DE2832372A1 - Prostaglandin-derivate, verfahren zu deren herstellung und endprodukte des herstellungsverfahrens - Google Patents

Description

- 21 -Unsere Nr. 22 044 . «3 ·

The Up j ohn Company
Pialamazoo, Mich., V.St.A.

Prostaglandin-Darivate, Verfahren zu deren Herstellung und Endprodukte des Herstellungsverfahrens.

Die vorliegende Erfindung betrifft Prostaglandin-Derivate sowie Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Derivaten.

Die Prostaglandine und deren Analoga sind gut bekannte organische Verbindungen, die sich von der Prostan ,-säure ableiten, welche die in der Folge angegebene Struktur und Num-erierung der Atome besitzt:}

COOH

Die Formeln stellen in der in der Folge wiedergegebenen Art und Weise ein spezielles optisch aktives Isomeres dar, welches die gleiche absolute Konfiguration besitzt wie das PGE.J, das aus Säugetiergeweben erhalten wird.

In den Formeln bedeuten unterbrochene Bindungslinien an demCyclopentanring oder der Seitenkette, dass die Substituenten in der ^--Konfiguration vorliegen, d.h. dass sich der fragliche Substituent unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes oder der Ebene der Seitenkette befindet. Andererseits veranschaulichen nicht unterbrochene, stark ausgezogene Bindungslinien, dass sich die fragjichen Substituenten in der ß-Konfiguration befinden, das heisst, dass sie oberhalb der Pattierebene liegen.

Bezüglich desjenigen, was im Zusammenhang mit Prostaglandin und Prostaglandin-Derivaten bereits bekannt ist, sei beispielsweise auf die Veröffentlichung von Bergstrom et al. in Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), sowie auf die Veröffentlichung

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von Pace-Asciak et al. in Biochem. 10, 3657 (1971) hingewiesen. Später als die vorliegende Erfindung gemacht wurde, erschien eine Veröffentlichung von Pace-Asciak, in J.Am.Chem. Soc. 98, 2348 (1976) über 6-Keto-prostaglandin-F₁ , und eine Veröffentlichung von E. J. Corey et al. in J. Am. Chem. Soc. 99, 2006 (1977) über "PGX" die anders auch als 6,9<x-0xido-9a,15oc-dihydroxyprosta-(Z)5,-(E)13-dien_^säure bezeichnet werden kann.

Ziel der vorliegenden Erfindung war es _] neue Produkte zur Verfügung zu stellen, die eine pharmakologische Aktivität besitzen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung war es _} ein Verfahren zur Herstellung dieser Produkte und der Zwischenprodukte dieses Verfahrens zu entwickeln.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen, welche die folgende Formel I

- W -C-CH₂-L-Ri

aufweisen, oder eine Mischung ist, welche die Verbindung der Formel I und das Enantiomere dieser Verbindung enthält, wobei in der Formel I

(R20) für eine der folgenden Strukturen

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oder

CH₂OH

steht,

L dann wenn W eine Methylengruppe darstellt, eine der folgenden Strukturen (1). -(GH₂Jd-C(R₂J₂-(2 J -CH₂-O-CH₂-Y- oder

(3). -CH₂CH=CH-

bedeutet, in welchen d einen Wert von 0 bis 5 darstellt, die Reste R₂ miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoff atoine, Methylgruppen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass einer der Reste. R₂ keine Methylgruppe sein darf, wenn der andere Rest R₂ ein Fluoratom ist,

Y eine direkte Bindung oder eine zweiwertige Gruppierung der Formel -CH₂- oder -(CH₂)₂-darstellt, oder

L dann wenn W eine Aethylengruppe darstellt, eine der folgenden Bedeutungen

(IJ -(CH₂J₀-C(R₂J₂- \ (Z) -0-CH₂-Y- oder '· (3J -CH=CH-; j

besitzt,
Q für eine der folgenden Strukturen steht:

-29 -

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.32·

m welchen Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R.4 eine Gruppierung der Formel

0 -C-N(R₉)(R₁₈)

ist, in welcher

Rq für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Aethylgruppe steht, und

.JQ

ein Wasserst off atom, einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenyl— rest, der mit einem Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet,

eine der folgenden Strukturen

(D

(3)

'f~^Cg^H2g"^CH3 R₆

R₅

oder

-CH₂ CH₂CH₃ H H

darstellt, in welchen

CH. eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich Kohlenstoffatomen bedeutet, in welcher 1 bis einschliesslich 5 Kohlensto ff atome in der Kette

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vorliegen, welche sich zwischen der Gruppierung der Formel -CRcRg- und der endständigen Methylgruppe befinden,

c und Rg miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratom= bedeuten, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der beiden Reste R^ oder Rg ein Fluoratom ist, wenn der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass weder der Rest R₅ noch der Rest Rg ein Fluoratom sein darf, wenn die Gruppe Z für ein Oxasauerstoffatom der Formel (-0-) steht, ein Oxasauerstoffatom der Formel (-0-) oder eine Gruppierung der Formel C.H₂. darstellt, wobei die Gruppierung der Formel C .Hp . eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen be- · deutet, wobei in dieser Gruppierung 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome in der Kette vorliegen, die sich zwischen der Gruppierung der Formel CRcRg und dem Phenylring befindet, einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -OR₇-, in welcher R₇ ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet, und

für den Wert 0, 1, 2 oder 3 steht, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, und dass dann wenn s 2 oder 3 ist, die Substituenten T entweder miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,

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eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe be-

^deutet> 28 32 37

für eine Methylengruppe oder eine Aethylengruppe steht, und

eine der folgenden Strukturen

(1) trans-CH=CH-

(2) CiS-CH=CH-

(3) -ChC- oder

(4) · -CH₂CH₂- ·/ veranschaulicht.

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, welche die folgenden Formeln- II, bzw.'III, bzw.

■JDH

-C^CH₂-L-R₁

__w

^ /^X-C-R₄

Il

(H)

bzw.

^ V

H ,0-C

Ria CH-L-Ri

(in)

bzw.

L-R₁ ,C-H

- W

. -C -R₄

Il Q

(IV)

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ctiö Kesx

. -35>

aufweisen, wobei in den Formeln II, III und IV

L, Q, R₁, R^, V, W und X die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I.

In den Verbindungen der Formel III bedeutet ferner R-Q ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom·

In den Verbindungen der Formeln II und III bedeutet ausserdem die Wellenlinie, also das folgende Zeichen s^s , dass die Bindung in der α-Konfiguration oder der ß-Konfiguration vorliegt.

In den Verbindungen der Formel III bedeutet Qu eine der folgenden Strukturen

Il A

0 , H H ,

R₈ OR₁₃ ι

/V

R₈ OR₁₃

und

21 )·

steht für eine Gruppierung der folgenden Formeln

OR₁;

OR

13

CH₂

oder

CH₂ORi₃

wobei in diesen Gruppierungen

R₁, die folgenden Bedeutungen aufweist:

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J _

a) ein Wasserstoffatom,

b) ein Tetrahydropyranyl·^ st,

c) ein Tetrahydrofuranylrest,

d) ein 1-Aethoxyäthylrest,

e) eine Gruppierung der Formel

in welcher

R... ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 18 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit

3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest oder ein Phenylrest, der als Substituenten 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis einschliesslich

4 Kohlenstoffatomen trägt, ist,

R₁^ und R^g miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserst off atome, Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder Phenylreste, die mit 1, 2 oder 3 Alkylresten mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, bedeuten, oder

R₁C und R.jg gemeinsam eine Gruppierung der Formel

oder eine Gruppierung der Formel -(CH₂)b-0-(CH₂)c-

veranschaulichen, wobei in diesen Gruppierungen

a den Wert 3, 4 oder 5 besitzt, b 1f 2 oder 3 ist, und
c einen Wert von 1,2 oder 3 aufweist,

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unter der Voraussetzung, dass b + c den Wert 2, 3 oder 4 aufweisen muss, und wobei

ferner
R₁₇ ein Wasserstoffatom oder ein Phenylrest ist, oder

f) eine Carboxyacylgruppe bedeutet, welche die in der Folge angegebenen Strukturen besitzt: a*) eine Gruppierung der Formel

.(A)e

in welcher

A ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich

Kohlenstoffatomen, ein Bromatom, ein Phenylalkylrest mit 7 his einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe ist, und

e einen Wert von 0 bis einschliesslich 5 , bedeutet, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Reste A eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, und dass ausserdem die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Resten A nicht über 10 Kohlenstoff atome ansteigt,

b¹) eine Gruppierung der Formel

COOR₃O

in welcher

R-2Q ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich Kohlenstoffatomen ist,

c») eine Gruppierung der Formel

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A und e die unter a¹) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder

d *) eine Gruppierung der Formel 0
-C-R₃₁

in welcher

IU-, ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen ist.

In den.Verbindungen der Formeln I bis IV, wie sie hier verwendet werden, entspricht eine Bindung an die Gruppierung der Formel (~ \\ bzw. der Formel

IR20J--

den Bindungen an den Cyclopentanrxng in den Stellungen C-8, C-9 und C-12, wobei zur Definition der Stellungen die ent-* sprechende Nomenklatur des Prostaglandins verwendet wird. Dementsprechend bedeuten die drei Bindungen an die Gruppierung der Formel

dass ein Cyclopentagrundskelett mit den folgenden Bindungen

vorliegt.

Unter dem Begriff "Prostaglandin-Derivate"? wie sie hier beschrieben sind, fallen die folgenden Gruppen an Ver= Mndungen:

- 36

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a) PGF -Verbindungen, wenn in den angegebenen Formeln (R20J für eine Gruppierung der Formel

OH

steht,

b) 11ß-PGF -Verbindungen, wenn in den angegebenen Formeln

CC ~

eine Gruppierung der Formel

c) H-Desoxy-11-keto-PGF -Verbindungen, wenn in den angegebenen Formeln

eine Gruppierung der Formel

11-Desoxy-11-methylen-PGF -Verbindungen, wenn in den angegebenen Formeln

(R20\ für eine Gruppierung der Formel

steht, - 37 -

8 0 9886/087?

e) f) g)

.1(0.

11-Desoxy-PGF -Verbindungen, wenn in den angegebenen* Formeln

(R20J füj. eine Gruppierung der Formel

steht,

11-Desoxy-10,11-didehydro-PGF -Verbindungen, wenn in den angegebenen Formeln (R20) für eine Gruppierung der Formel

steht,

und schliesslich 11-Desoxy-11-hydroxymethyl—PGF -Verbindungen, wenn in den angegebenen Formeln

R20) "für eine Gruppierung der Formel

CH₂OH steht.

Bei denejenigen Verbindungen der Formeln I, II, III und IV, in welchen Q eine Struktur der folgenden Formel

R₈ OH bedeutet, d.h. bei den Verbindungen, in denen die Hydroxy1-

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7FT2372

»eitenkette

gruppe am Kohlenstoffatom 15 an die fragliche Seitenkette in der α-Konfiguration gebunden ist, ist die Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom 15 identisch mit derjenigen der natürlich vorkommenden Prostaglandine, beispielsweise mit derjenigen des PGE₁, das aus den Geweben von Säugetieren erhalten wird.

Die bezüglich dem Kohlenstoffatom 15 epimeren Verbindungen, also die 15-Epimer-Verbindungen, werden durch die Formeln, I, bzw. II, bzw. III, bzw. IV veranschaulicht, wenn in diesen Verbindungen Q für eine Gruppierung der folgenden Struktur

R₈ OH ^:

steht. Diese 15-Epimer-Verbindungen werden in den vorliegenden Anmeldungsunterlagen unterschiedlich bezeichnet, und zwar entweder als "15-epi", oder als "15ß", oder als "15R", oder indem man das entsprechende Präfix in dem Namen verwendet. Wie dies für einen Fachmann auf diesem Gebiet geläufig ist, hängen die Bezeichnungsweisen "R" und "S" von den Nachbarsubstituenten ab. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von R. S. Cahn, in J. Chem. Ed. 41, 116 (1964) hingewiesen.

Ein typisches Beispiel für Ketoverbindungen, welche der Formel I entsprechen, sind Verbindungen, welche die folgende Formel V

ο ο

^0H Il II

• ν :

"C=C^ ⁱ

OH ^H ^C-C₅H₁₁

H OH

aufweisen, und diese Verbindung wird als 6-Keto-PGF.j -amid

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bezeichnet. Die oben angegebene Verbindung der Formel V ist also ein Beispiel für Verbindungen der Formel I, für den Fall dass

eine Gruppierung der Formel

OH

ist,

L für eine Gruppierung der Formel - (CHp) ^₅-steht,

Q die Gruppierung der Formel

OH ^: bedeutet,

R.J eine Gruppierung der Formel 0 ;

II !

-C-NH₂; ist,

R^ den n-Pentylrest bedeutet, V eine direkte Bindung darstellt, W eine Methylengruppe ist, und X die Gruppierung trans-CH=CH- bedeutet.

Ein Beispiel für Hemi-ketal-Verbindungen, welche der Formel II entsprechen, sind diejenigen Verbindungen, welche die folgende Formel VI

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8/0877

Ja

OH

Il

.H

V!

HO W

c=c:

H OH

aufweisen, und diese Verbindungen werden als 9-Desoxy-6 J , 9a-epoxy-6£ -hydroxy-PGF--amid bezeichnet·

Ein Beispiel für Halogenverbindungen, welche der Formel III entsprechen, sind diejenigen Verbindungen, welche die folgende Formel VII

Hl 0

■*' ? Il

^C-CH-(CH₂ J₃-C-MHa

VII

C-C5H11 H \)H

aufweisen, und diese Verbindungen werden als 5 ξ -Jod-9- desoxy-6§ ,ga-epoxy-PCF^-amid bezeichnet.

Ein Beispiel für Enoläther, welche der Formel IV entsprechen, sind Verbindungen, welche durch die folgende Formel VIII

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(CHa)₃-C-NHCH₃

^c

¹ ,CH₂

C=C

OH H'

veranschaulicht werden. Diese Verbindung wird als (5Z)-9-Desoxy-6,9 <x-epoxy-A -PGF-j-methylamid bezeichnet. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von R. A. Johnson et al., in J. Am. Chem. Soc. 99, 4182 (1977), hingewiesen. Andererseits können die Verbindungen der obigen Formel VIII auch als Methylamid des Prostacyclins (PGL·,) bezeichnet werden, und es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von R. A. Johnson et al., in "Prostaglandins" 12, 915 (1976) hingewiesen, sowie auf die Veröffentlichung eines nicht genannten Autors, ebenfalls in "Prostaglandins" 13» 375 (1977).

Bezüglich der Bezeichnungsweise "Z" und "E" für die Stereoisomerie an einer Doppelbindung sei auf die Veröffentlichung von J. E. Blackwood et al., in J. Am. Chem. Soc. 90, 509 (1968) hingewiesen.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, in welchen V eine direkte Bindung ist und W eine Methylengruppe ist, werden als 6-Keto-FGF..α-Verbindungen bezeichnet, indem man die Prostaglandin-Nomenklatur einhält, wobei in geeigneter Weise die Silben "Homo" oder "Nor" verwendet werden, um Variationen in der Kettenlänge zu bezeichnen, wie dies in der Fachwelt bekannt ist. In gleicher Weise werden die entsprechenden Verbindungen der Formel II als 6-Hydroxyverbindungen

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■ ks.

~ϊ O

A U J ZO /2 ~"

bezeichnet, und die Verbindungen der Formel III als 5-Halogen-Verbindungen, und zwar unabhängig von der Kettenlänge.

Diejenigen Verbindungender Formel I, in welchen sowohl V als auch W Methylen bedeutet, werden als 9-Hydroxymethyl-Analoge bezeichnet. Die entsprechenden Verbindungen der Formel II, bzw. III, bzw. IV werden als 6,9-Epoxymethano-Analoge bezeichnet.

Wenn V eine direkte Bindung ist, und W eine Aethylengruppe bedeutet, dann werden die Verbindungen der Formel I als 5-Keto-PGF-α-Derivate bezeichnet. Die entsprechenden Verbindungen der Formel II, bzw. III, bzw. IV werden als 5,9-Epoxy-PGF.. α-Derivate bezeichnet, wobei die Halogenverbindungen der Formel III dann als ^-Halogenverbindungen benannt werden.

Die Verbindungen der Formeln I, II und IV, und diejenigen Verbindungen der Formel III, in welcher R^₇, ein Wasserstoff atom ist, sind besonders wirksamstem verschiedene biologische Reaktionen hervorzurufen. Aus diesem Grunde sind die fraglichen Verbindungen für pharmakologische Zwecke gut geeignet. Einige wenige der biologischen Wirkungsweisen der fraglichen Verbindungen sind die folgenden: Eine Hemmung der Aggregation der Blutplättchen, eine Anregung der glatten Muskeln, eine Hemmung der Magensekretion und eine Milderung der unerwünschten Wirkungsweisen im Magen-Darm-Trakt, die durch eine systemische Verabreichung von Inhibitoren für die Prostaglandin-Syntheiase hervorgerufen werden.

•Aufgrund dieser biologischen Wirksamkeiten sind die' neuen erfindungsgemässen Verbindungen gut geeignet _f um eine grosse Anzahl verschiedener Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen, und Haustieren zu Nutzzwecken, sowie Haustieren die als Spielgefährten des Menschen dienen, und Tieren in . zoologischen Gär/fcen, sowie ferner Laboratoriumstieren, wie

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___: 2»3-2·3·7

zum Beispiel Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen, zu untersuchen, zu verhindern, zu bekämpfen oder zu mildern.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können überall dort wo es erwünscht ist eingesetzt werden, um die Zusammenballung von Blutplättchen zu verhindern, und um die haftenden Eigenschaften der Blutplättchen zu vermindern, und um Thromben bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen, der Kaninchen und der Ratten, zu beseitigen, oder die Bildung von Thromben zu verhindern. Beispielsweise sind die fraglichen. Verbindungen gut geeignet um einen Herzinfarkt, also einen Myokard—Infarkt zu behandeln, oder dessen Bildung zu verhindern, sowie um eine nach Operationen auftretende Thrombose zu behandeln oder zu verhindern, und um den offenen Zustand von Gefässpfropfen nach chirurgischen Eingriffen hervorzurufen, und um solche Krankheitszustände wie Atherosklerose, Arteriosklercse, Fehler bezüglich der Blutgerinnung aufgrund eines zu hohen Fettgehaltes im Blut (aufgrund einer Lipämie) und andere klinische Zustände zu behandeln, deren Krankheitsursache mit einem Ungleichgewicht im Lipoidhaushalt oder einer Hyperlipidämie im Zusammenhang steht.

Andere in-vivo Anwendungen schliessen die Behandlung von geriatrischen Patienten ein, um Anfälle von Blutleere im Gehirn (cerebrale Ischämie) zu verhindern, und eine langzeitige Prophylaxe nach Herzinfarkten und Schlaganfällen durchzuführen. Zu diesen angegebenen Zwecken werden die erfindungsgemässen Verbindungen systemisch verabreicht, beispielsweise durch intravenöse, subkutane, oder intramuskuläre Verabreichung, und auch in Form von sterilen Inplantaten, wenn eine verlängerte Wirkung erwünscht ist. Wenn man ein rasches Ansprechen erreichen will, wie dies insbesondere bei Notsituationen der Fall ist, wird der intravenöse Verabreichungsweg bevorzugt. Dosierungen^die im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen, werden angewandt, wobei die exakte Dosierung von dem Alter, von ' dem Gewicht und vom Zustand des tierischen oder menschlichen

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Patienten, sowie auch von der Häufigkeit der und dem Verabreichungsweg abhängt.

Die Zugabe der fraglichen Verbindungen zum Gesamtblut ermöglicht in vitro Anwendungen, wie zum Beispiel die Lagerung von Gesamtblut, das in Herz-Lungen-Maschinen eingesetzt werden soll. Äusserdem kann Gesamtblut, das diese Verbindungen enthält, durch Glieder und Organe zirkulieren gelassen werden, beispielsweise durch das Herz oder durch Nieren, unabhängig davon ob diese Jetzt an den Körper angeschlossen sind von dem sie stammen, ob sie einem Körper entnommen wurden und aufbewahrt werden, oder für ein Transplantat vorbereitet werden, oder ob sie an einen neuen Körper angeschlossen sind. Eine Blockierung von zusammengeballten Plättchen wird durch die Anwesenheit der fraglichen Verbindüngen verhindert. Zu diesem Zweck gibt man die Verbindungen allmählich in einzelnen oder mehrfachen Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut eines menschlichen Spenders oder eines tierischen Spenders, einem durchströmten (der Perfusion unterworfenen) Körperteil, unabhängig davon ob dieser an einen Körper angeschlossen ist oder von einem Körper entnommen ist, einem Rezipienten, oder zwei oder mehreren derartigen zirkulierenden Blutströmen, wobei eine gesamte konstante Dosis von etwa 0,001 bis 1,0 jag der fraglichen Verbindung pro ml des Gesamtblutes aufrecht erhalten wird. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch geeignet_;um plättchenreiche Konzentrate aus Blut herzustellen, wobei diese Konzentrate zur Behandlung von Thrombozytopenie oder in der Chemotherapie eingesetzt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ausserordentlich wirksam um eine Anregung der glatten Muskulatur hervorzurufen, und sie sind auch sehr aktiv bezüglich der Steigerung der Wirksamkeit anderer, die glatte Muskulatur anregender Verbindungen, also anderer Stimulatoren, für die glatte Muskulatur, wie zum Beispiel oxytocische Mittel,

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wie beispielsweise Oxytocin, und verschiedene Mutterkornalkaloide, einschliesslich der Derivate und Analogen dieser Verbindungen. Aus diesen Gründen sind die erfindungsgemässen Verbindungen gut geeignet, um anstelle von oder in Kombination mit geringeren als den üblicherweise eingesetzten Mengen an diesen bekannten Stimulatoren für die glatte Muskulatur verwendet zu werden, um beispielsweise die Symptome eines paralytischen Heus (Darmverschluss) zu mildern, oder um atonische Uterusblutungen nach einem Abort oder einer Entbindung zu bekämpfen, oder zu verhindern, und um die Ausstossung des Mutterkuchens zu erleichtern, und während des Wochenbettes. Zu den zuletzt genannten Zwecken werden die erfindungsgemässen Verbindungen in Form einer intravenösen Infusion unmittelbar nach dem Abort oder der Entbindung in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 yug pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis die erwünschte Wirkung erreicht ist. An— schliessend werden die Dosierungen durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Wochenbettes in einer Dosierung im Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag gegeben, wobei die exakte Dosis, vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des menschlichen oder tierischen Patienten abhängt.

•*o '

Die erfindungsgemässen Prostaglandin-Derivate sind auch nützlich um bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen und bestimmter nützlicher Tiere, beispielsweise bei Hunden und bei Schweinen, eine zu starke Magensekretbildung 2U vermindern oder einzuregulieren, wobei man dadurch die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Geschwüren im Magen-Darm-Trakt herabsetzen kann, oder die Bildung derartiger Geschwüre überhaupt verhindern kann, und die Heilung derartiger Geschwüre die bereits im Magen-Darm-Trakt anwesend sind beschleunigen kann. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen Verbindungen durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion verabreicht, wobei eine Infusionsdosis im Bereich von etwa 0, t «g pro kg Körpergewicht pro Minute aufrecht erhalten wird, oder eine gesamte tägliche Dosierung

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durch Injektion oder Infusion ira Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht wird. Auch in diesem Fall hängt die exakte Dosierung vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des menschlichen oder tierischen Patienten ab, sowie ferner von der Häufigkeit der Verabreichung und der gewählten Verabreichungsart.

