DE2833254A1 - Neue prostacyclin-analoge - Google Patents

Description

Unsere Nr. 22 053 D/wl

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Neue Prostacyclin-Analoge

Die vorliegende.Erfindung betrifft bestimmte strukturelle und pharmakologische Analoge von Prostacyclin (PGIp), bei welchen die C-5-bis C-6-Doppelbindung in die C-4/C-5-Stellung isomerisiert ist. Diese neuen trans-4,5-Didehydro-5,6-dihydroprostacyclin-artigen Verbindungen sind als Stimulatoren der glatten Muskulatur verwendbar.

909807/0881

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Struktur- und pharmakologische Analoge von Prostacyclin (PGI₂). Insbesondere handelt es sich um Frostacyelin-artige Verbindungen, bei welchen die Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 zur C-4/C-5-Stellung isomerisiert ist.

Prostacyclin ist eine von Säugetieren endogen produzierte Verbindung, die strukturell und biosynthetisch mit den Prostaglandinen verwandt ist. Das Prostacyclin besitzt folgende Formel (mit Bezifferung):

'" COOH

5*6-Dihydroprostacyelin hat folgende Formel

¹COOH

Wie aus den Formeln I und II ersichtlich, zeigen Prostacyclin und 5*6-Dihydroprostacyelin (das heisst PGI-,) eine strukturelle Verwandtschaft zum PGFp;, das folgende Formel hat: ! _H0

COOH

IH

909807/0881

Wie aus Formel III ersichtlich, können Prostacyclin und 5j6-Dlhydroprostacyclin in Trivialnamen als Derivate PGP-artiger Verbindungen bezeichnet werden. Der Trivialname für Prostacyclin lautet daher 9-Oeoxy-6, 9'oir^epoxy (5Z)-5> 6-didehydro-PGF-, und für 5>β-Dihydro-prostacyclin 9-Deoxy-6, 9o6-epoxy-PGF-, . Eine Beschreibung der vorstehend verwendeten geometrischen Stereoisomerie gibt Blackwood et al., Journal of the American Chemical Society 90, 509 (1968).. Bezüglich einer Beschreibung von Prostacyclin und seiner Struktüraufklärung wird auf Johnson et al., Prostaglandins 12, 915 (19If6) verwiesen.

Der Einfachheit halber v;erden die neuen Prostacyelin-Analogen nach dem anerkannten, Trivialnamen verwendenden Nomenklatursystem von N.A. Nelson, Journal of Medicinal Chemistry, 17, 911 (1974) für Prostaglandine benannt. Dementsprechend werden alle erfindungsgemässen neuen Prostacyclinderivate als 9-Deoxy-PGF-, -artige Verbindungen oder alternativ und vorzugsweise als PGI-,- oder PGIp-Derivate bezeichnet.

In obigen Formeln sowie in späteren Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zu einem Ring3ubstituenten in cC-Konf iguration, das heisst unterhalb der Ringebene. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zu einem Ring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ringebene. Eine Wellenlinie (r>^>) bezeichnet die Bindung der Substituenten in c£- oder ß-Konfiguration oder in einem Gemisch auso(- und ß-Konfiguration.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 in obigen Formeln liegt in S- oder R-Konfiguration bei Bestimmung nach der Sequenzregel von Cahn-Ingold-Prelog vor, vergleiche

909807/0881

J. Chem. Ed. 4l:l6 (1964). Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, die auch auf die neuen Prostacyclin-Analogen zutrifft, wird auf Nature 212, j58 (1966) verwiesen. Die Carboxyl-terminierte Seitenkette ist an den heterocyclischen Ring von PGI in oC- oder ß-Konfiguration gebunden, was gemäss der obigen Übereinkunft der (6r) oder (6s)-Konfiguration entspricht* Ausdrücke wie C-4, C-5, C-6, C-I5 und dergleichen beziehen sich auf das Kohlenstoffatom im Prostaglandin- oder Prostacyclin-Analogen, das sich in einer Stellung befindet, die der Stellung gleicher Bezifferung in PGFp, oder Prostacyclin entspricht.

Die Moleküle von PGI₁* ^^-p ^¹^ ^{den neuen} asymmetrischen Prostacyclin-Analogen bezitzen mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heisst rechts- oder linksdrehend. In vorliegender Darstellung entspricht die obige Formel für PGI₂ der Verbindung, die endogen von Säugetiergeweben produziert wird. Insbesondere wird auf die Stereokonfiguration am C-8 (dtj), C-9 (oQ, C-Il (d>) und C-12 (ß) von endogen erzeugtem Prostacyclin verwiesen. Das Spiegelbild obiger Prostacyclin-Formel gibt das andere Enantiomer wieder. Die racemischen Formen von Prostacyclin enthalten eine gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt obige Formel I und deren Spiegelbild, um racemisches Prostacyclin korrekt wiederzugeben.

Der Einfachheit halber wird bei Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin (^lrPG") oder Prostacyclin ("PGIg) die optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins oder Prostacyclins verstanden, die gleiche absolute Konfiguration wie PGFp . aus Säugetiergeweben besitzt.

909807/0881

Unter einem Prostaglandin-artigen oder Prostacyclin-artigen Produkt werden sämtlichen monocyclischen oder bicyclischen Cyclopentanderivate verstanden, die für mindestens einen der pharmakologischen Zwecke brauchbar sind, für die die Prostaglandine oder Prostacyclin eingesetzt werden.

Die vorliegenden Formeln, die ein Prostaglandin-artiges oder Prostacylin-artiges Produkt oder ein zu deren Herstellung geeignetes Zwischenprodukt wiedergeben, stellen jeweils das betreffende Stereoisomer des Prostaglandinartigen oder Prostaeyclin-artigen Produkts dar, das gleiche stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin oder Prostacyclin aus Säugetiergeweben besitzt, oder das jeweilige Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisomeren des Prostaglandinartigen oder Prostacyclin-artigen Produkts geeignet ist.

Unter einem Prostacyclin-Analogen wird das Stereoisomer eines Prostacyclin-artigen Produkts verstanden, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie Prostacyclin aus Säugetiergeweben besitzt, oder ein Gemisch aus die.sem Stereoisomer und seinem Enantiomeren. Wird eine Formel verwendet zur Darstellung eines Prostacyclin-artigen Produkts, so bezieht sich der Ausdruck Prostacyclin-Analogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.

Später als vorliegende Erfindung wurde trans-4,5-Didehydro-PGI₁ bon Nicolau et al., J. C. S. Chem. Comm. 1977:331-332 und Corey et al., JACS 99:2006-2008 (1977) beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere I. ein Prostacyclin-Analogon der Formel

909807/0881

CCH₂}

worm

^R8

den Rest

(1)

(2)

q Il Il

M₁ L₁

X=C.

0-CH-CH₂

C=C_V I ^XH

0-CH-CH₂

IV

oder

eines der Symbole ρ und q die Zahl 0 oder 1 und das andere die Zahl 0, Z, einen der Reste

(1) -(CH₂)_g-CH₂-CH₂- oder

(2) -(CH₂)_g-CH₂-CP₂-,

worin g die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, Ro Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder den Hydroxymethylrest, Y, einen der Reste

(1) trans-CH=CH-,

(2) CiS-CH=CH- oder O) -CH₂CH₂-,

M-, eine der Gruppierungen R_n- OH oder R₁- DH,

909807/0881

worin R₁- Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4

inen Alkylrest mit 1 bi Kohlenstoffatomen bedeutet,

L, eine der Gruppierungen IU Rk,

oder ein Gemisch aus R^, R₂, und R^ R₂,,

worin R., und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R-, oder R₂, nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

X, einen der Reste

(1) -COOR., worin R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit J bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder J5 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, einen in p-Stellung durch
0

(a)—NH-CR₂₅

Cb)-O-C-R₂₆

0
(d) -CH=N-NHC-NH₂

substituierten Phenylrest, worin R₂₁- Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl oder -NH₂, R₂^ Methyl, Phenyl, -NH₂ oder Methoxy und R₂₇ Wasserstoff oder der Acetamidorest sind, den Phenacylrest, das heisst Q

909807/0881

einen in p-Stellung durch Chlor, Brom, den Phenyl- oder Benzamidorest substituierten Phenacylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation bedeutet,

(2) -CH₂OH,

(3) -CH NL L,, worin L₂ und L, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder

(4) -COL₂^, worin L^

(a) eine Aminogruppe der Formel -NR₂₁Rp₂ bedeutet, worin R₂₁ und R₂₂ Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyeloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Phenylreste, Caboxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbamoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acetylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Carboxylgruppe, Alkoxyearbonylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Benzoylalkylreste, Pyridylreste, durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylreste, Pyridylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylalkylreste, Hydroxyalkylreste

909807/0881

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trihydroxyaikylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste Rp-. und Rp₂ von Wasserstoff oder Alkyl verschieden sein kann,

(b) eine der folgenden Cycloaminogruppen

21

-N O

^! -N NR₂₁

oder

22

worin Rp, und

ben

₂₂ die vorstehend angegebene .Bedeutung besitzen,
(c) eine Car bony lam inogr uppe der Formel -NRp^COR₂-,, worin

Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen

stoffatomen bedeutet und Bedeutung besitzt,

die vorstehend angegebene

(d) eine Sulfonylaminogruppe der Formel -NR .,SOpR₂,, worin R₂₁ und R₂, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder

(e) eine Hydrazinogruppe der Formel ~^NSp3^R24* ^worin ^p^ ^die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R₂^, eine Amino-

9Ö9807/Ö881

gruppe der Formel-NR₀-,R₂₂ gemäss obiger Definition oder Cycloaminogruppe gemäss obiger Definition ist, bedeutet, und
R₇ einen der Reste

0)

(2)

(3)

oder

(T)

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5* h eine ganze Zahl von O bis 3, s die Zahl O, 1, 2 oder J5 und T Chlor, Fluor, den Trifluorrcethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, darstellen, und die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, bei denen X, den Rest -CH₂NL₂L, bedeutet;

II. ein Prostacyelin-Analogon der Formel

Z.

(CH₂),

(CH₂),

Y₂-C-C-R₇ Mi Li

worin Χ_χ, Ζ_χ,

* Pj q» Ro* M_n, L_n und P_ die vorstehend ! oll (

angegebene Bedeutung besitzen und Y₂ den Rest -C^c- bedeutet, und deren pharmakologiseh zulässige Saäureadditionssalze bei Verbindungen, bei denen X-, den Rest -CB bedeutet:

909807/0881

III. ein Prostacyclin-Analogon der Formel

Y _ f r η

³Hl!⁷ H₁ L₁

worin X,, Zp, p, q, Ro, M , L, und IU die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und Z₇ den Rest trans-CH=CK- und
Y-, einen der Reste

(1) trans-CH=CH-,

(2) CiS-CH=CH-,

(3) -CH₂CH₂- oder

(4) -CSC-

darsteilen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze bei Verbindungen, bei denen X, den Rest -CH₂NL₂L₅ bedeutet.

Die neuen "Verbindungen, bei denen Z den Rest -(CH ) -CHp-CF darstellt, werden als 2,2-Difluor-PG-artige Verbindungen bezeichnet. Die neuen Verbindungen, bei denen Z-, den Rest trans-CH=CH- bedeutet, v/erden als 2,j5-Didehydro-PG-artige Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet q die Zahl O und g die Zahl 1 oder 2, so werden die Verbindungen zusätzlich als 2a-homo-PG-artige oder 2a,2bdihomo-PG-artige Verbindungen benannt. In diesem Fall wird die zusätzliche Methylen- oder Ethylengruppe für die Zwecke der Nomenklatur als zwischen die Kohlenstoffatome C-2 und C-

909807/OSÖ1

eingeschoben betrachtet. Diese zusätzlihen Kohlenstoffatome erhalten die Bezifferung C-2a und C-2b, wobei man vom C-2 zum C-3 zählt.

Bedeutet q die Zahl 1 und g die Zahl 0, 1 oder 2, so werden die entsprechenden Verbindungen als 7a-homo-PG-, 2a,7a-dihomo oder 2a,2b_y7a-trihomo-PG-artige Verbindungen bezeichnet. Im ersteren Fall nimmt man den Einschub einer Methylengruppe zwischen C-7 und dem Cyclopentanring an, woraus die Bindung an diesen Ring auf C-7a übergeht. Im letzteren Fall werden die obigen Nomenklaturregeln für Verbindungen, worin g die Zahl 1 oder 2 bedeutet, angewandt.

Bedeutet ρ die Zahl 1, so handelt es sich um 9-Deoxyepoxymethylen-PGF,-artige Verbindungen.

Die erfindungsgemässen neuen Prostacyelin-Analogen, bei Vielehen Rg Wasserstoff oder die Hydroxyme thy lgruppe bedeutet, werden als 11-Deoxy-PG- oder 11-Deoxy-ll-hydroxymethyl-PG-artige Verbindungen bezeichnet. Bedeuten Y,, Yp oder Y, eis-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -C=C-, so handelt es sich um 13-cis-PG-, 13,14-Dihydro-PG- bzw. r3,l4-Didehydro-PG-artige Verbindungen.

Verbindungen, worin IYL eine der Gruppierungen

Rc OH oder Rp-OH

und Rp. einen Alkylrest bedeutet, werden als 15-Alkj^rl-PG-artige Verbindungen bezeichnet.

Mit Ausnahme der obigen 13-cis-PG-artigen Verbindungen werden alle vorstehenden Verbindungen mit einer Hydroxyl- oder Alkroxy-

9Ö9807/0ÖÖ1

gruppe in ß-Konfiguration am C-lfj zusätzlich als 15-epi-PG-artige Verbindungen bezeichnet. Bei den IJü-cis-PG-artigen-Verbindungen werden nur die Verbindungen rait Hydroxyl- oder Alkoxygruppe in ^-Konfiguration am C-I5 als 15-epi-PG-artige Verbindungen bezeichnet. Die Übereinkunft, auf der dieses Nomenklatursystem für natürliche und epimere Konfigurationen am C-15 basiert, ist in der US-PS 4 OI6 184 beschrieben.

