CH635075A5 - Prostacyclin-analoga. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, therapeutisch wirksame Verbindungen, die in ihrer Struktur und auch in ihren pharmakologischen Eigenschaften als Analoga des Prostacy-clins mit der Abkürzung PGI2 zu betrachten sind. Die Verbindungen werden in der Folge als Prostacyclin-Analoga bezeichnet. In den erfindungsgemässen Verbindungen des Prostacy-clin-Typs ist das 6,9cc-Epoxy-sauerstoffatom des Prostacyclines durch ein Stickstoffatom ersetzt.

Prostacyclin ist eine von Säugetierarten im Körper, also endogen gebildete Verbindung, die strukturell und bio-synthe-tisch mit den Prostaglandinen, die als PGs abgekürzt werden, verwandt sind. Im einzelnen zeigt das Postacyclin die durch die folgende Formel I veranschaulichte Struktur, wobei in dieser Formel auch die Numerierung der einzelnen Atome wiederge geben ist:

cooh

Wie man aus dieser Formel I sehen kann, zeigt das Prostacyclin eine strukturelle Verwandtschaft mit dem PGF2a, welches die in der folgenden Formel II veranschaulichte Struktur aufweist, wobei in dieser Struktur auch die einzelnen Atome numeriert sind:

ho

/ 1

ho oh

Wie aus der Bezugnahme auf die Formel II zu ersehen ist, kann das Postacyclin auch mit einem Trivialnamen benannt werden, der sich von den entsprechenden Verbindungen des PGF-Types ableitet. Dementsprechend wird das Prostacyclin auch mit dem Trivialnamen 9-Desoxy-6,9a-epoxy-(5Z>5,6-di-dehydro-PGFi bezeichnet. Zur Beschreibung der geometrischen Stereoisomerien, die oben angewandt wurden, sei auf die Veröffentlichung von Blackwood et al. im Journal of the American Chemical Society 90,509 (1968) hingewiesen. Bezüglich einer Beschreibung des Prostacyclines und seiner strukturellen Identifizierung sei ferner auf Johnson et al., Prostaglandins 12, 915(1976)verwiesen.

Aus Gründen der Zweckmässigkeit werden die neuen, in den vorliegenden Unterlagen beschriebenen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen mit Trivialnamen bezeichnet, die auf einem in der Fachwelt anerkannten Nomenklatursystem beruhen, das von N.A. Nelson, im Journal of Médicinal Chemistry, 17,911 (1974) für die Prostaglandine beschrieben wurde. Dementsprechend werden alle neuen Prostacyclin-Derivate, die hier erwähnt sind, als Verbindungen des 9-Desoxy-PGFi-Typs bezeichnet.

In den oben angegebenen Formeln I und II und auch in den nachfolgenden Formeln zeigen unterbrochene Linien an, dass die Bindung des fraglichen Substituenten an den jeweiligen Ring in der a-Konfiguration vorliegt, d.h., dass der Substituent unterhalb der Ebene eines derartigen Ringes liegt. Stark ausgezogene, nicht unterbrochene Linien zeigen an, dass die Bindung des fraglichen Substituenten an den Ring in der ß-Konfigura-tion erfolgt, d.h., dass dieser Substituent oberhalb der Ebene eines derartigen Ringes liegt. Durch die Verwendung von Wellenlinien, also dem folgenden Zeichen ~ wird veranschaulicht, dass die Bindung der Substituenten entweder in der a-Konfigu-ration oder in der ß-Konfiguration vorliegen kann, oder dass bezüglich der Bindung eine Mischung an a-Konfiguration und ß-Konfiguration vorliegt.

Die Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom 15 in der Seitenkette der obigen Formel liegt entweder in der S-Konfiguration oder in der R-Konfiguration vor, und zwar unter Befolgung der Regeln, die von Cahn/Ingold/Prelog festgelegt wurden. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung in J. Chem. Ed. 41:16 (1964) und auch auf Nature 212,38 (1966) hingewiesen, wobei in diesen Veröffentlichungen die Stereochemie der Prostaglandine diskutiert wird, und das dort gesagte auch für die erfindungsgemässen neuen, dem Prostaglandin analoge Verbindungen zutrifft.

Ausdrücke wie Kohlenstoffatom-2 oder C-2 bzw. Kohlen-stoffatom-15 oder C-15 und ähnliche Ausdrücke beziehen sich auf das Kohlenstoffatom in dem Prostaglandin oder der dem Prostacyclin analogen Verbindung, welches sich in der Stellung befindet, die der Stellung der gleichen Zahl in dem PGFîcc oder in dem Prostacyclin entspricht, die wie oben angegeben, bezüglich der Stellung der Kohlenstoffatome numeriert sind.

Die Moleküle des Prostacyclins und die neuen asymmetrischen Prostacyclin-Analoga haben verschiedene Asymmetri-

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

635 075

Zentren, und sie können in racemischer Form, also in optisch inaktiver Form, und in einer der beiden enantiomeren Formen, also in optisch aktiven Formen, vorliegen, d.h. in der rechtsdrehenden Form oder in der linksdrehenden Form. In der oben gezeichneten Art entspricht die Formel des Prostacyclins der- 5 jenigen Form, die innerhalb der Gewebe der Säugetiere gebildet wird. Insbesondere zeigt sie bezüglich der Stereokonfiguration des endogen gebildeten Prostacyclines an, dass diese am Kohlenstoffatom 8 a, am Kohlenstoffatom 9 a, am Kohlenstoffatom 11 a und am Kohlenstoffatom 12 ß ist. Ein Spiegelbild der io obigen Formel des Prostacyclins stellt das andere mögliche Enantiomere dar. Racemische Formen des Prostacyclins enthalten gleiche Anzahlen an beiden enantiomeren Molekülen. Die oben angegebene Formel I und deren Spiegelbild werden benötigt, um korrekt entsprechende racemische Prostacycline 15 zu veranschaulichen.

Aus Gründen der Zweckmässigkeit wird in der Folge für das Prostaglandin auch die Abkürzung «PG» und für das Prostacyclin die Abkürzung «PGh» verwendet, und sowohl die Ausdrücke Prostaglandin und Prostacyclin als auch ihre Abkür- 20 zungen bedeuten die optisch aktive Form desjenigen Prostaglandins oder Prostacyclines, die die gleiche absolute Konfiguration besitzt, wie das PGF2C1, das aus den Geweben von Säugetieren erhalten wird.

Unter dem Ausdruck «Produkt des Prostaglandin-Typs» 25 der auch als «PG-Typ» abgekürzt wird, oder «Produkt des Pro-stacyclin-Typs», der als «PGI-Typ» abgekürzt wird, versteht man hier irgendein monocyclisches oder bicyclisches Cyclo-pentanderivat, das bezüglich mindestens einer der pharmakologischen Anwendungszwecke gleich verwendbar ist wie die Prostaglandine bzw. das Prostacyclin.

Diejenigen der hier angeführten Formeln, die ein Produkt des Prostaglandin-Typs oder ein Produkt des Prostacyclin-Typs, oder ein Zwischenprodukt, das zur Herstellung der Produkte geeignet ist, bezeichnen, stellen jeweils das spezielle Stereoisomere des Produktes des Prostaglandin-Typs oder des Produktes des Prostacyclin-Typs dar, welches die gleiche relative stereochemische Konfiguration aufweist wie das enspre-chende Prostaglandin oder Prostacyclin, das aus Säugetiergeweben erhältlich ist, odçr das entsprechende Stereoisomere des Zwischenproduktes, welches geeignet ist, um das oben genannte Stereoisomere der Produkte des Prostaglandin-Typs oder Prostacyclin-Typs herzustellen.

Die Ausdrücke «dem Prostacyclin analoge Verbindung» bzw. «Prostacyclin-Analoga», wie sie hier verwendet werden, veranschaulichen diejenigen Stereoisomeren eines Produktes des Prostacyclin-Typs, die in der gleichen relativen stereochemischen Konfiguration vorliegen wie das Prostacyclin, welches aus Säugetiergeweben erhalten wird, oder diese Ausdrücke veranschaulichen eine Mischung, die das genannte Stereoiso- 50 mere und ein Enantiomeres desselben enthalten. Insbesondere dort, wo eine Formel verwendet wird, um ein Produkt des Prostacyclin-Typs zu bezeichnen, bezieht sich der Ausdruck «Prostacyclin-Analoga» oder «dem Prostacyclin analoge Verbindung» auf die Verbindung der angegebenen Formel oder einer 55 Mischung, die die Verbindung der angegebenen Formel und das Enantiomere desselben enthält.

Die vorliegende Erfindung betrifft Prostacyclin-Analoga der folgenden Formel worin Z2 für eine der folgenden Strukturen

(ch2)-ch2-

1 r

(1)

n»c-ch2 / \

(CH2)r-CH2.

(2)

S

HN-CH-CH2 / \

oder

30

35

40

(ch 2)r~ ch 2~

(3) nr2-dh-ch2 / \

steht, in welchen R2 ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoff atomen oder ein Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomem im Alkylteil bedeutet, und eines der Symbole p, q und r die ganze Zahl 1 bedeutet, während die anderen beiden dieser Symbole für 0 stehen,

Zi für eine der folgenden Gruppierungen

(1)-(CH2)g-CH2-CH2-,

(2) -(CH2)g-CH2-CF2- oder

(3) trans-(CH2)g-CH=CH-,

steht, in welchen g 0,1 oder 2 bedeutet,

RS ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Hydroxymethylgruppe ist,

Yi eine der folgenden Gruppierungen

(1) trans-CH=CH- ,

(2) cis-CH=CH- ,

(3) -CH2CH2- ,

(4) trans-CH=C(Hal)- oder

(5)-OC-

bedeutet, in welchen Hai ein Chloratom oder Bromatom ist, Mi eine der folgenden Strukturen

On

Rs oh z ! - x ! (ch,f 2^h2),

or,

or

(iii)

65

ï! -c-c-r7

il I! Mi Lx c f t oh cf-

oh

635 075

6

HCHC OH

HC=C OH

H ? C = CH

OH

oder

H2C=CH

OH

veranschaulicht, in welchen R5 ein Wasserstoffatom oder ein ■Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

Li entweder eine Gruppierung der Formel

R, R,

oder eine Gruppierung der Formel

R3

oder eine Mischung aus einer Gruppierung der Formel

R3

R"

und

R3

R1

ist, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der Reste R3 oder R4 ein Fluoratom bedeuten darf, wenn der andere dieser Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist,

Xi die folgenden Bedeutungen aufweist:

(1) eine Gruppierung der Formel

-COORi in welcher Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Koh lenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein Phenylrest der mit 1,2 oder 3 Chlor atomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen substituiert ist, ein Phenylrest der in Parastellung durch eine der folgenden Gruppierungen substituiert ist, wobei in diesen Gruppierungen R25 ein Methylrest, ein Phenylrest, ein Acetamidophenylrest, ein Benzamido-phenylrest oder eine Gruppierung der Formel -NH2 ist, R26 für den Methylrest, den Phenylrest, eine Gruppierung der Formel 5 -NH2 oder die Methoxygruppe steht, R27 ein Wasserstoffatom oder die Acetamidogruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist,

(2) eine Gruppierung der Formel

10 -CH2OH ist, oder

(3) für eine Gruppierung der Formel 15 -COL)

steht, in welcher La die folgenden Bedeutungen besitzt:

(a) eine Aminogruppe der Formel -NR21R22, in welcher die Reste R21 und R22 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 12 20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlen-stoffatomen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, Phenylreste, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl-gruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, 25 Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder Nitrogrup-pen substituiert sind, Carboxyalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Carbamoylalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Cyanoalkylgruppen mit 1 bis 4 30 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Acetylalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Benzoylalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Benzoylalkylgruppen, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen, Hydroxygruppen, Alkoxy-35 gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder Nitrogruppen substituiert sind, Pyridylreste, Pyridylreste, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 40 Kohlenstoffatomen substituiert sind, Pyridylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Pyridylalkylreste, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 45 Kohlenstoffatomen, Dihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlen-stoffatomen oder Trihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als einer der Reste R21 und R22 eine andere Bedeutung besitzt als diejenige eines Wasserstoffatomes oder einer Alkyl-, Cycloalkyl-50 oder Aralkylgruppe

(b) Cycloaminogruppen, welche die folgenden Strukturen

9

(a) —NH-CR

2 5

60

2 2

2 7

oder

65 -N

(d)

-CH = N-NHC-NH.

2 1

R 2 2

7

635 075

/—V

N R

\

2 1

. 2 2

2 2

oder

2 2

besitzen, wobei in diesen Formeln R21 und R22 die unter (a) angegebenen Bedeutungen besitzen,

(c) Carbonylaminogruppen der folgenden Formel

-NR23COR21

in welcher R23 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und R21 die unter (a) angegebene Bedeutung besitzt,

(d) eine Sulfonylaminogruppe der Formel

-NR23SO2R21

in welcher die Reste R21 und R23 die unter (c) angegebene Bedeutung besitzen, oder

(e) eine Hydrazinogruppe der Formel

-NR23R24

in welcher R24 eine Aminogruppe der Formel -NR21R22, wie sie unter (a) definiert ist, oder eine Cycloaminogruppe, wie sie unter (b) definiert ist, darstellt, und wobei R7 eine der folgenden Gruppierungen

(1)

(2)

(3)

(CH2)m-CH3,

(T)

oder steht, dann werden die fraglichen Verbindungen hier als Verbindungen des 2,2-Difluor-PG-Typs bezeichnet.

Falls ferner in den erfindungsgemässen Verbindungen Zi für eine Gruppierung der Formel

5

trans-(CH2)g-CH=CH-

steht, dann werden diese Verbindungen als Verbindungen des trans-2,3-Didehydro-PG-Typs bezeichnet.

10 Wenn in den Verbindungen der angegebenen Formel p Null ist und g 1 oder 2 bedeutet, dann werden die hier beschriebenen Verbindungen ausserdem als Verbindungen des 2a-Homo-PG-Typs bzw. des 2a,2b-Dihomo-PG-Typs bezeichnet. In diesem Fall wird die zusätzliche Methylengruppe bzw. 15 die zusätzliche Äthylengruppe zum Zwecke der Nomenklatur so betrachtet, als ob sie sich in das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung und das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung eingefügt worden wäre. Ausserdem werden diese zusätzlichen Kohlenstoffatome als C-2a bzw. C-2b bezeichnet, indem man nämlich 20 von dem Kohlenstoffatom in der 2-Stellung, also von C-2 zu dem Kohlenstoffatom in der 3-Stellung, also C-3 zählt.

Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen p 1 ist und g Null oder 2 bedeutet, dann werden diese neuen Verbindungen weiter als Verbindungen des 2-Nor-PG-Typs oder des 25 2a-Homo-PG-Typs bezeichnet. Im zuerst genannten Fall wird die Verbindung so betrachtet, als ob die Methylengruppe, die das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung, also das C-2, bildet, weggelassen worden wäre, was dazu führt, dass das Kohlenstoffatom 1 direkt an das Kohlenstoffatom 3 gebunden ist, also eine 30 Direktbindung zwischen C-l und C-3 vorliegt. Im zweiten der genannten Fälle ist die Grundvoraussetzung für die Nomenklatur die gleiche, wie sie im vorangegangenen Absatz für denjenigen Fall beschrieben wurde, wo p Null ist und g 1 bedeutet.

Diejenigen neuen Prostacyclin-Analoga, die hier beschrie-35 ben werden, in welchen Rs ein Wasserstoffatom bzw. eine Hydroxymethylgruppe darstellt, werden als Verbindungen des 11-Desoxy-PG-Typs bzw. des 11-Desoxy-l 1-hydroxymethyl-PG-Typs bezeichnet. Zusätzlich werden in denjenigen Fällen, wo Yi eine der folgenden Bedeutungen besitzt:

40

cis-CH=CH-,

-CH2CH2-,

trans-CH=C(Hal)-, oder -OC-

45

diese Verbindungen als Verbindungen des 13-cis-PG-Typs, des 13,14-Dihydro-PG-Typs, des 14-Halogen-PG-Typs bzw. des 13,14-Didehydro-PG-Typs bezeichnet.

Diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, in welchen 50 Mi für eine Gruppierung der Formeln bedeutet, in welchen m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, h 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, s für 0 oder ganze Zahlen von 1 bis 3 steht, und T ein Chloratom, ein Fluoratom, die Trifluor- 55 methylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Reste T andere Bedeutungen besitzen als diejenige von Alkylgruppen, sowie pharmakologisch annehmbre Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel III, falls R2 eine andere Bedeutung besitzt als diejenige einer Alkylcarbonylgruppe und Ri eine andere Bedeutung aufweist als diejenige eines pharmakologisch annehmbaren Kations.

Wenn in den neuen erfindungsgemässen Verbindungen Zi 65 für eine Gruppierung der Formel

-(CH2V-CH2-CF2

steht, und Rs ein Alkylrest ist, werden als Verbindungen des 15-Alkyl-PG-Typs bezeichnet.

Diejenigen neuen Verbindungen, in welchen Mi für eine der 60 folgenden Gruppierungen

H

^ oder /

ORs H

or:

steht, und R5 ein Alkylrest ist, werden dementsprechend als PG-Typ-15-alkyläther bezeichnet.

635 075

8

Diejenigen Verbindungen, in welchen Mi für eine Gruppierung der Formeln steht, werden als Verbindungen des 15-Trifluormethyl-PG-Typs bezeichnet.

Diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, in welchen Mi für eine der folgenden Gruppierungen stituiertes Phenyl)-17,18,19,20-tetranor-PG-Typs bezeichnet. Wenn ausdrücklich nur einer der Reste R3 und R4 für eine Methylgruppe steht oder beide Reste R3 und R» für Methylgruppen stehen, dann werden diejenigen Verbindungen, in welchen R7 die vorher angegebene Bedeutung besitzt, als Verbindungen des 16-Phenyl-bzw. 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PG-Typs bzw. als Verbindungen des 16-Methyl-16-phenyl- bzw. 16-Methyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PG-Typs bezeichnet.

1 Wenn R7 für eine Gruppierung der Formel

CHî C

oder / OH CHE C OH

CH

■-Gf

(T)

steht, werden als Verbindungen des 15-Äthinyl-PG-Typs bezeichnet. 20

Schliesslich werden diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, in welchen Mi eine der folgenden Gruppierungen

C H ? = C H

s

OH

oder

CHZ=CH OH

25

steht, wobei T und s die oben angegebene Bedeutung besitzen, werden diese neuen Verbindungen als Verbindungen des 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PG-Typs bezeichnet, falls s Null ist. Wenn jedoch s 1,2 oder 3 ist, dann werden die entsprechenden Verbindungen als Verbindungen des 17-(substituiertes Phenyl> 18,19,20-trinor-PG-Typs bezeichnet.

Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen R7 für eine Gruppierung der Formel ist, als Verbindungen des 15-Äthenyl-PG-Typs bezeichnet.

Mit Ausnahme der oben beschriebenen Verbindungen des 13-cis-PG-Typs werden alle oben genannten Verbindungen, die eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe in der ß-Stellung am Kohlenstoffatom 15 aufweisen, ausserdem als Verbindungen des 15-Epi-PG-Typs bezeichnet. Im Gegensatz dazu werden von den hier beschriebenen Verbindungen des 13-cis-PG-Typs nur diejenigen, die eine Hydroxygruppe oder Alkoxygruppe in der a-Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 aufweisen, als Verbindungen des 15-Epi-PG-Typs bezeichnet. Der Grund für dieses Nomenklatur-System bezüglich der in der Natur vorkommenden und der epimerischen Konfigurationen am Kohlenstoffatom 15 ist in der USA-Patentschrift Nr. 4 016184 beschrieben.

Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen R7 für eine Gruppierung der Formel

-(CH2)ra-CH3

steht, in welcher m die oben angegebene Bedeutung besitzt, dann werden diese neuen Verbindungen hier als Verbindungen des 19,20-Dinor-PG-Typs, wenn m 1 ist, bzw. als Verbindungen des 20-Nor-PG-Typs, wenn m 2 ist, bzw. als Verbindung des 20-Methyl-PG-Typs, wenn m 4 ist, bzw. als Verbindungen des 20-Äthyl-PG-Typs, wenn m 5 ist, bezeichnet.

Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen R7 für eine Gruppierung der Formel

30

(CH,),

(T)

35

40

steht, worin T und s die oben angegebene Bedeutung besitzen, dann werden diese neuen Verbindungen für den Fall, dass s Null ist, als Verbindungen des 18-Phenyl-19,20-dinor-PG-Typs bezeichnet. Wenn jedoch in diesen Verbindungen s 1,2 oder 3 ist, dann werden die entsprechenden Verbindungen als Verbindungen des 18-(substituiertes Phenyl>19,20-dinor-PG-Typs bezeichnet.

Wenn R7 für eine Gruppierung der Formel

45

(CH

(T)

steht, wobei T und s die oben angegebene Bedeutung besitzen, 50 werden diese neuen Verbindungen hier als Verbindungen des 19-Phenyl-20-nor-PG-Typs bezeichnet, wenn s Null ist. Wenn jedoch s 1,2 oder 3 ist, dann werden die entsprechenden Verbindungen als Verbindungen des 19-(substituiertes Phenyl>20-nor-PG-Typs bezeichnet.

55 Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen R7 für eine Gruppierung der Formel

60

steht, in welcher T und s die oben angegebene Bedeutung besitzen, und weder R3 noch R4 die Bedeutung eines Methylrestes besitzt, dann werden diese neuen Verbindungen, wenn s Null ist, als Verbindungen des 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-PG-Typs bezeichnet. Wenn jedoch s 1,2 oder 3 ist, dann werden die entsprechenden Verbindungen als Verbindungen des 16-(sub-

steht, wobei T und s die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und wenn ferner weder R3 noch R4 für einen Methylrest 65 steht, dann werden die neuen Verbindungen als Verbindungen des 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PG-Typs bezeichnet, wenn ausserdem s Null ist. Wenn jedoch s 1,2 oder 3 ist, dann werden die entsprechenden Verbindungen als Verbindungen des

635 075

16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PG-Typs bezeichnet. Wenn entweder einer, und zwar nur einer der Reste R3 und R4 Methyl ist oder wenn beide Reste R3 und R4 Methylreste sind, dann werden die entsprechenden Verbindungen, in denen R die hier angegebene Definition besitzt, als Verbindungen des 16-Phenoxy-,bzw.des 16-(substituiertes Phe-noxy)-18,19,20-trinor-PG-Typs, bzw. als Verbindungen des 16-Methyl-16-phenoxy-, bzw. des 16-(substituiertes phenoxy)-18,19,20-trinor-PG-Typs bezeichnet.

Wenn mindestens einer der Reste R3 oder R4 eine andere Bedeutung besitzt, als diejenige eines Wasserstoffatomes, dann sind mit Ausnahme der oben beschriebenen 16-Phenoxy-Ver-bindungen oder 16-Phenyl-Verbindungen die so beschriebenen Verbindungen die Verbindungen des 16-Methyl-PG-Typs, und zwar dann, wenn einer, und zwar nur einer der Reste Rj und R4, ein Methylrest ist, oder sie sind Verbindungen des 16,16-Dime-thyl-PG-Typs, und zwar dann, wenn sowohl R3 als auch R4 ein Methylrest ist, oder sie sind Verbindungen des 16-Fluor-PG-Typs, und zwar dann, wenn einer, und nur einer der Reste R3 und R4, ein Fluoratom ist, oder sie sind Verbindungen des 16,16-Difluor-PG-Typs, und zwar dann, wenn sowohl R3 als auch R4 ein Fluoratom ist. Bei denjenigen Verbindungen, in welchen R3 und R4 voneinander verschieden sind, besitzen die so veranschaulichten, dem Prostaglandin analogen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Kohlenstoffatom 16. Dementsprechend sind zwei epimere Konfigurationen möglich, und zwar die Konfiguration mit der Bezeichnung «(16S)» bzw. die Konfiguration mit der Bezeichnung «(16R)». Ferner wird hier die epimere Mischung bezüglich des Kohlen-stoffatomes 16 als «(16RS)» bezeichnet.

Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen Xi für eine Gruppierung der Formel

-CH2OH

steht, dann werden diese neuen Verbindungen als Verbindungen des 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PG-Typs bezeichnet.

Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen Xi für eine Gruppierung der Formel -COL4 steht, dann werden diese neuen Verbindungen als PG-Typ-amide bezeichnet.

Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen Xi für eine Gruppierung der Formel -COOR steht, dann werden diese neuen Verbindungen in den vorliegenden Unterlagen als PG-Typ-ester bzw. PG-Typ-salze bezeichnet, falls Ri eine andere Bedeutung besitzt als diejenige eines Wasserstoffatomes.

Schliesslich wird in der folgenden Nomenklaturtabelle das Übereinkommen klargelegt, nach dem die Trivialnamen für die hier beschriebenen neuen Verbindungen ausgewählt werden.

Nomenklatur-Tabelle p q Verbindungs-Typ

10

(<ph2)r-ch2 '5(3) nr2~ch-ch2

/ \

20

25

30

0 1 Verbindungen des

5R- oder

5S-9-Desoxy-5,9a-imino-PGF 1-Typs

1 0 Verbindungen des

6R- oder

6S-9-Desoxy-6,9a-imino-methylen-PGFi-Typs 0 0 Verbindungen des 6R- oder 6S-N-Alkyl- oder N-Acyl-9-desoxy-6,9a-imino-PGFi-Typs

0 1 Verbindungen des

5R- oder 5S-N-Alkyl- oder N-Acyl-9-desoxy-5,9a-imino-PGFi-Typs

1 0 Verbindungen des

6R- oder 6S-N-Alkyl- oder N-Acyl-9-desoxy-6,9a-iminomethy-len-PGSi-Typs p q Verbindungs-Typ

(1)

( ÇH 2 ) r "CH2 ■

n = c •

/

ch2 \

(2)

(chj -ch2-

s nh-c h -c h 2 / \

0 0

0 1

1 0

0 0

Verbindungen des

9-Desoxy-9a,6-

nitrilo-PGFi-Typs

Verbindungen des

9-Desoxy-9a,5-

nitrilo-PGFi-Typs

Verbindungen des

9-Desoxy-6,9a-nitri-

lomethylen-PGFi-

Typs

Verbindungen des 6R- oder

6S-9-Desoxy-6,9a-imino-PGFi-Typs

Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind die folgenden Alkylreste: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl sowie die isome-35 ren Formen dieser Reste.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffato-men sind unter anderem alkylsubstituierte Cycloalkylreste mit einer entsprechenden Kohlenstoffanzahl, und als spezielle Beispiele seien die folgenden Reste genannt: Cyclopropyl, 2-Me-4o thylcyclopropyl, 2,2,-Dimethyl-cyclopropyl, 2,3-Diäthylcyclo-propyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclopentyl, Cyclopentyl, 2,2-DimethylcyclopentyI, 2-PentycycIopentyl, 3-tert.-Butylcy-clopentyl, Cyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcy-45 clohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclododecyl.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind die folgenden Reste: Benzyl, 2-Phenäthyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(l-Naphthyl-50 äthyl) und l-(2-Naphtylmethyl).

Beispiele für Phenylreste, die durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, sind die folgenden Reste: p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, 2,4-Di-chlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-Tolyl, 55 p-Äthylphenyl, p-tert.-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.

Beispiele für Reste der folgenden Struktur in welchen T ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein 65 Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s Null, 1,2 oder 3 bedeutet, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung besitzen als die-

635 075

10

jenige von Alkylresten, sind die in der Folge angeführten Reste: Phenyl, (o-, m- oder p-)Tolyl, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl, 2-Äthyl-p-tolyl, 4-Äthyl-o-tolyl, 5-Äthyl-m-tolyl, (o-, m- oder p-)Pro pylphenyl, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)Tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl,

3-Propyl-4-äthylphenyl (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethyl. phenyl, (o-, m- oder p)Fluorphenyl, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl,

4-Fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl, 2-Chlor-p-tolyl, (3-, 4-, 5 oder 6-)Chlor-o-tolyl, 4-Chlor-2-propylphenyl, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl, 4-Chlor-3,5-xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl, io 4-Chlor-3-fluorphenyl, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl, o-, m-,

oder p-Trifluormethylphenyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl,

(o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl, (4- oder 5-(Chlor-2-methoxyphe-nyl und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenyl.

Beispiele für Phenylester, die in Parastellung substituiert î 5 sind, d.h. Verbindungen, in welchen Xi für eine Gruppierung der Formel

-COORi steht, wobei Ri ein in der p-Stellung substituierter Phenylrest ist, sind die folgenden Ester: p-Acetamidophenylester, p-Benz-amidophenylester,p-(p-Acetamidobenzamido)phenylester, p-(p-Benzamidobenzamido)phenylester,p-Amidocarbonyl-ami-dophenylester, P-Acetylphenylester, p-Benzylphenylester, p-Amidocarbonylphenylester,p-Methoxycarbonylphenylester, p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acetamidobenoyloxy)phenyle-ster und p-Hydroxybenzaldehydsemicarbazonester.

Beispiele für neue Prostacyclinamide, also Verbindungen der angegebenen Formel, in welchen Xi für eine Gruppierung der Formel

COLt

25

30

35

steht, sind die folgenden Verbindungen:

(1) Amide, in welchen Lt für eine Gruppierung der Formel -NR21R22 steht.

Beispiele für Alkylaminogruppen der angegebenen Struktur sind die folgenden: Methylamid, Äthylamid, n-Propylamid, N-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, 40 n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und n-Dodecylamid, sowie auch die isomeren Formen dieser Amide.

Weitere Beispiele sind diejenigen, in welchen sowohl R21 als auch R22 für Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ste- 45 hen, und als spezielle Beispiele seien die folgenden genannt: Dimethylamid, Diäthylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid, Methyläthylamid, Methylpropylamid, Methylbutylamid, Äthyl-propylamid, Äthylbutylamid und Propylbutylamid.

Beispiele für Amide, in welchen mindestens einer der bei- 50 den Reste R21 oder R22 für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, sind die folgenden Amide: Cyclopro-pylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclo-pentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methylcyclopen-tylamid, 3-tert.-B.utylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.- 55 Butylcyclohexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dime-thylcyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclo-nonylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid,N-Methyl-N-cyclohexylamid, N-Äthyl-N-cyclopentylamid, N-Äthyl-N-cyclohexylamid, Dicy- 60 clopentylamid und Dicyclohexylamid.

Beispiele für Amide, in welchen mindestens einer der Reste R21 oder R22 für einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffato-men steht, sind die folgenden Aralkylaminogruppen: Benzyl-amid, 1-Phenyläthylamid, 2-Phenyläthylamid, N-Methyl-N-ben- 65 zylamid und Dibenzylamid.

Beispiele für Amide, in welchen einer der Reste R21 oder R22 für einen substituierten Phenylrest steht, sind die folgenden substituierten Phenylaminogruppen: p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroani-lid, p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyani-lid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Äthylanilid, t-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycarbo-nylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid.

Als Beispiele für Amide der oben angegebenen Formel in der Bedeutung von Carboxyalkylaminogruppen seien die folgenden Amide genannt: Carboxymethylamid, Carboxyäthyl-amid, Carboxypropylamid und Carboxybutylamid.

Als Beispiele für Amide, in denen die Aminogruppe der angegebenen Formel eine Carbamoylalkylaminogruppe ist, seien die folgenden Amide erwähnt: Carbamoylmethylamid, Carbamoyläthylamid, Carbamoylpropylamid und Carbamoyl-butylamid.

Als Beispiele für Amide, in welchen die erwähnte Amin-gruppierung die Bedeutung einer Cyanoalkylaminogruppe aufweist, seien die folgenden Amide genannt: Cyanomethylamid, Cyanoäthylamid, Cyanopropylamid und Cyanobutylamid.

Als Beispiele für Amide, in denen die Amingruppierung der angeführten Formel von einer Acetylalkylaminogruppe stammt, seien die folgenden Amide erwähnt: Acetylmethyl-amid, Acetyläthylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid.

Amide, in welchen die Amingruppierung von einer Benzoy-lalkylaminogruppe stammt, sind die folgenden: Benoylmethyl-amid, Benzoyläthylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbuty-lamid.

Als Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der oben angegebenen Formel eine substituierte Benzoylalkylami-nogruppe ist, seien die folgenden Amide erwähnt: p-Chlorben-zoylmethylamid, m-Chlorbenzoylmethylamid, 2,4-Dichlorben-zoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid, m-Nitroben-zoylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethylamid, p-Methoxyben-zoylmethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylmethylamid, 3,4,5-Tri-methoxybenzoylmethylamid,p-Hydroxymethylbenzoylmethy-Iamid, p-Methylbenozylmethylamid, m-Methylbenzoyimethyl-amid, p-Äthylbenzoylmethylamid, t-Butylbenzoylmethylamid, Benzoylmethylamid, p-Carboxybenzoylmethylamid, m-Metho-xycarbonylbenzoylmethylamid,o-Carboxybenzoylmethylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoyläthylamid, m-Chlorbenzoyläthylamid, 2,4-Dichlorbenzoyläthylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoyläthylamid, m-Nitrobenzoyläthylamid, p-Nitro-benzoyläthylamid, o-Methoxybenzoyläthylamid, p-Me-thoxybenzoyläthylamid, 2,4-Dimethoxybenzoyläthylamid, 3,4,5-T rimethoxybenzoyläthylamid, p-Hydroxymethylbenzoyläthyl-amid, p-Methylbenzoyläthylamid, m-Methylbenzoyläthylamid, p-Äthylbenzoyläthylamid, t-Butyl-benzoyläthylamid, p-Carbo-xybenzoyläthylamid,m-Methoxycarbonylbenzoyläthylamid, o-Carboxybenzoyläthylamid,o-Hydroxybenzoyläthylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid,m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlorbenzoylpropylamid, 2,4,6-T richlorbenzoylpropyl-amid, m-Nitrobenzoylpropylamid, p-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid,2,4-Dimethoxybenzoylpropyl-amid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxymethyl-benzoylpropylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-Methyl-benzoylpropylamid, p-Äthylbenzoylpropylamid, t-Butylben-zoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycar-bonylbenzoylpropylamid,o-Carboxybenzoylpropylamid, o-Hydroxybenzoylpropylamid,p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid,m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid,p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylbuty-lamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p-Methylbenzoylbu-tylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Äthylbenzoylbutylamid, t-Butylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Me-thoxycarbonylbenzoylbutylamid,o-Carboxybenzoylbutylamid und o-Hydroxybenzoylmethylamid.

11 635 075

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der oben N-Aminomorpholin, 2-Hydroxyäthylhydrazin, Methylhydrazin, angegebenen Formel für eine Pyridylaminogruppe steht, sind 2,2,2-Hydroxyäthylhydrazin und p-Carboxyphenylhydrazin. das a-Pyridylamid, das ß-Pyridylamid und das y-Pyridylamid. Unter dem Ausdruck «pharmakologisch annehmbares Säu-

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der oben readditionssalz» versteht man diejenigen Säureadditionssalze angegebenen Formel eine substituierte Pyridylaminogruppe 5 der eine Aminogruppe enthaltenden erfindungsgemässen Ver-ist, sind die folgenden Amide: 4-Methyl-a-pyridylamid, 4-Me- bindungen, die relativ nicht-toxisch sind und die für das zu thyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-a-pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyridy- behandelnde Tier oder den zu behandelnden Menschen gut lamid. annehmbar sind. Derartige Säureadditionssalze sind in der

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der oben Fachwelt vielfach beschrieben. Speziell bevorzugt sind diejeni-angegebenen Formel eine Pyridylalkylaminogruppe ist, sind die io gen Säureadditionssalze, die zu einer Erleichterung der Herfolgenden Amide : a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethylamid, Stellung von pharmazeutischen Formulierungen führen, bei-y-Pyridylmethylamid, a-Pyridyläthylamid, ß-Pyridyläthylamid, spielsweise ermöglichn, dass die Produkte leichter kristallin y-Pyridyläthylamid, a-Pyridylpropylamid, ß-Pyridylpropylamid, herstellbar sind, oder ähnliche Vorteile bewirken oder die y-Pyridylpropylamid, a-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid leicht und einfach zur Verwendung zur Verfügung stehen. Ins-und Y-Pyridylbutylamid. 15 besondere sind Beispiele für Säuren, unter deren Verwendung

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der oben solche Salze hergestellt werden können, die folgenden Säuren: angegebenen Formel eine substituierte Pyridylaminogruppe Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, ist, sind die folgenden Amide : 4-Methyl-a-pyridylmethylamid, Phosphorsäure und andere Säuren, wie zum Beispiel Wein-4-Methyl-ß-pyridylmethylamid, 4-Chlorpyridylmethylamid, säure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und Para-

4-Chlor-ß-pyridylmethylamid, 4-Methyl-a-pyridyläthylamid, 20 toluolsulfonsäure.

