegebenen Art abgeleitete Amide, wie Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Morpholinyl-

amid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid.und 3,4-Didehydropiperidinylamid;

(3) von Carbonylamidresten der Formel -NR₂₃COR₂₁ abgeleitete Amide, wie Methylcarbonylamid, Ethylcarbonylamid, Phenyl car bony lamid und Benzylcarbonylamid sowie von Sulfonylamidresten der Formel -NR₃₁SO₂R₂₁ abgeleitete Amide, wie Methylsulfonylamid, Ethylsulfonylamid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid und

(4) von Hydrazinresten abgeleitete Hydrazine, wie Hydrazin, N-Aminopiperidin, Benzoylhydrazin, N-Aminomorphölin, 2-Hydroxyethylhydrazin, Methylhydrazin, 2,2,2-Hydroxyethylhydrazin und p-Carboxyphenylhydrazin.

Beispiele für "Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en) " sind Methyl-, Ethyl-, ProTjyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-»- Keptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, ündecyl- oder Dodecylreste oder deren Isomere.

Beispiele für "Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen" einschließlich von alkylsubstituierten Cycloalkylresten sind Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropy 1-, 2, S-Diethylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triethylcyclobutyl·-, Cyclopentyl-7 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl·-, 3-tert.-Butylcyclopentyl·? Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-7 S-Isopropylcyclohexyl·} 2,2-Dimethy!cyclohexyl·-, Cycloheptyl-,

- 20 - .:. .:.. "..- --- " -" Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylreste.

Beispiele für "Aralkylreste mit 7 bis Einschließlich 12 Kohlenstoffatomen" sind Benzyl-, 2-Phenethyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphthylethyl)- und 1-(2-Naphthylmethyl)-reste.

Beispiele für "ein- bis dreifach chlorr oder alkyl (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en))substituierte Phenylreste" sind p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Ethylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dim'ethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylreste.

Beispiele für Reste der Formel -(PhI) sind Phenyl-, (ο-, m-;Oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Ethylphenyl-, 2-Ethyltolyl-, 4-Ethyl-o-tolyl-, 5-Ethyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m-.oder p-)Tolylr, 4-Isopropyl-2,6-xylol-, 3-Propyl-4-ethylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5)Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl, 2-Fluor-(o-, m- oder p)-tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3r/ 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenylreste.

Die zweiwertigen Substituenten L^ und M₁ sind definiert als Ot-R₁IB-R., wobei R₁ den Substituenten der zweiwertigen Einheit in 0(-Konfiguration in bezug auf den Ring und R. den Substituenten der zweiwertigen Einheit in ß-Konfiguration in bezug auf die Ringebene bedeuten. Wenn folglicht M₁ als OC-OHiß-H definiert ist, fcefinäet ^:sicäi äie Einheit M₁ ■ in (X -Konfiguration, der Wasseretoffaubstituent

- 21 in ß-Konfiguration.

Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen Derivate von Prostaglandinanalogen sind, werden sie unter Bezugnahme des Nomenklatursystems von "Chemical Abstract" (vgl. Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts during the Ninth Collective Period (1972 - 1976), a reprint of section IV from the Volume 76 Index Guide) als Analoge langkettiger Fettsäure bezeichnet. Wenn als Ausgangsmaterial ein Prostaglandinanaloges einer Kettenlänge von 20 Kohlenstoffatomen verwendet wird, erhält man eine Heptadecandiensäure (vgl. US-PS 4 132 224 bezüglich einer Diskussion der Ausgangsverbindungen und ihrer Nomenklatur) .

Wenn M₁ für einen Hydroxy- oder Hydroperoxyrest steht, gibt es vier mögliche isomere Konfigurationen der Kombination der Bindung D und der Stereochemie des Hydroxy- oder Hydroperoxysubstituenten. Diese lassen sich durch folgende Formeln:

^CH₂-Z₁-Xt

XX

• CH₃-Z₁-Xi

XXI

ό ί IÖÖ4Ü

^CH₂-Z₁-X

-CH₃-C-R₇

XXII

/H₂-Z₁-X,

Y - ein -OOH- oder -OH-Rest

',—CH₃- C- Κ7 "1

XXIII

wiedergeben. Die einzelnen Isomeren besitzen verschiedene Polaritäten. Jedes der vier Isomeren läßt sich in eine der zwei Konfigurationen der Verbindungen der Formel (I) mit Μ., gleich einem Oxorest umwandeln (vgl. die in Stufe 3 des Reaktionsschemas A hergestellte Verbindung der Formel XIII). Die beiden möglichen Konfigurationen von Verbindungen der Formel XIII lassen sich durch die Formeln:

^CH₂-Z₁-X₁

XXV

und

XXVI

darstellen.

Wenn als Ausgangsverbindung der Formel X ein 20 Kohlenstoffatome aufweisendes Prostaglandinanaloges verwendet wird, erhält man eine Heptadecansäure der Formel XI. Die beiden möglichen Isomeren treten in der betreffenden Formel am Kohlenstoffatom 11 auf. Aus Vereinfachungsgründen werden die beiden möglichen C-11-Isomeren der 9Z- und 9E-Isomeren als "stärker polares C-11-Epimeres" bzw. "weniger polares C-11-Epimeres" bezeichnet. Somit besitzt jede Heptadecansäure mit M. gleich eine Hydroxy- oder Hydroperoxyrest ein 9Z-stärker polares C-11-Epimeres, ein 9Z-weniger polares C-11-Epimeres, ein 9E-stärker polares C-11-Epimeres und ein 9E-weniger polares C-11-Epimeres. Der griechische Buchstabe "% " steht für die beiden möglichen Konfigurationen an dem jeweiligen Kohlenstoffatom, ζ. Β. "11$".

Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Ausgangsverbindungen ist ihre erhöhte Selektivität im Hinblick auf eine Blutplättchenaggregation bei weniger ausgeprägten Wirkungen, wie sie normalerweise bei Prostaglandinverbindungen zu beobachten sind (z. B. Stimulierung der glatten Muskulatur, Senkung des Blutdrucks und dgl.). Somit stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise verbesserte Arzneimittel stärkerer Selektivität und größerer Stabilität, als sie die bekannten Verbindungen aufweisen, dar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Inhibitoren des Thromboxansynthetaseenzymsystems hoch wirksam. Folglich können die erfindungsgemäßen Verbindungen an Säuge-

tiere und Menschen verabreicht werden, wenn aus medizinischen Gründen eine Inhibierung dieses Enzymsystems gewünscht wird. So eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise als entzündungshemmende oder -widrige Mittel zur systemischen und vorzugsweise oralen Verabreichung an Säugetiere und Menschen. Zur Linderung von auf entzündliche Prozesse, z. B. rheumatische Arthritis, zurückzuführenden Schmerzen werden oral 0,05 bis 50 mg an mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht verabreicht. Bei schwereren entzündlichen Zuständen können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch intravenös verabreicht werden. Eine solche Verabreichung erfolgt vorzugsweise in einer Dosis von 0,01 bis 100 μg pro kg Körpergewicht pro min bis zur Schmerzlinderung. Bei ihrer Verabreichung verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger und geringere unerwünschte Nebenwirkungen als die zur Behandlung von Entzündungen verwendeten bekannten Synthetaseinhibitoren, wie Aspirin und Indomethacin. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht werden, werden sie zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern, Bindemitteln und dgl. zu Tabletten, Kapseln oder flüssigen Zubereitungen verarbeitet. Zur intravenösen Verabreichung werden sterile isotonische Lösungen bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich beispielsweise als Bronchodilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren, wie SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden, zur Behandlung von Asthma. Somit kann man mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen Spasmen bekämpfen und das Atmen beispielsweise bei Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectasis, Pneumonie und Emphysemen, erleichtern. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in den verschiedensten Verabreichungsformen, beispielsweise zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, zur rektalen Verabreichung in Form von Suppositorien,oder zur parenteralen, subkutanen oder intra-

muskulären Verabreichung bereitgestellt. In Notfällen wird eine intravenöse Verabreichung bevorzugt. Weitere Verabreichungsformen sind die Inhalation von zur Vernebelung geeigneten Aerosolen oder Lösungen oder das Einblasen von Pulvern. Hierbei wird (werden) 1 bis 4 χ pro Tag 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und von der Verabreichüngshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab. Auf den genannten Anwendungsgebieten können die erfindungsgemäßen Prostaglandine in vorteilhafter Weise mit anderen Antiasthmatika, wie Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrine, Epinephrine und dgl.), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon) kombiniert werden (vgl. US-PS 3 644 638).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner bei Säugetieren und Menschen zum Freimachen der Nase. In diesem Falle werden sie in einer Dosis von etwa 10 ng bis etwa 10 mg pro ml eines zur topischen Applikation geeigneten, pharmakologisch unbedenklichen flüssigen Trägers oder Aerosolsprays zum Einsatz gebracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können immer dann gegeben werden, wenn eine Blutplättchenaggregation verhindert, die klebrigen Eigenschaften der Blutplättchen vermindert und die Bildung von Blutpfropfen bei Säugetieren und Menschen, Kaninchen und Ratten, vermindert oder verhindert werden sollen. So eignen sich diese Verbindungen beispielsweise zur Behandlung und Verhinderung von Herzinfarkten, zur Behandlung und Verhinderung postoperativer Thrombosen, zur Förderung der Durchgängigkeit von chirurgisch eingepflanzten Gefäßtransplantaten und zur Behandlung von Krankheitsbildern, wie Arteriosklerose, Atherosklerose, Blutgerinnungsfehlern infolge Lipämier und sonstigen klinischen Krankheitsbildern, bei denen die diesen Krankheitsbildern zugrundeliegende Etiologie mit einem Lipidungleichgewicht oder einer Hyperlipidämie vergesellschaftet ist. Zu diesen Zwecken werden die erfindungsgemäßen Verbindungen systemisch, beispielsweise Intravenös, subkutan, intra-

muskulär und zur Dauerbehandlung in Form steriler Implantate verabreicht. Im Hinblick auf ein rasches Ansprechen insbesondere in Notfällen wird der intravenöse Verabreichungsweg bevorzugt. Die Dosierung beträgt etwa 0,005 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatzstoffen oder sonstigen Flüssigkeiten, die bei der künstlichen extrakorporealen Zirkulation oder Perfusion isolierter Körperteile, z. B. von Gliedmaßen und Organen, unabhängig davon, ob sie sich noch am ursprünglichen Körper befinden, abgenommen sind und zu Transplantationszwecken konserviert oder präpariert werden, oder sich bereits an einem neuen Körper befinden, verwendet werden. Während dieser Zirkulationsund Perfusionsvorgänge neigen zusammengeballte oder verbakkene Blutplättchen zum Blockieren der Blutgefäße und von Teilen dör Umwälzvorrichtung. Dieses Blockieren läßt sich durch die Anwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen vermeiden. Zu diesem Zweck wird die jeweilige Verbindung nach und nach oder auf einmal oder in mehreren Malen dem umgewälzten Blut, dem Blut des Spendertiers, dem am Körper befindlichen oder abgenommenen perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder allen gleichzeitig in einer Gesamtdauerdosis von etwa 0,001 bis 10 mg pro 1 umlaufender Flüssigkeit zugesetzt. Besonders gut eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verabreichung an Versuchstiere, z. B. Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten, um neue einschlägige Verfahren und Techniken zur Organ- und Gliedtransplantation zu studieren bzw. zu entwickeln.