Die erfindungsgemassen Verbindungen sind ferner auch geeignet, um unerwünschte Einflüsse im Magen-Darm-Trakt zu mildern, die von der systemischen Verabreichung von entzündungshemmenden Mitteln herrühren, welche Prostaglandin-Synthease-Inhibitoren sind, und die erfindungsgemassen Verbindungen werden zu diesem Zweck eingesetzt, indem man eine gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandin-Derivates und des entzündungshemmenden Prostaglandin-Syntheiase-Inhibitors vornimmt. Es sei in diesem Zusammenhang auf die USA-Patentschrift Nr. 3,781,429 von Partridge et al. hingewiesen, in der beschrieben wird, dass die geschwürbildende Wirkung, die von bestimmten entzündungshemmenden Mitteln welche keine . Steroide sind, bei Ratten hervorgerufen wird, dadurch gehemmt werden kann, dass man gleichzeitig oral bestimmte Prostaglandine der Ε-Serie oder der Α-Serie verabreicht, einsc_iiefil-xch-.^:. PGE₁, PGE₂, PGE,, 13,14-Dihydro-PGE.j, sowie die entsprechenden 11-Desoxy-PGE-Verbindungen und PGA-Verbindungen. Die Prostaglandine.sind beispielsweise nützlich um die unerwünschten Einflüsse auf den Magen-Darm-Trakt zu mildern, die von der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin herrühren. Diese fraglichen Verbindungen werden speziell in der ob/ Patentschrift von Partridge et al. als entzündungshemmende Mittel, welche nicht auf Steroidbasis beruhen, genannt. Man weiss ferner, dass die genannten entzündungshemmenden Mittel Inhibitoren für die Prost aglandin-Synthease sind. Die entzündungshemmenden Mittel, welche Prostaglandin-Synthe^ase-Inhibitoren sind, wie zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon können auf irgendeinem, in der Fachwelt bekannten Wege verabreicht werden

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um einen entzündlichen Zustand zu bekämpfen, beispielsweise in irgendeinem Dosierungsbereich und nach einem für die systemische Verabreichung geeigneten Weg.

Das Prostaglandin-Derivat wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Inhibitor für die Prostaglandin-Synthe'ase entweder auf dem gleichen Verabreichungsweg oder auf einem anderen Verabreichungsweg gegeben. Wenn beispielsweise das entzündungshemmende Mittel oral verabreicht wird, dann kann das Prostaglandin-Derivat ebenfalls oral verabreicht werden, oder andererseits kann man das Prostaglandin-Derivat auch rektal in Form von Suppositorien oder, im Fall einer Frau, vaginal in Form von Vaginalsuppositorien, oder einer in die Scheide einführbaren Vorrichtung zur langsamen Freisetzung dieses Mittels, beispielsweise in'derjenigen Form, die in der USA-Patentschrift LTr. 3,545,439 beschrieben ist, verabreicht werden. Wenn andererseits das entzündungshemmende Mittel rektal verabreicht wird, dann kann das ProstaglandinrDerivat ebenfalls rektal gegeben werden. Ausserdem kann das Prostaglandin-Derivat in angenehmer Weise oral verabreicht werden, oder: im Fall einer Frau auch vaginal. Wenn man sich dafür entscheidet, dass der Verabreichungsweg sowohl für das entzündungshemmende Mittel als auch für das Prostaglandin-Derivat der gleiche sein soll, dann ist es im allgemeinen besonders vorteilhaft, beide Mittel zu einer einzelnen Dosierungsform zu kombinieren.

Wenn das Prostaglandin-Derivat zu einer derartigen Behandlung eingesetzt wird, dann hängt der Dosierungsbereich von einer grossen Vielzahl von Faktoren ab, einschliesslich der Art, des Alters, des Gewichtes, des Geschlechtes und des medizinischen Zustandes desjenigen Säugetieres, das behandelt werden soll, sowie ferner von der Art und dem Dosierungs— niveau des entzündungshemmenden Inhibitors für die Prostaglandin-Synthefese, der ebenfalls dem fraglichen Säugetier gegeben wird, und ausserdem auch von der Empfindlichkeit des jeweiligen Prostaglandin-Derivates, das verabreicht werden

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: ; z&JZJi'i

soll. Beispielsweise treten nicht bei jedem Menschen, der eine Behandlung mit einem entzündungshemmenden Mittel benötigt, die gleichen nachteiligen Wirkungen im Magen-Darm-Trakt auf, wenn er diese Substanz nimmt. Die Wirkung im Magen-Darm-Trakt wird häufig sehr stark sowohl bezüglich ihrer Art als auch bezüglich ihrer Stärke variieren. Es liegt jedoch im Entscheidungsbereich des behandelnden Arztes oder Tierarztes festzustellen, dass die Verabreichung des entzündungshemmenden Mittels zu unerwünschten Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt bei dem behandelten Menschen oder behandelten Tier führt, und es liegt auch in seinem Entscheidungsbereich eine wirksame Menge des Prostaglandin-Derivates zu verschreiben, um die unerwünschten Nebenwirkungen wesentlich zu mildern oder vollständig zu beseitigen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch nützlich, um Asthma zu behandeln. Beispielsweise sind diese Verbindungen nützlich um die Bronchien zu erweitern, also als Bronchodilatoren, und auch um Mediatoren, wie zum Beispiel SRS-A, und Histamin zu hemmen. Derartige Mediatoren werden aus Zellen freigesetzt, die durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktiviert werden. Dementsprechend bekämpfen diese fraglichen Verbindungen Spasmen, und sie erleichtern das Atmen bei solchen Krankheitszuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Lungenentzündung (Pneumonie) und Emphysem. Zu den angegebenen Zwecken werden die· Verbindungen in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, oder rektal in Form von Suppositorien oder parenteral, subkutan oder intramuskulär-,- oder durch intravenöse Verabreichung wobei die zuletzt genannte Verabreichungsart bevorzugt ist, wenn eine Notsituation vorherrscht. Weitere Verabreichungs— arten zur Durchführung derartiger Behandlungen sind eine Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Verneblungs— apparate oder auch eine Einblasung, also eine Insufflation, in Form eines Pulvers. Dosierungen die im Bereich von etwa

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0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht liegen werden Ί- dis 4 pro Tag verwendet, wobei die exakte Dosis vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten und von der Frequenz und dem Verabreichungswege abhängt. Zu den oben genannten Verwendungszwecken können die erfindungsgemässen Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Mitteln zur Asthmabekämpfung, also antiasthmatischen Mitteln, kombiniert werden, wie zum Beispiel mit sympathomimetisch wirkenden Mitteln, wie zum Beispiel Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin usw., sowie ferner mit Xanthin-Derivaten, wie zum Beispiel Theophyllin und Aminophyllin, und ferner mit Corticosteroiden, wie zum Beispiel mit ACTH und Prednisolon.

Die fraglichen Verbindungen können wirksam an menschliche Asthma-Patienten durch orale Inhalation oder durch Aerosol-Inhalation verabreicht werden.

Wenn man eine Verabreichung durch orale Irihalaltion mit üblichen Verneblungsapparaturen oder mit Sauerstoff-Aerolisatoren vornehmen will, dann ist es angenehm di.e aktiven Bestandteile in Form einer verdünnten Lösung zur Verfügung zu haben, wobei vorzugsweise in diesen verdünnten Lösungen eine Konzentration von etwa 1 Gew.-Teil des Medikamentes zur Herstellung von etwa 100 bis 200 Gew.-Teilen der Gesamtlösung verwendet wird. Vollkommen übliche Zusätze können verwendet werden- um derartige Lösungen zu stabilisieren, oder um isotone Medien herzustellen, und als Beispiele für derartige weitere Zusätze, die verwendet werden können, seien genannt: Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure und ähnliche.

Wenn eine Verabreichung in Form^reiner selbstversprühenden Dosierungseinheit gewünscht wird, welche zur Verabreichung des aktiven Bestandteiles in Aerosolform, die zur Inhalationstherapie herangezogen wird, geeignet ist, dann kann die Zusammensetzung den aktiven Bestandteil in einem inerten Treibmittel suspendiert enthalten, wobei beispiels-

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weise als Treibmittel eine Mischung aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan dienen kann, und in derartigen Formulierungen können als weitere Bestandteile noch ein Co-Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aethanol, geschmacksgebende Materialien und Stabilisatoren enthalten sein. Anstelle eines Co-Lösungsmittels kann man in derartigen Formulierungen auch ein Dispergiermittel einsetzen, wie zum Beispiel Oleylalkohol. Geeignete Mittel und Vorrichtungen zur Anwendung:.der Inhala-. tionstherapietechnik sind beispielsweise eingehend in der USA-Patentschrift Nr. 2,868,691 beschrieben.

Die fraglichen Verbindungen sind bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen, als Mittel zur Entfernung von Nasenverstopfungen, also als Nasal-decongestantien geeignet, und sie werden zu diesem Zweck in einem Dosierungsbereich von etwa 10/ug bis 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägermaterial^es eingesetzt, oder in Form eines Aerosolsprays, wobei beide Formulierungen zur äusserlichen Anwendung bestimmt sind.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner gut geeignet, um Erkrankungen der peripheren Gefässe bei Menschen zu bekämpfen. Unter dem Ausdruck "Erkrankung der peripheren Gefässe", wie er hier verwendet wird, versteht man eine Krankheit irgenieines Blutgefässes ausserhalb des Herzens, und auch Krankheiten der Lymp^gefässe. Beispiele für derartige Erkrankungen der peripheren Gefässe sind Erfrierungen, Krankheiten aufgrund von Blutleere in den Gehirngefässen (ischämische Cerebrovascular-Krankheiten), artheriovenöse Fisteln, auf Blutleere zurückzuführende Beingeschwüre (ischämische Beingeschwüre), Venenentzündungen (Phlebitis), schlechtes Funktionieren der Venen (venöse Insuffizienz), Gangrene, Nierenfunktionsstörungen bei schweren Lebererkrankungen oder Erkrankungen des Gallenwegsystemes (hepatorenale Syndrome), Ductus Arteriosus (Verbindung zwischen Aorta und Lungenarterie), Blutleere in den Eingeweiden ohne Verstopfungen

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(nicht-obstruktive mesenterische Ischämie), Arterienentzündungen (Arteriitis), Lymphgefässentzündungen (Lymphangitis) und ähnliche Krankheiten. Diese Beispiele werden jedoch nur genannt, um zu erläutern wie verschiedenartig die Krankheiten sein können, die behandelt werden können, und die Beispiele sollen in keiner Weise den hier verwendeten Ausdruck "Erkrankungen der peripheren Gefässe" irgendwie einschränken. Für die Behandlung deriartiger Erkrankungen werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral oder parenteral durch Injektion oder Infusion direkt in eine Vene oder Arterie verabreicht. Es werden Dosierungen der fraglichen Verbindungen im Bereich von 0,01 bis 1,0 yug pro kg Körpergewicht pro Stunde durch Infusion verabreicht, oder man gibt entsprechende Dosierungen durch eine Anzahl von Injektionen, wieder berechnet auf den Tag, und zwar indem man 1- bis 4-mal pro Tag entsprechende Injektionen verabreicht. Die exakte Dosismenge hängt vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten und auch von der Häufigkeit der Verabreichung und vom Verabreichungsweg ab. Die Behandlung wird während 1 bis 5 Tagen fortgesetzt, obwohl im allgemeinen eine Behandlungsdauer von nur 3 Tagen ausreichend ist, um zu gewährleisten dass eine langandauernde therapeutische Wirkung eintritt. Wenn irgendwelche systemische Wirkungen oder Nebenwirkungen beobachtet werden, dann kann die Dosierung erniedrigt werden, bis sie unterhalb des Schwellwertes liegt, bei dem solche systemischen "Wirkungen oder Nebenwirkungen beobachtet werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind dement— sprechend gut geeignet .um Krankheiten der peripheren Gefässe in Gliedmassen bei Menschen zu bekämpfen, die eine ungenügende Blutzirkulation in diesen Extremitäten besitzen. Derartige Behandlungen führen zu einer Milderung von verbleibenden Schmerzen und zur Einleitung der Heilung von Geschwüren an den Gliedmassen.

Bezüglich einer genauen Diskussion der Art und der klinischen Auswirkungen von Erkrankungen der peripheren

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ORIGINAL INSPECTED

.55-

Gefässe beim Menschen und bezüglich früher angewandter Verfahren zur Behandlung derartiger Krankheiten mit Prostaglandinen seiⁱauf die südafrikanische Patentschrift Kr. 74/0149 hingewiesen, die als Referat in Derwent Farmdoc No. 58,400V wiedergegeben ist. Es sei in diesem Zusammenhang auch auf die Veröffentlichung von Elliott et al., in Lancet, Januar 1975, Seiten 140-142, hingewiesen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können anstelle von Oxytocin eingesetzt werden, um bei. schwangeren weiblichen Tieren, wie Menschen, Kühen, Schafen und Schweinen, die Geburt einzuleiten, wenn die Tiere sich in der Nähe oder beim regulären Geburtstermin befinden, oder um bei schwangeren Tieren, bei denen innerhalb der Gebärmutter ein Tod des Fötus aufgetreten ist, eine Totgeburt hervorzurufen, wenn sie sich etwa 20 Wochen bevor oder näher beim berechneten Geburtstenain befinden. Zu diesem Zwecke werden die fraglichen Verbindungen durch intravenöse Infusion verabreicht, indem man eine Dosierung von 0,01 bis 50/ug pro kg Körpergewicht pro Minute anwendet, bis die zweite Stufe der Geburt, nämlich die Ausstossüng des Fötus, erreicht ist, oder bis die zweite Stufe der Geburt fast erreicht ist. Die fraglichen Verbindungen sind, speziell nützlich, wenn sich ein weibliches Tier "oder eine schwangere Frau 1 oder mehrere Wochen nach dem berechneten Geburtstermin, befindet, und die natürliche'Geburt noch nicht in Gang gekommen ist, oder wenn 12 bis 60 Stunden nach dem Platzen der Fruchtblase die natürliche Geburt noch nicht in Gang gekommen ist. Eine andere Verabreichungsform ist die orale Verabreichung.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner gut geeignet um den Fruchtbarkeitszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren, einschliesslich des Menschen, einzuregulieren. Unter dem Ausdruck "menstruierende weibliche Säugetiere¹¹ versteht man Tiere_;die reif genug sind um zu menstruieren, die jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige

ZBTZTTT

Menstruation bereits aufgehört hat« Zu diesem Zwecke werden die Prostaglandin-Derivate systemisch in Dosierungsniveaus verabreicht, die im Bereich von 0,01 mg bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht des weiblichen Säugetieres liegen_p wobei vortelhafterweise die Verabreichung während eines Zeitraumes gegegeben wird, der etwa in der Nähe des Zeitraumes der Ovulation beginnt und etwa zur Zeit der Menstruation oder knapp vor der Zeit der Menstruation aufhörte Andere Verabreichungsarten sind eine Verabreichung innerhalb der Scheide _s also eine intravaginale Verabreichung oder auch eine Verabreichung innerhalb der Gebärmutter, also eine intrauterine Verabreichung art. Ausserdem kann die Ausstossung eines Embryos oder eines Fötus durch eine ähnliche Verabreichung der erfindungsgemassen Verbindungen während des ersten Drittels oder des zweiten Drittels einer normalen Schwangerschaftszeit eines Säugetieres erreicht werden«

Die erfindungsgemassen Verbindungen sind ferner gut geeignet um eine Erweiterung des Muttermundes_? also eine cervical Dilatation bei schwangeren und nicht schwangeren weiblichen Säugetieren zur Durchführung einer gynäkologischen Behandlung oder im Zuge einer Geburtshilfe hervorzurufen» Wenn man eine Geburt einleiten WiIl₉ oder einen klinischen Abortus unter Verwendung der erfindungsgemassen Verbindungen hervor= rufen will, dann wird ebenfalls eine cervical Dilatation beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit kann eine cervical Dilatation, die mit Hilfe der erfindungsgemassen Verbindungen her·» vorgerufen wird, nützlich sein_;um die Bewegung der Spermienzur Gebärmutter zu erleichtern« Die Erweiterung der Cervix -^=, die mit Hilfe der erfindungsgemassen Prostaglan-dine erreicht wird, ist auch nützlich wenn man eine operative Gynäkologie durchführen will? wie zum Beispiel eine cervical Dilatation mit anschliessender Uteruscurettage, wobei bei einen derartigen operativen Eingriff eine mechanische Erweiterung des Gebärmutterhalses zu einer Perforation des Uterus, zu Rissen im Uterushals (cervical Risse) oder zu Infektionen . führen kann. Die erfindungsgemassen Verbindungen sind ferner

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ihren clurcB-

auch gut geeignet, wenn man diagnostische Verfai führen muss, bei denen eine Erweiterung des Gebärmutterhalses zur Prüfung der Gewebe nötig ist. Zu diesem Zwecke wird das entsprechende Prostaglandin-Derivat entweder lokal oder systemisch verabreicht.

Das Prostaglandin-Derivat kann beispielsweise oral oder vaginal in Dosierungen von etwa 5 bis 50 mg pro Behandlung bei einer erwachsenen Frau verabreicht werden, wobei 1 bis 5 derartige Behandlungen innerhalb eines Zeitraumes von 24 Stunden erfolgen. Andererseits kann man die Verbindung intramuskulär oder subkutan in Dosierungen von etwa 1 bis 25 mg pro Behandlung geben. Die genauen Dosierungen hängen bei Anwendung der Verbindungen zu den angegebenen Zwecken vom Alter, vom Gewicht, vom Zustand des zu behandelnden menschlichen oder tierischen Patienten ab.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner gut geeignet ,> um bei Haustieren einen Abortus hervorzurufen, insbesondere bei Jungkühen, und sie dienen ferner dazu um die Feststellung einer Brunst zu erleichtern, oder um die Brunst bei weiblichen Tieren einer Herde einzuregulieren, und zu synchronisieren. Beispiele für Haustiere, bei denen die erfindungsgemässen Verbindungen zu diesen Zwecken herangezogen werden können, sind Pferde, Rindvieh, Schafe und Schweine. Eine EinreguÜerung oder Synchronisation der Brunst ermöglicht es sowohl die Befruchtung als auch die Schwangerschaft wirksamer zu gestalten, weil es dadurch für den Hirten, bzw. den Besitzer einer Tierherde möglich ist alle weiblichen Tiere in kurzen, vorher bestimmten Zeiträumen schwanger zu haben. Diese Synchronisation der Trächtigkeit der Tiere führt dazu, dass ein höherer Prozentsatz an Lebendgeburten erreicht wird, als der Prozentsatz der erreicht wird, wenn man keine Eingriffe vornimmt und natürliche Schwangerschaften abwartet. Das Prostaglandin wird zu diesen Zwecken injiziert oder zusammen mit dem Futter verabreicht, wobei man Dosierungen von

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-) ρ O ~> O ~ ^r\

0,1 bis 100 mg pro Tier anwendet, und das Prostaglandin Im zu diesem Zweck mit anderen Mitteln kombiniert werden, beispielsweise mit Steroiden. Die genaue Dosierung die angewandt wird, hängt von der zu behandelnden Tierart ab. Wenn man beispielsweise Stuten das Prostaglandin-Derivat 5 bis 8 Tage nach der Ovulation gibt, dann werden sie wieder brünstig. Rindvieh wird in regelmässigen Intervallen während eines Zeitraumes von 3 Wochen behandelt, um mit Vorteil alle Kühe zur gleichen Zeit brünstig zu haben.

Die erfindungsgemässen Verbindungen führen ferner zu einer Erhöhung des Blutstromes in den Nieren von Säuge- tieren, wobei dadurch sowohl das Volumen als auch der Elektrolytgehalt des Harnes erhöht wird. Zu diesem Zwecke sind die erfindungsgemässen Verbindungen gut geeignet_r um Fälle von schlechtem Funktionieren der Nieren, also Fälle von renaler Dysfunktion, zu behandeln, insbesondere diejenigen₍bei denen eine Blockierung von Gefässen im Nierenbett auftritt. Typischerweise sind die erfindungsgemässen Verbindungen nützlich/ um Fälle von Oedemen zu lindern oder zu heilen, wobei die Oedeme beispielsweise von ausgedehnten Verbrennungen an der Oberfläche herrühren, und sie sind auch geeignet um Schocks zu behandeln« Zu den angegebenen Zwecken werden die erfindungsgemässen Verbindungen vorzugweise zuerst durch intravenöse Injektion in einer Dosierung im Bereich von 10 bis 1000 /ug pro kg Körpergewicht gegeben, oder durch intravenöse Infusion in einer Dosierung im Bereich von 0,1 bis 20yug pro kg Körpergewicht pro Minute _s bis der erwünschte Effekt erreicht ist. Anschliessend werden Dosierungen intravenös, intramuskulär oder subkutan durch Injektion oder Infusion in einem Dosierungsbereich von 0,05 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag gegeben.

Die erfindungsgemässen Prostaglandin-Derivate sind ferner geeignet₍ um wuchernde Hautkrankheiten beim Menschen und bei Haustieren zu bekämpfen, wie zum Beispiel Schuppen-

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■Si-

ο η q ") ο τ ο

flechte (Psoriasis), verschiedene Hautentzündungen wie beispielsweise atopische Dermatitis, unspezifische Dermatitis, Dermatits durch Kontakt mit primär irritierenden Mitteln und Dermatitis durch Kontakt mit Allergien hervorrufenden Mitteln, sowie ferner zur Behandlung von Karzinomen der basalen Zellschicht und der Bindegewebszellen der Haut, sowie ferner zur Behandlung der Fischschuppenkrankheit (lamellare Ichthyosis) und verschiedener Hautkrankheiten mit Verhornungen, also von Keratosen, wie zum Beispiel epidermolytische Hyperkeratosis, prämalignante durch Sonne hervorgerufene Keratosis oder nonmalignante Keratosis, und sie eignen sieh ferner auch zur Be-» handlung von Akne und von anderen Hautentzündungen, wie Hautentzündung aufgrund von gesteigerter Absonderung aus den Talgdrüsen, also seborrhoeische Dermatitis_s beim Menschen^ und atopische Dermatitis , sowie Räude bei Haustieren. Die erfindungsgemässen Verbindungen lindem die Sympthome all dieser wuchernden Hautkrankheiten. So kann man beispielsweise erreichen, dass die Schuppenflechte, also die Psoriasis, gelindert wird, wenn eine schuppenfreie Psoriasis-Schädigung in ihrer Dicke deutlich vermindert wird, oder deutlich aber nicht vollständig geheil"b oder vollständig geheilt wird_e

Zu den angegebenen Zwecker» iferden die erfin&ungs— gemässen Verbindungen äusserlich in Form von Zusammensetzungen aufgetragen, die ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial enthalten, beispielsweise in Form von Salben, von Lotionen, von Pasten, von gelartigen Produkten, von Sprays oder von Aerosolen, wobei diese erwähnten Zusammensetzungen Grundmaterialien für die äusserliche Anwendung.enthalten, wie zum Beispiel Petrolatum, Lanolin, Polyäthylenglycole und Alkohole. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in derartigen Zusammensetzungen als aktiver Bestandteil verwendet, und sie stellen im allgemeinen etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% der Zusammensetzung dar, und vorzugsweise liegen sie in einer Menge von 0,5 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vor. Zusätzlich

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B 0 9 8 8 © / 0 δ 7 7

zu der topischen Verabreichung kann auch eine Injektion gegeben werden, und zwar als Injektion in die Haut (intradermale Injektion), als Injektion in oder um die geschädigte Stelle (intralesionale Injektion oder perilesionale Injektion), oder man kann auch eine subkutane Injektion geben, wobei derartige Injektionsflüssigkeiten geeignete sterile Kochsalzlösungen sein können·

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner als entzündungshemmende Mittel bei der Hemmung von chronischen Entzündungen bei Säugetieren geeignet, und zwar einschliesslich der Schwellungen oder anderer unerwünschter Erscheinungen. Zu diesem Zwecke verwendet man Methoden der Behandlung und Dosierungen, die im allgemeinen in Übereinstimmung mit demjenigen stehen, was in der USA-Patentschrift Nr. 3,885,041 über derartige Behandlungsmethoden gesagt wird. Es-wird also hier auf den gesamten Inhalt der genanntenpSA-Patentschrift Bezug genommen.