4-Methyl-ß-pyridyIäthylamid, 4-Chlorpyridyläthylamid, 4-Chlor- Unter dem Ausdruck «pharmakologisch annehmbares ß-pyridyläthylamid, 4-Methyl-a-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß- Kation» sind diejenigen pharmazeutisch annehmbaren Salze pyridylpropylamid, 4-Chlor-pyridylpropylamid, 4-Chlor-ß-pyri- der Carbonsäuren des Prostacyclin-Typs zu verstehen, also die dylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid, 4-Methyl-a-pyri- Salze derjenigen Verbindungen der angegebenen Formel, in dylbutylamid, 4-Chlorpyridylbutylamid, 4-Chlor-ß-pyridylbutyl- 25 welchen Xi eine Gruppierung der Formel -COOH ist, die amid und 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid. üblicherweise als Kationen auf dem Gebiet der Prostaglandine

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der ange- eingesetzt werden. Insbesondere sind Beispiele für derartige gebenen Formel eine Hydroxyalkylaminogruppe ist, sind die pharmakologisch annehmbare Salze die Salze von pharmako-folgenden Amide: Hydroxymethylamid, a-Hydroxyäthylamid, logisch annehmbaren Metallkationen, Aminkationen oder ß-Hydroxyäthylamid, a-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropy- 30 quaternären Ammoniumkationen. Ausserdem können basische lamid, Y-Hydroxypropylamid, HHydroxymethyl)äthylamid, Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin oder Lysin, zur Herstel-1 -(Hydroxymethyl)popylamid, (2-Hydroxymethyl)propylamid, lung entsprechender Salze herangezogen werden. Des weite-und a,a-Dimethyl-ß-hydroxyäthyIamid. ren sind bestimmte Aminkationen, wie zum Beispiel THAM,

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der ange- das das [Tris(hydroxymethyl)aminmethyl] bezeichnet, und Ada-gebenen Formel eine Dihydroxyalkylaminogruppe ist, sind die 35 mantanamin speziell gut für die vorgesehenen Zwecke geeig-folgenden Amide: Dihydroxymethylamid, a,a-Dihydroxyäthyl- net. Zusätzlich werden noch in der USA-Patentschrift Nr.

amid, a,ß-Dihydroxyäthylamid, ß,ß-Dihydroxyäthylamid, 3 016 184, die am 5. April 197 ausgegeben wurde, und insbeson-

a,a-Dihydroxypropylamid, a,ß-Dihydroxypropylamid, a, dere in der Spalte 29 derselben, Salze erwähnt, die ebenfalls für

Y-Dihydroxypropylamid, ß,ß-Dihydroxypropylamid, ß, y-Dihy- die vorgesehenen Zwecke bevorzugt sind.

droxypropylamid, y.Y-DiJiydroxypropylamid, 1 -(Hydroxyme- 40 Die hier beschriebenen, dem Prostacyclin analogen Verbin-thyl)2-hydroxyäthylamid, 1 -(Hydroxymethyl) 1 -hydroxyäthyl- düngen führen zu einer Vielzahl von biologischen Reaktionen, amid, a,a-Dihydroxybutylamid, a,ß-Dihydroxybutylamid, a, die dazu führen, dass die fraglichen Verbindungen für eine y-Dihydroxybutylamid, a, 8-Dihydroxybutylamid, ß,ß-Dihydro- Anzahl von pharmakologischen Zwecken gut geeignet sind, xybutylamid, ß, Y-Dihydroxybutylamid, ß, 8-Dihydroxybutyl- Insbesondere sind biologische Wirkungen, die durch die fragli-amid, y,Y-Dihydroxybutylamid, y,8-Dihydroxybutylamid, 45 chen Verbindungen hervorgerufen werden können, die folgen-8,8-Dihydroxybutylamid und l,l-Bis(hydroxymethyl)äthylamid. den: Eine Hemmung des Zusammenballens, also der Aggrega-

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der oben tion, der Blutplättchen, eine Anregung der glatten Muskeln, angegebenen Formel eine Trihydroxyalkylaminogruppe ist, eine Erniedrigung des Blutdruckes, eine Verminderung der sind das Tris(hydroxymethyl)methylamid und das 1,3-Dihy- Sekretausscheidung im Magen-Darm-Trakt, eine Hemmung droxy-2-hydroxymethyl-propylamid. 50 der Schädigung, die von entzündungshemmenden Verbindun-

(2) Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe eine gen des nicht-steroidischen Typs hervorgerufen werden, wobei Cycloaminogruppe der weiter vorne angegebenen Struktur ist, für den Ausdruck «nicht-steroidische entzündungshemmende sind die folgenden Amide: Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Mor- (anti-inflamatorische) Verbindung» auch die Abkürzung pholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamid, Pyr- «NOSAC» verwendet wird, so dass die fragliche Störung auch rolinylamid und 3,4-Didehydropiperidinylamid. 55 als NOSAC induzierte Laesion bezeichnet wird. Ferner führen

(3) Beispiele für Amide, in der Bedeutung von Carbonylami- die fraglichen Verbindungen zu einer Erweiterung der Bron-nogruppen der folgenden Formel -NR23COR21 sind die folgen- chien, zu einer Beseitigung der Verstopfung der Nase, zu einer den Amide: Methylcarbonylamid, Äthylcarbonylamid, Phenyl- Verbesserung der Zirkulation in den peripheren Gefässen, zu carbonylamid und Benzylcarbonylamid. einer Einschränkung der Vermehrung und Fruchtbarkeit, zu

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe eine Sul- 60 einer Änderung des Blutflusses in den Nieren, zu einer Bekämp-fonylaminogruppe der folgenden Formel -NR23SO2R21 ist, sind fung von Hautkrankheiten, zu einer Verminderung von Entzün-die folgenden Amide: Methylsulfonylamid, Äthylsulfonylamid, düngen und zu einer Senkung des Innendruckes im Auge. Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonyl- Dementsprechend können die neuen Prostacyclin-Analoga amid. als Mittel bei der Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung und

(4) Beispiele für Hydrazide, in welchen die Hydrazino- 65 Behandlung von Krankheiten und anderen unerwünschten phy-gruppe die weiter vorne angegebene Struktur besitzt, sind siologischen Bedingungen bei Säugetieren, insbesondere des solche die soch von den folgenden Hydrazinen ableiten: Hydra- Menschen und wertvollen Haustieren, wie zum Beispiel Klein-zin, N-Aminopiperidin, Benzoylhydrazin, Phenylhydrazin, tieren wie Katzen, Hunden usw, Zootieren und Laboratorium

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stieren, beispielsweise Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen, b) Anregung der glatten Muskeln herangezogen werden. Auf die entsprechenden Wirksamkeiten Die neuen hier beschriebenen Prostacyclin-Analoga sind sei in der Folge noch näher eingegangen. sehr stark wirksam bezüglich einer Anregung, also einer Stimu lation der glatten Muskeln, und sie sind auch sehr wirksam, um a) Hemmung des Zusammenballens der Blutplättchen 5 bekannte Stimulatoren für glatte Muskeln in ihrer Wirksamkeit

Die neuen erfindungsgemässen Prostacyclin-Analoga, die zu erhöhen, wobei zu den bekannten Stimulatoren beispiels-hier beschrieben werden, sind, wo immer dies erwünscht ist, weise oxytocische Mittel wie zum Beispiel Oxytocin, und die nützlich, um die Zusammenballung, also die Aggregation, der verschiedenen Mutterkorn-alkaloide, einschliesslich der entBlutplättchen zu hemmen, und um den haftenden Charakter sprechenden Derivate von analog aufgebauten Verbindungen der Blutplättchen zu vermindern oder um bei Säugetieren "> gehören. Aus diesen Gründen können die erfindungsgemässen gebildete Thromben aufzulösen oder die Bildung von Throm- Verbindungen anstelle oder in Kombination mit weniger als ben zu verhindern. Unter dem Ausdruck «Säugetiere» ist natür- den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren für glatte lieh auch der Mensch zu verstehen. Beispielsweise können die Muskulatur eingesetzt werden, um beispielsweise die Symp-erfindungsgemässen Verbindungen nützlich sein, um Herzin- tome eines paralytischen Darmverschlusses (paralytischer farkte (Myocard-Infarkte) zu behandeln oder zu verhindern is Ileus) zu mildern, oder um eine atonische Uterusblutung nach und um eine nach Operationen auftretende Thrombose zu einer Fehlgeburt zu bekämpfen oder zu vermeiden, und um die behandeln oder zu verhindern und um einen offenen Zustand Ausstossung der Placenta zu fördern und auch während des von Gefässpfropfen nach einem chirurgischen Eingriff hervor- Wochenbettes. Zu den zuletzt genannten Zwecken werden die zurufen und um solche Krankheitszustände zu behandeln, wie Verbindungen im allgemeinen durch intravenöse Infusion Artherosklerose (Arteriosklerose) oder Blutgerinnungsdefekte 20 unmittelbar nach dem Abort oder einer Geburt in einer Dosie-zu behandeln, die auf eine zu hohe Fettkonzentration im Blut rung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 p.g/kg Körperge-(Lipämie) zurückzuführen sind, und andere klinische Erschei- wicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt nungen, deren zugrundeliegende Krankheitsursache mit einem erreicht ist. Anschliessende Dosierungen werden in der Regel Fettungleichgewicht oder einer zu hohen Lipoidkonzentration durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion (Hyperlipidämie) zusammenhängt. Andere In-vivo- Anwen- 25 oder Infusion während des Wochenbettes gegeben, und diese dungsgebiete sind die Behandlung von alten Menschen, also die Dosierungen liegen im allgemeinen im Bereich von 0,01 bis Behandlung von geriatrischen Patienten, um Anfälle aufgrund 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die exakte Dosie-einer Blutleere im Gehirn, also einer cerebralen Ischämie, zu rung vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des menschli-verhindern, und um eine langzeitige profilaktische Behandlung chen oder tierischen Patienten abhängt.

nach Herzinfarkten und Herzschlag durchzuführen. Zu diesen 30

Zwecken können die erfindungsgemässen Verbindungen syste- c) Erniedrigung des Blutdruckes matisch verabreicht werden, beispielsweise intravenös, subku- Die neuen, hier beschriebenen Prostacyclin-Analoga sind tan, intramuskulär oder in Form von sterilen Inplantaten, wenn als blutdrucksenkende Mittel, also als hypotensive Mittel, zur eine verlängerte Wirksamkeit erwünscht ist. Wenn ein rasches Verminderung des Blutdruckes bei Säugetieren, einschliesslich Ansprechen erforderlich ist, insbesondere in Notsituationen, ist 35 des Menschen, geeignet. Zu diesem Zweck können die Verbin-die intravenöse Verabreichungsroute vorzuziehen. Dosierun- düngen durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa gen, die im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Kör- 0,01 bis etwa 50 (ig pro kg Körpergewicht pro Minute oder in pergewicht pro Tag liegen, werden im allgemeinen angewandt, einer einzigen Dosierung oder in mehrfachen Dosierungen von wobei die exakte Dosierung vom Alter, vom Gewicht und vom etwa 25 bis 500 jig pro kg Körpergewicht Gesamtdosis pro Tag Zustand des menschlichen oder tierischen Patienten und von 40 verabreicht werden.

der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt. Wie dies oben für die Anwendung der Verbindungen als

Die bevorzugtere Dosierungsform für die erfindungsge- Thrombosen beseitigendes Mittel, also als antithrombotisches mässen Verbindungen ist die orale Verabreichung, obwohl Mittel, erläutert wurde, werden die erfindungsgemässen Ver-auch andere, nicht parenterale Verabreichungsrouten möglich bindungen speziell vorteilhaft oral oder nach irgendeiner ande-sind, wie zum Beispiel eine buccale, eine rektale oder eine 45 ren, nicht parenteralen Dosierungsform verabreicht. Wenn sublinguale Verabreichung, und auch diese Routen sind man die für die orale Dosierung geeignete Menge und die Häu-

gegenüber einer parenteralen Verabreichungsart vorzuziehen, figkeit der Verabreichung bestimmen will, dann muss man in Orale Dosierungsformen werden üblicherweise in Form von Betracht ziehen, ob diese erfindungsgemässen Verbindungen in Tabletten, Kapseln oder ähnlichen Dosierungsformen formu- Verbindung mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln verab-liert, und man verabreicht diese Dosierungen 2- bis 4mal täg- so reicht werden, die ebenfalls gleichzeitig gegeben werden.

lieh. Dosierungen im Bereich von 0,05 bis 100 mg/kg Körperge- Wenn man die erfindungsgemässen Verbindungen als einzige wicht pro Tag sind wirksam. blutdrucksenkende Mittel gibt, dann muss man die minimal

Die Zugabe der erfindungsgemässen Verbindungen zum wirksame Dosis bestimmen, die benötigt wird, um eine entspre-Gesamtblut stellt eine der möglichen In-vitro-Anwendungsfor- chende Einstellung des Blutdruckes zu erreichen, und dies wird men dar, und diese kann beispielsweise bei der Lagerung von 55 im allgemeinen gemacht, indem man die Therapie bei oder in Gesamtblut vorgenmommen werden, das in Herz-Lungen- der Nähe des Schwellwertes der Dosierung für den tierischen

Maschinen eingesetzt werden soll. Ausserdem kann Gesamt- oder menschlichen Patienten beginnt. Dann erfolgt die Einstelblut, das die erfindungsgemässen Verbindungen enthält, durch lung der Dosierung in steigenden Dosen, bis entweder der Blut-Organe zirkulieren gelassen werden, beispielsweise Herz oder druck auf den wirklich gewünschten Wert gebracht ist, oder bis Nieren, die von einem Spender entnommen wurden, ehe diese 60 irgendwelche unerwünschte Nebeneffekte beobachtet werden, transplantiert werden. Ferner sind die Verbindungen auch gut Dementsprechend werden im allgemeinen Schwelldosierun-geeignet, um plättchenreiche Konzentrate herzustellen, die gen zunächst verwendet, die im Bereich von 0,01 bis 1,0 mg pro verwendet werden, um eine Behandlung von Thrombozytope- kg Körpergewicht zu finden sind.

nie (Thrombopenie), also einen Blutplättchenmangel zu behandeln, oder um eine Chemotherapie oder eine Strahlungsthera- 65 d) Verminderung der Magensekretion pie durchzuführen. Bei In-vitro-Anwendungen wird eine Dosie- Die neuen erfindungsgemässen Prostacyclin-Analoga sind rung von 0,001 bis 1,0 (ig/ml Gesamtblut angewandt. auch nützlich, um bei Säugetieren, einschliesslich des Men schen und bestimmter nützlicher Tiere, wie zum Beispiel Hun

13 635 075

den und Schweinen, die Sekretion des Magens zu vermindern Verbindung oral verabreicht, dann kann die neue Verbindung und unter Kontrolle zu bringen. Dadurch kann die Wahrschein- ebenfalls oral verabreicht werden, oder andererseits kann sie lichkeit der Bildung von Geschwüren im Magen-Darm-Trakt rektal in Form eines Zäpfchens oder, im Falle einer Frau, auch vermindert werden, oder die Bildung derartiger Geschwüre vaginal in Form eines Vaginalzäpfchens oder einer anderen in wird überhaupt verhindert, und es kann die Heilung von derar- 5 die Scheide einführbaren Verabreichungsform, die zu einer tigen Geschwüren, die bereits im Magen-Darm-Trakt vorhan- langsamen Abgabe des Wirkstoffes führt, gegeben werden, beiden sind, beschleunigt werden. spielsweise in einer der Verabreichungsformen, die in der USA-

Zu diesem Zweck können die erfindungsgemässen Verbin- Patentschrift Nr. 3 545 439 beschrieben sind. Wenn anderer-

dungen als Injektion oder Infusion verabreicht werden, und seits die entzündungshemmende Verbindung rektal verab-

zwar intravenös, subkutan oder intramuskulär, wobei bei der io reicht wird, dann können die neuen Verbindungen ebenfalls

Infusion vorzugsweise eine Dosierung im Bereich von 0,1 |ig rektal verabreicht werden. Ausserdem können die erfindungs-

bis etwa 20 |xg pro kg Körpergewicht pro Minute eingehalten gemässen Verbindungen in angenehmer Weise oral oder, im wird, oder die Verabreichung in einer gesamten täglichen Falle einer Frau, auch vaginal verabreicht werden. Besonders

Dosierung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Kör- angenehm ist es, wenn der Weg der Verabreichung für das ent-

pergewicht pro Tag durch Injektion oder Infusion erfolgt. Die 's zündungshemmende Mittel und die neue Verbindung gleich ist,

exakte Dosis hängt vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand wobei beide Verbindungen zu einer einzigen Dosierungsform des tierischen oder menschlichen Patienten ab und auch von kombiniert werden können.

der Häufigkeit und dem Wege der Verabreichung. Der Dosierungsbereich für die erfindungsgemässen Verbin-Vorzugsweise werden jedoch die neuen Verbindungen oral düngen bei dieser Behandlung wird von einer Vielzahl von Fak-oder über irgendeinen anderen, nicht parenteralen Weg verab- 20 toren abhängen, beispielsweise der Art, dem Alter, dem reicht. Wenn die fraglichen Verbindungen oral verabreicht Geschlecht und dem medizinischen Zustand, in dem sich das zu werden, dann gibt man vorzugsweise 1 bis 6 Dosierungen pro behandelnde Säugetier befindet, sowie von der Art und dem Tag, wobei ein Gesamtdosisbereich von etwa 1,0 bis 100 mg Dosierungsbereich des entzündungshemmenden Synthease-pro kg Körpergewicht pro Tag angewandt wird. Sobald die Inhibitors, der an das Säugetier verabreicht wird, der Empfind-Heilung der Geschwüre erreicht worden ist, kann diejenige 25 lichkeit der jeweiligen, dem Prostacyclin analogen Verbindung, Dosierung, die benötigt wird, um ein Wiederauftreten der die verabreicht werden soll, und von weiteren Faktoren. BeiGeschwüre zu verhindern, also die «Erhaltungsdosis», so lange spielsweise erlebt nicht jeder Mensch, an den eine entzün-nach unten gesenkt werden, bis der tierische oder menschliche dungshemmende Verbindung verabreicht werden muss, die Patient keine Krankheitssymptome mehr aufweist. gleichen nachteiligen Einflüsse auf den Magen-Darm-Trakt,

30 wenn er diese entzündungshemmende Verbindung nimmt. Die e) Hemmung der durch nicht-steroidische, entzündungshem- Einflüsse der entzündungshemmenden Verbindungen auf den mende Verbindungen hervorgerufenen Schädigungen Magen-Darm-Trakt variieren häufig sehr stark, und zwar

Die neuen Prostacyclin-Analoga sind auch gut geeignet, um sowohl hinsichtlich ihrer Art als auch hinsichtlich ihres Ausunerwünschte Einflüsse auf den Magen-Darm-Trakt zu vermin- masses. Es liegt jedoch im Aufgabenbereich des behandelnden dem, welche von der systemischen Verabreichung von entzün- 35 Arztes oder Tierarztes festzustellen, dass die Verabreichung dungshemmenden Prostaglandin-Synthease-Inhibitoren her- der entzündungshemmenden Substanz zu unerwünschten rühren. Die erfindungsgemässen Verbindungen können zu dem Nebeneffekten im Magen-Darm-Trakt bei dem menschlichen angegebenen Zweck verwendet werden, indem man eine oder tierischen Patienten führt, und es ist auch Sache des Arz-gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandin-Derivates und tes oder Tierarztes, eine wirksame Menge der neuen Verbin-des entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthease-Inhibi- 40 dung zu verschreiben, um diese unerwünschten Wirkungen zu tors vornimmt. Es sei in diesem Zusammenhang auf die USA- mildern und dann im wesentlichen zu eliminieren.