Wenn in der angegebenen Formel X₁ für einen Rest der Formel -COOR₁ steht, können die diesbezüglichen Verbindungen auf den genannten Anwendungsgebieten in Form der freien Säure, in Esterform oder in Form pharmakologisch akzeptabler Salze

zum Einsatz gelangen. Bei Einsatz der Esterform können sämtliche durch die Definition des Restes R₁ gedeckten Ester Verwendung finden. Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en). Von den Alkylestern werden wiederum die Methyl- und Ethylester bevorzugt, da sie durch den Körper bzw. das Versuchstiersystem optimal absorbiert werden. Im Hinblick auf eine Langzeitaktivität im Körper oder Versuchstier werden langkettige Ester, nämlich Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecylester bevorzugt.

Pharmakologisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche mit pharmakologisch akzeptablen Metallkationen, Ammoniumkationen oder Aminkationen sowie quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind die Kationen von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium und Kalium, und von Erdalkalimetallen, wie Magnesium und Kalzium. Es kommen jedoch auch noch Kationen anderer Metalle, z. B. von Aluminium, Zink und Eisen, infrage.

Pharmakologisch akzeptable Aminkationen leiten sich von primären, sekundären und tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, Of-Phenylethylamin, ß-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu einschließlich etwa 18 Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren Niedrigalkylderivate, wie 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dgl., ferner Amine mit wasseriöslieh-machenden oder hydrophilen Gruppen, wie

Mono-, Di- und Triethanolamin, Ethyldiethanolamin, N-Butylethanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol. Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenylethanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-diethanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dgl. Weitere geeignete Aminsalze stammen von basischen Aminosäuren, z. B. Lysin und Arginin.

Beispiele für geeignete pharmakologisch akzeptable quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium-, Tetraethylammonium-, Benzyltrimethylammonium- und Phenyltriethylammoniumkationen.

Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen werden wegen ihrer optimalen Kombination bezüglich biologischen Ansprechens, Spezifität, Wirksamkeit und Aktivitätsdauer, bevorzugt. Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I), worin X₁ für einen Rest der Formel -CO-H oder -CO-CH₃ steht, Z₁ einen Rest der Formel -CH=CH-CH₂CH₂CH₂- darstellt, R₃ und R₄ Wasserstoffatome bedeuten und R^ gleich einem Rest der Formel -(CH₂J₃CH₃ ist. Hierbei bedient man sich besonders gerne solcher Verbindungen, die einer oder mehreren der genannten Bedingungen genügen. Besonders bevorzugt werden solche Verbindungen, die sämtlichen der genannten Bedingungen genügen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man durch thermische Oxidation von 9Uf, 11Ä-epoxyimino-9,11,15-tridesoxy-PGF-artigen Verbindungen der Formel X, worin die verschiedenen Reste die angegebene Bedeutung besitzen, entsprechen dem folgenden Reaktionsschema A:

/H₂-Z₁-X₁

/H₂Z₁X₁

Stufe

,CH₂-Z₁-X₁ 0OH

Stufe 2

CHa-Z₁-X₁

XII L₁

ψ Stufe 3

,CH₃-Z₁-X₁

XIII

Die oxidative Zersetzung der Verbindungen der Formel X zu den Isoxazolinhydroperoxiden der Formel XI erfolgt in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Anwesenheit von Ethylacetat, Ethanol _r Tetrahydrofuran oder ähnlicher inerter organischer Lösungsmittel. Die Reaktionsgeschwindigkeit ist im wesentlichen von der Art des Lösungsmittels oder der Anwesenheit schwacher Säuren unabhängig. Die Reaktion erfolgt sowohl im Licht als auch im Dunkeln. Der einzige kritische Faktor ist, daß die Reaktionsteilnehmer Luft, ζ. Β. Sauerstoff, ausgesetzt werden.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, eine Verbindung der Formel X in einem leicht entfernbaren Lösungsmittel, wie Ethylacetat, auf Rückflußtemperatur zu erhitzen. Durch Anwendung von Wärme wird die Reaktionsgeschwindigkeit stark beschleunigt. Obwohl die Reaktionstemperatur nicht kritisch ist, sollte sie hoch genug sein, um die Reaktion mit akzeptabler Geschwindigkeit ablaufen zu lassen, jedoch nicht so hoch sein, um einen Abbau der Reaktionsteilnehmer oder des Endprodukts herbeizuführen. Bei einer Temperatur von -2O⁰C findet im wesentlichen keine Reaktion statt. Bei einer Temperatur von 25⁰C verläuft die Reaktion sehr langsam. Bei einer Temperatur von 50⁰C verläuft die Umsetzung mit akzeptabler Geschwindigkeit. Ein bevorzugter Temperaturbereich für die betreffende Umsetzung reicht somit von 30° bis 8O⁰C.

Die Hydroperoxidverbindungen der Formel XI werden nach üblichen bekannten Maßnahmen, z. B. mit Hilfe von Zink in Essigsäure oder Natriumborhydrid in Methanol, in Alkoholverbindungen der Formel XII überführt. Die Umwandlung der Hydroxyverbindungen der Formel XII zu dem entsprechenden Keton der Formel XIII erfolgt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XII mit einem Oxidationsmittel.

Zu diesem Zweck verwendbare Oxidationsmittel sind -Jones Reagens.(angesäuerte Chromsäure, vgl. "Journal of American Chemical Society" Band 39 - 1946 -; Collins-Reagens* (Chromtrioxid in Pyridin, vgl. Collins und Mitarbeiter in

"Tetrahedron Letters" 3363 - 1968 -; Mischungen aus Chromtrioxid in Pyridin (vgl. "Journal of the American Chemical Society" Band 75, Seite 422 - 1953 -; tert.-Butylchromat in Pyridin (vgl."Biological Chemistry Journal" Band 84, Seite 195 - 1962 -; Mischungen aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dimethylsulfoxid (vgl. "Journal of the American Chemical Society" Band 89, Seite 5505 -.1967 - und Mischungen von Dicyclohexylcarbodimid und Dimethylsulfoxid (vgl. "Journal of the American Society" Band 87, Seite 5661 - 1965 -)

Wenn X- einen Alkylester, z. B. einen Methylester, darstellt, erhält man die entsprechende Säure durch enzymatische Hydrolyse mit von Plexaura homomalla stammender Esterase (vgl. W. P. Schneider und Mitarbeiter in "J. Am. Chem. Soc." Band 99, Seite 1222 (1977) und das folgende Reaktionsschema B.

^CHa-Z₁-COOCH₃

XXX

enzymatische Hydrolyse

/CH₂-Z₁-COOH

XX-XI

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

Herstellung von (5Z,8R,9Z,11S) und (5Z,8R,9E_f11S)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-5,9-heptadecadiensäure, Methylestern (Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:

X₁ einen Rest der Formel -CO₃CH₃;

Z, einen Rest der Formel cis-CH=CH-(CH₂)₃-, M₁ Ot-OOH: ß-H oder <%-H:ß-OOH,

R₃ und R₄ Wasserstoffatome,

R₇ einen Rest der Formel -(CH₂J₃-CH₃ und D eis- oder trans-KonfigurationX

Vgl. Reaktionsschema A, Stufe 1;

Eine Lösung von 9,0 g gereinigten 9Λ, 11QC -(epoxyimino)-prosta-5Z,13E-dien-1-säure, Methylester in 900 ml Ethylacetat wird in einen 2 1 fassenden Rundkolben gegossen, worauf der Rundkolben mit einem Stopfen verschlossen und 6 Wochen lang bei einer Temperatur von 22 ± 2⁰C stehengelassen wird. Die Atmosphäre im Kolben besteht aus Luft. Eine dünnschichtchromatographische Analyse unter Verwendung von 40 % Ethylacetat enthaltendem Hexan als Laufmittel zeigt, daß die Ausgangsverbindung vollständig in vier weniger polare Verbindungen übergegangen ist. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand auf einer Säule mit 1,6 kg 40 bis 60 μ Silicagel chromatographiert. Die Säule wurde trocken gepackt, mit 20 % Ethylacetat enthaltendem Hexan ins Gleichgewicht gesetzt und mit 12 1 desselben Lösungsmittelgemischs eluiert. Das Lösungsmittelgemisch wurde verworfen. Schließlich wird die Säule mit 16 1 30 % Ethylacetat enthaltenem Hexan in 50 ml-Fraktionen und schließlich mit 10 1 35 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan eluiert.

Die Fraktionen werden aufgrund ihrer bei der Dünnschichtchromatographie mit 40 % Ethylacetat enthaltendem Hexan als Laufmittel ermittelten Rf-Werte kombiniert: Fraktionen 14-40 mit 852 mg der weniger polaren 9-cis-Verbindung, Fraktionen 66-

90 mit 1,81 g der weniger polaren 9—trans-Verbindung; Fraktionen 186-225 mit 1,47 g der stärker polaren 9-cis-Verbindung; Fraktionen 226-245 mit 707 mg eines Gemischs der stärker polaren 9-cis- und stärker polaren 9-trans-Verbindung und Fraktionen 246-305 mit 1,27 g der stärker polaren 9-trans-Verbindung. Die betreffenden Verbindungen lassen sich wie folgt kennzelohnen:

Das weniger polare 9Z-Isomere besitzt Infrarot-Peaks bei 3380, 3000, 1730, 1600, 850 und 800 cm"¹. Die Kernresonanzpeak§ (CDCJ.^, £) las§en pich feststellen bei «8_r7 (brei tes m, 1H, verschiebt sich beim Abkühlen nach unten) 7.15 bis 7,04 (m, 1H), 5,7 - 5.3 (m, 4H), 4.80 bis 4.25 (m, 2H), 3,66 (S, 3H),und 3.05 - 2.65 ppm (m, 2H). Das Massenspektrum zeigt Ionen bei 381 (M +), 364, 348, 316, 278, 206, 165 und 113. Das C:H:N-Verhältnis beträgt 65,35:10,54:3,80.

Für das weniger polare 9E-Isomere lassen sich folgende Daten angeben: Das Infrarotspektrum zeigt Peaks bei 3400, 3000, 1730, 1600, 970 und 845 cm . Das Kernresonanzspektrum zeigt CDCl₃- und TMS-Peaks bei <f8.4, (breites m, 1H, das sich beim Abkühlen nach unten verschiebt), 7.17 6.95 (m, 1H), 5.65 - 5.25 (m, 4H), 4:85 - 4.05 (m, 2H), 3.66 (s, 3H) und 3.10 - 2.65 ppm (m, 2H). Das Massenspektrum zeigt Ionen bei M/E von 381 (m+) , 364, 348, 316, 278, 223, 206,und 165. Das C:H:N-Verhältnis beträgt 65,60:9,48:3,83.

