DE2850212A1 - Prostacyclinanaloge - Google Patents

Description

Henkel, Kern, Feiler & Hänzei Patentanwälte

Registered Representatives

before the

European Patent Office

Möhlstraße 37 D-8000 München

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkl d Telegramme: ellipsoid

2 α NCV. 1978 TUC 3565

THE UPJOIiN COMPANY
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Pro stacyclinanaloge

809823/0612

/ία

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue, strukturelle und pharmakologisclie Analoge von 5,6-Dihydroprostacyclin (PGI.,), insbesondere prostacyclinartige Verbindungen, bei denen die C-4-Stellung des Prostacyclins durch einen Oxorest substituiert ist.

Bei Prostacyclin handelt es sich um eine bei Säugetierarten endogen gebildete Verbindung, die strukturell und biosynthetisch mit den Prostaglandinen (PG¹en) verwandt ist. Das Prostacyclin besitzt folgende Strukturformel und Atomnumerierung:

COOH

Das 5,6-Dihydroprostacyclin besitzt folgende Strukturformel und Atomnumerierung:

COOH

II

809823/0R1

Eine Betrachtung der Formeln I und II zeigt, daß Prostacyclin und 5,6-Dihydroprostacyclin (d.h. PGI.,) in struktureller Beziehung zu PGF₀ , dem folgende strukturformel und Atomnumerierung:

III

'lS^^flfT**^ 20

OH

zukommt, s teilen.

Im Hinblick auf die Formel III können Prostacyclin und 5,6-Dihydroprostacyclin trivial als Derivate PGF-artiger Verbindungen bezeichnet werden. Folglich läßt sich Prostacyclin trivial ils Q-Desoixy-D^a-epoxy-^Zj-Srö-didehydro-PGF^ und 5,6-Dihydroprostacyclin als g-Desoxy-ö^oc-epoxy-PGF^ bezeichnen. Bezüglich der verwendeten Beschreibung des geometrischen Stereoisomerismus sei auf Blackwood und Hitarbeiter in "Journal of the American Chemical Society», Band 90, Seite 509 (1966) verwiesen. Hinsichtlich einer Beschreibung des Prostacyclins und seiner struktureilen Identifizierung sei auf Johnson und riitarbeiter in "Prostaglandins", Band 12, Seite 915 (1976) verwiesen.

Aus Bequeinlichkeitsgründen werden die hier und im folgenden beschriebenen neuen Prostacyclinanalogen nach dem auf dem einschlägigen Fachgebiet anerkannten trivialen Uomenklatursystem für Prostaglandine von U.A. Iielson in "Journal of Medicinal Chemistry", Band 17, Seite 911 (1974) bezeichnet. Folglich werden sämtliche der neuen Prostacyclinderivate als

09 823/0(31 I

y-vlesoxy-PGP.. -artige Verbindungen oder anders und vorzugsweise als PGI₁- oder PGIp-Derivate bezeichnet.

In den angegebenen und noch folgenden Formeln zeigen gestrichelte Linien an irgendwelchen Ringen Substituenten in a-Konl'iguration (d.h. unterhalb der Ebene des betreffenden Rings) an. Durchgezogene Linien an irgendwelchen Ringen deuten auf Substituenten in ß-Konfiguration (oberhalb der Ebene der betreffenden Ringe) hin. Wellenlinien (r^) deuten darauf hin, dai3 die entsprechenden Substituenten entweder in α- oder ß-Konfiguration oder als Mischung von α- und ß-Konfiguration vorliegen.

Der Seitenketten-llydroxyrest am C-15 in den angegebenen Formeln befindet sich entsprechend den Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregeln in S- oder R-Konflguration (vgl. "J. Chem. Ed*", Band 41, Seite 16 (1964)). Ferner sei auf "Mature", Band 212, Seite 3« (1966) verwiesen. AaO findet sich eine Diskussion über die Stereochemie von Prostaglandinen. Diese Diskussion gilt auch für die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung. Die Seitenkette mit endständigem Carboxyrest hängt an dem heterocyclischen Ring von PGI in entweder α- oder ß-Konfiguration, was im Hinblick auf die genannte Übereinkunft der (6R)- bzw. (6S)-Konfiguration entspricht. Ausdrücke, wie C-4, C-15 und dergleichen, beziehen sich auf das Kohlenstoffatom im Prostaglandin oder Prostacyclinanalogen, welches in der Stellung entsprechend der Stellung derselben Zahl bei PGFp oder Prostacyclin (vgl. die angegebene Numerierung) steht.

Die Moleküle von PGI₁, PGI₂ und der neuen, asymmetrischen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung besitzen jeweils mehrere AsymmetrieZentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form und in jeweils zwei enantiomeren (optisch aktiven)

909823/061

Formen,d.h. rechtsdrehenden und linksdrehenden Formen, vorkommen. Viie dargestellt, entspricht die PGIp-Formel dem endogen in Säugetieregewebe produzierten PGIp· Insbesondere sei auf die Stereokonfiguration an C-8 (α), C-9 (α), C-11 (α) und C-12 (ß) von endogen gebildetem Prostacyclin verwiesen. Das Spiegelbild der angegebenen Prostacyclinformel entspricht dem anderen Enantiomeren. Die racemischen Prostacyclinformen enthalten eine gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, so daß die angegebene Formel I und ihr Spiegelbild nötig sind, um das entsprechende racemische Prostacyclin korrekt wiederzugeben.

Aus Bequemliclikeitsgrunden bedeutet die Benutzung des Ausdrucks "Prostaglandin" ("PG") oder "Prostacyclin" ("PGI₂") die optisch aktive Form des Prostaglandins bzw. Prostacyclins. Hierbei wird auf dieselbe absolute Konfiguration, wie sie aus Säugetiergewebe erhaltenes PGFp aufweist, Bezug genommen.

Der Ausdruck "Prostaglandin-artiges" oder "Prostacyclin-artiges" (PG-artiges oder PGl-artiges) Produkt bezieht sich hier und im folgenden auf sämtliche beschriebenen monocyclischen oder bicyclischen Cyclopentanderivate, die auf mindestens einem pharmakologischen Anwendungsgebiet, auf dem sich auch die Prostaglandine oder das Prostacyclin als wirksam erwiesen haben, zum Einsatz gelangen können.

Die abgebildeten Formeln, die ein Prostaglandin- oder Prostacyclin-artiges Produkt oder ein bei ihrer Herstellung verwertbares Zwischenprodukt darstellen, geben jeweils das spezielle Stereoisomere des Prostaglandin- oder Prostacyclin-artigen Produkts, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie das entsprechende,aus Säugetiergewebe erhaltene Prostaglandin oder Prostacyclin aufweist, oder das spezielle Stereo-

909823/0617

isomere· des Zwischenprodukts, das bei der Herstellung der genannten Stereoisomeren der Prostaglandin- oder Prostacyclinartigen Produkte zum Einsatz gelangen kann, wieder.

Der Ausdruck "Prostacyclinanaloges" wird hier und im folgenden für dasjenige Stereoisomere eines Prostacyclin-artigen Produkts, das dieselbe relative stereochemische Konfiguration wie aus Säugetiergewebe erhaltenes Prostacyclin aufweist, oder eine Mischung mit dem betreffenden Stereoisomeren und dessen Enantiomeren verwendet. Insbesondere dann, wenn im vorliegenden Falle eine Formel zur Wiedergabe eines Prostacyclinartigen Produkts dient, bezieht sich der Ausdruck "Prostacyclinanaloges" auf eine Verbindung der betreffenden Formel oder eine Mischung der betreffenden Verbindung und deren Enantiomeren.

Gegenstand der Erfindung sind Prostacyclinanaloge der Formel:

^CH₂-C-(CH₂J₉-CH₂-X₁ ⁹ /

ι ICH

V₁-C-C-R₇ Hl L₁

worin bedeuten:

q =1 oder 2;

g = 1,2 oder 3;

R₀ ein. Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxy-

methylrest;

909823/0612

trans-ClI=CII-, CiS-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -C=C-;

R₅' OH oder R₅ OH,

worin Rp- für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) steht;

R₅ R₄, R, R₄ oder ein Gemisch aus

R₃ R₄ und R₃ R₄

worin R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen können, wobei gilt, daß einer der Reste R₃ und R₄ nur dann ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

(1) einen Rest der Formel -COOR₁, in welcher R₁ ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis einsch'i ießlich 12 Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en) oder Alkylrest(en) mit 1 bis 3 Kohlenstoff atom (en) substituierten Phenylrest, einen in p-Stellung durch einen Rest der Formeln:

■ 0

(a) -NH-CR₂₅

I"

(b) -0-C-R₂₆

(c) — O-C-V V-R₂₇ oder

0
(d) -CH-N-NHC-NH₂

ÖO9823/0612

worin R₂,- einen Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzamidophenyl- oder -NHp-Rest darstellt, Rpg für einen Methyl-, Phenyl-, -NHp- oder Methoxyrest steht und Rpy ein Wasserstoffatom oder einen Acetamidorest bedeutet, substituierten Phenylrest, einen Phenacylrest, d.h. einen Rest der Formel:

-CH₂-C

einen in p-Stellung durch ein Chlor- oder Bromatom oder einen Phenyl- oder Benzamidorest substituierten Phenacylrest oder ein pharmakologisch akzeptables Kation bedeutet;

(2) einen Rest der Formel -CH₂OH oder

(3) einen Rest der Formel -COL-, in welcher L>

(a) einen Aminorest der Formel -NRp^Rpp, in welcher R₂₁ und R₂₂, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en), Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, mit 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Ilydroxyrest(e), Carboxyrest(e), Alkoxycarbonylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen), oder Nitrorest(e) substituierten Phenylrest, einen Carboxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Carbamoylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Koh-

909823/0612

lenstoffatom(en), einen Cyanoalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatorn(en), einen Acetylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en), einen Benzoylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Benzoylalkylrest, der durch 1,2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyrest(e), Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen), Carboxyrest(e), Alkoxycarbonylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Nitrorest(e) substituiert ist, einen Pyridylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Pyridylrest, einen Pyridylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyrest(e) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Pyridylalkylrest, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Trihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atom (en) steht, wobei gilt, daß höchstens einer der Reste R₂-, und R₂₂ einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,

(b) einen Cycloaminorest der Formeln:

909823/0612

;₂₂

-N ü

^k22

-N NR

₂₁

oder

worin Rp₁ und Rp„ die angegebene Bedeutlang
besitzen,

(c) einen Carbonylaminore st der Formel -IiRp^CORp₁, worin Rp₁ die angegebene Bedeutung besitzt
und Rp^ für ein viasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,

(d) einen Gulfonylaminorest der Formel -IIRp^SO^Rp., worin Rp₁ und R₀, die angegebene Bedeutung besitzen, oder

(e) einen Ilydrazinorest der Formel -IJRp^Rp- , v/orin R2^ die angegebene Bedeutung besitzt und R^,

909823/oei2

- /850212

λ.1

für einen Aminorest der Formel ""^21^22 angegebenen Definition oder einen Cycloaminorest der angegebenen Definition steht,

bedeutet und

R₇ (1) -

oder

worin bedeuten:

m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5; h eine ganze Zahl von O bis einschließlich 3; s = O, 1, 2 oder 3 und

ΐ ein Chlor- oder Pluoratom oder einen Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom (en) oder Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), wobei gilt, daß höchstens zwei der Reste T andere Reste als Alkylreste darstellen.