Viele der biologischen Wirkungsweisen, die bei diesen 6-Keto-Prostaglandin-Derivaten, den Jod-Aether Prostaglandin-Derivaten, den Enol-Aether Prostaglandin-Derivaten und Hemiketal Prostaglandin-Derivaten auftreten, sind auch bei den alten bereits beschriebenen Prostaglandin Verbindungen bekannt. Die erfindungsgemässen Prostaglandin-Derivate sind jedoch überraschenderweise stärker spezifisch bezüglich~"ihrer Wirksamkeit, die dem Prostaglandin ähnlichen biologischen Wirkungen hervorzurufen. Jedes der neuen Derivate kann daher anstelle von den bekannten Prostaglandin-Verbindungen zumindestens einen der oben genannten physiologischen Zwecke eingesetzt werden, und ausserdem sind sie überraschenderweise und völlig unerwarteterweise besser geeignet für die angegebenen Zwecke, weil sie geringere oder wenigere unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen, als die bisher bekannten Prostaglandine ·

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.6/1·

zn

Diejenigen Verbindungen der Formeln I, bzw. II, bzw. III, bzw. IV, in welchen R^ kein Wasserstoffatom ist sondern eine blockierende Gruppierung darstellt, wie zum Beispiel den Tetrahydropyranylrest, sind als Zwischenprodukte der verschiedenen Verfahren zur Herstellung anderer nützlicher Verbindungen, die entweder in den vorliegenden Unterlagen beschrieben oder aus der Fachliteratur bekannt sind, geeignet.

Um eine optimale Kombination bezüglich des biologischen Ansprechens, der Spezifizität, der Stärke der Aktivität und der Dauer der Wirksamkeit zu erzielen,sind bestimmte· Verbindungen, die unter die oben angegebenen Formeln I, bzw. II, bzw. III, bzw. IV fallen,· bevorzugt.

So sind beispielsweise diejenigen Verbindungen bevorzugt, in welchen Q eine Gruppierung der Formel

Rs OH

ist, wobei von diesen Verbindungen diejenigen speziell vorteilhaft sind, in welchen R_Q ein Wasserst off atom, eine Methylgruppe oder eine Aethylgruppe ist.

Wenn andererseits in den erfindungsgemässen Verbindungen Q für eine Gruppierung der Formel

R₈ OH

steht, dann ist vorzuziehen, dass der Rest Rg eine Methyl gruppe oder eine Aethylgruppe ist.

Ferner ist speziell bevorzugt, dass in den frag bindungen mindestens einer der R die Bedeutung eines Wasserstoffatomes hat.

lichen Verbindungen mindestens einer der Reste R_q oder

Bezüglich der verschiedenen möglichen Strukturen, die in den erfindungsgemässen Verbindungen die zweiwertige

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Gruppierung L aufweisen kann, ist es "bevorzugt,
Wert 2, 3 oder 4 hat, wobei der Wert von 2 ganz speziell vorteilhaft ist« Wenn in der Gruppe L beide Reste. Rp Fluoratome sind, dann ist es vorzuziehen, dass der Rest Rg in der Gruppierung Q ein Methylrest ist, oder dass R/ für eine der folgenden Gruppierungen

CH₃

-C-(CHa)₃-CH₃
CH₃ !

-CH₂-O

-(CHa)₂

oder

steht.

Bezüglich der verschiedenen Möglichkeiten, die für die Gruppe (r)

angegeben wurden, ist es vorzuziehen^ dass diese Gruppierung [R20JI eine der folgenden Strukturen

— I

oder

OH
besitzt,

Wenn in den Verbindungen der Formeln I fezw. II,
bzw. III, bzw. IV, der Rest R^ für eine Gruppierung der Formel

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R₆

steht, dann ist es vorzuziehen, dass in dieser Struktur die Gruppe der Formel CH eine Alkylengruppe mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei von diesen Gruppen der Trimethylenrest speziell bevorzugt ist. Ferner ist e vorzuziehen, dass in der angegebenen Struktur die Reste R₅ und Rg Wasserst off atome, Methylreste, Aethylreste oder Fluoratome sind, wobei die angeführten beiden Reste entweder miteinander gleich oder voneinander verschieden sein können. Wenn ferner die Reste Rc und Rg in· dieser Struktur keine Wasserstoffatome sind, dann ist es bevorzugt, daß"" SOIiOhI-R₁- .als-auch" Rg'-Methylreste "oder-· Fluoratome bedeuten. Sine ganz ■■■.... speziell bevorzugte Bedeutung, die der Rest R^ aufweisen kann ist der n-Pentylrest, der 1,1-Dimethylpentylrest, bzw. der 1,1-Difluorpentylrest.

Wenn in den Verbindungen der Formel I, bzw. II, bzw. III, bzw. IV der Rest R^ für eine Gruppierung der Formel

steht, dann ist es bevorzugt, wenn in dieser Formel s entweder O oder 1 ist. Falls s nicht O ist, dann ist es vorzuziehen, dass der Rest T"ein Methylrest, ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe ist, wobei diese Gruppierung vorteilhafterweise in meta-Stellung oder in para-Stellung zu der Gruppe Z an den Benzolkern gebunden ist. Wenn in der angegebenen Gruppierung Z für ein Qxasauerstoffatom der Formel (-0-) steht, dann ist es vorzuziehen, dass die Reste R₅ und Rg, die miteinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methylreste oder

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32372

Aethylreste bedeuten. Ferner ist es vorzuziehen, dass dann wenn die Reste R₁- und Rg eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Wasserstoffatomen, beide Reste R₅ und Rg die Bedeutung von Methylresten besitzen. Wenn in der oben angegebenen Struktur Z für eine Gruppierung der Formel C .H^ . steht, dann ist es bevorzugt, wenn diese Gruppierung der Formel C -EL· . entweder eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe oder eine Aethylengruppe bedeutet.

Speziell bevorzugte Reste den Gruppen:

sind dabei die folgen-

-CH₂-

-C₂H

oder

In den vorliegenden Unterlagen werden verschiedene · Verfahren zur Herstellung der 6-Ketoverbindungen der Formel I, bzw. der 6-Hydroxyverbindungen (Hemi-ketal—verbindungen) der Formel II, bzw. der 5-Halogenverbindungen der Formel III und der Verbindungen des PGL^-Typs, nämlich der Enolätherverbindungen der Formel IV angegeben.

Ein mögliches Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel I, sowie II, sowie III besteht darin, dass man von einer Verbindung der Formel IX

IX

ausgeht, in welcher die Reste L, Q^, j 4\^/ V, W und X die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen.

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Diese Verbindungen der Formel IX werden dann

a) einer Halogenierung und einer Cyclisierung unterworfen, wobei man eine Verbindung der Formel III

H Ri9 -C—C-L-Ri

R₂i J--W

Il

(III)

erhält, in welcher die Symbole L,

?V, W, X und
besitzen.

die oben angegebenen Bedeutungen

Wenn man

b) das Produkt der Stufe a) einer Halogenwasserstoffabspaltung und einer Hydrolyse unterwirft, dann erhält man eine Ketoverbindung der folgenden Formel X

-OH

0
Il

_ W-C-CH₂-L-R₁

II
Q₁

und eine Hemi-ketal-verbindung der folgenden Formel XI

. r ι

^0-C-CH₂-L-R₁

^w Xl

■ Qi

wobei in diesen Verbindungen die Symbole L, Q₁, R₁, R^ V, W, X und s^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

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• 6G-

Wenn in denso erhaltenen Verbindungen der Rest R₁-, in der GruppierungU₂₁J₅'oder in der Gruppe CL kein Wasserstoffatom ist, dann kann man

c) die Schutzgruppen /R.. ^ durch Wasserstoff atome ersetzen, wobei man dann Verbindungen der folgenden Formeln I und II

R₂₀ ) H-C-CH₂-L-Ri

Il
Q

0-C-CH₂-L-Ri
R₂₀ V- - W ^ll

erhält, und
d) diese Produkte werden dann voneinander getrennt.

Unter dem Symbol IR₂ 1) versteht man alle Ringsysteme,

V ' —N^;

die weiter oben mit dem Symbol (Rs°) definiert wurden, zusammen

nit ^-r¹

' denjenigen, in welchen eine blockierende Gruppe oder Schutz~ gruppe vorliegt, wie sie weiter oben innerhalb des Bedeutungsbereiches des Restes R^ der an das Kohlenstoffatom 11 gebunden ist, definiert wurde. Die Verbindungen, die hergestellt wurden, und die die Formeln X und XI aufweisen fallen unter den Schutzbereich der Verbindungen der Formel I und II, zusammen mit denjenigen, in welchen eine Schutzgruppe, die von. dem Ausgangsmaterial der Formel IX herrührte, erhalten geblieben ist. Die Verbindungen die Schutzgruppen aufweisen, sind als Zwischenprodukte bei weiteren Umwandlungen von Ver—

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bindungen der Formel III, bzw. X, bzw. XI nützlich.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Formel II besteht darin, dass man von Verbindungen der Formel IV ausgeht> die in der Folge noch näher diskutiert werden, und diese Verbindungen der Formel IV einer sauren Hydrolyse unterwirft. Wenn diese Verbindungen der. Formel IV blockierende Gruppen besitzen, d.h. wenn diese Verbindung ein 11,15-Bis(tetrahydropyran-2-yl)-äther ist, dann können diese blockierenden Gruppen durch Wasserstoff nach solchen Methoden ersetzt werden, die in der Fachwelt bekannt sind.

Für die Enoläther der Formel IV wendet das Verfahren eine Halogenwasserstoffabspaltung an den Halogenverbindungen der Formel III an. Dementsprechend geht man bei diesem Verfahren zunächst von einer Verbindung der folgenden Formel XII

/ R₂₀ j \\Γ~^ "^L-R₁ XIl;

aus, in welcher die Reste

L, Q, R₁, R^, (RgoVv, W und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, und

a) diese Verbindung wird dann in eine Halogenverbindung der Formel XIII

R₂₀ \_-._ w XIII

V-^/ X-C-R₄

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umgewandelt, in welcher die Reste L, Q, Q₁, R₁, R₄, R_ig, (kzo) * V, ¥, X und ^s

die oben angegebene Bedeutung besitzen, und anschliessend wird dann

b) das Produkt aus der oben angegebenen Stufe a) einer Halogenwasserstoffabspaltung, also einer Dehydrohalogenierung, unter Verwendung eines tertiären Amines oder eines Reagenses , unterworfen das aus der folgenden Gruppe von Materialien ausgewählt ist: Natriumperoxid, Kaliumperoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumtrifluoracetat, Kaliumtrifluoracetat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Silberacetat und Tetraalkylammonium-peroxide, welche die folgende Formel

(R₁₂J₄NO₂

aufweisen, in welcher R₁₂ ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist. Bei dieser Halogenwasserstoffabspaltung bilden sich die Enoläther, und anschliessend werden

c) die Produkte abgetrennt.

. Anhand des folgenden Reaktionsschemas A werden diejenigen Verfahrensschritte veranschaulicht, die angewandt werden,um erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, bzw. II, bzw. III herzustellen.

In dem folgenden Reaktionsschema A haben die Symbole L, Q, Q₁, R₁, R₄, R₁₉f(R2o) ϊ(κζ)>^γ> ^¥> X und ^ die gleiche

Bedeutung, wie sie weiter oben angegeben wurde.

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Reaktions-Schema A

OH

C=C

C II Qi

L-R₁

(a)

Il

-C-R₄

Il Qi

OH

Il

--W-C-CH₂-L-Ri

(b)

N/

(c)

- 67 -11

OH 0— C-CH₂-L-Ri

II Qi

Xl

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Im Zusammenhang mit den erfindungsgemässen Verbindungen oder im Herstellungsverfahren als Zwischenprodukt aufscheinenden Verbindungen sind nun spezielle Beispiele für die dort angegebenen Substituenten genannt:

Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen sind der Methylrest, der Aethylrest, der Propylrest, der Butylrest und isomere Formen dieser Reste.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen sind zusätzlich zu den für Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen genannten Reste noch der Pentylrest, der Hexylrest und der Heptylrest, einschliesslich der entsprechenden isomeren Formen zu nennen. Als Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen sind zusätzlich zu den Alkylresten, die als Beispiele für mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen erwähnt wurden, auch noch

der Undecyl der Octylrest, der Nonylrest, der Decylrest/und der Dodecylrest, soxvie die isomeren Formen dieser Reste zu nennen.

Als Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 18 Kohlenstoffatomen seien alle genannt, die bereits für die Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen erwähnt wurden, und zusätzlich auch noch der Tridecylrest, der Tetradecylrest, der Pentadecylrest, der Hexadecylrest, der Heptadecylrest, der Octadecylrest, und die isomeren Formen dieser Reste.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen sind die entsprechenden unsubstituierten Cycloalkylreste, einschliesslich derjenigen Cycloalkylreste, die alkylsubstituierte Cycloalkylreste sind, wobei jedoch die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome im angegebenen Bereich liegen muss. Typische Beispiele für derartige Reste sind die in der Folge angeführten Reste:

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Cyclopropyl,

2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diäthylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl,

2-Methylcyclobutyl 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl,

2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Pentylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl,

4-tert.-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl,

Cyclononyl, und Cyclo^decyl.

Beispiele für Phenylalkylreste mit 7 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen sind die folgenden Reste: -Benzyl, ·.

Ί-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, und 3-Phenylbutyl.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis einschliesslichi 2 Kohlenstoff atomen sind die oben für die Phenylalkylreste mit 7 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen genannten Reste, sowie ferner die Reste:

2-(1-Napthyläthyl) und 1-(2-Naphthylmethyl).

Beispiele für Phenylreste, die mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, sind die folgenden Reste:

p-Chlorphenyl,

m-Chlorphenyl,

o-Chlorphenyl,

2,4-Dichlorpheny1,

2,4,6-Trichlorphenyl,

p-Tolyl,

m-Tolyl,

o-Tolyl,

p-Aethylphenyl,

p-tert.-Butylphenyl,

2,5-Dimethylpheny1,

4-Chlor—3-methylphenyl, und

2,4-Dichlor-3-methylphenyl.

Beispiele für Alkylenreste mit 1 "bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen, bei denen 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome in einer Kette vorliegen, sind die in der Folge angeführten Reste, die Beispiele für die weiter vorne angegebene Gruppierung der Formel CH darstellen: Methylen, Aethylen, Trimethylen, Tetramethylen und Pentamethylen, sowie diejenigen Alkylenreste, bei denen ein oder mehrere Kohlenstoff atome einen oder mehrere Alkyl-_ substituents en auf weis en ₃ also beispielsweise Reste, welche die folgenden Strukturen besitzen:

-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₂CH,)-, -CH-CH(CH,)-, -CH(CH₃)-CH-(CH₃)-, -CH₂-C(CHa)₂-, -CH₂-CH(CHa)-CH₃-, -CH₂-Ch₂-CH(CH₂CH₂CH₃)-, -CH (CH₃)-CH (CH₃)-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-C(CHa)₂-CH₂Z₁ U₁^

-CHs-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-./

Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen, die als Substituenten 0, 1 oder 2 Fluoratome besitzen, und bei denen 1 bis einschliesslich 6

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8098 86/087

Kohlenstoffatome in der Kette vorliegen, welche Beispiele für Gruppierungen der weiter oben angegebenen Struktur C^H₂- sind, sind alle diejenigen Gruppen, die im vorangegangenen Abschnitt für die Gruppierungen der Formel ^cJ^2r S^enanrrt wurden, sowie ferner der Hexamethylenrest, einschliesslich von Hexamethylenresten, die 1 oder mehr/Alkylsubstituenten auf einem oder mehreren Kohlenstoffatomen dieses Hexamethylenrestes tragen, und ferner gehören dazu auch diejenigen Alkylengruppen, die 1 oder 2 Fluorsubstituenten auf einem oder zwei Kohlenstoffatomen des Alkylengrundgerüstes tragen, wie zum Beispiel Reste welche die folgenden Strukturen besitzen:

-CHF-CH₂-, -CHF-CHF-, -CH₂-CH₂-CF₂-, \ -CH₂-CHF-CH₂-, -CH₂-CH₂-CF(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CF₂-CH₂-, -CH(CHa)-CH₂-CH₂-CHF-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CF₂-, -CHF-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CHf-, -Cf₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CF₂-CH₂-Ch₂-, und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Cf₂.

Beispiele für Reste der Formel

wie sie weiter oben definiert wurden, sind die folgenden Reste:

Phenyl,

(ο-, m-, oder p-)Tolyl,

(o-, m-, oder p-)Aethylphenyl,

(o-, m-, oder p-)Propylphenyl,

(o~, m-, oder p-)Butylphenyl,

(o-, m-, oder p-)Isobutylphenyl,

(o-, m-, oder p-)tert.-Butylphenyl, 2,3-Xylyl,

2,4-Xylyl,

2,5-XyIyI,

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0 9 8 8 6/0877

2,6-Xylyl,

3,4-Xylyl,

2,6-Diäthylphenyl,

2-Aethyl-p-t olyl,

4-Aethyl-o-tolyl,

5-Aethyl-m-tolyl,

2-Propyl-(o-, m-, oder p-)tolyl,

4-Butyl-m-tolyl,

6—tert·—Buty1-m-tolyl,

4-Is opropyl-2,6-xylyl,

3-Propyl-4-äthylphenyl,

(2;3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5~)Trimethylphenyl, (o~, m-, oder p-)Fluorphenyl,

2-Fluor-(o-, m-, oder p-)tolyl,

4-Fluor-2,5-xylyl,

(2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m-, oder p-)Chlorphenyl,

2-Chlor-p-tolyl,

(3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl, 4-Chlor-2-propylphenyl,

2-Isopropyl-4-chlorphenyl,

4-Chlor-3,5-xylyl,

(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl,

(3-, oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl, a,a,a-Trifluor-(o-, m- oder p-)tolyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl,

(o-, m- oder p-)Aethoxyphenyl,

(4- oder 5-)Chlor-2-metlioxyphenyl und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methoxypnenyl.

Unter Bezugnahme auf das Reaktionsschema A sei darauf hingewiesen, dass die eingesetzten Ausgangsmaterialien der Formel IX entweder in der Literatur bereits beschrieben sind oder leicht nach in der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden können. Es sei in diesem Zusammenhang

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•T-s·

beispielsweise auf die folgenden Veröffentlichungen hingewiesen:

Derwent Farmdoc Abstract Wr. 46957Y oder, die USA-Patentschrift Nr. 4,081,478. Ferner sei auch noch Derwent Farmdoc Nr. 57511Y erwähnt. Bezüglich der Verbindung 4,5-cis-Didehydro-PGF-α und der Derivate dieser -Verbindung s,ejL beispielsweise auf die USA-Patentschrift Nr. 3,933,889/UiId^ Nr. 4,o28/j-19 verwiesen.

Wenn in den vorliegenden Unterlagen Schutzgruppen mit Aetherbindungen erwähnt werden, wie zum Beispiel der Tetrahydropyranylrest, oder der Aethoxyäthylrest oder andere Reste die unter die Bedeutung des Restes R₁^ fallen, so sei im Zusammenhang mit diesen Gruppen beispielsweise auf die Veröffentlichung von Corey et al., in J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970) hingewiesen.

Wenn der Rest R..^ eine Carboxyacy!gruppe ist, dann ist ein Beispiel für eine derartige Gruppe der Benzoylrest. Wenn derartige Carboxyacylgruppen eingeführt werden, dann ist es vorzuziehen diese bei Halogenverbindungen der Formel III unter Anwendung von in der Literatur bekannten Verfahren einzuführen. So kann beispielsweise Benzoylchlorid mit einer Verbindung der Formel III in Anwesenheit eines tertiären Amines, wie zum Beispiel in Gegenwart von Pyridin, bei einer Temperatur von 20 bis 60°C in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Chloroform, umgesetzt werden. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die USA-Patentschrift Nr. 3,778,450 verwiesen. In gleicher Weise können Schutzgruppen oder blockierende Gruppen, wie der Tetrahydropyranylrest oder der Aethoxyäthylrest, in Halogenverbindungen der Formel III nach Methoden eingeführt werden, die in der Literatur bekannt sind. Bezüglich der Einführung des Tetrahydropyranylrestes ist es beispielsweise möglich, das 2,3-Dikydropyran in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, zu verwenden, wobei Temperaturen von.

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20 bis 50 C angewandt werden, und ein saures Kondensations mittel ausserdem anwesend ist, wie zum Beispiel p-Toluol— sulfonsäure. In diesem Zusammenhang sei beispielsweise auf die USA-Patentschrift Nr. 3,944,593 hingewiesen.

. Im Schritt a) des Reaktionsschemas A wird das Aus— gangsmaterial der Formel IX einer Halogenierung und Cyclisierung unterworfen, wobei man die Halogenverbindungen der Formel I erhält. Zu diesem Zwecke sind verschiedene Arbeitsverfahren durchführbar. Wenn man die Jodverbindungen herstellen will, dann kann man ein wässriges System verwenden, das Jod sowie Kaliumiodid und ein Alkalicarbonat oder Bicarbonat enthält, oder man kann ein organisches Lösungsmittelsystem verwenden, wie zum Beispiel Di chlorine than, das elementares Jod enthält, wobei in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonates gearbeitet wird. Die Reaktion wird bei Temperaturen durchgeführt, die unterhalb von 25⁰C liegen, und vorzugsweise im Bereich von 0 bis 5°C zu finden sind. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 bis 20 Stunden. Anschliessend wird dann die Reaktionsmischung in Natriumsulfit und Natriumcarbonat eingegossen, und die Verbindung der Formel III wird aus der Reaktionsmischung abgetrennt.

-^:<· Wenn man entsprechende Bromverbindungen herstellen will, dann ist ein geeignetes Bromierungsmittel N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid. Es sei in diesem Zusammenhang auf Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, Band 1, Seiten 74 und 78, Band IV, Seite 51, Verlag John Wiley and Sons, Inc., N.Y. hingewiesen. Wenn man Chlorverbindungen herstellen will stehen verschiedene Arbeitsmethoden zur Verfügung, beispielsweise der Austausch eines Bromatomes durch ein Chloratom,. unter Verwendung des Silbersalzes der Dichlordifluoressigsäure. Es sei in diesem Zusammenhang auf I. T. Harrison et al., Compendium of Organic Synthetic Methods, Seite 346, 1971, Wiley Interscience, N.Y., hingewiesen.

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809886/0 877

Die Halogenverbindungen der Formel I werden in Form von zwei Isomeren erhalten, wobei das eine in geringerer Menge und das andere in grösserer Menge vorliegt. Die beiden Isomeren unterscheiden sich voneinander in ihrer Beweglichkeit bei der Durchführung von Chromatographien.

Diese C-5 und C-6 Isomeren können durch eine Silicagel-Chromatographie voneinander getrennt werden, wobei man bei der Elution, beispielsweise unter Verwendung von Methylenchlorid (10-50 ^-Aceton, zuerst das weniger stark polare (5S, 6S) Isomere oder (4S,5S) Isomere in einer Menge von etwa 8 %, bezogen auf das Gesamtgewicht an Produkt, erhält, und als zweites dann das stärker polare (5R,6R) Isomere oder (4R,5R) Isomere.

Ueblicherweise müssen diese Isomeren nicht getrennt werden, weil jedes der beiden möglichenjlsomeren in der Reak— tionsstufe b) des Reaktionsschemas A dann die gewünschten Produkte liefert.

In der Reaktionsstufe b) des Reaktions-Schemas A wird die Halogenverbindung der Formel III in eine Gleichgewi chtsmischung aus der 6-Ketoverbindung der Formel X und der 6-Hydroxyverbindung der Formel XI übergeführt, indem man die Verbindung der Formel III mit Silbercarbonat und Perchlorsäure zusammenbringt. Diese Reaktion wird in einem inerten organischen Medium durchgeführt, beispielsweise in Tetrahydrofuran, und anschliessend wird dann eine Dünnschichtchromatographie gemacht, um festzustellen ob die Reaktion bereits vollständig abgelaufen ist. Ein vollständiges Ablaufen der Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 25°C nach 15 bis 24 Stunden stattgefunden haben. Man führt die Reaktion vorzugsweise in Abwesenheit von Licht durch.

Obwohl das Produkt des Reaktionsschrittes b) üblichei weise sowohl Verbindungen der Formel X als auch Verbindungen

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der Formel XI enthält, so kann dennoch eine weitere Einstellung des Gleichgewichtes dadurch erreicht werden, dass man lediglich eine Lösung des fraglichen Produktes in einem organischen Lösungsmittel bereitet, beispielsweise in Aceton oder in Dichlormethan, und diese Lösung mehrere Tage lang stehen lässt. Die so erhaltene Mischung wird dann konzentriert und aufgetrennt, beispielsweise indem man eine Silicagel-Chromatographie durchführt.