Für das stärker polaren 9Z-Isomere lassen sich folgende Daten angeben: Das IR-Spektrum zeigt Peaks bei 3380, 3000, 1730, 1600, 1020, 845 und 800 cm" . Das Kernresonanzspektrum (CDCl₃, S) zeigt Peaks bei 8.63 (breites m, 1H, das sich beim Abkühlen nach unten verschiebt), 7.15 - 7.00 (m, 1H), 5.65 - 5.20 (m, 4H), 4.85 - 4.35 (m, 2H), 3.66 (s, 3H) und 3.10 - 2.80 ppm '(m, 2H). Das Massenspektrum zeigt Ionen bei M/E von 381 (m+), 364, 349, 348, 316, 278, 165 und 113. Das C:H:N-Verhältnis beträgt 65,70:9,27:3,66.

3ΊΊ8849

Das stärker polare 9E-Isomere läßt sich wie folgt kennzeichnen: Das Infrarotspektrum zeigt Peaks bei 3400, 3000, 1730, 1600, 970 und 845 cm"¹. Die Kernresonanz (CDCl₃,S)-Peaks treten auf: 8.44 (m, 1H), das sich beim Abkühlen nach unten verschiebt), 7.10-7.00 (m, 1H), 5.60-5.25 (m, 4H), 4.85 - 4.05 (m, 2H), 3.66 (s, 3H) und 3.10 - 2.75 ppm (m, 2H). Das Massenspektrum zeigt Ionen bei M/E von 381 (M+), 364, 349, 348, 278,,223, 206 und 165.

Andererseits erhält man diese Verbindungen auch durch Auflösen von 5 mg 9α, 11 Ud - (Epoxyimino) -prosta-5Z, 13E-dien-1-säure, Methylester in 1 ml Ethylacetat und Erwärmen des Gemischs auf 50⁰C in einer Sauerstoffatmosphäre. Die Umsetzung ist in etwa 22 h beendet.

Beispiel 2

5Z,8R,9Z,11I)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadecadiensäure, Methylester (weniger polares C-11-Epimeres) (Verbindung der Formel I, worin bedeuten:

X₁ einen Rest der Formel -CO-CH₃;

Z. einen Rest der Formel cis-CH=CH-iiCH₂) 3;

M₁ «-OH:ß-H;

R.J und R₄ Wasserstoffatome;

R_ einen Rest der Formel -(CH₂)O-CH₃ und D die cis-Konfiguration).

Vergleiche Reaktionsschema A, Stufe 2.

Eine Lösung von 75 mg (5Z,8R,9Z,1ΐξ)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-5,9-heptadecadiensäure, Methylester mit der weniger polaren der beiden Konfigurationen am C-11 in 3 ml Essigsäure wird mit 50 mg Zinkstaub versetzt, worauf die erhaltene graue Suspension 3 h lang bei einer Temperatur von 25⁰C gerührt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus Eis, Salzlake und einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen, worauf mit Ethylacetat extrahiert wird. Die erhaltenen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und

dann eingeengt. Das hierbei angefallene Rohprodukt wird auf einer 20 g Silicagel enthaltenden Säule chromatographiert. Die Säule .ist mit 20 % Ethylacetat enthaltendem Hexan gepackt und wird mit 200 ml 30 % Ethylacetat enthaltendem Hexan eluiert. Das Eluieren erfolgt in 3 ml-Fraktionen. Aufgrund ihrer ähnlichen Rf-Werte werden die Fraktionen 35 bis 48 miteinander vereinigt,, wobei 65 mg (5Z,8R,9Z,11|)-8-(4,S-Dihydro-S-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9~ heptadecadiensäure, Methylester in Form eines viskosen, farblosen Öls erhalten werden. Der Eisen(II)-thiocyanat-Sprühtest auf Peroxide ist negativ, d.h. das gesamte Hydroperoxid ist in das Hydroxid überführt worden.

IR-Absorptionen lassen sich bei 3440, 3000, 1730, 1600, 1360, 1160, 1030, 1010, 850 und 800 cm"¹ beobachten. Kernresonanzabsorptionen. (CDCl ₃,<f) werden beobachtet bei 7.15-7.05 (m, 1H), 5.85-5.05 (m, 4H), 4.85-4.05 (m, 2H), 3.66 (S, 3H), 3.05-2.60 (m-2H) und 1.80 ppm (breites Singlett, 1H, das sich beim Abkühlen nach unten verschiebt).

Beispiel 3

(5Z,8R,9E,1i£)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadiensäure, Methylester (weniger polares C-11-Epimeres) (Verbindung der Formel I, worin bedeuten:

X₁ einen Rest der Formel -CO^CH-;

Z. einen Rest der Formel CiS-CH=CH-(CH^)O; M₁ OC-OH: ß-H;

R- und R. Wasserstoffatome;

R- einen Rest der Formel - (CH₂)o-CH- und D die trans-Konfiguration).

Vergleiche Reaktionsschema A, Stufe 2.

Eine Lösung von 80 mg (5Z,8R,9E,11 %)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-5,9-heptadiensäure, Methylester mit der weniger polaren der beiden Konfigurationen am C-11-in 10 ml Methanol wird auf eine Temperatur von 0⁰C gekühlt

und mit 15 mg Natriumborhydrid behandelt. Nach 15-minütigem Rühren des Reaktionsgemischs bei 0⁰C und 1-stündigem Rühren bei 25⁰C wird es in eine geringe Menge Zitronensäure-enthaltendes Eis und Salzlake gegossen und mit einem 1:1-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Schittht beträgt hierbei 7,5. Die organische Schicht wird mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die erhaltenen 79 mg Rohprodukt werden auf 18 g Silicagel chromatographiert. Die Säule ist mit 25 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan gepackt und wird mit 100 ml 35 % Ethylacetat enthaltenem Hexan, dann mit 100 ml 4 0 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan und schließlich mit 100 ml 50 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan eluiert. Das Eluieren erfolgt in 3 ml-Fraktionen. Aufgrund ähnlicher Rf-Werte werden die Fraktionen 45-59 miteinander vereinigt, wobei 40 mg (5Z,8R,9E,11^)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadiensäure, Methylester in Form eines viskosen, farblosen Öls erhalten werden. Der Eisen-(II)-thiocyanat-peroxidtest ist negativ, was zeigt, daß das gesamte Hydroperoxid in das Hydroxid übergegangen ist.

IR-Absorptionen finden sich bei 3450, 3000, 1735, 1600, 1360, 1030, 980 und 850 cm~ . Kernresonanzabsorptionen (CDCl-,σ) finden sich bei 7.08-6.95 (M, 1H), 5.70-5:15 (M, 4H), 4.85-4.30 (M, 1H), 4.25-3.85 (M, 1H), 3.66 (S, 3H), 3.05-2.65 (M, 2H). und 1.85 ppm (S, 1H, das sich beim Abkühlen nach unten verschiebt) .

Beispiel 4

(5Z,8R,9Z,1ΐξ)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,8-heptadecadiensäure, Methylester (stärker polares C-11-Epimeres) (Verbindung der Formel I, worin bedeuten:

X₁ einen Rest der Formel -CO₂CH-;

Z₁ einen Rest der Formel CiS-CH=CH-(CH₂),; M₁ Ot-OH: ß-H;

R₃ und R. Wasserstoffatome;

R₇ einen Rest der Formel -(CH₂J₃-CH₃ und D die cis-Konfiguration).

Entsprechend Beispiel 2 werden 30 mg des Hydroperoxids mit der stärker polaren C-11-Konfiguration mit 15 mg Zinkstaub und 1 ml Essigsäure reduziert. Die erhaltenen 32 mg Rohprodukt werden auf einer Säule mit 20 g Silicagel Chromatographie rt. Die Säule mit mit 30 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan gepackt. Das Eluieren erfolgt mit Hilfe von 100 ml 50 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan und 100 ml 65 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan jeweils in 3 ml-Fraktionen. Aufgrund ähnlicher dünnschichtchromatographischer Analysenergebnisse werden die Fraktionen 44-52 miteinander vereinigt, wobei 22 mg (5Z,8R,9Z,11\·) -8- (4,5-Dihydro-5-isoxazolyl) -11-hydroxy-5,9-heptadecadiensäure, Methylester in reiner Form als viskoses, farbloses öl erhalten werden. Der Eisen(II)-thiocyanat-Sprühtest auf Peroxide ist negativ, was darauf hindeutet, daß das gesamte Hydroperoxid in das Hydroxid umgewandelt ist.

IR-Absorptionen finden sich bei 3440, 3000, 1730, 1600, 1150, 1040, 1000, 845 und 800 cm . Kernresonanzabsorptionen (CDCl₃, <T) finden sich bei (^7.15-7. 05 (M, 1H), 5.80-5.10 (M, 4H), 4.75-4.05 (M, 2H), 3.66 (S, 3H) und 3.10-2.75 ppm (M, 2H).

Beispiel 5

(5Z,8R,9E,11|)-8-(4,S-Dihydro-S-isocazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadecadiensäure, Methylester (stärker polares C-11-Epimeres) (Verbindung der Formel I, worin bedeuten: X₁ einen Rest der Formel -CO₂CH₃;

Z₁ einen Rest der Formel CiS-CH=CH-(CH₂)₃;

M₁ OC-OH: ß-H;

R- und R. Wasserstoffatome;

R_? einen Rest der Formel -(CH₂J₃-CH₃ und

D die trans-Konfiguration).

Entsprechend Beispiel 2 werden 60 mg des Hydroperoxids mit der stärker polaren C-11-Konfiguration mit Hilfe von 30 mg Zinkstaub und 2 ml Essigsäure reduziert. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird auf einer Säule mit 20 g Silicagel chromatographiert. Die Säule ist mit 40 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan gepackt und wird mit 100 ml 50 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan eluiert. Danach wird mit 100 ml 65 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan eluiert. Das Eluieren erfolgt in 3 ml-Fraktionen. Aufgrund ihrer ähnlichen Rf-Werte werden die Fraktionen 33-46 miteinander vereinigt, wobei 50 mg (5Z,8R, 9E,11ζ)-8- (4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadecadiensäure, Methylester in reiner Form als viskoses, farbloses öl erhalten werden. Der Eisen(II)-thiocyanat-Peroxidtest ist negativ.

IR-Absorptionen finden sich bei 3440, 3000, 1735, 1600, 1160, 1030, 1000/ 980 und 850 cm . Kernresonanzabsorptionen (CDCl₃, S) finden sich bei /7.10-7.00 (M, 1H) 5.60-5.25 (M, 4H), 4.85-4.35 (M, 1H), 4.25-3.85 (M, 1H), 3.66 (S, 3H), 3.05-2.70 (M, 2H) und 1.90 ppm (S, 1H, das sich beim Abkühlen nach unten verschiebt).

Beispiel 6

(5Z,8R,9Z,1i4)-8-(4,5-Dihydro-5-ixoazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadecadiensäure (weniger polares C-11-Epimeres) (Verbin dung der Formel I, worin bedeuten:
X₁ einen Rest -COOH;

Z₁ einen Rest der Formel -cis-CH=CH--(CH₂) ₃; M₁ #-OH:ß-H;

R₃ und R. Wasserstoffatom;
R_ einen Rest der Formel -(CH₂)3"CH₃ und D die cis-Konf iguration).