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung werden sämtliche aufgrund der Carbonylbindung am C-4 als 4-Oxo-PGI^- Verbindungen bezeichnet.

Wenn q = 1 und g = 2 oder 3, werden die betreffenden Verbindungen zusätzlich als 2a-Homo-PGI,j-artige oder 2a,2b-Dihomo- -artige Verbindungen bezeichnet. In diesem Falle wird der

9O9823/O6T2

zusätzliche Methylen- oder iithylenrest zu ITomenklaturzwecken so angesehen, als ob er zwischen die Kohlenstoffatome C-2 und C-3 eingefügt worden wäre. Weiterhin werden solche zusätzlichen Kohlenstoffatome von C-2 nach C-3 zählend als C-2a und C-Zb "bezeichnet.

Wenn q = 2 und g = 1, 2 oder 3, werden die neuen Verbindungen ferner als Ta-IlOmO-PGI₁-, 2a,7a-Dihomo- oder 2a,2b-7a-Trihomo-PGI.,-Verbindungen bezeichnet. In ersterem Falle wird zwischen dem C-7 und dem Cyclopentanring ein Methylenrest als eingefügt angesehen, was zu einer Zuordnung dieses Rings zu C-7a resultiert. In letzteren Fällen entspricht das Grundprinzip für die Nomenklatur dem für Verbindungen mit g = 2 oder 3 geschilderten Grundprinzip.

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung, bei denen Ry für ein V/assers toff atom oder einen Hydroxymethylrest steht, werden als 11-Desoxy-PGI₁- oder 11-Desoxy-ii-hydroxymethyl-PGI^-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn darüber hinaus Y₁ CiS-CII=CH-, -CH₂CII₂- oder -C=C- ist, werden die neuen Verbindungen als 13-CiS-PGI₁-, 13,14-Dihydro-PGI., - oder 13,14-Didehydro-PGI₁-artige Verbindungen bezeichnet.

Verbindungen, bei denen M. den Formeln:

R₅ ^S0H oder R₅ OH

entspricht und R,- für einen Alkylrest steht, werden als 15- -artige Verbindungen bezeichnet.

Hit Ausnahme der beschriebenen 13-cis-PGI..-artigen Verbindungen werden sämtliche der beschriebenen Verbindungen mit einem Hydroxy- oder Alkoxyrest in ß-Konfiguration am C-15 zusätz-

909823/0612

lieh als 15-EpI-PGI₁-artige Verbindungen bezeichnet. Von den erfindungsgemäßen 13-CiS-PGI₁-artigen Verbindungen werden lediglich diejenigen mit einem Hydroxy- oder Alkoxyrest in a-Konfiguration am C-15 als 15-Epi-PGI..-artige Verbindungen bezeichnet. Die Grundlage für dieses Nomenklatursystem bezüglich der natürlichen und epimeren Konfigurationen am C-15 ergibt sich aus der US-PS 4 016 134.

Wenn Ry für einen Rest der Formel -(CHp)-CH, mit m in der angegebenen Definition steht, werden die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen als 19,20-DInOr-PGI₁-, 20-NOr-PGI₁-, 20-Methyl-PGI₁- bzw. 20-Äthyl-PGI., -artige Verbindungen bezeichnet, wenn m = 1, 2, 4 oder 5.

Wenn Ry für einen Rest der Formel:

mit T und s in den angegebenen Bedeutungen steht und keiner der Reste R-* und R. einen Methylrest darstellt, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als 16-Phenyl-I7,i8_f19,20-tetranor-PGI₁-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s = 0. Wenn s = 1, 2 bzw. 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 16-(substituiertes Phenyl)-17,1ö,19,20-tetranor-PGI₁ -artige Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und lediglich einer der Reste R, und R^ einen Methylrest darstellt oder beide Reste R^ und R^ für Methylreste stehen, dann werden die entsprechenden Verbindungen mit Ry in der kurz vorher definier ten Bedeutung als 16-Phenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PGI,,-, 16-Methyl-16-phenyl- bzw. 16-Methyl-16-(substituiertes phenyl)-18,19,20-trinor-PGI.j-artige Verbindungen bezeichnet.

909823/0612

Vfenn Ry. für einen Rest der Formel:

mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als 17-Phenyl-i8,19,20-trinor-PGI..-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s = O. Wenn s = 1, 2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PGI.j-artige Verbindungen bezeichnet.

Wenn Ry für einen Rest der Formel:

mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als i8-Phenyl-19,20-dinor-PGI,,-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s = 0. Sofern s = 1, 2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 18-(substituiertes Phenyl)-19,20-dinor-PGI.j-artige Verbindungen bezeichnet.

Wenn Ry für einen Rest der Formel:

909823/0612

mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als 19-Phenyl-20-nor-PGI₁-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s = O. Wenn s = 1, 2 oder 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 19-(substituiertes Phenyl) -20-nor-PGI.j -artige Verbindungen bezeichnet.

Wenn R~ für einen Rest der Formel:

— 0

mit T und s in der angegebenen Bedeutung steht und keiner der Reste R, und R^ einen Methylrest darstellt, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGI.]-artige Verbindungen bezeichnet, sofern s = 0. Wenn s = 1, 2 bzw. 3, werden die entsprechenden Verbindungen als 16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGI,,-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn einer und lediglich einer der Reste R, und R^ einen Methylrest darstellt oder beide Reste R-z und Rr für Methylreste stehen, dann werden die entsprechenden Verbindungen mit Ry in der kurz zuvor gegebenen Definition als 16-Phenoxy- bzw. 16-(substituiertes Phenoxy) -18,".19,20-trinor-FGI.j-, 16-Methyl-16-phenoxy- bzw, 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor-PGI^-artige Verbindungen bezeichnet.

Wenn mindestens einer der Reste R^ und R^ eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweist, dann werden fait Ausnahme der bereits diskutierten 16-Phenoxy- bzw. 16-Phenylverbindungen) die derart beschriebenen Verbindungen als 16-

9Q9823/0B12

Hethyl-PGI^-artige (einer und lediglich einer der Reste FU und R^ steht für einen Methylrest), 16,16-Dimethyl-PGI₁-artige (die Reste R-? und R, stehen beide für Methylreste), 16-FIuOr-PGI₁-artige (einer und lediglich einer der Reste R^ und R^ steht für ein Fluoratom) bzw. 16,16-DIfIuOr-PGI₁-artige (beide Reste R^ und R/ stehen für Fluoratome) Verbindungen bezeichnet. Von denjenigen Verbindungen, bei denen die Reste R-, und Ri voneinander verschieden sind, enthalten die entsprechenden Prostacycline ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16, weswegen zwei epimere Konfigurationen möglich sind (16S) und (16R). Unter die Erfindung fällt auch das C-16-Epimerengemi s ch (16RS).

Wenn X₁ für einen Rest der Formel -CfLpOH steht, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGI₁-artige Verbindungen bezeichnet.

Wenn X₁ für einen Rest der Formel -COL, steht, werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als PGI₁-artige Amide bezeichnet. Wenn ferner X₁ für einen Rest der Formel -COOR₁ steht, v/erden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als PGI₁-artige Ester bzw. PGI₁-artige Salze im Falle, daß R₁ eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, bezeichnet.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Ilexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, oder Dodecylreste und deren isomere Formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethyl-

909823/0012

cyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylreste.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphthyläthyl)- und 1-(2-Naphthylmethyl)-reste.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratom(e) oder Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) substituierte Phenylreste sind p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylreste.

Beispiele für Reste der Formel:

worin T für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen) oder ein Fluor- oder Chloratom, einen Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) steht und s = 0, 1, 2 oder 3, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung als Alkylreste besitzen, sind Phenyl-, (ο-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-o-

909823/0012

tolyl-, i-Zxtliyl-m-tolyl-, (ο-, ia- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-Triraethylphenyl-, (o-, m-, p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder ρ-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, oder 3,5-)lJifluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylplienyl-, 2-IsopΓopyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xy-IyI-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormetliylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenylimd 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenylreste.

Beispiele fur in p-Steilung substituierte Phenylester (X^ = -CuOiI₁, ll.| = p-substituiertes Phenyl) sind p-Acetamidophenylester, p-Benzaraidophenylester, p-(p-Acetamidobenzamido)-phenylester, p-(p-Benzamidobenzamido)-phenylester, p-Amidocarbonylamidophenylester, p-Acetylphenylester, p-Benzylphenylester, p-Amidocarbonylphenylester, p-Hethoxycarbonylphenylester, p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)-phenylester und p-Hydroxybenzaldehydsemicarbazonester.

Beispiele für die neuen erfindungsgemäßen Prostacyclinamide (d.h. X₁ = COL^) sind:

(1) Amide, die unter Alkylaminoreste der Formel -NRp₁R^ fallen, nämlich Hethylamid, Äthylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-lJonylamid, n-Decylamid, n-Undecylarnid und n-Dodecylamid sov/ie deren Isomere. Weitere Beispiele sind Dimethylamid, Diäthylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid, Methyläthylamid, Hethylpropylamid, Methylbutylamid, Äthylpropylamid, Äthylbu-

909623/0612

NAOHaEREICHTj

tylamid und Propylbutylamid. Amide, die unter Cycloalkylaminoreste fallen, sind Cyclopropylainid, Cyclobutylarnid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-I-iethylcyclopentylainid, 3-tert.-Butylcyclopentylamid, G'yclohexylamid, 4-tert.-Butylcyclohexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, Ii-Methyl-N-cyclohxitylaraid, N-Methyl-U-cyclopentylamid, IJ-Kethyl-IJ~cyclohexylamid, N-Äthyl-N-cyclopentylaraid, iJ-Methyl-II-cycl ο hexylamid, Dicyclopentylamid, und Dicyclohexylamid. Amide, die unter Aralkylaminoreste fallen, sind Benzylamid, 2-Phenyläthylamid, 2-Phenylmethylamid,Ii-Hethyl-U-benzylamid und Dibenzylamid- Amide, die unter substituierte Phenylaminoreste fallen, sind p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dicliloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-ilitroanilid, p-IIethoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Athylanilid, tert. -Butylanilid, p-Carboxyani].id, p-IIethoxycarbonylanilid, o-Carboxyanilid und o-IIydroxyanilid. Amide, die unter Carboxyalkylaminoreste fallen, sind Carboxymethylamid, Carboxyäthylamid, Carboxypropylamid und Carboxybutylamid. Amide, die unter Carbamoylalkylaminoreste fallen, sind Carbamoylmethylamid, Carbarnoyläthylamid, Carbamoylpropylamid und Carbamoylbutylamid. Amide, die unter Cyanoalkylaminoreste fallen, sind Cyanomethylamid, Cyanoäthylamid, Cyanopropylamid und Cyanobutylamid. Amide, die unter Acetylalkylaminoreste fallen, sind Acetylmethylamid, Acetyläthylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid. Amide, die unter Benzoylalkylaminoreste fallen, sind Benzoylmethylamid, Benzoyläthylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutylamid. Amide, die unter substituierte Benzoylalkylaminoreste fallen, sind p-Chlorbenzoylmethylamid, rn-Chlorbenzoylmetliylamid, 2,4-Dichlorbenzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid, m-IJitrobenzoylmethylamid, p-Iiitro-