Bedeutet K₇ einen Rest der Formel -(CH₀) -CH-, worin m die ( 2'm _5

vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so werden die entsprechenden Verbindungen als 19,20-dinor-PG-, 20-nor-PG-, 20-Methyl-PG- oder 20-Ethyl-PG-artige Verbindungen bezeichnet, wobei m die Zahl 1, 2, 4 oder 5 bedeutet.

Bedeutet R₇ einen Rest der Formel

R₇

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei weder R-, noch Rv Methyl darstellen, so handelt es sich um l6-Phenyl-17,l8,19,20-tetranor-PG-artige Verbindungen, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder ^, so liegen l6-(substituiert Phenyl)-17,18,19,20-tetranor-FG-artige Verbindungen vor. Bedeutet einer oder beide Reste R- und Rk Methyl, dann werden Verbindungen mit R₇. gemäss obiger Definition als lö-Phenyl- oder l6-(substituiert Phenyl)-18,19,20-trinor-PG- oder l6-Methyl-l6-phenyl- oder l6-Methyl-16-(substituiert phenyl)-l8,19,20-trinor-PG-artige Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet R einen Rest der Formel _;

7 CH2

909807/0881

so handelt es sich um 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-PG-artige Verbindungen, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3* ^s° liegen 17-(subsituiert Phenyl)-l8,19,20-trinor-PG-artige Verbindungen vor.

Bedeutet R₇ einen Rest der Formel

R₇

so handelt es sich um l8-Phenyl-19,20-dinor-PG-artige Verbindungen, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder ^, ^so werden die entsprechenden Verbindungen als 18-(substituiert Phenyl)-19*20-dinor-PG-artige Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet R₇ einen Rest der Formel .

' (Crt }

so handelt es sich um 19vPhenyl-20-nor-PG-artige Verbindungen, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so werden die entsprechenden Verbindungen als 19-(substituiert Phenyl)-20-nor-PG-artige Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet R_. einen Rest der Formel

wobei weder R., noch R^ Methyl bedeuten, so lautet die Bezeichnung für die entsprechenden Verbindungen l6-Phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PG-artige Verbindungen, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder ~$, so liegen 16-(substituiert Phenoxy)-17,l8,I9,20-tetranor-PG-artige Verbindungen vor. Bedeutet einer oder beide Reste R, und Rk Methyl, dann werden die Verbindungen mit R„ feemäss obiger Definition als l6-Phenoxy- oder l6-(substituiert Phenoxy)-18,19,20-trinor-PG- oder 16-Methyl-16-phenoxy- oder l6-(sub-

9Ö98O7/O8Ö1

- 2β -

sfctuiert Phenoxy)-l8,19,20-trinor-PG-artige Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet mindestens einer der Reste R, und R₂. keinen Wasserstoff, dann werden (mit Ausnahme der obigen 16-Phenoxy- oder l6-Phenylverbindungen) somit l6-Methyl-PG- (ein Rest R-* oder Rjj_ = Methyl), I6,l6-Dimethyl-PG- (R₅ und R^ beide Methyl), 16-Pluor-PG- (ein Rest R., oder R^, = Fluor) und l6,l6-Difluor-PG-artige (R und R₂, beide Fluor) Verbindungen beschrieben. Sind R^, und Rj. verschieden, so besitzen die entsprechenden Prostaglandin-Analogenein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-I6. Dementsprechend sind zwei epimere Konfi-gurationen möglich, nämlich "(l6s)" und "(16r)". Die Erfindung betrifft auch die C-lö-Epimerengemische "(16rS)".

Bedeutet X-. den Rest -CH₀OH, -CH₀NL₀L-, oder den Tetrazolylrest, so vjerden die entsprechenden Verbindungen als 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PG-, 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PG- oder 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-PG-artige Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet X₁ den Rest -COL^,, ' so werden die entsprechenden Verbindungen als PG-Amide bezeichnet. Bedeutet X, den Rest -COOR,, so handelt es sich um PG-artige Ester oder Salze, falls R-. kein V/asserstoff ist.

Die nachfolgende Nomenklaturtabelle beschreibt die Konvention, nachjder den neuen Verbindungen Trivialnamen erteilt sind:

909807/0δ§1

Nomenkla tür-Tabe1le
Zp ρ q Verbindungstyp

(1) 0 0 (6S)-9-Deoxy-6,9aC-epoxy-trans-

4,5-didehydro-PGF₁

^ ^ 0 1 (6s)-7a-homo-9-Deoxy-6,9>-

epoxy - trans -4, 5 -didehydro- PGF-,

(KCH-CH₂

\ 10 (6s)-9-Deoxy-6,9₀[,- epoxymethylen

trans-4,5-didehydro-

(2) 0 0 (6R)-9-Deoxy-6,9o6~epoxy-trans-

. 4,5-didehydro-PGF₁

I 0 1 (6R)-7a-homo-9-Deoxy-6,9.i-epoxy-

^H trans-4,5-didehydro-PGF₁

0-CH-CH₂ .

. 0 1 (6R)-9-Deoxy-6,9oi-epoxymethylen-

trans-4,5-didehydro-PGF-,

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.

909807/0081

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einschliesslich Alkyl-substituierter Cycloalkylreste, sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diethylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triethylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2_J12-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butyleyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cyclohep-cyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und ßyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenethyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthy3et hyl)- und 1-(2-Naphthylme thyl)re s t.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Ethylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Reste der Formel ,

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, · Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkpxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1 , 2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Ethylphenyl -, 2-Ethyl-p-tolyl-, 4-Ethyl-otolyl-, 5-Ethy1-m-toIyI-, (ο-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl- (o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Is>propyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-

9Ö9807/Ö861

4-ethylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,.5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, J,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, ra- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlorp-tolyl-, (3₇, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propy!phenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-pichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethy!phenyl-, (o-, m- pder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl-, und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-}methylphenylrest.

Beispiele für in p-Stellung substituierte Phenylester (das heisst X, = COOR₁, R = p-substituiertes Phenyl) sind der p-Acetamidophenylester, p-Benzamidophenylester, p-(p-Acetamidobenzamido)phenylester, p-(ρ-Benzamidobenzamido)phenylester, p-Amidocarbonylamidphenylester, p-Acetylphenylester, p-Benzylphenylester, p-Amidocarbonylphenylester, p-Methoxycarbonylphenylester, p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acetaraidobenzoyloxy)phenylester und p-Hydroxybenzaldehyd-Semicarbazonester.

Beispiele für erfindungsgemässe neue Prostacyclin-amide (das heisst X-, = COL₂.) sind folgende:

(1) Beispiele für Amide mit Alkylamidogruppen der Formel

-NRp₁Rp₂ sind das Methylamid, Ethylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und n-Dodecylamid und deren isomere Formen. Weitere Beispiele sind das Dimethylamid, Diethylamid, Di-npropylamid, Di-n-butylamid, Methylathylamid, Methylpropylamid, Methylbutylamid, Ethylpropylamid, Ethylbutylamid und Propylbutylamid. Beispiele für Amide mit Cycloalkylaminogruppen sind

9Ö9807/ÖÖ61

das Cyclopropylamia, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, 3-tert.-Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, ^•-tert.-Butylcyclohexylamid, ^-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-DimethyIcyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylaraid, N-Sthyl-N-cyclopentylamid, N-Ethyl-N-cyclohexylamid, Dicyclopentylaraid und Di eyelohexylamid.

Beispiele für Amide mit Aralkylaminogruppen sind das Benzylamid, 2-Phenylethylamid, 2-Phenylethylamid, N-Methyl-N-benzylamid und Dibenzylamid.

Beispiele für Amide mit substituierten Pheny!aminogruppen sind das p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2., 4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nifcroanilid, p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3j4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Ethylanilid, t-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycarbonylanilid, o-Carboxyanilid, o-Hydroxyanilid.

Beispiele für Amide mit Carboxyalkylaminogrupp-en sind das Carboxyethylamid, Carboxypropylamid und Carboxybutylamid. Beispiele für Amide mit Carbamoylalkylaminogruppen sind das Carbamoylmethylamid, Carbamoylethylamid, Carbamoylpropylamid und Carbamoylbutylamid.

Beispiele für Amide mit Cyanalkylaminogruppen sind das Cyanmethylamid, Cy ane thy lamid, Cyanpropylamid und Cyanbutylarnid. Beispiele für Amide mit Acetylalkylaminogruppen sind das Acetylmethylamid, Aeetylethylamid, Acetylpropylamid, und Acetylbutylamid.

Beispiele für Amide mit Benzoylalky!aminogruppen sind das • Benzoylme thy lamid, Benzoyletiiylamid, Benzoylpropy lamid und Benzoylbutylamid.
Beispiele für Amide mit substituierten Benzoylalkylaminogruppen

9Ö9807/Ö881

sind das p-Chlorbenzoylmethylamid, m-Chlorbenzoylmethylamid, 2_J4-Bichlorbenzoylrnethylamid, 2,4,6-Triehlorbenzoylrnethylarnid, ra-Nitröbenzoylmethylamid, p-Mitrobenzoylmethylamid, p-Methoxybenzoy!methylamido 2,4-Dimethoxybenzoylmethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, m-Methylfeenzoylmethylamid, p-Ethylbenzoylmethylamid, t-Butylbenzoylmethylamid, p-Carboxybenzoylmethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylraethylamid, o-Carboxybenzoylmethylamid, p-Hydroxybenzoyltnethylamid, p-Chlorbenzoylethylamid, m-Chlorbenzoylethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylethylamid, m-Nitrobenzoylethylamid, ■p-Nitrobenzoylethylarnid, p-Methoxybenzoylethylamid, p-Methoxybenzoylethylamid, 2,4-Dimetb.oxybenzoylethylamid, 3ί^ί5-ΤΠ-methöxybenzoylethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylethylamid, p-Methylbenzoylethylamid, m-Meth^lbenzoylethylamid, p-Ethylbenzoylethylaniid, t-Butylfeenzoylethylamid, p-Carboxybenzoylethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylethylamid, o-Carboxybenzoylethylamld, o-Hydroxybenzoylethylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlorbenzoylpropylamid, 2,4,β-Trichlorbenzoylpropylamid, m-Nitrobenzoyipropylamid, p-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpropylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxymethylbenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid, m-Methylbenzoylpropylamid, p-Ethylbenzoylpropylaniid, t-Hitylbenzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxyuarbonylbenzoylpropylamid, o-Carboxybenzoylpropylamid, P-Hydroxybenzoylpropylamid, p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlor- :benzoylbutylamidj 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid, m-Nitrobenzoylrnethylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid, ^^jS-Trimethoxybenzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p-Methy-lfeenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Ethylbenzoylbutylamid, t-Butylbenzoylbutylainid, p-Carb-

oxybenzoylbutylamidj m-Methoxycarbonylbenzoylbutylamid, o-Carboxybenzoylbutylamid, ο-Efrdroxybenzoylmethylamid. Beispiele für Amide mit Pyridylaminogruppen sind das «^.-Pyridylamid, ß-Pyridylamid, und T-Pyridylamid. Beispiele für Amide mit substituierten Pyridylaminogruppen sind das 4-Methyl-yi-pyridylamid, 4-Methyl-ß-Pyridylamid, 4-Chior-^- pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyridylamid.

Beispiele für Amide mit Pyridylalkylaminogruppen sind das ώ-Pyridylme thylamid, ß-Py ridylme thy lamid, 7=· Pyridy Ime thylamid, o£-Pyridy Ie thylamid, ß-Pyridylethy lamid, T- Pyridyle thylamid, o^-Pyridylpropylamid, ß-Pyridylpropylamid, 7-Pyridylpropylamid, c^-Pyridylbutylamid, ß-Pyridyl butylamid und ¹T^ Pyridylbutylamid.

Beispiele für Amide mit substituierten Pyridylalkylaminogruppen sind das 4-Methyl-^pyridy Ime thylamid, 4-Methyl-ßpyridylmethylamid, 4-Chlorpyridylmethylamid, 4-Chlor-ßpyridy Ime thylamid, 4-Methyl-oG-pyridylethylamid, 4-Methyl-ßpyridylethylamid, 4-ChlorpyridyIethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylethylamid, 4-Methyl-otr-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylpropylamid, 4-Chlor-o6-pyridylpropylamid, 4-Chlor-ß-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid, 4-Methyl-ώ-pyridy1-bu ty lamid, 4-Chlor-o6-pyridylbutylamid, 4-Chlor-ß-pyridylbutylamid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid.

Beispiele für Amide mit Hydroxyalky!aminogruppen sidd das Hydroxyme thylamid, ώ-Hydroxye thylamid, ß-Hydroxye thylamid, oi-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropylamid, 7-Hydroxypropylamid, l-(Hydroxymethyl)ethylamid, l-(Hydroxymethyl)propylamid, (2-Hydroxymethyl )propylamid und r£,o6-Dimethyl-ß-hydroxyethylamid. Beispiele für Amide mit Dihydroxyalkylaminogruppen sind das Dihydroxymethylamid, r^,ji-Dihydroxyethylamid, ,-^, ß-Dihydroxyethylamid, β,β-Dihydroxyethylamid, ^,O^-Dihydroxypropylamid, o6, ß-Dihydroxypropylamid, o6,7^-Dihydroxypropylamid, ß, ß-Dihydroxypropylamid, ß, T^Dihydroxypropylamid, '/^?*-Dihydroxypropylamid,

§09807/0001

1-(Hydroxymethyl)2-hydroxyethylamid, 1-(Hydroxymethyl)-lhydroxyethylamid, ■^,<=6-Dihydroxybutylamid, ^, ß-Dihydroxybutylamid, oL, y^-Dihydroxybutylamid, ./,^-Dihydroxybutylamid, ß, ß-Dihydroxybutylamid, ß,'7^-Dihydroxybutylamid, ß, ^-Dihydroxybutylamid, 7~j ^Dihydroxybutylamid, Ts i$-Dihydroxybutylamid, cT,<S-Dihydroxybutylamid und l,l-Bis(hydroxymethyl)ethylamid. Beispiele für Amide mit Trihydroxyalkylaminogruppen sind das Tris(hydroxymethyl)methylamid und l,3-Dihydroxy-2-hydroxye thyl-propylamid.