Vergleiche Reaktionsschema A, Stufe 2.

Ein Gemisch aus 130 mg des weniger polaren (5Z,8R,9Z,11 )-8- (4,5-dihydro-5— is oxazolyl)-11-hydroperoxy-5,9-heptadecadiensäure-C-11-Epimeren und 85 mg Zinkstaub in 5ml Essigsäure wird 2,5 h lang bei einer Temperatur von 25°C gerührt, danach in Salzlake gegossen und schließlich mit einem 60/40-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan extrahiert. Die erhaltenen Extrakte werden dreimal jnit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird auf einer Säule mit 20 g Silicagel chromatographiert. Die Säule ist mit 20 % Methylacetat-enthaltendem Hexan, das zusätzlich 0,5 % Essigsäure enthält, gepackt und wird - in 3 ml-Fraktionen - mit 40 % Ethylacetat-und 0,5 % Essigsäure-enthaltendem Hexan eluiert. Aufgrund ähnlicher Rf-Werte werden die Fraktionen 41-65 miteinander vereinigt, wobei 110 mg reine (5Z,8R,9Z, 1 ΐξ)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadecadiensäure in Form eines viskosen, farblosen Öls erhalten werden. Der Eisen(II)-thiocyanat-Sprühtest ist negativ.

IR-Absorptionen finden sich bei 3390, 3200, 3000, 2650, 1705, 1600, 1280, 1230, 850, 800 und 780 cm" . Kernresonanzabsorptionen (CDCl₃, (P) finden sich bei ^.15-7.04 (M, 1H), 6.55 (S, 2H, das sich beim Abkühlen nach unten verschiebt), 5.80-5.05 (M, 4H), 4.80-4.05 (M, 2H) und 3.05-2.60 ppm (M, 2H).

Beispiel 7

(5Z,8R,9E,11⁽i)-8-(4,5-Dihydro-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadecadiensäure (weniger polares C-11-Epimeres) (Verbindung der Formel I, worin bedeuten:
X₁ einen Rest der Formel -COOH;
Z₁ einen Rest der Formel CiS-CH=CH-(CH₂J₃; M₁ a-0H:ß-H;

R₃ und R₄ Wasserstoffatom;
R₇ einen Rest der Formel -(CH₂J₃-CH₃ und

- 40 D die trans-Konf iguration).

Entsprechend Beispiel 6 werden 160 mg des weniger polaren C-11-Epimeren des Hydroperoxids mit 105 mg Zinkstaub in 6 ml Essigsäure reduziert. Das erhaltene Rohprodukt wird auf 20 g Silicagel ehromatographiert. Die Säule ist mit 25 % Ethylacetat, 5 % Essigsäure-enthaltendem Hexan gepackt und wird - in 2 bis 4 ml-Fraktionen - mit 40 % Ethylacetatenthaltendem Hexan eluiert. Aufgrund ähnlicher Rf-Werte werden die Fraktionen 80-130 miteinander vereinigt. Hierbei erhält man 105 mg reine (5Z,8R,9E, 113;) -8- (4_f 5-Dihydro-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadecadiensäure in Form eines viskosen farblosen Öls. Der Eisen(II)-thiocyanat-Test ist negativ.

IR-Absorptionen finden sich bei 3390, 3000, 2650, 1705, 1600, 1280, 1240, 975 und 850 cm" . Kernresonanz-Absorptionen (CDCl₃,S) finden sich bei ^7.15-7.00 (M, 1H), 6.05 (S, 2H, die sich beim Abkühlen nach unten verschieben}, 5.70-5.25 (M, 4H), 4.85-4.35 (M, 1H), 4.25-3.90 (M, 1H) und 3.05-2.65 ppm (M, 2H).

Beispiel 8

(5Z,8R,9Z,1i£)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadecadiensäure (stärker polares C-H-Epimeres) (Verbindung der Formel I, worin bedeuten:
X₁ einen Rest der Formel -COOH,
Z. einen Rest der Formel cis-CH=CH-(CH₂)₃; M₁ Ot-OH: ß-H;

R^ und R₄ Wasserstoffatome;
R₇ einen Rest der Formel -CH-)3"CH₃ und D die eis-Konfiguration).

Entsprechend Beispiel 6 werden 150 mg des stärker polaren C-11-Epimeren des Hydroperoxids mit 100 mg Zinkstaub in 5 ml Essigsäure reduziert. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird

auf einer 20 g Silicagelsäule, die mit 40 % Ethylacetat- und 0,5 % Essigsäure-enthaltendem Hexan gepackt ist, chromatographiert. Eluiert wird in 3 ml-Fraktionen mit 100 ml 50 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan in 100 ml 60 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan sowie 100 ml 70 % Ethylacetatenthaltendem Hexan, wobei die Eluiermittel zusätzlich sämtliche 0,5 % Essigsäure enthalten. Aufgrund ähnlicher Rf-Werte werden die Fraktionen 53-90 miteinander vereinigt. Hierbei erhält man 129 mg (5Z,8R,9Z,11ξ)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadecadiensäure in reiner Form als viskoses farbloses öl. Der Eisen(II)-thiocyanat-Test ist negativ.

IR-Absorptionen finden sich bei 3350, 3000, 2650, 1705, 1600, 1040, 1000, 850 bzw. 800 cm . Kernresonanz-Absorptionen (CDCl₃,/) finden sich bei ^7.22-7.07 (M, 1H), 6.50 (S, 2H die sich beim Abkühlen nach unten verschieben), 5.85-5.05 (M, 4H), 4.75-4.05 (M, 2H) und 3.1-2.75 ppm (M, 2H).

Beispiel 9

(5Z,8R,9E,11 )-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadecadiensäure (stärker polares C-11-Epimeres) (Verbindung der Formel I, worin bedeuten:

X₁ einen Rest der Formel -COOH;

Z₁ einen Rest der Formel cis-CH=CH-(CH₂)₃; M₁ Oi -OHi ß --Hf

R₃ und R. Wasserstoffatome;

R₇ einen Rest der Formel -(CH₂J₃-CH₃ und D die trans-Konfiguration).

Entsprechend Beispiel 6 werden 150 mg des entsprechenden Hydroperoxids mit 100 mg Zinkstaub in 5 ml Essigsäure reduziert. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird auf 20 g Silicagel chromatographiert. Die Säule ist mit 50 % Ethylacetat-und 0,5 % Essigsäure-enthaltendem Hexan gepackt. Eluiert wird in 3 ml-Fraktionen mit 0,5 % Essigsäure sowie 70 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan. Aufgrund ähnlicher Rf-

Werte werden die Fraktionen 46-75 miteinander vereinigt. Hierbei erhält man unter 22 mg reine (5Z,8R,9E,11 )-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadecadiensäure in Form eines farblosen viskosen Öls.

IR-Absorptionen finden sich bei 3400, 3280, 3000, 2650, 1710, 1605, 1280, 1240, 980 und 850 cm"¹. Kernresonanz-Absorptionen (CDCl₃, S) finden sich bei /7. 18-7.03 '(M, 1H), 6.30 (S, 2H, die sich beim Abkühlen nach unten verschieben), 5.65-5.15 (M, 4H), 4.85-4.35 (M, 1H), 4.25-3.90 (M, 1H) und 3.10-2.70 ppm (M, 2H).

Beispiel 10

(5Z,9Z)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9-heptadecadiensäure, Methylester (Verbindung der Formel I, worin bedeuten:

X₁ einen Rest der Formel -CO₂-CH.,;
Z einen Rest der Formel -CiS-CH=CH-(CH-)-; M₁ einen Oxorest;
R_ und R. Wasserstoffatome;
R₇ einen Rest der Formel -(CH₂J₃-CH₃ und D die cis-Konfiguration).

Vergleiche Reaktionsschema A, Stufe 3.

Eine Lösung von 25 mg der weniger polaren 9Z-Verbindung des Beispiels 1, 235 mg tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 214 mg Imidazol in 5 ml Dimethylformamid wird unter Stickstof fatmosphäre 24 h lang bei einer Temperatur von 25⁰C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 0⁰C gekühlt, in ein 1:1-Gemisch αμε Salzlake und Wasser gegossen und mit einem 1:1-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan extrahiert. Die hierbei erhaltenen Extrakte werden mit Wasser und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird auf einer 80 g Silicagel-enthaltenden Säule chromatographiert. Die verwendete Säule ist mit 20 % Ethylacetat-

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enthaltendem Hexan gepackt. Eluiert wird sie in 2 bis 3 ml-Fraktionen mit 60 ml 30 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan und 100 ml 40 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan.

Aufgrund ähnlicher Rf-Werte werden die Fraktionen 48-46 miteinander vereinigt. Die Ausbeute beträgt 16 mg (5Z,9Z)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-1i-oxo-5,9-heptadecadiensäure, Methylester in reiner Form als viskoses farbloses öl.

In der geschilderten Weise werden auch 25 mg der stärker polaren 9-cis-Verbindung des Beispiels 1 in (5Z,9Z)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9-heptadecadiensäure überführt. Das Rohprodukt wird auf der Säule mit 15 mg Silicagel, die mit 20 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan gepackt ist, chromatographiert. Eluiert wird in 2 bis 3 ml-Fraktionen mit 50 ml 30 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan und 100 ml 40 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan. Aufgrund ihrer ähnlichen Rf-Werte werden die Fraktionen 31 bis 39 miteinander vereinigt. Man erhält 22 mg reinen (5Z,9Z)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9-heptadecadiensäure, Methylester. Das erhaltene Produkt ist in spektraler Hinsicht mit dem zuvor hergestellten Produkt identisch.

Andererseits wird eine Lösung von 1 mg des Reaktionsprodukts des Beispiels 2 und 0,2 ml Aceton auf eine Temperatur von 0⁰C gekühlt und mit 1 Tropfen Jones-Reagens reagieren gelassen. Nach 15 min bei einer Temperatur von 0⁰C wird 1 Tropfen Isopropanol zugesetzt, worauf die Lösungsmittel mit Hilfe eines StickstoffStroms entfernt werden. Der hierbei angefallene Rückstand wird zwischen 1 ml Salzlake und 0,2 ml Ethylacetat verteilt. Durch dünnschichtchromatographische Analyse zeigt es sich, daß das Produkt eine Reinheit von 95 % besitzt. Weiterhin wird eine Lösung von 1 mg der Verbindung des Beispiels 2 und 0,2 ml Methylenchlorid bei 25°C mit 0,2 ml Collins-Reagens (das aus 820 mg Chromtrioxid, 1,41 ml Pyridin und 5 ml Methylenchlorid hergestellt worden war) reagieren gelassen. Nach 15 min bei 25"C zeigt eine dünnschichtchromatographische Analyse nur noch

3 Ί1Ö8

(5Ζ,9Ζ)-8-(4, S-Dihydro-S-isoxazolyD-H-oxo-B^-heptadecadiensäure, Methylester.

Die betreffende Verbindung erhält man auch in der geschilderten Weise unter Verwendung des Reaktionsprodukts des Beispiels 4.

