DE3213766A1 - Prostaglandinanaloge - Google Patents

Prostaglandinanaloge

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DE3213766A1
DE3213766A1 DE19823213766 DE3213766A DE3213766A1 DE 3213766 A1 DE3213766 A1 DE 3213766A1 DE 19823213766 DE19823213766 DE 19823213766 DE 3213766 A DE3213766 A DE 3213766A DE 3213766 A1 DE3213766 A1 DE 3213766A1
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DE
Germany
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radical
alkyl
carbon atom
formula
atom
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19823213766
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English (en)
Inventor
Gordon Leonard Portage Mich. Bundy
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Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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Publication date
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Publication of DE3213766A1 publication Critical patent/DE3213766A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Henkel, Kern, Feiler & Hänzel Patentanwälte
Registered Representatives
before the
European Patent Office
Prostaglandinanaloge
Möhlstraße 37 D-8000 München 80
Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkjd Telegramme: ellipsoid
TUC 3869
1982
THE UPJOHN COMPANY, Kalamazoo, Michigan, U.S.A.
Pro ataglandlnanaloge
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere neue 9-desoxy- ©/-methylen-e-keto-PGE-artige Verbindungen.
6-Keto-PGE-artige Verbindungen, von denen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ableiten, sind bekannt und stellen Strukturanaloge und pharmakologische Analoge der Prostaglandine dar.
Bei den Prostaglandinen handelt es sich um eine Familie von 20 Kohlenstoffatome aufweisenden Fettsäuren, nämlich Strukturderivaten der Prostansäure, die in den verschiedensten biologischen Systemen Aktivität entfalten. Folglich eignen sich solche Prostaglandine als Arzneimittel zur Behandlung und Verhinderung der verschiedensten Erkrankungen. Der Ausdruck MPG-artige Verbindungen" dient zur Beschreibung von Prostaglandinstrukturanalogen. Hinsichtlich näherer Einzelheiten bezüglich der Prostaglandine sei auf Bergstrom und Mitarbeiter in "Pharmacol.11, Band 20, Seite 1 (1968) und die darin aufgeführten Literaturstellen verwiesen.
In ähnlicher Weise entfalten die 6-keto-PGE-artigen Verbindungen, von denen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ableiten, in den verschiedensten biologischen Systemen eine geeignete Aktivität. Auch sie stellen also geeignete Arzneimittel zur Behandlung und Verhinderung der ver-
schiedensten Erkrankungen dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Inhibierung einer Magensaftsekretion, zur Heilung und Verhinderung von Zwölffingerdarmgeschwüren, zur Verhinderung oder Behandlung von auf die Einnahme von Arzneimittel zurückzuführenden gastrointestinalen ZeilSchädigungen,
'ΜΙ zur Senkung der Klebrigkeitseigenschaften von Blutplättchen und zu einer Hemmung einer durch die verschiedensten physikalischen und chemischen Reize hervorgerufenen Blutplättchenaggregation und Thrombose.
6-Keto-PGE-artige Verbindungen sind aus den US-PS 4 215 142, 4 205 178 und 4 223 157 bekannt.
Gegenstand der Erfindung sind nun Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel:
ι
I 		γ. O Il Il
Γ R8 M1 L-,
(D V^N1-C-O-R7
/ ItIt
worin bedeuten:
X1 (1) einen Rest der Formel -COOR1 mit R1 gleich Ί
(a) einem Wasserstoffatom,
(b) einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en),
(c) einem Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlieh 10 Kohlenstoffatom(en),
(d) einem Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,
(e) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alky\_^(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en))-substituierten Phenylrest,
(f) einem in p-Stellung durch
(I) -NH-CO-R25,
(II) -CO-R26,
(III) -0-CO-R24 oder
(IV) -CH-N-NH-CO-NH2
worin R2C einen Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl- oder Benzamidophenylrest oder einen Rest der Formel -NHg darstellt, R2g für einen Hydroxymethyl-, Phenyl-, -NH2- oder Methoxyrest steht und Ror einem Phenyl- oder Acetamidophenylrest entspricht, substituierten Phenylrest oder
(g) einem pharmakologisch akzeptablen Kation;
(2) einen Rest der Formel -CH2OHj
(3) einen Rest der Formel -COL^, in welcher L^ darstellt:
(a) einen Aminorest der Formel -NR01R09,
mit R2- und R22, die gleich oder ver-*
schieden sein können, gleich
(I) einem Wasserstoffatom,
(II) einem Alkylrest mit 1 bis ein-
schließlich 12 Kohlenstoffatom(en),
(III) einem Cycloalkylrest mit 3 bis 30
einschließlich 10 Kohlenstoffatomen ,
(IV) einem Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,
(V) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder
3-fach chlor-, alkyl(mit 1 bis ein-
10 15 20 25 30 35
schließlich 3 Kohlenstoffatom (en))-, hydroxy-, carboxy-, alkoxycarbonyKmit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom (en))- oder nitrosubstituierten Phenylrest,
(VI) einem Carboxyalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen ,
(VII) einem Carbainaylalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen ,
(VIII) einem Cyanoalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen ,
(IX) einem Acetylalkylrest mit 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen ,
(X) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl(mit bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom (en))", hydroxy-, alkoxy (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen))! carboxy-, alkoxycarbonyl (mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoff atom (en)) -oder nitrosubstituierten Benzoylalkylrest mit 7 bis einschließlich 11 Kohlenstoffatomen,
(XI) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl-(mit 1 bis einschließlich 3
1 Kohlenetoffatom(en))-oder
alkoxy(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen))— substituierten Pyridylrest,
5 (XII) einem gegebenenfalls 1-, 2-
oder 3-fach chlor-, alkyl (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)), hydroxy- oder alkoxy(mit 1 bis ein-
10 schließlich 3 Kohlenstoff
atomen) )«»subsituierten Pyridylalkylrest mit 6 bis einschließlich 9 Kohlenstoffatomen,
(XIII) einem Hydroxyalkylrest mit 1
J. ü
bis einschließlich 4 Kohlenstoff atom (en) ,
(XIV) einem Dihydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoff-
20 atom(en) oder *
(XV) einem Trihydroxyalkylrest mit bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en) ,
25 wobei gilt, daß höchstens einer der
Reste R21 und R22 einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt;
(b) einen Cycloaminorest in Form eines ge» 30 gebenenfalls 1- oder 2-fach alkyl
(mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen) )-substituierten
(I) Pyrolidino-,
35 (II) Piperidino-,
(III) Morpholine-,
(IV) Piperazino-,
(V) Hexamethylenimin©-,
(VI) Pyrrolino- oder
(VII) 3,4-Dihydropiperidinylrests,
(c) einen Carbonylaminorest der Formel -NR25COR21, worin R2, einem Wasserstoffatom oder einem Alkylrest mit bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)