909823/0812

J NACHGERSCHT

benzoylmethylaiaid, p-Hethoxybenzoylmethylamid, 2,4-DimetiJoxybenzoylmethylainId, 3,4,5-TrimethoxybenzoylmetIiylamid, p-IIydroxymethylbenzoylmethylarnidj, p-Methylbenzoylmethylamid, mkethylbenzoylmethylamld, p-Athylbenzoylmethylamid, tert.-Butylbenzoylmethy3.amid, p-Carboxybenzoylmethylamid, m-IIethoxycarbonylbenzoj'-lamid, o-Carboxybenzoylmethylamid, o-IIydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoyläthylamid, ra-Chlorbenzoyläthylamid, 2,4-Dichlorbe:azoyläthylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoyläthylamid, m-iiitrobenzoyläthylamldy p-Iiitrobenzoyläthylaraid, mliet'hoxybenzoyläthylaraid, p-Hethoxybenzoyläthylamid, 2,4-Dimethoxybenzoyläthylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoyläthylamid, p-Ilydroxymethylbenzoylätliylamid, p-Hethylbenzoyläthylamid, m-Ijethylbenzoyläthylasnid, p-Äthjrlbenzoyläthylamld, tert. -Butylbenzoylätiiylamid, p-Carboj^-benzoyläthylamid, m-Metlioxycarbonylbenzoylätliylamid, o-Carboxybenzoylätliylamxd, o-IIydroxybenzoyläthylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlorbenzoylpropylaraid, 2,4,6-Triclilorbenzoylpropylamid, m-Uitrobenzoylpropylamid, p-ITitrobenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpropylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Iiydrox3,^pmethylbenzoylpropylamid, p-Metliylbenzoylpropylamid, m-Metiiylbenzoylpropylamid, p-Äthylbenzoylpropylamid, tert.-Butylbenzoylpropylamid, p-Carboxybeiizoylpropylamld, m-Hethoxycarbonylbenzoylpropylamid, o-Carboxybenzoylpropylaraid, o-Hydroxybenzoylpropylamid, p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-^frrichlorbenzoylbutylamid, m-IIitrobenzoylmethylamid, p-ITitrobenzoylbutylamid, p-Hethoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylbutylaraid, p-ilydroxymethylbenzoylbutylamid, p-Methylbeiizoylbutylamid, m-Iiethylbenzoylbutylamid, p-Äthylbenzoylbutylamid,

tert.-Butylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Metlioxycarbonylbenzoylbutylaraid, o-Carboxybenzoylbutylamid,

909823/Oa12

o-IIydroxybenzoylmethylamid und m-Nitrobenzoylbutylamid. Amide, die unter Pyridylaminoreste fallen, sind oc-Pyridylamid, ß-Pyridylamid und Jf-Pyridylamid. Amide, die unter substituierte Pyridylaminoreste fallen, sind 4-Methyl-a-pyridylamid, 4-I-Iethyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-a-pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyridylamid. Amide, die unter Pyridylalkylaminoreste fallen, sind a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethylamid, S-Pyridylmethylamid, a-Pyridyläthylamid, ß-Pyridyläthylamid, if-Pyridyläthylamid, oc-Pyridylpropylamid, ß-Pyridylpropylamid, Jf-Pyridylpropylamid, a-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und )f-Pyridylbutylamid. Amide, die unter substituierte Pyridylalkylaminoreste fallen, sind 4-Metliyl-oc-pyridylmethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylmethylamid, 4-Clilor-a-pyridylmethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylmethylamid, 4-Ilethyl-a-pyridyläthylamid, 4-Hethyl-ß-pyridyläthylamid, 4-Chlor-a-pyridyläthylamid, 4-Chlorß-pyridyläthylamid, 4-Methyl-a-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ßpyridylpropylamid, 4-Chlor-oc-pyridylpropylamid, 4-Chlor-ßpyridylpropylamid, 4-Methyl-a-pyridylbutylamid, 4-Methyl-ßpyridylbutylamid, 4-Chlor-a-pyrldylbutylamid und 4-Chlor-ßpyridylbutylamid. Amide, die unter Hydroxyalkylaminoreste fallen, sind Hydroxymethylamid, a-IIydroxyäthylamid, ß-Hydroxyäthylainid, α-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropylamid, Jf-Hydroxypropylamid, 1-(Hydroxymethyl)-äthylamid, i-(Hydroxymethyl)-propylamid, (^-Hydroxyäthyl)-propylamid und α,α-Dimethyl-ßhydroxyäthylamid. Amide, die unter Dihydroxyalkylaminoreste fallen, sind Dihydroxymethylamid, α,α-DihydroxyäthylamId, α,β-Dihydroxyäthylamid, β,β-Dihydroxyäthylamid, α,α-Dihydroxypropylamid, α,β-Dihydroxypropylamid, ajy-Dihydroxypropylamid, ß, ß-Dihydroxypropylamid, ß,Y'-Dihydroxypropylamid, ^ ,^Dihydroxypropylamid, 1-(lIydroxymethyl)-2-hydroxyäthylamid, 1-(Ilydroxymethyl)-I-hydroxyäthylamid, α,α-Dihydroxybutylamid, α, ß-Dihydroxybutylamid, α, ^Dihydroxybutylamid, α,S-Dihydroxybutylamid, ß,ß-Dihydroxybutylamid, ß,^-Dihydroxybutylamid,

909823/0612

ί3,6 -Dihydroxybutylamid, Γ, 2f-Dlhydroxybutylamid, ¥,& -Dihydroxybutylamid, 6 ,L■-Dihydroxybutylamid und 1,i-Bis-(hydroxymethyl)-äthylamid. Amide, die unter Trihydroxyalkylaminoreste fallen, sind Yris-(hydroxymethyl)-methylamid und 1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethylpropylamid.

(2) Amide, die unter Cycloaminoreste fallen, sind Pyrrolidylanid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3,4-Didehydropiperidinylamid.

(3) Amide, die unter Carbonylaminoreste der Formel -iIRpaCÜR fallen, sind Methylcarbonylamid, Äthylcarbonylamid, Phenyl car bonylamid und Benzylcarboiiylamid. Amide, die unter ijulfonylaminoreste der Formel -HR₂₃SO₂R₂₁ fallen, sind Methylsulfonylamid, Äthylsulfonylamid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.

(4) Hydrazide, die unter Hydrazinoreste fallen, sind Hydrazin, II-Aminopiperidin, Benzoylhydrazin, Phenylhydrazin, N-Aminomorpholin, 2-IIydroxyäthylhydrazin, Ilethylhydrazin, 2,2,2-Iiydroxyäthylhydrazin und p-Carboxyphenylhydrazin.

Der Ausdruck "pharmakologisch akzeptables Kation" verweist auf diejenigen pharmakologisch akzeptablen Salze der beschriebenen Proötacyclin-artigen Carbonsäuren (X,. = -COOH), die üblicherweise auch bei Prostaglandinen zum Einsatz gelangen. Bei solchen pharmakologisch akzeptablen Salzen handelt es sich insbesondere um die Salze pharmakologisch akzeptabler Iietallkationen, Aminkationen und quaternären Ammoniumkationen. Darüber hinaus kann es sich auch um die Salze basischer Aminosäuren, z.B. von Arginin und Lysin, handeln. Besonders gut geeignet sind bestimmte Aminkationen, z.B. THAM [Tris-(hydroxy-

809823/0612

methyl )-aminoraethy 1J mid Adamaiitanamin. Ferner werden auch in der US-PS 4 016 U4, insbesondere Spalte 29, Salze genannt, die sich auch erfindungsgeciäß besonders gut eignen.

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung rufen eine Prostacyclin-artige physiologische Ansprechbarkei'C hervor.

Folglich eignen sich die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung als Mittel zur Untersuchung, Verhindern, Steuerung und Behandlung von Erkrankungen und sonstigen unerwünschten physiologischen Zuständen bei Säugetieren, insbesondere Menschen, wertvollen domestizierten Tieren, Haustieren, zoologischen Gattungen und Arten und Laboratoriunistieren (z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen, und Affen). Insbesondere lassen sich diese Verbindungen in geeigneter V/eise als Stimulatoren für die glatte Muskulatur, Antithrombosemittel, Mittel gegen Magengeschwüre, antiasthmatische Mittel und Mittel gegen Dermatosen zum Einsatz bringen.

(a) Stimulierung der glatten Muskulatur:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung vermögen die glatte Muskulatur kräftig zu stimulieren und vermögen ferner in hohem Maße andere bekannte Stimulatoren für die glatte Muskulatur, z.B. oxytozische Mittel, wie Oxytozin, und die verschiedensten Ergot-Alkaloide einschließlich deren Derivate und Analoge zu verstärken. Folglich eignen sie sich anstelle von oder in Kombination mit geringeren als üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren für die glatte Muskulatur, beispielsweise zur Linderung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Steuerung oder Verhinderung einer atonischen Uterusblutung nach einem Abort oder nach der Geburt, zur Unterstützung der Ausstoßung der Placenta und während des Wochenbetts.

909823/0012

850212

Zu letzterem Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion unmittelbar nach dem Abort oder der Geburt in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 η g/kg Körpergewicht/min solange verabreicht, bis sich die gewünschte Wirkung einstellt. Folgedosen werden durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht/ Tag verabreicht. Die genaue Dosis hängt vom Älter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

(b) Inhibierung der Blutblättchenaggregations

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung können auch dann zum Einsatz gebracht werden₉ wenn eine Inhibierung der BIutblättchenaggregation oder eine Verminderung der Klebeeigenschaften der Blutblättchen oder ein© Beseitigimg oder Verhinderung der Bildung von Blutpfropfen bei Säugetieren und Menschen erwünscht ist. So können diese Verbindungen beispielsweise bei der Behandlung und zur Verhinderung von Myocardinfarkten, zur Behandlung und Verhinderung einer postoperativen Thrombose, zur Verbesserung der Durchgängigkeit von Gefäßtransplantaten nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Zuständen, wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnungsfehlern infolge Lipämie und sonstigen klinischen Zuständen, bei denen die zugrundeliegende Ätiologie mit einem Lipidungleichgewicht oder einer Hyperlipidämie vergesellschaftet ist, gegeben v/erden. Ein anderes in-vivo-Applikationsgebiet ist die Geriatrie. So können sie beispielsweise älteren Patienten zur Verhinderung cerebraler ischämischer Anfälle und zur Langzeitprophylaxe nach Hyocardinfarkten und ochocks verabreicht werden. Zu diesen Zwecken werden die erfindungsgemäßen Verbindungen systemisch, beispielsweise intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implan~

809823/0613

tats für eine Langzeitwirkung verabreicht. Um ein rasches Ansprechen zu erreichen, d.h. insbesondere in Notfällen, wird der intravenöse Verabreichungsweg bevorzugt. Gegeben werden Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und von der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab.

Die bevorzugte Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die orale Dosierung. Gegenüber parenteralen Verabreichungswegen werden auch andere nicht-parenterale Verabreichungswege, z.B. eine bukale, rektale oder sublinguale Verabreichung, bevorzugt. Orale Verabreichungsformen können in üblicher bekannter Weise hergestellt sein. Hierbei handelt es sich beispielstireise um Tabletten, Kapseln und dergleichen. Diese Verabreichungsformen werden 2- bis 4-mal täglich gegeben. Als wirksam haben sich Dosen im Bereich von etwa 0,05 bis 100 mg/ kg Körpergewicht/Tag erwiesen.