Der (5Z,9Z)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9-heptadecadiensäure, Methylester läßt sich durch IR-Absorptionen bei 1735, 1685, 1620, 1435, 1410, 1280, 1240, 1220, 1200, 1160 und 850 cm und Kernresonanz-Absorptionen (CDCl,, (f) bei /7.12-6.97 (M, 1H), 6.45-5.65 (M, 2H), 5.55-5.27 (M, 2H), 4.90-4.40 (M, 1H), 3.80-3.4 (S bei 3.66 überlagert auf M, 4H gesamt) und 3.10-2.75 ppm (M, 2H) kennzeichnen.

Beispiel 11

(5Z,9Z)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9-heptadecadiensäure (Verbindung der Formel X, worin bedeuten: X₁ einen Rest der Formel -COOH;
Z₁ einen Rest der Formel CiS-CH=CH-(CH-)_-; M₁ einen Oxorest;
R₃ und R₄ Wasserstoffatome;
R₇ einen Rest der Formel -(CH₂J₃-CH₃ und D die cis-Konfiguration).

Eine Lösung von 280 mg der (5Z;9Z)-8- (4,5-Dihydro-5-isoxazo-IyI)-11-OXO-5,9-heptadecadiensäure entsprechenden cis-11-Hydroperoxide in 1,025 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 925 mg Imidazol in 10 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre 65 h lang auf eine Temperatur von 5O⁰C erwärmt.

Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 20 ml eines 1:1-Gemischs aus Essigsäure und Wasser (zur Hydrolyse des Silylesters) behandelt. Nach 2 h bei 25⁰C wird das Reaktionsgemisch in Salzlake gegossen und mit einem

3 1 1 8 8 A

1:1-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan extrahiert. Die hierbei erhaltenen Extrakte werden fünfmal mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird auf einer 20 g-Silicagelsäule chromatographiert. Die verwendete Säule ist mit 15 % Aceton-enthaltendem Hexan gepackt. Eluiert wird sie mit 100 ml 15 % Aceton- und 1 % Essigsäure-enthaltendem Hexan. Danach wird die Säule in 3 ml-Fraktionen mit 20 0 ml 25 % Aceton- und 1 % Essigsäure-enthaltendem Hexan eluiert. Aufgrund ähnlicher Rf-Werte werden die Fraktionen 26-42 miteinander vereinigt. Hierbei erhält man 130 mg rohe (5Z,9Z)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,0-heptadecadiensäure. Eine dünnschichtchromatographische Analyse unter Verwendung eines 50 % Ethylacetat- und 1 % Essigsäure-enthaltenden Hexan als Laufmittel zeigt die Anwesenheit von 10 bis 15 % einer etwas weniger polaren Verunreinigung. 130 mg des teilweise gereinigten Produkts werden erneut auf einer Säule mit 85 g 40 bis 60 μπι Silicagel chromatographiert. Die Säule wird mit 15 % Ethylacetat- und 0,5 % Essigsäure-enthaltendem Hexan ins Gleichgewicht gesetzt und in 5 ml-Fraktionen mit 50 % Ethylacetat-und 0,5 % Essigsäure enthaltendem Hexan eluiert. Aufgrund ähnlicher Rf-Werte werden die Fraktionen 60-68 miteinander vereinigt. Hierbei erhält man 81 mg reine (5Z,9Z)-8- (4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9-heptadecadiensäure als farbloses öl. Dieses kristallisiert beim Kratzen. Beim Verreiben einer kleinen Probe mit kaltem, 15 %igen Ethylacetat-enthaltendem Hexan erhält man einen farblosen Feststoff eines Fp. von 62 bis 63°C.

IR-Absorptionen finden sich bei 3100, 2650, 1700, 1690, 1615, 1410, 1280, 1230 und 850 cm . Kernresonanzabsorptionen (CDCl₃, f) finden sich bei is.lS (S, 1H, das sich beim Abkühlen nach unten verschiebt), 7.15 - 7.00 (M, 1H), 6.5-5.65 (M, 2H), 5.55-5.25 (M, 2H), 4.90-4.45 (M, 1H), 3.90-3.20 (M, 1H) und 3.10-2.75 ppm (M, 2H).

Beispiel 12

(5Z,9E)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9-heptadecadiensäure, Methylester (Verbindung der Formel I, worin bedeuten:

X₁ einen Rest der Formel -CO₂-CH₃; Z^ einen Rest der Formel cis-CH=CH-(CH₂)_-; M₁ einen Oxorest;
R- und R₄ Wasserstoffatome;
R₇ einen Rest der Formel -(CH₂J₃-CH₃ und D die trans-Konfiguration).

Entsprechend den vorhergehenden Beispielen wird aus dem entsprechenden 9E 11-Hydroperoxid der (5Z,9E)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9-heptadecadiensäure, Methyl ester hergestellt.

TB AY.sr.ypi ]V.r,en finden e\nh ),*] 1735/ 1£9fl, 1f<75, 1630, 16"0, 1370, 985 und 845 cm . Kernresonanz-Absorptionen (CDCl₃, (f) finden sich bei (/7.15-7.00 (M, 1H), 6.75-5.95 (M, 2H), 5.60-5.20 (M, 2H), 4.90-4.40 (M, 1H), 3.66 (S, 3H) und 3.10-2.80 ppm (M, 2H).

Beispiel 13

(5Z,9E)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9-heptadecadiensäure (Verbindung der Formel I, worin bedeuten: X₁ einen Rest der Formel -COOH;
Z₁ einen Rest der Formel cis-CH=CH-(CH₂).,-; M₁ einen Oxorest;
R- und R₄ Wasserstoffatome;
R₇ einen Rest der Formel -(CH^)₃-CH₃ und D die trans-Konfiguration).

Entsprechend Beispiel 11 wird die derjgewünschten 11-Oxoverbindung entsprechende 11-Hydroperoxidverbindung in die Enonsäure überführt. Das erhaltene Rohprodukt wird auf einer Säule mit 20 g Mallinkrot CC-4 Säure gewaschenen Silicagels chromatographiert. Die Säule ist mit 20 % Ethylacetat-ent-

haltendem Hexan gepackt und wird mit 50 ml desselben Eluiermittels eluiert. Ferner werden zum Eluieren noch 150 ml 30 % Ethylacetat-enthaltendes Hexan und 150 ml 40 % Ethylacetat-enthaltendes Hexan verwendet. Aufgrund ähnlicher Rf-Werte werden die Fraktionen 60-82 miteinander vereinigt, wobei 90 mg reine (5Z,9E)-8-(4_r5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5 r 9-heptader-grH ensäure al? viskoses, farbloses öl erhalten werden.

IR-Absorptionen finden sich bei 3100, 2650, 1705, 1665, 1625, 1280, 1235, 980 und 845 cm . Kernresonanz-Absorptionen -(CDCl₃, / finden sich bei (Γ9.85 (S, 1H, das sich beim Abkühlen nach unten verschiebt), 7.15-7.04 (M, 1H), 6.85-5.95 (M, 2H), 5.65-5.25 (M, 2H), 4.90-4.45 (M, 1H) und 3.25-2.70 ppm (M, 2H) .

Beispiel 14

(8R,9Z,11|)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-9-heptadecensäure, Methylester (Verbindung der Formel I, worin bedeuten:

X. einen Rest der Formel -CO₂CH₃;
Z.. einen Rest der Formel - (CH₃) _- (CH₃) „-; M₁ Ä-OOH:ß-H oder OC-H: ß-OOH ;
R₃ und R₄ Wasserstoffatome;

R₇ einen Rest der Formel -(CH₂)--CH₃ und D die cis-Konfiguration) und

(8R,9E,11£)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-9-heptadecensäure, Methylester (Verbindung der Formel I, worin bedeuten:

X₁ einen Rest der Formel -CO₃CH₃;

Z₁ einen Rest der Formel - (CH₂)3-(CH₃)_-; M- Qt-OOH: ß-H oder &-H:ß-OOH;

R_ und R₄ Wasserstoffatome;

R₇ einen Rest der Formel -(CH₂J₃-CH₃ und D die trans-Konfiguration).

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Eine Lösung von 690 mg (90c, 11öc, 13E) -9,11- (Epoxyimino)-prosta-13-ensäure, Methylester in 70 ml Ethylacetat wird an Luft einige Wochen lang bei einer Temperatur von 25⁰C bis zur beendetem Umsetzung stehen gelassen. Andererseits kann die Lösung auch mit Sauerstoff gesättigt und 18h lang auf eine Temperatur von 50⁰C erwärmt werden. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand auf einer 185 g 40 bis 60 μπι Silicagel-enthaltenden Säule chromatographiert. Die Säule ist mit 4 1 20 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan ins Gleichgewicht gesetzt und wird mit 3 1 desselben Eluiermittels und danach mit 5 1 30 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan eluiert. Aufgrund ähnlicher Rf-Werte werden verschiedene Fraktionen miteinander vereinigt. Die Fraktionen 42-55 enthalten 160 mg des 9-cis- weniger polaren-C-11-Ep irreren und die Fraktionen 64-78 enthalten 152 mg des 9-transweniger polaren-C-11-Epimeren. Die Fraktionen 103-117 enthalten 94 mg des 9-cis-stärker polaren-C-11-Epimeren. Die Fraktionen 125-142 enthalten 77 mg des 9-trans- stärker po-1aren-C-11-Epimeren.

Für das 9Z-weniger polare-C-11-Epimere finden sich IR-Absorptionen bei 3400, 1735, 1600, 1280, 1200, 1170 und 850 cm"¹. Kernresonanz-Absorptionen (CDCl₃, O), finden sich bei O 8.64 (breites S, 1H, das sich beim Abkühlen nach unten verschiebt) 7.15-7.03 (M, 1H), 5.70-5.30 (M, 2H), 4.80-4.20 (M, 2H), 3.67 (S, 3H) und 3.05-2.65 ppm (M, 2H).

Für das 9E-schwächer polare-C-11-Epimere finden sich IR-Absorptionen bei 3400, 1735, 1600, 1280, 1200, 1170, 980 und 850 cm . Kernresonanz-Absorptionen (CDCl,,<S)- finden sich bei ο 8.27 (breites S, 1H, das sich beim Abkühlen nach unten verschiebt) , 7.15-6.97 (M, 1H), 6.65-6.30 (M, 2H), 4.80 - 4,00 (M, 2H), 3.67 (S, 3H) und 3.10 - 2.65 ppm (M, 2H).

Für das stärker polare 9Z-C-11-Epimsre finden sich IR-Absorptionen bei 3620, 3530, 3420, 1730, 1600, 1440, 1220, 1180, 1050,und 850 cm" . Kernresonanz-Absorptionen (CDCl₃,ei) finden sich bei C$9.07 (breites S, 1H, das sich beim Abküh-

len nach unten verschiebt), 7.14-6.95 (M, 1H), 5.70-5.15 (M-2H), 4.80-4.25 (M, 2H), 3.65 (S, 3H) und 3.08-2.75 ppm (M, 2H).