entspricht und R21 (mit Ausnahme des Wasserstoffatoms) die angegebene Bedeutung besitzt, oder
(d) einem Sulfonylaminorest der Formel
bei (c) angegebene Bedeutung besitzen;
, worin R21 und R25 die
(4) einen Rest der Formel -CH2NL2L5, worin L2 und L5, die gleich oder verschieden sein
können, für Wasserstoffatome oder Alkyl
rest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en) stehen,
oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz derselben im Falle, daß X1
einen Rest der Formel -CH2NL2L5 darstellt;
Z1 (1) -CH2-(CH2)f-C(R2)2, mit R2 gleich einem Wasserstoff- oder Fluoratom und f« 0, 1, 2 oder 3;
(2) trans-CHg-CH-CH- oder
(3) -(Ph)-(CH2) -, mit (Ph) gleich einem 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylenrest und g= 0, 1, oder 3;
ι Rg ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy- oder
Hydroxymethylrest oder einen Rest der Formel -OR10 oder -CH2OR10, mit R10 gleich einer durch Säure hydrolysierbaren Schutzgruppe;
Y1 trans-CH-CH-, cis-CH-CH-, -CH2CH2- oder -CaC-;
M1 (X-OR12:ß-Re oder oc-R-IB-OR12, worin R~ einem Wasserstoffatom oder Methylrest entspricht und
R15 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest in
1U darstellt, wobei gilt, daß R12 lediglich dann
für einen Methylrest steht, wenn R= ein Wasserstoff atom darstellt;
L1 oc-R,:ß-R^ und/oder a-R^:ß-R»5 worin R^ und R^, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen, wobei gilt, daß lediglich dann einer der Reste R, und R^ für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;
Rj (1) einen Rest der Formel -(CH2)m-CH,, worin m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich darstellt;
(2) einen gegebenenfalls 1-, 2» oder 3-fach
chlor-, fluor», trifluormethyl-, aJLkyKmit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom (encoder alkoxy^(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom (en))—substituierten Phenoxyrest, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei
Substituenten von Alkylresten verschieden sind;
(3) einen gegebenenfalls im aromatischen Ring o_ 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluor-
methyl-, alkylw(»it 1 bis einschließlich Kohlenstoffatomen))-oder alkoxy^(»it 1 bis
einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en))-sub
stituierten Phenyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenylpropylrest, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Substituenten von Alkylresten verschieden sind,
(4) CiS-CH-CH-CH2-CH3,
(5) -(CH2J2-CH(OH)-CH3 oder
(6) -(CH2)3-CH-C(CH3)2,
(7) einen gegebenenfalls in 3-Stellung durch
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) substituierten Cyclopentylrest,
(8) einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Cyclohexylrest oder
(9) einen Rest der Formel -C(R3R4)-(CHg)n-CH2R1^, worin R3 und R4 die bei L1 angegebene Bedeutung besitzen, η ■ 1, 2, 3 oder 4 und R1, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt, und
^)-R7 zusammen (1) einen gegebenenfalls in 3-Stellung durch einen Alkyl
rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) substituierten Cyclo« ρentylrest,
(2) einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatom^en) substituierten Cyclohexylrest,
(3) einen 2-(2-Furyl)-ethylrest,
(4) einen 2-(3-Thienyl)-ethoxy-
reet oder
ι (5) einen 3-ThIenyloxymethyl»
rest.
Beispiele für in p-Stellung substituierte Phenylester (d.h. Verbindungen der angegebenen Formel, worin X1 für -COOR1 mit R1 gleich einem p-substituiertan Phenylrest steht) sind p-Acetamido-, p-Benzamido-, p-(p-Acetamidobenzamido) -, p-(p-Benzamidobenzaaido)-9 p-Amidocarbonylamido-, p-Acetyl-, p-Benzyl«, p-Amidocarbonyl-, p-Methoxycarbonyl-, p-Benzoyloxy- und p-(p-Acetaaidobenzoyloxy)-phenylester sowie p«=Hydroxybenzaldehydsemicarbazonester.
Beispiele für die neuen Amide (X1 entspricht in der Formel -COL^) sind!
(1) Amide mit Alkylamidgruppen der Formel -»2j22 Methylamid, Ethylamid, n-Propylamld, n-Butylamld, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamia, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und n-Dodecylamid sowie deren Isomere, ferner Dimethylamid, Diethylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid, Methylethylamid, Methylpropylamid, Methylbutylamid, Ethylpropylamid, Ethylbutylamid und Propylbutylamid.
Amide mit Cycloalkylamidgruppen sind Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dim@thylcyclopentylamid, 2,Z-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, 3-tert.-Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.-Butylcyclohezylamid t 3~Isopropylcyclohexylamld, 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid 9 Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, M-Ifethyl«- N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylamld, N-Ethyl-N-cyclopentylamid, N-Ethyl-N-eyelohexylamid» Dicyclopentylamld und Dicyclohexylamid. Amide mit
Aralkylamidgruppen sind Benzylamid, 2-Phenylethylamid, 2-Phenylethylamid, N-Methyl-N-benzylamid und Dibenzylamid. Amide mit substituierten Phenylamidgruppen sind p-Chloranilld, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid, p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Ethylanilid, tert.-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycarbonylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid. Amide mit Carboxyalkylamidgruppen sind Carboxymethylamid, Carboxyethylamid, Carboxypropylamid und Carboxybutylamid. Amide mit Carbamoylalkylamidgruppen sind Carbamoylmethylamid, Carbamoylethylamii, Carbamoylpropylamid und Carbamoylbutylamid. Amide mit Cyanoalkylamidgruppen sind Cyanomethylamid, Cyanoethylamid, Cyanopropylamid und Cyanobutylamid. Amide mit Acetylalkylamidgruppen sind Acetylmethylamid, Acetylethylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid. Amide mit Benzoylalkylamidgruppen sind Benzoylmethylamid, Benzoylethylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutylamid. Amide mit substituierten Benzoylalkylamidgruppen sind p-Chlorbenzoylmethylamid, m-Chlorbenzoylmethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 2,4-Dimethoylbenzoylmethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Ethylbenzoylmethylamid, tert.-Butylbenzoylmethylamid, p-Carboxybenzoylmethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylmethylemid, o-Carboxybenzoylmethylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamld, p-Chlorbenzoylethylamid, m-Chlorbenzoylethylamid, 2,4-Dichlor-
ι benzoylethylamid, 2,4,6-TrichlorbenzoylethylamId„ a-Nitrobenzoylethylamid, p-Nitrobenzoylethylamid„
p-Methoxybenzoylmethyl-
amid, 2,4-Dimethoxybenzoylethylainid, 3 »4,5-Tri» methoxybenzoylethylamid, p-Hydroxymetliylbenzoylethylamid, p-Methylbenzoylethylamid, m-Methylbenzoylethylamid, p-Ethylbenzoylethylamid, tert.-Butylbenzoylethylamid, p-Carboxybenzoylethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylethylamld, o«»Carboxybenzoylethylamid, o-Hydroxybenzoylethylamid 9 p»Ghlorbenzoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropylaraid, 2,4° Dichlorbenzoylpropylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylpropylamid, m-Nitrobenzoylpropylamid, p-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid, 2»4-.