Patentschrift Nr. 3 781 429 von Partridge et al. hingewiesen, in welcher beschrieben wird, dass der geschwürbildende Effekt, f) Erweiterung der Bronchien der durch bestimmte entzündungshemmende Mittel, die keine Die neuen erfindungsgemässen Prostacyclin-Analoga sind

Steroide sind, bei Ratten hervorgerufen wird, dadurch 45 auch gut geeignet, um Asthma zu behandeln. Beispielsweise gehemmt werden kann, dass man gleichzeitig oral bestimmte sind diese Verbindungen als Mittel zur Erweiterung der Bron-

Prostaglandine gibt. Dementsprechend sind die neuen erfin- chien, also als Bronchodilatoren, geeignet, oder auch als Inhibi-

dungsgemässen Prostacyclin-Analoga beispielsweise gut geeig- toren von Mediatoren, wie zum Beispiel SRS-A und Histamin,

net, um die unerwünschten Nebeneffekte auf den Magen- wobei die zuletzt genannten Verbindungen von Zellen freige-

Darm-Trakt zu mildern, die von der systemischen Verabrei- so setzt werden, die durch einen Antigen-Antikörper-Komplex chung von entzündungshemmenden Mitteln wie Indomethacin, aktiviert werden. Dementsprechend führen die erfindungsge-

Phenylbutazon und Aspirin herrühren. Die erwähnten entzün- mässen Verbindungen zu einer Bekämpfung von Krämpfen,

dungshemmenden Mittel werden speziell in der oben erwähn- also Spasmen, und sie bewirken auch eine Erleichterung der ten USA-Patentschrift von Partridge et al. als entzündungshem- Atmung, wenn Krankheitszustände bei den Bronchien vorhan-

mende Mittel auf Nicht-steroid-Basis genannt. Man weiss auch, 55 den sind, wie zum Beispiel Bronchitis, irreversible Erweiterun-

dass die fraglichen Mittel Inhibitoren für die Prostaglandin- gen der Bronchialäste (Bronchiektasen), Lungenentzündung

Synthease sind. (Pneumonie) und Emphysem. Zu diesen Zwecken können die

Entzündungshemmende Synthease-Inhibitoren, wie zum erfindungsgemässen Verbindungen in einer Vielzahl von Dosie-Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, werden rungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral, in Form gewöhnlich in irgendeiner der üblichen Weisen verabreicht, 60 von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von um einen entzündlichen Zustand zu mildern, beispielsweise in Zäpfchen, parenteral, und zwar subkutan, intramuskulös oder irgendeinem Dosierungsbereich und auf irgendeinem der intravenös, wobei in diesem Fall die intravenöse Verabreibekannten Wege einer systemischen Verabreichung. chung in Notfällen vorzuziehen ist, durch Inhalation in Form Die erfindungsgemässen Verbindungen können zusammen von Aerosolen oder Lösungen für Verneblungsapparate oder mit dem entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthease- 65 durch Einblasung eines Pulvers in den Kehlkopf, also Insuffla-Inhibitor entweder auf dem gleichen Verabreichungsweg oder tion in Form eines Pulvers. Dosierungen im Bereich von etwa auf einem unterschiedlichen Verabreichungsweg verabreicht 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht können 1- bis 4mal im Tag werden. Wenn man beispielsweise die entzündungshemmende verabreicht werden, wobei die genaue Dosis vom Alter, vom

635 075 14

Gewicht und vom Zustand des zu behandelnden Patienten tionsstörung bei Leber- oder Gallenerkrankungen), Ductus sowie von der Häufigkeit der Verabreichung und dem Verab- Arteriosus (ein angeborener Herzfehler, bei dem eine Verbin-reichungsweg abhängt. Zu den oben genannten Zwecken kön- dung zwischen der Aorta und der Pulmonararterie offen nen die neuen Verbindungen mit Vorteil mit anderen anti-asth- bleibt), verstopfte mesentrische Ischämie (Blutleere in den Blut-matischen Mitteln kombiniert werden, wie zum Beispiel sym- 5 gefässen des Ekröses), Arthritis (Arterienentzündung), Lym-pathomimetischen Mitteln, wie Isoproterenol, Phenylephrin, phangitis (Lymphgefässentzündung) und ähnliche Erkrankun-Ephedrin und ähnlichen Mitteln, oder mit Xanthinderivaten, gen. Alle diese Beispiele werden gegeben, um allgemein zu ver-wie zum Beispiel Theophyllin und Aminophyllin, oder auch anschaulichen, gegen welche Krankheitserscheinungen die zusammen mit Corticosteroiden, wie zum Beispiel ACTH und fraglichen Verbindungen eingesetzt werden können, es soll Prednisolon. 10 jedoch daraus nicht irgendeine Begrenzung für den hier ver-

Die erfindungsgemässen Verbindungen können wirksam an wendeten Ausdruck «Erkrankung der peripheren Gefässe» menschliche Patienten, die an Asthma leiden, durch orale Inha- daraus abgeleitet werden. Zur Behandlung dieser Krankheits-lation oder durch Aerosol-Inhalation verabreicht werden. Bei zustände können die erfindungsgemässen Verbindungen oral der Verabreichung auf dem Wege einer oralen Inhalation unter oder parenteral als Injektion oder Infusion, und zwar direkt in Verwendung von üblichen Verneblungsapparaten oder eines 15 eine Vene oder Arterie, verabreicht werden, wobei eine intra-Sauerstoffaerolisators ist es angebracht, den fraglichen aktiven venöse Injektion oder eine intraarterielle Injektion bevorzugt Bestandteil in Form einer verdünnten Lösung zur Verfügung zu ist. Die Dosierungen dieser Verbindungen liegen vorzugsweise stellen, beispielsweise in Konzentrationen von etwa einem Teil im Bereich von 0,01 bis 1,0 p.g pro kg Körpergewicht, wenn eines Medikamentes zur Bildung von etwa 100 bis 200 Gew.- man eine Verabreichung durch Infusionen mit einer stündli-Teilen einer Gesamtlösung. Völlig übliche Zusätze können ver- 20 chen Dosierung oder durch Injektionen auf einer täglichen wendet werden, um diese Lösungen zu stabilisieren oder um ein Basis von 1- bis 4mal pro Tag gibt. Dabei hängt wieder die isotones Medium herzustellen, und als Beispiele für derartige exakte Dosierung vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand übliche Zusätze, die verwendet werden können, seien genannt : des Patienten ab und von der Häufigkeit der Verabreichung auf Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure, Natriumbisulfit dem Wege, auf dem die Verabreichung erfolgt. Dementspre-und ähnliche. Wenn man eine Verabreichung in Form einer 25 chend liegt die bevorzugte orale Dosis, wenn die Verabreiselbst versprühbaren Dosierungseinheit herstellen will, die ge- chung alle 2 Stunden erfolgt, im Bereich von 0,05 bis 50 mg, bis eignet ist, um den aktiven Bestandteil in einer für eine Inhala- zu einem Maximum von 6 Verabreichungen täglich. Die tionstherapie verwendbaren Aerosolform zur Verfügung zu Behandlung kann während 1 bis 5 Tagen fortgesetzt werden, stellen, kann man eine Zusammensetzung verwenden, die den obwohl drei Tage dauernde Behandlungen üblicherweise ausaktiven Bestandteil suspendiert in einem inerten Treibmittel 30 reichend sind, um zu gewährleisten, dass eine langanhaltende enthält, wie zum Beispiel einer Mischung von Dichlordifluor- therapeutische Wirkung erreicht ist. Für den Fall, dass systemi-methan und Dichlortetrafluoräthan, wobei ferner ein weiteres sehe Wirkungen oder Nebenwirkungen beobachtet werden, Lösungsmittel, also ein sogenanntes Co-Lösungsmittel, mit kann die Dosis über den Schwellwert gesenkt werden, bei dem Vorteil anwesend ist, wie zum Beispiel Äthanol, und aromatisie- derartige systemische Wirkungen oder Nebenwirkungen fest-rende oder geschmacksgebende Materialien und Stabilisato- 35 gestellt werden.

ren. Anstelle eines Co-Lösungsmittels kann in derartigen Formulierung auch ein Dispergiermittel verwendet werden, wie i) Regelung der Fortpflanzung und Fruchtbarkeit zum Beispiel Oleylalkohol. Geeignete Mittel, die sich für die Die neuen Prostacyclin-Analoga sind gut geeignet, um

Technik der Therapie durch Aerosol-Inhalation anwenden las- anstelle von Oxytocin zur Hervorrufung der Wehen bei sen, sind im einzelnen beispielsweise in der USA-Patentschrift 40 schwangeren weiblichen Tieren eingesetzt zu werden, und Nr. 2 868 691 beschrieben. zwar beim Menschen oder bei Tieren, wie Kühen, Schafen oder

Schweinen, wobei die weiblichen Tiere den Geburtstermin g) Mittel zur Beseitigung einer Verstopfung der Nase erreicht haben oder nahe beim Geburtstermin sind. Ferner sind

Die neuen Prostacyclin-Analoga sind auch bei Säugetieren, die Verbindungen auch geeignet, um Wehen bei schwangeren einschliesslich des Menschen, gut geeignet, um eine Nasenver- 45 Tieren hervorzurufen, bei denen innerhalb der Gebärmutter stopfung zu beseitigen. Zu diesem Zweck, also als Nasen- der Fötus abgestorben ist, und zwar im Bereich von etwa 20

dekongestantien, können die erfindungsgemässen Verbindun- Wochen vor dem Geburtstermin bis zum Geburtstermin. Zu gen in einem Dosierungsbereich eingesetzt werden, der im diesem Zweck können die Verbindungen durch intravenöse

Bereich von etwa 10 jxg bis etwa 10 mg pro ml eines pharmako- Infusion bei einer Dosis von 0,01 bis 50 jxg pro kg Körperge-logisch geeigneten flüssigen Trägers liegt, oder in Form eines so wicht pro Minute verabreicht werden, bis das zweite Stadium Aerosol-Sprays, wobei diese beiden Verabreichungsformen für der Geburt beinahe beendet ist, d.h. bis das Kind oder der Fötus eine äusserliche Verabreichung, also eine topische Anwen- ausgestossen wird. Die fraglichen Verbindungen sind insbeson-dung, geeignet sind. dere nützlich, wenn das weibliche Tier, beispielsweise eine

Frau, sich ein oder mehr Wochen nach dem Geburtstermin h) Verbesserung der Blutzirkulation in den peripheren Gefäs- 'ss befindet und die natürliche Geburt noch nicht in Gang gekosen men ist, oder 12 bis 60 Stunden nachdem die Membranen

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch gut geeig- geplatzt sind und dennoch die natürliche Geburt noch nicht net, um Krankheiten der peripheren Gefässe beim Menschen begonnen hat. Eine andere Verabreichungsart ist die orale Ver-zu behandeln. Unter dem Ausdruck «Krankheiten der periphe- abreichung oder eine parenterale Verabreichung, beispiels-ren Gefässe» sind hierin Krankheiten irgendwelcher Blutge- 60 weise eine intramuskuläre.

fässe ausserhalb des Herzens und Krankheiten der Lymphge- Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch gut geeig-

fässe zu verstehen, wie zum Beispiel Erfrierungen, Krankheiten net, um den Fortpflanzungszyklus bei menstruierenden weibli-durch Blutleere in den Gehirngefässen (ischämische Cerebro- chen Säugetieren, einschliesslich Menschen, zu regulieren. vascular-Erkrankungen), arteriovenöse Fisteln (Gefässanoma- Unter dem Ausdruck «menstruierende weibliche Säugetiere» lien bei der eine Verbindung zwischen venösem und arteriellem versteht man Tiere, die reif genug sind, um zu menstruieren, Blutsystem besteht), auf Blutleere zurückzuführende Beinge- jedoch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation schwüre, Venenentzündung, Phlebitis, Veneninsuffizienz, Gan- bereits aufgehört hat. Zu dem angegebenen Zweck können die grene, Hepatorenales Syndrom (eine sekundäre Nierenfunk- erfindungsgemässen Verbindungen systemisch in einem Dosie

15 635 075

rungsniveau im Bereich von 0,01 mg bis etwa 20 mg pro kg Kör- nen auch mit anderen Mitteln kombiniert werden, wie zum Bei-

pergewicht des weiblichen Tieres verabreicht werden, und spiel mit Steroiden. Das Dosierungs-Schema hängt von der zu zwar mit Vorteil während des Zeitraumes, beginnend etwa zum behandelnden Tierart ab. Beispielsweise gibt man Stuten diese

Zeitpunkt der Ovulation und endend etwa zum Zeitpunkt der Verbindungen 5 bis 8 Tage nach der Ovulation, worauf sie dann

Menstruation oder knapp vor der Menstruation. Eine Verab- 5 wieder brünstig werden. Auch Rindvieh kann in gleicher Weise reich in der Scheide (intravaginale Verabreichung) oder Ein- nach der Ovulation behandelt werden, es kann jedoch dann führung in die Gebärmutter (intrauterine Verabreichung) sind eine zusätzliche Verabreichung nötig sein, um alle Kühe einer andere in Frage kommende bevorzugte Methoden der Ver- Herde gleichzeitig brünstig werden zu lassen.

abreichung. Ausserdem kann die Ausstossung eines Embryos oder eines Fötus erreicht werden, indem man eine ähnliche io j) Änderung des Blutstromes durch die Nieren Verabreichung der Verbindung während des ersten und zwei- Die neuen Verbindungen erhöhen den Blutstrom in Säuge-ten Trimesters einer normalen Tragzeit von Säugetieren oder tiernieren, wodurch das Volumen und der Elektrolytgehalt des einer normalen Schwangerschaftsperiode vornimmt. Harnes erhöht wird. Aus diesem Grunde sind die erfindungsge-Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner gut ge- mässen Verbindungen gut geeignet, um Fälle einer schlechten eignet, um eine Erweiterung des Gebärmutterhalses, also eine 15 Nierenfunktion unter Kontrolle zu bringen, insbesondere dieje-Cervicaldilatation, bei schwangeren und nicht schwangeren nigen, bei denen eine Blockierung des Nierengefässbettes aufweiblichen Säugetieren hervorzurufen, und zwar zum Zwecke tritt. Typischerweise sind die fraglichen Verbindungen gut ge-der gynäkologischen Untersuchung oder während einer eignet, um Ödeme zu verhindern oder zu mildern, die beispiels-Geburtshilfe. Wenn eine Geburt eingeleitet werden soll oder weise daher rühren, dass grosse Teile der Körperoberfläche wenn eine klinische Abtreibung mit Hilfe dieser Verbindungen 20 verbrannt sind, oder sie sind auch geeignet, um einen Schock zu durchgeführt werden soll, dann wird bei der Verabreichung behandeln. Zu den angegebenen Zwecken können die erfin-auch eine Erweiterung des Gebärmutterhalses beobachtet. Im dungsgemässen Verbindungen vorzugsweise zuerst durch Falle von Unfruchtbarkeit kann durch eine Erweiterung des intravenöse Injektion mit einer Dosierung im Bereich von 10 Gebärmutterhalses, die mit Hilfe dieser Verbindungen hervor- bis 1000 \ig pro kg Körpergewicht verabreicht werden oder gerufen wird, nützlich sein, um die Bewegung der Spermien zu 25 durch eine intravenöse Infusion bei einer Dosis im Bereich von der Gebärmutter zu erleichtern. Die Cervicaldilatation, die 0,1 bis 20 n,g pro kg Körpergewicht pro Minute, bis die durch diese Verbindungen hervorgerufen wird, ist auch nütz- gewünschte Wirkung erreicht ist. Nachfolgende Dosierungen lieh bei der operativen Gynäkologie, wie zum Beispiel bei einer werden gewöhnlich durch intravenöse, intramuskuläre oder Cervicaldilatation mit nachfolgender uteriner Curettage, und subkutane Injektion oder Infusion in einem Dosierungsbereich zwar in denjenigen Fällen, wo durch eine mechanische Erwei- 30 von 0,05 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, terung eine Durchbohrung des Uterus, ein Einreissen der Cervie oder Infektionen hervorgerufen werden können. Ferner ist k) Bekämpfung von Hautkrankheiten die Cervicaldilatation auch dort nützlich, wo zum Zwecke von Die neuen Verbindungen sind gut geeignet, um wuchernde diagnostischen Verfahren eine Dilatation notwendig ist, um Hautkrankheiten beim Menschen und bei Haustieren zu heilen, eine Gewebeprüfung vorzunehmen. Zu diesen Zwecken kön- 35 und zu diesen Hautkrankheiten gehören beispielsweise Schup-nen die erfindungsgemässen Verbindungen entweder lokal penflechte (Psoriasis), atopische Dermatitis, nicht-spezifische oder systemisch verabreicht werden. Dermatitis, eine Dermatitis, die durch einen primären Kontakt

Die fraglichen Verbindungen werden beispielsweise oral mit einem irritierenden Stoff hervorgerufen ist, eine durch oder vaginal in Dosierungen von etwa 5 bis 50 mg pro Behand- Kontakt mit allergisch wirkenden Substanzen hervorgerufene lung eines erwachsenen.weiblichen Menschen verabreicht, 40 Dermatitis, Hautkarzinome der Basalzellen (Basaliom), und der wobei 1 bis 5 Behandlungen während eines Zeitraumes von 24 Schuppenzellen, Fischschuppenkrankheit (lamellare Ichthyo-

Stunden vorgenommen werden. Wenn andererseits die fragli- sis), eine Verdickung der Hornschicht (epidermolytische chen Verbindungen intramuskulär oder subkutan verabreicht Hyperkeratosis), prämalignante, von der Sonne hervorgeru-

werden sollen, dann wird vorzugsweise eine Dosierung von fene Keratosis (Verhornung der Haut), eine nicht-maligne etwa 1 bis 25 mg pro Behandlung gewählt. Die exakten Dosie- 45 Keratosis, Akne und seborrhoeische Dermatitis bei Menschen rangen, die für diese Zwecke angewandt werden, hängen vom und atopische Dermatitis und Räude bei domestizierten Tieren.

Alter, vom Gewicht und vom Zustand des zu behandelnden Die erfindungsgemässen Verbindungen mildern die Symptome menschlichen oder tierischen Patienten ab. dieser sprossenden Hautkrankheiten. Beispielsweise kann Pso-

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner auch riasis geheilt werden, wenn eine schuppenfreie Psoriasis-Schä-

zur Behandlung von Haustieren geeignet, und zwar 1. als 50 digung feststellbar ist, oder sie kann sichtbar aber unvollständig

Abtreibungsmittel (insbesondere bei Futtermassen für Jung- geheilt oder vollständig geheilt werden.

kühe), 2. als Mittel zur Feststellung der Brunst (des Östrus) und Zu den angegebenen Zwecken können die Verbindungen

3. als Regulationsmittel für die Brunst. äusserlich angewandt werden, und zwar in Form von pharma-

Als Beispiele für Haustiere seien Pferde, Rindvieh, Schafe zeutischen Zusammensetzungen, die geeignete pharmazeuti-

und Schweine genannt. Die Regulation oder Synchronisation 55 sehe Trägermaterialien enthalten, beispielsweise in Form einer der Brunst ermöglicht es, sowohl die Befruchtung als auch die Salbe, als Lotion, als Paste, als Gelee, als Spray oder als Aero-

Schwangerschaft wesentlich wirksamer zu handhaben, weil es sol, wobei gewöhnlich topische Grundmaterialien verwendet dadurch möglich wird, dass ein Hirte alle weiblichen Tiere werden, wie zum Beispiel Petrolatum, Lanolin, Polyäthylengly-

innerhalb von kurzen, vorher bestimmten Zeiträumen zur Auf- cole und Alkohole. Die fraglichen Verbindungen können in zucht von Jungen bringt. Diese Synchronisation führt dazu, eo Form des aktiven Bestandteiles etwa 0,1% bis etwa 15 Gew.-%

dass der Prozentsatz der Lebendgeburten höher ist als derje- der Zusammensetzung darstellen, und sie liegen im allgemeinen nige Prozentsatz, der auf natürlichem Wege erreicht wird, und im Bereich von 0,5 bis 2 Gew.-%. Zusätzlich zu der äusserlichen ausserdem ist eine Reglung der Brunst besonders wichtig zur Verabreichung kann auch eine Injektion gegeben werden, und

Erleichterung der künstlichen Besamung, wobei dadurch ein zwar eine Injektion in die Haut (intradermale Inj ektion), eine

ökonomischerer Besamungsvorgang möglich ist. Die fragli- es Injektion in die oder um die befallene Stelle (intra- oder peri-

chen Verbindungen können injiziert oder zusammen mit dem läsionale Injektion) oder auch eine subkutane Injektion. Für die

Futtermittel verabreicht werden, wobei man Dosierungen von Herstellung der Injektionsflüssigkeiten können geeignete ste-0,1 bis 100 mg pro Tier anwendet, und die fraglichen Mittel kön- rile Kochsalzzusammensetzungen verwendet werden.