Für das stärker polare 9E C-11-Epimere finden sich IR-Absorptionen bei 3600, 3520, 3420, 1730, 1600, 1440, 1220, 1175, 1040, 980 und 850 cm" . Kerhresonanz-Absorptionen (CDCl₃, (T) finden sich bei Ol.13-6.96 (M, 1H), 5.60-5.30 (M, 2H) und 4.80-4.05 (M, 2H), 3.65 (S, 3H) und 3.05-2.70 ppm W, 2H).

Beispiel 15

(8R, 9Z, 11ξ) -8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-9-heptadecensäure (weniger polares C-I1-Epimeres) (Verbindung der Formel I, worin bedeuten: X₁ einen Rest der Formel -COOH;
Z₁ einen Rest der Formel - (CH₂)_-(CH₂)₂~; M₁ ft-OOHiß-H oder (X-Hrß-OOH;
R^ und R. Wasserstoffatome;
R₇ einen Rest der Formel - (CH₂J₃-CH₃ und D die cis-Konfiguration).

Vergleiche Reaktionsschema B

Eine Lösung von 86 mg des weniger polaren C-11-Epimeren des der gewünschten Säure entsprechenden Methylesters in 0,86 ml Ethanol wird mit einer Suspension von 860 mg von Plexaura homonalla abgeleiteter Esterase in 17,2 ml Wasser versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 18 h lang kräftig bei einer Temperatur von 25°C gerührt wird. Nach Zugabe von Aceton wird das Reaktionsgemisch weitere 30 min lang gerührt und schließlich durch ein Polster eines handelsüblichen Filterhilfsmittels filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, .· worauf der Rückstand zwischen 1 ml Kaliumbisulfat-enthaltender Salzlake und Ethylacetat verteilt wird. Die organische Schicht wird mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird auf der 20 g Silicagel-

enthaltenden Säule chromatographiert. Die Säule ist mit 20 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan gepackt und wird mit 40 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan und danach mit 40 % Ethylacetat- und 0,5 % Essigsäure-enthaltendem Hexan eluiert. Die Fraktionen 57-66 liefern 36 mg (8R, 9Z,11|)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-1i-hydroperoxy-9-heptadecensäure als viskoses, farbloses öl.

IR-Absorptionen finden sich bei 3280, 2650, T705, 1605, 1280 und 850 cm . Die erhaltene Verbindung zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 40 % Ethylacetat- und 1 % Essigsäure-enthaltendem Hexans als Laufmittel einen Rf-Wert von 0,31.

Beispiel 16

(8R,9E,11^)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-9-heptadecensäure (weniger polares C-11-Epimeres) (Verbindung der Formel I, worin bedeuten:
X- einen Rest der Formel -COOH;
Z. einen Rest der Formel -(CH_)--(CH₂)~-; M. Ct-OOH: ß-H oder <M-H: ß-0OH;
R₃ und R₄ Wasserstoffatome;
R~ einen Rest der Formel -(
D die trans-Konfiguration).

einen Rest der Formel - (CH₂)_-CH_ und

Entsprechend Beispiel 15 werden 126 mg des stärker polaren C-11-Epimeren des der gewünschten Verbindung entsprechenden Methylesters mit Hilfe von 1,26 g Coralesterase in 1,26 ml Ethanol und 25 ml Wasser umgewandelt. Das erhaltene Rohprodukt wird auf einer 20 g Silicagelsäule chromatographiert. Die Säule ist mit 20 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan gepackt und wird mit 40 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan und daran anschließend mit 40 % Ethylacetat- und 0,5 % Essigsäure-enthaltendem Hexan eluiert. Die Fraktionen 51-63 liefern 58 mg Rohsäure. Beim Verreiben einer kleinen Probe mit 0,5 ml 20 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan, anschließendem Filtrieren und Trocknen erhält man 3 mg (8R,9E,11^)-8-(4,5-

Dihydro-5-isoxazolyl)-1i-hydroperoxy-9-heptadecensäure in Form farbloser Kristalle eines Fp. von 84 bis 85°C.

IR-Absorptionen (7 % CHC1₃-Lösung) finden sich bei 3520, 2670, 1705, 1600, 1280, 1230, 1210, 980, 855 und 730 cm""¹. Die erhaltene Verbindung zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 40 % Ethylacetat- und 1 % Essigsäure-enthaltenden Hexans als Laufmittel einen Rf-Wert von 0,26.

Beispiel 17

(8R,9Z,11f)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-9-heptadecensäure (stärker polares C-11-Epimeres) ( Verbindung der Formel I, worin bedeuten:
X- einen Rest der Formel -COOH;
Z. einen Rest der Formel - (CH₂)₃-(CH₂)₂~; M₁ OC-OOH: ß-H oder (X-UzB-OOE;
R₃ und R. Wasserstoffatome;
Rj einen Rest der Formel -(CHo)₃-CH₃ und D die cis-Konfiguration).

Entsprechend Beispiel 15 werden 68 mg des stärker polaren C-11-Epimeren des der gewünschten Säure entsprechenden Methylesters mit Hilfe von 1,7 g Coralesterase in 1,7 ml Ethanol und 35 ml Wasser hydrolysiert. Die Hydrolyse wird unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von 25⁰C innerhalb von 4 Tagen ablaufen gelassen. Danach wird das Reaktionsprodukt in der in Beispiel 15 geschilderten Weise isoliert und auf einer 20 g Silicagel-enthaltenden Säule chromatographiert. Die Säule ist mit 30 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan gepackt und wird mit 40 % Ethylacetat enthaltendem Hexan, 100 ml 40 % Ethylacetat- und 0,5 % Essigsäure-enthaltendem Hexan und schließlich mit 100 ml 45 % Ethylacetat- und 0,5 % Essigsäure-ehthaltendem Hexan eluiert. Die Fraktionen 73-90 werden aufgrund ähnlicher Rf-Werte miteinander vereinigt und liefern 16 mg reine (8R,9Z,11ξ)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-1i-hydroperoxy-9-heptadecensäure.

Die erhaltene Verbindung wird mit Ό, 5 ml kaltem, 20 % Ethylacetat-enthaltenden Hexans verrieben, worauf das Ganze filtriert und getrocknet wird. Hierbei erhält man 3 mg (8R, 9Z, 11ξ)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-9-heptadecensäure in Form farbloser Kristalle eines Fp. von 108° bis 110⁰C.

IR-Absorptionen (7 %ige CHC^-Lösung) finden sich bei 3520, 2670, 1705, 1600, 1280, 1230, 1210, 950 (w) und 850 cm"¹. Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 40 % Ethylacetat- und 1 % Essigsäure-enthaltenden Hexans als Laufmittel zeigt die erhaltene Säure einen Rf-Wert von 0,19.

Beispiel 18

(8R, 9E, 1 ΐξ) -8-(4,S-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-9-heptadecensäure (stärker polares C-11-Epimeres) (Verbindung der Formel I, worin bedeuten:
X- einen Rest der Formel -CO₂CH₃;
Z einen Rest der Formel -(CH₂)--(CH₃)₂~; M. (St-OOH: ß-H oder Af-H:ß-OOH;
R₃ und R. Wasserstoffatome;
einen Rest der Formel - (1
D die trans-Konfiguration).

R_ einen Rest der Formel -(CH^)₃-CH₃ und

Entsprechend Beispiel 15 werden innerhalb von 2 Tagen 50 mg · des stärker polaren C-11-Epimeren des der gewünschten Säure entsprechenden Methylesters unter Verwendung von 500 mg Coralesterase in 0,5 ml Ethanol und 10 ml Wasser hydrolysiert. Das erhaltene Rohprodukt wird auf 20 g Mallinkrodt-CC-4-Säuregewaschenen Silicagels chromatographiert. Die Säule ist mit 25 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan gepackt und wird in 3 ml-Fraktionen mit 100 ml 40 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan und 100 ml 45 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan eluiert. Die Fraktionen 25-37 werden miteinander vereinigt und liefern ?Q mrj (RT?, QK, 11 )-R-(4, ^-njhy<1rn-V-}anV3fcnlYi )-1 1-hydro peroxy-9-heptadecensäure. Die IR-Probe wird mit 0,5 ml kalten,

20 % Ethylacetat-enthaltenden Hexans verrieben, worauf das Ganze filtriert und 1 h lang bei einer Temperatur von 25⁰C und einem Druck von 0,13 mbar getrocknet wird. Hierbei erhält man 3 mg farbloser Kristalle eines Fp. von 78 bis 79°C.

IR-Absorptionen (7 %ige CHC1₃-Lösung) finden sich bei 3520, 2670, 1705, 1600, 1430, 1410, 1380, 1280, 1220, 980 und 855 cm . Die erhaltene Säure besitzt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 40 % Ethylacetat- und 1 % Essigsäure-enthaltenden Hexans einen Rf-Wert von 0,7.

Beispiel 19

(8R,9Z)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-9-heptadecensäure, Methylester (Verbindung der Formel I, worin bedeuten: X₁ einen Rest der Formel -CO₂CH₃;
Z. einen Rest der Formel - (CH₂)_- (CH₂)_-; M₁ einen Oxorest;
R₃ und R. Wasserstoffatome;
R₇ einen Rest der Formel - (CH )--CH₃ und D die cis-Konfiguration).

Vergleiche Reaktionsschema A, Stufe 3.

Eine Lösung von 22 mg des dem gewünschten Methylester entsprechenden, weniger polaren Hydroperoxids, 235 mg tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 214 mg Imidazol in 5 ml Dimethylformamid wird 40 h lang bei einer Temperatur von 35°C und danach 18h lang bei einer Temperatur von 50⁰C gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in Salzlake gegossen und das Ganze mit einem 1:1-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan extrahiert wird. Die erhaltenen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getroqknet und im Vakuum eingeengt. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird auf einer 20 g Silicagel-enthaltenden Säule chromatographiert. Die verwendete Säule ist mit 20 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan gepackt und wird mit 40 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan eluiert. Aufgrund ähnlicher Rf-Werte werden die Fraktio-

nen 9-13 miteinander vereinigt. Sie liefern 13 mg rohen (8R, 9Z)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-9-hepta-decensäure, Methyl ester in Form eines viskosen farblosen Öls.

In der geschilderten Weise wird das stärker polare Hydroperoxid entsprechend dem gewünschten Ester in das Keton überführt. Das Rohprodukt wird auf 20 g Silicagel chromatographiert. Die hierbei verwendete Säule ist mit 20 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan gepackt und wird mit 40 % Ethylacetat-enthaltendem Hexan eluiert. Die Fraktionen 6-11 liefern 14 mg reinen (8R,9Z)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-1i-oxo-9-heptadecensäure, Methylester. Das erhaltene Reaktionsprodukt entspricht aufgrund seiner spektralen Daten dem zuvor erhaltenen Reaktionsprodukt.

Beispiel 20

(8R_f9E)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-9-heptadecensäure, Methylester (Verbindung der Formel I, worin bedeuten:

X₁ einen Rest der Formel -CO₂CH₃;

Z einen Rest der Formel -{CH-).,-(CH₂)_-;

M. einen Oxorest;

R^ und R. Wasserstoffatome;

_? einen Rest der Formel - (
D die trans-Konfiguration).