(2) Beispiele für Amide mit Cycloaminogruppen obiger Art sind das Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid

und 3,4-Didehydropiperlnylamid.

(3) Beispiele für Amide mit Carbonylamiüogruppen der Formel -NRp^COR sind das Methylcarbonylamid, Ethylcarbonylamid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonylamid. Beispiele für

Amide mit Sulfonylaminogruppen der Formel -NRp^SOpRp, sind das Methylsulfonylamid, Ethylsulfonylamid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.

(4) Beispiele für Hydrazide mit obigen Hydrazinogruppen sind das Hydrazin, N-Aminopiperidin, Benzoylhydrazin, Phenylhydrazin, N-Aminomorpholin, 2-Hydroxyethylhydrazin, Methyl-

hydrazin, 2,2,2-Hydroxyethylhydrazin und p-Carboxyphenylhydrazin.

Unter einem pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalz v/erden bekannte Säureadditionssalze Aminogruppen-haltiger Verbindungen verstanden, die relativ wenig toxisch und gut verträglich sind. Bevorzugt werden Säureadditionssalze, die eine pharmazeutische Formulierung erleichtern (zum Beispiel besser kristallisieren) oder zur Verwendung bequem zur Verfügung stehen. Beispiele für

909807/0881

Sauren, aus denen Salze hergestellt werden können, sind insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und andere Säuren wie Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Unter einem pharmakologisch zulässigen Kation werden die pharmakologisch zulässigen Salze Prostacyclin-artiger Carbonsäuren (X, = -COOH) verstanden, die bei Prostaglandinen üblicherweise eingesetzt werden. Zu den pharmakologisch zulässigen Salzen gehören insbesondere die Salze zulässiger Metallkationen, Aminkationen und quaternärev Ammoniumkationen. Auch basische Aminosäuren wie Arginin und Lysin werden verwendet. Ferner sind bestimmte Aminkationen wie THAM _<i/Tris(hydroxymethyl)aminomethyl7i^>ür vorliegende Zwecke besonders geeignet. In der US-PS 3 016 werden Salze beschrieben, die für die vorliegenden Zwecke ebenfalls hergestellt werden können.

Die erfindungsgemässen neuen Prostacyclin-Analogen stimulieren die glatte Muskulatur.

Diese neuen Prostacyelin-Analogen werden daher verwendet zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung und Heilung von Krankheiten und anderen unerwünschten physiologischen Zuständen bei Säugetieren, insbesondere Menschen, wertvollen Nutztieren, Haustieren zoologischen Arten und Laboratoriumstieren (zum Beispiel Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen).

Die erfindungsgemässen neuen Prostacyclin-Analogen sind äusserst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatien der glatten Muskulatur, beispielsweise

909807/0881

von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschliesslich ihrer Derivate und Analoga. Sie sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen der bekannten Stimulatoren, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekmäpfung oder zur Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstossung der Placenta, wie auch während des Wochen—betts. Für den letzteren Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 Jig/kg Körpergewicht/Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Die erfindungsgemässen neuen Prostacyclin-Analogen sind daher überraschenderweise für pharmakologisehe Zwecke brauchbar, so dass diese Verbindungen sowohl pharmakologisch als auch strukturell Analoge des Prostacyclins sind. Ferner zeigen die vorliegenden Prostacyclin-Analogen eine erhöhte chemische Beständigkeit, wodurch die Formulierung und Verwendung in pharmakologischen Präparaten erleichtert wird.

Die erfindungsgemässen neuen Prostacyclin-Analogen, bei denen X, den Rest -COOR₁ oder -COL₁. bedeutet und die eine 15ol-Hydroxygruppe aufweisen (das heisst Μ_Ί =■ ■& '-_m) sind

als antithrombotische und antiasthmatische Mittel, als Mittel gegen Geschwüre und Dermatosen verwendbar, w.ie nachstehend erläutert wird i

909807/0861

(a) Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation

Die neuen Prostaglandin-Analogen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregationj, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren und Menschen. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung" postoperativer Thrombosen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arterioscleroses Blutgerinnung durch Lipämie sowie bei anderen klinischen Zuständen, bei denen die zugrunde liegende Etiologie mit einem Lipid-Ungleichgewieht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Andere Anwendungsgebiete in vivo liegen bei der Behandlung geriatrischer Patienten zur Verhütung cerebraler ischämischer Anfälle und bei der Langzeit-Prophylaxe nach Myοcard-Infarkten und Schlaganfällen. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch verabreicht, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationenj, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die bevorzugte Dosierungsform richtet sich auf die orale Verabreichung, obgleich auch andere nicht-parenterale Verabreichungswege (zum Beispiel buccal, rektal oder sublingual) bevorzugt zur parenteralen Verabreichung gewählt werden können. Orale Dosierungsformen werden auf übliche Weise formuliert (Tabletten, Kapseln und dergleichen) und zweibis viermal täglich gegeben. Wirksam sind Dosen im Bereich

909807/0661

- JT -

von etwa 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Der Zusatz dieser Verbindungen liefert eine in-vitro-Anwendung wie zum Beispiel Lagerung von Gesaratblut für Herz/Lungen-Maschinen. Das diese Verbindungen enthaltende Blut kann auch durch Organe zirkuliert xrerden, zum Beispiel Herz und Nieren, die vor der Transplantation einem Spender entnommen wurden. Die Verbindungen eignen sich auch zur Herstellung von an Blutplättchen angereicherten Konzentraten, die zur Behandlung von Thrombocytopenie, in der Chemotherapie und Bestrahlungstherapie verwendet werden. Bei in-vitro-Anwendungen werden Mengen von 0,001 bis 1,0 ug/ml Gesamtblut eingesetzt.

(b) Verminderung der Magensekretion

Die neuen Prostacyclin-Analogen sind bei Säugetieren und Menschen, zum Beispiel bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen, brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermässiger Magensekretion, wodurch die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20 μg/kg Körpergewicht/Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht gegeben, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Vorzugsweise v/erden die neuen Prostacyclin-Analogen jedoch oral oder auf anderem, nicht-parenteralem Weg verabreicht. Bei oraler Verabreichung wendetman 1 bis 6 tägliche Gaben mit Dosen von etwa 1,0 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag an.

909807/0861

Sobald die Heilung der Geschwüre erzielt wurde, wird die zur Verhütung eines Rückfalls erforderliche Erhaltungsdosis solange nach unten eingestellt, bis der Patient oder das Tier ohne Symptome bleiben.

(c) Inhibierung von NOSAC-induzierten Schaden

Die neuen Prostacyclin-Analogen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung von Prostaglandinderivat und entzündungshemmendem Prostaglandinsynthetase -Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 7Ö1 ist offenbart, dass die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern.bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine inhibiert wird. Die neuen Prostacyclin-Analogen sind daher brauchbar beispielsweise zur Verminderung der unerwünschten gastrointestinalen Effekte, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS J5 7Ö1 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Apsirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter V/eise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

909807/08Ö1

2831254

(d) Bronchienerweiterung (antiasthmatische Wirkung)

Die neuen Prcstacyclin-Analogen sind auch zur Behandlung von Asthma geeignet. Diese Verbindungen eignen sich zum Beispiel zur Verwendung als Bronchiendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien , psrenteral, subkutan oder intramuskulär, .. wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für VernebeLungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von ; Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden ein- bis viermal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können die Prostaeyclin-Analogen mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin usw.), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). ■

Die Verbindungen werden wirksam an Astmatiker verabreicht durch orales Inhalieren oder durch Aerosol-Inhalierung. Zur Verabreichung durch orale Inhalierung mit konventionellen Vernebelungsgeräten oder durch Sauerstoff-Aerosolbildung wird der Wirkstoff zweckmässig in verdünnter Lösung zubereitet, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa 1 Teil Medikament auf etwa 100 bis 200 Gewichtsteile Lösung. Zur

909807/Ö6Ö1

Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Herstellung isotonischer Medien können konventionelle Additive zugesetzt werden, zum Beispiel Natriumchlorid, Natriumcitrat, Zitronensäure, Natriumbisulfit und dergleichen. Zur Verabreichung des Wirkstoffs in Aerosolform zur Inhalierung kann die Formulierung den Wirkstoff in einem inerten Treibmittel (zum Beispiel einem Gemisch aus Dichlordifluormethan und Difluortetrafluorethan) suspendiert und mit einem Co-Lösungsmittel wie Ethanol, Aromastoffen und Stabilisatoren vereinigt enthalten. Anstelle eines Co-Lösungsmittels kann man auch ein Dispergiermittel wie Oleylalkohol verwenden. Geeignete Vorrichtungen zur Anwendung der Aerosoltherapie sind zum Beispiel in der US-PS 2 868 69I beschrieben.

(e) Abwendung von Dennatosen

Die neuen Prostacyclin-Analogen sind brauchbar zur Behandlung sich ausbreitender Hautkrankheiten beim Menschen und Haustieren, zum Beispiel von Psoriase, atopischer Dermatitis, nicht-spezifischer Dermatitis, juckender Kontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, Basalzellkarzinom, Schuppenzellkarzinom, lamellarer Ichthyose, epidermolytiseher Hyperkeratose, vor-maligner, durch Sonnenlicht induzierter Keratose, nicht-maligner Keratose, Akne und seborrhoeischer Dermatitis beim Menschen und atopischer Dermatitis und Räude bei Haustieren. Die Verbindungen erleichtern die Symptome dieser Hautkrankheiten: die Psoriase zum Beispiel ist erleichtert, sobald ein schuppenfreier Psoriase-Schaden merklich an Dicke abgenommen hat oder merklich, jedoch noch unvollständig oder vollständig rein geworden ist.

Für obige Zwecke werden die Verbindungen topisch in Zubereitungen angewandt, die einen geeigneten pharmazeutischen Träger ent-

909807/0861

halten, zum Beispiel als Salben, Lotionen, Pasten, Gele, Sprays oder Aerosole, wobei topisch anwendbare Grundlagen wie Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglycole und Alkohole verwendet werden. Der Wirkstoff macht etwa 0,1 bis etwa 15 Gew. fo, und vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 % der Zubereitungen aus. Neben einer topischen Verabreichung kann auch eine intradermale, intra- oder peri-läsionale oder subkutane Injektion mit entsprechend sterilen Salzlösungen erfolgen.

Im Rahmen der erfindungsgemässen neuen Prostacyclin-Analogen werden bestimmte Verbindungen bevorzugt, die erhöhte Wirkkraft oder Selektivität besitzen, oder sich anderweitig als besonders bequeme und nützliche Mittel erweisen.

Bevorzugt sind Verbindungen, in denen ρ und q die Zahl 0 bedeuten. Ferner sind bevorzugt Verbindungen, in denen Z, der Rest -(CHp) -CHp-CHp- ist. g bedeutet vorzugsweise die Zahl 0 oder 2, und inbesondere 0. "Im Hinblick auf den Rest Y, sind bevorzugte Verbindungen solche, in denen Y den Rest fcrans-CH=CH- oder -CHpCHp- bedeutet, wobei Verbindungen mit Y-, = trans-CH=CH- besonders bevorzugt werden. Ih Bezug auf die Gruppierung M, sind solche Verbindungen bevorzugt, bei denen M₁ yx /\

R₅ OH oder R OH
bedeutet.

R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,und insbesondere Wasserstoff oder Methyl.

Bn Hinblick auf die Gruppierung L₁ werden Verbindungen bevorzugt, bei denen R^, und R^ identisch sind. Ferner werden Verbindungen bevorzugt, bei denen mindestens einer der Reste R , R und R

5 4 5 "

aus Wasserstoff besteht. Falls Y,, Yg oder Y-, cis-CH=CH- oder

909807/0881

-C^C- bedeuten, sind Verbindungen bevorzugt, bei denen sämtliche Reste R„, R. und R₁- aus Wasserstoff bestehen.

Im Hinblick auf die Zahlen m, h und s gilt folgendes : m bedeutet vorzugsweise die Zahl 3* h die Zahl 0 oder 1 und s die Zahl 0 oder 1. Dem Symbol T entspricht vorzugsweise Chlor, Fluor oder der Trifluormethylrest.

Weiterhin bevorzugt sind die Carbonsäuren oder ihre Derivate, das heisst Ester, insbesonder die p-substituierten Phenylester, und die Amide. In Bezug auf die Amide sind bevorzugte Verbindungen solche, bei denen R₂₁ und R₂₂* die gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R₂-, und R₂₂ vorzugsweise gleich oder weniger als 8 beträgt. Stärker bevorzugt sind Amide, bei denen R₂₁ und R₂₂* die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R₂₁ und R₂₂ gleich oder weniger 4 beträgt. Ferner ist R_0x vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

Die folgenden Schemata beschreiben das Verfahren zur Herstellung der neuen Prostaeyclin-Analogen aus bekannten oder leicht zu synthetisierenden Ausgangsmaterialien.

909807/0881

Schema A

(CH₂)_pOH CC

C=C

(CH₂)_q-CH₂ Nh₂-Z₁-COOR

' Yi-C- C-R

₁-J-C-R₇ Ml L₁

XXI

Pd(OAc) CH-CH₂-Z₁-COOR₁

.CH . "

o Nh₂.