Als in-vitro-Applikationsgebiet für die erfindungsgemäßen Verbindungen sei der Zusatz der betreffenden Verbindungen zu Vollblut bei der Lagerung von Vollblut, das in Ilerz/Lungen-Maschineii zum Einsatz gelangen soll, genannt. Ferner kann erfindungsgemäße Verbindungen enthaltendes Vollblut durch Organe, z.B. Herzen und Nieren, die einem Spender vor der Transplantation entnommen wurden, zirkulieren gelassen werden. Schließlich eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch noch zur Herstellung blättchenreicher Konzentrate zur Verwendung bei der Behandlung von Thrombocytopenie, bei der Chemotherapie und bei der Strahlentherapie. Die Dosierung bei in-vitro-Applikation reicht von 0,001 bis 1,0 ug/ml Vollblut.

909823/0612

(c) Verminderung der Magensaftsekretion:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung können bei Säugetieren und Menschen sowie bestimmten wertvollen Tieren, wie Hunden und Schweinen, zur Verminderung und Steuerung der Magensaftsekretion gegeben werden. Hierbei vermindern oder
vermeiden sie die Bildung von Gastrointestinalgeschwüren und beschleunigen die Heilung solcher bereits im Gastrointestinaltrakt vorhandener Geschwüre. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen injiziert oder intravenös, subkutan oder intramuskulär in einem Infusionsdosierungsberelch
von etwa 0,1 u g bis etwa 20 u g/kg Körpergewicht/min infundiert. Die durch Injektion oder Infusion verabreichte tägliche Gesamtdosis reicht von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab.

Vorzugsweise werden jedoch die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung oral oder auf sonstigem nicht-parenteralen Verabreichungsweg verabreicht. Bei oraler Verabreichung wird (werden) 1 bis 6 Verabreichung(en) täglich von etwa 1,0 bis
100 mg/kg Körpergewicht/Tag empfohlen. Nachdem die Geschwüre ausgeheilt sind, wird die zur Verhinderung eines Wiederauftretens erforderliche Erhaltungsdosis solange gesenkt, bis
der Patient bzw. das Tier asymptomatisch bleibt.

(d) Inhibierung einer durch HOSAC induzierten krankhaften Veränderung:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eignen sich ferner zur Verminderung der von einer systemischen Verabreichung entzündungshemmender oder -widriger Prostaglandineynthetaseinhibitoren herrührenden unerwünschten Gastrointestinal-

909823/0512

effekte. Zu diesem Zweck erfolgt der Einsatz durch gleichzeitige Verabreichung des Prostacyclinderivats und des entzündungshemmenden oder -widrigen rostaglandinsynthetaseinhibitors (vgl. US-PS 3 7Ö1 429, in der berichtet wird, daß durch bestimmte nicht-steroidische entzündungshemmende oder -widrige Mittel bei Ratten induzierte, zu Geschwüren führende Effekte durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine inhibiert wird). Polglich eignen sich die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung beispielsweise zur Verminderung der von einer systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin herrührenden unerwünschten gastrointestinalen Effekten. Die genannten Substanzen werden in der US-PS 3 7^1 429 speziell als nicht-steroidische entzündungshemmende oder -widrige Mittel genannt. Von diesen Verbindungen ist auch bekannt, daß sie Prostaglandinsynthetaseinhibitoren darstellen.

üie entzündungshemmenden oder -widrigen Synthetaseinhibitoren, beispielsweise Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, v/erden in zur Linderung entzündlicher Zustände üblicher bekannter Weise, beispielsweise nach einer zur systemischen Verabreichung üblichen Dosiervorschrift und/einem geeigneten Verabreichungsweg, verabreicht.

(e) Bronchodilatorische (antiasthmatische) Wirkung:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eignen sich ferner zur Behandlung von Asthma. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise als Bronchodilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren, z.B. SRS-A, und Histamin, die aus durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden, zum Einsatz gelangen. So vermögen also die erfindungsgeraäßen Verbindungen Spasmen zu steuern und

909823/Q612

das Atmen bei Zuständen, v/ie Bronchialbronchitis, Bronchi elctasis, Lungenentzündung und Emphyseinen, zu erleichtern. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in den verschiedensten Verabreichungsformen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von ijuppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär (unter Bevorzugung einer intravenösen Verabreichung in Notfällen), durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Einblasen in Form eines Pulvers, verabreicht. Die Dosen reichen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht 1- bis 4-mal pro Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alber, Gewicht und Zustand des Patienten und von der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg ab. Auf diesen Anwendungsgebieten können die Prostacyclinanalogen vorteilhafterweise mit sonstigen antiasthmatischen Mitteln, z.B. iiyiiipathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrine, Ephedrine und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Kortikosteroiden (ACTH und Prednisolon) kombiniert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an Asthmatiker in wirksamer V/eise durch orales Inhalieren oder durch Inhalieren eines Aerosols verabreicht. Zur Verabreichung durch orales Inhalieren mit üblichen Vernebelungsgeräten oder durch Sauerstoffaerosolisierung ist es üblich, den aus einer erfindungsgeinäßen Verbindung bestehenden aktiven Bestandteil in verdünnter Lösung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 1 Teil Medikament auf etwa 100 bis 200 Gewichtsteile Gesamtlösimg, zu verabreichen. Zur Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Erzeugung isotonischer Medien können übliche Zusätze, z.B. natriumchlorid, llatritimcitrat, Zitronensäure, ITatriumbisulfit und dergleichen, zum Einsatz gelangen. Zur Verabreichung als selbsttreibende Dosiereinheit, d.h. zur Verabreichung des ak-

809823/0612

tiven Bestandteils in einer zur Inhalationstherapie geeigneten Aerosolform, kann die Masse den aktiven Bestandteil in einem inerten Treibmittel, z.B. einem Gemisch aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, zusammen mit einem Colösungsmittel, wie Äthanol, einem Geschmacks- oder Geruchsstoff und einem Stabilisator suspendiert enthalten. Anstelle eines Colösungsmittels kann auch ein Dispergiermittel, z.B. Äthanol, mitverwendet werden. Geeignete Maßnahmen zur Durchführung der Aerosolinhalationstherapie sind in der US-PS 2 868 691 beschrieben.

(f) Dermatose-Aufhebung:

Die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung eignen sich schließlich auch noch zur Behandlung proliferierender Hauterkrankungen beim Menschen und domestizierten Tieren, z.B. Psoriasis, atopischer Dermatitis, nicht-spezifischer Dermatitis, primäer Reizkontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, basaler und squamöser Zellkarzinome der Haut, lamellarer Ichthyosis, epidermolytischer Hyperkeratosis, prämaligner, durch Sonnenbestrahlung induzierter Keratosis, nicht-maligner Keratosis, Akne und seborrhöischer Dermatitis bei Menschen sowie atopischer Dermatitis und Räude bei domestizierten Tieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lindern die Symptome dieser proliferierenden Hauterkrankungen. Psoriasis ist beispielsweise dann als gelindert anzusehen, wenn eine schuppenfreie Psoriasiswunde in ihrer Dicke oder Stärke merklich abnimmt und merklich, jedoch noch unvollständig oder aber vollständig rein geworden ist.

Auf diesen Anwendungsgebieten werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, beispielsweise als Salbe, Lotion, Paste, Gel,

909823/0612

upray oder Aerosol, und topischen Grundlagen, wie Vaseline, Lanolin,' Polyäthylenglykolen und Alkoholen, topisch appliziert. Die erfindTjngsgemäßen Verbindungen (als aktive Bestandteile) machen etwa 0,1 bis etwa 15, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 Gev.-?o des Arzneimittels aus. Neben der topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen unter Verwendung geeigneter steriler Kochsalz-Grundlagen intraderrnal, intra- oder periläsional oder subkutan injiziert v/erden.

Von den neuen Prostacyel inanalogen gemäß der Erfindung werden bestimmte Verbindungen aufgrund ihrer gesteigerten Wirksamkeit, V.'irkungsselektivität oder aus sonstigen Gründen besonders bevorzugt. Bevorzugte Verbindungen sind solche der angegebenen Formel, worin q die ganze Zahl 1 darstellt. Ferner steht g zweckmäßigerweise für die ganze Zahl 1 oder 3_t vorzugsweise für die ganze Zahl 1. Der Rest Y₁ steht zweckmäßigerweise für trans-CH=CH- oder -CH₂CHp-, insbesondere für trans-CH=CH-. Der Rest 1-L steht vorzugsweise für

^S0H oder R₅ OH

worin ä,- zweckmäßigerweise ein Wasser stoff atom oder einen Methyl-, oder Äthylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, darstellt.

Hinsichtlich des Restes L₁ v/erden diejenigen verbindungen bevorzugt, bei denen R, und R^ gleich sind. Weiterhin werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen mindestens einer der keste R^, Rr und R,- für ein Wasserstoffatora steht. Im Falle, daß der Rest Y₁ für cis-CH=CH- oder -C=C- steht, werden diejenigen Verbindungen, bei denen R,, R^ und R₅ sämtliche Wasserstoffatome bedeuten, bevorzugt.

909823/0^12

Bezüglich der ganzen Zahlen m, h und s bedeuten vorzugsweise in die ganze Zahl 3, h O oder die ganze Zahl 1 und s 0 oder die ganze Zahl 1. T steht vorzugsweise für ein Chlor- oder Fluoratom oder einen Trifluormethylrest.

Ferner werden die Carbonsäuren oder Carbonsäurederivate, d.h. Ester, insbesondere die p-substituierten Phenylester, und die Amide, bevorzugt. Von den neuen erfindungsgemäßen Amiden werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen die Reste R₂₁ und Rpp (vorzugsweise) Wasserstoffatome oder gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen), wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Reste R₂₁ und R₂₂ vorzugsweise unter oder gleich 8 ist, darstellen. Besonders bevorzugt werden diejenigen Amide, bei denen die Reste R₂₁ und R₂₂ Wasserstoffatome oder gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) (wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Reste R₂₁ und R₂₂ weniger oder gleich 4 ist) bedeuten. Ferner steht der Rest R₂-, vorzugsweise für ein Wasserstoff atom.

Das im folgenden angegebene Reaktionsschema erläutert das Verfahren, nach welchem die neuen Prostacyclinanalogen gemäß der Erfindung aus bekannten oder leicht synthetisierbaren Ausgangsmaterialien hergestellt werden können. In diesem Reaktionsschema besitzen die Parameter g, q, L₁,' M₁, X₁, Y₁, Ry und Rj_j die angegebene Bedeutung.

R₁₃ steht für einen Rest der Formeln -OR₁₀ °der -CH₂OR₁₀ oder ein Wasser stoff a torn. R₁Q bedeutet hier einen leicht säxirehydrolysierbaren, blockierenden Rest, z.B. einen Tetrahydrofuranyl-oder Tetrahydropyranylrest. Spezielle Beispiele für blockierende Reste finden sich in der US-PS 4 016 184. R_{1 g} steht für einen Silylrest der Formel -Si(G₁), (vgl. US-PS

909823/0812

4 01 ο 1o4). Erfindungsgsmaß sind von besonderem Interesse die stabilen Silylreste, z.B. der tert.-Butyldimethylsilylrest. I-L· steht für einen Rest der Formeln:

R₅ ^N0R₁₀ oder R₅ 0R_1Q5 worin R₁- und R.q die angegebene Bedeutung besitzen.