R_? einen Rest der Formel - (CH₃J₃-CH₃ und

Entsprechend Beispiel 19 erhält man aus dem Hydroperoxid den gewünschten Ester. Hierbei handelt es sich um ein viskoses, farbloses öl.

Beispiel 21

(5Z, 8R, 9Z,1ΐξ) -8- (4,5-Dihy.dro-5-isoxazolyl) -11 -hydroperoxy-5,9-heptadecadiensäure (weniger polares C-11-Epimeres) (Verbindung der Formel I, worin bedeuten: X- einen Rest der Formel -COOH;
Z₁ einen Rest der Formel cis-CH=CH-(CH₂)₃~;

M₁ (Z-OOH: ß-H oder ^-H:ß-OOH;

R^ und R. Wasserstoffatome;

R₇ einen Rest der Formel - (CH₃)3-CH₃ und

D die cis-Konfiguration).

Eine Lösung mit 63 5 mg des weniger polaren Methylesters in 6,35 ml Ethanol wird mit 130 ml Wasser verdünnt und mit 6/35 g pulverförmiger, von Plexaura homomalle-stammender Esterase versetzt. Die hierbei erhaltene braune Suspension wird 24 h lang kräftig bei einer Temperatur von 25⁰C gerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit 800 ml Aceton verdünnt und weitere 30 min lang gerührt wird. Danach wird das Ganze durch einen Pfropfen eines üblichen Filterhilfsmittels auf einer Glasfritte filtriert. Nach Entfernen des Acetons unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Ethylacetat und Salzlake mit 0,5 ml einer 2M-Kaliumbisulfatlösung verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wird auf einer 80 g-Silicagel enthaltenden Säule chromatographiert. Die Säule ist mit 20 % Ethylacetat-und 0,5 % Essigsäure enthaltendem-Hexan gepackt und wird in 15 ml-Fraktionen mit 40 % Ethylacetat- und 0,5 % Essigsäure-enthaltendem Hexan eluiert. Aufgrund ähnlicher Rf-Werte werden die Fraktionen 21-30 miteinander vereinigt. Sie liefern 360 mg (5Z,8R,9Z,11 )-8-{4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-5,9-heptadecadiensäure. Beim Verreiben kristallisiert die erhaltene Säure. Beim Umkristallisieren von 200 mg Säure aus einem 3:1-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan erhält man 145 mg eines farblosen Feststoffs eines Fp. von 45 bis 51⁰C. Dieses Reaktionsprodukt liefert einen stark positiven Peroxidtest (Eisen(II)-thiocyanat-Spray), was darauf hindeutet, daß das C-11-Hydroperoxid die Hydrolysebedingungen ausgehalten hat.

Beim weiteren Eluieren des Chromatogramms (Fraktionen 31-39) erhält man weitere 154 mg 85-90 % reines Produkt.

IR-Peaks finden sich bei 3280, 3000, 2670, 1705, 1605, und 790 cm . Im Kernresonanzspektrum (CDCl₃, ) finden sich folgende einschlägige Absorptionen: 8.15 (breites s, 2H, die sich beim Abkühlen nach unten verschieben), 7.13 (breites s, 1H), 5.80-5.30 (m, 4H), 4.90-4.25 (m, 2H).und 3.01-2.65 ppm (m, 2H). Das Massenspektrum zeigt folgendes: M nicht beobachtet; Ionen sind vorhanden bei m/e 350, 316, 291, 264 und 165. Das erhaltene Produkt zeigt eine Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 1 % Essigsäure-enthaltenden 1:1-Gemischs aus Ethylacetat und Hexan als Lauf mittel einen Rf-Wert von 0,37 und bei Verwendung eines 1 % Essigsäure enthaltenden 1:4-Gemischs aus Ethylacetat und CH-Cl- als Laufmittel einen Rf-Wert von 0,44.

Beispiel 22

(5Z,8R,9E,11 )-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-5,9-heptadecadiensäure (weniger polares C-11-Epimeres) (Verbindung der Formel I, worin bedeuten: einen Rest der Formel -COOH;

-OOH:ß-H oder -H:ß-OOH;

einen Rest der Formel cis-CH=CH-(CH₂)₃~;

Ί
Rt und R< Wasserstoffatome;

R₇ einen Rest der Formel -(CH₂J₃-CH₃ und D die trans-Konfiguration).

Entsprechend Beispiel 21 wird unter Verwendung von 1,69 g des Esters, 16,9 g Coralenzympulver, 16,9 ml Ethanol und 345 ml Wasser während 24 h bei 25°C eine enzymatische Hydrolyse des weniger polaren Methylesters entsprechend.der gewünschten Säure durchgeführt. Das erhaltene Rohprodukt wird auf einer 285 g 40-60 μπι Silicagel-enthaltenden Säule chromatographiert. Die Säule ist mit 20 % Ethylacetat und 0,5 % Essigsäure-enthaltendem Hexan ins Gleichgewicht gesetzt und wird mit 40 % Ethylacetat- und 0,5 % Essigsäure-ent-

haltendem Hexan eluiert. Das Eluieren erfolgt derart, daß zunächst 250 ml in einem einzigen Kolben gesammelt und dann 25 ml-Fraktionen aufgefangen werden.

Die Fraktionen 49-70 werden miteinander vereinigt und liefern 1,09 g (5Z,8R,9E,1i£)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-5,9-heptadecadiensäure als viskoses, farbloses öl. Dieses zeigt eine stark positive Peroxidreaktion.

Die Fraktionen 71-85 enthalten weitere 94 mg mit 5 bis 10 % an stärker polaren Verunreinigungen.

IR-Absorptionen finden sich bei 3290, 3000, 2670, 1705, 1605, 970 und 850 cm"¹.

Kernresonanz-Peaks (CDCl₃, a) finden sich bei 8.05 (breites s, 2H, die sich beim Abkühlen nach unten verschieben), 7.20-7.00 (m, 1H), 6.85-6.25 (m, 4H), 4.95-4.10 (m, 2H) und 3.15-2.70 ppm (m, 2H). Im Massenspektrum findet sich kein M+. Ionen sind vorhanden bei m/e 350, 335, 334, 316, 266, 223, 206 und 165. Die erhaltene Verbindung zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 1 % Essigsäure-enthaltenden 1:1-Gemischs aus Ethylacetat und Hexan als Laufmittel einen Rf-Wert von 0,32 und bei Verwendung eines 1 % Essigsäure-enthaltenden 1:4-Gemischs aus Aceton und CH₂Cl₃ einen Rf-Wert von 0,43.

Beispiel 23

(5Z,8R,9Z,11§)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-5,9-heptadecadiensäure (stärker polares C-11-Epimeres) (Verbindung der Formel I, worin bedeuten: X₁ einen Rest der Formel -COOH;
Z₁ einen Rest der Formel cis-CH=CH-(CH-)₃~; M₁ (V-OOH: ß-H oder ftf-H:ß-OOH;
R₃ und R4 Wasserstoffatome;
R₇ einen Rest der Formel -(CH₂J₃-CH₃ und D die cis-Konfiguration).

Entsprechend Beispiel 21 werden 1,3 g des stärker polaren C-I1-Epimeren des der gewünschten Säure entsprechenden Methylesters mit Hilfe von 13 g Coralenzympulver, 13 ml Ethanol und 265 ml Wasser während 14h bei 25⁰C enzymatisch hydrolysiert. Das erhaltene Rohprodukt wird auf einer Säule mit 285 g 40 bis 60μΐη Silicagel chromatographiert. Die Säule wird mit 40 % Ethylacetat-und 0,5 % Essigsäure-enthaltendem Hexan eluiert. Nach Auffangen einer einzigen 400 ml-Fraktion werden 25 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 84-86 enthalten 95 mg der etwa zu 90 % reinen (5Z,8R,9Z,11§)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl) 11-hydroperoxy-5,9-heptadecadiensäure mit unbekannten, weniger polaren Verbindungen schwach verunreinigt ist. Die Fraktionen 87-130 sind aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse als nahezu rein anzusehen. Beim Vereinigen erhält man 689 mg (5Z,8R, 9Z, 11*·) -8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-5,9-heptadecadiensäure als viskoses farbloses öl mit positivem Eisen(II)-thiocyanat-Test.

IR-Absorptionen finden sich bei 3280, 3000, 2670, 1705, 1605, 885 und 800 cm" . Die Kernresonanz-Peaks (CDCl₃, S) erscheinen bei 8.45 (s, 2H, die sich beim Abkühlen nach unten verschieben), 7.20 bis 7.05 (m, 1H, 5.80-5.15 (m, 4H), 4.85-4.40 (m, 2H) und 3.15-2.85 ppm (m, 2H). Im Massenspektrum erscheint kein M+. Ionen finden sich bei m/e 350, 335, 316, 291, 280, 279, 264 und 165. Die erhaltene Säure zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel bei Verwendung eines 1 % Essigsäure-enthaltenden 1:1-Gemischs aus Ethylacetat und Hexan einen Rf-Wert von 0,25 und bei Verwendung eines 1 % Essigsäure-enthaltenden 1:4-Gemischs aus Aceton und CH-Cl₂ einen Rf-Wert von 0,39.

311884Π

Beispiel 24

(5Z,8R,9E,11§)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-5,9-heptadecadiensäure (stärker polares C-11-Epimeres) (Verbindung der Formel I, worin bedeuten: X- einen Rest der Formel -COOH;
Z₁ einen Rest der Formel cis-CH=CH-(CH₂),-, M₁ (X-0OE: B-U oder C*-H:ß-OOH;
R₃ und R. Wasserstoffatome;
R₇ einen Rest der Formel -(CH ) -CH₃ und D die trans-Konfiguration).

Entsprechend Beispiel 23 werden 1,1 g des stärker polaren C-11-Epimeren des der gewünschten Säure entsprechenden Esters mit Hilfe von 11 g Coralesterasepulver, 11 ml Ethanol und 225 ml Wasser während 14h bei 25⁰C enzymatisch hydrolysiert. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird auf einer 350 g SiIicagel-enthaltenden Säule chromatographiert. Die Säule ist mit 25 % Ethylacetat und 0,5 % Essigsäure-enthaltendem Hexan gepackt und wird mit 40 % Ethylacetat und 0,5 % Essigsäure enthaltendem Hexan eluiert. Nach dem Auffangen einer einzigen 400 ml Fraktion werden 25 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 131-135 enthalten 40 mg 90 % reiner (5Z,8R,9E,11f)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-5,9-heptadecadiensäure, die mit unbekannten, weniger polaren Verbindungen verunreinigt ist.

Die Fraktionen 136-200 sind aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse als homogen anzusehen und werden miteinander vereinigt. Sie liefern 720 mg reine Säure als viskoses, farbloses öl, das beim Verreiben kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Ether/Hexan erhält man 280 mg Säure eines Fp. von 30° bis 32⁰C. Die Mutterlauge, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse immer noch als vollständig rein anzusehen ist, liefert 375 mg der bei 5°C spontan kristallisierenden Säure.