In dem gegebenenfalls durchgeführten Reaktionsschriti: c) des Reaktions-Schemas A werden aus den Produkten des Reaktionsschrittes b) Schutzgruppen oder blockierende Gruppen, die diejenigen Bedeutungen besitzen wie sie unter R₁-, definiert wurden, abgespalten werden, sofern derartige Gruppen in den eingesetzten Ausgangsmaterialien der Formel IX anwesend waren. Nach der Abspaltung der Schutzgruppen, sofern überhaupt welche vorhanden waren, erhält man dann die Verbindungen der Formel I, bzw. II.

Zur Abspaltung der Schutzgruppen können Arbeitsverfahren eingesetzt werden, die in der Fachliteratur beschrieben sind. Beispielsweise kann eine milde saure Hydrolyse durchgeführt werden, wenn Tetrahydropyrany!gruppen oder ähnliche über Aetherbindungen gebundene Schutzgruppen vorliegen, wobei man zur Durchführung derartiger Hydrolysen beispielsweise verdünnte Essigsäure, wässrige Zitronensäure oder wässrige Phosphorsäure in einem Lösungsmittel, das sowohl das Ausgangsmaterial als auch die fraglichen Säuren löst, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, anwenden. Wenn die Schutzgruppen Carboxyacy!gruppen sind, dann können milde Acylgruppen abspaltende Mittel verwendet werden, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat in Methanol, bei einer Temperatur von etwa 25°C.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Amiden, welche der Formel XV oder der Formel XVI

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9-886/0877

V'OH O O

Ii Ii

-- W-C-CH₂-L-C-N(R₉)(R₁₈)

X-C-R₄
ίΙ Q

XV

oder

-L-H-N- (R₉)(R₁₈)

XVI /

entsprechen, ist dasjenige das in dem folgenden Reaktions-Schema B veranschaulicht ist. In diesem Reaktions-Schema B haben die Symbole L, Q, R^, Rq, R₁₈, R^g, -Zr₂^/ V, W, X und

*^s die gleichen Bedeutungen, wie sie weiter o"ben angegeben wurden.

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8 0 9 8 8δ/0 8 7 7

■ SO

Reaktions-Schema B

H 0-C-

Rl9 -CH-L-COOH

R20 W

Il Q XVI

(a)

R₁₉

V-O-C-CH-L-C-N(R₉)(R₁₈)

Rao J W

^-—' 'X-C-R₄

Il Q

(b)

\f

-OH 0 0

Il Il

R₂Q W-C-CH₂-L-C-N(R₉)(R₁₈)

II
Q

XV!

XV

so

OH 0

* II

0-C-^-CH₂-L-C-N(R₉)(R₁₈) W

XVI

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9 8 8 6/0877

In diesem Reaktions-Schema B verwendet man als Ausgangsmaterial eine Halogensäure der Formel XVII und wandelt diese dann in das entsprechende Amid der Formel XVIII um, beispielsweise nach dem Verfahren der gemischten Säureanhydride. Zu diesem Zwecke wird die Verbindung der Formel XVII mit Chlorameisensäure-isobutylester in Anwesenheit eines tertiären Amines, beispielsweise in Anwesenheit von Triäthylamin behandelt, und anschliessend setzt man ein Amin der folgenden Formel

HN(R₉)(R₁₈)

zu, in welchem die Reste Rq und R₁₈ die weiter vorne angegebenen Bedeutungen besitzen. Das so erhaltene Amid der Halogensäure, welches die Formel XVIII aufweist _} wird dann einer reduktiven Enthalogenierung unterworfen, wie sie weiter vorne im Zusammenhang mit der Herstellung derMischung aus den Produkten der Formel X und XI im Zusammenhang mit dem Reaktions-Schema A bereits erläutert wurde. Im vorliegenden Fall ergibt die reduktive Enthalogenierung der Verbindungen der Formel XVIII als Produkt eine Mischung aus Verbindungen der Formel XV und XVI. Gegebenenfalls können die so erhaltenen Produkte voneinander getrennt werden, beispielsweise indem man eine Silicagel-Chromatographie durchführt.

Anhand des folgenden Reaktions-Schemas C werden diejenigen Arbeitsschritte beschrieben, die nötig sind _sum die Enoläther der Formel IV herzustellen. In dem Reaktions-Schema C besitzen die Symbole

L, Q, R₁, R₄, R₁₉, UaoJ^V, W, X und /\/

die gleiche Bedeutung wie in dem vorangegangenen Reaktions-Schema A.

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SO 9886/0877

	Reaktions-Schema C	H ^H ^ ^-L-R1 XII	i/	Γ I P	Xi Il	-R4	IV	-R4	- 80 -	-	ι j
[ R2o	W	-R4	L-L"K1
	"^X-C Il		(b)
	Il Q	(a)
		/L-Rl C-H
	H . * V -°/C
( Rao J	--W
	X-C Il
	Il Q
	ψ
	v-o-c --W
	Il
	Il Q

809888/0877

In dem Reaktions-Schema C werden als Ausgangsmateriaü Verbindungen der Formel XlI verwendet, die entweder bereits in der Literatur beschrieben sind (in diesem Zusammenhang sei auf die Literaturstellen hingewiesen, die im Zusammenhang mit dem Reaktions-Schema A genannt wurden) oder die nach hier beschriebenen oder in der Literatur beschriebenen Arbeitsver-* fahren herstellbar sind. Die.Ausgangsmaterialien der oben angegebenen Formel XII unterscheiden sich von den Ausgangsmaterialien der Formel IX, die im Reaktionsschema A eingesetzt werden, dahingehend, dass sie keine Schutzgruppen aufweisen, und dass jetzt die Halogenzwischenprodukte der Formel XIII und auch die Enoläther der Formel IV frei von irgendwelchen Schutzgruppen erhalten werden. .

Wenn Enoläther, welche der Formel IV entsprechen, die jedoch Schutzgruppen aufweisen, erwünscht werden, wie dies beispielsweise der Fall sein kann wenn man Umwandlungen in andere nützliche Verbindungen durchführen will, dann werden derartige geschützte Verbindungen leicht erhalten, indem man die Verbindungen der Formel XII oder XIII durch in geeigneter Weise geschützte Verbindungen ersetzt, oder indem man einfach die nach dem Reaktions-Schema C erhaltenen Endprodukte der Formel IV mit einem geeigneten Reagens umsetzt. Wenn die Schutzgruppen nicht in einem letzten Arbeitsschritt entfernt werden, um dann ein Produkt desjenigen Typs zu erhalten, wie es durch Formel IV veranschaulicht ist, dann ist es vorzuziehen, dass die fraglichen Schutzgruppen keine solchen sind, die.über eine Aethergruppe gebunden sind, also beispielsweise keine Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen, weil derartige Schutzgruppen normalerweise durch eine saure Hydrolyse entfernt" werden. Wenn man nämlich ein Produkt desjenigen Typs, der durc die Formel IV veranschaulicht wird, mit einer Säure in Berührung bringt, dann wird dieses Produkt leicht in die entsprechende 6-Ketoverbindung der Formel I umgewandelt.

Im Schritt a) des Reaktions-Schemas C werden die Ausgangsmaterialien der Formel XII einer Halogenierung unter-

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8 0 S 8 B 6 / 0 S17

worfen, oder in anderer Weise in die Halogenverbindungen der Formel XIII umgewandelt, wobei man solche Arbeitsverfahren durchführt, wie sie weiter vorne im Zusammenhang mit dem Reaktions-Schema A bereits beschrieben wurden.

Im Reaktionsschritt b) des Reaktions-Schemas C werden dann die so erhaltenen Halogenverbindungen der Formel XIII in die Enolätherverbindungen der Formel II umgewandelt, indem man die Verbindungen der Formel XIII einer Halogenwasserstoffabspaltung unterwirft, indem man sie mit einem zur Durchführung derartiger Dehydrohalogenierungen geeigneten Reagens zusammenbringt. Bezüglich derartiger Reagenzien sei beispielsweise auf Fieser und Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Seite 1308, Verlag John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1967) verwiesen. Bevorzugte Materialien die zur Durchführung des Reaktionsschrittes b) angewandt werden, sind tertiäre Amine und Reagenzien, die aus der folgenden Gruppe von Materialien ausgewählt sind: Natriumperoxid, Kaliumperoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumtrifluoracetat, Kaliumtrifluoracetat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Silberacetat sowie ferner Tetraalkylammoniumperoxide, welche der folgenden Formel (R₁₂).NOp entsprechen, in welcher R₁₂ ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist.

Von den tertiären Aminen sind die in der Folge angegebenen Amine bevorzugt:

1,5-Diazabicyclo[4.3«Ojnonen—5, abgekürzt als "DBN"; 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, abgekürzt als "DABCO" und ferner
1,5-Diazabicyclo[5.4.0jundecen-5, abgekürzt als"DBU".

Andere bevorzugte Reagenzien sind das Natriumperoxid, das Kaliumperoxid, sowie ferner das Tetramethylammoniumperoxid. Bezüglich weiterer Informationen über verwendbare

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8036SS/0877

• Ss-

Peroxide sei auf die Veröffentlichung von Johnson und Nidy, in J. Org. Chem. 40, 1680 (1975) verwiesen. Wenn man eine Synthese im grossen Masstab durchführen will, ist eine elektrochemische Bildung der Peroxide empfehlenswert. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von Dietz et al., in J. Chem. Soc. (B), 1970, Seiten 816-820, hingewiesen.

Der Reaktionsschritt, bei dem die Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt, wird im allgemeinen in einem inerten organischen Medium durchgeführt, beispielsweise in Dimethylformamid, und bei dieser Reaktion führt man im allgemeinen eine Dünnschichtchromatographie durch, um zu beobachten wie das Ausgangsmaterial allmählich verschwindet. Diese Reaktion läuft bei einer Temperatur von 25⁰C ab, und sie kann beschleunigt werden, indem man sie bei einer Temperatur von 40 bis 50⁰C ablaufen lässt.

Wenn man die Reaktionsmisda ung aufarbeitet ist es vorteilhaft basische Bedingungen aufrecht zu erhalten, beispielsweise indem man Triethylamin verwendet, um eine Zersetzung der Produkte unter sauren Bedingungen oder eine Aenderung der Struktur der Produkte zu verhindern. Die Reinigung kann erreicht werden, indem man eine Kristallisation durchführt, und anschliessend erfolgt dann eine Abtrennung von Verunreinigungen oder von Ausgangsmaterial, wobei diese Produkte in der Mutterlauge zurückbleiben, oder die Reinigung erfolgt durch eine Säulenchromatographie. Wenn man eine chromatographische Trennung vornimmt, dann ist eine Säule die mit Magnesiumsilikat, nämlich dem Produkt "Florisil^R" gefüllt ist einer solchen Säule vorzuziehen, die mit Silicagel gefüllt ist. Eine Zersetzung des Produktes kann vermieden werden, indem man die verwendete Säule einer Vorbehandlung mit Triäthyl— amin unterwirft.

Wie bereits weiter oben erwähnt wurde, können die Verbindungen der Formeln I, II und IV in verschiedenen Weisen

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und zu verschiedenen Zwecken verabreicht werden, beispielsweise durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane Injektion oder Infus-'ion, sowie ferner oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual und äusserlich, oder auch in Form von sterilen Inplantaten, wenn eine verlängerte Wirkung erwünscht ist.

Wenn man eine intravenöse Injektion oder Infusion durchführen will, dann sind zu diesem Zwecke sterile wässrige isotone Lösungen bevorzugt. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate, wie zum Beispiel Sirupe, Elexiere und einfache Lösungen, werden unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Trägermaterialien dann hergestellt, wenn eine orale Verabreichung oder eine sublinguale Verabreichung erwünscht ist. Wenn man eine Formulierung herstellen will, die rektal oder vaginal verabreicht werden kann, dann erzeugt man Suppositorien, wie dies für einen Fachmann auf diesem Gebiete bekannt ist. Wenn man Gewebeinplantate herstellen will, dann verwendet man eine sterile Tablette oder eine sterile Kapsel aus Siliconkautschuk oder einen anderen Formkörper, der die gewünschte Substanz enthält oder mit der gewünschten Substanz imprägniert-ist.

Es sei darauf hingewiesen, dass trotz der Tatsache dass in den Reaktionsschemen Formeln dargestellt werden, die eine spezielle Konfiguration besitzen, und zwar sowohl bezüglich der Formeln der Ausgangsmaterialien als auch der Endprodukte, die hier beschriebenen Herstellungsschritte dennoch sich nicht nur auf das eine oder andere optisch aktive Isomere beziehen, sondern auch Mischungen betreffen sollen, ein— schliesslich racemischer Mischungen oder Mischungen von enantiomeren Formen.

Wenn optisch aktive Produkte erwünscht sind, dann werden optisch aktive Ausgangsmaterialien oder optisch aktive Zwischenprodukte verwendet, oder wenn man racemische Ausgangs-

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materialien einsetzt oder racemische Zwischenprodukte verwendet, dann werden die erhaltenen Produkte nach solchen Methoden aufgetrennt, die für den Fachmann auf dem Gebiete der Prostaglandine bekannt sind.

Die Produkte, die sich bei jedem Reaktionsschritt bilden sind oft Mischungen und wie dies für den Fachmann auf diesem Gebiete bekannt ist, können sie als solche zur Durchführung eines nachfolgenden Reaktionsschrittes herangezogen werden, oder gegebenenfalls kann man sie auch nach üblichen Methoden der Fraktionierung, der Saulenchromatographie, der Flüssig-Flüssig-Extraktion oder ähnlichen Methoden auftrennen, ehe man mit den weiteren Reaktionsschritten fortfährt.

Verbindungen, die der Formel I, II, III oder IV entsprechen können ineinander nach Arbeitsverfahren umgewandelt werden, die in der Fachwelt bekannt sind. Beispielsweise ist die Verbindung der Formel V eine Verbindung, die von der Formel I umfasst ist, wenn die Gruppe fa^nY' ^{iür eine} Gruppierung der Formel

OH

steht. Diese Verbindung kann in eine andere Verbindung der Formel I, in welcher der Rest /r^oY ein anderer Cyclopentan-

ring ist, der unter die für den Rest Zr₂ Λ angegebene Bedeutung fällt, und beispielsweise eine 11-Desoxyverbindung darstellt, umgewandelt werden, indem man Arbeitsverfahren anwendet, die entweder bereits aus der Literatur bekannt sind oder hier· beschrieben werden. Eine Verbindung in, welcher die Gruppierung C-^₅-C-^ eine Gruppe der Formel träns-CH=CH- darstellt, kann nach bekannten Arbeitsverfahren in eine andere

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2837.Ί79

entsprechende Verbindung umgewandelt werden, in welcher die Gruppe Cj^-C.., für eine der folgenden Gruppierungen CiS-CH=CH-, -C^C-, oder -CH₂CH₂- steht. Beispielsweise kann eine entsprechende Gruppe der Formel -C^c- hergestellt werden, indem man eine selektive Bromierung und eine Bromwasserstoffabspaltung durchführt.

Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

In diesen Beispielen werden alle Temperaturen in ⁰C angegeben.

Infrarotabsorptions-spektren wurden auf einem Infrarotspektrometer der Firma Perkin-Elmer, Modell 421, aufgenommen. Wenn nicht ausdrücklich andere Angaben gemacht werden, dann werden alle Aufnahmen anhand von unverdünnten, also reinen Proben durchgeführt.

Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden auf Spektrophotometern Varian A-60, A-60D, T-60 oder XL-100 aufgenommen, wobei die Aufnahmen in Lösungen in Deuterochloroform unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem Standard gemacht- wurden.

Die Massenspektren wurden auf einem Massenspektrometer- der Firma Varian, Modelll. MAT CH7, einem CEC Modell 110B doppelfokusierenden Massenspektrometer hoher Auflösung oder einer Kombination aus einem Gaschromatographen mit einem Massen spektrometer aufgenommen. Zu dem zuletzt genannten Zweck diente das LKB Modell 9000 Gas Chromatograph-Mass Spectrometer, wobei die lonisationsspannung 22 eY oder 70 eV betrug, und die Proben wurden im allgemeinen unter Verwendung von Tri~ methylsilyl-derivaten als getesteten Verbindungen gemacht.

Unter dem Ausdruck "Kochsalzlauge" versteht man

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hierin eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung.

Die Abkürzung "DBN" bedeutet 1,5-Diazabicyclo-[4_r3,0]nonen-5.

Die Abkürzung "DABCO" bedeutet 1,4-Diazabicyclo-[2_r2_f2]octan.

Die Abkürzung "DBU" bedeutet 1,5-Diazabicyclo-[5;4,0]undecen~5.

Die Abkürzungen "E" und" "Z" werden hier in der gleichen Weise verwendet, wie dies von Blackwood et al. in der weiter oben zitierten Literatur erläutert wird.

Bei dem Produkt mit dem Markenzeichen "Florisil" handelt es sich um ein Magnesiumsilikat für Zwecke der Chromatographie, das von der Floridin Co. erzeugt wird. Es sei in diesem Zusammenhang auch auf Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", Seite 393, Verlag John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1967) hingewiesen.

Die Abkürzung "TLC" bedeutet Dünnschicht-Chromatographie.

Unter dem Ausdruck "Silicagel-Chromatographie" versteht man hier auch die Arbeitsschritte,bei denen eine EIution erfolgt, sowie das Auffangen von Fraktionen und ferner die Vereinigung derjenigen Fraktionen miteinander, bei denen sich aus den Dünnschicht-Chromatogrammen zeigte, dass sie das gewünschte Produkt frei von unumgesetztem Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Der Ausdruck "HPLC" bedeutet Hochdruck-Flüssigchromatographie.

Unter dem Ausdruck "konzentrieren" bzw. "einengen"

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versteht man eine Konzentration unter vermindertem Druck, vorzugsweise einem Druck von weniger als 50 mm Quecksilbersäule bei Temperaturen die unterhalb von 35⁰C liegen.

Die Abkürzung "DIBAL" bedeutet Diisobuty!aluminiumhydrid.

Präparation I

Herstellung des weniger stark polaren Isomeren und stärker polaren Isomeren des 5| -Jod-9-desoxy-6B ,9<x-epoxy-PGF..-amides.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XVIII, wobei die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:

L ist eine Gruppierung der Formel Q steht für eine Gruppe der Formel

H^OH ;

R^ bedeutet denn-Pentylrest_? Rq und R-Q stehen für Wasserstoffatome, R.. ς ist ein Jodatoin, und der Rest (r_2OV besitzt die folgende Struktur, ^:.

und
X bedeutet die Gruppe trans-CH=CH-_e

Bei dem hier beschriebenen Herstellungsverfahren wird auf das Reakti ons schema B Bezug genommen«,

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Eine Lösung der gemischten Isomeren der Jodäthersäure, welche der Formel III oder der Formel XVII entspricht, (Beispiel 4, 5,0g) in 50 ml Aceton wird auf etwa -10°C gekühlt und mit 3,0 ml an Triäthylamin und 3,0 ml an Chloraneisensäure-isobutyJU-ester behandelt. Nach 5 Minuten gibt man 100 ml Essigsäurenitril, das mit Ammoniak gesättigt ist, zu und lässt die Reaktionsmischung sich auf etwa 25°C erwärmen. -Die Mischung χιίνά dann filtriert und das Filtrat konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Essigsäureäthylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert.

Der so erhaltene Rückstand wird dann einer Silicagel-Chromatographie unterworfen, wobei man mit Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid, beginnend mit 25 % Aceton und ansteigend bis 100 % Aceton, eluiert. Man erhält dabei 0,02 g des weniger stark polaren Isomeren des Jodätheramides der Formel XVIII. Dieses weniger stark polare Isomere hat bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit Aceton als Laufmittel einen R--Wert von 0,4.

Ferner erhält man eine Fraktion₃ die 2,2 g einer Mischung aus dem weniger stark polaren Isomeren und stärker polaren Isomeren enthält, und schliesslich 1,5 g an dem star« ker polaren Isomeren. Dieses zuletzt genannte Produkt zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, bei Verwendung von Aceton als Lauf mittel, einen R^-Wert von 0,37.

Im Infrarotspektrum besitzt es Absorptionen bei 3250, 3150, 1660, 1610, 1085, 1065, 1050 und 965 cm""¹.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum sind Peaks bei 6Λ» 5,5, 3,5 - 4,7 und 0,9 S feststellbar.

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9 8 8 6/0877

283237?

5)2·

Präparation II " ^J%c

Herstellung der gemischten Isomeren des 5f-Jod-9-desoxy-6£,9ccep oxy-PGF ..-methy!amides.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XVIII, wobei Rq ein Wasserstoff atom ist und R-. _Q für eine Methylgruppe steht.

Es wird auf das Re akti ons schema B) Bezug genommen.

Eine Lösung der gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-6|,9<x-epoxy-PGF.j, welche der Formel III oder der Formel XVII entsprechen (Beispiel 4, 4,66 g) in 50 ml an Aceton wird mit 1,42 ml an Triäthylamin behandelt und auf -5⁰C gekühlt. Anschliessend werden 1,3 ml an Chlorameisensäure-isobutylester unter Rühren bei einer Temperatur von 0⁰C während eines Zeitraumes von 5 Minuten zugesetzt und anschliessend 25 ml einer 3-molaren Lösung von Methylamin in Essigsäurenitril. Die Lösung wird während weiterer 20 Minuten gerührt und während dieser Zeit erwärmt sie sich auf etwa 25⁰C. Dann wird die Mischung abfiltriert und konzentriert. Der ölige Rückstand wird mit Methylenchlorid angerieben und filtriert, um einen Niederschlag zu entfernen. Das Filtrat wird einer Silicagelchromatographie unterworfen, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid verwendet, beginnend mit 50 % Aceton und steigend auf schliesslich 90 % Aceton. Man erhält dabei die gemischten Isomeren des 5J-Jod-9-desoxy-6s,9<i-epoxy-PGF..-methylamides, und zwar in einer Menge von 3,45 g. Diese gemischten Isomeren zeigten im kernmagnetischen Resonanzspektrum Peaks bei 6,3, 5,4-5,7, 3»2-4,7, 2,78, und 0,7-2,65 6".

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Präparation III

Herstellung der gemischten Isomeren des 5£-Jod-9-desoxy-6 ξ, 9a-epoxy-PGF.j -n-buty !amides.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XVIII, wobei Rg ein Wasserstoffatom ist und R₁₈ für den n-Butylrest steht.

Es wird auf das Reakti ons schema B) Bezug genommen.

Eine Lösung der gemischten Isomeren der Jodäthersäure, welche der Formel III oder der Formel XVII entspricht (Beispiel 4, 5,0 g) in 50 ml Aceton wird auf etwa -10°C gekühlt und mit 2,0 ml Triäthylamin und 1,9 ml Chlorameisensäure-isobutylester behandelt. Nach 6 Minuten wird eine Lösung von 15 ml n-Butylamin in 20 ml Aceton zugegeben. Nach etwa 15 Minuten lässt man die Reaktionsmischung sich auf etwa 25 C erwärmen und rührt 3 Stunden !asg". Die Mischung wird dann konzentriert und der Rückstand in Essigsäureäthylester aufger noramen. Die Lösung wird mit Wasser und mit Kochsalzlauge gewaschen, anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man mit Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid eluiert, beginnend mit 5 % Aceton und endend mit 100 % Aceton. Man erhält dabei 5,3 g der im Titel genannter Verbindung.

Das so erhaltene Produkt wird erneut chromatographiert, um die Farbe zu entfernen und man verwendet dazu SiIicagel und eluiert mit einer Mischung aus Aceton + Methylenchlorid im Mischungsverhältnis 1:3.

Aus 0,48 g erhält man die im Titel genannten Verbindungen in Form eines blassgelben Oeles in einer Menge von 0,35 g. Dieses Produkt besitzt bei einer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung von Aceton als Lauf-

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mittel, einen R_f-Wert von 0,63. Im Infrarotspektrum zeigt es Peaks bei 3300, 3100, 1735, 1715, 1645, 1555, 1070, 1055, 1020 und 965 cm*"¹.