635 075

16

1) Verminderung von Entzündungen

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind geeignet, um als entzündungshemmende Mittel bei der Hemmung von chronischen Entzündungen bei Säugetieren zu wirken, und zwar Entzündungen einschliesslich von Schwellungen und änderen, unerwünschten Erscheinungen derselben. Dabei können Methoden der Behandlung und Dosierung angewandt werden, die allgemein für die therapeutischen Mittel in der USA-Patentschrift Nr. 3 885 041 beschrieben sind. Die in dieser Patentschrift genannten Methoden werden hier nicht im einzelnen aufgezählt, weil sie in der erwähnten Veröffentlichung ohne weiteres nachgelesen werden können.

m) Verminderung des Druckes im Auge

Die neuen Verbindungen sind schliesslich nützlich, um beim Menschen den Augendruck, also den Intraokulardruck, zu senken, und zwar bei solchen Krankheitszuständen, wo abnormal erhöhte Drucke im Auge eine Gefahr für das Sehvermögen des Patienten darstellen, wie dies zum Beispiel beim Glaucom der Fall ist. Obwohl viele Verabreichungswege mit Erfolg zu diesem Zweck angewandt werden können, ist die direkte Anwendung einer sterilen, als Augenheilmittel geeigneten Lösung,

also einer ophthalmischen Lösung, die bevorzugte Verabreichungsart, und zwar deshalb, weil eine derartige Verabreichung angenehm ist und dadurch auch die systemischen Wirkungen der Wirkstoffe auf ein Minimum reduziert werden. Beispielsweise können die fraglichen Verbindungen in Form von Augentropfen eingesetzt werden. Die endgültige Dosierung kann leicht bestimmt werden, indem man das Ansprechen des Patienten beobachtet, d.h. indem man die Dosis bestimmt, bei der eine wesentliche Senkung des Augendruckes eintritt und gleichzeitig lokalisierte Nebenwirkungen noch fehlen, wie zum Beispiel eine Reizung des Augengewebes. Anfängliche Dosie-rungsniveaux von etwa 0,05 mg bis 50 mg für mehrere Tropfen der sterilen Lösung zu augenärztlichen Zwecken werden bevorzugt angewandt, wobei diese Dosierungen 2- bis 4mal pro Tag gegeben werden.

Die neuen Verbindungen sind dementsprechend überraschenderweise und in unerwarteter Weise geeignet, um zu einer grossen Vielzahl von pharmakologischen Zwecken eingesetzt zu werden, wobei die fraglichen Verbindungen sowohl in pharmakologischer Hinsicht als auch bezüglich ihrer chemischen Struktur als Analoga des Prostacyclins zu betrachten sind. Ausserdem zeigen die hier beschriebenen Prostacyclin-Analoga eine verlängerte chemische Beständigkeit, wodurch ihre Formulierung erleichtert wird und ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe verbessert wird. Schliesslich zeigen die neuen Verbindungen eine verbesserte Nützlichkeit, im Vergleich zum Prostacyclin selbst, wenn sie in der oben beschriebenen Weise als anti-thrombotische Mittel, als Asthma-Behandlungsmittel oder als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden. Diese verbesserte Wirksamkeit sieht man darin, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine erhöhte Wirksamkeit oder eine stärkere Selektivität der Wirksamkeit besitzen, so dass weniger unerwünschte Nebenwirkungen eintreten, wenn diese auf einem dieser bevorzugten pharmazeutischen Verwendungsgebiet eingesetzt werden.

Von den neuen, hier beschriebenen Verbindungen sind bestimmte Verbindungen deshalb bevorzugt, weil sie eine erhöhte Wirksamkeit, eine bessere Selektivität ihrer Wirksamkeit oder zu anderen speziellen Vorteilen führen, die ihre Verwendung besonders angebracht erscheinen lässt, und derartige Verbindungen stellen nützliche Mittel dar, die in den oben erwähnten Einsatzgebieten speziell bevorzugt sind.

Dementsprechend sind bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen diejenigen, in welchen sowohl p als auch q Null bedeutet und r 1 ist. Ferner sind auch diejenigen Verbindungen bevorzugt, in welchen R2 ein Wasserstoffatom ist.

10

Bezüglich des Restes Zi sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in welchen Zi eine Gruppierung der Formel

-(CH2)g-CH2-CH2-

ist. In dieser Gruppierung ist g vorzugsweise Null oder die Zahl 2, wobei Null speziell bevorzugt ist. Bezüglich der Gruppierung Y1 sind bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen, in welchen Yi für eine der folgenden Gruppierungen trans-CH=CH-, -CH2CH2- oder -OC

steht, wobei speziell bevorzugte Verbindungen diejenigen sind, in welchen Yl die Gruppierung trans-CH=CH- ist.

1 s Bezüglich der Gruppierung M1 sind bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen diejenigen, in welchen Mi für eine Gruppierung der Formel

20

Rs oder

0H

/

Rs

0H

steht, wobei Rs vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Methylrest oder ein Äthylrest ist, wobei von diesen Gruppen wieder 25 das Wasserstoffatom und der Methylrest speziell bevorzugt sind.

Bezüglich des Restes Li sind diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen speziell bevorzugt, in welchen Rj und R» die gleiche Bedeutung aufweisen. Weiter bevorzugt sind diejeni-30 gen Verbindungen, in welchen mindestens einer der Reste R3, R4 und Rs ein Wasserstoffatom ist. Für den Fall, dass Yi für eine Gruppierung der Formel cis-CH=CH- oder -C=C- steht, sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in welchen alle Reste R3, R4 und Rs Wasserstoffatome sind.

35 Bezüglich der Definition von m, h und s ist es vorzuziehen, dass m die ganze Zahl 3 ist, h 0 oder 1 bedeutet und s 0 oder 1 ist. Ausserdem steht der Substituent T vorzugsweise für Chlor, Fluor oder die Trifluormethylgruppe.

Weiter bevorzugt sind die Carbonsäuren oder deren Deri-40 vate, beispielsweise die Ester, und zwar von diesen insbesondere die in Parastellung substituierten Phenylester, sowie ferner die Amide. Bei den oben angegebenen Verbindungen, die Aminosäuren oder Iminosäuren sind, stellen die Zwitterionen eine für die Isolation gut geeignete Form dar. Bezüglich der 45 hier beschriebenen neuen Amide sind diejenigen speziell bevorzugt, in welchen die Reste R21 und R22 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind, wobei die Reste R21 und R22 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind. Insbesonders bevorzugt sind Verbindungen, in 50 welchen die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in den Reste R21 und R22 8 ist oder unterhalb von 8 liegt. Noch spezieller bevorzugt sind diejenigen Amide, in welchen die Reste R21 und R22 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, wobei diese Reste wieder miteinander gleich oder 55 voneinander verschieden sind, und wobei ferner die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Resten R21 und R22 4 beträgt oder unterhalb von 4 liegt. Für den Rest R23 ist ferner die Bedeutung eines Wasserstoffatomes noch speziell bevorzugt.

Anhand der folgenden Reaktionsschemen werden Verfah-60 ren beschrieben, nach Welchen die neuen Prostacyclin-Ana-loga, ausgehend von bereits bekannten oder leicht zu synthetisierenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden können.

Bezüglich der in diesen Schemen verwendeten Symbole q, r, Zi, Xi, Li, R7, Mi, R2, Z4 und Z2 sei darauf hingewiesen, dass sie 65 die im Zusammenhang mit der Formel III gegebenen Definitionen besitzen.

R12 steht für eine Gruppierung der Formel -OR10 oder CH2OR10 oder ein Wasserstoffatom, wobei Rio eine leicht, mit

17

635 075

Hilfe einer Säure hydrolysierbare Schutzgruppe ist, beispielsweise der Tetrahydrofuranylrest oder der Tetrahydropyranyl-rest. Als Beispiele für derartige blockierende Gruppen oder Schutzgruppen kommen insbesondere diejenigen für die Durchführung der Erfindung in Frage, die in der USA-Patent- s schrift Nr. 4 016 184 beschrieben sind, welche am 5. April 1977 veröffentlicht wurde.

Ferner steht X2 für eine Gruppierung der Formel -COOR11 oder -CH2OR10 oder -COL4 in welcher Rn eine Estergruppierung in der für Ri angegebenen Bedeutung ist, wobei Ri wie 10 oben definiert ist, und Rio und L4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Ms steht für eine der folgenden Gruppierungen:

Reaktionsschema'A

\

(CH2)-CHr-u""uNCH2) -Zx-X2

Yi1"?rR7 M6 Li

XXI

Rs

ORx or !

\/

CF.

OR.

OR j 0

H

✓

CH,

or.

OR!

R ] 3 0

25

H\ /H X = C

/(CH2) -CH2

\

(CH2)r-Z!-X2

xxir

C= CH OR 10 CECH

OR

10

35

V

oder

CH = CH2 OR10 CH = CH2 OR x

Ri 30

45

wobei in diesen Gruppierungen R5 und Rio die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

R13 ist ein Alkylrest oder ein Arylsulfonylrest, wobei von 50 den zuletzt genannten Resten der Paratoluolsulfonylrest speziell bevorzugt ist.

X3 steht für eine der folgenden Gruppierungen -COORn oder -CH2OH oder -COLt, wobei in diesen Gruppen Rn und La die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. 55

60

65

n3 \

vc=c/

(CH2) -CH2"" x(CH2) -lx-*3

H. L,

XXIII

V

H\ /H

\ = C^

/CH^-CH/ NCH2)r-Z1-X3

XXIV

Yj-C-C-Ry

II H

Mi

V

635 075

18

(CH2) -CH2-ZJ-X!

h. h yy x cu ?

\

(ch2),

/ y i — c — c — r7

Re II

mi l x

\

y

(ch 2)r-chz-zi-xi CH\

;ch2)q

R

-c- c- r

1 ' ! I!

s n1 Lj

\1/

(CH2)r-CH^Z^Xx CH

/ ^CHz

R2x /(NCH2)q yi-c — c— r-

Il II

Mx Lj

CHzOH \

,c=c x

xxv in d ' 10 riz

/ ch 2 zx-x;

y i -c •- c - r7

A. t.

xxvi

15

20

25

30

\k hv ch20r13 ^x=c

^ Zi -

Zi-X2

/

R1 2

yi-

- c -r7

K l,

35

40

\y k. c,'h ch 2 0 r i 3 /

\ ^ x - x 3

y . - c — c r7

k l i

Re xxvii

50

XXXI

xxxii xxxiii

Reaktionsschema fi ch2 ch h h

Xc=c^

z !-x;

/

R 1 2

y x -c-- c - r7

A. L

V

55

CH2N3

60

xxx

/

Rs hn /"

c=c ch2 z X - x 3

uXVy

XXXIV

19

635 075

CHa-Zj-Xi

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ch2

ch

Ra y i -c — c — r7

I! Il

Li xxxv ch z~7-1 "^x ^ „— t?H

Hn \

\u ch2

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y 1 - c— c - r xxxvi

Mi L1

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CH.-Zi-X,

J

ch

\

ch

\

1

r e

xxxvii

M, L,

Anhand des Reaktionsschemas A wird ein bevorzugtes Verfahren beschrieben, nach dem die Verbindung der Formel XXI, nämlich eine PGF2p- oder cis-4,5-Didehydro-PGFi8-Verbindung, in die neuen Prostacyclin-Analoga Formeln XXV, XXVI und XXVII umgewandelt wird.

Die verschiedenen Verbindungen der Formel XXI, die als Ausgangsmaterialien in der vorliegenden Synthese eingesetzt werden, können leicht ausgehend von bekannten oder leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien, hergestellt werden. Beispielsweise sind in der Fachliteratur Verfahren beschrieben, um die Umwandlung einer entsprechenden Verbindung des PGF2a-Typs oder des cis-4,5-PGFla-Typs in die entsprechende Verbindung des PGF2ß-Typs oder des cis4,5-Didehydro-PGFip-Typs vorzunehmen. Des weiteren können Verbindungen des PGEî-Typs oder des cis4,5-Didehydro-PGEi-Typs in gleicher

Weise zu den entsprechenden Verbindungen des PGF2p-Typs oder des cis4,5-Didehydro-PGFifrTyps umgewndelt werden. Ausserdem umfasst die Formel XXI Verbindungen, die am Kohlenstoffatom 11 von Sauerstoff befreit, also desoxydiert 5 sind, also Verbindungen des 11-Desoxy-PG-Typs oder die am Kohlenstoffatom 11 durch eine Hydroxymethylgruppe anstelle der Hydroxygruppe substituiert sind, also Verbindungen des 11-Desoxy-l 1-hydroxymethyI-PG-Typs. Die Verbindungen können nach Arbeitsverfahren hergestellt werden, die von den ent-10 sprechenden Verbindungen des PGA2-Typs oder des cis4,5-Didehydro-PGAi-Typs bekannt sind. Solche Verbindungen des PGA2-Typs oder des cis4,5-Didehydro-PGAi-Typs können leicht hergestellt werden, indem man eine saure Wasserabspaltung, also Dehydratation, der entsprechenden Verbindungen |5 des PGE2-Typs oder des cis4,5-Didehydro-PGEi-Typs, die oben beschrieben wurden, vornimmt. Dementsprechend sind alle die verschiedenen Verbindungen, die unter den Schutzumfang der Formel XXI fallen, entweder bekannte Prostaglandin-Analoga, oder sie können leicht durch Anwendung üblicher chemischer 20 Reaktionen als bekannte Ausgangsmaterialien des Prostglan-din-Typs hergestellt werden.

Wie man weiter aus der Betrachtung der Formel XXI sieht, sind die hier ausgewählten Verbindungen des PGF2ß-Typs oder des cis4,5-Didehydro-PGFiß-Typs einfach oder zweifach oder 25 dreifach ätherierte Formen, also mono-, di- oder tris-ätherierte Formen, wobei die entsprechenden Hydroxylgruppen, mit Ausnahme der Hydroxygruppe, am Kohlenstoffatom 9 in die entsprechenden Ätherderivate umgewandelt wurden. Die Äthergruppen werden dabei bevorzugt von denjenigen blockieren-3o den Gruppierungen ausgewählt, von denen mann weiss, dass sie mit Erfolg und üblicherweise in dieser Synthese der Produkte des Prostaglandin-Typs aus verschiedenen Zwischenprodukten gewonnen werden, wobei die fraglichen Äther ferner unter sauren Bedingungen leicht hydrolysierbar sein müssen. 35 Insbesondere ist der Tetrahydrofuranylrest eine gut geeignete und leicht zur Verfügung stehende Gruppierung, die zu diesen Zwecken eingesetzt werden kann.

Die Verbindungen der Formel XXII können dann anschliessend aus den Verbindungen der Formel XXI hergestellt wer-40 den, indem man die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 9 in ihr Alkylsulfonylderivat oder Arylylsulfonylderivat umwandelt. Derartige Alkylsulfonate oder Arylylsulfonate können nach üblichen Arbeitsmethoden hergestellt werden. Beispielsweise kann das Säurechlorid, das dem Alkylsulfonylderivat oder dem 45 Arylylsulfonylderivat entspricht, welches hergestellt werden soll, mit den Verbindungen der Formel XXI in Anwesenheit einer tertiären Aminbase umgesetzt werden. Dementsprechend besteht ein bevorzugtes Verfahren für diese Umwandlung darin, dass das p-Toluolsulfonylchlorid in Anwesenheit 50 von Pyridin mit der Verbindung der Formel XXI umgesetzt wird, wobei sich die entsprechende Verbindung der Formel XXII in Form des p-Toluolsulfonylderivates bildet. Obwohl eine grosse Anzahl an üblichen organischen Lösungsmitteln zur Durchführung dieser Reaktion verwendet werden können, 55 kann es speziell vorteilhaft sein, diejenige Aminbase, die eingesetzt wird, auch gleichzeitig als Reaktionslösungsmittel zu verwenden. Obwohl die Reaktion in einer grossen Anzahl von Temperaturbereichen durchführbar ist, wird aus Gründen der Zweckmässigkeit vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur 60 gearbeitet.

Die erhaltene Verbindung der Formel XXII kann dann in die Verbindung der Formel XXIII durch Hydrolyse umgewandelt werden, indem man die mit Rio bezeichneten blockierenden Gruppen oder Schutzgruppen hydrolysiert. Die Hydrolyse 65 dieser Schutzgruppen läuft gewöhnlich unter mild-sauren Bedingungen ab, wie dies für die Hydrolyse derartiger blockierender Gruppen bekannt ist, wenn diese an Prostglandinen oder dem Prostaglandin analogen Verbindungen verwendet

635 075 20

werden. Beispielsweise ist eine Mischung aus Essigsäure plus Verseifung irgendwelcher Ester, die sich gebildet haben kön-Tetrahydrofuran plus Wasser im Volumenverhältnis von 3:1:1 nen, durchgeführt wird, beispielsweise indem man eine Umset-ein gut geeignetes Mittel zur Durchführung einer derartigen zung mit methanolischem Natriumbicarbonat durchführt. Hydrolyse. Anhand des Reaktionsschemas B wird ein bevorzugtes Ver-

Anschliessend können die so erhaltenen Verbindungen der 5 fahren veranschaulicht, durch welches diejenigen neuen VerFormel XXIII weiter in die Azide der Formel XXIV umgewan- bindungen der Formel III hergestellt werden können, in wel-delt werden, indem man eine Umsetzung mit Natriumazid in chen p 1 ist. Nach dem in dem Reaktionsschema B beschriebe-Anwesenheit von Hexamethylphosphoramid durchführt. Zu nen Verfahren können die Verbindungen des 9-Desoxy-9-me-diesem Zweck wird das als Ausgangsmaterial verwendete Pro- thylen-PGF-Typs der Formel XXX zuerst nach bekannten staglandinderivat vorzugsweise in flüssiger Weise in Hexame- Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können diese thylphosphoramid aufgelöst, und anschliessend setzt man Verbindungen des 9-Desoxy-9-methylen-PGF-Typs, ausgehend festes Natriumazid unter Rühren, unter Anwendung einer Stick- von den entsprechenden Verbindungen des PGE-Typs, herge-stoffatmosphäre, zu. Um eine vernünftige Reaktionsgeschwin- stellt werden, indem man diejenigen Arbeitsmethoden anwen-digkeit zu gewährleisten, wird die Reaktionsmischung insbe- det, die in der USA-Patentschrift Nr. 3 950 363 beschrieben sondere am Anfang bei einer Temperatur von 30 bis 50 °C wäh- is sind, wobei insbesondere auf die in dieser Patentschrift in den rend mehrerer Stunden belassen, und dann kühlt man sie auf 0 Spalten 9 bis 12 beschriebene Umwandlung der Verbindungen bis -20 °C ab, worauf dann das reine Produkt der Formel XXIV der dortigen Formel XX in die dortige Formel XXI hingewie-durch übliche Methoden der Basenextraktion und Reinigung sen sei.

gewonnen wird. Nachdem diese Verbindungen des 9-Desoxy-9-methylen-

Des weiteren kann die Verbindung der Formel XXI aus der 20 PGF-Typs hergestellt sind, können die entsprechenden Verbin-Verbindung der Formel XXIV durch Cyclisierung erhalten düngen des 9-Desoxy-9-hydroxymethyl-PGF-Typs nach werden. Diese Cyclisierung wird vorzugsweise erreicht, indem bekannten Methoden hergestellt werden. Diesbezüglich sei bei-man zunächst das Produkt der Formel XXIV in einem geeigne- spielsweise auf die Arbeitsweise hingewiesen, die in der USA-ten organischen Lösungsmittel auflöst, wie zum Beispiel in Patentschrift Nr. 3 950 363 beschrieben ist, gemäss der Verbin-

Essigsäureäthylester, und dann die Reaktionsmischung auf aus- 25 düngen in dieser Patentschrift genannten Formel XXI, nämlich reichend hohe Temperaturen, beispielsweise 60 bis 90 °C die im vorangegangenen Absatz genannten Verbindungen des erhitzt, bis die Analyse mit Hilfe der Dünnschichtchromatogra- 9-Desoxy-9-methylen-PGF-Typs, einer Umsetzung mit Borwas-phie anzeigt, dass die Reaktion vollständig abgelaufen ist. serstoff, also einer Hydroborierung, und einer Oxydation unter-

Obwohl bei niedrigeren Temperaturen mehrere Tage Reak- worfen werden, wobei man als Produkt die erwünschten Ver-tionszeit benötigt werden können, um eine vollständige Reak- 30 bindungen der im vorliegenden Reaktionsschema B angegebe-tion zu erreichen, ist dennoch bei Temperaturen im Bereich nen Formel XXXI erhält.

von etwa 80 °C die Reaktion üblicherweise innerhalb von 24 Anschliessend kann dieses Produkt der Formel XXXI des

Stunden vollständig abgelaufen. In denjenigen Fällen, wo Ester Reaktionsschemas B in die verschiedenen Verbindungen der der Formel XXIV während der oder nach der Cyclisierung Formeln XXXII bis einschliesslich XXXIX nach denj enigen hydrolysiert werden, kann man eine Veresterung des cyclisier- 35 Arbeitsmethoden umgewandelt, die im Reaktionsschema A für ten Produktes erreichen, indem man übliche Arbeitsverfahren die Umwandlung der dort genannten Verbindungen der For-anwendet, wobei man nach dieser Veresterung dann die mei XXI in die dort genannten Verbindungen der Formeln erwünschten Verbindungen der Formel XXV erhält. XXII bis XXIX angeführt sind.