Dimethoxybenzoylpropylamid, 3»4 s5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxymethylbenzoylpropylamid, p-Methylbenzoylpropylaaid 8 m-Methylbenzoylpropylaaild, p-Ethylbenzoylpropylamid, tert.»ButylbenzoylpropyX-amid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbonyl» benzoylpropylamid, o-Carboxybenzoylpropylamid, o-Hydroxybenzoypropylamid, p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid, m-Nitrobenzoylmethyl» amid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid, 3ί4»5-Τϊ·1·» methoxybenzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p-Methylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Ethylbenzoylbutylamid, tert.-Butylbenzoyl» butylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylbutylamidj o-Carboxybenzoylbutylamid txnd o-Hydroxybenzoylmethylamid. Amide mit Pyridylamidgruppen sind α-Pyridylamid, ß-Pyridylamid und γ-Pyridylamid. Amide mit substituierten Pyridylamid» gruppen sind 4-Methyl-a-pyridylamid, 4-Methyl-ßpyridylamid, 4-Chlor-oc-pyridylamid und 4-Chlor-ß-
W4 I ν / Ο U
pyridylamid. Amide mit Pyridylalkylamidgruppen sind α-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethylamid, γ-Pyridylmethylamid, α-Pyridylethylamid, ß-Pyridylethylamid, γ-Pyridylethylaiiiid, α-Pyridylpropylamid, ß-Pyridylpropylamid, γ-Pyridylpropylamid, α-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und y-Pyridylbutylamid. Amide mit substituierten Pyridylalkylamidgruppen sind 4-Methyl-a-pyridylmethylamid, 4-Methyl-ßpyridylmethylamid, 4-Chlorpyridylmethylamid, 4-Chlorß-pyridylmethylamid, 4-Methyl-oc-pyridylethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylethylamid, 4-Chlorpyridylethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylethylamid, 4-Methyl-apyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylpropylamid, 4-Chlorpyridylpropylamid, 4-Chlor-ß-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid, 4-Methyl-apyridylbutylamidf 4-Chlorpyridylbutylamid und 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid. Amide mit Hydroxyalkylgruppen sind Hydroxymethylamid, a-Hydroxyethylamid, ß-Hydroxyethylamid, a-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropylamid, y-Hydroxypropylamid, 1-(Hydrqxymethyl)-ethylamid, 1-(Hydroxymethyl)-propylamid, (2-Hydroxymethyl) -propylamid und α, oc-Dimethyl-ßhydroxyethylamid. Amide mit Dihydroxyalkylamidgruppen sind Dihydroxymethylamid, α,α-Dihydroxyethylamid, α,β-Dihydroxyethylamid, ß,ß-Dihydroxyethylamid, α,α-Dihydroxypropylamid, α,β-Dihydroxypropylamid, α,y-Dihydroxypropylamid, ß,ß-Dihydroxypropylamid, ß,γ-Dihydroxypropylamid, γ,y-Dihydroxypropylamid , 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethylamid, 1-(Hydroxymethyl)-1-hydroxyethylamid, α,α-Dihydroxybutylamid, α,ß-Dihydroxybutylamid, α,y-Dihydroxybutylamid, α ,cf-Dihydroxybutylamid, α ,cT-Dihydroxybutylamid, ß,ß-Dihydroxybutylamid, β,γ-Dihydroxybutylamid, ß ,cf-Dihydroxybutylamid, γ, y-Dihydroxybutylamid, y,<f-Dihydroxybutylamid, cfjcT-Dihydroxybutylamid und 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-ethylamid. Amide
mit Trihydroxyalkylamidgruppen sind Tris- (hydroxy» methyl)-methylamid und 1^-Dihydroxy-E-hydroxymethylpropylamid.
(2) Amide mit Cycloamidgruppen der angegebenen Art sind Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3f^-Didehydropiperidinylamid.
(3) Amide mit Carbonylainidgruppen der Formel sind Methylcarbonylamid, Ethylcarbonylamid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonylamid. Amide mit Sulfonylamidgruppen der Formel -2^221 sind Methylsulfonylamid, Ethylsulfonylamid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.
(4) Hydrazine mit Hydrazingruppen der genannten Art sind Hydrazin selbst, N-Aminopiperidin, Benzoylhydrazin, N-Aminomorpholin, 2-Hydroxyethylhydrazin, Methylhydrazin, 2,2,2-Hydroxyethylhydrazin und p-Carboxyphenylhydrazin.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en) sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl«, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylreste oder deren Isomere.
Beispiele für gegebenenfalls alkylsubstituierte Cyeloalkylreste mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen sind Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diethylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triethylcyclobutyl«, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-,
J-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-> 3-Isopropylcyclohexyl-i 2,2-Dimethylcyclohexyl-> Cycloheptyl·* Cyclooctyl-* Cyclononyl- oder Cyclodecylreste.
Beispiele für Aralkylreste mit 2 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, 2-Phenethyl-, 1-Phenylethyl·» 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphthylethyl)- und 1-(2-Naphthylmethyl)-reste..
Beispiele für ein- bis dreifach chlor- oder alkylv (mit
1 bis 4 Kohlenstoffatom(en))-substituierte Phenylreste sind p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Ethylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylre ste.
Beispiele für substituierte Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenylpropylreste sind (o-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Ethylphenyl-, 2-Ethyltolyl-, 4-Ethyl-o-tolyl-, 5-Ethyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-IsOPrOPyI-Z1S-XyIyI-, 3-Propyl-4-ethylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3Λ- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenylreste.
Die zweiwertigen Substituenten, z.B. L1 und M1 , werden definiert als Cc-R1 :ß-Rj, wobei R1 den Substituenten der zweiwertigen Einheit in Alpha-Konfiguration zum Ring und R1 den Substituenten der zweiwertigen Einheit in Beta-Konfiguration zur Ringebene darstellen. Wenn folglich M1 als a-OH;ß-H definiert ist, befindet sich der Hydroxyrest der M1-Einheit in Alpha-Konfiguration, das Wasserstoffatom dagegen in Beta-Konfiguration.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen eignen sich zur Inhibierung einer Blutplättehenaggregation, zur Verminderung des klebrigen Charakters der Blutplättchen und zur Entfernung oder Verhinderung der Bildung von Blutpropfen bei Säugetieren, wie Kaninchen und Ratten, oder Menschen. So eignen sich die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen beispielsweise zur Behandlung und Verhinderung von Herzinfarkten, zur Behandlung und Verhinderung- postoperativer Thrombosen, zur Förderung des Offenbleibens von Gefäßtransplantaten nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitsbildern, wie Atherosklerose, Arteriosklerose, auf Lipämie zurückzuführenden Blutgerinnungsdefekten und anderen klinischen Zuständen, deren Ätiologie mit einem Lipidungleichgewicht oder einer Hyperlipidämle einhergeht. Zu diesen Zwecken werden die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen systemisch, d.h. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht» Wenn ein rasches Ansprechen insbesondere in Notfällen erwünscht ist, stellt die intravenöse Verabreichung den Weg der Wahl dar. Pro Tag und kg Körpergewicht werden etwa 1 μg bis etwa 100 mg gegeben. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Säugetiers und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabrelchung ab.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen eignen sich ferner als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatzstoffen oder sonstigen Fluiden, die in künstlichen, extrakorporealen Kreisläufen oder zur Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedmaßen und Organen, unabhängig davon, ob sie noch am Körper hängen, abgenommen und zu Transplantationszwecken konserviert oder vorbereitet werden oder bereits an einem neuen Körper hängen, verwendet werden. Während dieser Zirkulations- und Perfusionsvorgänge neigen miteinander verbackene Blutplättchen zum Blockieren der Blutgefäße und von Teilen der Umwälzvorrichtung. Diese Blockade läßt sich bei Anwesenheit der erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen vermeiden. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen nach und nach, in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen, dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körper, noch oder bereits am Körper hängenden oder abgenommenen Körperteilen und/oder dem Empfänger in einer gesamten Dauerdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 zirkulierenden Fluidums zugeführt. Besonders gut eignen sich die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen auch zur Gabe an Versuchstieren, wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten, im Hinblick auf die Entwicklung neuer Methoden und Techniken für Organ- und Gliedmaßentransplantation.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen eignen sich bei Säugetieren, insbesondere Nutztieren, wie Hunden und Schweinen, sowie bei Menschen zur Verminderung oder Vermeidung der Bildung von gastrointestinalen Geschwüren und zur Beschleunigung der Heilung von bereits im Gastrointestinaltrakt vorhandenen Geschwüren. Zu diesem Zweck werden die Prostaglandinanalogen injiziert oder intravenös, subkutan oder intramuskulär infundiert,
wobei die Infusionsdosis von etwa 0,1 μg bis etwa 500 μg/ kg Körpergewicht/Minute reicht. Andererseits kann die täglich injizierte oder infundierte Gesamtdosis von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht/Tag reichen. Die genaue Dosis hängt vom Alter, vom Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab.
Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Prostaglandin» analogen zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Nebenwirkungen, die von einer systemischen Verabreichung entzündungshemmender oder -widriger Prostaglandlnsynthetaseinhibitoren herrühren. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen gemeinsam mit dem entzündungshemmenden oder -widrigen Prostaglandinsynthetaseinhibitor verabreicht. In diesem Zusammenhang geht beispielsweise aus der US-PS 3 781 429 hervor, daß durch bestimmte entzündungshemmende oder -widrige Nicht-Steroidverbindungen bei Ratten induzierte Geschwürbildungsneigungen durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe, einschließlich PGE1, PGE2, PGE,, 13,14-Dihydro-PGE1 und den entsprechenden 11-Desoxy-PGE- und -PGA-Verbindungen inhibiert werden» Die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen eignen sich beispielsweise zur Verminderung der unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen bei der systemischen Einnahme von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin. Hierbei handelt es sich um in der genannten US-PS speziell als entzündungshemmende oder -widrige, Nicht-Steroidverbindungen genannte pharmakologisch wirksame Substanzen. Diese Substanzen stellen bekanntlich Prostaglandinsynthetaseinhibitoren dar.
Das Prostaglandinanaloge wird zusammen mit dem entzün-
dungshemmenden oder -widrigen Prostaglandinsynthetaseinhibitor entweder auf demselben oder einem anderen Verabreichungsweg verabreicht. Wenn beispielsweise die entzündungshemmende oder -widrige Substanz oral eingenommen wird, wird das Prostaglandin ebenfalls oral eingenommen. Andererseits kann es aber auch rektal in Form eines Suppositoriums verabreicht werden. Bei Frauen kann die Verabreichung auch vaginal in Form eines Suppositoriums oder einer vaginalen Zubereitungsform zur verzögerten Freigabe (vgl. US-PS
3 545 439) erfolgen. Wenn die entzündungshemmende oder -widrige Substanz rektal verabreicht wird, kann das Prostaglandin ebenfalls rektal oder aber oral oder bei Frauen vaginal eingesetzt werden. Besonders bequem ist es, für beide Substanzen, nämlich die entzündungshemmende Substanz und das Prostaglandin, denselben Verabreichungsweg zu wählen, indem man beide in einer einheitlichen Zubereitungsform vereinigt.
Die Dosiervorschriften für die erfindungsgemäßen Prostaglandine hängen bei dieser Art der Behandlung von den' verschiedensten Faktoren, z.B. dem Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und dem Gesundheitszustand bzw. Krankheitsbild des Säugetiers oder Patienten, der Art und Dosie- rung des an das Säugetier oder den Patienten verabreich ten entzündungshemmenden oderf-widrigen Syntheta se inhibitors, der Empfindlichkeit des Jeweiligen Säugetiers oder Patienten gegenüber dem jeweils gegebenen Synthetaseinhibitor in bezug auf gastrointestinale Neben-Wirkungen und dem speziell zu verabreichenden Prostaglandin ab. So treten beispielsweise keinesfalls bei sämtlichen Patienten, die entzündungshemmende oder -widrige Substanzen benötigen, bei Einnahme derselben dieselben gastrointestinalen Nebenwirkungen auf. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen schwanken häufig hin-
sichtlich ihrer Art und Schwere. In Jedem Falle kann der behandelnde Arzt oder Tierarzt feststellen, daß bzw. ob bei der Behandlung mit der entzündungshemmenden oder -widrigen Substanz unerwünschte gastrointestinale Nebenwirkungen auf treten, und dann eine zur Verminderung und schließlich vollständigen Beseitigung dieser unerwünschten Nebenwirkungen wirksame Menge Prostaglandin verschreiben.
Wenn in der angegebenen Formel X1 für den Rest -COOR1 steht, können die erfindungsgemäßen Prostaglandine auf den genannten Einsatzgebieten in Form der freien Säure, in Esterform oder in Form pharmakologisch akzeptabler Salze eingesetzt werden. Wird die Esterform eingesetzt, handelt es sich bei dem betreffenden Ester um einen solchen innerhalb der für R1 angegebenen Definition. Vorzugsweise sollte es sich jedoch um Alkylester mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en) handeln. Aus Gründen einer optimalen Absorption des Prostaglandinanalogen durch das Körper- oder Versuchstiersystem , werden die Methyl- und Ethylester bevorzugt. Aus Gründen einer Dauerwirkung im Körper- oder Versuchstiersystem werden geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester bevorzugt.
Auf den genannten Einsatzgebieten einsetzbare pharmakologisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen sind die Salze pharmakologisch akzeptabler Metall-, Ammonium-, Amin- oder quaternärer Ammoniumkationen.
Besonders bevorzugte Metallkationen sind die Kationen von Alkalimetallen, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und von Erdalkalimetallen, wie Magnesium und Calcium. Es können jedoch auch Kationen anderer Metalle, z.B. von Aluminium, Zink und Eisen, eingesetzt werden.
Pharmakologisch akzeptable Aminkationen sind diejenigen von primären, sekundären oder tertiären Aminen. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenylethylamin, ß-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethyl entriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische Amine mit bis zu einschließlich etwa 18 Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren Niedrigalkylderivate, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergl., ferner Amine mit wasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen, wie Mono-, Di- und Triethanolamin, Ethyldiethanolamin, N-Butylethanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenylethanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-diethanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrine, Epinephrine, Procain und dergleichen. Weitere geeignete Aminsalze sind die Salze basischer Aminosäuren, z.B. von Lysin und Arginin.
Beispiele für geeignete pharmakologisch akzeptable quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium-, Tetraethylammonium-, Benzyltrimethylammonium- und Phenyltriethylammoniumkationen.
Bestimmte Verbindungen werden aus Gründen einer optimalen Kombination von biologischem Ansprechen, Spezifität, Potenz und Aktivitätsdauer bevorzugt. Derartige
ι bevorzugte Prostaglandinanaloge sind solche der Formal I, worin X1 für -CO2H oder -CO2CH3 steht, Z1 -(CH2J3-entspricht, R, und R^ für Wasserstoffatome oder Methylreste stehen und R™ -(CHg)3CH3, -(CH2)^CH3 oder einen Cyclohexyl- oder gegebenenfalls substituierten Cyclopentylrest bedeutet. Prostaglandinanaloge der Formel I, die in zunehmendem Maße den angegebenen Definitionen entsprechen, werden diesbezüglich immer besser und folglich immer mehr bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen erhält man durch selektive Sulfoximinaddition am Kohlenstoffatom der entsprechenden 6,9-Diketone (vgl. US-PS 4 215 142, 4 205 178 und 4 223 157).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen erfolgt insbesondere nach folgendem Reaktionsschema :
REAKTIONSSCHEMA
"V^ ^-CH2~Zi-X2
XI
M2 L
2 1-2
OR18
CH2-Z1-X2
!I I
M2 L1.