Präparation IV

Herstellung der gemischten Isomeren des 5£-Jod-9-desoxy— 6%,9g-epoxy-PGF₁ -benzylamides.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XVIII, wobei R_g ein Wasserstoff atom ist und R^g für den . Benzylrest steht.

Es wird auf das Reaktionsschema B) Bezug genommen.

Unter Einhaltung der Arbeitsweisen, die in Präparation I beschrieben sind, werden 4,66 g der gemischten Isomeren des 5f-Jod-9-desoxy-6f ,9a-epoxy-PGF.j, welche der Formel III oder XVII entsprechen, verwendet, wobei man jetzt 1,08 g an Benzylamin anstelle des in Präparation I verwendeten Methylamines einsetzt. Das erhaltene rohe Produkt wird auf SiIicagel chromatographiert, man eluiert mit Mischungen aus Aceton plus Methylenchlorid, beginnend mit 50 % Aceton und endend mit 70 % Aceton, wobei man die gemischten Isomeren des 5£— Jod^-desoxy-ol^a-epoxy-POF^-benzylamides erhält. Die Ausbeute-an diesem Produkt beträgt 4,1 g, und im kernmagnetischen Resonanzspektrum zeigt es Peaks bei 7,3, 6,6, 5,3-5,7, und 3,5-4,6 S*.

Präparation V

Herstellung der gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-6 l^g-epoxy-PGF-j -anilides.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XVIII, wobei Rq ein Wasserstoffatom ist und R^₈ für den Phenylrest steht.

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7832372

Es wird auf das Reaktionsschema B) Bezug genommen.

Unter Einhaltung des Arbeitsverfahrens der Präparation I verwendet man 4,66 g der gemischten Isomeren des 5g~ Jod-9-desoxy-6g, 9Oc-BpOXy-FGF₁, Vielehe der Formel III oder XVII entsprechen. Ferner verwendet man als Ausgangsmaterial 0,94 g an Anilin. Das erhaltene rohe Produkt wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man mit Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid eluiert, beginnend mit 10 % Aceton und endend mit 50 % Aceton. Man erhält dabei die gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-6fi,90C-OpOXy-PGF₁-anilides in einer Menge von 4,0g. Dieses Produkt zeigte im kernmagnetischen Resonanzspektrum Peaks bei 8,4, 6,9-7,7, 5,3-5,7, und 3,4-4,7 o*.

Beispiel 1

Herstellung der gemischten Isomeren des 5£-Jod—9-desoxy— 61,90C-BpCXy-PGF₁-methylesters, und auch der aufgetrennten Isomeren. .

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel III, wobei die Substituenten die folgenden Bedeutungen besitzen:

L ist eine Gruppierung der Formel Q₁ steht für die folgende Struktur

HOH

R₁ ist eine Gruppierung der Formel -COOCH,, R^- bedeutet den n-Pentylrest,
R_1Q steht für ein Jodatom,

eine Gruppierung der Formel

/ i

OH ■

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X bedeutet die Gruppe trans-CH=CH-,

Es "wird auf das Re akti ons schema A, Stufe a) Bezug genommen.

Eine Suspension des PGFp -methy!esters, der der Formel IX entspricht, wird in Form des entsprechenden 11,15-Bis-(tetrahydropyranyl)-äthers verwendet. Die Suspension enthält 2,0 g dieses Derivates in 23 ml Wasser und sie wird mit 0,7 g an Natriumbicarbonat behandelt, und in einem Eisbad gekühlt.. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man 1,93 g Kaliumiodid und 2,82<gTod zu und rührt während 16 Stunden bei einer Temperatur von O⁰C. Anschliessend wird eine Lösung von 1,66 g Natriumsulfit und 0,76~g Natriumcarbonat in 10 ml Wasser zugesetzt. Nach wenigen Minuten extrahiert man die Mischung mit Chloroform. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man hauptsächlich den Bis(tetrahydropyranyl)äther der im Titel genannten Verbindung erhält, und zwar in einer Menge von 2,2 g in Form eines Oeles. Dieser Aether wird dann in einer Mischung aus Essigsäure + Wasser + Tetrahydrofuran im Mischungsverhältnis von 20 : 10 : 3 hydrolysiert, wobei man hauptsächlich die im Titel genannte Verbindung erhält ₉ die dann weiter durch Silicagel-Chromatographie gereinigt wird«, Bei der Durchführung der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung einer Mischung von Aceton + Dichlormethan im Mischungsverhältnis von 30 : 70 als Laufmittel, liefert dieses Produkt einen R~-Wert von 0,20. Im Massenspektrum zeigt das Trimethylsilyl-derivat der Verbindung der Formel III Peaks bei 638, 623, 607, 567, 548, 511 und 477.

Die oben genannten gemischten Isomeren werden durch eine Silicagelchromatographie getrennt, wobei man mit Mischungen aus Methylenchlorid + Aceton, beginnend mit 15 %

Chlorid , Chlorid

Methylen'und endend mit 50 % JfethyJss^ eluxert. Aus etwa 4,0 g

π:

der gemischten Isomeren erhält man 0,29 g des weniger polaren (5S,6S)-Isomeren, und 3,36 g des stärker polaren (5R,6R)-Isomeren. Die R^-Werte sind bei Durchführung einer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester als Laufmittel für das weniger polare Isomere 0,42 und für das stärker polare Isomere 0,40.

Es wurde jetzt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, und wieder nach dem Reaktionsschema A gearbeitet. Jedoch wurde das in Beispiel 1 eingesetzte Ausgangsmaterial der Formel IX jetzt durch die in der Folge angeführten weiteren Verbindungen der Formel IX, bzw. die C-11-Derivate die in der Folge angegeben sind, welche ebenfalls unter die Formel IX.'fallen, ersetzt:

15-Methyl-PGF_2a

15-Aethyl-PGF_2a

16,16-Dimethyl-PGF_2a

16,16-Difluor-PGF_2a

16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF_2a PGD₂ (dieses Produkt kann auch als 11-Desoxy-H-oxo-

PGFa bezeichnet werden)
11-Desoxy-PGF_2a
2a,2b~Dihomo-PGF_2a
3-0xa-PGF_2a
3-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF_2a.

Bei Verwendung dieser Ausgangsmaterialien erhält man die der Formel III entsprechenden Jodverbindungen. Diejenigen Jodverbindungen, die aus nicht geschützten Verbindungen der Formel IX erhalten werden, sind in dem Reaktionsschema C durch die Formel XII veranschaulicht.

Beispiel

Herstellung des 6-Keto-PGF- -methylesters und des 9-Desoxy-, 9a~epoxy-6^-hydroxy-PGF₁-methy!esters

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Der im Titel genannte 6-Keto-PGF^ -methylester entspricht der Formel I, wobei]die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:

L, R₁, R, und X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 1,

Q steht für eine Gruppierung der Formel

H OH ;
und
(R20) veranschaulicht eine Gruppierung der Formel

OH

Der zweite im Titel genannte Methylester entspricht der Formel II.

Es wird·auf das Reaktionsschema A, Stufe b) Bezug genommen.

Eine Lösung von 0,45 g des Methylesters der Jod— verbindung der Formel III, der nach dem Verfahren gemäss Beispiel "1 erhalten wurde, in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit O₅250 g Silbercarbonat und 0,10 ml 70-prozentiger Perchlorsäure behandelt, und man rührt bei einer Temperatur von etwa 25°C während 24 Stunden. Dann wird die Mischung mit 25 ml Essxgsaureathylester verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Natriuncarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man 0,41 g eines Oeles erhält.

Bei einer Auftrennung des Produktes durch Silicagelchromatographie, indem man mit einer Mischung aus-Essigsäureäthylester ψ Skellysolve B im Mischungsverhältnis von 3 ϊ 1

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eluiert, erhält man hauptsächlich die im Titel genannte Ketoverbindung der Formel I, wobei diese Verbindung stärker polar ist als das eingesetzte Ausgangsmaterial der Formel III. Man erhält als Produkt 0,32 g eines Oeles, welches bei der Dünnscliichtchromatographie auf Silicagel die folgenden R^-Werte zeigt: Bei Verwendung der oberen Phase einer Mischung aus Essigsäureäthylester + Methanol + Wasser im Mischungsverhältnis von 8 : 2 : 5, die als M-2-System bezeichnet wird, als Lauf mittel beträgt der R_f-Wert 0,38.

Bei Verwendung von Essigsäureäthylester als Lauf mittel ■beträgt der R_£-Wert 0,20.

Bei Verwendung einer Mischung aus Aceton -h Dichlormethan im Mischungsverhältnis von 1 : 1 beträgt der R~-Wert 0,26»- -

Im Infrarotspektrum sieht man den Peak der Carbonylgruppe bei 1740 cm .

Im kernmagnetischen Spektrum zeigen sich Peaks bei 5,5, 3,2-4,8, 3,7, 2,1-2,7 und 0,9 £.

Im Massenspektrum liefert das Trimethylsilyl-derivat des Produktes Linien bei 600,3669, 585, 569, 529, 510, 495, 485, 420, 349, 217 und 173. . .

Das Produkt kann unter Schwierigkeiten zum Kristallisieren gebracht werden. Kristalle aus Aceton -i- Hexan besitzen einen Schmelzpunkt von 50 bis 65⁰C, und Kristalle aus Aether + Hexan einen Schmelzpunkt von 68 bis 74°C. Auen die 6-Hydroxyverbindung der Formel II ist in dem Produkt anwesend.

Das Infrarot-absorptionsspektrum des pastenartigen Breis zeigt Banden bei 3380, 1740 und 1710 cm . Das Infrarotspektrum einer geschmolzenen Probe zeigt Banden bei 3390, 1740 1720, 1245, 1200, 1170, 1090, 1055, 1020 und 970 cm"¹.

Unter Einhaltung des Arbeitsverfahrens des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz der im Beispiel 2 verwendeten

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-/OG-

Jodverbindung der- Formel III durch diejenigen Jodverbindungen der Formel III, die anschliessend an Beispiel 1 aufgeführt wurden, erhält man die entsprechenden Ketoverbindungen der Formel I und Hydroxyverbindungen der Formel II.

Beispiel 5

Herstellung des 9-Desoxy-6|,9a-epoxy-6£-methoxy-PGF..-methy !esters. ^

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XIV«

Eine Lösung von 0,32 g der 6-Ketoverbindung der Formel I, die nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 erhalten wurde, In 10 ml Methanol lässt man bei etwa 25°C während 2 Tagen stehen. Dann konzentriert man und unterwirft das erhaltene Produkt einer Chromatographie auf Silicagel, wobei als EIutionsmittel Mischungen aus Essigsäureäthylester in Skellysolve B verwendet werden, und man mit 50 % Essigsäureäthylester beginnt und mit 100 % Essigsäureäthylester aufhört. Man erhält bei dieser Chromatographie 0,10 g der im Titel genannten Verbindung der Formel XIV.

Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung einer Mischung von Aceton + Dichlormethan im Mischungsverhältnis 1 : 1 als Laufmittel, erhält man einen R_f-¥ert von 0,45.

Das kernmagnetische Resonanzspektrum liefert H NMR Peaks bei 5,5, 4,55, 4,0, 3,68, 3,12 und 0,9 S, und ¹³C NMR Peaks bei 111,48 und 47,79 ppm, bezogen auf das Tetramethylsilan«

Im Massenspektrum liefert das Tetramethylsilan-deri— vat Peaks bei 512,3498, 527, 511, 510, 471, 452, 439 und 427.

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2B32372

Beispiel 4 · ' "'

Herstellung der 5|-Jod-9-desoxy-6£,9a-epoxy-PGF.j-gemischten Isomeren der Formel III, sowie des 9-Desoxy-6|,9a-epoxy-6jhydroxy-PGF-der Formel II und des 6-Keto-PGF^ _n der Formel

Es wird auf das Reaktionsschema A) Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,0 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produktes, nämlich des Methylesters einer Jodverbindung, die der Formel III entspricht, in 30 ml Methanol wird mit 20 ml einer 3-normalen wässrigen Kaliumhydroxydlösung bei etwa 0°C während etwa 5 Minuten behandelt, und dann bei etwa 25°C während 2 Stunden. Anschliessend wird die Mischung unter Verwendung von 45 ml eines 2-normalen sauren; Kaliumsulfates und 50 ml Wasser bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 1,0 angesäuert, und man sättigt die Lösung mit Natriumchlorid und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert, wobei man 1,3 g eines Oeles erhält.

Dieses OeI wird einer Chromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Dichlormethan, beginnend mit einem Mischungsverhältnis von 30 : 70 und endend mit einem Mischungsverhältnis von 50 : 50, verwendet. Man erhält dabei zuerst die freie Säure der Formel III und anschliessend die Mischungen aus Verbindungen der Formel I und II als stärker polare Fraktion.

Die Verbindung der Formel III wurde in einer Menge von 0,33 g in Form eines Oeles erhalten, und sie zeigte bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Aceton + Dichlormethan im Mischungsverhältnis von 1:1, unter Zusatz von 2 % Essigsäure als Laufmittel, einen R_f-Wert von 0,33.

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I) 3 8 8 ß / f) -1 / /

Ά02- .

Ihre optische Drehung ist LaJ_D=+20 (C = 0,992 in Chloroform).

Im Infrarotspektrum zeigt sie Peaks bei 3360, 2920, 2860, 2640, 1730, 1710, 1455, 1410, 1380, 1235, 1185, 1075, 1050, 1015, 970 und 730 cm"¹.

Im Massenspektrum zeigte das Trimethylsilyl-derivat der Verbindung der Formel III Peaks bei 696,2554, 681, 625, 60έ 569, 535, 479 und 173.

Die Mischung aus dem 9-Desoxy-6|,9a-epoxy-6j-hydroxy-PGF-. und dem 6-Keto-PGF,. ist ein Feststoff, und sie wurde in einer Menge von 0,113 g erhalten und besass einen Schmelzpunkt von 93 bis 98°C. Dieses Produkt enthielt kein Jod. Es zeigte bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung einer Mischung aus Aceton + Dichlormethan im Mischungsverhältnis 1:1, plus zusätzlich 2 % Essigsäure als Lauf mittel, einen R~-¥ert von 0,13.

Im Massenspektrum zeigte das Trimethylsilyl-derivat Peaks bei 587, 568, 553, 497, 485, 478, 407, 395, 388 und 173.

Beispiel 5 Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6_>9a-epoxy-A^-PGF ₁ -amides.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die Substituenten die folgende Bedeutung aufweisen:

L ist.eine Gruppierung der Formel Q steht für die folgende Struktur

H OH ^!

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2032372

.ist eine Gruppierung der Formel

α Λ

bedeutet den n-Pentylrest,
ίκ₂οϊ steht für eine Gruppierung der Formel

und ■

X ist die Gruppierung trans-GH=CH-)_# -

Es wird auf das Reaktionsschema C) Bezug genommen.

Eine Lösung von 2,46 g des nach Präparation !.",hergestellten SJ-Jod-g-desoxy-Sf^a-epoxy-PGF..-amides, welches der Formel XIXI entspricht, in 125 -1 Benzol wird mit 5 ml 1,5-Diazabicyclo[4,3_r0]nonen-5, abgekürzt als "DBU", in 5 ml Methylenchlorid bei 40 bis 45°C während etwa 16 Stunden behandelt. Die Mischung wird gekühlt, mit Eiswasser verdünnt und mit Benzol und Methylenchlorid ausgeschüttelt, wobei wenige Tropfen an Triathylamin in der organischen Phase belassen werden. Die vereinigten organischen Phasen werden oJfejLEis- τ wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Aether und Chloroform umkristallisiert, wobei man aus 0,25 mg Material dann 0,13 g eines Produktes erhält, das einen Schmelzpunkt von 103 bis 106°C aufweist. Dieses Produkt zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Aceton als Laufmittel einen R_f-Wert von 0,42.

Im Infrarotspektrum zeigt das Material Absorptionspeaks bei 3440, 3360, 3200, 1690, 1645, 1615, 1315, 1285, 1140, 1090, 1050 und 970 cm"¹.

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Beispiel 6

Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A -PGF^-methylamides

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die Substituenten L, Q, R^, (p^o) und X die gleiche Bedeutung besitzen wie in Beispiel 5, und R-t eine Gruppierung der Formel

-C(O)NHCH₃)

ist.

Es wird auf das Reakti ons schema C) Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,2g der gemischten Isomeren des 5£-Jod—9-desoxy-"6|,9a-epoxy-PGF^-N-methylamides, also des nach der Präparation II hergestellten Produktes der Formel XIII, in 75 ml Benzol wurde mit 3 ml "DBN" bei 40°C während 24 Stunden behandelt, und dann kochte man 3 Stunden lang unter Rückfluss. Die so erhaltene Mischung wurde gekühlt, mit 25 ml Benzol verdünnt und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Aceton + Hexan umkristallisiert, wobei man 0,27 g der im Titel erwähnten Verbindung erhielt, die einen Schmelzpunkt von 87 - 94,6°C aufwies. Ein Massenspektrum des Trimethylsilyl-derivates dieses Produktes mit hoher Auflösung zeigte einen Peak bei 581,3740.

Beispiel 7 Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A-³~PGF..-n-butylamides

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die Substituenten L, Q, R^, (n^\.und X die gleiche Bedeutung besitzen wie in Beispiel 5,

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809886/0877

32372

und R₁ für eine Gruppierung der Formel -C(O)NHC^H₉) steht.

Es wird auf das Reaktionsschema C) Bezug genommen.

Eine Lösung von 3,5 g des nach Präparation III hergestellten 5S-Jod-6g,9a-epoxy-PGF..-n-butylamides in 100 ml Benzol wird mit 8 ml "DBN" bei 40 bis 45°C während etwa 16 Stunden behandelt. Die Mischung wird gekühlt, mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform ausgeschüttelt, wobei man wenige Tropfen Triäthylamin in der organischen Phase belässt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Eis wasser gewaschen, "getrocknet und schliesslich konzentriert, wobei man 3,64 g eines Oeles erhält. Von diesem OeI werden 3»1 g in warmem Diäthyläther aufgenommen und die Aetherlösung liefert beim Kühlen 1,5 g eines Produktes, welches hauptsächlich fest ist. Dieses Produkt wurde aus Aether umkristallisiert, und es lieferte 0,85 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104⁰C.

Beispiel 8 Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9g-epoxy-A -PGF-j-anilides.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die Substituenten
L, Q, R^, (RaoV. und X die gleiche Bedeutung besitzen wie in Beispiel 5, und

R-j eine Gruppierung der Formel -C(O)NHCgH₅) ist.

Es wird auf das Reaktionsschema C) Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,8 g des nach Präparation V hergestellten 9-Desoxy-6fi,9a-epoxy-PGF.j-anilides in 100 ml Benzol wird mit 4 ml an ¹¹DBN" bei 40°C während 22 Stunden behandelt. Anschliessend wird dann die Mischung auf etwa 25°C

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abgekühlt, mit 50 ml Benzol verdünnt und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, mit 1 ml Triäthylamin behandelt und konzentriert. Man erhält als Rückstand 1,8 g eines Produktes, welches aus Essigsäureäthylester -Hexan kristallisiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert wird, wobei man 0,58 g der im Titel genannten Verbindung erhält.

Diese Verbindung besitzt bei einer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung einer Mischung von Aceton + Methylenchlorid im Mischungsverhältnis 1:1 unter Zugabe von 1 % Triäthylamin als Lauf mittel, einen Rattert von 0,38.

Im Massenspektrum zeigt das Trimethylsilyl-derivat dieser Verbindung einen Peak bei 643»3876. Das Infrarotspektrum der flüssigen Schmelze zeigte Absorptions-peaks bei 3300, 3140, 3060, 1690, 1665, 1620, 1600, 1545, 1500, 1310, 1295, 1255, 1130, 1085, 1045, 970, 755 und 695 cm"¹.

Beispiel 9 Herstellung des (t?Z)-9-Desoxy-6,9g-epoxy-A^-PGF,. -benzylamides,

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die Gruppen

L, Q, R^, /r₂o] ^und· X die gleiche Bedeutung besitzen wie in Beispiel 5,
und R₁ für eine Gruppierung, der Formel -C(O)NHCH₂CgH₅) steht.

Es wird auf das Reaktionsschema C) Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,8g des nach Präparation IV hergestellten 5|-Jod-9-desoxy-6|,9a-epoxy-PGF--benzylamides in 100 ml Benzol wird mit 4 ml an "DBN" bei etwa 40°C während

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22 Stunden behandelt. Die Mischung wird dann gekühlt, mit 50 ml Benzol verdünnt -und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.

Beispiel 10

Herstellung des 6-Keto-PGF-^amides, sowie des 9-Desoxy-6£,9aepo3sy-6|-hydrQXy-FGF ₁ -amides. - -

Das im Titel genannte 6-Keto-PGF- -amid entspricht der Formel I, wobei die einzelnen Gruppen die folgende Bedeutung "besitzen:

L ist eine Gruppierung der Formel -(CHp)-z-Q steht für die Struktur der Formel

¹ "■' S\ ;
HOH.

Rj bedeutet eine Gruppe der Formel R^ _ist der n-Pentylrest, und

j besitzt die Struktur der Formel

OH j

und
X steht für die Gruppierung trans-CH=CH-,

Das im Titel genannte 9-Desoxy-6|,9a-epoxy-6f— hydroxy-PGF^-amid entspricht der Formel II.

Eine Lösung von 2,0 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 5 hergestellten (5Z)-9-Desoxy-6,9oc-epoxy-A^-PGF-.-amides ind 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 3 ml einer 10?6-igen

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lösung
Kaliumhydrogensulfat/ behandelt. Nach 10 Ms 20 Minuten wird die Mischung konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser und Essigsäureäthylester aufgenommen. Dann wird die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt und mit Aceton verdünnt, wobei die zugegebene Acetonmenge einem Fünftel des Volumens des Essigsäureäthylesters entspricht. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Dann werden die organischen Phasen vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert.

Der dabei erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man mit Mischungen aus Aceton plus Methylenchlorid, beginnend mit 75 % Aceton und endend mit 100 %.Aceton, eluiert, und man erhält dabei 0,25 g der im Titel genannten Mischung an Verbindungen.

Diese Mischung besitzt bei einer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Aceton als Lauf— mittel einen R_f-Wert von 0,31.

Das Trimethylsilyl-derivat der Mischung zeigt im Massenspektrum Peaks bei 655,3930, 640, 624, 552, 477, 243, 217 und 173.

Im Infrarotspektrum zeigen sich Peaks bei 3360, 1705, 1670, 1620, 1455, 1410, 1090, 1050 und 970 cm""¹.

Beispiel 11

Herstellung des 6-Keto-PGF- -methylamides und des 9-Desoxy-6 g, 9a-epoxy-6^-hydro2cy-PGF₁ -methylamides.

Das im Titel genannte 6-Keto-PGF.. -methylamid entspricht der Formel I, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

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L, Q, RA,f^R2o) und X haben die gleiche Bedeutung wie in Bei- ^! spiel 10,

und R₁- ist eine Gruppierung der Formel -C(O)NHCH₅).

Das im Titel genannte 9-Desoxy-6£,9oc-epo:xy-6|- hydroxy-PGF--methylamid entspricht der Formel II.

Eine Lösung von 0,29 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 6 hergestellten (5Z)-9-Desoxy-6,9oc-epoxy-A PGF.j-methylamides, welches der Formel IV entspricht, in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit etwa 1 ml einer 5-prozentigen wässrigen Salzsäure behandelt, und man rührt bei 25⁰C während einer Stunde. Die Mischung wird mit 50 ml Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Bicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumchlorid getrocknet und konzentriert.

Ein zweiter Ansatz wird in der gleichen Weise hergestellt, und die beiden Produkte werden miteinander vereinigt und dann auf Silicagel chromatographiert. Als EIutionsmittel verwendet man eine Mischung aus Aceton + Methylenchlorid, beginnend mit 50 % Aceton und endend mit 100 % Aceton. Man erhält dabei 0,17 g der im Titel genannten Mischung an Produkten in Form eines Oeles. Das Trimethylsilyl-methylboronat-derivat dieses Oeles zeigt im Massenspektrum hoher Auflösung eine Linie bei 479,3223. Im kernmagnetischen Resonanzspektrum sind Peaks bei 6,7» 5,3-5,7, 3,5-4,9 und 2,78 δ* zu finden.