Nach Herstellung der Prostacyclin-Analoga der Formel Nach den in den obigen Reaktionsschemen A und B ange-

XXV können die dem Prostacyclin analogen Verbindungen der 40 gebenen Verfahren werden die neuen Prostacyclin-Analoga Formel XXVI aus den Verbindungen der Formel XXV herge- zunächst in Form der primären Alkohole der Ester oder Amide stellt werden, indem man eine Reduktion unter Verwendung erhalten. Wenn jedoch die entsprechenden Carbonsäuren von Borhydrid durchführt. Beispielsweise kann man Natrium- erwünscht sind, dann können diese Säuren durch Hydrolyse der borhydrid bei einer mässigen Temperatur, beispielsweise einer entsprechenden Ester, unter Anwendung üblicher Arbeitsme-Temperatur im Bereich von 0 bis 30 °C, als Reduktionsmittel 45 thoden, hergestellt werden. Beispielsweise läuft diese Hydro-anwenden. Die 6cc-Isomeren und 6ß-Isomeren (wenn q Null ist) lyse ab, indem man die veresterte Form der neuen Verbindung oder die 5a-Isomeren und 5ß-Isomeren (wenn q 1 ist) können mit einer Base in einer Mischung aus Wasser und Alkohol durch übliche Arbeitsmethoden der Auftrennung von Mischun- umsetzt. Dementsprechend können Natriumhydroxyd und gen von Diastereoisomeren erhalten werden, beispielsweise Methanol angewandt werden, um den Ester unter Bildung des indem man eine Chromatographie durchführt. In den meisten 50 entsprechenden Natriumsalzes zu hydrolysieren.

Fällen sind die 6ß-Isomeren meist von den 6cc-Isomeren zu Um die erhaltene Aminosäure oder Iminosäure zu gewin-

unterscheiden, weil sie in den meisten Lösungsmittelsystemen, nen, können übliche Isolationsverfahren angewandt werden, die zur Durchführung einer Dünnschichtchromatographie ein- die für die Isolierung derartiger Verbindungen in der Literatur gesetzt werden, die stärker polaren Isomeren sind. bereits beschrieben sind. Beispielsweise kann die Gewinnung

Ferner können die so erhaltenen Verbindungen der Formel 55 der Aminosäure oder Iminosäure vorgenommen werden,

XXVI anschliessend in die entsprechenden Verbindungen der indem man zuerst das organische Lösungsmittel, beispielsweise Formel XXVII umgewandelt werden, indem man nachträglich Methanol, unter vermindertem Druck entfernt, die so erhaltene eine Acylierung durchführt, wenn man Verbindungen der For- Mischung neutralisiert, beispielsweise unter Verwendung von mei XXVII herstellen will, in welchen R2 eine Acylgruppe ist, Chlorwasserstoffsäure, und diese so gewonnene Mischung auf oder indem man eine Alkylierung durchführt, wenn man näm- 60 ein Harz aufbringt, das in der Lage ist, die Aminosäure oder lieh Verbindungen der Formel XXVII herstellen will, in wel- Iminosäure zu binden. Zu diesem Zweck speziell gut geeignete chen Rz eine Alkylgruppe ist. Zur Durchführung der Alkylie- Harze sind neutrale Harze, d.h. diejenigen, die weder saure rung wird beispielsweise mit Hilfe des entsprechenden Alkyljo- Gruppierungen noch basische Gruppierungen aufweisen.

dides das erwünschte alkylierte Produkt der Formel XXVII Sobald sich die rohe Iminosäure oder Aminosäure auf dem herstellbar sein. Wenn man aeylierte Produkte herstellen will, es Harz befindet, erfolgt gewöhnlich eine schrittweise Elution mit dann wird üblicherweise ein Säureanhydrid oder ein Säurechlo- Wasser, um die Salze zu entfernen, und die nachfolgende Elu-rid mit der Verbindung der Formel XXVI in Anwesenheit einer tion mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise tertiären Aminbase umgesetzt, wobei anschliessend eine einem Alkohol wie zum Beispiel Methanol, ergibt dann in der

21 635 075

Regel eine solvatisierte Mischung, welche die Aminosäure oder Die Schmelzpunkte wurden mit einem Schmelzpunktappa-

Iminosäure enthält, die dann in reiner Form durch Abdamp- rat von Fisher-Johns oder Thomas-Hoover bestimmt.

fung des Lösungsmittels und Lyophilisierung des Rückstandes Die Abkürzung «THF» bedeutet Tetrahydrofuran.

erhalten werden kann. Die spezifischen Drehungen, also die Werte von [a] werden

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Carbonsäu- s für Lösungen der angegebenen Verbindung in dem genannten ren können dann durch Neutralisierung mit der entsprechen- Lösungsmittelsystem bei Zimmertemperatur bestimmt, wobei den Base erhalten werden. Übliche Arbeitsverfahren der Isolie- die Messung auf einem automatischen Polarimeter der Firma rung und der Gewinnung des Salzes können angewandt wer- Perkin-Elmer, Modell 141, erfolgte.

den.

Wenn die Säureadditionssalze erwünscht sind, dann kann io Beispiel 1

eine Umsetzung des Prostacyclin-Analogons mit derjenigen Herstellung von 9-Desoxy-9a,6-nitrilo-PGFi

Säure durchgeführt werden, die dem gewünschten Säureaddi- Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel tionssalz entspricht, und man erhält so das erwünschte Produkt. III, wobei die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufwei-

Ein anderes bevorzugtes Verfahren zur Herstellung und sen:

Gewinnung von Carboxy-enthaltenden Prostacyclin-Analoga is p und q sind 0

ist die Hydrolyse von Estern, welche der Formel XXIV oder r bedeutet 1

der Formel XXXIV entsprechen, ehe der Schritt der Cyclisie- Z2 steht für eine Gruppierung der Formel rung durchgeführt wird, wobei man dann Produkte erhält, die der Formel XXV bzw. XXXV entsprechen. In diesem Fall kann ( C H 2 ) 2"

man die neue Verbindung in Form ihrer freien Säure direkt aus 20 |

der so erhaltenen Reaktionsmischung unter Anwendung übli- ^N = C- CHi,

eher Isolationsverfahren erhalten. \

Die Erfindung sei nun anhand von Beispielen und Präparationen näher beschrieben. Zi ist eine Gruppe der Formel -(CH2>3-,

In den Beispielen und Präparationen sind alle Temperatu- 25 Xi ist eine Gruppe der Formel -COOH,

ren in °C angegeben. Rs bedeutet eine Hydroxygruppe,

Die Infrarot-Absorptionsspektren, die auch als IR-Spektren Yi ist die Gruppe der Formel trans-CH=CH-,

abgekürzt werden, wurden auf einem Infrarotspektrometer Mi ist eine Gruppierung der Formel von Perkin-Elmer, Modell 421, gemessen. Wenn nicht ausdrück- .

lieh andere Angaben gemacht werden, wurden immer unver- 30 y' ^

dünnte, also reine Proben zu diesen Bestimmungen herangezo- ., n u gen. H 0H

Die Ultraviolett-Spektren, also die UV-Spektren, wurden Ibund R4 des Restes Li sind beide ein Wasserstoffatom und R7

auf einem Spektrophotometer von Cary, Modell 15, bestimmt. ist der n-Butylrest.

Die kernmagnetischen Resonanzspektren, also die NMR- 35 Bei der Beschreibung dieses Beispiels sei auf das Reaktions-

Spektren, wurden auf Spektrophotometern der Firma Varian, schema A hingewiesen.

und zwar die Typen A-60, A-60D oder T-60, bestimmt, wobei die

Bestimmungen in Deuterochloroformlösungen mit Tetrame- Reaktionsschritt A:

thylensilan als innerem Standard (mit abnehmendem Feld) Zu einer Mischung von 9,1 g PGF2ß-methylester-l 1,15-

(downfield) aufgenommen. 40 bis(tetrahydropyranyläther) und 100 ml trockenem Pyridin gibt

Die Massenspektren wurden auf einem doppel-fokusieren- man 3,87 g p-Toluosulfonylchlorid. Die erhaltene Mischung den Massenspektrometer hoher Auflösung, nämlich dem Mas- wird bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang gerührt, und dann senspektrometer mit der Bezeichnung CEG Modell 110B, und werden weitere 1,19 g p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt. Nach auf einem, einem Gaschromatographen nachgeschalteten Mas- dieser Zugabe rührt man noch weitere 12 Stunden lang und senspektrometer vorgenommen, nämlich einem Gerät der 45 kühlt dann die so erhaltene Mischung in einem Eisbad, und gibt

Bezeichnung LKB Modell 9000 Gas-Chromatograph-Mass 20 ml Wasser unter Rühren während eines Zeitraumes von 15

Spectrometer. Für die Durchführung der Massenspektren wur- Minuten zu. Die so erhaltene Mischung wird dann in eine den immer Trimethylsilylderivate verwendet, falls nicht aus- Mischung aus Eis-Kochsalzlösung eingegossen und mit Diäthyl-

drücklich andere Angaben gemacht werden. äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Extrakte werden dann

Unter dem Ausdruck «Kochsalzlösung» versteht man in 50 mit wässriger Bicarbonatlösung sowie mit Kochsalzlösung den folgenden Beispielen eine wässrige gesättigte Lösung von gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet.

Natriumchlorid. Nach dieser Arbeitsweise erhält man 11,1g PGF2ß-methyl-

Bei der Dünnschichtchromatographie bedeutet die ester-1 l,15-bis-(tetrahydropyranyläther)-9-(p-toluolsulfonat). Bezeichnung «A-IX Lösungsmittelsystem» ein Lösungsmittelsystem, das aus Essigsäureäthylester + Essigsäure + 2,2,4-Tri- 55 Reaktionsschritt B:

methylpentan + Wasser im Mischungsverhältnis von Das Reaktionsprodukt, das aus der Reaktionsstufe A erhal-

90:20:50:100 aufgebaut ist, wobei das Lösungsmittelsystem ten wurde, wird jetzt in einer Mischung aus 40 ml Tetrahydrofu-

nach der Veröffentlichung von M. Hamberg und B. Samuelsson ran + 40 ml Wasser plus 120 ml Essigsäure aufgelöst, und die in J. Biol. Chem. 241,257 (1966) hergestellt wird. Reaktionsmischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre

Unter der Bezeichnung «Skellysolve-B (SSB)» versteht man 60 während 3'A Stunden auf 40 °C erwärmt.

gemischte isomere Hexane. Nach dieser Zeit wird auf Zimmertemperatur abgekühlt

Unter dem hier verwendeten Ausdruck «Silicalgelchroma- und die erhaltene Mischung dann mit Kochsalzlösung gewa-

tographie» versteht man ausser der Aufbringung auf die Säule sehen und mit einer Mischung aus Essigsäureäthylester und auch das Eluieren, die Auffangung von Fraktionen und die Ver- Hexan im Mischungsverhältnis von 1:1 gewaschen. Anschlies-

einigung derjenigen Fraktionen miteinander, bei denen man 65 send wäscht man dann mit Kochsalzlösung, mit Natriumbicar-

nach der Testung mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie bonatlösüng und wieder mit Kochsalzlösung, und die nach die-

sieht, dass sie das reine Produkt enthalten, d.h., dass sie frei von sen Waschvorgängen erhaltene organische Phase wird mit

Ausgangsmaterial und Verunreinigungen sind. Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck

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abgedampft, wobei man 8,3 g des rohen PGF2ß-methylester-9-(p-toluolsulfonates) erhält. Dieses rohe Produkt wird dann auf 1,3 kg neutrales Silicagel aufgebracht und als Elutionsmittel verwendet man Mischungen aus Essigsäureäthylester und Hexan, beginnend mit 50% Essigsäureäthylester und endend mit 70% Essigsäureäthylester. Man erhält dabei 4,475 g des reinen Produktes.

Reaktionsschritt C:

Das aus der Reaktionsstufe B erhaltene Produkt wird dann in 100 ml Hexamethylphosphoramid aufgelöst und anschliessend gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre 10 g festes Natriumazid zu. Die erhaltene Mischung wird dann 2 Stunden lang bei 40 °C gerührt und anschliessend auf -10 °C gekühlt. In die gekühlte Mischung giesst man 600 ml Eiswasser ein, und anschliessend gewinnt man Diäthylätherextrakte. Diese ätherischen Schichten werden miteinander vereinigt, dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält dabei das rohe Produkt der Formel XXIV.

Reaktionsschritt D:

Das rohe Produkt, das in der Reaktionsstufe C erhalten wurde, wurde in 10 ml Methanol aufgelöst und dann auf etwa

0 °C in einem Eisbad gekühlt. Anschliessend gibt man tropfenweise 10 ml einer 3-normalen wässrigen Kaliumhydroxydlösung zu. Anschliessend entfernt man dann das Reaktionsgefäss aus dem Eisbad und rührt die erhaltene Mischung 2 Vi Stunden lang bei Zimmertemperatur. Nach dieser Zeit giesst man das Material in eine Mischung aus Eis-Kochsalzlösung und 2-nor-maler, wässriger Kaliumbisulfatlösung. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Extrakte weden mit Kochsalzlauge gewaschen und anschliessend getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Dabei erhält man die freie Säure, die dem Methylester entspricht, der nach der Reaktionsstufe C erhalten wurde, in reiner Form.

Reaktionsschritt E:

Das Reaktionsprodukt, das aus der Reaktionsstufe D erhalten wurde, wird in 100 ml Essigsäureäthylester während

1 Stunde auf 60 °C erhitzt, während 1 Stunde auf 70 °C und anschliessend während 14 Stunden auf 80 °C, und zwar immer unter einer Stickstoffatmosphäre. Anschliessend erhält man das im Titel genannte Produkt nach dem Abdampfen des Essigsäureäthylester-Lösungsmittels in roher Form. Dieser Rückstand wird dann auf 120 g eines mit Säure gewaschenen Silica-gels chromatographiert. Als Elutionsmittel verwendet man 30% Methanol in Essigsäureäthylester und erhält dabei 736 mg des im Titel genannen Produktes in reiner Form.

Dieses Produkt zeigte Infrarotabsorptionen bei 3250,2600, 2500,1900,1700,1630,1550,1080,960 und 120 cm-'.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum wurden Absorp-tionenbei 5,6-5,45,4,65-3,5 und 0,9 8 festgestellt.

Beispiel 2

Herstellung des 9-Desoxy-9a,6-nitrilo-PGFi-methylesters

Bei diesem Herstellungsverfahren wird auf das Reaktionsschema A Bezug genommen.

Reaktionsstufe A:

Der rohe Methylester, der nach der Reaktionsstufe C des Beispieles 1 erhalten wurde, wird auf 15 g an neutralem Silicagel chromatographiert, und man eluiert unter Verwendung von 80% Essigsäureäthylester in Hexan. Dabei erhält man den 9-Desoxy-9a-azido-PGF2-methylester in reiner Form.

In Infrarotspektrum zeigte dieses Produkt Absorptionen bei 3360,2100,1735,1670,1325,1260,1165,1080 und 965 cm'1.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum zeigte das Produkt Absorptionen bei 5,7-5,1,4,2-3,5,3,66 und 2,8 8.

Eine Lösung von 160 mg des Reaktionsproduktes aus der Reaktionsstufe A und 5 ml Essigsäureäthylester lässt man 2 5 Stunden lang bei 50 °C unter einer Stickstoffatmosphäre stehen. Anschliessend wird dann diese Mischung während 2 Stunden auf 60 °C erhitzt und schliesslich während weiteren 2 Stunden auf 80 °C. Sobald diese Erhitzung vollständig ist, kühlt man die Reaktionsmischung auf 10 °C ab und engt unter verminder-10 tem Druck ein. Man erhält dabei 137 g eines Rückstandes, der auf 15 g Silicagel chromatographiert wird. Die Säule wird mit einer Mischung von 20% Methanol in Essigsäureäthylester eluiert, und man erhält dabei 100 mg des im Titel genannten Produktes in reiner Form, und zwar als kristallines Produkt. i5 Dann wird das Produkt aus Essigsäureäthylester und Hexan umkristallisiert und man erhält dabei 60 mg des reinen Materia-les, welches einen Schmelzpunkt von 52 bis 54 °C besitzt.

Das Infrarotspektrum zeigte Absorptionen bei 3350,1735, 1640,1455,1435,1300,1235,1195,1170,1135,1090,1025 und 970 20 cm _1.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum lieferte dieses Produkt Absorptionen bei 5,62-5,4,4,5-3,7,3,67 und 3,55 8.

Im Massenspektrum zeigte sich das Molekülion bei 365, und andere Peaks wurden bei 348,336,334,294 und 265 gefunden. 25 Nach den in Beispiel 1 und Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsverfahren, jedoch unter Verwendung verschiedener anderer PGFß der Formel XXI als Ausgangsmaterial, wurden verschiedene Produkte, welche der Formel XXV entsprechen, sowohl in Form der freien Säure als auch in Form der Amide 30 und in Form der Methylester hergestellt.

Beispiel 3

Herstellung des (6R)- und (6S)-Desoxy-6,9a-imino-PGFi-methyl-esters

35 Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel III, wobei die Symbole die folgende Bedeutung besitzen:

q und p sind Null,

Z2 steht für eine Gruppierung der Formel

(çh 2)2~

^n2'2 ^n-ch-ch

V

45 Zi ist die Gruppierung der Formel -(CH2>3,

Xi steht für eine Gruppierung der Formel COOCH3, Rs ist die Hydroxygruppe,

Yi steht für die Gruppe trans-CH=CH-,

Mi ist eine Gruppierung der Formel

50

h oh

R3 und R4 in der Gruppe Li bedeuten beide Wasserstoffatome, 55 und R7 ist der n-Butylrest.

Es wird auf das Reaktionsschema A Bezug genommen.