(CH₂)„

Yi-C-C-

H₁L₁

«ν - Z₁-COOR₁

H₁ L₁

XXII

XXIII

909807/0881

Schema B

'«y

CCH₂) -CH₂"

XH₂-Z₁-X₂

XXXI

Hal

S
CH-CH₂-Z₁^X₂

^C\

CH₂ CCH₂)

XXXII

ι, Ii

M₁ L

Hal CH-CH₂-Z₁-X₃

CH₂

CCH₂)_p CCH

Y^-C-C-R₇

XXXIII

909807/0881

Schema B (Portsetzung)

(cii₂)

₂)_p

CH₂

(cA₂)_q

C=C-C-C-R₇

Il Il

XXXIV

■(CH2)_p (CH₂)_q

CeC-C-C-R₇

Il H M₁ L₁ XXXV

909807/0881

Schema C

_B ' Y₃-C-C-R₇

^Ra ■ Ii Ii

M₁ L₁

Hal

CH

0 (CH₂)_p

CH

Y₃-C-C-R₇

H ii

M₁ L₁

Hal

CH-(CH₂J₃-COOR₁₁

CH₂
(CH₂)

^R38

Y^-C-C-R₇

³UI

M₇ L

7 ^ui

(CH₂)₃-COOR_n

XLI

XLII XLIII

909B0 7/0881

Schema C (Portsetzung)

Hal

CH-(CH₂)2-CH-COOR₁₁

CH . - SePh

(JH₂

J_n (CH₂J_n

'38

Y₃-C-C-R₇

IMI

M₇ L₁

Hal

CH-(CH₂J₂-CH-COOR₁₁ CH ν iePh

(CH₂)_p

CH,

(CH₂),

M₁ L₁

Hal \ ^C

XLIV XLV

CH₂ (CH₂J

γ C-C-R₇

Il Il

M₁ L₁

XLVI

909807/0 881

H H \ /COOR₁₁

\ CC ζ

XH.

C=C ζ ^ΧΗ H

0 CH₂

(CH₂) (CH₂),

^Χ ' XLVII

*' ^Ttt

^₃-COL,,

(CH₂)_p.

Z₃-CH₂NL₂L₃

r> U

909807/0861

Schema D

.C=C

(CH₂)_pOH (CH₂) -CH₂

Y₃-C-C-R₇.

UJ₁ 2633254

LXI

Hal

CH-CH₂-Z₃-X₂

O CH₂

H)

R ' Y₃-C-C-R₇

^R8 ³ Il l ⁷

ii ιϊ "⁷

H₁ L₁ LXII

(CH^)_p (CH₂ )

ιϊ ΪΓ⁷ M₁ L₁ LXIII

9098Ü7/0881

In den Schemata besitzen ρ, q, L-,, M-., X₁, Xp, X.,, Y₁, Y-,, Z₁, Zp, Z^, R-., R₇ und Ro die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

R-g bedeutet einen der Reste -OR₁₀ oder -CHpOR-, oder Wasserstoff, wobei R_1n eine leicht durch Säure hydrolysierbare Schutzgruppe wie der Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranylrest ist. Beispiele für erfindungsgemäss in Frage kommende Schutzgruppen sind der US-PS 4 016 184 zu entnehmen. R-η bedeutet einen der Reste -OSi(G₁) oder -CHpOSi(G-,)- oder Wasserstoff, wobei unter -Si(G-,)- Silylgruppen zu verstehen sind, siehe insbesondere die in der US-PS 4 016 184 beschriebenen Reste.

Xp bedeutet -COOR₁-,, -CH OR oder -COL , wobei R₁ einen Esterrest im Rahmen von R, darstellt und R- und L. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. M^- bedeutet /\ /\

R^ OR₁-. oder R₁- OR..,, p XU 3 XU

und M₇ /^v\ /■'

¹ R OSi(G₁)- oder R

wobei Rp., -Si(G₁)- und R_1n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Yj, bedeutet den Rest trans-CH=C(Hai), worin Hai Chlor, Brom oder Iod darstellt.

Unter Ac wird der Acetylrest und unter SePh der Phenylselenylrest verstanden.

X, bedeutet -COOR₁₁, -CH₂OH oder -COL^, wobei R und L^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Schema A zeigt ein Verfahren zur Umwandlung^6irLer PGFp .(q = 0)-oder

909807/0881

= 1) der Formel XXI ir Prostacyclin-Analoge XXIII,

. -Verbindung

cis-4_i5-Didehydro-PGFp_!>/ ((j = 1) der Formel XXI in neue

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel XXI werden zweckmässig aus bekannten oder leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen hergestellt. Die Formel XXI umfasst tun C-Il sauerstoffreie Verbindungen (11-Deoxy-PG-artige Verbindungen) oder am C-Il durch eine Hydroxymethylgruppe anstelle der Hydroxylgruppe substituierte Verbindungen (11-Deoxy-ll-hydroxymethyl-PG-artige Verbindungen). Diese Verbindungen werden nach bekannten Methoden aus PGA₂- oder cis-4,5-Didehydro-PGA,-artigen Verbindungen hergestellt. Die PGA₂- oder cis-^S-Didehydro-PGA,-artigen Verbindungen werden zweckmässig durch saure Dehydratisierung der entsprechenden PGEg- oder cis-iJ-^-Didehydro-PGE,-Verbindungen erhalten. Sämtliche Verbindungen der FormeDÖCE sind somit entweder bekannte Prostaglandin-Analoge oder unter Anwendung bekannter chemischer Reaktionen auf bekannte Prostaglandin-Ausgangsmaterialien herstellbare Verbindungen.

In einer Abwandlung des Verfahrens von Schema A werden die - oder cis-^S-Didehydro-PGF, -Verbindungen XXI als

Mono- oder Bis-äther verwendet, wobei die betraffenden Hydroxylgruppen, mit Ausnahme der C-9-Hydroxylgruppe, in Ä'the.rderivate überführt werden. Man verwendet als A'thergruppen solche Schutzgruppen R_1n* die üblicherweise bei der Synthese von Prostaglandin-artigen Produkten aus verschiedenen Zwischenprodukten verwendet werden und aus dem Produkt der Formel XXIII unter sauren Bedingungen leicht hydrolytisch abgespalten werden können. Ein für diesen Zweck besonders geeigneter Rest ist der Tetrahydrofuranylrest.

909807/0881

Gemäss Schema A werden die PGF₀ . - oder 9-Deoxy-9.<,-hydroxymethyl-PGFo-artigen Verbindungen der Formel XXI durch Acetylpalladiocyclisierung in die bieyclischen Zwischenprodukte XXII überführt, aus denen durch Eliminierung des Acetylpalladiorestes das Produkt XXIII entsteht.

Bevorzugte Lösungsmittel für dieses zweistufige Verfahren sind niedere Alkanole, insbesondere Methanol, jedoch auch Isopropanol und tert.-Butanol. Die Cyclisierung/Eliminierung ist gewöhnlich nach einigen Stunden beendet, die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei 0 bis 50 ⁰C.

Die zweistufige Cyclisierung/Eliminierung findet auch statt im von Nicolaou, et al., J.C.S. Chem. Communications 1977' 33I-332 beschriebenen Verfahren, bei welchem einer Phenylselenocyclisierung eine Eliminierung in wässriger Kaliumcarbonatlösung und Methonal folgt, wobei man das Produkt XXIII erhält.

Gemäss einer fakultativen und bevorzugten Arbeitsweise nach Schema A verwendet man anstelle der freien Hydroxylverbindungen die 11,15-Bis-äther (entsprechend R₁₀) der Formel XXI oder XXII, wobei man nach der Eliminierung ein veräthertes Produkt XXIII erhält. Die R, _Q-Ä'therreste werden dann unter mild essigsauren Bedingungen (Tetrahydrofuran in wässriger Essigsäure) hydrolysiert, wobei das Produkt XXIII entsteht.

Die verätherten Verbindungen der Formel XXI werden nach bekannten Methoden hergestellt oder sie sind selbst bekannt, die verätherten Verbindungen entsprechen! Formel XXII werden nach bekannten Methoden gebildet, vergleiche die vorstehenden Hinweise in Bezug auf R,_Q-Äther.

9Ö'9 8Ö7 /08Θ 1

Schema B zeigt ein Verfahren zur Umwandlung PGP₀ ..-artiger Verbindungen der Formel XXXI in verschiedene erfindungsgemässe 4,5_J13,lⁱf-Tetradehydro-PGI-,-artige Produkte XXXV.

Die Verbindung der Formel XXXII wird aus der Verbindung XXXI durch halogenierende Cyclisierung gewonnen. Bedeutet Hai in der VerbindungXXXII Iod, so erfolgt die Cyclisierung, indem man die Verbindung XXXI mit Kaliumiodid oder einem Alkalimetallcarbonat oder-Bicarbonat in einem iodhaltigen organischen System umsetzt. Im letzteren Fall werden Lösungsmittel wie Methylenchlorid verwendet. Die Reaktionstemperaturen liegen bei oder unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0 °C. Bann wird Natriumsulfat und Natriumcarbonat zugesetzt, wobei man die Iodverbindung XXXII erhält. Bedeutet Hai Brom, so stellt N-Bromsuceinimid ein geeignetes Bromierungsmittel dar. Man arbeitet in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid bei 0 °C bis Raumtemperatur, bis zur beendeten Umsetzung. Wünscht man die Isolierung von reinem Produkt der Formel XXXII, so werden chromatographische Isolierverfahren angewandt. Eine zu diesem Zweck besonders geeignete Technik ist die Hochdruck-FlüssigkeitsChromatographie.

Die Verbindung der Formel XXXIII wird sodann aus der Verbindung XXXII gebildet, indem man sämtliche freien Hydroxylgruppen in die R,₀-Ä*ther überführt. Dabei werden die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt.

Die Verbindung der Formel XXXIV wird aus der Verbindung XXXIII durch doppelte Dehydrohalogenierung gewonnen. Bei diesem Verfahren wird die 5,14-Dihalogen-PG-Verbindung XXXIII in die 4,5,13,l4-Tetradehydro-PGI₁-artige Verbindung XXXIV überführt.

9Ö9807/Ö881

Bei dieser doppelten Dehydrohalogenierung werden basische Bedingungen angewandt. Vorzugsweise erfolgt die Dehydrohalogenierung in einem Gemisch aus einem niederen Alkanol und Dirnethylsulfoxid mit Kalium-tert.-butylat als Base. Die Verbindung XXXIV wird dann unter mild essigsauren Bedingungen zum erfindungsgemässen Prostacyclin-Analogen XXXV hydrolysiert. Hierzu verwendet man zum Beispiel Gemische aus Tetrahydrofuran und wässriger Essigsäure.

Schema C liefert ein Verfahren zur Herstellung von Tetradehydro-prostacyclin-Analogen der Formeln XLVII bis LI aus PGPpi-artigen Verbindungen XLI.

Die Verbindung der Formel XLII wird aus der Verbindung XLI durch h'alogenierende Cyclisierung, wie in Schema B besehrieben, hergestellt.

Die Verbindung XLII wird dann in bekannter Weise in den Silyläther XLIII überführt (siehe zum Beispiel vorstehende Hinweise).

Die Verbindung der Formel XLIV wird aus der Verbindung XLIII durch o6-Phenylselenisierung gebildet. Zur Herstellung dieses Phenylselenylderivats wird die Verbindung XLIII zunächst mit Lithio-N-isopropylcyclohexylamin umgesetzt, wobei man das Verbindung XLIII entsprechende C-2-Anion erhält. Schliesslich wird dieses Anion mit Diphenylselenid umgesetzt, wobei man die Verbindung XLIV erhält.

Die Verbindung der Formel XLV wird durch Hydrolyse der Silylgruppen unter mild sauren Bedingungen (zum Beispiel Mineralsäure) erhalten.

9Ö§8O7/Ö881

durch. Die "Verbindung der Formel XLV wird dann Dehydrophenylselenisierung in das trans-2,3-Didehydro-5-halogen-PGI₁-Zwischenprodukt der Formel XLVI überführt.

Dieses Zwischenprodukt XLVI wird anschliessend unter basischen Bedingungen (siehe oben) zur Verbindung XLVII dehydrohalogeniert. Der Ester XLVII wird dann verseift (zum Beispiel mit Kaliumhydroxid in Methanol), wobei man die Säure der Formel XLIX erhält. Diese Säure wird anschliessend durch Amidbildung in Prostaeyclin-Analoge der Formel L überführt. Bedeutet Lj, die Aminogruppen so werden die Prostacyclin-Amide der Formel L mit Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden 2-Decarboxy-2-aminome thy !verbindungen LI (Lp und L-, bedeuten Wasserstoff) reduziert. Die 2-Decarboxy-2-aminomethylverbindung wird sodann nach bekannten Methoden zu den entsprechenden sekundären und tertiären Aminen (Lp und/oder L-, bedeuten Alkyl) umgesetzt; siehe die Verfahren der US-PS 4 028 550 bezüglich Methoden zur Heistellung der verschiedenen 2-Decarboxy-2-aminomethyl-Analogen.

Die Verbindung der Formel XLVII kann auch nach bekannten Methoden zur Umwandlung von Prostaglandin-Analogen in die entsprechenden Prostanole zur 2-Decarboxy-2-hydroxymethylverbindung XLVIII reduziert werden. In diesem Fall verwendet man eine Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid; vergleiche die US-PS 4 028 4l9 bezüglich der Herstellung derartiger C-1-Alkohole aus bestimmten bicyclischen Prostaglandin-Analogen.

Schema D liefert ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen 2, j5,4,5-Tetradehydro-PGI-artigen Verbindungen, das darin besteht, dass man eine 2j^-Didehydro-PGFp «- artige Verbindung der Formel LXI halogenierend cyclisiert und dann die so erhaltene Verbindung dehydrohalogeniert unter Bildung des Produkts LXIII. Im Verfahren von Schema D werden die

9Ö9807/ÖSÖ1

vorstehend beschriebenen Methode zur halogenierenden Cyclisierung und Dehydrohalogenierung angewandt.