Y₂ steht/traIS-CII=CH-, CiS-CII=CiI-, -CII₂CII₂- oder trans-CH=C-(HaI), worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.

Gemäß dem dargestellten Reaktionsschema erhält man die neuen erfindungsgemäßen Prostacyclinanalogen der Formel XXVI.

Die bei der Synthese als Ausgangsmaterialien verwendeten verschiedenen Verbindungen der Formel XXI lassen sich in üblicher Weise aus bekannten oder leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien herstellen. Die Formel XXI umfaßt Verbindungen, die am latenten C-11 desoxygeniert sind (zur Herstellung von 11-Desoxy-PGIv.-artigen Verbindungen) oder am latenten C-11 anstelle des Iiydroxyrestes durch einen Hydroxymethylrest substituiert sind (zur Herstellung von 11-Desoxy-ii-hydroxymethyl-PGI^-artigen Verbindungen). Diese Verbindungen erhält man in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden 11-Desoxy- oder 11-Desoxy-11-hydroxymethyl-PG-Verbindungen.

V/enn q = 2, dann handelt es sich bei den Verbindungen der Formel XXI um bekannte Zwischenprodukte entsprechender cis-4,5-Didehydro-PG-Verbindungen. So handelt es sich also bei sämtlichen Verbindungen der Formel XXI entweder um bekannte Prostaglandinanaloge oder um bei Durchführung üblicher chemischer Reaktionen an bekannten Prostaglandinausgangsmaterialien herstellbare Verbindungen.

909823/0611

/ Y₉-C-C-R₇

CH₂-C-(CH₂)_q-CH₂-CH₂OR₁₉

ι .n _ j

j '(CH₂)

/ Y₂-C-C-R₇

Rib j¹ »

^M6 4

zu

XXIV

zuxxvi 909823/0612

Reaktionsschema OH

'q

XXI

XXII

Il CH₂-C-(CH₂J-CH₂-CH₂OR₁₉

! ^λ(ΕΗ₂)_ς

XXIII

aus XXIII

aus XXIII

CH₂-C-(CH₂) -CII₂-CH₂OH

R 1 ii

Y₁-C — C-R₇

CH₂-C-(CH₂)g-CH₂-C00H

_lYl_C—C-R₇

R, η Ι' Il

M, L₁

₁₈

CH₂-C-(CH₂Jg-CH₂-X₁

Y₁-C — C-R₇

Il Il

XXIV

XXV

XXVI

M₁ L₁

23/0612

Die Verbindung der Formel XXII erhält man aus der Verbindung der Formel XXI durch Emmons-Kondensatioii unter Verwendung eines Phosphonatesters der Formel:

O O
(R₁₂0 ) ₂P (CH₂C (CH₂ ) ^CH₂CH₂OR₁₉

worin R₁₂ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en) darstellt und R₁Q die angegebene Bedeutung besitzt. Die beschriebenen Phosphonatester sind bereits bekannt oder man erhält sie nach bekannten Verfahren.

Die Emmons-Kondensation erfolgt, indem zunächst das Phosphonat mit einer äquimolaren Menge eines Aktivierungsmittels, z.B. Natriumhydrid, bei einer Temperatur von 0° bis 25⁰C reagieren gelassen und danach der aktivierte Phosphonatreaktionsteilnehmer mit der Verbindung der Formel XXI umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt der Formel XXII wird in üblicher bekannter Weise aus dem Reaktionsgemische isoliert. So wird beispielsweise das rohe Reaktionsprodukt der Formel XXII aus dem Reaktionsgemisch durch Ansäuern, beispielsweise Essigsäure, und Einengen unter vermindertem Druck isoliert. Zusätzlich erfolgt eine chromatographische Trennung auf Sllicagel.

Das Reaktionsprodukt der Formel XXII wird dann im Falle, daß Y₁ -C^c- ist, durch die Dehydrohalogenierung in die Verbindung der Formel XXIII überführt«, Die Dehydrohalogenierung erfolgt nach üblichen Verfahren,, beispielsweise durch Umsetzen der Verbindung der Formel XXII mit einer Base. Eine zu. diesem Zweck besonders gut geeignete Base ist Kallum-tert.-butoxid. Anschließend wird die Verbindung der Formel XXIII durch selektive Hydrolyse des Silyläthers in den entsprechenden primären Alkohol der Formel XXIV überführt. Zu diesem Zweck

909823/0612

: trockenes Tetrahydrofuran in Tetra-n-butylammoniumfluorid in für derartige Hydrolysen bekannter Weise zum Einsatz. Durch Oxidation des primären Alkohols wird danach die Carbonsäure der Formel XXV hergestellt. Diese Oxidation erfolgt entweder einstufig mit dem Jones~Reagens oder gegebenenfalls zweistufig, wobei zunächst mit einem Collins-Reagens der entspreciiende Aldehyd hergestellt und dieser danach mit Silberoxid oxidiert wird.

Das Reaktionsprodukt der Formel XXVI erhält man entweder aus der Verbindting der Formel Z)CV (im Falle, daß X₁ nicht für -CIIgOIi steht) oder aus der Verbindung der Formel XXIII (im Falle, daß X₁ für -CH₂OIi steht). Bei der Herstellung der Verbindung der Formel XXVI aus der Verbindung der Formel XXIII erfolgt die Hydrolyse der Silyl- und Tetrahydropyranyl ther auf saure Weise, z.B. unter Verwendung an sich bekannter Gemische aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran. Bei der Herstellung der Verbindung der Formel XXVI aus der Verbindung der Formel XXV v/erden zunächst die Tetrahydropyranylether der Verbindung der Formel ZXV in der beschriebenen Weise hydrolysiert, worauf der Carboxylrest in beliebiger Weise in das entsprechende gewünschte Ester-, Salz- oder Amidderivat der Verbindung der Formel X]CVI überführt wird·

Die pharmakologisch akzeptablen Salz© dieser Carbonsäuren erhält man durch Neutralisieren mit einer entsprechenden Base«, Zur Isolierung und Reindarstellung des Salzes kann man sich üblicher Techniken bedienen.

Die neuen PG-artigen /article (X₁ steht für -COL^) und Ester, insbesondere die p-substituierten Phenylester (R₁ steht für einen p-substituierten Phenylrest) erhält man wie folgt:

909823/0812

to

Die Ester, insbesondere die p-suustituierten Phenylester, erhält man entsprechend der US-PS 3 ögo 372. Gemäß dem aaO als bevorzugt beschriebenen Verfahren wird der p-substituierte Phenylester dadurch hergestellt, daß zunächst ein gemischtes Anhydrid hergestellt wird. Hierbei folgt man insbesondere den später für die Herstellung solcher Anhydride als erste Stufe bei der Herstellung von Amido- und Cycloamidoderivaten beschriebenen Maßnahmen.

Das PG-artige Anhydrid wird dann mit einer Lösung des dem herzustellenden p-substituierten Phenylester entsprechenden Phenols reagieren gelassen. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin. Nach beendeter Umwandlung läßt sich der p-substituierte Phenylester in üblicher bekannter Weise rein darstellen.

Wenn man einmal die PG-artigen Carbonsäuren hergestellt hat, erhält man die entsprechenden Carboxyamide nach einem der verschiedenen bekannten Amidierungsverfahren (vgl. beispielsweise US-PS 3 981 868 bezüglich der Herstellung der erfindungsgemäßen Amido- und Cycloamidoderivate der Prostaglandinartigen freien Säuren und US-PS 3 954 741 bezüglich der Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonylamido- und Sulfonylamidoderivate der Prostaglandin-artigen freien Säuren).

Das bevorzugte Verfahren, nach welchem die erfindungsgemäßen Amino- und Cycloaminoderivate der neuen Prostacyclin-artigen freien Säuren hergestellt werden, besteht zunächst in einer Umwandlung der betreffenden freien Säuren zu den entsprechenden gemischten Säureanhydriden. Durch diese Maßnahme wird Prostaglandin-artige freie Säure zunächst mit einem Äquivalent einer Aminbase neutralisiert und danach mit einem geringen stöchiometrischen Überschuß eines Chloroformiats entsprechend dem herzustellenden gemischten Anhydrid umgesetzt.

909823/0612

Die zur neutralisation bevorzugte Aminbase besteht aus Triethylamin", es können jedoch auch andere Amine, z.B. Pyridin, Methyldiäthylarain und dergleichen, verwendet werden. Ein bequemes und leicht verfügbares Chloroformiat zur Verwendung bei der Herstellung des gemischten Anhydrids, ist Isobutylchloroformiat.

Die Bildung des gemischten Anhydrids erfolgt in üblicher Weise. So wird beispielsweise die PGF-artige freie Säure sowohl mit der tertiären Aminbase als auch dem Chloroformiat in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. wäßrigem Tetrahydrofuran, gemischt und dann bei einer Temperatur von -10° bis +20⁰C reagieren gelassen.

Danach wird das gemischte Anhydrid durch Umsetzen mit dem dem herzustellenden Amid entsprechenden Amin in das entsprechende Amino- oder Cyelοaminoderivat überführt. Im Falle, daß das einfache Amid (-IJH₂) hergestellt werden soll, erfolgt die Umwandlung durch Zusatz von Ammoniak. Bei der Umsetzung wird das entsprechende Amin (bzw. Ammoniak) solange mit dem gemischten Anhydrid bei etwa -10° bis +10⁰C gemischt, bis die Umsetzung als beendet anzusehen ist. Bei Aminen hoher Flüchtigkeit werden anstelle der freien Base, z.B. von Methylamin, deren Säureadditionssalze, z.B. Methylaminhydrochlorid, verwendet .

Schließlich werden die neuen PGF-artigen Amino- oder Cycloaminoderivate in üblicher bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen.

Die Carbonylamino- und SuIfonylaminoderivate der erfindungsgemäßen PG-artigen Verbindungen erhält man in entsprechender Weise nach bekannten Verfahren (vgl. US-PS 3 954 741). Nach

909823/0612

dem aaO beschriebenen Verfahren wird die Prostaglandin-artige freie Säure mit einem Carboxyacyl- oder Sulfonylisocyanat entsprechend dem herzustellenden Carbonylamino- oder Sulfonylaminoderivat reagieren gelassen.

Nach einem anderen und bevorzugten Verfahren erhält man die erfindungsgemäßen Sulfonylaminoderivate, indem man zunächst nach dem für die Herstellung.der Amino- und Cycloaminoderivate beschriebenen Verfahren das PG-artige gemischte Anhydrid herstellt und danach das Natriumsalz des entsprechenden Sulfonamide mit dem gemischten Anhydrid und Hexamethylphosphoramid reagieren läßt. Das reine PG-artige Sulfonylaminoderivat erhält man aus dem Reaktionsgemisch in üblicher bekannter Weise.

Das Natriumsalz des Sulfonamid entsprechend dem herzustellenden Sulfonylaminoderivat erhält man durch Umsetzen des Sulfonamids. mit alkoholischem Natriummethoxid» Gemäß einer bevorzugten Verfahrensweise wird methanolisches Natriummethoxid mit einer äquimolaren Menge des Sulfonamide umgesetzt. Danach wird das Sulfonamid in der geschilderten Weise mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt, wobei etwa 4 Äquivalente Natriumsalz pro Äquivalent Anhydrid zum Einsatz gelangen. Die Reaktionstemperaturen liegen bei etwa O⁰C

Bezüglich der Herstellung der Phenacyl- oder substituierten Phenacylester vglo die US-PS 3 979 440.

Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Sämtliche Temperaturangaben bedeuten ⁰C. Die IR- (Infrarot-) Absorptionsspektren werden mit einem handelsüblichen Infrarot-Spektralphotometer aufgezeichnet. Sofern nicht anders angegeben, wird unverdünnten Proben gearbeitet. Die UV-

909823/061 2

- ff -

(Ultraviolett-) Spektren werden mit Hilfe eines handelsüblichen UV-Spektralphotometers aufgezeichnet.

Die NMR- (Kernresonanz-) Spektren werden mit handelsüblichen Kernresonanzspektralphotometern aufgezeichnet_P wobei Deuterochloroformlösungen verwendet werden und Tetramethylsilan als interner Standard (downfield) dient=

Die Massenspektren werden, mit einem handelsüblichen Doppeleinstell-Massenspektrometer hohen Auflösungsvermögens oder einem handelsüblichen Gaschromatograph-Massenspektrometer aufgenommen. Sofern nichts and@r@s angegeben;, werden Trimethylsilylderivate verwendet.

Unter einer "Salzlake" ist eine gesättigte wäßrige Matrium= chloridlösung zu verstehen„

Das bei der Dünnschichtchromatographi© verwendete A-IX-Ldsungsmittelsystem besteht aus 2ithylacetat/Essigsäure/2_P2_P4-Trim©·= thylpentan/Wasser im Verhältnis 90 % 20 ? 50 § 100 (vgl* M₀ Haraberg und B₉ Samuels son in ⁿJ_o Biolo Cheaio"^ Band 241 ₉ Seite 257 (1966)).

SSB steht für ein Gemisch aus isomeren Hexanan«

Unter den Ausdruck "Silicagelchromatographi©" fallen auch das Eluieren, Sammeln von Fraktionen utA Vereinigen derjenigen Fraktionen, die aufgrund dünnschichtchromatographischer Untersuchungen das rein© Produkt enthalten„ d.h_o frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen sind»

Die Fließpunkte werden mittels einer Fisher/Johns- oder Thomas/ Hoover-Schmelzpunktapparatur bestimmt»

909823/0612

Die spezifische Drehung (α) wird anhand von Lösungen der betreffenden Verbindung in dem angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit Hilfe eines handelsüblichen automatischen Polarimeters bestimmt.

HerstelltuiE;sbeispiel 1

Dimethyl-2-oxo-5-tert.-butyldimethyIsilyloxyphosphonat:

A. Herstellung von Methyl-A-tert.-butyldimethylsilyloxybutanoat:

Eine Lösung von 5,2 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser wird in eine Lösung von 11,2g Butyrolacton in 50 ml Wasser eingetragen, worauf das Gemisch kurz auf eine Temperatur von 90⁰C erwärmt wird. Wach dem Abkühlen auf 25°C wird das Ganze gefriergetrocknet, wobei man ein weißes Pulver erhält. Das erhaltene Natriumsalz wird mit 52 ml Dimethylformamid verrührt, worauf 19,6 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 17,7 g Imidazol zugesetzt werden. Danach wird das Gemisch über Nacht bei einer Temperatur von 25⁰C gerührt, dann mit 520 ml Salzlake verdünnt und schließlich mit 400 ml 50% Äther in SSB extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 130 ml kalter 1n-Salzsäure und zweimal mit jeweils 100 ml Salzlake gewaschen, dann getrocknet und schließlich eingedampft, wobei 25,8 g einer farblosen Flüssigkeit erhalten werden.

NMR (CDCl₃): 10,2; 3,3 bis 3,52; 2,62 bis 2,28; 2,1 bis 1,55 und 0,88.

Die erhaltene Säure wird dann mit Diazomethan verestert, wobei 27,3 g eines bernsteinfarbenen Öls erhalten werden. Nach der Destillation erhält man 17,8 g Methyl-4-tert.-butyldime-

909823/0612

tliylsilyloxybutanoat in Forin einer farblosen Flüssigkeit eines Kpq . von 53,5 bis 60⁰C.

B. Herstellung von Dirnethyl^-oxo-S-tert.-butyldimethylsilyloxypentylphosphonat:

Eine Lösung von 21,3 g Dimethylmethylphosphonat in 140 ml Tetrahydrofuran wird auf eine Temperatur von -75°C gekühlt und langsam mit einer Lösung von 99 ml n-Butyllithium (1,77m in Hexan) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 20 min lang bei einer Temperatur von -70⁰C gerührt und dann mit einer Lösung des Reaktionsprodukts des Teils A in Tetrahydrofuran (17 ml + 5 ml zum Spülen) versetzt. Danach wird noch 3 h lang bei einer Temperatur von -70⁰C und 16 h lang bei einer Temperatur von 25⁰C weitergerührt. Schließlich wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 0⁰C gekühlt, mit 10,3 ml (1Ö0 ml'Iole) Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird mit Diäthyläther und Wasser ausgeschüttelt. Die hierbei erhaltenen organischen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 28,1 g eines gelben Öls erhalten werden. Bei rascher Destillation erhält man in 93#>iger Ausbeute 23,4 g Dirnethyl^-oxo^-tert.-butyldimethylsilyloxypentylphosphonat in Form eines farblosen Öls eines KpQ ■, von 115° bis 151°C.

UlIR (CCl₄): 3,76 und 3,53; 3,7 bis 3,4; 3,12 und 2,75; 2,75 bis 2,45; 1,95 bis 1,40; 0,83 und 0,0.

Beispiel 1

2-Decarboxy-2-tert. -butyldimethylsilyloxymethyl^-oxo-öoc- und , 11,15-Bistetrahydropyranyläther:

90 982 3/0612

Eine Lösung von 13,8 g Dirnethyl^-oxo-S-tert.-butyldimethylsilyloxypentylphosphonat in 35 ml Tetrahydrofuran wird rasch in eine gerührte Suspension von 2,05 g Natriumhydrid (5O?oige Suspension in Mineralöl) in 365 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 5°C eingetragen. Danach wird das Gemisch 1 h lang bei einer Temperatur von 5°C und danach 1 h lang bei einer Temperatur von 25°C gerührt. Die hierbei erhaltene weiße Aufschlämmung wird auf eine Temperatur von 5°C gekühlt und mit einer Lösung von I8_f7 g 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-trans-1-octenyl)-1a-cyclopentanacetaldehyd, c£-Lactol, Bis-(tetrahydropyranyläther) in 70 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch 2 h lang bei einer Temperatur von 5°C und über Nacht bei einer Temperatur von 25°C gerührt, wobei eine bräune Lösung erhalten wird. Diese wird mit 2,6 ml Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden mit in-Kaliumbicarbonat und Salzlake gewaschen, dann getrocknet und schließlich eingedampft, wobei 27,6 g eines dicken, gelbbraunen Öls erhalten werden. Beim Chromatographleren auf 2 kg Silicagel in 25% Äthylacetat/SSB (500-ml-Fraktionen) erhält man in 88%iger Ausbeute 23,8 g 2-Decarboxy-2-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl^-oxo-öa- und 6ß-PGI.., 11,15-Bistetrahydropyranyl äther als gelbes Öl (Fraktionen 16 bis 28) _e

N (CCl₄)S 5,65 bis 5,2; 4,75 bis 3,1; 3,75 bis 3,45; 0,86 und 0,0.

IR (CH₂Cl₂): 1695, 985 cm""¹.

Beispiel 2

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4-oxo-6α- und 6B-PGI., ϊ

909823/0612

Eine Lösung von 4,0 g S-Decarboxy-E-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl-4-OXo-Oa- und 6B-PGI₁, 11,15-Bistetrahydropyranyläther in 57 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Wasser wird mit einer Lösung von 41,5 g Zitronensäure in 41,5 ml Wasser gemischt, worauf die erhaltene Mischung 2 h lang bei einer Temperatur von 31⁰C gerührt wird. Danach wird das Gemisch auf eine Temperatur von 15°C gekühlt und mit 104 ml In-Kaliumbicarbonatlösung versetzt. Danach wird das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abgedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Wach dem Waschen der Extrakte erhält man 3,3 g eines farblosen Öls, das bei der Dünnschichtchromatographie (50% Aceton/Methylenchlorid) in einem größeren polaren Fleck (Rf-Wert: 0,13) enthalten ist, und zahlreiche weniger polare Substanzen. Das Öl wird auf 200 g Silicagel in 50% Aceton in Methylenchlorid (200-ml-Fraktionen) chromatographiert, wobei 1,99 g eines dünnen gelben Öls (Fraktionen 2 bis 9) und 1,2 g eines fahlgelben Öls (kristallisiert bei einer Temperatur von +5°Cj Fraktionen 13 bis 20) erhalten werden. Letztere Fraktion wird aus Aceton/SSB und Aceton zur Kristallisation gebracht. Hierbei erhält man 0,25 g v/eißer Kristalle eines Fp von 68° bis 69,5°C in Form einer Mischung aus dem 6a- und dem 6ß-Produkt.

Elementaranalyse ergibt folgende Wertes C = 67,37; H = 9,65«.

HS (TIlS): 570.3558 (Peak hoher Auflösung) m/e: 555, 499, 480, 409, 173, 159.

Beispiel 3

2-Decarboxy-2-hydrox_ymethyl-4-oxo-6a- und 6B-PGI₁, 11,15-Bistetrahydropyranyläther:

909823/0612

Eine Lösung von 11,9 g 2-Deearboxy-2-tert.-butyldimeth.ylsilyloxymethyl^-oxo-öa- und öß-PGI^, 11,15-Bistetrahydropyranyläther in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran und eine Lösung von 36 ml Tetra-n-butylammoniumfluorid (1,3m in Tetrahydrofuran) werden bei einer Temperatur von 25°C miteinander 20 min lang verrührt, worauf das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 30 ml Salzlake, 190 ml In-Kaliumbicarbonatlösung und 190 ml Äthylacetat gegossen wird. Die organische Schicht wird zweimal mit jeweils 300 ml Salzlake gewaschen. Die wäßrigen Schichten werden zweimal mit 300 ml Äthylacetat rückgewaschen.

Der erhaltene Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei 11,98 g eines braunen Öls erhalten werden. Dieses wird auf 1 kg Silicagel in 20% Aceton in Methylenchlorid chromatographiert. Beim Eluieren (500-ml-Fraktionen) mit 8 1 20# bis 35?6 Aceton in Methylenchlorid erhält man 9,0 g reinen 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4-oxo-6a- und 6B-PGI.., 11,15-Bi s tetrahydro pyranyläther (Fraktionen 11 bis 17).