Eine Lösung von 2,5 g des im Titel von Beispiel 2 genannten Produktes in 60 ml an trockenem Methanol wird bei Zimmer-60 temperatur gerührt und anschliessend mit 500 mg an Natriumborhydrid behandelt. Nachdem man 1 Stunde lang ständig bei Zimmertemperatur gerührt hat, erhält man eine Mischung aus den (6RS)-Produkten. Diese Mischung wird dann in Eis und Kochsalzlösung eingegossen, mit Essigsäureäthylester ausge-65 schüttelt und die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 2,4 g des rohen Produktes, und dieses wird dann auf Sili-

23

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cagel chromatographiert und mit einer Mischung von Methanol + Chloroform + Triäthylamin im Mischungsverhältnis von 10:90:2 eluiert. Dementsprechend erhält man 1,15 g des (6R)-Isomeren. Beim Anreiben mit Essigsäureäthylester erhält man 8 15 mg eines kristallinen Produktes, welches die im Titel genannte 6R-Verbindung ist. Der Schmelzpunkt dieser 6R-Ver-bindung beträgt 114bisll5°C.

Ferner erhält man 1,33 g des (6S)-Isomeren, welches das stärker polare der beiden Isomeren ist, durch Anwendung der Dünnschichtchromatographie. Auch dieses Isomere ergibt nach dem Anreiben mit Essigsäureäthylester 1,07 g des reinen Produktes. Dieses besitzt einen Schmelzpunkt von 116 bis 117 °C.

Bei der kernmagnetischen Resonanz liefert das 6R-Isomere Absorptionen bei 5,67-5,46,5,33,4,25-3,8 und 3,6 8. Für das 6S-Isomere wurden bei der kernmagnetischen Resonanz Absorptionen bei 7,15,5,76-5,50,4,34-3,90 und 3,66 8 festgestellt.

Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der verschiedenen Verbindungen des 9-Desoxy-9,6a-nitrilo-PGF-Types, die anschliessend an das Beispiel 2 beschrieben wurden, anstelle des in Beispiel 3 als Ausgangsmaterial eingesetzten 9-Desoxy-9,6a-nitrilo-PGF2, erhält man die verschiedenen Verbindungen des (6R)- oder (6S)-9-Desoxy-6,9a-imino-PGFi-Typs der Formel XXVI.

Beispiel 4

Herstellung von (6R>9-Desoxy-6,9a-amino-PGFi

500 mg des im Titel von Beispiel 3 genannten Produktes vermischt man mit 3 ml Methanol, und dieses Material wird zu 3 ml einer 1-normalen Kaliumhydroxylösung unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, und man rührt 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur. Anschliessend wird dann das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, das erhaltene Produkt wird mit 2 ml Wasser verdünnt und unter Verwendung einer verdünnten wässrigen Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 6,6 angesäuert.

Die erhaltene Mischung wird dann lyophilisiert und der Rückstand in 3 ml Wasser aufgenommen und auf einer 50 ml Säule aus einem neutralen Harz, d.h. einem nicht-basischen und nicht sauren Haz, chromatographiert. Beim Eluieren mit Wasser und Methanol erhielt man das im Titel genannte Produkt in den methanolischen Fraktionen. Dieses Produkt wird dann unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in 15 ml Wasser aufgelöst und lyophilisiert, wobei man 350 mg eines weissen hygroskopischen Feststoffes erhält.

310 mg dieses hygroskopischen Feststoffes werden in 50 ml an Diäthyläther eingebracht, und man lässt dann 60 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Anschliessend wird das Produkt abfiltriert, mit frischem Diäthyläther gewaschen und unter einer Stickstoffatmosphäre getrocknet, wobei man 300 mg des reinen, im Titel genannten Produktes erhält.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren liefern 500 mg des (6S)-Isomeren 320 mg an dem (6S)-9-Desoxy-6,9a-amino-PGFi.

Das (6S)-Isomere besitzt einen Schmelzpunkt von 186 bis 189 °C. Ein Massenspektrum mit hoher Auflösung des Trime-thylsilylderivates zeigt ein entmethyliertes Molekularion bei 553.3528. Die spezifische optische Drehung beträgt +39° und sie wurde für 0,983 g pro 100 ml in Wasser bestimmt. Das Verhältnis von Kohlenstoff zu Wasserstoff zu Stickstoff beträgt 67,73:9,52:3,92.

Im Infrarotspektrum wurden Absorptionen bei 3370,2680, 2560,2450,1630,1540,1405,1335,1100,1085,1045,1020 und 970 cm-1 festgestellt.

Das (6R>Isomere besass einen Schmelzpunkt von 186 bis 188 °C.

Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivates zeigt einen schwachen Peak für das Molekularion bei 569 und eine hohe Auflösung für das entmethylierte Molekularion bei 554.3534. Die spezifische optische Drehung beträgt 38° und sie wurde anhand einer Lösung von 0,8875 g pro 100 ml in Wasser bestimmt.

Das Verhältnis von Kohlenstoff zu Wasserstoff zu Stickstoff betrug 68,03:9,79:3,97.

Im Infrarotspektrum wurden Absorptionen bei 3420,3320, 2650,2400,2330,2240,1640,1540,1405,1345,1105,1050 und 975 cm-1 festgestellt.

Beispiel 5

Herstellung des 9-Desoxy-9a,6-nitrilo-PGFi-Hydrochlorides

700 mg der im Titel des Beispiels 1 genannten Verbindung wurden in 20 ml Wasser eingebracht, und man vermischte unter Rühren mit 20 ml einer wässrigen, 0,1-normalen Chlorwasserstoffsäure. Diese Mischung wird lyophilisiert und der Rückstand mit 50 ml an wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Beim Rühren tritt eine Kristallisation ein und man rührt dann 45 Minuten bei Zimmertemperatur weiter und anschliessend 45 Minuten bei 0 °C. Dann werden die Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man 7,35 mg des im Titel genannten Produktes erhält. Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivates zeigt einen Peak mit hoher Auflösung bei 567,3560.

Die spezifische optische Drehung in wässrigem Äthanol beträgt +7°.

Bei der Elementaranalyse erhielt man 61,38% Kohlenstoff, 9,11% Wasserstoff, 3,49% Stickstoff und 9,21% Chlor. Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 72 bis 76 °C.

Beispiel 6

Herstellung des N-Methyl-(6R)-9-desoxy-6,9a-imino-PGF2a-methylesters

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel III, wobei die Symbole die folgende Bedeutung besitzen:

Z2 ist eine Gruppierung der Formel un 3. 1

xn—ch-ch?.

/ \

Zi steht für eine Gruppe der Formel -(CH2>3-

Xi ist eine Gruppierung der Formel -COOCH3

r bedeutet l,und p und q bedeuten 0,

Rs steht für eine Hydroxygruppe,

Yi ist die Gruppierung trans-CH=CH-

Mi steht für eine Gruppe der Formel h oh

R3 und R4 sind Wasserstoffatome, und R7 ist der n-Butylrest.

Es wird auf das Reaktionsschema A Bezug genommen.

Das im Titel von Beispiel 3 genannte Produkt wird in Methanol verdünnt und anschliessend mit einem einzigen stöchio-metrischen Äquivalent Methyljodid behandelt. Die Reaktionsmischung wird dann, ausgehend von Zimmertemperatur, auf Rückflusstemperatur erhitzt und bei dieser etwa 6 Stunden lang belassen.

Sobald man sieht, dass die Umsetzung vollständig ist, wird die Reaktionsmischung gekühlt und dann mit einer verdünnten Ammoniumhydroxydlösung bis zur Erreichung eines pH-Wer-tes von 12 basisch gemacht. Man erhält das im Titel genannte

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

635 075

24

Produkt aus der Reaktionsmischung durch Ausschütteln mit Essigsäureäthylester, und die Extrakte werden dann gewaschen und konzentreirt, wobei man das reine im Titel genannte Produkt erhält.

Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden jede der verschiedenen Verbindungen der Formel XXVI oder XXXVI in die entsprechende Verbindung der Formel XXVII oder XXXVII umgewandelt, wobei in allen diesen Verbindungen jeweils der Rest R2 ein Methylrest ist.

Beispiel 7

Herstellung des N-Acetyl-(6R)-9-desoxy-6,9a-imino-PGFi-me-thylesters

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel III, wobei die dort aufscheinenden Symbole die folgenden Bedeutungen besitzen:

Z2 steht für eine Gruppierung der Formel ch2-

I

ch3cx

/

ch-ch2 \

Zi ist eine Gruppierung der Formel -(CH2>3,

Xi bedeutet eine Gruppierung der Formel -COOCH3,

p und q sind 0,

Rs ist eine Hydroxygruppe,

Yi ist die Gruppierung trans-CH=CH-,

Mi steht für eine Gruppe der Formel h

oh

R3 und R4 sind Wasserstoffatome, und R7 ist der n-Butylrest.

Das im Titel von Beispiel 3 genannte Produkt wird in Pyridin aufgenommen und mit einem Überschuss an Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur umgesetzt und anschliessend mit einer methanolischen Natriumbicarbonatlösung bei Zimmertemperatur während mehrerer Tage behandelt. Sobald die chromatographische Analyse zeigt, dass die Deesterifizierung vollständig ist, wird das im Titel genannte Produkt nach üblichen Abtrennungsverfahren und Reinigungsverfahren gewonnen.

Unter Anwendung des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung jeder der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXVI oder XXXVII anstelle der im Titel des Beispiels 3 genannten Verbindung als Ausgangsprodukt erhält man jede der verschiedenen Verbindungen, welche den Formeln XXVII oder XXXVII entsprechen, wobei in allen diesen Verbindungen R2 der Acetylrest ist.

Unter Einhaltung der Arbeitsverfahren, die in den obigen Beispielen genannt wurden, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien des PGF2ß-Typs bzw. des cis-4,5-Didehydro-PGF2ß-Typs bzw. des 9-Desoxy-9-hydroxymethyl-PGF2ß-Typs wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 9-Desoxy-9a,6-nitrilo-PGFi-Typ-Verbindungen; 9-Desoxy-9a,5-nitrilo-PGFi-Typ-Verbindungen; 9-Desoxy-6,9a-nitrilomethylen-PGFi-Typ-Verbindungen; 6a- oder 6ß-9-Desoxy-6,9a-imino-PGFi-Typ-Verbindungen; 5a- oder 5ß-9-Desoxy-5,9a-imino-PGFi-Typ-Verbindungen; 6a- oder 6ß-9-Desoxy-6,9a-iminomethylen-PGFi-Typ-Verbin-dungen;

6R- oder 6S-N-Methyl- oder N-Acetyl-9-desoxy-6,9a-imino-PGFi-Typ-Verbindungen;

5R- oder 5S-N-Alkyl- oder N-Acyl-9-desoxy-5,9a-imino-PGFi-Typ-Verbindungen;

6R- oder 6S-N-Acetyl- oder N-Acetyl-9-desoxy-6,9a-iminome-thylen-PGF i-Typ-V erbindungen,

5 und zwar in Form der freien Säuren oder in Form der Amide oder in Form der Ester, wobei die Verbindungen die folgenden Seitenketten-Substituenten besitzen :

15-Methyl;

16-Methyl;

10 15,16-Dimethyl-;

16,16-Dimethyl-;

16-Fluor-;

15-Methyl-16-fluoro-;

16,16-Difluoro-;

'5 15-Methyl-16,16-difluor-;

17-Phenyl-l 8,19,20-trinor-;

17-(m-Trifluor-methylphenyl)-l 8,19,20-trinor-;

17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(p-Fluor-phenyl)-18,19,20-trinor-;

20 15-Methyl-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-;

16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;

16,16-Dimethyl-l 7 -phenyl-18,19,20-trinor- ; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;

16,6-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2516-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-;

15-Methyl-l 6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;

16-<m-Trifluor-methylphenyl)-l 7,18,19,20-tetranor-; 16<m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;

16-{p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- ; 3016-Phenyl-18,19,20-trinor-;

15-Methyl-16-phenyl-l 8,19,20-trinor- ;

16-Methyl-l 6-phenyl-l 8,19,20-trinor- ;

15,16-Dimethyl-l 6-phenyl-l 8,19,20-trinor-;

16-Phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-;

35 15-Methyl-l 6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor- ; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenoxy}-17,18,19,20-tetranor-; 16-{p-Fluorphenoxy>-17,18,19,20-tetranor-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-;

40 15-Methyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor- ; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;

15,16-Dimethyl-l 6-phenoxy-l 8,19,20-trinor-;

13,14-Didehydro-;

16-Methyl-l 3,14-didehydro-; 4516,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;

16-Fluor-l 3,14-didehydro-;

16,16-Difluor-13,14-didehydro-;

17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(m-Trifluor-methylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

50 17-{m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18J19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Dimethyl-l 7-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 5516,16-Difluor-l 7-phenyl-18,l 9,20-trinor-l 3,14-didehydro-; 16-Phenyl-18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-(m-Trifluor-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehy-dro-;

16-(m-Chlor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 60 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-16-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro- ; 16-(m-Trifluor-methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dide-hydro-;

6516-(m-Chlor-phonoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

16-Methyl-l 6-phenoxy-l 8,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-; 13,14-Dihydro-;

25

635 075

16-Methy 1-13,14-di hy dro-;

16,16-Dime thy 1-13,14-dihydro- ;

16-Fluor-l 3,14-dihydro-;

16,16-Difluor-l 3,14-dihydro-;

17-Pheny 1-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

17-{m-Trif luor-methylphenyl)-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro- ; 17-(m-Chlor-phenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(p-Fluor-phenyI)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Fluor-l 7-phenyl-18,l 9,20-trinor-l 3,14-dihydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Phenyl-l 7,18,19,20-tetranor-l 3,14-dihydro-; 16-(m-T rifluor-methylphenyl)-! 7,18,19,20-tetranor-l 3,14-dihydro-;

16-(m-Chlor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

16-(p-Fluor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

16-Phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-;

16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

16-(m-Trifluor-methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihy-

dro-;

16-{m-Chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

16-{p-Fluor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

13-cis-;

16-Methyl-l 3-cis-;

16,16-Dimethyl-l 3-cis-;

16-Fluor-13-cis-;

16,16-Difluor-l 3-cis-;

17-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;

17-(m-Trifluor-methylphenyl)-18,19,20-trinor-13-cis- ;

17-{m-Chlor-phenyl)-18,19,20-trinor-13-cis-;

17-{p-Fluor-phenyl)-18,19,20-trinor-l 3-cis- ;

16-Methyl-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-13-cis-;

16,16-Dimethyl-17-phenyI-18,19,20-trinor-13-cis-;

16-Fluor-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3-cis-;

16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;

16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;

16-(m-Trifluor-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;

16-(m-Chlor-phenyl)-l 7,18,19,20-tetranor-13-cis-;

16-(p-Fluor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis- ;

16-Phenyl-18,l 9,20-trinor-l 3-cis-;

16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;

16-Phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-13-cis-;

16-(m-Trifluor-methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;

16-(m-Chlor-phenoxyH 7,18,19,20-tetranor-13-cis-;

16-(p-Fluor-phenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-13-cis-;

16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-;

16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-;

2,2-Difluor-;

2,2-Difluor-15-methyl-;

2,2-Difluor-l 6-methyl-;

2,2-Difluor-16,16-dimethyI-;

2,2-Difluor-l 6-fluor -;

2,2-Difluor-16,16-difluor -;

2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;

2,2-Difluor-l 7-(m-trifluor-methylphenyl)-l 8,19,20-trinor-;

2,2-Difluor-17-{m-chlor-phenyl)-18,19,20-trinor-;

2,2-Difluor-17-(p-fluor-phenyl)-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;

2,2-Difluor-l 6,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-; 2,2-Difluor-16-(m-trifluor-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 2,2-Difluor-16-(m-chlor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-;

2,2-Difluor-16-(p-fluor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-;

2,2-Difluor-l 6-phenyl-l 8,19,20-trinor-;

2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;

2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;

2,2-Difluor-16-(m-trif luor-methy Iphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- ;

2,2-Difluor-16-{m-chlor-phenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-;

2,2-Difluor-l 6-(p-f luor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;

2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;

2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;

2,2-Difluor-16-methyl-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-16-fluor-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-16,16-difluor-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-17-(m-trifluor-methylphenyl)-l 8,19,20-trinor-13,14-

didehydro-;

2,2-Difluor-17-(m-chlor-phenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-17-<p-fluor-phenyl>18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-l 6-(m-trifluor-methylphenyl)-l 7,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-16-(m-chlor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dide-hydro-;

2,2-Difluor-l 6-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-16-(m-trifluor-methylphenoxy>17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-16-{m-chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-l 6-phenoxy-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

2,2-Difluor-13,14-dihydro-;

2,2-Difluor-l 6-methyl-l 3,14-dihydro-;

2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-;

2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro-;

2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro-;

2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

2,2-Difluor-17-(m-trifluor-methylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-

dihydro-;

2,2-Difluor-17-(m-chlor-phenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-17-(p-fluor-phenyl>18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-l 6,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihy-dro-;

2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

2,2-Difluor-16-(m-trifluor-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-

13,14-dihydro-;

2,2-Difluor-16-(m-chlor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihy-dro-;

2,2-Difluor-16-{p-fluor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihy-dro-;

2,2-Difluor-16-phenyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-16-(m-trifluor-methylphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

2,2-Difluor-16-(m-chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

635 075

26

2,2-Difluor-l 6<p-fluor-phenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-l 3,14-dihy-dro-;

2,2-Difluor-l 6-phenoxy-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

2,2-Difluor-l 6-methyl-l 6-phenoxy-l 8,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-;

2,2-Difluor-13-cis-;

2,2-Difluor-16-methyl-13-cis-;

2,2-Difluor-l 6,16-dimethyl-l 3-cis-;

2,2,16-Trifluor-l 3-cis-;

2,2,16,16-T etrafluor-13-cis-;

2,2-Difluor-l 7-phenyl-18,l 9,20-trinor-l 3-cis-;

2,2-Difluor-l 7-<m-trifluor-methylphenyl)-l 8,19,20-trinor-l 3-cis-;

2,2-Difluor-l 7-<m-chlor-phenyl>l 8,19,20-trinor-13-cis-;

2,2-Difluor-l 7-{p-fluor-phenyl)-18,19,20-trinor-13-cis-;

2,2-Difluor-l 6-(methyl-l 7-phenyl)-l 8,19,20-trinor-l 3-cis-;

2,2-Difluor-l 6,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;

2,2,16-Trifluor-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3-cis-;

2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-;

2,2-Difluor-l 6-phenyl-l 7,18,19,20-tetranor-l 3-cis-;

2,2-Difluor-l 6-(m-trifIuor-methylphenyl)-l 7,18,19,20-tetranor-13-

cis-;

2,2-Difluor-l 6-{m-chIor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-; 2,2-Difluor-l 6-{p-fluor-phenyl)-l 7,18,19,20-tetranor-l 3-cis-; 2,2-Difluor-l 6-phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3-cis-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 2,2-Difluor-16-phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-13-cis-;

2,2-Difluor-l 6-{m-trifluor-methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;

2,2-Difluor-l 6-(m-chlor-phenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-l 3-cis-; 2,2-Difluor-l 6-(p-fluor-phenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-13-cis-; 2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-;