Gemäss den obigen Schemata werden die erfindungsgemässen neuen Prostacyclin-Analoge zunächst als primäre Alkohole, Ester oder Amide erhalten. Werden die entsprechenden Carbonsäuren gewünscht, so werden diese durch Hydrolyse der entsprechenden Ester in konventioneller V/eise hergestellt. Beispielsweise erfolgt die Hydrolyse, indem man die veresterte Form des Prostacyclin-Analogen in einem Wasser/Alkanol-Gemisch mit Base umsetzt. So verwendet man Natriumhydroxid und Methanol zur Hydrolyse des Esters unter Bildung des entsprechenden Natriumsalzes.

Die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Carbonsäuren werden dann durch Neutralisieren mit der entsprechenden Base gebildet. Die Isolierung und Aufarbeitung der Salze erfolgt nach konventionellen Verfahren.

Werden Säureadditionssalze gewünscht, so erhält man bei Umsetzung des Prostacyclin-Analogen mit der entsprechenden Säure das gewünschte Produkt.

Die neuen PG-artigen Amide (X, = -COL^) und p-substituierten Phenylester (R, =- p-substituiertes Phenyl) werdenwie folgt hergestellt:

die p-substituierten Phenylester werden nach dem Verfahren der US-PS 3 890 372 erhalten. Nach der bevorzugten, dort beschriebenen Methode wird der p-substituierte Phenylester gebildet, indem man zunächst ein gemischts Anhydrid herstellt, insbesondere auf nachstehend beschriebene Weise zur Herstellung derartiger Anhydride in erster Stufe der Herstellung der Amino- und Cycloaminoderivate.

9Ö§8O7/Ö881

28332S4

Dieses PG-artige gemischte Anhydrid wird dann mit einer Lösung des entsprechenden Phenols umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin. Nach beendeter Umsetzung wird der p-substituierte Phenylester in konventioneller V/eise isoliert.

Aus den PG-artigen Carbonsäuren werden die Carboxyamide nach einer von mehreren bekannten Amidierungsmethoden hergestellt. Zum Beispiel beschriebt die US-PS 3 981 868 die Herstellung von entsprechenden Amino- und Cycloaminoderivaten von Prostaglaindin-artigen freien Säuren, und die US-PS J5 954 7²H betrifft die Herstellung von Carbonylamino- und SuIfonylaminoderivaten Prostaglandin-artiger freier Säuren.

Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Amino- und Cycloaminoderivate der freien Prostacyclinartigen Säuren besteht darin, dass man zunächst die Säure in das gemischte Anhydrid überführt. Bei diesem Verfahren wird die Prostaglandin-artige freie Säure mit einem Äquivalent einer Aminbase neutralisiert und dann mit einem geringen stöchiometrischen Überschuss eines dem herzustellenden gemischten Anhydrid entsprechenden Chlorameisensäureesters umgesetzt.

Die zur Neutralisierung bevorzugte Aminbase ist Triethylamin, obgleich auch andere Amine wie Pyridin, Methy!diethylamin und dergleichen verwendet werden können. Ein bei der Bildung des gemischten Anhydrids bequem verwendbarer ChIorameisensäureester ist der Chlorameisensäureisobutylester.

Die Bildung des gemischten Anhydrids" erfolgt auf konventionelle V/eise. Die PGF-artige freie Säure wird mit tertiärem Amin und Chlorameisensäureester in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel wässrigem Tetrahydrofuran) vermischt, und man lässt

9Ö9807/Ö881

die Umsetzung bei -10 bis 20 °C vor sich gehen.

Dann wird das gemischte Anhydrid durch Umsetzung mit dem entsprechenden Amin in das Amino- oder Cycloaminoderivat überführt. Soll das einfache Amid (-NH₂) hergestellt werden, so erfolgt die Umsetzung mit Ammoniak. Das Amin (beziehungsweise Ammoniak:) wird mit dem gemischten Anhydrid bei oder in der Nähe von -10 bis +10 ⁰C vermischt, bis sich die Umsetzung als beendet erweist. Bei stark flüchtigen Aminen werden Säureadditionssalze (zum Beispiel Methylamin-hydrochlorid) anstelle der entsprechenden freien Basen (das heisst Methylamin) verwendet.

Dann wird das PGP-artige Amino- oder Cycloaminoderivat in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Die Carbonylamino- und SuIfonylaminoderivate der vorliegenden PG-artigen Verbindungen werden ebenfalls nach bekannten Methoden hergestellt. Zum Beispiel beschreibt die US-PS 5 954 74-1 Methoden zur Herstellung derartiger Derivate. Nach dieser bekannten Methode wird die Prostaglandin-artige freie Säure mit einem Carboxyacyl- oder Sulfonylisocyanat, das dem herzustellenden Carbonylamino- oder Sulfonylaminoderivat entspricht, umgesetzt.

Gemäss einem weiteren, stärker bevorzugten Verfahren,- werden die erfindungsgemässen Sulfonylaminoderivate hergestellt, indem man zunächst das PG-artige gemischte Anhydrid erzeugt, wobei man die vorstehend beschriebene Methode anwendet. Dann wird das Natriumsalz des entsprechenden Sulfonamids mit dem gemischten Anhydrid und Hexamethylphosphoramid umgesetzt. Das reine PG-artige Sulfonylaminoderivat wird dann in konventioneller V/eise aus dem resultierenden Reaktionsgemisch gewonnen.

909807/0881

Das Natriumsalz des Sulfonamide wird erzeugt, indem man das Sulfonamid mit alkoholischem Natriumethylat umsetzt. Gernäss einer bevorzugten Arbeitsweise wird methanolisches Natriummethylat mit einer äquimolaren Menge des Sulfonamids umgesetzt. Das Sulfonamid wird dann wie vorstehend beschrieben, mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt, wobei man etwa 4 Äquivalente des Natriumsalzes pro Äquivalent Anhydrid einsetzt. Die Reaktionstemperatüren liegen bei oder nahe 0 °C.

Zur Herstellung der Phenacyl- oder substituierten Phenacylester wird auf die US-PS 3 979 440 verwiesen.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts Anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-6OD oder Τ-βΟ in Deuterochloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelb fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEG Modell HOB oder einem Gaschromatograph/Massenspektrometer UCB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden TrimethylsilyIderivate verwendet.

Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Ethylacetat, Essigsäure, 2,2,4-Trimethylpentan und Wasser (90:20:50:100, siehe M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966)). Unter S&'ellysolve B (SSB) wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

- βο -

Unter Silicagel-Chromatographie v/erden Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtenchromatographie das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktapparat aufgenommen. Die spezifischen Drehungen £ÖLJ wurden an Lösungen einer Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter Verwendung eines automatischen Polarimeters Perkin-Elmer Modell l4l bestimmt.

Beispiel 1

trans-4,5-Didehydro-6ß-PGI,-methy!ester (IV: X₁ = -COOCH,, ) 2*

^! 0-CH-CH2

>/ ^x

ρ und q = O, Rg = Hydroxy, Y = trans-CH=CH-, R^ und R₂, von L-, und R₁- von M₁ sämtlich Wasserstoff, R = η-Butyl), dessen 6o6-Isomer und die entsprechende freie Säure.

Vergleiche Schema A.

A. Bei Raumtemperatur wird molekularer Sauerstoff unter Rühren 'in eine Lösung von 4,7 g PGFp^-methylester-11,15-bis(oC-ethoxyethyläther), 0,206 g Palladiumacetat und 1,8^3 £

Kupfer(II)-acetat in 46 ml Methanol und 5,7 ml V/asser 2 1/2 Std.

909807/0801

einleitet. Dann werden weitere 0,206 g Palladiumacetat zugegeben und naeh weiteren 2 1/2 Std. wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und die Feststoffe auf dem Filter v/erden mit Methanol und Ethylacetat gewaschen. Das vereinigte Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in Ethylacetat und Wasser (jeweils

mit

100 ml) aufgenommen. Die wässrige Phase wird Ethylacetat extrahiert, der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 5,05 g roher trans-4,5-DLdehydro-PGI^-methylester-lljlS-bisCoC-ethoxyethyläther) in Form eines braunen Öls erhalten werden. Das braune Öl wird an 500 g mit 30 % Ethylacetat und Skellysolve B gepacktem Silicagel unter Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittelsystem chromatographiert, wobei 2,77 g des reinen Zwischenprodukts erhalten werden; NMR-Absorptionen bei 5,85-5,2, 5,0 - 2,9, 3,65 und 2,4cf·

B. 3,27 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in einem Gemisch aus 19 ml Tetrahydrofuran, 38 ml Wasser und 114 ml Ethylacetat werden 4 Std. auf 40 °C erwärmt. Das resultierende Gemisch wird mit 350 ml Wasser verdünnt und lyophilisiert. Der Rückstand wird in Diethyläther gelöst und mit 1 η-wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die A*therextrakte werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 2,2 g roher trans-4, 5-Didehydro-PGI-,-methylester in Form eines Öls erhalten werden. Das Öl wird an 50 g mit 50 % Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silicagel unter Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittelsystem chromatographiert, wobei 2,06 g der 6c/*- und 6ß-epimer gemischten Titelverbindung erhalten v/erden. 1,25 g des Epimerengemischs werden an 200 g Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit JO % Aceton in Methylenchlorid.

909807/Ö8 81

Dabei erhält man 0,46 g einer am weniger polaren 6d-Isomer angereicherten Probe. Diese an 6oC-Isomer angereicherte Probe wird erneut an zwei hintereinander befindlichen Säulen mit Kiselsäure chromatographiert unter Verwendung von 50 % Aceton in Hexan. Dabei erhält man 0,14 g des reinen trans-4,5-Didehydro-606-PGI,-methylesters als wachsartigen Feststoff vom F. 63 bis 73 ⁰C; Analyse: gefunden: C=68,45 %-, H = 9,57 %. IR-Absorptionen bei 3500, 3420, 1735, 1720, 1315, 1260, 1210, 1080, 1050, IO25, 970 cm"¹.

Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen Hochauflösungs-Peak bei 510,3183 und weitere Peaks bei 495* 479, 439, 420, 349, 323, 199 und 173· NMR-Absorptionen bei 5,8-5,4, 4,45-2,7, 3,67 und 2,4cf . R_f (Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel in Aceton und Methylenchlorid (1:1) = 0,41).

Vom Produkt der ersten chromatographisehen Trennung wird eine Probe aus 0,89 g etwa 90 % reinem trans-4,5-Didehydro-6B-PGI-, -methylester erneut an zwei hintereinander liegenden Säulen mit Kieselsäure chromatographiert unter Eluieren mit 50 $ Aceton in Methylenchlorid. Dabei werden 0,375 g 99 % reines 6ß-Produkt und 0,359 g reines 6ß-Produkt als Öle erhalten; NMR-Absorptionen bei 5,8-5,3, 4,65-2,9, 3,63 und 2,36 S. Das Massenspektrum für das Trimethylsilylderivat zeigt einen Hochauflösungs-Peak bei 510,3193 und weitere Peaks bei 495, 479, 439, 420, 354, 307 und 173; Rf-Wert im Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel in Aceton und Methylenchlorid (1:1) = 0,36.

C. Eine Lösung von 0,42 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B (6ß-Isomer) in 20 ml 95 ^igem wässrigem Ethanol wird mit Stickstoff durchspült und mit 4ml 1 n-wässriger

Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 2 1/2 Std. bei Raum-

§09807/0081

temperatur wird das resultierende Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 0,6 g Kaliumbisulfat angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem farblosen Öl eingeengt, das die rohe Titelverbindung (freie Säure) enthält. Beim Chromatographieren an 50 g mit Säure gewaschenem und mit 20 % Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silicagel erhält man unter Eluieren mit 20 bis βθ % Aceton in. Methylenchlorid 0,33 g der reinen Titelsäure als gelbes öl. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen Hochauflösungs-Peak bei 568,3454 ^und weitere Peaks bei 553, 497, W, 463, 407,-599, 279, 225, 199, 173 udd 117.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der verschiedenen PGPpj-, cis-4,5-Didehydro-PGF, ,-(q = 1) oder 9, ll-Deoxy-9₀(,-hydroxymethyl-PGFp-Verbindungen der Formel XXI anstelle des PGFp^-Methylesters, so erhält man die entsprechenden 4,5-Didehydro-6cir oder 6ß-PGI,-artigen Produkte in Form der Methylester oder der freien Säuren.

Beispiel 2

trans-4,5,13, l4-Tetradehydrο-6ß -PGI-, -methyles ter (Formel V: Χ_χ = -COOCH,, Ζ_χ = -(CH₂)p-, Z₃ =

: .0-CH-CH₂

ρ und q = 0, Ro = Hydroxy, R und R^. von L und R,- von M, sämtlich Wasserstoff, R₇ = n-Butyl)und dessen freie Säure.

Vergleiche Schema B.

909807/08 81

A. Sine Lösung von 1,9 g l4-Brom-PGF₀„.-methylester in 30 ml

cw

Methylenchlorid wird zu einer Suspension von 2,85 g molekularem Iod, 1,80 g Kaliumiodid, 0,82 g Natriumacetat und 6 ml Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 2 Std. gerührt, dann mit 20 ml 2 η-wässriger Natriumsulfitlösung versetzt, nacheinander mit 5 #iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und 5 ^iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,95 g roher 9-Deoxy-6,9o<^r-^eP^o:x:y-5-i⁰d-l4-brom-PGP₁ ,-methylester erhalten

lot/

werden. 0,13 g dieses Rohprodukts werden an 13 g mit Säure gewaschenem Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Ethylacetat und Benzol (3:7)* wobei 0,088 g reines Produkt der Formel XXXII erhalten werden; NMR-Absorptionen bei 0,89, 1,1-3,18, 3*66, 3*6-4,8, und 5,88 6". Das Mas s ens pe k trum für das Trimethylsilylderivat zeigt einen Hochauflösungspeak bei 701,1183, ein Molekülion bei 716 und weitere Peaks bei 645, 637, 589* 5^7* 529* 510 und 173. IR-Absorptionen bei 3380, 1740, 1655* 1230, II70, 1080 und 1050 cm"¹.

B. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A (1,0 g rohes, nicht chromatographiertes Produkt) in 10 ml Methylenchlorid wird mit 3 ml Dihydropyran und 3 ml mit Pyridinhydro-

chlorid gesättigtem Methylenchlorid versetzt. Nach 20 Std. wird das resultierende Gemisch mit Diethyläther verdünnt, nacheinander mit 5 ^iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und 5 ^iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand aus 1,12 g ^-Deoxj^^aiepoxy-5-iod-l4-brom-PGF₁,-methylester-ll,15-bis(tetrahydropyranyläther) eingeengt; NMR-Absorptionen bei 0,9* 1,05-2,20, 2,2-3,2, 3*2-4,35* 3*60, 4,35-4*15 und 5*7-6,16. IR-Absorptionen bei 29OO, 2820, 1760, l44o, 1350, 1210, II25, 1090, IO35, IO25, 970 und 910 cm"¹.

§09807/0881

C. Eine Lösung von 1,1 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 15 ml DimethyIsulfoxid und 1,5 ml Methanol wird mit 0,504 g Kalium-tert.-butylat 20 Std. umgesetzt.

Die resultierende, dunkel gefärbte Lösung wird dann mit 60 ml V/asser verdünnt, abgekühlt, mit 5 ^iger wässriger Phosphorsäure angesäuert und mit Diethyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu 0,173 g rohem trans-4,5- 1J>t l4-Tetradehydro-6B-PGI-, -11,15-bis (tetrahydropyranyläther) eingeengt, der nach Veresterung mit überschüssigem Diazomethan in Äther das Produkt der Formel XXXIV ergibt. Dieses Rohprodukt der Formel XXXIV zeigt charakteristische NMR-Absorptionen bei 5,5-5*8 und 2,4-1 &.

D. 0,l68 g des rohen Reaktionsprodukts gemäss Teil C in

6 ml Essigsäure werden mit 3 ml V/asser 3 Std. auf 40 C erwärmt. Die resultierende Lösung wird mit 250 ml Methanol extrahiert und eingeengt, wobei 0,106 g der rohen Titelverbindung (Methylester) als gelber Rückstand erhalten werden. Beim Chromatographieren an 50 g Silicagel erhält man durch Eluieren mit Skellysolve B und Ethylacetat (1:1) 76,1 mg des reinen Methylesters. Das Massenspektrum des TrimethylsiIyI-derivats zeigt einen Hochauflösungs-Peak bei 508,3025 und einen weiteren Peak bei 421.

E. Eine Lösung von 3 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 10 ml eines Gemischs aus Dimethylsulfoxid und Methanol (17:3) wird mit 1,96 g Kalium-tert.-butylat in 35 ml des

gleichen Dimethylsulfoxid/Methanol-Gemisehs umgesetzt. Nach 14 Std. werden weitere 0,85 g Kalium-tert.-butylat zugesetzt und die Umsetzung wird weitere 21 Std. ablaufen gelassen. Das resultierende Gemisch wird dann mit 20 ml 2 n-wässriger Natriumhydroxidlösung und 20 ml Wasser versetzt. Nach weiteren

9Ö9 8 07/Ö8Ö1

12 Std. wird das Gemisch abgekühlt., wobei man einaihalbfesten Rückstand erhält., der bei 0 °C mit Phosphorsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden mit 5 /£iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen., getrocknet und eingeengt, wobei 2, 116 g roher trans-4,5,13, l^-Tetradehydro-öß-PG^-ll, 15-bis (tetrahydropyranyläther) erhalten werden. Diese rohe Titelverbindung wird dann an 170 g mit Säure gewaschenem Silicagel chromatochraphiert unter Eluieren mit Gemischen aus Skellysolve B und Ethylacetat. Dabei werden 0,3326 g des reinen Bis(tetrahydropyranyläthers) erhalten.

F. Eine Lösung von 0,333 g des Reaktionsprodukts gemäss

Teil E in 20 ml Essigsäure wird mit 10 ml Wasser 3 1/2 Std. bei 40 ⁰C gehalten. Das resultierende Gemisch wird mit 25 ml V/asser verdünnt und zu einem gelben Rückstand lyophilisiert. Dieser Rückstand wird an 60 g mit Säure gewaschenem Silieagel ehromatographiert unter Eluieren mit Gemischen aus Ethylacetat und Hexan. Dabei werden 0,0925 g der reinen Titelverbindung (freie Saure) erhalten.

Nach der Vorschrift von Beisp.2 werden aus den entsprechenden PGF-artigen Verbindungen der Formel XXXI die verschiedenen Produkte der Formel XXXV als freie Säuren oder Ester erhalten.

Beispiel

(Formel V, wie in Beispiel 2, Hydroxylgruppe in der Gruppierung M-, jedoch in ß-Konfiguration)

Vergleiche Schema B.

909807/Ö8Ö1

A. Nach der Vorschrift von Beispiel 2, Teil A und B,

wird der ^-epi-l^-Brom-PGF^ ,-methylester in den 9-Deoxy-6,9^v-epoxy-5-iod_JlⁱJ--brom-15-epi-PGF, ,-methylester 11,15-bis(tetrahydropyranylather) überführt.

B· 0,350 S des Reaktionsprodukts gemäss Teil A werden in Lösung nach dem Verfahren von Beispiel 2, Teil E, zu 90,5 mg der reinen Ti fce!verbindung umgesetzt.

Beispiel 5

trans, trans-2, j5, 4, 5-Tetradehydro-PGI-, -inethy!ester

(•Formel VI: X, = -COOCH,, ρ und q - 0, Rg = Hydroxy, Y-, = trans-CH=CH-, R^ und R^ von L₁ und R,- von M, sämtlich Wasserstoff, R₇ = n-Butyl) und dessen freie Säure.

Vergleiche Schema C.

A. 2 g 9-Deoxy-6,9a-epoxy-5-iod-PGF_lo0-methylester (hergestellt aus PGF^i-methylester nach dem Verfahren von Beispiel 2, Absatz A) werden in 26 ml Tetrahydropyran

von Raumtemperatur gelöst. Dann werden 4,6 ml Hexamethyldisilan und ansehliessend 1,2 ml Trimethylsilylchlorid zugegeben. Nach etwa 10 bis I5 Min. entsteht ein weisser Niederschlag, und nach dem Einengen toei vermindertem Druck, Filtrieren durch Diatomeenerde und zweitem Einengen erhält man 2,42 g 9-Deoxy-6,9./-epoxy-5-iod-PGF_l0(,-methylester-ll, 15-bis- (trimethylsilyläther) der Formel XLIII.

B. Ein Gemisch aus N-Isopropylcyelohexylamin in j50 ml Tetrahydrofuran wird 15 Min. auf -28 °C abgekühlt und dann zu 2,4 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 20 ml Tetra-

90 9807 /ÖS 8 1

hydrofuran zugegeben. Dann v/erden 4,6 ml 1,6~molare n-Butyllithiumlösung in Hexan zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 30 Min. gerührt. Anschliessend werden 1,76 g Diphenylselenid in 15 ml Tetrahydrofuran bei -78 C zugegeben, worauf noch 1 Std. bei dieser Temperatur gerührt wird. Das resultierende Gemisch wird auf 0 °C erwärmen gelassen, und in Ammoniumchlorid (150 ml) in Diethyläther (150 ml) gegossen. Nach dem Extrahieren mit Diethyläther, Waschen der Ätherextrakte mit V/asser und gesättigter Natriumchloridlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen bei vermindertem Druck, erhält man 4,10 g rehen 9*-Deoxy-6,9/*;-epoxy-2-phenylselenyl-5-iod-PGP-,_D,-methylester-ll,15-bis(trimethylsilyläther).

C. 2,98 g des rohen Reaktionsprodukts gemäss Teil B werden dann mit 80 ml eines ^sl-Gemischs aus Methanol und Zitronensäure 30 Min. gerührt. Dann wird die Lösung

dekantiert und 50 ml Methanol werden zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 3*8l g rohem 9-Deoxy-6,9o(,-epoxy-2-phenylselenyl-5-iod-PGFw-methylester der Formel XLV eingeengt. Dieses Rohprodukt wird gereinigt durch Chromatographieren an 350 g Silicagel unter Eluieren mit Aceton/Methylenchloridgemischen; dabei werden 1,87 g reines Produkt erhalten.

D. ~$, 29 g 30 ^iges wässriges V/asserstoffperoxid werden zum Reaktionsprodukt gemäss Teil C in 65 ml Methylenehlorid von Raumtemperatur zugegeben. 1 Stunde wird kräftig gerührt, dann werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird mit 5 ^iger wässriger Natriumbicarbonatlosung, gesättigter Natriumbicarbonatlosung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Waschlösungen werden mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet. Dabei erhält man 1,5 S rohen 9-Deoxy-6,9co-epoxy-trans-

09 8 07/0881

2,3-dIdehydro-5-Iod-PGF-, ,-methylester der Formel XLVI. Dieses Rohprodukt wird an 20 g Silicagel Chromatographiert unter Eluieren mit Aceton und Diethylether (1:2), wobei 540 mg des reinen Produkts der Formel XLVI erhalten werden. Das Hochauflösungs-Massenspektrum für das Trimethylsilylderivat zeigt einen Peak bei 637,1876, weitere Peaks werden bei 652, 749, 363 und 173 beobachtet.

E. 33 ml trockenes Benzol und 1,2 ml trockenes DEW von Raumtemperatur werden mit 590 mg des Reaktionsprodukts von Teil D bei 40 °C 30 Min. vereinigt. Darin wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 497 mg der rohen Titelverbindung (Methylester) eingeengt. Dieses Rohprodukt wird .an.. 60 g Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton und Methylenchlorid. Dabei werden 427 mg roher Methylester als gelbes Öl erhalten. Das Massenspektrum zeigt einen Hohauflösungs-Peak für dieses Trimethylsilylderivat bei 5O8,3O4O und weitere Peaks bei 493, 437, 4l8, 4O3, 347 und 328.; spezifische optische Drehung +51° bei 5,1 g/ml in Chloroform.

F. 100 mg des Reaktionsprodukts gemäss Teil E in 3 ml Methanol von Raumtemperatur werden unter Rühren mit 0,95 ml 3 η-wässriger Kaliumhydroxidlösung vereinigt.

Nach 1 1/2 Std. bei Raumtemperatur und einer weiteren Stunde bei 50 ⁰C werden 67 mg Kalium-t-butylat in Methanol zugesetzt und die Umsetzung wird bei Raumtemperatur fortgeführt. Dann wird ein Gemisch aus 75 ml Ethanol und 5 ml 2 n-wässriger Kaliumbisulfatlösung zugegeben unter Einstellung des pH-Wertes auf etwa 3« Nach Zusatz von 20 ml Wasser werden organische und wäsVige Phasen getrennt,· und die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Eihylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt, wobei 44 mg der Titelverbindung (freie Säure) erhalten

909807/08Θ1

v/erden. Das Hochauflösungs-Massenspektrum für das Trimethylsilylderivat zeigt einen Peak bei 566,3282 und weitere Peaks bei 551, 495, ^26, 405 und 356.

Nach der Vorschrift von Beispiel 5 werden die verschiedenen Verbindungen der Formel XEI in die entsprechenden Ester XLVII und Säuren XLIX überführt.

Ferner werden die Ester XLVII mit Lithiumalurniniumhydrid zu den entsprechenden primären Alkoholen XLVIII reduziert, und die Säuren XLIX werden nach dem vorstehend beschriebenen Amidierungsverfahren zu den Amiden L umgesetzt. Schliesslich v/erden die Amide L mit Lithiumaluminiumhydrid zu den primären Amiden LI reduziert, die dann nach bekannten Methoden mono- oder dialkyliert werden können.

Analog werden die in und im Anschluss an die Beispiele 1 bis 4 beschriebenen Säuren und Ester in die entsprechenden Amide, primären Alkohole oder Amine überführt.

Beispiel 6

trans-4,5-

und dessen 6ck-Isomer

trans-4,5-Didehydro-6ß-PGI,-p-phenylphenacylester

A. trans-4,5-Didehydro-6ii-PGI-,, 25 ml Me thy Icy an id, 1,5 g p-Phenylphenacylbromid und 1 ml Diiospropylethylamin werden bei Raumtemperatur 1 Std. umgesetzt und dann mit Kaliumbisulfatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt zu 0,44 g eines Öls, das beim Stehen kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Methylacetat erhält man 0,26 g reinen trans-4,5-Didehydro-

§Ö9807/Ö8$1

- 71 - ' ■■ '

,-p-phenylphenacyle.ster vom P. 92 bis 96 C. Das Massenspektrum zeigt einen Hochauflösungs-Peak für das Trimethylsilylderivat bei 690,3749, IR-Absorptionen bfci 3450, 1735,

I6IO, l460, 1375, 1235, 1170, I050, 965, 890,. 835 und 765 cm"¹.