XII
CH2
OR1
"Yi-C-C-R7 I! H M- Li
XIII
15
«β ·*Οβ
Y1-C-K)-R7
CH2
VCH2-Zi-X2
XIV
In dem Reaktionsschema besitzen A, Y1, Z1, X1, M1, L1, fU und Rq die angegebene Bedeutung. M« entspricht (X-OR1 Q:ß-Rc, a-Rc:ß-0R1Q, a-0CH,:ß-Rc oder a-Re:ß-CK!H,. X2 entspricht in seiner Bedeutung X1 jedoch mit der Ausnahme, daß im Falle, daß X1 für COOR1 steht, R1 kein Wasserstoffatom bedeuten darf. R18 entspricht einer Silylschutzgruppe der Formel -Si(G1),. G1 stellt einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en)f einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis ein« schließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen ein- oder zweifach fluor-, chlor- oder alkyl^^Xmit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) ^substituierten Phenylrest dar, wobei gilt, daß in einer Gruppe der Formel -Si(G1), die verschiedenen Reste G1 gleich oder verschieden sein können und mindestens einer der
2113 -
Reste G1 einen gehinderten Rest, z.B. einen tert,-Butylrest, darstellt. Silylgruppen der Formel -1 sind beispielsweise Dimethylphenylsilyl-, Triphenylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl- oder Methylphenylbenzylsilylgruppen. Beispiele für G1 sind Alkylreste, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isobutyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Pentylreste, Aralkylreste, wie Benzyl-, Phenethyl-, a-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, a-Naphthylmethyl- oder 2-(a-Naphthyl)-ethylreste oder halogen- oder alkylsubstituierte Phenylreste, wie p-Chlorphenyl-, m-Fluorphenyl-, o-Tolyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- oder 2,4-Dichlor-3-methylphenylreste. Das bevorzugte Silylierungsmittel ist tert,-Butyldimethyls ilyl.
Die angegebenen Silylgruppen sind bekannt (vgl. Pierce "Silylating of Organic Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford, 111. (1968)). Wenn die silylierten Zwischenprodukte des Reaktionsschemas chromatographisch gereinigt werden sollen, sollten bekanntermaßen chromatographisch instabile Silylgruppen vermieden werden. Wenn ferner eine selektive Einführung von Silylgruppen gewünscht wird, sollten ohne weiteres verfügbare und für eine selektive Silylierung bekannte Silylierungsmittel eingesetzt werden. Zur selektiven Silylierung eignen sich beispielsweise Triphenylsilyl- und tert.-Butyldimethylsilylgruppen. Eine zu diesem Zweck besonders gut geeignete Silylgruppe ist trotz Verwendbarkeit auch anderer Silylgruppen die tert.-Butyldimethylsilylgruppe.
Bei den Schutzgruppen R1Q handelt es sich um beliebige Gruppen, die ein Hydroxywasserstoffatom ersetzen können und die von den bei den durchzuführenden Umwandlungen verwendeten Reaktionspartnern weder angegriffen werden
UV V «
noch mit diesen reagieren und die später bei der Herstellung der prostaglandlnartlgen Verbindungen bei saurer Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzbar sind. Es gibt eine Reihe bekannter Schutzgruppen, z.B. Tetrahydro« pyranyl- und substituierte Tetrahydropyranylgruppen (vgl. E.J. Corey "Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, XII Organic Synthesis11, Seiten 51-79 (1969)). Als geeignet haben sich folgende blockierende Gruppen erwiesen:
a) Die Tetrahydropyranylgruppe,
b) die Tetrahydrofuranylgruppe und
c) eine Gruppe der Formel -C(OR11)(R12J-CH(R13)(R1^)» worin bedeuten:
R11 einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 18 Kohlenstoff atom(en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls ein- bis dreifach alkyl-(mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)}~ substituierten Fhenylrest;
R1P und R1,, die gleich oder verschieden sein können, einzeln Jeweils einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach alkyl^imit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en))-substituierten Phenylrest oder zusammen -(CH 2)a oder -(CH2)^-O-(CH2)c mit a - 3, 4 oder 5; b ■ 1, 3 oder 3 und c » 1, 2 oder 3, wobei gilt, daß b + c * 2, 3 oder 4, und R1^ ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest.
Wenn die blockierende Gruppe R10 eine Tetrahydropyranylgruppe darstellt, erhält man das Tetrahydropyranyletherderivat irgendeiner Hydroxyeinheit der CBA-artigen Zwischenprodukte durch Reaktion der hydroxyhaltigen Verbin-
dung 2,3-Dihydropyran in einem inerten lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels» wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in großem stöchiometrischen Überschuß, vorzugsweise in der 4- bis 100-fachen stöchiometrisehen Menge, zum Einsatz gebracht. Die Reaktion ist normalerweise bei einer Temperatur von 20° bis 500C in weniger als 1 h beendet.
Wenn die Schutzgruppe aus einer Tetrahydrofuranylgruppe besteht, wird im Rahmen der beschriebenen Reaktion anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydrofuran verwendet.
Wenn die Schutzgruppe der· Formel -C(OR11)(R12)-CH-(R1^)(R1.) mit R11, R12» R1J und R1. in der angegebenen Bedeutung entspricht, wird ein Vinylether oder eine ungesättigte cyclische oder heterocyclische Verbindung, beispielsweise 1-Cyclohexen-i-yl-methylether oder 5»6-rDihydro-4-methoxy-2H-pyran verwendet (vgl. * C.B. Reese und Mitarbeiter in "Journal of the Chemical Society", Band 86, Seite 3366 (1967)). Die Reaktionsbedingungen bei Einsatz solcher Vinylether und ungesättigter Verbindungen entsprechen den bei Einsatz
2$ des Dihydropyrans angegebenen Bedingungen.
Die Schutzgruppen R1Q und R1 werden durch milde saure Hydrolyse, beispielsweise durch Reaktion mit
1. methanolischer Salzsäure,
30
2. einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder
3. wäßriger Zitronen- oder Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 550C (unter Hydrolyse der blockierenden Gruppe)
entfernt.
Eine geschützte 6-keto-PGF-artige Verbindung der Formel XI erhält man aus der entsprechenden 5-jod-PGI-artigen Verbindung entsprechend den Lehren der genannten US-PS, "beispielsweise durch Behandeln des Jodethers mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol und anschließend mit 1,5-Diazobicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU). Die 5-Jodether der Formel X sind beispielsweise aus der US-PS 4 158 667 bekannt.
Danach wird die Verbindung der Formel XI in üblicher bekannter Weise» beispielsweise mit Hilfe der im folgenden genannten Reagenzien zu der entsprechenden Diketoverbindung oxidiert:
Jones Reagens (angesäuerte Chromsäure» vgl. "Journal of American Chemical Society", Band 39 (1946)), Collins Reagens (chrominium trioxide in pyridine), vgl. Collins und Mitarbeiter in "Tetrahedron Lett.", Seite 3363 (1968)), Mischungen aus Chromtrioxid und Pyridin (vgl. "Journal of the American Chemical , Society", Band 75» Seite 422 (1953))» Mischungen aus tert.-Butylchromat und Pyridin (vgl. "Biological - Chemistry Journal", Band 84, Seite 195 (1962)), Mischungen aus Schwefeltrioxid und Pyridin sowie Dimethylsulfoxid (vgl. "Journal of the American Chemical Society", Band 89, Seite 5505 (1967)) und Mischungen aus Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid (vgl. "Journal of the American Chemical Society", Band 87»
Das Diketon der Formel XII wird dann durch Sulfoximinaddition an der 9-Keto-Steilung in das Methylenanaloge der Formel XIII überführt. Zu diesem Zweck wird beispielsweise Methylphenyl-N-methylsulfoximin mit Methylmagnesiumchlorid zur Bildung des Sulfoximinanions
reagieren gelassen» worauf letzteres in eine Lösung des Diketons eingetragen wird. Dieses ß-Hydroxysulfoximin-Zwischenprodukt wird dann mit Aluminiumamalgam behandelt» wobei das geschützte Analoge der Formel XIII erhalten wird. Dieser Sulfoximinadditionschemismus wird beispielsweise von CR. Johnson und Mitarbeitern in "J. Am. Chem. Soc.n, Band 95. Seite 6462 (1973) beschrieben.