Beispiel 4

2-Decarboxy-2-oxomethyl-4-oxo-6<χ- und 6ß-PGI^ , 11,15-Bistetrahydropyranyläther:

19,5 ml (241,4 mMole) Pyridin und 12,1 g (121 mMole) Chromtrioxid in 290 ml Methylenchlorid werden 15 min lang gerührt, worauf eine Lösung von 9,8 g (19,9 mMole) 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4-oxo-6ct- und 6B-PGI₁, 11,15-Bistetrahydropyranyläther in 100 ml Methylenchlorid zugegeben wird. Danach wird das Gemisch 30 min lang gerührt und in ein Becherglas mit Diatomeenerde, 200 ml Eis und 250 ml einer 1n-Kaliumbisulfatlösung gegossen. Nach 10-minütigem Rühren wird das Ge-

909823/0612

misch durch die mit Methylenchlorid angefeuchtete Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen v/ird mit insgesamt 400 ml !■Iethylenchlorid gewaschen. Danach wird die organische Schicht zweimal mit jeweils 200 ml Wasser gewaschen und durch Natriumsulfat filtriert. Die wäßrige Schicht v/ird mit 400 ml und ml Iiethylenchlorid reextrahiert, worauf die vereinigten Extrakte bei vermindertem Druck eingedampft werden. Hierbei erhält man ein dunkelbraunes Öl, das sofort auf 500 g Silicagel in 25?6 Aceton in Methylenchlorid (500-ml-Fraktionen) chromatographlert v/ird. Hierbei erhält man in 37?oiger Ausbeute 8,6 g des Aldehyds 2-Decarboxy-2-oxomethyl-4-oxo-6α- und 6B-PGI^, 11,15-Bistetraliydropyranyläther in Form eines fahl-bernsteinfarbenen Öls (Fraktionen 3 bis 5).

UHR (CDCl₃): 9,78; 5,75 bis 5,3; 4,85 bis 3,2 und 2,75.

Be.i spiel 5

4-ΰχο-6α~ und 6B-PGI.,, 11,15-Bistetrahydropyranyläther:

Eine Lösung von 8,62 g 2-Decarboxy-2-oxomethyl-4-oxo-6α- und öß-PGI^, 11,15-Bistetrahydropyranyläther in 84 ml 95%igen Äthanols wird mit 6,25 g Silbernitrat in 11 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von 20⁰C gerührt, während innerhalb von 10 min eine Lösung von 5,0 g KaliumhydroxLd in 84 ml Wasser zugesetzt wird. Danach wird noch 2 h lang bei einer Temperatur von 25°C weitergerührt. Nun wird das Reaktionsgemisch durch mit Wasser angefeuchtete Diatomeenerde filtriert, worauf der Filterkuchen mit insgesamt 170 ml V/asser gewaschen wird. Die wäßrige Schicht v/ird zweimal mit Diäthyläther gewaschen, dann auf eine Temperatur von 10⁰C gekühlt, mit 11,2 g Kaliumbisulfat angesäuert und schließlich dreimal mit jeweils 150 ml Äthylacetat extrahiert.

909823/0812

Die organischen Extrakte werden rait Salzlake gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei in 95?oiger Ausbeute 8,5 g 4-Oxo-6oc- und 6B-PGI₁, 11,15-Bistetra hydröpyranyläther in Form eines dicken gelben Öls erhalten werden.

Beispiel 6

, Methylester und 4-0Xo-OB-PGI₁, Methylester:

Eine Lösung von 0,5 g 4-0xo-6a- und 6B-PGI₁, 11,15-Bistetrahydropyranyläther in 130 ml Diäthyläther wird mit Diazomethan verestert. Nach dem Auflösen des hierbei erhaltenen Rückstands in 470 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1 : 3 : 6) wird die Lösung 4 h lang bei einer Temperatur von 40⁰C stehen gelassen, dann mit 940 ml Wasser verdünnt und schließlich lyophilisiert. Der Rückstand wird mit 300 ml Äthylacetat und 50 ml 1m-Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, worauf die basische wäßrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 9,9 g eines dicken gelben Öls erhalten werden. Dieses wird auf 500 g Silicagel in 40?ά Aceton in Methylenchlorid (500-ml-Fraktionen) ehroraatographiert. Die Fraktionen 6 bis 13 enthalten 5,1 g des gelben Öls und Kristalle, hauptsächlich ein Gemisch aus 6a- und 6B-4-0XO-PGI.,, Methylester.

3,2 g des erhaltenen Gemischs werden auf 150 g Silicagel in 30% Aceton in Hexan (50-ml-Fraktionen) chromatographiert. Hierbei erhält man:

909823/0612

Fraktionen 6ß-Isomeres 6a=Isomeres (X)

35 bis 37 - 0,23 g 0,03 g
3i3 bis 47 1,05 g 0,56 g
43 Ms 64 1,17 g 0,05 g

Die Fraktionen 48 bis 64 werden zweimal aus Äther/Pentan kristallisiert, wobei 0,67 g des 6ß-Isomeren in Form weißer Kristalle eines Fp von 67,5° bis 68°c erhalten werden.

Die Elementaranalyse ergibt folgende Werte: C = 65,61; H = 9,02.

HS (TMS): 526.3165 (Peak hoher Auflösung) m/e: 511, 455, 436, 397, 365, 173 und 115.

IR (Aufschwämmung): 3460, 1735, 1715, 1335, 1315, 1275, 1210, 10ü5, 1065, 1020, 970 cm"¹.

Die Fraktionen 35 bis 47 werden miteinander vereinigt und auf in Reihe geschalteten Silicagelsäulen, die mit 50% Aceton in
Hexan beschickt sind, rechroraatographiert. Beim Eluieren (25-ml-Fraktionen) erhält man 0,62 g des nahezu reinen öa-Isome·=
ren in den Fraktionen 33 bis 38. Beim Umkristallisieren aus
Aceton/ilexan erhält man 0,30 g reines 6a-Isomer©s in Form
eines weißen Pulvers eines Fp von 83° bis 85⁰C, das noch
eine Spur einer etwas weniger polaren Verunreinigung enthalte

Die Elementaranalyse ergibt folgende Vierte: C = 65,94; H = 9,16. IIS (TIiS): 526.3113 (Peak hoher Auflösung).

IR (Aufschwämmung): 3500, 3420, 1740, 1725, 1710, 1675, IOÖ5, 1060, 1020, 980, 970, 89O cm"¹.

909823/0612

Beispiel 7

1,3 g Gemisch aus 6a- und ββ-4-Oxo-PGI^, Methylester in 80 ml 95/0 Äthanol und 16 ml In-Natriumhydroxid wird 2,5 h lang stehen gelassen. Das hierbei erhaltene rohe Säureprodulct wird
auf 150 g mit Säure gewaschenen Silicagels in 30% Aceton/Methylenchlorid chromatographiert. Beim Eluieren (50-ml-Fraktionen) mit 5 1 30% bis 70% Aceton/Methylenchlorid reichert sich das stärker polare Epimere in den Fraktionen 54 bis 79 an.
Wach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 0,57 g 4-OxO-OB-PGI₁-Epimeres in Form weißer Kristalle eines Fp von
114,8° bis 115,8°C. Bei der Dünnschichtchromatographie (A-IX) zeigt es sich, daß noch etwa 15% des weniger polaren Epimeren vorhanden sind.

Die Elementaranalyse ergibt folgende Werte: C = 65,69; 65,55; ' H =9,17; 8,92.

HS (IMS): 584.3352 (Peak hoher Auflösung) m/e: 569, 513, 494, 479, 439, 423, 378 und 173.

Entsprechend den geschilderten Maßnahmen erhält man die entsprechenden PGI₁-artigen Amide. Von den erhaltenen Carbonsäuren lassen sich die entsprechenden pharmakologisch akzeptablen Salze durch Neutralisation mit einer geeigneten Base herstellen.

Entsprechend den in den Beispielen geschilderten Maßnahmen,
jedoch unter Verwendung geeigneter Lactolausgangsmaterialien, erhält man:

909823/0612

₁-artige Verbindungen 4-0xo-6ß-PGI.-artige Verbindungen 11 -Desoxy^-oxo-öa-PGI,, -artige Verbindungen 11 -Desoxy-^f-oxo-oß-PGI^ -artige Verbindungen 11-Desoxy-11-hydroxymethyl-4-OXo^a-PGI,.-artige Verbindungen

11-Desoxy-11-hydroxymethyl-4-OXo-SB-PGI₁-artige Verbindungen
7a-IIomo-6a-PGI.. -artige Verbindungen 7a-Homo-6ß-PGI _Λ -artige Verbindungen

Homo- ' 7a-11-desoxy-4-oxo-oa-PGI^-artige Verbindungen 7a-Homo-11 -desoxy^-oxo-öß-PGI^ -artige Verbindungen 7a-Homo-11 -desoxy-11 -hydroxymethyl^-oxo-öa-PGI^ -artige Verbindungen oder

7a-Homo-11 -desoxy-'l 1 -hydroxyraethyl-4-oxo-6ß-PGI₁ -artige Verbindungen

in Form der freien Säuren, primärer Alkohole oder Ester mit folgenden Seitenlcettensubstxtuenteii:

15-Methyl

16-Methyl

15,16-Dimethyl

16,16-Dimethyl

16-Fluor

15-Methyl-16-fluor

16,16-Difluor

15-Methyl-16,16-difluor 17-Phenyl-18,19,20-trinor 17-(m-Trifluormethylphenyl)-13,19,20-trinor 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor 15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor

909823/0612

16-Methyl-17-phenyl-1β,19,20-trinor 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor i6-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 16,16-Difluor-17-phenyl-1B,19,20-trinor 16-Ehenyl-17,18,19,20-tetranor 15-Methyl-16-phenyl-17,13,19,20-tetranor i6-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor Ib-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor 16-Phenyl-18,19,20-trinor 15-Methyl-16-phenyl-18 ,19,20-trinor 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor 15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor 15-Methyl-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor i6-(p-Fluorphenoxy)-17,i8,i9,20-tetranor 16-Phenoxy-18,19,20-trinor 15-Methyl-16-phenoxy~18,19,20-trinor 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor 15,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor 13,14-Didehydro

16-Methyl-13,14-didehydro 16,16-Dimethyl-13,14-didehydro 16-Fluor-13,14-didehydro 16,16-Difluor-13,14-didehydro 17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14 -didehydro 17-(ra-Trifluorraethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

909823/0612

16-Methyl-17-phenyl-1a,19,20-trinor-13,14-didehydro 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor~13,14-didehydro 16-Fluor-17-phenyl-13,19,20-trinor-13,14-didehydro 16,16-Difluor-17-phenyl-1β,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro

16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro 16-Phenyl-13,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro 16- (in-Trif luorme thylphenoxy )-17,i8,i9,20-tetranor-13,14-didehydro

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 13,14-Dihydro

16-Methyl-13,14-dihydro

16,16-Dimethyl-13,14-dihydro

16-Fluor-13,14-dihydro

16,16-Difluor-13,14-dihydro

17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 17-(p-Fluorphenyl)-13,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Methyl-17-phenyl-13,19,20-trinor-13,14-dihydro 16,16-Dimethyl-17-phenyl-13,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16,16-Difluor-17-phenyl-13,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,1g,20-tetranor-13,14-dihydro

16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro

909823/0612

16-(p-Fluorphenyl) -17,13,19,20-tetranor-13,14-dihydro 1o-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Methyl-16-phenyl~18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro 16-(m-Trifluormethy!phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro

16-(m-Chlorphenoxy) -17,13,19,20-tetranor-13,14-dihydro -] 6- (p-Fluorphenoxy) -17,18,19,20-te tranor-13,14-dihydro 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 16-Methyl-"16-phenoxy-i8,19,20-trinor-13, "T 4-dihydro 13-cis