B. Nach der Vorschrift von Teil A wird trans-4,5-Didehydro-

6ß-PGI, in 0,65 g kristalline 6ß-Titelverbindung überführt. Beim Umkristallisieren aus Ethylacetat und Hexan erhält man 0,38 g des reinen 6ß-Isomeren vom P. 105 bis 107 C, NMR-Absorptionen bei 7,2-8,1, 5,4-5,75, 5,3, 3,5-4,7 und 0,9 <f| IR-Absorptionen bei 3^50, 17^0, 1715, 1615, l46o, 1375, 1240, II70, 790, 84.0, 765, 725 und 690 cm~*

V7iederholt man die Verfahren der obigen Beispiele, jedoch unter Verwendung des entsprechenden PGF^,-, cis-4,5-Didehydro-PGP₂^- oder 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-PGF₂-artigen Ausgangsmaterials, so erhält man

trans-4,5-Didehydro-6<*.-PGI₁-,

trans-4,5-Didehydro-6ß-PGI-,-,

trans,trans-2,3,4,5-Tetradehydro-6 -PGI-,-, trans,trans-2,3,4,5-Tetradehydro-6ß-PGI-, 7a-homo-trans-4,5-Didehydro-

7a-homo-trans-4,5-Didehydro-6ß-PGI-, -,

7a-homo-trans, trans-2,3,4,5-Te tradehydro-6^r-PGI,-, 7a-homo-trans, trans-2,3,4,5-Tetradehydro-6ß-PGI-, -, oder (6r)- oder (6S)-trans-4,5-Didehydro-9-deoxy-6,9-'>C-epoxymethylen PGF-,- öder

(6r)- oder (öS)-trahs, trans-2,3,4,5-Tetradehydro-9-deoxy-6,9.·^- epdxymethyleh-PGF-,-artige Verbindungen als freie Säuren, .

Amide oder Ester mit folgenden Seitenketten-Substituenten:

909807/Ö881

15-Methyl,

l6-Methyl,

15,16-Dimethyl,

16,16-Dimethyl,

16-Fluor,

15-Methyl,l6-fluor,

16,16-Difluor,

15-Methyl,16,l6-difluor, 17-Phenyl,18,19,20-trinor, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor-, 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 17-(p-Fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-, 15-Methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, l6-Methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, 16, l6-Dimethyl-17-phenyl-l8,19,2C)-trinor-, l6-Fluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, l6-Phenyl-17,l8,19,20-tetranor-, 15-Methyl-l6-phenyl-17_i18,19,20-tetranor-, 16-(m-Trifluorraethylphenyl)-17,18,19-20-tetranor-, l6-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-, 16-(p-Fluorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-, l6-Phenyl-l8,19,20-trinor-, 15-Methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-, l6-Methyl~l6-phenyl-l8,19,20-trinor-, 15,16-Dimethy1-16-phenyl-18,19,20-trinor-, l6-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, 15-Methyl-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, 16-(m-Trifluormethy!phenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-, 16-(m-Chlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-, l6-(p-Fluorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-, l6-Phenoxy-l8,I9,20-trinor-, 15-Methyl-16-phenoxy-l8,19,20-trinor-,

909807/0801

lö-Methyl-lö-phenoxy-lS,19,20-trinor-, 15,lo-Dimethyl-lö-phenoxy-ie,19,20-trinor-, 13,14-Didehydro-,

16-Methyl-13,14-didehydro-,

l6-Pluor-13,l4-didehydro-,

16,16-Difluor-13,14-didehydro-,

17-Phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro-, 17-(m-Chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-l^,14-didehydro-, 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, lö-Methyl-^-phenyl-ie, 19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16,l6-Dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-l^,14-didehydro-, l6-Fluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16,16-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-, 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-, 16-(m-Chlorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-13,14-didehydro-, l6-Phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, l6-Methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, l6-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-, 16-(ra-Trifluormethylphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-l^,14-didehydro-, 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-, l6-Phenoxy-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, l6-Methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-fcrinor-13,14-didehydro-, 13,14-Dihydro-,

16-Methyl-13,l4-dihydro-,

16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-,

16-Pluor-13,14-dihydro-,

16,16-Difluor-13,14-dihydro-,

17-Phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro-, 17-(m-Chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro-,

909807/ÖÖÖ1

17-(p-Fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-, l6-Methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13, 14-dihydro-, 16,lo-Dimethyl-lT-phenyl-lS, 19,20-trinor-13, 14-dihydro-, l6-Fluor-17-phenyl-l8,I920-trinor-13,14-dihydro-, 16,16-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-15,!^-dihydro-,

16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-l^, 14-dihydro-, 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, l6-Methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trlnor-13,l4-dihydro-_J, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, 16-(m-Trifluorraethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,-lⁱi-dihydro-, l6-(tn-Chlorphenoxy)-17, l8,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, l6-(p-Fluorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, l6-Phenoxy-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-, l6-Methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 13-cis-,

lö-Methyl-l^-cis-,

16,lö-Dimethyl-l^-cis-,

l6,16-Difluor-13-cis-,

17-Phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis_T, 17-(ra-Trifluorraethylphenyl)-l8,19,20-trinor-13-cis-, 17-(m-C3tilorphenyl)-l8,19,20-trinor-15-cis-, 17-(p-Fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-13-cis-, l6-Methyl-17-phenyl-l8,I9,20-trinor-13-cis-, 16,l6-Dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis-, l6-Fluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis-, l6,l6-Diflubr-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis-, 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranoi»-13-cis-, l6-(m-Trifluorraethylphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-13-ois-, l6-(m-Chlorphenyl)-I7,l8,I9,20-tetranor-13-cis-,

909807/08Θ1

l6-(p-Fluorphenyl)-17,l8,

l6-Phenyl-l8,19,20-trinor-l^-cis-, l6-Methyl-l6-phenyl-l8_J19,20-trinor-13-eis-, l6-Phenoxy-17_Jl8,19,20-tetranor-15-cis~, 16-(m-Trifluormethy!phenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13-cls-, l6-(m-Chlorphenoxy)-17,l8_J19,20-tetranGr-13-cis-, l6-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-_J 16-Phenoxy-18>19,20

2,2-Difluor-,

2,2-Difluor-15-methyl-,

2,2-DifIuor-l6-methyl-,

2,2-Difluor-16,16-dimethyl-,

2,2-Difluor-16-fluoro-,

2,2-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-17-(ra-trifluorrnethy!phenyl)-l8,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, 2,2-DifIuor-l6-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, 2,2-DifIuor-l6-fluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16,l6-difluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-, 2,2-DifIuor-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-I7,l8,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,l8,19,20-te tranor-, 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,

2B33254

2,2-Difluor-lo-phen.oxy-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-lo-methyl-lo-phenoxy-lS,19,20-trinor-, 2,2-DifIuor-l6-methyl-13, U¹ -didehydro-, 2,2-DifIuor-l6,l6-dimethyl-13,14-didehydro-, 2,2-DifIuor-l6-fluor-13,14-didehydro-, 2,2-DifIuor-l6,l6-difluor-13,l4-didehydro-, 2,2-DifIuor-17-phenyl-l8, 19,20-trinor-l^_s 1^-didehydro-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluorraethylphenyl)-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

2,2-Dif luor-17- (m-chlorphenyl) -18,19,20-trinor-13i, 14-didehydro-, 2_S 2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-l^,14-didehydro-, 2,2-Difluor-lo-methyl-lT-phenyl-ie,19,20-trinor-13_i14-didehydro-, 2, 2-Diflu.or-l6, l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13, 14-didehydro-j,

2_S2_S 16-TrifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13_Jl4-didehydro-, 2_a2,16,16-TetrafIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro-, 2_S 2-Dif luor-16-phenyl-17, l8,19,20-tetranor-13i, 14-didehydro-, 2,2-DifIuor-l6-(m-trifluormethylphenyl)-17, 18,I9, 20-tetranor-13,14-didehydro-,

2_S 2-DifIuor-l6-(m-chlorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,

2,2-DifIuor-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro-, 2,2-Difluor-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 2,2-DifIuor-l6-phenoxy-17, l8,19,20-tetranor-13,l4-didehydro-, 2_S 2-DifIuor-l6-(m-trifluorme thylphenoxy)-17, l8,19,20-tetranor- ±3,l4-didehydro-,

2,2-DifIuor-l6-(m-chlorphenoxy)-I7,l8,I9,20-tetranor-13,14-didehydro-j,

2₅ 2-Dif Iuor-l6-phenoxy-l8,19,20-tr inor-13,l4-didehydro-, 2,2-Difluor-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19_i20-trinor-13,l4-didehydro-, 2,2-Difluor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-16-methyl-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-16,l6-dimethyl-13,14-dihydro-, 2_S 2_S 16-Trif luor-13,14-dihydro-j,

9Ö9807/Ö

2033254

2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro-,
2,2-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethy1phenyl)-18,19,20~trinor-13,l4-dihydro-,

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-l8_;,19,20-trinor-l^,lⁱJ-dihydro-, 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro-, 2,2-DifIuor-l6-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-l^,l4-dihydro-, 2,2-Difluor-16,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

2,2,l6-TrifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-l^,l4-dihydro-, 2,2,16,16-TetrafIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro-, 2,2-DifIuor-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-l^,14-dihydro-, 2,2-DifIuor-l6-(m-trifluormethy!phenyl)-17,l8,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,!^-dihydro-, 2,2-Difluor-lo-phenyl-lo-phenyl-lS, 19,20-trinor-13,l4-dihydro-, 2,2-Difluor-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dhydro-, 2,2-DifIuor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-13il4-dihydro-, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13, 14 -dihydro-,

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro-, 2,2-Difluor-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-13-cis-,
2,2-DifIuor-l6-methyl-13-cis-,
2,2-Difluor-l6,l6-dimethyl-13-cis-,
2,2,16-Trifluor-13-cis-,
2,2,16,16-Tetrafluor-13-cis-,

§09 8 0 7/0881

2,2-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethy1phenyl)-18,19, 20-trinor-13-cis-, 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-13-cis-, 2,2-Difluor-17-(ρ-fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-13-cis-, 2,2-Difluor-l6- 'methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-r3-cis-, 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis-, 2,2,16-TrifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis-_i 2,2,16,l6-TetrafIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis-, 2,2,-DifIuor-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13-cis-, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethy!phenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-,

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-, 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-l^-cis-, 2,2-Difluor-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13-cis-, 2,2-Difluor-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-r3-cis-, 2,2-Difluor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-13-cis-, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor- 13-cis-,

2,2-DifIuor-l6-(m-chlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13-cis-, 2,2-Dif luor-16-(p-f luorphenoxy) -17,18,19,20-te tranor-J/5-cis-, 2,2-Difluor-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13-cis-, 2,2-Difluor-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13-cis-, trans-2,3~Didehydro-,

trans-2,3-Didehydro-15-methyl-,

trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-,

trans-2,3~Didehydro-l6,l6-dimethyl-,

trans-2,3-Didehydro-l6-fluor-,

trans-2,3-Didehydro-l6,l6-difluor-,

trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trJnor-, trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-l8,I9,20-trinor-, trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-, trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-,

909807/0881

; 2933254"

trans-2_J3-Didehydro-l6_il6-dimethyl-17-phenyl-l8_i19_J20-trinor-,

^-phenyl-ie, 19,20-trinor-, trans-2,3-Didehydro-l6_J,l6-difluor-17-phenyl-l8,19j2u-trinor-_J

trans-2,-3-Didehydro-16- (m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-,

trans-2,3-Didehydro-l6-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-, trans-2,3-Didehydro-l6-(p-fluorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-, trans-2,3-Didehydro-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-, trans-2,3-Didehydro-l6-raethyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-, tranΞ-2,3-Didehydro-l6-phenoxy-17,1δ,19,20-tetranor-, trans-2,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19 ,.20-tetranor-,

trans-2,3-Didehydro-l6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, trans-2,3-Didehydro-l6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, trans-2,3-Didehydro-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-, trans-2,3-Didehydro-l6-nlethyl-l6-phenoxy-l8,19, 20-trinor-, trans-2,3-Didehydro-13,l²J--didehydro-,

trans-2,3-Didehydro-l6,lö
trans-2,3-Didehydro-l6-fluor-13,lⁱi—didehydro-, trans-2,3-Didehydro-l6,16-difluor-13,14-didehydro-, trans-2,5-Dldehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-l^,14-didehydro-, trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor -IJ), Ik -didehydro-,

trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-17-phenyl-l8_J19,20-trinor-13,l4-didehydro-,

trans-2, J5-D"idehydro-16, l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, -

909807/0881

- 8ο -

trans-2,3-Didehydro-l6~fIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4 didehydro-,

trans^^-Didehydro-lö^ö-difluor-^-phenyl-lS, 19,20-trinor-13,14-didehydro-,

trans-2,3-Didehydro-l6-phenyl-17, lS^^O

trans-2,3~Didehydro-l6-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,

trans-2,3-Didehydro-l6-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 1J>, 14-didehydro-^

trans-2,3-Didehydro-l6-phenyl-l8_J,19,20-trinor-l^_J,lⁱl-didehydro-, trans-2,^-Didehydro-lo-methyl-lö-phenyl-lS,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

trans^jJ-Didehydro-lo-phenoxy-lT, 18,19, 20-tefcranor-l^, 14-didehydro-,

trans-2,^-Didehydro-lo-(m-trifluormethylphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-lj5,14-didehydro-,

trans-2,^-Didehydro-l6"(m-chlorplienoxy )-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,

trans-2,3-Didehydro-l6-phenoxy-l8_i,19,20-trinor-13,l4-didehydro-, trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-l6-phenoxy-l8j,19,20-trinorl^,l4-didehydro-,

trans-2,3-Didehydro-13,l4-dihydro-,
trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-13,14-dihydro-, trans-2,3-Dldehydro-l6, l6-dimethyl-13,14-dihydro-, trans-2,3-Didehydro-l6-fluor-13,l4-dihydro-, trans-2,3-Didehydro-l6, l6-difluor-13,14-dihydro-, trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-l8, 19,20-trinor-13,14-dihydro-, trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl>-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