Beispiel 12

Herstellung des 6-Keto-PGF.. -n-butylamides und des 9-Desoxy-6g,9g~epoxy-6§-hydroxy-PGF _i -n-butylamides.

Das im Titel genannte 6-Keto-PGF- -n-butylamid

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• MO-

entspricht der Formel I, wobei die einzelnen Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:

L, Q, R, ,^20) und X besitzen die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 10,

steht für eine Gruppierung der Formel -C(O)NHC^H₀).

Die zweite im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel II.

Eine Lösung von 3,0 g des nach Beispiel 7 hergestellten (5Z)-9~Desoxy-6,9a-epoxy-A -PGF-j-n-butylamides in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit einer ausreichenden Menge einer 10-prozentigen wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat behandelt, um den pH-Wert auf 5,0 zu bringen. Die Mischung wird dann konzentriert um das Tetrahydrofuran zu entfernen, und der Rest wird in Wasser und Essigsäureäthylester aufgenommen. Anschliessend wird Natriumchlorid zugegeben, bis eine Sättigung erreicht wird, und die organische Phase wird dann abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit einer Mischung aus Aceton plus Essigsäureäthylester im Mischungsverhältnis von 1 :.4 Ausgeschüttelt, und die organischen Phasen werden vereinigt. Dann werden die organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand beträgt 2,10 g und er/wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man als EIutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid, beginnend mit 33 % Aceton und endend mit 100 % Aceton, verwendet. Bei dieser Chromatographie erhält man eine 1:1 Mischung der im Titel genannten Verbindungen. Diese Mischung zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Aceton als Lauf mittel einen R~-Wert von 0,57.

Die so erhaltene Mischung wird in 10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und unter Verwendung einer wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat angesäuert. Dabei wird die Mischung praktisch vollständig in das 6-Keto-PGF., -n-butylamid umgewandelt. Dieses Produkt zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verweadung von Aceton als Lauf-

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. Mimitt el einen R_f-Wert von 0,58. Das Produkt wird gewonnen, indem man die Lösung konzentriert und zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilt. Die organische .Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert, wobei man 1,90 g eines Oeles erhält. Dieses OeI zeigt im Massenspektrum hoher Auflösung in Form seines Trimethylsilyl-derivates einen Peak "bei 64t,4258.

Beispiel 15

Herstellung des 6-Keto-PGF.j _a-benzylamides, sowie des 9-Desoxy-6|,9a-epoxy-6 j-hydroxy-PGF^-benzylamides.

Das im Titel genannte 6-Keto-PGF-j _a-benzylamid entspricht der Formel I, wobei die einzelnen Gruppen die folgende Bedeutung besitzen:

L, Q, R. , fco] und X weisen die gleiche Bedeutung auf wie in Beispiel 10, und

R- steht für eine Gruppierung der Formel -

Das zweite im Titel genannte Produkt entspricht der Formel II.

Verfahrensstufe I:

Zuerst wird der Bis-(tetrahydropyranyl)-äther der Formel III hergestellt. Hiazu wird eine Lösung von 2,0 g des nach Präparation IV hergestellten 5£-Jod-9-desoxy-6e,9aepoxy-PGF-*-benzylamides, welches der Formel III entspricht, in 30 ml Methylenchlorid mit 2,5 ml Dihydropyran und 25 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat bei 25°C während 25 Minuten gerührt. Die erhaltene Mischung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen· Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird dann auf Silicagel chromatographier

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wobei man Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid als Elutionsmittel verwendet, und zwar beginnend mit 5 % Aceton und endend mit 25 % Aceton. Bei dieser Chromatographie erhält man den Bis-(tetrahydropyranyl)-äther, der in der Folge als Bis(THP)-äther bezeichnet wird, und zwar in einer Menge von 2,4 g.

Dieses Produkt zeigt bei der DünnschichtChromatographie, unter Verwendung von Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid, im Mischungsverhältnis 1:1, als Laufmittel einen R_f-Wert von 0,73. auf Silicagel.

Verfahrensstufe II:

Als nächstes wird dann der Enoläther-N-benzylamidbis(THP)-äther der Formel IV hergestellt. Eine Lösung von 2,4 g des nach der Verfahrensstufe I hergestellten Bis(THP)-äthers in 100 ml Benzol wird mit 4 ml "DBN" bei 40 - 45 °C während 22 Stunden gerührt. Die Mischung wird dann gekühlt, mit 25 ml Benzol verdünnt und mit 25 ml Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand besteht aus dem entsprechenden Enolester, d.h. aus dem (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A⁵-PGF₁-benzylamid-bis(THP)-äther, wobei auch hier wieder die Abkürzung "Bis(THP)-äther" für den "Bis(tetrahydropyranyl)—other" steht.

Das erhaltene Produkt besitzt auf Silicagel, unter Verwendung von Aceton + Methylenchlorid im Mischungsverhältnis 1:1 als Laufmittel, einen R«—Wert von 0,73·

Das erhaltene Produkt wird mit einer Lösung von 45 ml Tetrahydrofuran und 5 ml einer 5-prozentigen wässrigen

Salzsäure ~ bei etwa 25°C während 15 Minuten behandelt. Die erhaltene Mischung wird mit 50 ml Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man den Bis(THP)-ather der im Titel

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genannten Verbindung in einer Menge von 2,0 g als OeI erhält.

Dieses OeI zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung von Aceton + Methylenchlorid im Mischungsverhältnis 1:1 als Laufmittel, einen R_f-Wert von 0,50.

Verfahrensstufe III:

Die im Titel dieses Beispiels genannte Verbindung erhält man, indem man eine hydrolytische Abspaltung der Tetrahydropyranylgruppierungen vornimmt. Zu diesem Zwecke werden 1,0g des nach der Verfahrensstufe II erhaltenen Produktes mit 20 ml einer Mischung von Essigsäure + Wasser + Tetrahydrofuran im Mischungsverhältnis von 20 : 10 : 3 bei 40 bis 45⁰C während 3h Stunden behandelt. Die Mischung wird dana mit 30 ml Wasser verdünnt': und gefriergetrocknet. Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst und auf Florisil chromatographiert. Anschliessend eluiert man mit Mischungen aus Aceton plus Methylenchlorid, und zwar beginnend mit 20 % Aceton und endend mit 70 % Aceton. Man erhält dabei 0,47 g des unreinen Produktes, welches erneut auf Silicagel chromatographiert wird. Dieses wird mit Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid eluiert, wobei man mit 50 % Aceton beginnt und mit 100 % Aceton endet. Man erhält dabei 0,34 g der im Titel genannten Verbindung. Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung von Aceton + Methylenchlorid im Mischungsverhältnis 1:1 als Lauf mittel, zeigt diese Verbindung einen R_f-Wert von 0,07.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum zeigten sich Peaks bei 7,26, 6,6-7,0, 5,2-5,6, 4,2-4,5, 3,5-4,2 und 0,7-3,0 6\

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_f. /Ill··

Beispiel 14

Herstellung des (4R, 5R)-4-Jod-9-desoxy-5_s9a-epoxy-PGF.jmethylesters und des (4S, 5S)-4-Jod-9-desoxy-5,9a-epoxy-PGl·^ -methylesters.

Die beiden im Titel genannten Methylester entsprechen der Formel III.

Es wird auf das Reaktionsschema A) Bezug genommen.

Eine Lösung von Jod in Methylenchlorid, und zwar 112 ml einer 2,5-prozentigen Lösung (10,9 mMole) wird tropfenweise in einem Zeitraum von 35 Minuten bei Zimmertemperatur zu einer gerührten Mischung von 2,01 g (5,45 mMole) des cis-Δ -PGF- —methylesters, welche der Formel IX entspricht, der in 260 ml Methylenchlorid und 92 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gelöst ist, zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 2 Stunden aufgearbeitet, indem man zuerst 1300 ml Methylenchlorid zusetzt und dann mit 80 ml einer 0,2-molaren wässrigen Natriumthiosulfatlösung ausschüttelt. Die-beiden Schichten werden rasch voneinander getrennt und die organische Schicht nacheinander mit 360 ml Wasser, mit 140 ml einer Pufferlösung eines pH-Wertes von 2 und wieder mit 36O ml Wasser gewaschen. Anschliessend trocknet man die wässrige Schicht über Magnesiumsulfat, konzentriert sie und chromatographiert den erhaltenen Rückstand auf drei Hochdruck-Flüssigchromatographiesäulen von Merck (Merck B HPLC - Säulen).

Unter Verwendung einer Mischung von Aceton + Hexan im Mischungsverhältnis 1 ί 3 als Elutionsmittel wird zuerst der (4R,5R)-4-Jod-9-desoxy-5,9a-epoxy-=PGF^-methylester in einer Menge von 1,215 g als farbloses OeI eluiert.

Dieses Produkt zeigt bei der Dünnschichtchromatographie, unter Verwendung einer Mischung von Aceton + Hexan

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6/0877

- -/its

im Mischungsverhältnis 40 : 60, einen R_f-Wert von 0,38.

Ferner zeigt das Trimethylsilyl-derivat dieses Produktes im Massenspektrum die folgenden Peaks: 638,2308, 623, 567, 548, 517, 511, 477, 451 und 173.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum, aufgenommen in Deuterochloroform, erhält man die folgenden Protonenresonanzen (¹H NMR) bei 5,50, 3,98, 3,67 und 0,88 £T. Ferner erhält man die folgenden Resonanzen für Kohlenstoff 13 (C WMR), wobei wieder Deuterochloroform verwendet wurde: 173,0, 135,3, 132,4, 79,6, 79,0, 78,1, 72,8, 52,5, 51,6, 42,7, 41,3, 37,1, 34,0, 32,2, 31,7, 25,9, 25,2, 22,6, 21,7 und 14,0 5.

Aus der Säule wird als zweites Produkt der (4S,5S)-4-Jod-9-desoxy-5,9a-epoxy-PGF--methylester in einer Menge von 0,440 g eluiert. Dieses ist ein.kristallines Material, das in Form von feinen Nadeln aus Aether-Hexan erhältlich ist und einen Schmelzpunkt von 72 bis 74°C aufweist. -

Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung von Aceton + Hexan im Mischungsverhältnis 40 : 60 als Lauf mittel, liefert die; r~ Produkt einen R^-Wert von 0,32.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum, aufgenommen, in Deuterochloroform, liefert das Produkt die folgenden Protonenresonanzen (H NMR) bei 5,49, 4,34, 4,10, 3,67 und 0,88 S. Ferner liefert das kernmagnetische Resonanzspektrum, ebenfalls aufgenommen in Deuterochloroform, die folgenden Resonanzen für Kohlenstoff 13 (¹³C NMR) bei 173,0, 135,8, 132,6, 75,9, 73,0,

71.3, 54,4, 51,7, 41,6, 40,0, 37,0, 34,2, 31,7, 31,2, 25,2,

24.4, 22,6, 20,7 und 14,0 δ\

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Beispiel 15

Herstellung der gemischten Isomeren des 4|-Jod-9-desoxy-5|,9aepoxy-PGF.., sowie einer Mischung aus 9-Desoxy-5|,9a-epoxy-

5ξ-hydrOXy-PGF ₁ und 5-KetQ-PGF ₁ „.

Die erste im Titel genannte Isomeren-Mischung entspricht der Formel III, das zweite Produkt der Formel II und die zuletzt genannte Verbindung der Formel I·

Es wird auf das Reaktionsschema A) Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,0g des nach Beispiel 14 erhaltenen Methylesters der Jodverbindung, welcher der Formel III entspricht, in 30 ml Methanol wird mit 20 ml einer 3-normalen wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid bei etwa 0 C während etwa 5 Minuten behandelt und dann bei einer Temperatur von 25⁰C während etwa 2 Stunden. Anschliessend wird die Mischung unter · Verwendung von 45 ml 2-normalem saurem Kaliumsulfat und 50 ml Wasser bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 1,0 angesäuert, man sättigt dann mit Natriumchlorid und schüttelt mit Essigsäureäthylester aus. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Oeles konzentrierte Das erhaltene OeI wird der Silicagelchromatographie unterworfen, wobei man unter Verwendung einer Mischung aus Aceton + Dichlormethan eluiert.

Man erhält bei dieser Chromatographie zuerst die Verbindung der Formel III in Form der freien Säure _s und anschliessend die Mischung aus den Verbindungen der Formel I und II, welche die stärker polare Fraktion bei dieser Chromatographie ist«

114

Beispiel 16

Herstellung des 4|-Jod-9-d.esoxy-5|,9(X-BpOXy-FGF₁ -amides, und zwar des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren.

Die im Titel genannten Verbindungen entsprechen der Formel XVIII, wobei' die Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

L ist eine Gruppierung der Formel (-Q steht für die folgende Struktur

H OH j

R^ bedeutet den n-Pentylrest,
und R₁₈ sind Wasserstoffatome,
steht für ein Jodatom,
ist eine Gruppierung der Struktur

OH

V bedeutet eine Einfachbindung,

¥ ist eine Methylengruppe, und

X steht für die Gruppierung trans-CH=CH-·

Es wird auf das Reaktions schema B) Bezug genommen·

Eine Lösung von 5,0g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 15 hergestellten gemischten Isomeren der Jodäthersäure der Formel III oder XVII in 15 ml Aceton wird auf etwa -10⁰C abgekühlt, und dann behandelt man diese Lösung mit

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/017?

3,0 ml Triethylamin und 3,0 ml Chlorameisensäure-isobutylester. Wach 5 Minuten setzt man 100 ml Essigsäurenitril zu, das mit Ammoniak gesättigt ist und lässt die Reaktionsmischung sich auf etwa 25⁰C erwärmen. Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterworfen, wobei man als Elutionsmittel eine Mischung aus Aceton + Methylenchlorid verwendet. Man erhält dabei das Jodäther-amid, welches der Formel XVIII ent— spricht, als weniger polares Isomeres, sowie eine Fraktion, die eine Mischung aus dem weniger polaren und dem stärker polaren Isomeren ist, und schliesslich das stärker polare Isomere.

Beispiel 17

Herstellung der gemischten Isomeren des 4|-Jod-9-desoxy-51, 9g-epoxy-PGF^ -methylamides

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XVIII, wobei
Rq ein Wasserstoff atom ist, und
R₁₈ für den Methylrest steht.

Es wird auf das Reakti ons schema B) Bezug genommen.

Eine Lösung aus 4,66 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 15 hergestellten gemischten Isomeren des 4|- Jod-9-desoxy-5|,9cc~epoxy-PGF.., welche der Formel III oder XVII entsprechen, in 50 ml Aceton wird mit 1,42 ml Triäthylamin behandelt und auf -5°C abgekühlt. Anschliessend setzt man 1,3 ml an Chlorameisensäure-isobuty!ester unter Rühren bei O⁰C während 5 Minuten zu, und anschliessend 25 ml einer

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3-molaren Lösung von Methylamin in Essigsäurenitril. Die so erhaltene Lösung wird noch weitere 20 Minuten lang gerührt, und während dieser Zeit erwärmt sie sich auf etwa 25°C. Die Mischung wird filtriert und konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Methylenchlorid angerieben und filtriert, um einen Niederschlag zu entfernen. Das Filtrat wird einer Silicagelchromatographie unterworfen, und man verwendet dabei als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid. Man erhält bei dieser Chromatographie die gemischten Isomeren des

Beispiel 18 ; ."

Herstellung der gemischten Isomeren des 4fi-Jod-5f >9a—epoxy— PGF₁ -n-butylamides. -

Die im Titel genannten gemischen Isomeren entsprechen der Formel XVIII, wobei

Rq ein-Wasserstoffatom ist, und
R-o für den n-3utylrest steht.

Es wird auf das Reaktionsschema B) Bezug genommen»

Eine Lösung von 5,0 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 15 hergestellten gemischten Isomeren der Jodäthersäure, welche der Formel III oder XVII entsprechen, in 50 ml Aceton wird auf etwa -1O⁰C abgekühlt, und man behandelt mit 2,0 ml an Triäthylamin und 1,9 ml an Chlorameisensäureisobutylester. Nach 6 Minuten setzt man eine Lösung von 15 al n-Butylamin in 20 ml Aceton zu.

Nach etwa 15 Minuten lässt man die Reaktionsmischung sich auf etwa 25°C erwärmen und rührt während 3 Stunden. Die erhaltene Mischung wird konzentriert und der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen. Diese organische Lösung

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wird dann mit Wasser und Kochsalzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.

Der so erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton und Methylenchlorid verwendet. Dabei erhält man die im Titel genannte Verbindung. Das so erhaltene Produkt wird erneut chromatographiert um es farblos zu erhalten, wobei man bei dieser zweiten Chromatographie Silicagel verwendet und unter Verwendung von Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid eluiert.

Beispiel 19

Herstellung der gemischten Isomeren des 4|-Jod—9-desoxy- 5 ξ, gq-epoxy-PGF.. -benzylamides.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XVIII, wobei

ein Wasserst off atom ist,' und
für den Benzylrest steht«,

Es wird auf das Reakti ons schema B) Bezug genommen.»

Es wird das in Beispiel 17 beschriebene Verfahren durchgeführt, wobei man als Ausgangsmaterialien 4,66 g der nach, dem Verfahren gemäss Beispiel 15 hergestellten gemisch= ten Isomeren des 4|-Jod~9-desoxy-5Ss>9a=epoxy-=PGF.| verwendet _s welche der Formel III oder XVII entsprechen _v sowie ferner· jetzt 1,08 g an Benzylamin einsetzt anstelle des in Beispiel 17 verwendeten Methylamines«, Das erhaltene rohe Produkt wirdauf Silicagel chromatographiert j, und man eluiert mit Mischun= gen aus Aceton 4- Methylenchlorid _o Dabei erhält man als Pro·= dukt die gemischten Isomeren des 4|=Jod-=9=d,esoxy=5f _S9ß=epoxy° -benZylamides.

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Beispiel 20 Herstellung des ( 4Z)-S-DeSQXy-S^g-BpQXy-A-PGF ₁ -amides

Das im Titel genannte (4Z)-9-Desoxy-5,9a-epoxy-A -PGF₁-amid entspricht der Formel IV, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

L ist eine Gruppierung der Formel -( Q veranschaulicht die Struktur

R.J bedeutet die Gruppe

0
W

ist der n-Pentylrest, und der Rest veranschaulicht die Struktur

V -bedeutet eine direkte Bindung,

W .ist eine Methylengruppe, und

X steht für die Gruppierung trans-CH=CH-,

Es wird auf das Reaktionsschema C) Bezug genommen.

Eine Losung von 2,46 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 16 hergestellten 4j-Jod-9-desoxy-5|,9a-epoxy-PGF--amides, welches der Formel XIII entspricht, in 125 ml Benzol wird mit 5 ml 1,5-Diazabicyclo[4.3«0]nonen-5, abgekürzt als DBN, in 5 ml Methylenchlorid bei 40 bis 45°C während etwa 16 Stunden behandelt. Die erhaltene Mischung wird abgekühlt, mit Eiswasser verdünnt und mit Benzol und Methylenchlorid extrahiert, wobei einige wenige Tropfen an Triäthyl—

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amin in der organischen Phase "belassen werden. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.

Beispiel 21 Herstellung des (4Z)-9-Desoxy-5,9a-epoxy-A -PGF ₁ -methy!amides,

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgenden Bedeutungen besitzen:

L, Q, R^, (Mj, w und X besitzen die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 20, und

R₁ steht für eine Gruppierung der Formel -

Es wird auf das Reaktionsschema C) Bezug genommen.

Eine Lösung aus 1,2g der aus dem Verfahren gemäss Beispiel 17 hergestellten gemischten Isomeren des 4i-Jod-9-deso:xy-5£,9a-epo:xy-PGF₁-N-methylamides, welche die Formel XIII aufweisen, in 75 ml Benzol wird mit 3 ml DBN bei 40°C während 24 Stunden behandelt, und dann kocht man 3 Stunden lang unter Rückfluss. Die Mischung wird dann gekühlt, mit 25 ml-Benzol verdünnt und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.

Beispiel 22

Herstellung des (4Z)-9-Desoxy-5,9cc-epoxy-A -PGF₁-n-butyl~ amides. _____________™

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der

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80988Ö/OS77

Formel IV, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

L, Q, R^, (Kso),.¹ V, ¥ und X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 20, und

R.J steht für eine Gruppierung der Formel -

Es wird auf das Reaktionsschema C) Bezug genommen.

Eine Lösung von 3,5 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 18 hergestellten 4|-Jod-5|,9a-epo:xy-PGF^butylamidesin 100 ml Benzol wird mit 8 ml an DBN bei 40 bis 45⁰C während etwa 16 Stunden behandelt.

Die erhaltene Mischung wird gekühlt, mit Eiswasser verdünnt und. mit Chloroform extrahiert, wobei man wenige Tropfen an Triäthylamin in der organischen Phase belässt. Die so erhaltenen organischen Phasen werden miteinander vereinigt, mit Eiswasser gewaschen, dann getrocknet und schliess»- lich konzentriert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.

Beispiel 25

Herstellung des (4Z)-9-Desoxy-5,9a-epoxy-A -PGF.J-benzylamides.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die einzelnen GruppierungeHJäie folgende deutung besitzen:

L, Q, R^, (R20)') V, ¥ und X besitzen die gleiche Bedeutimg wie in Beispiel 20,

steht für eine Gruppierung der Formel

Es wird auf das Reaktionsschema C) Begsag

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Eine Lösung von 1,8 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 19 hergestellten 4£-Jod-5|,9a-epoxy-PGF..-benzylamides in 100 ml Benzol wird mit 4 ml DBN bei einer Temperatur von etwa 40°C während 22 Stunden behandelt. Die erhaltene Mischung wird gekühlt, mit 50 ml Benzol verdünnt und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.

Beispiel 24

Herstellung des 5-Keto-PGF- -amides und des 9-Desoxy~5,9aepoxy-5g-hydroxy-PGF ₁ -amides.

Das im Titel genannte 5-Keto-PGF.. -amid entspricht der Formel I, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

L bedeutet eine Gruppierung der Formel Q steht für die folgende Struktur:

- bedeutet eine Gruppe der Formel -C(O)NHp, ^ ist der n-Pentylrest, der Rest

(R20) bedeutet die Struktur

OH I

V steht für eine direkte Bindung,

W ist eine Methylengruppe, und

X veranschaulicht die Struktur trans-CH=CH—«,

Das im Titel genannte 9~Desoxy-5i,9a-epoxy-5| hydroxy-PGF--amid entspricht der Formel II _o

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Eine Lösung von 2,0 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 20 hergestellten (4Z)-9-Desoxy-5,9a-epoxy-A -PGF^- amides in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 3 ml an 10-prozentigem Kaliumhydrogensulfa-f behandelt. Nach 10-20 Minuten wird die Mischung konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser und Essigsäureäthylester aufgenommen. Die Lösung wird mit Natrium chlorid gesättigt und mit Aceton verdünnt, wobei man eine solche Menge an Aceton verwendet, die einem Fünftel des Volumens des Essigsäureäthylesters gleich ist. Die organische Phase wird von der wässrigen Phase getrennt und diese nochmals mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird auf Silicagel chrö matographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid verwendet. Man erhält dabei eine Mischung der im Titel genannten Verbindungen.

Beispiel 25 '

Herstellung des 5-Keto-PGF- -methylamides und des 9-Desoxy-5 ,9g-epoxy-5$-hydroxy-PGF.. -methylamides.

Das im Titel genannte 5-Keto-PGF.. -methylamid entspricht der Formel I, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgenden Bedeutungen besitzen:

L, Q, R., (R20K, V, W und X haben die gleiche Bedeutung wie in

Beispiel 24,

R.J steht für eine Gruppierung der Formel -C(O)NHCH₃.

Das im Titel genannte 9-Desoxy-5,9<x-epoxy-5|- hydroxy—PGF--methylamid entspricht der Formel II.