16-Methyl-13-Cis

i6,i6-Dimethyl-13-cis

16-Fluor-13-Cis

i6,i6-Difluor-13-cis

17-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 17-(m-Trifluorraethylphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis i6_fi6-Dimethyl-17-phenyl-i8,i9,20-trinor-13-cis 16-Fluor-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13-cis 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis i6-Methyl-i6-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis

BO9823/0612

16-(p-Fluorphenoxy)-17,1β,19,20-tetranor-13-cis 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis 2a,2b-Dihomo
2a, 2t>-Dihomo-15-methyl
2a,2b-Dihomo-16-methyl
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl
2a,2b-Dihomo-16-fluor
2a, 2b-Dihomo-16,16-dif luor
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihoino-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-i6-methyl-17-phenyl-1o,19,20-trinor 2a,2b-Dlhomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor 2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor

2a, 2b-Dihomo-16- (rn-chlorphenyl) -17,13,19,20-tetranor 2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor 2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor 2a,2b-Dihorao-16-(m-trifluorraethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor'

2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor 2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor 2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor 2a,2b-Dihorao-16-methyl-13,14-didehydro 2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-13,14-didehydro

909823/0612

iS

2a, 2b-Dihorno-16-f luor-13,14-dldehydro 2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13,14-didehydro 2a,2b-Dihomo-17-phenyl-10,19,20-trinor-13,14-didehydro 2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-ie,19,20-trinor-13,14-didehydro

2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-13,19,20-trinor-13,14-didehydro

2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-13,19,20-trinor-13,14-didehydro

2a, 2b-Dihomo-16-f luor-17-phenyl-1 -3,19,20-trinor-13,14-didehydro

2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,2O-tetranor-13,14-didehydro

2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro

2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro

2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro

2a, 2b-Dihorao-16- (m-trif 3.uormethylphenoxy )-17,i3,19,20-tetranor-13,14-didehydro

2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,i8,i9,20-tetranor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro

909823/0612

2a, 2b-Dihomo-16-methyl-16-pherioxy-13,19,20-trinor-13,14-didehydro
2a,2b-Dihomo-13,14-dihydro
2a,2b-Dihomo-16-methyl-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-16 ,16-dimethyl-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-16-fluor-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo~16,I6~difluor-13*14-dihydro 2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 2a,2b-Dihorao-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro

2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-1a,19,20-trinor-13,14-dihydro

2a,2b-Dihorao-17-(p-fluorphenyl)-1a,19,20-trinor-13,14-dihydro

2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro

2a,2L-Dihomo-i6,i6~dimethyl-17-phenyl-i8,19_!,20-trinor-13,14-dihydro

2a, 2b-Dihomo-16-f luor-17-phenyl-1c3_t 19,20-trinor-13,14-dihydro

2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro

2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,13,19,20-tetranor-13,14-dihydro

2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro

2a,2b-Dihorao-16-(m-chlorphenyl)-17,13,19,20-tetranor-13,14-dihydro

2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro

2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro

9OS823/0612

2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,1^,19,20-tetranor-13,14-dihydro

2a,2b-Dihorao-16-(m-trifluormethylphenoxy) -17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro

2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro

2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro

2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro 2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro

2a,2b-Dihomo-13-cis

2a,2b-Dihomo-16-methyl-13-cis

2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-13,eis 2a,2b-Dihomo-16-fluor-13-cis

2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13-cis 2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,cis

2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis 2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis 2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-1β,19,20-trinor-13-cis 2a,2b-Dihorao-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis

2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis 2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis

2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis 2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis

2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis

909823/0612

2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl) -17,13,19,20-tetranor-13-cis

2a, 2"b-Dihomo-16~phenyl-18,19,20-trinor-13-cls 2a,2b~üihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-

2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20~tetranor-13-cis 2a,2b~Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis

2a, 2b-Dihomo-16- (m-chlorphenoxy) -17,18,19,20-tetranoi·- 13-cis

2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis

2a,2b-Dihomo-i6-phenoxy-i8,i9,20-trinor-13-cis und 2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-iS,19,20-trinor-13-

909823/0612

Claims (1)

1. Patentansprüche 1. Prostaeyelinanalοge der Formel:

   0 Ii /CH^-C-(CH₄.) -CII₂-X₁

   Y₁-C-C-R₇ ο ^x Il Il

   ^Kfl Mi L₁

   worin bedeuten:

   q = 1 oder 2; g =1,2 oder 3J

   Rq ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Hydroxymethylrest;

   Y₁ trans-CH=CPI-, CiS-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -C^C-; H-.

   ^NOH oder R^ OH,

   vrorin R^ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) steht;

   oder ein Gemisch aus

   und R,

   0 9 8 2 .1 / 0 ß 1 ORIGINAL INSPECTED

   worin R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder ^luoratome oder Hethylreste stehen können, wobei gilt, daß einer der Reste R^ und R^ nur dann ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

   (1) einen Rest der Formel -COOR₁, in welcher R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen mit 1, 2 oder 3 Chloratom(en) oder Alkylrest(en) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom (en) substituierten Phenylrest, einen in p-Stelliing durch einen Rest der Formeln:

   0
   Il
   («ι) -NH-CR.,;,

   (b)

   c) -O-C-f V^R27

   0
   Ii
   (d) —-CH-N-NMC-NH.,

   worin R₂K einen Methyl-, ^L^henyl"_t Acetamldophenyl-, Benzamidophenyl- oder -illlp-Rest darstellt, R„g für einen I-iethyl-, Phenyl-, -ITIIp- oder Methoxyrest steht und R₂^ ein Wasserstoffatom oder einen Acetamidorest bedeutet, substituierten Phenylrest, einen Phenacylrest, d.h. einen Rest der Formel:

   909823/0R12

   -CH₂-I

   einen in p-Stellung durch ein Chlor- oder Bromatom oder einen Phenyl- oder Benzamidorest substituierten Phenacylrest oder ein pharmakologisch akzeptables Kation bedeutet;

   (2) einen Rest der Formel -CHpOH oder

   (3) einen Rest der Formel -COL., in welcher L.

   (a) einen Aminorest der Formel -IiR₂₁Ii₂Z' ^{in welcner} Rrj.. und R₂₂, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en), Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, mit 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyrest(e), Carboxyrest(e), Alkoxycarbonylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen), oder Nitrorest(e) substituierten Phenylrest, einen Carboxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Carbamoylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoff atoci(en), einen Cyanoalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Acetylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoff a torn (en), einen Benzoylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen

   909823/061

   Benzoylalkylrest, der durch 1,2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyrest(e), Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen), Carboxyrest(e), Alkoxycarbonylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Nitrorest(e) substituiert ist, einen Pyridylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Pyridylrest, einen Pyridylalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatorn(en), einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e), Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyrest(e) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Pyridylalkylrest, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Trihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) steht, wobei gilt, daß höchstens einer der Reste Rp₁ und Rpo einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,

   (b) einen Cycloaminorest der Formeln:

   -N

   -N

   -N 0

   €09823/0611

   -N NR₀₁ ^XR

   22

   worin R₂₁ und R₂₂ die angegebene Bedeutung besitzen,

   (c) einen Carbonylaminorest der Formel -₂^₂₁ worin R₂₁ die angegebene Bedeutung besitzt und R₂, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,

   (d) einen Sulfonylaminorest der Formel -NR₂,SO₂R₂₁, worin R₂₁ und R₂₃ die angegebene Bedeutung besitzen, oder

   (e) einen Hydrazinorest der Formel -NR₂,R₂^, worin R₂₃ die angegebene Bedeutung besitzt und R₂^ für einen Aminorest der Formel -NR₂₁R₂₂ der angegebenen Definition oder einen Cycloaminorest der angegebenen Definition steht,

   bedeutet und
   R₇ (1) -(CH₂)_m-CH₃,

   909823/0612

   (2) -(CH₂)_h/

   oder
   (3) -0-

   worin bedeuten:

   m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5;
   h eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3;
   s = O, 1, 2 oder 3 und

   T ein Chlor- oder Fluoratom oder einen Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffetorn(en) oder Allcoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom (en), wobei gilt, daß höchstens zwei der Reste T andere Reste als Alkylreste darstellen.

   2. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin Rg für einen Hydroxymethylrest steht.

   3. H-Desoxy-Ha-hydroxymethyl^-oxo-öa- oder 68-PGI...

   4. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R_Q für ein Wasserstoffatom steht.

   5. H-Desoxy-A-oxo-öa- oder 6B-PGI₁.

   6. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin Rg für einen Hydroxyrest steht.

   909823/0612

   7. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Y₁ cis-CH=CH-, -C=C- oder -CH₂CH₂- darstellt.

   8. cis-13-4-₁

   9. 13,i4-Didehydro-4-oxo-6a- oder

   10. 13,i4-Dihydro-4-oxo-6a- oder 6₁

   11. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Y₁ trans-CH=CH- bedeutet.

   12. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin q. = 2.

   13. Ta-HOmO^-OXO-Oa-PGI₁.

   14. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin q = 1.

   15. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die C-6-Seitenkette aus einem Gemisch aus α- und ß-Isomeren besteht.

   17. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die C-6-Seitenkette in α-Konfiguration vorliegt.

   009823/0612

   19. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 11, dadurch gekennzeich net, daß die C-6-Seitenkette in ß-Konfiguration vorliegt.

   20. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 19, dadurch gekennzeich net, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entspre chen, worin g = 2.

   21. 2a-Homo-4-oxo-6ß-PGI₁.

   22. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin g = 1 oder 3.

   23. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin g = 1.

   24. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Ry für einen Rest der Formel-(CH₂).//

   steht.

   25. 17-Phenyl-18,19,20-trinor-4-oxo-6-PGI₁.

   26. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Ry für einen Rest der Formel -0 —// ^f~~~ ^s steht.

   909823/0612

   27. 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-6ß-PGI.j.

   28. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R- für einen Rest der Formel -(CfLj)-CH,- steht.

   29. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß m = 3.

   30. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin X₁ für einen Rest der Formel -COLm steht.

   31. 4-OXO-OB-PGI₁, Amid.

   32. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 30, dadurch gekennzeich net, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entspre chen, worin X₁ für einen Rest der Formel -CH₂OH steht.

   33. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4-oxo-6ß-PGI₁.

   34. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 29, dadurch gekennzeich net, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entspre chen, worin X₁ für einen Rest der Formel -COOR₁ steht.

   35. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 34, dadurch gekennzeich net, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entspre chen, worin R,- für einen Methylrest steht.

   36c 15-Methyl-4-oxo-6ß-PGI₁.

   37. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 34, dadurch gekennzeich net, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entspre chen, worin Rc für ein Wasserstoffatom steht.

   909823/0812

   33. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin mindestens einer der Reste R, und R^ für ein
   Fluoratom steht.

   39. 16,16-Difluor-4-oxo-6ß-PGI₁.

   40. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin mindestens einer der Reste R^ und R» für einen Hethylrest steht.

   41. 16,16-Dimethyl-4-oxo-6ß-PGI₁.

   42. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin beide Reste R^ und R^ für Wasserstoffatome stehen.

   43. 4-OXO-OB-PGI₁, Methylester.

   44. 4-OxO-OB-PGI₁, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz.

   45. 4-0xo-6ß-PGI.., Adamantanaminsalz.

   90982 3/061