909807/0801

trans-2_J3-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-13, 14-dihydro-,

trans-2_J,3-Dideliydro-l6-niethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

trans-2,3-Didehydro-l6,l6-dimethyl-17~phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-, trans-2,3-Didehydro-l6-fluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-•dihydro-,

trans-2,3-Didehydro-l6,l6-difIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-, trans^^-Didehydro-ie-phenyl-^, 18,19, ao-tetranor-^il^-dhydro trans-2,3-Didehydro-l6-(m-trifluormethylphenyl)-17,l8,I9,20-tetranor-13,14-dihydro-, trans-2,^-Didehydro-lo-(m-chlorphenyl)-I7,l8,I9,20-tetranor-13,14-dihydro-, trans-2,3-DIdehydro-l6-(p-fluorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, trans-2,3-Didehydro-l6-phenyl--l8,19i 20-trinor-13j 14-dihydro-, trans^^-Didehydro-lo-methyl-lo-phenyl-lS, 19,20-trinor-13,l4-dihydro-,

trans-2,3-Didehydro-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-te tranor-13, l4-dihydro-, trans-2,3-Didehydro-l6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, trans-2,3-Didehydro-l6-(p-fluorphenoxy)-I7,l8,I9,20-tetranor-13, 14-dihydro-, trans-2,3-Didehydro-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13i14-dihydro-, trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-, trans-2,3-Didehydro-13-cis-, trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-13-cis-, trans-2,3-Didehydro-l6, lo-dimethyl-^-cis-,

09807/0881

trans-2,3-Didehydro-l6-fluor-15-cis-, trans^^-Didehydro-löjlö-difluor-rj-cis-,

trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor 13-cis-, trans-2,3-Didehydro-l6-(m-chlorphenyl)-l8_i19_J20-trinor-13-cis-, trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-l8, ^^O

13-cis-, trans-2,3-Didehydro-l6-fluor-17-plaenyl-l8,19,20-trinor-13-cis-_/ trans-2,3-Didehydro-l6_il6-difluor-17-pfeenyl-l8_J19_J20-trinor-13-cis-,

ro-lo- (m-trif luormethylphenyl )-17^ l8, 19,20-tetranor-13-cis-, trans-2,3-Didehydro-It 6- (m-chlorphenyl) -17, l8,19> 20-te tranor-13-cis-, trans-2,3-Didehydro-l6-(p-fluorphenyl)-17, l8,19,20-tetranor-13-cis-, trans-2,3-Dldehydro-l6-phenyl-l8, lg^O-trinor-^ trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20 trans-2,-3-Didehydro-l6-phenoxy-17_il8,19,20-tetranor-13-cis-_i trans-2,3-Didehydro-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19-, 20-tetranor-13-cis-, trans-2,3-Didehydro-l6-(ra-chiorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13-cis-, trans-2,3-Didehydro-l6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-, trans-2,3-Didehydro-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13-cis-, trans-2,3-Didehydro-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13-cis-,

xui die entsprechenden 11-Deoxy-PGP-,- und ll-Deoxy-11-hydroxymethyl-PGF,-Analogen.

909807/0881

2333254

Ferner erhält man nach den vorstehend beschriebenen Verfahren die entsprechenden 2-Deearboxy-2-hydroxymethyl-artigen Verbindungen durch Reduktion der Carbonsäureester und die entsprechenden 2-Decarboxy-2-aminomethyl-artigen Verbindungen durch Reduktion der Prostacyclin-artigen Amide mit Lithiumaluminhydridf vergleiche insbesondere die US-PS 4 028 350, die die Herstellung von C-l-Amin- und C-1-Alkohol-Analogen bestimmter bicyelischer Prostaglandine beschreibt. Aus obigen Carbonsäuren werden ferner die pharmakologisch zulässigen Salze durch Neutralisieren mit der entsprechenden Base gebildet. Bei den 2-Deearboxy-2-aminomethyl-artigen Verbindungen erhält man die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze durch Neutralisieren mit der entsprechenden Säure.

Für: The Upjohn Company

r-.alamazoc, !lieh., V.St.A.

/ i

Dr. II. J. Wolff Rechtsanwalt

909807/0881

Claims (4)

1. BEIL, WOLFF & BEIL

   RECHTSANWÄLTE
   ADELONSTRASSE 58
   FRANKFURT AM MAIN 80

   Patentansprüche :

   ? 7. Juli 1978

   Prostacyclln-Analogon der Formel

   Y₅-C—C-R-7

   Il Il

   M₁ L₁

   worin Z₂ den Rest

   (D

   "H

   0-CH-CH₂

   C = C

   0-CH-CH₂

   oder

   worin eines der Symbole ρ und q die Zahl 0 oder 1, und das andere die Zahl 0 "bedeutet, Zf- einen der Reste

   (1) -(CH₂)_g-CH₂-CH₂-,

   (2) -(CH₂) -CH₂-CP₂-oder O) trans-(CHp) -CH=CH-,

   worin g die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, Ro Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder den Hydroxymethyl-

   rest,

   ORIGINAL INSPECTED

   909807/0881

   Y₁- einen der Reste
   D

   (1) trans-CH=CH-,

   (2) eis-CH=CH-,
   O) -CH₂CH₂- oder
   (4) -C=C-,

   M, eine der Gruppierungen R OH oder R₁- OH

   worin R,- Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis ^L Kohlenstoffatomen bedeutet,
   L₁ eine der Gruppierungen

   oder ein Gemisch aus

   ^R3 ^R4 und ^R3 ^R4*

   worin R-, und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R-, oder R^, nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, X, einen der Reste

   (1) -COOR₁,

   worin R-, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, einen in p-Stellung durch (a) 9

   (b) 0
   0

   909807/0881

   (c) — 0-C-^ \Vr27

   CH=N-NHC-NH,

   substituierten Phenylrest, wobei R_2f- Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl oder -NHg, R₂g Methyl, Phenyl, -NHp oder Methoxy und R₂₇, Wasserstoff oder der Acetamidorest sind, den Phenacylrest, das heisst

   CHC

   einen in p-Stellung durch Chlor, Brom, den Phenyl- oder Benzamidorest substituierten Phenacylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation bedeutet,

   (2) -CH₂OH,

   (3) -CHgNL₂L,, worin Lg und L, 'Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder

   (4) -COL^, worin L^

   (a) eine Aminogruppe der Formel -NR₂₁R₂₂ bedeutet, worin R₂, und R₂₂ Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, durch 1, 2 oder

   3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, Carboxygruppe, AlkoxycarbonyIreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Phenylreste, Carboxyalkylreste mit 1 bis

   4 Kohlenstoffatomen, Carbamoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acetylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3

   909807/0801

   Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Benzoylalkylreste, Pyridylreste, durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylreste, Pyridylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylalkylreste, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, · Dihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste Rp₁ und R₂- von Wasserstoff oder Alkyl verschieden sein kann,

   (b) eine der folgenden Cycloaminogruppen

   ■21

   22 »

   R₂₁

   oder

   22 .

   909807/0881

   -N

   worin R₂-I und Rp₀ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

   (c) eine Carbonylaminogruppe der Formel -₂^p worin R₂^, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

   (d) eine Sulfonylaminogruppe der Formel -NRp^SOpRp,, worin Rp, und Rp., die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder

   (e) eine Hydr^^^^Tuppe der Formel -NRp^Rp^, worin Rp^, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Roh eine Aminogruppe der Formel -NRpi^pp S^em^ss obiger Definition oder eine Cycloaminogruppe gemäss obiger Definition ist, bedeutet, und

   R„ einen der Reste

   (D -₂V
   (2) -(CH₂)_h

   worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5* h eine ganze Zahl von O bis ~$, s die Zahl O, 1, 2 oder j5 und T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis ;5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze, falls X, den Rest -CH₂NL₂L₅ bedeutet,

   unter der Massgabe, dass nur dann, wenn X nicht die Carboxylgruppe bedeutet, R₇ der n-Butylrest, R-,, R₂, und R_

   909807/0881

   sämtliche Wasserstoff, Y^- trans-CH^CH-, Rg die Hydroxylgruppe, ρ und q beide die Zahl 0 und Z₁- -(CHg)₂- sein kann.
2. 2. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rn die Hydroxymethylgruppe bedeutet.
3. j5. ll-Deoxy-llu^-hydroxymethyl-trans-^, 5-didehydro-6o6-PGI, .
4. 4. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rg Wasserstoff bedeutet.

   5. ll-Deoxy-trans-^^-didehydro-o^-PGI-,.

   6. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rg die Hydroxygruppe bedeutet.

   7· Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass ρ die Zahl 1 bedeutet.

   8. (6R)-trans-4,5-Didehydro-9-deoxy-6,9a-epoxyme^yIBn-PGF

   9· Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass q die Zahl 1 bedeutet.

   10. 7a-Homo-trans-4,5-didehydro-6d-PGI-|.

   11. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass ρ und q beide 0 bedeuten.

   12. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Zp ein Geraisch aus

   909807/0881

   oder

   0-CH-CH₂

   darstellt.

   C i j

   0-CH-CH₂

   Ij5. (6RS)-trans-4,5-I>idehydro-PGI₁-methylester.

   1.4. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Zp den Rest

   "c=c"

   darstellt

   0-CH-CH₂ / \

   15. trans-4,5-Didehydro-6_clj-PGI₁-methylester.

   18. 2,2-Dif luor-15-methyl-trans-4,5-d idehydr ο-

   19. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Z₀ den Rest | H

   darstellt.

   0-CH-CH₂

   909807/0801

   20. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass Y,_ den Rest -CH=CH- darstellt.

   22. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 19ι dadurch gekenn zeichnet, dass Y₁- den Rest -CHpCHp- darstellt.

   2J. 13, l^-Dihydro-trans-4, S-di

   24. 13,l4-Dihydro-15-raethyl-trans-4_i S-di

   25. 13,l4-Dihydro-l6,l6-dimethyl-trans-4_i5-didehydro-6ß-PGI-,.

   26. 13,l4-Dihydro-2,2-difluor-lS-methyl-trans-il·,5-didehydro-6ß-PGI₁.

   27. 13,l4-Dihydro-2,2,l6,l6-tetrafluor-trans-4,5-didehydro-6B-PGI₁.

   28. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass Y₁- den Rest -CSC- bedeutet.

   29. 13,l4-Didehydro-trans-4,5-didehydro-6S-PGI₁.

   30. 13, l4-Didehydro-15-methyl-trans-4, S-

   31. 13,14-Didehydro-16, l6-dimethyl-trans-4,5-didehydro-6ß-

   PGI₁.

   32. 13,l4-Didehydro-2,2-difluor-15-methyl-trans-4,5-didehydro-

   909807/0881

   33· 13*l4-Didehydro-2,2,l6,l6-tetrafluor-trans-4,5-didehydro-6B-PGI-,.

   34. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass Yf- den Rest trans-CH=CH- darstellt.

   35· Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass Z₁- den Rest -(CH₂)^-CH₂CF₂- darstellt. '36. 2,2-Difluor-15-methyl-trans-4,5-didehydro-6ß-PGI₁.

   37. 2,2-Difluor-l6,l6-dimethyl-trans-4,5-didehydro-6ß-PGI₁

   38. 2,2,16, l6-Tetraf luor-trans-4, S-

   39· Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass Zp. den Rest trans-(CHp) -CH=CH- darstellt.

   40. trans-2,3-Didehydro-15-methyl-trans-4,5-didehydro-6ß-PGI₁₍

   41. trans-2,3-Didehydro-l6, l6-dimethyl-trans-4^.5-didehydro-

   42. trans-2,3-Didehydro-l6,l6-difluor-l6,16-dimethyl-trans 4,5-didehydro-6ß-PGI₁.

   43. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch J>h, dadurch gekenn zeichnet, dass Zc den Rest -(CH₂) -CH₂-CH- darstellt.

   44. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 43, dadurch gekenn zeichnet, dass g die Zahl 0 bedeutet.

   45. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 44, dadurch gekenn zeichnet, dass R₇. den Rest /Γ~\\ (ψ)

   <A\J7

   bedeutet.

   909807/0881

   46. 17-Phenyl-l8,19*20-trinor-trans-4,5-didehydro-6ß-PGI₁.

   47· Prostac2'-clin-Analogon nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass R₇ den Rest ff ~\V__—-——~ ^'s
   bedeutet.

   48. 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-trans-4,5-didehydro-613-PGI₁.

   49. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass R₇ den Rest -(CH₂) -CH,- bedeutet.

   50. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 49* dadurch gekennzeichnet, dass m die Zahl 3 bedeutet.

   51. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass X-. den Rest -COLu bedeutet.

   52. trans-4,5-Didehydro-6ß-PGI₁-amid.

   53· Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 51* dadurch gekennzeichnet, dass X, die Hydroxymethy!gruppe bedeutet.

   54. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-trans-4,5-didehydro-6ß-PGI-. .

   55· Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass X-, den Rest -COOR, bedeutet.

   56. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 55* dadurch gekennzeichnet, dass R die Methylgruppe bedeutet.

   57. 15-Methyl-trans-4,5-didehydro-6ß-PGI₁.

   909807/0881

   58. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 55* dadurch gekennzeichnet, dass R,- Wasserstoff bedeutet.

   59· Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R, und Rj, Fluor bedeutet.

   60. 16, lö-Difluor-trans-^S-didehydro-öß-PGI^

   61. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R-, oder R^ Methyl bedeutet.

   62. loiie

   63. Prostacyclin-Analogon nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass R, und Ru beide Wasserstoff bedeuten.

   64. trans-^S-Didehydro-oß-PGLj-methylester.

   65. trans-4,5-Didehydro-6ß-PGI,-tris(hydroxymethyl)aminomethan~ salz.

   66. trans-4,5-Didehydro-6ß-PGI,-adamantanaminsalz.

   909807/0881