IR-Absorptionen finden sich bei 3280, 3000, 1705, 1605, und 850 cm . Kernresonanz-Peals (CDCl₃, ) finden sich bei 8.25 (breites s, 2H, die sich beim Abkühlen nach unten verschieben) , 7.20-7.05 (m, 1H) 6.70-6.35 (m, 4H), 4.85-4.05 (m, 2H) und 3.15-2.80 ppm (m, 2H).

Im Massenspektrum findet sich kein M . Ionen finden sich bei m/e 350, 335, 334, 316, 284, 223, 206 und 165.

Die erhaltene Säure zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 1 % Essigsäureenthaltenden 1:1-Gemischs aus Ethylacetat und Hexan als Laufmittel einen Rf-Wert von 0,23 bzw. bei Verwendung eines 1 % Essigsäure-enthaltenden 1:4-Gemischs aus Aceton und CH_C1„ als Laufmittel einen Rf-Wert von 0,39.

Beispiel 25

Entsprechend den Maßnahmen der vorhergehenden Beispiele werden aus biheterocyclischen 9,11-tridesoxy-PGF-artigen Verbindungen mit folgenden Seitenkettenvariationen:

15-Methyl-;

16-Methyl-;

16,16-Dimethyl-;

16-Fluor-;

16,16-Difluor-;

17-Phenyl-18,19,20-trinor-;

17-(m-Trifluormethylpheny1)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; 1?- (p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-F3 uor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19-20-trinor-; 16-Phenoxy-17,18,19,2 0-tetranor-;

16-(m-Trif luormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; If. (in rhliiipliciiuHy) 17,IU,|'J₄«2U LtsLiauuj j 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-Phenoxy-18,19,2 0-trinor-;

16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 13,14-Didehydro-;

16-Methyl-13,14-didehydro-;

16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-; 16-Fluor-13,14-didehydro-;

16,16-Difluor-13,14-didehydro-; 17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-17-(m-Chlorpheny1)-18,19,2 0-trinor-13,14-didehydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 13,14-Dihydro-;

16-Methyl-13,14-dihydro-;

16,16-Dimethyl-i3,14-dihydro-;

16-Fluor-13,14-dihydro-;

16,16-Difluor-13,14-dihydro-;

17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17- (jn-Chlorphenyl) -1 8 ,1 9, 20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro und
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydroerfindungsgemäße Isoxazolylhydroperoxidverbindungen hergestellt.

Claims

Patentan Sprüche

1. Isoxazolylderivate von 9(K, 1 iflt-epoxyimino-9,11,15-tridesoxy-PGF-artigen Verbindungen der Formel:

worin bedeuten:

D die E- oder Z-Konfiguration;

M₁ einen Oxorest, <X-OH:ß-H, ß-OH:«-H, a-OOH:ß-H oder ß-OOH: tf-H;

X- (1) einen Rest der Formel -CO₂R.., worin R₁ für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom (en) , einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen ein-, zwei- oder dreifach chlor- oder alkyl(mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en))-

III) einen Rest der Formel -CO₂R₁ mit R₁ in der angegebenen Bedeutung, IV) einen Rest der Formel -C-CO-(p-Ph)-R₂₇ mit R₂₇ gleich einem Wasserstoffatom oder einem Acetamidorest oder einem pharmakologisch akzeptablen Kation und -(p-Ph) gleich einem 1,4-Phenylenrest oder V) einen Rest der

JS -

Formel -CH=N-NH-CO-NH₂ substituiert ist;

(2) einen Rest der Formel -COW₁, worin W₁ einen (a) Amidorest der Formel -NR₂₁R₃₂, worin R und R₂₂ jeweils einem Wasserstoffatom, Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en) , Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen', Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, Phenylrest, ein-, zwei- oder dreifach chlor-, alkyl-(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en))-, ■hydroxy-, ciarboxy-, alkoxycarbonyl (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en))- oder nitrosubstituierten Phenylrest, einem Carboxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en) , einem Carbamoylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einem Cyanoalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoff atom (en) , einem Acetylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einem Benzoylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einem ein-, zwei- oder dreifach chlor-, alkyl(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en))-, hydroxy-, alkoxy-(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en))-, carboxy-, alkoxycarbonyl(mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en))- oder nitrosubstituierten Benzoylalkylrest, einem Pyridylrest, einem ein-, zwei- oder dreifach chlor-, alkyl(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en))- oder alkoxy(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)substituierten Pyridylrest, einem Pyridylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en) oder einem ein-, zwei- oder dreifach chlor-, alkyl(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)-, hydroxy-, alkoxy(mit 1 bis

einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)-, hydroxyalkyl (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en))-, dihydroxyalkyl(mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatorn(en))- oder trihydroxyalkyKmit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en)) substituierten Pyridylalkylrest entsprechen, wobei gilt, daß höchstens einer der Reste R--, und R₂₂ für einen von einem Wasserstoffatom oder einen Alkylrest verschiedenen Rest steht;

(b) einen Cycloamidorest, nämlich einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1H-azepin-1-yl-, 3-Pyrrolin-1-yl oder 3,6-Dihydro-1(2H)-pyridinylrest, der durch R₂₁ und/oder R₃₂ substituiert sein kann oder 1-Piperazinylrest, der in 4-Stellung durch R₂₁ substituiert sein kann, wobei R₂₁ und R₂₂ die angegebene Bedeutung besitzen;

(c) ein Carbonylamidorest der Formel -

worin R„- einem Wasserstoffatorn oder einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) entspricht und R₂₁ die angegebene Bedeutung besitzt;

(d) einen Sulfonylamidorest der Formel -NR₂₃SO₂R₂₁ worin R₂₁ und R , die angegebene Bedeutung besitzen oder

(e) einen Hydrazinorest der Formel -NR₃₃R₂₄, worin R-. einem Amidorest der angegebenen Formel -NR₂₁R₂₂ oder einem Cycloamidorest der angegebenen Bedeutung entspricht und R₃₃ die angegebene Bedeutung aufweist, darstellt;

(3) einen Rest der Formel-GH₂OH,

(4) einen Rest der Formel -CH₂NR₁-R₁₂, worin R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein «asserstoffatom oder einen Alkyl-

rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen;

Z₁ (1) CiS-CH=CH-CH₂(CH₂) -CH₂-, (2) CiS-CH=CH-CH₂(CH₂) CF₂, (3) CiS-CH₂-CH=CH(CH₂)_g-CH₂-, (4) -(CH₃)₃~(CH₂) -CH₃-, (5) - (CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-, (6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-(7) -(m-Ph)-CH₀(CH₀)g- oder (8) -(m-Ph)-0-(CH₀) -

mit g = 1, 2 oder 3 und (m-Ph) gleich einem 1,3-Phenylenrest;

L₁ et-R :ß-R. und/oder B-R₃^-R₄, worin R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest stehen, wobei gilt, daß im Falle, daß R₃ für ein Fluoratom steht, R₄ ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt und

R₇ (1) -(CH₂)_m-CH₃, (2) -0-(PhI) oder (3) -(CH₂)_n~(PhI) mit m = 1, 2, 3, 4 oder 5, η = 0, 1, 2, 3 und 4 und (PhI) gleich einem 0- bis 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, alkyl(mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en))- oder alkoxy(mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en))substituierten Phenylrest, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei von Alkylsubstituenten verschiedene Substituenten vorhanden sind,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin X₁ für -COOR₁ steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Z₁ cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₃- darstellt.

4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Z₁ CiS-CH₂-CH=CH-(CH₃) -CH₃-darstellt.

5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Z -(CH₂J₃-(CH₂) -CH₂" darstellt.

6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Z₁ (CH₂J₃-(CH₂) -CF₃- darstellt.

7. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Z₁ -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₃- darstellt.

8. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Z- -(m-Ph)-CH₂-(CH₂) - darstellt.

9. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Z. -(m-Ph)-O-(CH₂) - darstellt.

10. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Z₁ CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₃- darstellt.

11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R₇ -0-(PhI) darstellt.

12. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R₇ -(CH₂) -(PhI) darstellt.

13. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R₇ ~(^CH2^m""^CH3 darstellt.

14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin g = 3.

15. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen , worin g = 1.

16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin mindestens einer der Reste R₃ und R₄ für einen Methylrest steht.

17. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin beide Reste R₃ und R₄ für Methylreste stehen.

18. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin mindestens einer der Reste R₃ und R₄ für ein Fluoratom steht.

19. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin beide der Reste R₃ und R₄ für Fluoratome stehen.

20. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin beide der Reste R₃ und R₄ für Wasserstoffatome stehen.

21. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

3 11 88A9

X.. einen Rest der Formeln -CO-H oder -CO₂-CH₃; Z₁ CiS-CH=CH-CH₂CH₂CH₂-;

Rg und R, Wasserstoffatome und

R₇ einen Rest der Formel - (CH₃)3CH₃.

22. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin M- für einen Oxorest steht.

23. (5Z,9Z)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9-heptadecadiensäure, Methylester.

24. (5Z,9Z)-8-<4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9-heptadecadiensäure.

25. (5Z,9E)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9-heptadecadiensäure, Methylester.

26. (5Z,9E)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-5,9-heptadecadiensäure.

27. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel, worin Z.. für - (CH₂)3-CH₃ steht, entsprechen.

28. (8R, 9Z, 1 i£) -8- (4,5-Dihydro-5-isoxazolyl) -11 -hydroperoxy-9-heptadecensäure, Methylester.

29. (8R,9E,11^)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-9-heptadecensäure, Methylester.

30. (8R,9Z, 11^)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-9-heptadecensäure.

31. (8R,9E,11c)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-

32. Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin M₁ für einen Oxorest steht.

33. (8R,9Z)-8-(4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-11-oxo-9-heptadecensäure, Methylester.

34. ( 8R,9E)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyi)-11-oxo-9-heptadecensäure, Methylester.

35. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

Z₁ CiS-CH=CH-(CH₂) ₃- .;
M₁ OC-OOH :ß-H oder 0C-H:ß-OOH;
R, und R- Wasserstoffatome und
R₇ - (CH₂)3-CH₃.

36. (5Z,8R,9Z,11$)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-5,9-heptädecadiensäure, Methylester.

37. (5Z, 8R, 9E, 11 ξ) -8-(4, 5-Dihydro-5-isoxazolyl) -11 -hydroperoxy-5,9-heptadecadiensäure, Methylester.

38. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin M₁ für Of-OH:ß-H oder <*-H:ß-OH steht.

39. (5Z,8R,9Z,11^)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadecadiensäure, Methylester.

40·. (5Z,8R,9E,11^)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadecadiensäure, Methylester.

41. Verbindungen nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin X₁ für einen Rest der Formel -CO₃H steht.

42. (5Z,8R,9Z,11ζ)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroxy-5,9-heptadecandiensäure.

43. (5Z,8R,9E,11ξ)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroxy 5,9-heptadecadiensäure.

44. (5Z,8R,9Z,11 ξ)-8-(4,5-Dihydro-5-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-5,9-heptadecadiensäure.

45. (5Z,8R,9E,11£)-8-(4,5-Dihydro-4-isoxazolyl)-11-hydroperoxy-5,9-heptadecadiensäure.