Die Schutzgruppen werden in üblicher bekannter Weise» beispielsweise durch Behandeln mit Essigsäure» entfernt» wobei eine Verbindung der Formel XIY entsteht.
Bei Verbindungen mit X1 gleich -COOH wird der entspre-· chende Ester in üblicher bekannter Weise» beispielsweise durch Behandeln mit wäßrigem Kaliumhydroxid» in die freie Säure überführt. Andererseits erhält man die entsprechende Säure auch durch enzymatische Hydrolyse mit von Plexaura homomalla stammender Esterase (vgl. beispielsweise W.P. Schneider und Mitarbeiter in "J. Am. Chem. Soc", Band 99» Seite 1222 (1977)).
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen .
25
Beispiel 1
9-Desoxo-9-methylen-6-keto-PGE1» Methylester (Verbin-2Q dung der Formel I» worin bedeuten; X1 -COOR1, R1 einen Methylrest, Rg einen OH-Rest, Z1 einen Rest der Formel -(CH2),-, T1 trans-CH=CH-, M1 a-OH:ß-H, R5 und R. Wasserstoffatome und R, -(CHg)2-CH5).
In eine Lösung von 22 g (44·»5 mMole) Jodether der For-
mel Σ entsprechend der genannten Verbindung in 220 ml Burdick und Jackson-Dimethylformamid werden unter Rühren H»74 g (97,81 mMole) tert.-Butyldimethylsilylchlorid und dann 13»31 g (195»7 mMole) Imidazol eingetragen. Die hierbei erhaltene klare Lösung wird 16 h lang unter Stickstoffatmosphäre bei 250C gerührt und dann in ein Gemisch aus Wasser» Eis und Salzlake gegossen. Das Gemisch wird gründlich mit 10 i» Ethylacetat enthaltendem Hexan extrahiert. Die organischen Schichten werden zweimal mit Wasser, einmal mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, durch einen 2,5 cm dicken Kieselsäurepfropfen auf einer Glasfritte mittlerer Porosität filtriert und schließlich eingeengt. Die erhaltenen 28,5 g (89 i> der Theorie) Rohprodukt besitzen aufgrund dünnschichtchromatographischer Analysen eine Reinheit von über 95 #· Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet.
Eine dünnschichtchromatographische Analyse ergibt f folgende Rf-Werte: 0,64 (25 $> Ethyl ac et at/Hexan). Das Ausgangsdiol besitzt auf derselben Platte einen Rf-Wert von 0,00.
Das rohe Silylderivat wird in 600 ml Toluol gelöst, mit 35 ml 1,5-Diazobicyclo[5.4.0Jundec-5-en (DBU) behandelt, dann 16 h bei 450G und schließlich 48 h bei 300C gerührt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf O0C wird sie mit 350 ml kalter 1 M wäßriger Salzsäure ver-
ou setzt. Das hierbei erhaltene zweiphasige Gemisch wird 15 min lang bei O0C kräftig gerührt. Danach wird das Gemisch auf Eis und Salzlake gegossen, worauf das Ganze mit Toluol extrahiert wird. Die Extrakte werden mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und SaIz-
lake gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Toluollösung wird auf eine 3 kg SiIikagel enthaltende Säule gegossen» worauf die Säule unter Anlegen eines Vakuums zur "beschleunigten Eluierung mit 1000 ml Fraktionen 25 $> Ethylacetat enthaltendem Hexan eluiert wird.
Die aufgrund dünnschichtchromatographischer Analyse als homogen anzusehenden Fraktionen 15 bis 33 werden miteinander vereinigt und liefern 23 g (95 Ί» der !Theorie: 84 $ aus 1) reinen 6-Keto-PGF.j-a-methylester, 11,15-Bis- (tert .-butyldimethylsilylether) der Formel XI als viskoses, farbloses öl.
Spektralanalysenergebnisse:
IR-Spektrum: ymax (blank) 3430, 1740, 1360, 1250, 1120, 1090, 1060, 1000, 970, 840 und 780 cm"1;
Kernresonanzspektrum (CDOl,; TMS): cf5.60-5.30 (m, 2H), 4.80-3.60 (s bei 3.64 überlagert auf m, 6H gesamt), 0.88 (s, 18Ξ) und 0.05 ppm (s, 12H); Massenspektrum (blank oder IMS-Derivat): Höchster Peak bei m/e 594.4101 - errechnet für C33Hg2Si2°5: 594.4136. Dieser Peak entspricht M+-H2O; Dünnschichtchromatographische Analyse (Silikagel: GF): Rf-Wert 0,25 (25 £ Ethylacetat/Hexan; der Jodether zeigt einen R~-Wert von 0,67 auf derselben Platte).
Nun wird in üblicher Weise durch Zugabe von 24 g wasserfreien Chromdioxids in eine gerührte Lösung von 41,3 ml Pyridin in 650 ml Methylenchlorid, die sich in einem 100C kalten Wasserbad befindet, das Collins-Reagens zubereitet. Unter Rühren wird in die Lösung des Collins-Reagens eine Lösung von 23 g (37,58 mMole) des zuvor hergestellten 9a-Hydroxy-Zwischenprodukts in 100 ml Methylenchlorid
eingegossen. Sofort danach werden zwei Eßlöffel trockenes Filterhilfsmittel (Celite) zugegeben. Nach 40-minütigem Rühren bei 250O wird das Gemisch direkt auf eine 3 kg Silikagel enthaltende Säule gegossen. Die Säule wird rasch (unter Anlegen eines Vakuums) mit 25 Ί» Ethylacetat enthaltendem . Hexan eluiert» wobei etwa 1000 ml Fraktionen aufgefangen werden. Die den größeren Anteil an weniger polarem Produkt enthaltenen Fraktionen werden miteinander vereinigt und eingedampft ι wobei 19 g Rohketon der Formel XII, das zwar keinen Chromschlamm, jedoch noch geringere Mengen an verschiedenen weniger polaren Verunreinigungen enthält, erhalten -werden.
19 g des teilweise gereinigten Produkts werden auf 3 kg Silikagel säule, die mit 2 56 Aceton enthaltendem Methylenchlorid gepackt ist und eluiert wird, chromatographiert. Die ersten 8 Liter werden in einem einzigen Behälter aufgefangen, dann werden 300 ml Fraktionen
gesammelt. »
Die Fraktionen 2 bis 6 werden miteinander vereinigt und liefern 2,07 g des Hauptprodukts an weniger polarer Verunreinigung.
25
Die Fraktionen 31 bis 60 des Chromatogramms liefern 14»2 g reines 6,9-Diketon (62 % der Theorie). Dieses zeigt folgende Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum: V max (blank) 1740, 1720, 1250, 1160, 1110, 1090, 1000, 970, 940, 840 und 780 cm"1;
Kernresonanzspektrum (CDC1_; TMS): </5.65-5.4Ο (m, 2H), 4.65-3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 0.88 (s, 18H) und
0.05 ppm (s, 12H);
35
Dünnschichtchromatographische Analyse (Silikagel: GF): Rf-Wert: 0,50 (30 % Ethylacetat/Hexan); Massenspektrum: M+ (gefunden): 610.4110; errechnet für C32H62Si2°6: 6<10·^08^» sonstige Ionen bei m/e 595, 579, 553, 535, 521, 478, 453, 447, 407, 215, 143 und 111.