Eine Lösung von 0,29 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel21 hergestellten (4Z)-9-Desoxy-5,9a-epoxy-A PGF--methylamides, welches der Formel IV entspricht, in 5 ml

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Tetrahydrofuran wird mit etwa 1 ml einer 5-prozentigen wässrigen Chlorwasserstoffsäure behandelt und bei 25°C während 1 Stur de gerührt. Die Mischung wird mit 50 ml Kochsalzlauge verdünnt und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen, anschliessend über Natriumchlorid getrocknet und konzentriert.

Ein zweiter Ansatz wird in der gleichen Weise hergestellt, und die beiden Produkte werden miteinander vereinigt und dann führt man eine Chromatographie auf Silicagel durch, Als Elutionsmittel wird eine Mischung aus Aceton + Methylenchlorid verwendet, wobei man die im Titel genannte Mischung der Verbindungen als Produkt erhält.

Beispiel 26

Herstellung der gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-6|,9a-epoxymethano-PGF--methylesters und der entsprechenden ■getrennten Isomeren.

Die im Titel genannten Verbindungen entsprechen der Formel III, wobei die Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

L ist eine Gruppierung der Formel -(CH₂),-, GL steht für die folgende Struktur

H OH₁' .

R₁ bedeutet den Rest der Formel -COOCH₃, Rt ist der n-Pentylrest,
R_1Q bedeutet ein Jodatom,

eine Gruppierung der Formel

OH

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V und W stehen für Methylenreste, und X hat die Struktur trans-CH=CH-.

Es wird auf das Reaktionsschema A), Schritt a), Be?ug genommen.

Eine Suspension von 2,0 g des 9-Desoxy-9a-hydroxymethyl-PGFp -methylesters, in Form des entsprechenden 11,15-Bis(tetrahydropyranyl)-äthers (diese Verbindung entspricht der Formel IX) in 23 ml an Wasser wird mit 0,7 g Natriumbicarbonat behandelt, und in einem Eisbad gekühlt. Zu der so erhaltenen Lösung setzt man 1,39 g an Kaliumiodid und 2,82 g an Jod zu und rührt während 16 Stunden bei etwa. O⁰C. Anschliessend wird eine Lösung von 1,66 g an Natriumsulfit und. .0,76 g an Natriumcarbonat in 10 ml Wasser zugesetzt. Nach wenigen Minuten wird die Mischung mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man hauptsächlich den Bis (tetrahydropyranyl)-äther der im Titel genannten Verbindung erhält. Bei der Hydrolyse dieses Aethers in einer Mischung aus Essigsäure + Wasser + Tetrahydrofuran im Mischungsverhältnis von 20 : 10 : 3 erhält man hauptsächlich die im Titel genannte Verbindung, die dann mit Hilfe einer Silicagelchromatographie weiter gereinigt wird.

Beispiel 27

Herstellung der gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-6|,9oc-epoxymethan -PGF₁, sowie des 9-Desoxy-6|,9cc-epoxymethano-6|-hydroxy-PGF.j und des 9-Desoxy-9a-hydroxymethyl-6-ketQ-PGF ₁ „. . ^:

Die im Titel zuerst genannten gemischten Isomeren entsprechen der Formel III.

Das im Titel genannte 9~Desoxy-6g,9a-epoxymethano-6e-hydrOXy-PGF₁ entspricht der Formel II,

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Schliesslich entspricht die im Titel an-letzter Stelle genannte Ketoverbindung der Formel I.

Es wird auf das Reaktionsschema A) Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,0 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 26 hergestellten Jodverbindung-methylesters, welcher die Formel III aufweist, in 30 ml Methanol wird mit 20 ml einer 3-normalen wässrigen Kaliumhydroxydlösung bei etwa O⁰C während etwa 5 Minuten behandelt, und dann bei etwa 25⁰C während etwa 2 Stunden. Die erhaltene Mischung wird unter Verwendung von 45 ml einer 2-normalen Lösung von saurem Kaliumsulfat und 50 ml Wasser bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 1,0 angesäuert, und dann sättigt man die Lösung mit Natriumchlorid und schüttelt mit Essigsäureäthylester aus. Die organische Phase wird mit Kochsalzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man ein OeI erhält. Dieses OeI wird einer Chromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton und Dichlormethan verwendet. Man erhält bei der EIution zuerst die Verbindung, welche eine freie Säure ist und der Formel III entspricht, und dann die Mischung aus den Verbindungen der Formel I -S- II in Form einer stärker polaren Fraktion.

Beispiel 28

Herstellung des 5|-Jod-9-desoxy-6|,9a-°epoxymethano-PGF--amides in Form des weniger polaren Isomeren und des stärker polaren Isomeren.

Die im Titel genannten Isomeren entsprechen der Formel 3CVIII₉ wobei die einzelnen Gruppen die folgenden Bedeutungen "besitzen;

L ist eine Gruppierung der Formel

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8 0 9 8 8 6 / 0 S 7 7

Q steht für die Struktur'
H^XÖH

'S

R. ist der n-Pentylrest,

und R-g bedeuten Wasserstoffatome, , steht für ein Jodatom, der Rest
veranschaulicht die Struktur

V und ¥ sind Methylenreste, und

X hat die Struktur trans-CH=CH-.

Es wird auf das Reaktionsschema B) Bezug genommen.

Eine Losung von 1,0g der gemischten Isomeren, die nach dem Verfahren gemäss Beispiel 27 hergestellt wurden, welche Jod-äthersäuren der Formel III oder XVII sind, in 10 ml an Aceton wird auf etwa-10⁰C gekühlt, und man behandelt diese Mischung mit 0,6 ml an Triäthylamin und 0,6 ml an Chlorameisen« säure-isobutylester. Nach 5 Minuten setzt man 20 ml an Essig-

ist säuren!tril zu, das mit Ammoniak gesättigt/, und man lässt die Reaktionsmischung sich auf etwa 25⁰C erwärmen. Die erhaltene Mischung wird filtriert und das Filtrat konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Essigsäureäthylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man. als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid verwendet, und zwar beginnend mit 25 % Aceton und endend mit 100 % Aceton.

Man erhält dabei eine Fraktion, welche das weniger

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stark polare Isomere des Jod-ätheramides der Formel XVIII enthält, sowie eine weitere Fraktion, welche eine Mischung aus dem weniger stark polaren Isomeren und dem stärker polaren Isomeren ist. Schliesslich erhält man als dritte Fraktion das stärker polare Isomeren.

Beispiel 29

Herstellung der gemischten Isomeren des 5J-Jod-9-desoxy~ 6|_y9g-epoxymethano-PGF^-methylamides.

Die im Titel genannten gemischten Isomeren entsprechen der Formel XVIII, wobei die Substituenten die folgenden Bedeutungen "besitzen:

Rq ist ein Wasserstoffatom, und
R-Q "bedeutet den Methylrest.

Es wird auf das Reakti ons schema B) Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,0 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 27 hergestellten gemischten Isomeren des 5§~3ο<±-9·°* desoxy-6g,9<x-epoxymethano-»PGF.j ? welche der Formel III oder XVII entsprechen, in 10 ml an Aceton wird mit 0_s3 ml an Triäthylamin behandelt, und man kühlt auf -5⁰C ab. Inschilessend setzt man 0,26 ml an dem Isobuty!ester der Chlorameisensäure unter Rühren bei einer Temperatur.von O⁰C während 5 Minuten zu und daran anschliessend dann 5 ml an einer 3-molaren Lo= sung von Methylamin in Essigsäurenitrilo Die erhaltene Lösung wird während weiteren 20 Minuten gerührt und während dieser Zeit lässt man sie sich auf etwa 25°C erwärmen« Anschliessend wird die Mischung filtriert und konzentriert_o Dabei erhält man einen öligen Rückstand _s der mit Methylenchlorid angerie= ben wird, und dann filtriert wird,, um den gebildeten Mieder= schlag zu entfernen«, Das Flltrat wird einer Chromatographie auf Silicagel unterworfen ₉ wobei man als Elutionsmittel schlingen aus Aceton Hh Methjlenchlorid verwendet ₉ und

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. /134·

beginnend mit 50 % Aceton und endend mit 90 % Aceton. Man erhält dabei die gemischten Isomeren des 5£-vTod-9-desoxy-6j ,9aepoxymethano-PGF.. -methy !amides.

Beispiel 30

Herstellung der gemischten Isomeren des 5£-Jod-6|,9a-epoxymethano-PGF.. -n-buty !amide s .

Die im Titel genannten gemischten Isomeren entsprechen der Formel XVIII, wobei die einzelnen Substituenten die folgenden Bedeutungen besitzen:

Rq ist ein Wasserstoffatom, und
R^g steht für den n-Butylrest.

Es wird auf das Reaktionsschema B) Bezug genommen.

Eine Lösung aus 1,0g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 27 hergestellten gemischten.Isomeren der Jodäthersäure, welche der Formel III oder der Formel XVII entsprechen, in 10 ml an Aceton wird auf etwa -1Q°C abgekühlt und mit 2,0 ml an Triäthylamin und 38 ml an Chlorameisensäureis obutylester behandelt. Nach 6 Minuten setzt man eine Lösung von.3 ml n-Butylamin in 4 ml Aceton zu. Nach etwa 15. Minuten Reaktionszeit lässt man die Mischung sich auf etwa 25⁰C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur 3 Stunden lang. Die Mischung wird dann konzentriert und der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und dann an— schliessend über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton plus Methylenchlorid verwendet, und zwar beginnend mit 5 % Aceton und endend mit 100 % Aceton. Bei dieser Chromatographie erhält man die im Titel genannten gemischten Isomeren.

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B0988S/G877

Das so erhaltene Produkt wird dann erneut chromatographiert, um seine Färbung zu entfernen, und zwar chromatographiert man wieder auf Silicagel und verwendet als Elutionsmittel eine Mischung aus 1 Texi/+°5 Teilen Methylenchlorid.

Beispiel 31

Herstellung der gemischten Isomeren des 5£-Jod-9-desoxy-6£>gg-epoxymethano-PGF^-benzy!amides.

Die im Titel genannten gemischten Isomeren entsprechen der Formel XVIII, wobei die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:

Rq ist ein Wasserstoffatom, und
R-J₈ steht für den Benzylrest.

Es wird auf das Reactions schema B) Bezug genommen.

Man arbeitet nach dem in Beispiel 28, bzw. 29 beschriebenen Arbeitsverfahren, wobei man als Ausgangsmaterial t,0 g an an den gemischten Isomeren des 5£-Jod-9-desoxy-6j,9a-epoxymethano-PGF-verwendet, welche der Formel III, bzw. XVII entsprechen. Ferner setzt man als Ausgangsmaterial 0,22 g an dem Benzylamin anstelle des in Beispiel 29 verwendeten Methylamines ein. Das erhaltene rohe Produkt wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid verwendet, und zwar beginnend mit 50 % Aceton und endend mit 701A.ceton. Man erhält bei dieser Chromatographie die gemischten Isomeren des 5£-<Jod-9— desoxy-61, 9cc-epoxymethano-PGF.. -benzylamides .

Beispiel 52

Herstellung der gemischten Isomeren des 5£-Jod-9-desoxy- 6 % , gg-epoxymethano-PGF,. -anilides.

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Die im Titel genannten gemischten Isomeren entsprechen der Formel XVIII, wobei die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:

Rq ist ein Wasser st off atom, und
R₁Q bedeutet den Phenylrest.

Es wird auf das Reaktionsschema B) Bezug genommen.

Man arbeitet unter Einhaltung der Arbeitsverfahren, die in Beispiel 28, bzw. Beispiel 29 beschrieben sind, und verwendet als Ausgangsmaterial 1,0g der gemischten Isomeren. des 5|-Jod-9-desoxy-6f ,9a-epoxymethano-PGF.j, welche der Formel III oder XVII entsprechen, sowie ferner 0,1 g an Anilin. Das bei dieser Umsetzung erhaltene rohe Produkt wird auf SiIicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid verwendet, und zwar beginnend mit 10 % Aceton und endend mit 50 % Aceton· Man erhält dabei als Produkt die gemischten Isomeren des 5f-Jod-9-desoxy-6|, 9a-epoxymethano-PGF.. -anilides ·

Beispiel 33

Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9oc-epoxymethano-A -PGF--amides.

Das im Titel genannte (5Z)-9-Desoxy-6,9oc-epoxymethano-A -PGF--amid entspricht der Formel IV, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

L steht für eine Gruppe der Formel -(CHp)^-, Q veranschaulicht die Struktur

H j

R₁ bedeutet eine Gruppe der Formel o j

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R. ist der n-Pentylrest, der Rest
(R20) veranschaulicht die Struktur

V und W stehen für Methylenreste, und X "bedeutet die Gruppierung trans-CH=CH-,

Es wird auf das Reaktionsschema C) Bezug genommen.

Eine Lösung von 2,46 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 28 hergestellten 5|-Jod-9-desoxy-6£,9a-epoxymethano—PGF--amides, welches der Formel XIII entspricht, in 125 ml Benzol wird mit 5 ml 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5, abgekürzt als DBN, in 5 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 40 bis 45°C während etwa 16 Stunden behandelt. Die erhaltene Mischung ^ird/mi^Eiswasser verdünnt, mit Benzol und Methylenchlorid ausgeschüttelt, wobei man wenige Tropfen an Triäthylamin in der organischen Phase belässt. Die organischen Phasen werden miteinander vereinigt, mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird gereinigt, indem man ihn auf "Florisil" chroiaatographiert, und man erhält dabei die im Titel genannte Verbindung.

Beispiel 54

Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-A-³-PGF--methylamides.

Das im Titel genannte (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy— methano-Δ -PGF-j-methylamid entspricht der Formel IV, wobei die einzelnen Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:

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_ . /135-L, Q, R. , (Κεο), und X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 33, und
R₁ steht für die Gruppierung -C(O)-NHCH₃.

Es wird auf das Reaktionsschema C) Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,2 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 29 hergestellten gemischten Isomeren des 5|-Jod-9-desoxy-6|,ga-epoxymethano-PGF^-N-methylamides, welche der Formel XIII entsprechen, in 75 ml Benzol wurde mit 3 ml an DBN bei 40⁰C während 24 Stunden behandelt, und dann anschliessend kochte man die Lösung 3 Stunden lang unter Rückfluss. Die erhaltene Mischung wurde gekühlt, mit 25 ml Benzol verdünnt und mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird Über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie auf "Florisil" gereinigt, und man erhält dabei die im Titel genannte Verbindung.

Beispiel 35

Herstellung des (5Z)-9-Deso:^-6,9a-epoxymethano-A-^?-PGF..~nbutylamides.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die einzelnen Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen:

L, Q, Rr, (^20/ und X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 33, und
R.J ist eine Gruppierung der Formel-C(O)NHC^Hq. Es wird auf das Reaktionsschema C) Bezug genommen.

Eine Lösung von 3,5 g an. dem nach dem Verfahren gemäss Beispiel 30 hergestellten 5£-Jod-6|,9a-epoxymethano-PGF-j-n-butylamid in 100 ml Benzol wird mit 8 ml an DBN bei

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einer Temperatur von 40 "bis 45 C während etwa 16 Stunden behandelt. Die erhaltene Mischung wird gekühlt, mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, wobei wenige Tropfen an Triäthylamin in der organischenPhase belassen werden. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird auf "Florisil" chromatographyert, wobei man die in Titel genannte Verbindung erhält.

Beispiel 56

Herstellung des (5Z)-9-Iteso3cy-6,9a-epo3cymethano-A -PGF₁-anilides.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IV, wobei die Substituenten die folgenden Bedeutungen besitzen:

L, Q, R. , (R20) und X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 33, und
R₁ steht für einen Rest der Formel Es wird auf das Reakti ons schema C) Bezug genommen.

Eine Lösung von 1,8 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 32 hergestellten 9-Desoxy~6J, 9<x-epoxymethano-PGF₁ anilides in 100 ml an Benzol wird mit 4 ml an DBN bei 40°C während. 22 Stunden behandelte Anschliessend kühlt man die Mischung auf etwa 25°C ab und verdünnt mit 50 ml Benzol und wäscht mit Eiswasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet j mit 1 ml Triäthylamin behandelt und konzentrierte Der dabei erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie auf "Florisil" gereinigt ₉ wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält_o

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ΆΖΤ--

Beispiel 37

Herstellung des (5Z)-9-Deso23r-6,9oc-epoxymethano-A "benzylamides.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XV, wobei die einzelnen Substituenten die folgenden Bedeutungen besitzen:

L, Q, R. , (f*ao) und X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 33» und
R₁ steht für die Gruppierung der Formel -C(O)KHCH₂CgHc. Es wird auf das Reaktionsschema C) Bezug genommen.

■ Eine Lösung aus 1,8 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 31 hergestellten 5|^>-Jod-6|,9a-epox3rmethano-' PGF--benzylamides in 100 ml Benzol wird mit 4 ml DBN bei etwa 40⁰C während 22 Stunden behandelt. Die so erhaltene Mischung wird dann gekühlt, mit 50 ml Benzol verdünnt und mit Eiswasser gewaschen.

Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.

Beispiel 3B

Herstellung des 9-Desoxy-9a-hydroxymethyl-6-keto-PGF_iQ,-amides und des 9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-.6£-hydroxy-PGF₁~ amides.

Das im Titel genannte 9-Desoxy-9a-h.ydroxymeth.yl-6-keto-PGF- -amid entspricht der Formel I, wobei die Substituenten die folgenden Bedeutungen besitzen:

L steht für eine Gruppierung der Formel Q veranschaulicht die Struktur

R OH!

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R-j "bedeutet eine Gruppierung der Formel -C(O)NH₂, R, ist der n-Pentylrest, der Rest

veranschaulicht die Struktur

OH j

V und ¥ sind Methylengruppen, und

X steht für die Struktur trans-CH=CH~.

Das im Titel genannte 9-Desoxy--6,9a-epoxymethano-6|-hydroxy-PGF-j-amid entspricht der Formel II.

Eine Lösung von 2,0 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 33 hergestellten (5Z)-9-Desoxy-6,9oc-epoxymethano-A PGF--amides in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 3 ml einer 10-prozentigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat "behandelt. Nach 10 bis 20 Minuten wird die Mischung konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser und Essigsäureäthylester aufgenommen. Die Lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Aceton verdünnt, wobei eine solche Menge an Aceton verwendet wird, die einem Fünftel des Volumens des eingesetzten Essigsäureäthylesters entspricht. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit Essigsäureäthylester aus- geschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton plus Methylenchlorid verwendet_o Man erhält dabei eine Mischung der im Titel genannten Verbindungen.,

Beispiel 39

Herstellung des 9-Desoxy-9a~hydroxymethyl=6-=keto~PGF^ »methyl» amides und des 9-Desoxy-6,9ß-epoxymethanQ~6|=hydroxy~PGF.j~ methylamides. ,^^„„^«^„^==«^===^^^

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Das im Titel genannte g-Desoxy^oc-hydroxymethyl-6-keto-PGF.j-methylamid entspricht der Formel I, wobei die einzelnen Gruppen die folgenden Bedeutungen "besitzen:

L, Q, R. , \^²°)j und X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 37, und
R- steht für eine Gruppe der Formel -C(O)NHCH,.

Das im Titel genannte g-6|-hydroxy-PGF..-methylamid entspricht der Formel II.

Eine Lösung von 0,29 g des nach., dem Verfahren gemäss Beispiel 34 hergestellten (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-Δ -PGF^-methylamides, welches der Formel IV entspricht, in'5 ml Tetrahydrofuran wird mit etwa 1 ml einer 5-prozentigen wässrigen Chlorwasserstoffsäure behandelt, und man rührt 1 Std lang bei 25°C. Die Mischung wird mit 50 ml Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumchlorid getrocknet und konzentriert.

In der; gleichen Weise wird ein zweiter Ansatz hergestellt, und die beiden Produkte werden miteinander vereinigt und das vereinigte Material auf Silicagel chromatographiert. Bei dieser Chromatographie verwendet man als Elutionsmittel eine Mischung aus Aceton + Methylenchlorid. Man erhält dabei die im Titel genannte Verbindung.

Beispiel 40

Herstellung des 9-Desoxy-9α-hydroxymethyl-6-keto-PGF.,-nbutylamides und des 9-Deso:^-6,9a-epoxy-6-hydroxy-PGF.j--nbuty !amides . " -

Das im Titel genannte g-Desoxy^a-hydroxymethyl-6-keto-PGF.j-n-butylamid entspricht der Formel I, wobei die

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einzelnen Gruppierungen die folgenden Bedeutungen "besitzen: L, Q, R^, Γ²"), und X haben die gleiche Bedeutung wie in Beispiel 37, und
R₁ steht für eine Gruppierung der Formel -C(O)NHC,EU.

Das im Titel genannte 9-Desoxy-6,9a-epoxy-6-hydroxy-PGF..-n-butylamid entspricht der Formel II.

Eine Lösung von 3,0 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 35 hergestellten (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxymethano-A^-PGFg-n-butylamides in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit einer ausreichenden Menge einer 10-prozentigen wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat behandelt, um den pH-Wert der Lösung auf 5,0 zu bringen. Die erhaltene Mischung wird dann konzentriert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen, und der Rückstand wird in Wasser und Essigsäureäthylester aufgenommen. Dann setzt man Natriumchlorid bis zur Sättigung zu und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird mit einer Mischung aus Aceton + Essigsäureäthylester im Mischungsverhältnis von 1 : 4 ausgeschüttelt, und die erhaltene organische Phase mit der ersten organischen Phase vereinigt. Diese vereinigten organischen Phasen werden dann mit Kochsalzlauge gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man als Elutionsmittel Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid verwendet. Man erhält dabei eine Mischung der im Titel genannten Verbindungen.

Beispiel 41

Herstellung des 9-1

benzylamides und des g-Desoxy-e^a-epoxymethano-ö-hydroxy-PGF--benzylamides.

Das im Titel genannte 9-Desoxy-=-9<x-hydroxymethyl-6-keto-PGF.j-benzylamid entspricht der Formel I, wobei die

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einzelnen Gruppierungen die folgende Bedeutung besitzen: L, Q, R^, (^20) und X weisen die gleiche Bedeutung auf wie in Beispiel 37, und

R.J steht für eine Gruppierung der Formel -C(O)NHCHpCgHf-.

Bas im Titel genannte 9-Desoxy-6,9oc-epoxymethano-6-hydroxy-PGF.j-benzylamid entspricht der Formel II.

Reaktionsstufe I;

Zuerst wird der Bis-(tetrahydropyranyl)-äther, der. als Bis(THP)-äther abgekürzt wird, der Verbindung der Formel III hergestellt.

Eine Lösung von 2,0 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 31 hergestellten 5|-Jod-9-desoxy-6j,9a-epoxy-PGF..-benzylamides der Formel III in 30 ml Methylenchlorid wird mit 2,5 ml an Dihydropyran und 25 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat bei 25⁰C während 25 Minuten gerührt. Die Mischung wird dann mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und ferner mit 25 ml einer Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert und man eluiert mit einer Mischung aus Aceton + Methylenchlorid, wobei man den entsprechenden Bis(THP)-äther erhält.

Reaktionsstufe II:

Als nächstes wird der der Formel IV entsprechende Enoläther-N-benzylamid-bis(THP)-äther hergestellt.

Eine Lösung von 2,4 g des nach der Reaktionsstufe I erhaltenen Bis(THP)-äthers in 100 ml Benzol wird mit 4 ml an 1,5-Diazabicyclo[4.3.0Jnonen-5, abgekürzt als "DBN", bei einer Temperatur von 40 - 45⁰C während 22 Stunden gerührt. Die Mischung wird gekühlt, mit 25 ml Benzol verdünnt und mit 25 ml Eiswasser gewaschen. Anschliessend wird die organische Phase

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-8 86/IQ87?

getrocknet und konzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand besteht aus dem Enoläther, d.h. also aus dem (5Z)-9-Desoxy-6,9<x-epoxymethano-A -FGF₁ -benzylamid-bis(THP)-äther. Dieser Rückstand wird dann mit einer Lösung aus 45 ml Tetrahydrofuran und 5 ml einer 5-prozentigen wässrigen Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von etwa 25°C während 15 Minuten behandelt. Die dabei erhaltene Mischung wird mit 50 ml Kochsalzlauge verdünnt und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man den Bis(THP)-äther der im Titel genannten Verbindung erhält.