2,2-Difluor-l 6-methyl-l 6-phenoxy-l 8,19,20-trinor-l 3-cis-; trans-2,3-Didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-l 5-methyl-;

trans-2,3-Didehydro-l 6-methyl-;

trans-2,3-Didehydro-l 6,16-dimethyl-;

trans-2,3-Didehydro-l 6-fluor -;

trans-2,3-Didehydro-l 6,16-difluor-;

trans-2,3-Didehydro-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluor-methylphenyl)-18,19,20-trinor-;

trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlor-phenyl)-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluor-phenyl)-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor- ; trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-l 6-phenyl-l 7,18,19,20-tetranor-; trans-2,3-Didehydro-l 6-(m-trifluor-methylphenyl)-l 7,18,19,20-tetranor-;

trans-2,3-Didehydro-l 6-{m-chlor-phenyl)-l 7,18,19,20-tetranor-; trans-2,3-Didehydro-l 6-(p-fluor-phenyl)-l 7,18,19,20-tetranor-; trans-2,3-Didehydro-l 6-phenyl-l 8,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-; trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluor-methyIphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-,

trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlor-phenoxy>17,18,19,20-tetranor-; trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; trans-2,3-Didehydro-l 6-phenoxy-l 8,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-l 6-methyl-l 6-phenoxy-l 8,19,20-trinor-; -trans-2,3-Didehydro-l 3,14-didehydro- ; trans-2,3-Didehydro-16-methyl-13,14-didehydro-; trans-2,3-Didehydro-l 6,16-dimethyl-l 3,14-didehydro-; trans-2,3-Didehydro-l 6-fluor -13,14-didehydro- ; trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor -13,14-didehydro-; trans-2,3-Didehydro-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-; trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifIuor-methylphenyl)-18,19,20-tri-nor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-l 7-(m-chlor-phenyl>18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluor-phenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-l 6-methyl-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-l 6-fluor-17-phenyI-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-l6,16-difluor -17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-l 6-phenyl-l 7,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-l 6-(m-trifluor-methylphenyl)-l 7,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro- ;

tr ans-2,3-Didehydro-16<m-chlor-phenyl> 17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-l 6-phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-; tr ans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-pheny 1-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-l 6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dide-hydro-;

trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluor-methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-l 6-<m-chlor-phenoxy>17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-l 6-phenoxy-l 8,19,20-trinor-l 3,14-didehy-dro-;

trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-16-methyl-13,14-dihydro- ; trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-l 6-fluor -13,14-dihydro- ; trans-2,3-Didehydro- 16,16-difluor-13,l 4-dihydro- ; trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluor-methylphenyl)-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro- ;

trans-2,3-Didehydro-l 7-(m-chlor-phenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

trans-2,3-Didehydro-l 7-(p-fluor-phenyI)-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

trans-2,3-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

trans-2,3-Didehydro-l 6,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

trans-2,3-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

tr ans-2,3-Didehydro-l 6,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihy-dro-;

trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluor-methylphenyl)-l 7,18,19,20-tetranor-l 3,14-dihydro- ;

trans-2,3-Didehydro-l 6-(m-chlor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluor- phenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-l 6-methyl-l 6-pheny 1-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihy-dro-;

trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluor-methylphenoxy> 17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlor-phenoxy> 17,18,19,20-tetr anor-13,14-dihydro-;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

27

635 075

io i-16-(p-fluor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-

16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-methyl-l 6-phenoxy-l 8,19,20-trinor-

13-cis-;

16-methyI-l 3-cis-;

16,16-dimethyl-l 3-cis-;

16-fluor-13-cis-;

16,16-difluor -13-cis-;

17-phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3-cis-; 17-(m-trifluor-methylphenyl)-18,19,20-tri-

17-(m-chlor-phenyl)-18,19,20-trinor-13-cis-; 17-(p-fluor-phenyl)-l 8,19,20-trinor- 13-cis-; 15 16-methyl-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3-cis-; 16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-

16-fluor -17-phenyl-l 8,19,20-trinor-13-cis-; 16,16-difluor -17-phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3- 20

trans-2,3-Didehydro-13,14-dihydro-;

trans-2,3-Didehydro trans-2,3-Didehydro 13,14-dihydro-;

trans-2,3-Didehydro trans-2,3-Didehydro-trans-2,3-Didehydro-trans-2,3-Didehydro-trans-2,3-Didehydro-trans-2,3-Didehydro-trans-2,3-Didehydro nor-13-cis-;

trans-2,3-Didehydro-trans-2,3-Didehydro-trans-2,3-Didehydro-trans-2,3-Didehydro-13-cis-;

trans-2,3-Didehydro-trans-2,3-Didehydro-eis-;

trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis-; trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluor-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;

trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor- 25 13-cis-;

trans-2,3-Didehydro-16-p-fluor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-;

trans-2,3-Didehydro-l 6-phenyl-l 8,19,20-trinor-13-cis-; trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 30 trans-2,3-Didehydro-l 6-phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-13-cis-; trans-2,3-Didehydro-l 6-(m-trifluor-methylphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-13-cis-;

trans-2,3-Didehydro-l 6-(m-chlor-phenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-13-cis-; 35

trans-2,3-Didehydro-l 6-(p-fluor-phenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-13-cis-;

trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-; trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-; 40

sowie ihre entsprechenden 11-Desoxy-PGFi-Analoga bzw. ihre entsprechenden 11-Desoxy-l 1-hydroxymethyl-PGFi-Analoga.

Ferner wurden unter Einhaltung der oben beschriebenen Arbeitsbedingungen die entsprechenden Hydrochloridsalze jeder der oben genannten Verbindungen hergestellt und auch von denjenigen der oben angegebenen Verbindungen, die in Form der freien Säure vorhanden sind, die entsprechenden Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen.

45

50

Beispiel 8

Herstellung des 9-Desoxy-9a,5-nitrilo-PGFi-methylesters Reaktionsstufe A:

2,0g des cis-4,5-Didehydro-PGFi-methylesters werden in 6 ml Dimethylformamid aufgelöst und man kühlt auf 0 °C ab und 55 vereinigt mit 1,72 g an t-Butyldimethylsilylchlorid sowie 1,55 g an Imidazol und 6 ml an Dimethylformamid. Die so erhaltene Mischung wird 2 Stunden lang bei 0 °C gerührt und anschliessend während weiteren 2 Stunden bei Zimmertemperatur.

Sobald die Analyse mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie 60 anzeigt, dass die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird die Reaktionsmischung in Kochsalzlösung eingegossen und mit Hexan ausgeschüttelt. Die vereinigten Hexanextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird unter vermindertem Druck eingeengt 65 und der so erhaltene Rückstand auf 200 g Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel eine Mischung aus 15% Essigsäureäthylester in Hexan verwendet. Man erhält dabei

2,3 g cis-4,5-Didehydro-PGFia-methylester-l l,15-bis-(t-butyldi-methylsilyläther).

Reaktionsstufe B:

2,3 g des Reaktionsproduktes aus der Reaktionsstufe A sowie 2,02 g Triphenylphosphin und 9 42 mg Benzoesäure in 35 ml Tetrahydrofuran werden auf 0 °C gekühlt und dieses Material wird zu einer Mischung aus dem Diäthylester der Azodicar-bonsäure (Diäthyl-azodicarboxylat) in 5 ml Tetrahydrofuran während eines Zeitraumes von 5 Minuten zugesetzt. Dann rührt man 30 Minuten lang bei 0 °C und anschliessend wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird dann in 100 ml einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Hexan im Mischungsverhältnis von 1:9 gelöst, und es werden 10 mg an Triphenylphosphinoxid zugesetzt. Dann rührt man 1 Stunde lang und filtriert die erhaltene Mischung ab und die Feststoffe werden mit Essigsäureäthylester und Hexan gewaschen. Das Filtrat wird dann mit Hexan verdünnt bis ein Gesamtvolumen von 300 ml erreicht ist und man wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung. Anschliessend wird die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, bis ein Rückstand erhalten wird. Dieser Rückstand wird auf 200 g Silicagel chromatographiert, wobei die Silicagelsäule unter Verwendung von einer Mischung aus Essigsäureäthylester in Hexan im Mischungsverhältnis von 1:19 gefüllt wurde. Als Elutionsmittel wird ebenfalls eine Mischung von Essigsäureäthylester in Hexan im Mischungsverhältnis von 1:19 verwendet. Man erhält dabei 1,969 g an dem cis4,5-Didehydro-PGFiß-methyle-ster-9-benzoat-7,15-bis(t-butyldimethylsilyläther).

Reaktionsstufe C:

1,96 g des Reaktionsproduktes aus der Reaktionsstufe B werden in 10 ml Methanol gelöst und die erhaltene Mischung wird zu einem 25-prozentigen Natriummethanolat (Natrium-methoxid) in 1,5 ml Methanol sowie 2 ml an Tetrahydrofuran unter Verwendung einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann giesst man sie in eine Mischung aus Eis-Kochsalzlö-sung und Essigsäureäthylester in Hexan im Mischungsverhältnis von 1:4 ein. Man schüttelt dann mit Essigsäureäthylester und Hexan im Mischungsverhältnis von 1:4 aus und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Konzentrieren unter vermindertem Druck erhält man

I,98 g an dem rohen cis-4,5-Didehydro-PGFiß-methylester-

II,15-bis-(t-butyldimethylsilyläther).

Reaktionsstufe D:

Eine Mischung des aus der Reaktionsstufe C erhaltenen Reaktionsproduktes sowie 10 ml Pyridin und 1,06 g p-Toluolsul-fonylchlorid weden über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, bis die Analyse mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie anzeigt, dass die Umsetzung vollständig ist. Dann wird die erhaltene Mischung auf 0 °C abgekühlt und es werden, während man 10 Minuten lang rührt, 10 ml an Wasser zugesetzt. Die so erhaltene Mischung wird dann in eine Mischung aus Eis und Kochsalzlösung eingegossen und man schüttelt mit einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Hexan im Mischungsverhältnis von 1:9 aus. Die erhaltenen organischen Extrakte werden dann mit Wasser, verdünnter Natriumbisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen. Anschliessend wird die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 2,5 g des rohen cis-4,5-Didehydro-PGFiß-methyl-ester-9-(p-toluolsulfonat)-11,15-bis(t-butyldimethylsilyläthers) erhält.

635 075

Reaktionsstufe E:

Das Reaktionsprodukt aus der Reaktionsstufe D sowie 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser sowie 60 ml Essigsäure werden bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang gerührt. Anschliessend wird die erhaltene Mischung in eine Mischung aus Kochsalzlösung und Wasser im Mischungsverhältnis 1:1 eingegossen und man schüttelt mit einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Hexan im Mischungsverhältnis von 1:1 aus. Die vereinigten organischen Schichten werden dann sorgsam mit Natriumbicarbonat gewaschen, bis man basische pH-Werte erhält, und dann wäscht man mit Kochsalzlösung weiter. Schliesslich werden die organischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt wird dann auf 250 g Silicagel chromatographiert, wobei das Silicagel in die Säule unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan gepackt wurde. Man eluiert mit Mischungen aus Essigsäureäthylester in Hexan, beginnend mit 60% Essigsäureäthylester in Hexan und endend mit 100% Essigsäureäthylester. Bei dem Chromatographieren erhält man 1,15 g des reinen cis-4,5-Didehydro-PGF i ß-methylester-9-(p-toluolsulfonates).

Reaktionsstufe F:

1,115 g des aus der Reaktionsstufe E erhaltenen Reaktions-

28

Produktes, 60 ml Hexamethylphosphoramid und 6 g Natriumazid werden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 40 °C während 2 Stunden gerührt. Die Mischung wird dann gekühlt und in eine Mischung von Eis plus Kochsalzlösung plus Wasser, sowie 5 Diäthyläther eingegossen und man schüttelt mit Diäthyläther aus. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann engt man unter vermindertem Druck ein, wobei man als Produkt 1,00 g des 9-Desoxy-9a-azido-cis-4,5-io didehydro-PGFia-methylesters erhält.

Reaktionsstufe G:

500 mg des Reaktionsproduktes aus der Reaktionsstufe F werden in 50 ml Essigsäureäthylester eingebracht und 62 Stun-15 den lang auf 80 °C erhitzt. Anschliessend wird der Rückstand unter vermindertem Druck eingeengt und man chromatographiert unter Verwendung von 75 g Silicagel, das unter Verwendung einer Mischung von 20% Methanol in Essigsäureäthylester in die Säule eingefüllt wurde. Diese Mischung wurde auch 20 als Elutionsmittel eingesetzt. Man erhält 250 bis 300 mg des im Titel genannen Produktes. Dieses Produkt zeigt die für die Gruppe der Formel -C=N- charakteristische Infrarotabsorption bei 1660 cm-1.

Claims (10)

1. 635 075

   2

   mei

   PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch wirksame Prostacyclin-Analoga der For-

   X Zi-Xi y\

   ( ch2 ) çch^q

   1

   Ro

   (iii)

   yj -c— c-r7

   l '

   Li r5

   10

   CF-

   hcs c oh

   0r5

   oh oh cf3

   hcec oh or:

   oh oh worin Z2 eine der folgenden Bedeutungen

   20

   h2c=ch oh oder h2c =

   ch oh

   ( ç h 2 ) r ~ ch2-

   (1)

   n=c-ch2 / \

   (ch 2) - ch

   (2)

   (3)

   hn-ch-ch2 / \

   (ch2)r-

   nr,-ch-ch? / \

   oder bedeutet, in welchen R5 ein Wasserstoffatom, oder ein Alkyl-25 rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

   Li entweder eine Gruppierung der Formel

   30

   R

   Ri oder eine Gruppierung der Formel

   35

   R,

   oder eine Mischung aus Gruppierungen der Formel

   40

   45

   und

   /

   R3

   besitzt, in welchen R2 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-men oder ein Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und eines der Symbole p, q und r die ganze Zahl 1 bedeutet, und die beiden anderen dieser Symbole für 0 stehen,

   Zi für eine der folgenden Gruppierungen

   (1)-(CH2)g-CH2-CH2-,

   (2) -(CH2)g-CH2-CF2-, oder

   (3) trans-(CH2)g-CH=CH-,

   steht, in welchen g 0,1 oder 2 bedeutet,

   Rs ein Wasserstoffatom, die Hydroxygruppe oder die Hydroxymethylgruppe ist,

   Yi für eine der folgenden Gruppierungen

   (1)trans-CH=CH- ,

   (2)cis-CH=CH- ,

   (3) -CH2CH2- ,

   (4)trans-CH=C(Hal)- oder

   (5) -C=C-

   steht, in welchen Hai Chlor oder Brom ist,

   Mi eine der folgenden Strukturen ist, wobei in diesen Gruppierungen R3 und R4 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Methylgruppen oder Fluoratomen 50 besitzen, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der beiden Reste R3 und R4 die Bedeutung eines Fluoratomes aufweisen darf, wenn der andere dieser beiden Reste entweder ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist,

   Xi für eine der folgenden Gruppierungen steht: 55 (1) eine Gruppierung der Formel -COORi,

   in welcher Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Koh-lenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein Phenylrest, der mit 1,2 oder 3 Chlor-60 atomen oder Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ein Phenylrest, der in Parastellung durch eine der folgenden Gruppierungen

   65

   (a)

   nh-cr25

   3

   635 075

   (b)

   (c)

   0-c-r 2 6

   0-c

   'O

   r 2 7

   oder

   (d)

   ch=n-nhc-nh2

   20

   substituiert ist, wobei in diesen Gruppen R25 ein Methylrest, ein Phenylrest, ein Acetamidophenylrest, ein Benzamidophenyl-rest oder eine Gruppierung der Formel -NH2 ist, R26 für einen Methylrest, einen Phenylrest, eine Gruppierung der Formel -NH2 oder eine Methoxygruppe steht, und R27 ein Wasserstoffatom oder eine Acetamidogruppe bedeutet, oder ein pharmakologisch annehmbares Kation ist;

   (2) -CH2OH; oder

   (3) -COL4, wobei in dieser Gruppe

   La eine der folgenden Bedeutungen besitzt:

   (a) eine Aminogruppe der Formel

   -NR21R22,

   in welcher R21 und R22 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 10 Koh-. lenstoffatomen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffato-men, Phenylgruppen, Phenylgruppen, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffato-men, Hydroxyalkylresteto, Hydroxyresten, Alkoxyresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxyresten, Alkoxycarbonylre-sten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder Nitro-gruppen substituiert sind, Carboxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Carbamoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Cyanoalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Acetylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Benzoylalkylreste mit 1 bis 4 Koh-lenstoffatomen im Alkylteil, Benzoylalkylreste, die durch 1,2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonyl-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Nitro-gruppen substituiert sind, Pyridylreste, Pyridylreste, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffato-men oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, Pyridylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Pyridylalkylreste, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dihy-droxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sowie Trihydro-xyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Voraussetzung, dass jedoch nicht mehr als einer der Reste Rh und R22 eine andere Bedeutung aufweisen darf als diejenige eines Was-serstoffatomes oder einer Alkylcycloalkyl- oder Aralkylgruppe,

   (b) eine Cycloaminogruppe, welche eine der folgenden Strukturen

   2 2

   25

   30

   oder r 2 1

   2 2

   r2 1

   2 2

   2 1

   2 2 Rz 1

   2 2

   aufweist, wobei in diesen Formeln R21 und R22 die unter (a) angegebene Bedeutung besitzen,

   (c) eine Carbonylaminogruppe der folgenden Formel

   35

   -NR23COR21

   in welcher R23 ein Wasserstoffatom, oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und R21 die unter (a) angegebene 40 Bedeutung besitzt,

   (d) eine Sulfonylaminogruppe der Formel

   -NR23SO2R21

   45 in welcher R21 und R23 die unter (c) angegebene Bedeutung besitzen, oder

   (e) eine Hydrazinogruppe der Formel

   50

   -NR23R24

   in welcher R24 eine Amidogruppe der Formel -NR21R22 mit R21 und R22 in der unter (a) angegebenen Bedeutung, oder eine Cycloamidogruppe der unter (b) angegebenen Struktur ist, R7 für eine der folgenden Gruppierungen

   55

   (1) -(C H 2 )m~CH3,

   (2) .(CH,)h-/

   65

   (3) -0

   (T) s oder

   635 075

   steht, in welchen m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4 ist, h 0,1,2 oder 3 darstellt, s für eine ganze Zahl steht, die 1,2 oder 3 ist, und T ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethyl-gruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, und pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen, falls R2 eine andere Bedeutung als diejenige einer Alkylcarbonylgruppe besitzt und Ri eine andere Bedeutung aufweist als diejenige eines pharmazeutisch annehmbaren Kations.
2. 2. Prostacyclin-Analoga nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass r 1 ist.
3. 3. Prostacyclin-Analogon nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Yi eine Gruppierung der Formel trans-CH=CH- ist
4. 4. Prostacyclin-Analogon nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Xi eine Gruppierung der Formel -COORi ist.
5. 5. Prostacyclin-Analogon nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es das 9-Desoxy-9a,6-nitrilo-15-methyl-PGFi ist.
6. 6. Prostacyclin-Analogon nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es das 9-Desoxy-9a,6-nitriIo-16,16-di-methyl-PGFi ist.
7. 7. Prostacyclin-Analogon nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es der 9-Desoxy-9a,6-nitrilo-PGFi-methyl-ester ist.
8. 8. Prostacyclin-Analogon nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es das 9-Desoxy-9a,6-nitrilo-PGFi-tris(hydroxymethyl)aminomethansalz ist.
9. 9. Prostacyclin-Analogon nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es das 9-Desoxy-9a,6-nitrilo-PGFi-Hydrochlorid ist.
10. 10. Prostacyclin-Analogon nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es das 9-Desoxy-9a,6-nitrilo-PGFi ist.