Eine Lösung von 4,82 g (28,49 mMole) Methylphenyl-N-methylsulfoximin und 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf O0C gekühlt und dann tropfenweise mit 10 ml 2,8 M Methylmagnesiumchlorid (28,0 mMole) in Tetrahydrofuran versetzt, wobei Methan entweicht. Nach 10-minütigem Stehenlassen bei O0C wird die Lösung des Sulfoximinanions auf -780C gekühlt und mittels einer doppelendigen Nadel in eine gerührte, -780C kalte Lösung von.14,2 g (23,28 mMole) des zuvor hergestellten Diketons der Formel XII in 300 ml Tetrahydrofuran übertragen. Die Übertragung dauert 2 min. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei -78eC zeigt eine dünnschichtchromatographische Analyse eines aliquoten Teils (wäßriges Ammoniumchlorid/Ethylacetat-Violenaufarbeitung; 35 % Ethylace tat/Hexan als Lauf mittel), daß noch 60 bis 70 % des Ausgangsmaterials vorhanden sind. Folglich wird in der angegebenen Weise weitere Lösung des Sulfoximinanions zubereitet und bei -780C in das gerührte Reaktionsgemisch eingetragen. Nach weiterem 2-stündigem Stehenlassen bei -780C zeigt eine dünnschichtchromatographische Analyse, daß nur noch weniger als 20 % Ausgangsmaterial vorhanden sind. Nun werden zu
dem -780C kalten Reaktionsgemisch 100 ml einer gesättig-30
ten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zugegeben, worauf
das Ganze sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wird. Nach Zugabe von Salzlake wird das Produkt durch Extrahieren mit 50 % Ethylacetat enthaltendem Hexan isoliert. Die Extrakte werden zweimal mit Salzlake gewa-35
sehen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingeengt.
Die erhaltenen 23 g Rohprodukt werden auf einer 3 kg-Silikagelsäule chromatographiert. Die Säule ist mit 30 % Ethylacetat/Hexan gepackt und wird mit 2 Liter desselben Lösungsmittelgemischs und dann mit 25 Liter 35 96 Ethylacetat enthaltendem Hexan eluiert, wobei 400 ml-Fraktionen aufgefangen werden.
Die Fraktionen 7 bis 12 liefern 1,50 g reines Ausgangs-Diketon (durch IR-Spektrum und Kernresonanzspektrum identifiziert).
Die Fraktionen 29 bis 50 liefern 8,90 g des gewünschten C-9-ß-Hydroxysulfoximin-Zwischenprodukts, ein Gemisch der C-9-Epimeren (55 %ige Ausbeute unter Berücksichtigung des rückgewonnenen Ausgangsmaterials).
Eine dünnschichtchromatographische Analyse (Silikagel: GF) liefert folgende Rx.-Werte: Hauptwert: 0,18; untergeordneter Wert: 0,16 (30 % Ethylacetat/Hexan; dns Ausgangs-Diketon zeigt auf derselben Platte einen Rf-Wert von 0,50).
Eine Lösung von 8,9 g (11,42 mMole) des in der geschilderten Weise hergestellten ß-Hydroxysulfoximin-Zwischenprodukts in 250 ml Tetrahydrofuran wird auf 1O0C gekühlt und mit 35 ml Wasser, 35 ml Essigsäure und aus 10 g Aluminium einer Teilchengröße von 0,833 mm hergestelltem Aluminiumamalgam behandelt. Nach 1-stündigem kräftigen Rühren bei 10° bis 150C wird das Reaktionsgemisch auf 00C gekühlt, mit 300 ml Ethylacetat verdünnt, mit zwei Eßlöffeln Filterhilfsmittel (Gelite) versetzt und durch eine Glasfritte mittlerer Porosität filtriert. Das Filtrat wird mit 200 ml Hexan verdünnt,
mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen , über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das Rohprodukt wird auf einer 1,3 kg Silikagelsäule, die mit 10 % Ethylacetat/Hexan gepackt ist und eluiert wird, chromatographiert. Zunächst werden 2300 ml in einem einzigen Behälter aufgefangen, dann werden 100 ml-Fraktionen gesammelt.
Die aufgrund einer dünnschichtchromatographisehen Analyse als homogen anzusehenden Fraktionen 8 bis 18 werden miteinander vereinigt und liefern 5,25 g reines 9-Desoxo-9-methylenderivat der Formel XIII in Form eines halbviskosen, farblosen Öls (75 % der Theorie).
IR-Spektralanalyse: >}max (blank) 1740, 1720, 1655, 1360, 1255,Ί245, 1110, 1090, 1000, 970, 840, 780 cm"1.
Kernresonanzspektrum (CDCl,; TMS): cT5.65-5.42 (m, 2H), ΑΌ 5.00-4.60 (m, 2H), 4.30-3.80 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 0.90 (s, 18H) und 0.06 ppm (s, 12H).
Massenspektrum: M+ (gefunden) 608.4285; errechnet für C34H64Si2°5: 608·4292; sonstige Ionen bei m/e 593, 577, 541, 476, 459, 445, 419, 405, 345, 215, 143 und 111.
Dlßdünnschichtchromatographische Analyse bei Verwendung verschiedener Laufmittel (Silikagel: GF) liefert folgende R--Werte:
1 96 Aceton/Methylenchlorid 0,30
3 % 2-Propanol/Hexan 0,22
7 % Aceton/Hexan 0,35
10 % Ethylacetat/Hexan 0,35
15 % Ethylacetat/Hexan (Silbernitratplatte) 0,39
Eine Lösung von 5,05 g des 9-Methylenderivats der For-
mel XIII in 100 ml Essigsäure, 40 ml Wasser und 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoffatmosphäre 6 h lang bei 420C gerührt, worauf das Reaktionsgemisch unter Verwendung einer Hochvakuumpumpe in einem Rotations Verdampfer zu einem öligen Rückstand eingeengt wird.
Das erhaltene Rohprodukt (einer auf dünnschichtchromatographischem Wege ermittelten Reinheit von etwa 90 %) wird auf einer 150 g Silikagelsäule, die mit 25 % Ethylacetat/Hexan gepackt ist und mit 500 ml 50 % Ethylacetat/Hexan, 2 Liter 80 % Ethylacetat/Hexan und 1 Liter Ethylacetat eluiert wird, wobei 23 ml Fraktion aufgefangen werden, chromatographiert.
Die Fraktionen 51 bis 90 werden aufgrund ihrer dünnschichtchromatographisch ermittelten Homogenität (80 % Ethylacetat/Hexan) miteinander vereinigt und liefern 2,74 g spontankristallisierenden 9-Desoxo-9-methylen-6-oxo-PGE,. , Methylesters der Formel XIV (87 % der Theorie). Beim Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan (8 ml/10 ml) erhält man 1,975 g eines farblosen kristallinen Feststoffs. Die Mutterlauge (725 mg) kristallisiert rasch und wird getrennt aufgehoben.
Das erhaltene Produkt besitzt einen Fp von 55,1 bis 56,3°C
Spektralanalysenergebnisse:
30
IR-Spektrum: 7 max (Gemisch) 3360, 3280, 1735, 1705, 1670, 1660, 1250, 1195, 1175, 1085, 955 und 890 cm"1.
Kernresonanzspektrum (CDCl,; TMS): cT5.65-5.4O (m, 2H), 5.0-4.80 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.30-3.50 ppm (s bei 3.67 überlagert auf m, 5H, gesamt)·
Massenspektrum (TMS-Derivat): M+ (gefunden) 524.3318; errechnet für C28H52Si2°5: 524.3353; sonstige Ionen bei m/e 509, 493, 453, 434, 409, 403, 363, 295, 291, 277, 276, 243, 143 und 111.
Das Kohlenstoff/Wasserstoff-Verhältnis beträgt 68,76/9,34.
Die dünnschichtchromatographische Analyse (Silikagel: GF) liefert folgende Rf-Werte:
80/20/1 Ethylacetat/Hexan/Essigsäure 0,26 30/70/1 Aceton/Methylenchlorid/Essigsäure 0,30.