Reaktionsstufe III;

Die im Titel genannte Verbindung wird erhalten, indem man hydrolytisch die THP-Gruppen abspaltet.

Zu diesem Zweck werden 1,0g des nach der Reaktionsstufe II erhaltenen Produktes mit 20 ml einer Mischung aus Essigsäure + Wasser + Tetrahydrofuran im Mischungsverhältnis von 20 : 10 : 3 bei 40 - 45⁰C während 3i Stunden behandelt» Die Mischung wird mit 30 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst und auf "Florisil" chromatographiert. Als Elutionsmittel verwendet man Mischungen aus Aceton + Methylenchlorid und erhält dabei, die im Titel genannte Verbindung.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A,

1 ■'/

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

- 140

9886/0877

Claims (8)

1. BEIL, WOLFF & BEIL

   RECHTSANWÄLTE ADELONSTRASSE 58 6230 FRANKFURT AM MAIN 80

   PA T 2KT A N SPRÜCHE

   ² !■■ JuIf W8

   I !.Prostaglandin (PG )-Derivate der allgemeinen Formel I

   ao

   OH ο W-C-CH₂-L-C-N(R₉)(R₁₈)

   . -C -R4

   Il Q

   dadurch gekennzeichnet, daß :'R₂₀'.die Gruppen

   \ S S

   o'h

   OH

   oder

   CH₂

   CH₂OH

   bedeutet* falls v\^T die Methylengruppe bedeutet. L

   -Y- oder

   (c) - CH₂CH=CH-
   ist, worin d 0 oder eine ganze Zahl von 1 - 5 ist, R das

   86/0877

   ORIGINAL INSPECTED

   TTassers toff atom, die Methylgruppe oder das Fluoratorn. und zwar gleich oder verschieden, mit der Maßgabe ist, daß der eine R₀- Rest nicht die Methylgruppe bedeutet, wenn

   ^ bedeutet

   der andere das Fluoratcr.i/und Y eine Valenzbindung, die Methylengruppe oder die Gruppe -(CU₂)^- ist. und, falls W die Ethylengruppe bedeutet,, L

   (f) -CH=CH-

   (e) -0-CH₂-Y- oder

   ist; Q die Gruppen

   H H-,

   R₈ OH oaer

   bedeutet, worin R das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 -4 Kohlenstoffatomen darstellt7 R, die Reste

   (g)

   (h)

   (i)

   CH2CH3

   oder

   §098 8 6/0

   bedeutet, in denen C HL eine Alkylengruppe von 1 - 9 Kohlenstoffatomen mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen der Gruppe -CR₁-Rg- und der endständigen Methylgruppe, wobei R und R,, gleich oder unterschiedlich das Wasserstoff atom,

   5 ⁶ das

   einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder; Fluoratorn mit der Maßgabe bedeuten, daß der eine der Reste R und R^ nur das Fluoratom bedeutet, -wenn der andere das Wasserstoffatom oder das Fluoratcni bedeutet, und mit der weiteren Maßgabe, daß weder Rj. noch R, das Fluoratom bedeuten,- wenn Z ein Oxa-Atom (-0-) bedeutet* Z ein Oxa-Atom (-G-) oder die Gruppe C-H · darstellt, wobei C-H₉- eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe von 1-9 Kohlenstoffatomen mit 1-6 Kohlenstoffatomen zwischen der Gruppe CR₁-R,- und dem Phenylring ist? T ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, das Fluoratom, das Chloratom, die Trifluormethylgruppe oder die Gruppe -OR₇- ist, worin R₇ einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und s 0, 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung als die Alkylgruppen besitzen und, falls s 2 oder 3"ist, die Reste T entweder gleich oder verschieden sind?'·

   R- das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe und R „ das Wasserstoffatorn, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Äralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder eine mit einem Alkylrest von 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet? V eine Valenzbindung oder die Methylengruppe,' W die Methylen- oder die

   ,gruppe
   Ethylen/und X die Gruppen

   trans~CH=CH-(k) CiS-CH=CH-(1) -C=C- oder
   (m)" -CH₂CH₂-

   0'58 β δ/0877

   bed ei it en. scu-io i'ire Gemische mit den enantiorneren Verbindungen,
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ^R2cA^{die Gruppe} '· *

   OH

   bedeutet.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß \die Gruppe

   ι ο

   bedeutet.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1- dadurch gekennzeichnet, daß ^—N
   R₂₀\die Gruppe

   CH_S

   bedeutet.

   809886/0877

   BAD ORIGINAL
5. 5- Verbindung nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet/ daK Λ ^ die Gruppe

   bedeutet.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R \die Gruppe

   bedeutet.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß iie Gruppe

   CH₂OH

   bedeutet.

   8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet; ie Gruppe

   OH

   bedeutet, wobei L der Rest -(CH₂)_n und η 3_; 4 oder 5 ist, Q die Bedeutung

   oder

   R₈

   hat, wobei R das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethyl-

   8
   gruppe bedeutet, und R die n-Pentyl-, 1,1-DimethyIpentyl-

   1,1-Difluorpentylgruppe, die Gruppe

   -CH₂-C

   -C₂H₄

   bedeutet-

   oder

   -amid

   . 6-Keto-PGF ~ -methylamid

   11. 6-Keto-PGF -benzylamid

   12. 6-Keto-PGF₁^ -anilid

   80 98 86/0877

   13. 5-Eeto-PGF ^ -amici 14· 5-Keto-PGF ^ -methylamid

   15. 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-6-keto-PGF -amid

   16. 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-6-keto-PGF.^ -methylamid

   17. 9-Deoxy-9-hydroxyrnethyl-6-keto-PGF ^ -benzylamid

   18. 9~Deoxy-9-hydroxymethyl~6-keto-PGF' -butylamid

   19. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II

   \l

   X~C-R4 Q

   dadurch gekennzeichnet, da

   OH

   ie Gruppen

   "2 '

   oder

   CH₂OH

   bedeutet; falls ¥ die Methylengruppe bedeutet, L

   '8Q98B6/087?

   (b) -CH₂-O-ClI₂-Y- oder

   (c) -CH CH=CH-

   ist. vor in d 0 oder eine ganze Zahl von ι - 5 ist ?v.„ das

   das ^

   Wasserst or fatoin, die Hethylgrupps oder/^luoratom.

   und zwar gleich oder verschieden mit der Maßgabe ist, daß der eine R_-Rest nicht die I-isthylgruppe bedeutet, wenn

   bedeutet

   der andere das Fluoratoir./und Y eine Valenzbindung, die Methylengruppe oder die Gruppe -(CH )₂~ ist, und, falls W die Sthylengruppe bedeutet. L

   (d) -(CH₂)_d-C(R₂)₂-(_e). -0-CH₂-Y- oder (f) -CH=CH-

   ist·, Q die Gruppen

   H H ,

   OH oder - R_s

   OH

   bedeutet, worin R_ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppt mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen darstellt * R. die P-.es te

   (g)

   (h)

   (i)

   oder

   CHaCH3

   «09866/087?

   BAD C⁹¹^INAL

   bedeutet, in denen C H_p eine Alkylengruope von ' - 9 Kohli stoffatomen mit 1-5 Kohlenstoffatomen in der Kette ?wischen der Gruppe -CRX- und der endständigen Methyl gruppe- wobei R_r und R/- gleich oder unterschiedlich das Wasser-stoffatom,

   ? das

   einen Alfcylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder/i· luoratom mit der Maßgabe bedeuten, daß der eine der P„este R_r und R^ nur das Fluoratom bedeutet, wenn der andere das liasserstoffatom oder das Fluoratom bedeutet, und mit der weiteren Maßgabe, daß weder R noch R^ das Fluoratom bedeuten, wenn Z ein Oxa-Atom (-0-) bedeutet? Z ein Oxa-Atom (-0-) oder die Gruppe C .H darstellt, wobei C .H . eine Valenzbindung

   3 *~ 3 3^3

   oder eine Alk3^rlengruppe von" 1-9 Kohlenstoffatomen mit 1-6 Kohlenstoffatomen zwischen der Gruppe CR₁-Rg- und dem Phenylring ist? T ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, das Fluoratom, das Chloratom, die Trifluorrnethylgruppe oder die Gruppe -OR₇ bedeutet τ.τ_ΟΡϊ_η R einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, und s 0- 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe-, daß nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung als die Alkylgruppen besitzen und, ' falls s 2 oder 3 ist, die Reste T -entweder gleich oder verschieden sind,·

   R das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe und R „ das Wasserst off atom, einen Allcylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder eine mit einem Alkylrest von 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet,' V eine Valenzbindung oder die Methylengruppe* W die Methylen- oder die

   gruppe
   Ethylen/ und X die Gruppen

   (j) trans-CH=CH-

   (Jc) cis-CH=CH-

   (1) -C=C- oder

   (m) -CH₂CH₂-

   - ΛΓ> ■■

   bedeuten, und "-^" eine Bindung in <H - oder ß-Konfiguraticn bezeichnet, sowie ihre Gemische mit den enantioraeren Verbindungen.

   20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,

   Gruppe

   bedeutet.

   21. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, Lie Gruppe

   bedeutet.

   22. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, .ie Gruppe

   CH₂

   bedeutet.

   S 39886/087 7

   23. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,

   daß/R₂ -\&±e Gruppe

   bedeutet.

   24. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,

   daß/R_J\die Gruppe

   bedeutet.

   5· Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, .ie Gruppe

   bedeutet.

   CH₂OH

   809886/0877

   26. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,

   daß R₂₀ die Gruppe

   j OH

   bedeutet, wobei L der-Rest 'Q die Bedeutung

   und η 3, 4 oder 5 ist,

   i 0

   hat, wobei R„ das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, und R^-die n-Pentyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 1,i-Difluorpentylgruppe, die Gruppe

   -CH

   oder

   -C₂H/

   bedeutet.

   27. 9-Deoxy-6^,9cs( -epoxy-67-hydroxy-PGF^amid

   28. 9-Deoxy-6?,9ty -epoxy-öV -hydroxy-PGF -methylamid

   29. 9-Deoxy-6^,9c(-epoxy-6 X -hydroxy-PGF -benzylamid

   30. 9-Deoxy-oY , ?ζ{ -epoxy-6 X -hydroxy-PGF -anilid

   31. 9-Deoxy-5V.9^ -epoxy-5 | -hydroxy-PGF₁-amid

   80988S/0877

   32. 9-Deoxy-5> ?t\ -epoxy- ~ ) -hydroxy-PGF -methyl amid

   * Γ

   3 3 . 9-Deoxy-6i , 9o* -epoxymethano-6 | -hyroxy-PGF -amid

   34. 9-Deoxy-o ξ _r9u; -epoxymethano-69 -hydroxy-PGF -methylamid

   3 5. 9-Deoxy-6 V , 9(^" -epoxymethano-6 V -hydroxy-PGF -benzylamid

   36. 9-Deoxy-6 s", 9ü" -epoxymethano-6 ⁽ _s -hydroxy-PGF -butylamid

   37. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel III.

   dadurch gekennzeichnet, daß ,die Gruppen

   13

   oder

   III

   CH₂

   CH₂OR

   13

   103836/0 87 7

   bedeutet, worin R _

   (a) das Wasserstoffatom,

   'b) den Tetrahydropyranylrest,

   (c) den Tetrahydrofuranylrest,.

   (d) den 1-E|fchoxyethylrest,

   (e) eine Gruppe der allgemeinen Formel

   in der R einen Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen mit 1-3 Alkylresten von 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, worin R und R , gleich oder

   15 >^b verschieden das Wasserstoffatorn, einen Alkylrest mit 1-4

   Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen mit 1-3 von 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten

   Phenylrest .bedeutet oder R und R- zusammen die Gruppe -(CH_o)a- oder -(CH )b-0-(CH )c- bedeutet, in der a die ganze Zahl 3,4 oder 5 ist, b die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist und c die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist mit der Maßgabe, daß die Summe von b und c 2, 3 oder 4 ist, und R das Wasserstoffatom oder den Phenylrest bedeutet, oder

   (f) eine Carboxyacylgruppe einschließlich der Gruppen
8. 8 Q 9 βS6/0877

   in der "A" einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, da,3 Bromatom, einen Phenylalkylrest mit 7-10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe und e" 0 oder eine ganze Zahl von 1-5 ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste A eine andere Bedeutung als den Alkylrest besitzen und daß die Gesamtkohlenstoffatomzahl in den Resten A 10 nicht Uberschreitet,

   Cb')

   COOR₃O

   in der R__n einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   in der A und e die vorstehende Bedeutung besitzen,oder

   -C-R31

   in der R-.. einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet _t darstellt» "
   falls W die Methylengruppe bedeutet, L

   £098-88/087?

   (b) -CH₂-C-CH₉-Y- oder

   (c) -CH₂CH=CH-

   Is t. worin d 0 oder eine ganze Zahl von 1-5 ist, R₂ das Wasserstoffatom_: die Methylgruppe oder das Fluoratonu und zwar gleich oder verschieden, mit der HaGgabe ist, daß dei" eine R_o-Rest nicht die !!ethylgruppe bedeutet, -wenn

   ² bedeutet

   der andere das Fluoratom/una Y eine Valenzblndung, die Methylengruppe oder die Gruppe -(CH_?)₂- ist. und, falls W die Ethylengruppe bedeutet. L

   (d) -(CH₂)_d-C(R₂)₂-.(e) -O-CH -Y- cder
   (f) -CH=CH-

   ist* Q die Gruppen

   H H

   en

   OR

   ι3

   oder

   Ra O

   bedeutet, in den/ P. das Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R _ die vorstehende Bedeutung besitzt* R, die Reste

   Ι. ι"

   (h)

   (i)

   -CH₂.

   oder

   CH₂CH₃ H

   809886/0877

   bedeutet, in denen CK cine Alkylengruppe von ',~J Kohlenstoffatomen mit 1-5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen der Gruppe -CPv₁-R,.- und der endständigen Methylgruppe, wobei Rc und R, gleich oder unterschiedlich das Wasserstoffatom,

   ? ° das

   einen ALRyIrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder/Fluoratom mit der Haßgabe bedeuten. da.R der eine ler Reste R, und Rg nur das Fluoratom bedeutet; wenn der anders das Wass erst off atom oder das Fluoratom bedeutet, und mit der weiteren Maßgabe, daß weder R₁- und R, das Fluoratom bedeuten, wenn Z ein Oxa-Atom (-0-) bedeutet? Z ein Oxa-Atom (-0-) oder die Gruppe C .K . darstellt, wobei C .EL . eine Yalenzbindung

   J 2 J J Λ J

   oder eine Alkylengruppe von 1-9 Kohlenstoffatomen mit 1-6 Kohlenstoffatomen zwischen der Gruppe CR₁-Rg- und dem Phenylring ist* T ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, das Fluoratom, das Chloratom, die Trifluormethyl- ^ruppo cder die Gruppe -OR₇- ist. worin R einen AlRy₁I-rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und s 0, 1, 2 oder ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung als die AlRylgruppen besitzen und, falls s 2 oder 3 ist, die Reste T entweder gleich oder verschieden sind; B' das Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet? R das Wasserstoffatom_; die Methyl- oder Ethylgruppe und R₃ das Wasserstoffatom, einen AlRylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen AralRylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder eine mit einem Alkylrest von 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeuten, V eine Valenzbindune öler die Methylengruppe? Vi die Methylen- oder die

   gruppe
   EthylenAund X die Gruppen

   (j) trans-CH=CH-

   (k) CiS-CH=CH-

   (1) -CsC-.oder

   (m) -CH₂CH₂-

   bedeuten, sox-/ie ihre Gemische mit den enantiomeren Verbindungen.

   38. Verbindung nach Anspruch 3 7 dadurch gekennzeichnet, dail R das Wasserstoffatom bedeutet.

   39. Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet., daß

   .ie Gruppe

   OH

   bedeutet.

   40. Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe

   bedeutet.

   41- Verbindung nach Anspruch 3 8 dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe

   bedeutet.

   §09886/0877

   42. Verbindung nach Anspruch 38. dadurch gekennzeichnet.. daß/R_o„ N die Gruppe

   bedeutet.

   43. Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, die Gruppe

   bedeutet.

   44. Verbindung nach Anspruch 38. dadurch gekennzeichnet, daß /R^A ^die Gruppe

   CC

   CH₂OH

   bedeutet.

   809086/0877

   5· Verbindung nach Anspruch 38. dadurch gekennzeichnet, daß

   R \die Gruppe
   21 i ι

   οΉ

   bedeutet, wobei L der Rest -(CHL)_n und η 3, 4 oder 5 ist, Q die Bedeutung

   oa er

   R₈ OH

   hat,- v/Gu'ei R das Wasserstoff atom, die Methyl- oder Ethylen

   gruppe bedeutet, und R die n-Pentyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 1 , 1-Difluorpen.tylgruppe, die Gruppe

   -CH₂-O

   -C₂H.

   oder

   bedeutet.

   46. 5*j -lod-9-deoxy-6i,9ö( -epoxy-PGF -amid

   47. 5 \ -lod-9-deoxy-6V_;9^ -epoxy-PGF-methylamid

   -o^J^C^ -epoxy-PGF -n-butylainic 49· 5 \ -lod-9-deoxy-6V.9o( -epoxy-PGF -benzylamid 50. 5 V -lod-9-deoxy-6V_:9o( -

   -anilid

   609086/0877

   -lod-Q-deoxy-5^.9o( -

   -amid

   52. 4 ί -lod-9-deoxy-5\.9o( -epoxy-PGF,-ⁱⁿethylamid ■_

   53. 4^-lod-9-deoxy-5ζ ^J-epoxy-PGF -n-butylamid

   54. 4'C-lod-9-deoxy-5't_;9ef-epoxy-PGF^benzylamid

   55. 5t-lod-9-deoxy-6K9^ -epoxymethan-PGF .-amid

   56. 5^ -lod-9-deoxy-6t ,9^ -epoxymethan-PGF -methylamid

   57. 5s-lod~9-deoxy-6T_T9i^ -epoxymethan-PGF^-butylamid

   58. 5\-lod-9-deoxy-6i.9ti -epoxymethan-PGF^benzylamid

   59. Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß R den Tetrahydropyranyl es t bedeutet.

   60. Verbindung nach Anspruch 3T₃ dadurch gekennzeichnet, daß R₁-_x die Carboxyacy!gruppe bedeutet.

   61, Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel IV

   dadurch gekennzeichnet. daß

   ■20 }d±e Gruppen

   809888/OSf7

   IV

   oder

   CH₂OH

   bedeutetr falls W die Methylengruppe bedeutet.. L

   (a) -(CH₂)_d-C(R₂)₂- ■

   (b) -CH₂-O-CH₂-Y- oder

   (c) -CH₂CH=CH-

   ist, worin d 0 oder eine ganze Zahl von 1 - 5 ist, R₀ das bedeutet, in denen C H eine Alkylengruppe von 1-9 Kohlenstoffatomen mit 1-5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen der Gruppe -CR₁-R^- und der endständigen Methyl gruppe, wobei' R und R, gleich oder unterschiedlich das !Wasserstoffatom,

   5 das

   einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder/ --'luoratom.

   mit der Maßgabe bedeuten, daß der eine der Reste R₁. und R^ nur das Fluoratom bedeutet, wenn der andere das Wasserstoffatom oder das Fluoratcrn bedeutet, und mit der weiteren Maßgabe, daß weder R₁- noch R, das Fluoratom bedeuten, wenn Z ein Oxa-Atom (-0-) bedeutet, Z ein Oxa-Atom (-0-) oder die Gruppe C-H- darstellt, wobei C-H₉- eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe von 1-9 Kohlenstoffatomen mit 1-6 Kohlenstoffatomen zwischen der Gruppe CR Rg- und dem Phenylring ist? T ein Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, das Fluoratom, das Chloratom, die Trifluormethylgruppe oder die Gruppe -OR.,- ist, worin R„ einen Alkyl-

   809886/0877 " "

   rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und s 0, ΐ, 2 oder 3 ist. mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung als die Alkylgruppen besitzen und, falls s 2 oder 3 ist, die Reste T entweder gleich oder verschieden, sindJ- i

   R j das Wasserst of fat om_; die Methyl- oder E'thylgruppe und R das "Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Äralkylrest mit 7 - 12 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder eine mit einem Alkylrest von 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet? V eine Valenzbindung oder die Methylengruppe; W die Methylen- oder die

   jgrup_pe·
   Ethylen/ und X die Gruppen

   trans-CH=CH-(k) CiS-CH=CH-

   (l) -C=C- oder ' . -

   (m> -CH₂CH₂-

   "Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder das Fluoratom₇ und zwar gleich oder verschieden, mit der Maßgabe ist, daß der eine R₀- Rest nicht die Methylgruppe bedeutet, wenn

   * bedeutet
   der andere das Fluoratorc/und Y eine Valenzbindung, die Methylengruppe oder die Gruppe -(CH^)₂- ist,

   falls W die Ethylengruppe bedeutet, L

   (e) -0-CH₂-Y- oder

   (f) -CH=CH-

   ist; Q die Gruppen

   It

   0,

   K H , Rs OH oder

   bedeutet, worin R das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 -4 Kohlenstoffatomen darstellt: R^ die Reste

   (S)

   (h)

   (i)

   CH₂CH₃

   bedeuten₃sowie ihre Gemische mit den anantiomeren Verbindungen.

   809886/0877

   62. Verbindung nach Anspruch 61 dadurch gekennzeichnet, daß ie Gruppe

   OH

   63. Verbindung nach Anspruch 6 ², dadurch gekennzeichnet, daß R₂₀\die Gruppe

   bedeutet.

   Verbindung nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß Gruppe

   CH:

   bedeutet.

   65. Verbindung nach Anspruch 6 2, dadurch gekennzeichnet, daß ie Gruppe

   cc

   bedeutet.

   66. Verbindung nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß \die Gruppe

   cc

   bedeutet.

   67- Verbindung nach Anspruch 62. dadurch gekennzeichnet, daß .ie Gruppe

   CHaOH

   bedeutet.

   .31-

   68. Verbindung nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet,

   daß R₂₀ die Gruppe

   CC

   OH

   bedeutet/ wobei L der Rest Q die Bedeutung

   ¹I!

   und η 3_? 4 oder 5 ist,

   oder ! R₈ OH

   hat, wobei Rg das Masserstoffatorn, die Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, und R die n-Pentyl-₇ 1 ■, 1-Dimethylpentyl-, 1,1-Difluorpentylgruppe. die Gruppe ~- _ .

   -CH;

   2."

   -ο// Λ

   oder

   bedeutet.
   9- (-5Z)-9-

   -S^tH -epoxy- Δ -PGP₁-amid

   70. ( 5Z)-9-Deoxy-6 , 9(χ -epoxy-

   methylamid

   7 1.· ( 5Z)-9-Deoxy-6 , 9Of -epoxy- Δ. -PGP₁-Out

   7 2. (&Z}-9-Deoxy-6,9ö{ -epoxy- & ⁵-PGF ₁ -anilid

   7-3. ( 5Z)-9-

   -epoxy-

   74. (4Z)-9-Deoxy-5,90i -epoxy-Δ -PGP^₁-amid

   7 5. Uz)-9-Deoxy-5.9c( -epoxy- ^'-PG? .j-methyl amid

   7 6. (l}Z)-9-Deoxy-5,9c^ -epoxy- Λ ^PGF^n-butylanid

   7 7. ( 57.)-9-Deoxy-6,9cs( -spoxy-methan- /1 °-9GF ₁ -amid

   7 8. ( s-Z)-9-Dc,cxy-6 , 9o< -epoxy-methan- Δ -PGF -methylamid

   7 9. ( 5Z)-?-Deoxy-6 _ä ⁿo( -epoxy-methan- ^'-PGF ^n-butylamid 80. ( 5Z)-?-Deovy-c:. o_fi. -r-noxy-methan- ü1 ⁵-PGF _j,-

   809886/0877

   ■/

   BAD ORIGINAL