Beispiel 2
9-Desoxo-9-snethylen-6-keto-PGE1 (Verbindung der Formel I, worin bedeuten: X1 -COOR1, R1. Wasserstoffatom, R8 OH, Z1 -(CH2)^-, Y1 trans-CH-CH-, M1 a-0H:ß-H, R, und R^ Wasserstoff atome und R„ -(CH2)2-CH,).
Eine Lösung von 2,17 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Methylesters in 15 ml Methanol wird auf 00C gekühlt und mit 10 ml einer wäßrigen 1 M Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 16 h lang bei 250C gerührt worden war, wird es erneut auf 00C gekühlt, mit 20 ml Wasser und 5,1 ml 2 M Natriumbisulfatlösung verdünnt und auf ein Gemisch aus Eis und Salzlake gegossen. Danach wird das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Beim Stehenlassen kristallisiert das Rohprodukt ohne weiteres aus. Es wird aus Ethylacetat/Hexan (15 ml/4 ml) umkristallisiert, wobei 1,93 g reines 9-Desoxo-9-methylen-6-ket0-PGE1 in Form eines farblosen kristall!-
ι nen Feststoffe erhalten werden.
Das Reaktionsprodukt besitzt einen Fp von 81,9 bis 83,30C
5
Spektralanalysenergebnisse:
IR-Spektrum: ν max (Gemisch) 3260, 3000, 1710, 1655, 1320, 1260, 1070, 970, 890 und 870 cm"1.
Kernresonanzspektrum (CDCl,; TMS): cT6.O5 (s, 3H, verschiebt sich beim Kühlen nach unten), 5.65-5.40 (m, 2H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.30-3.60 ppm (m, 2H).
Massenspektrum (TMS-Derivat): M+ (gefunden) 582.3628; errechnet für C30H58Si3O5: 582.3662; sonstige Ionen bei m/e 567, 563, 549, 511, 492, 477, 421, 295, 291, 277, 276, 201, 173 und 111.
Das Kohlenstoff/Wasserstoff-Verhältnis beträgt
68,69/9,29.
20
Eine dünnschichtchromatographische Analyse (Silikagel': GF) liefert folgende Rf-Werte:
80/20/1 Ethylacetat/Hexan/Essigsäure 0,19
3Ο/7Ο/1 Aceton/Methylenchlorid/Essigsäure 0,20.
Beispiel 3
9-Desoxo-9-methylen-16,1 ö-dimethyl-ö-keto-PGE«^ (Verbindung der Formel I, worin bedeuten: X -COOR1, R1 ein Wasserstoffatom, Z1 -(CH2),-, Y1 trans-CH-CH-, M1 a-0H:ß-H, R3 und R4 Methylreste und R7 -(CHg)2-CH3), Entsprechend den Beispielen 1 und 2 erhält man die gewünschte Verbindung aus dem entsprechenden 16,16-D1-methyljodether.
58
Beispiel 4
Entsprechend den vorhergehenden Beispielen erhält man 9_desoxy-9-methylen-6-keto-PGE-artige Verbindungen mit
folgenden Seitenkettenvariatiorien: 5
15-Methyl-;
16-Methyl-;
16-Fluor-;
16,16-Difluor-;
15-Methyl-16,16-difluor-j 17-Phenyl-18,19,20-trinor-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-; 15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-trinor-; i6-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-; 15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 13,14-Didehydro-; 15-Methyl-13,14-didehydro-; 16-Methyl-13,14-didehydro-; 16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-; 16-Fluor-13,14-didehydro-; 16,16-Difluor-13,14-didehydro-; 17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
39-
ι γ-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(p-Fluorphenyl) -18,19, 20-trinor-13,14-didehydro-; 15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Difluor-17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
i6-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,i4-didehydro-; 15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 13,14-Dihydro-;
15-Methyl-13,14-dihydro-;
16-Methyl-13,14-dihydro-;
16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-;
16-Pluor-13,14-dihydro-;
16,16-Difluor-13,14-dihydro-;
15-Methyl-16,16-difluor-13,14-dihydro-; 17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13»14-dihydro-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-^InOr-ISjI 4-dihydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-i3,14-dihydro-; 15-Methyl-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16- (m-Trif luormethylphenoxy ) -17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 15-Dehydro-16-(m-trlfluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
15-Dehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
15-Dehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
15-Dehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 15-Dehydro-16-metayl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
IS-Dehydro-ie-methyl-ie-phenoxy-ISjig,20-trinor- und 15-Dehydro-16,16-dimethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro.
In entsprechender Weise lassen sich auch noch andere unter die allgemeine Formel I fallende Prostaglandin-* analoge herstellen.

Claims (5)

PATENTANSPRÜCHE
1./Prostaglandlnanaloge der allgemeinen Formel:
10
'CH2-Z1-X1
(D
worin bedeuten:
X1 (1) einen Rest der Formel -COOR.. mit R1 gleich (a) einem Wasserstoffatom,
(b) einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en),
(c) einem Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatom(en),
(d) einem Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,
(e) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor-oder Älkyl (mit 1 bis einschließ
lich 3 Kohlenstoffatom(en))-substituierten Phenylrest,
(f) einem in p-Stellung durch
(D -NH-CO-R25,
ab c"/
(II) -CO-R26,
(III) -0-CO-R24 oder
(IV) -CH-N-NH-CO-NH2
worin R2C einen Methyl-, Phenyl-, Acet
amidophenyl- oder Benzamidophenylrest
oder einen Rest der Formel -NH2 darstellt, R2g für einen Hydroxymethyl-, Phenyl-, -NH2- oder Methoxyrest steht und R0L einem Phenyl- oder Acetamido-
A ^^
phenylrest entspricht, substituierten Phenylrest oder
(g) einem pharmakologisch akzeptablen Kation;
(2) einen Rest der Formel -CH2OH;
(3) einen Rest der Formel -COL^, in welcher L^ darstellt:
(a) einen Aminorest der Formel -0400,
mit R21 und R22, die gleich oder ver- *
schieden sein können, gleich
(I) einem Wasserstoffatom,
(II) einem Alkylrest mit 1 bis ein-
schließlich 12 Kohlenstoffatom(en),
(III) einem Cycloalkylrest mit 3 bis 30
einschließlich 10 Kohlenstoffatomen ,
(IV) einem Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,
(V) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder
3-fach chlor-, alkyl(mit 1 bis ein-
ι schließlich 3 Kohlenstoff
atom (en))-, hydroxy-, carboxy-, alkoxycarbonyKmit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en))-oder nitrosubsti-
tuierten Phenylrest,
(VI) einem Carboxyalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen ,
(VII) einem Carbamqylalkylrest mit 2 bis
einschließlich 5 Kohlenstoffatomen ,
(VIII) einem Cyanoalkylrest mit 2 bis
einschließlich 5 Kohlenstoff
atomen ,
(IX) einem Acetylalkylrest mit 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen ,
(X) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl(mit bis einschließlich 3 Kohlenstoff atom(en) )"*, hydroxy-, alkoxy· (mit 1 bis einschließ
lich 3 Kohlenstoffatom(en))·; carboxy-, alkoxycarbonyl (mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom (en)) -oder nitrosubstituierten Benzoylalkylrest
mit 7 bis einschließlich 11 Kohlenstoffatomen,
(XI) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor-, alkyl-(mit 1 bis einschließlich 3
β« ο α ο ©
1 Kohlenstoffatom(en))-oder
alkoxy(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en))— substituierten Fyridylrest,
5 (XII) einem gegebenenfalls 1-, Z-
oder 3-fach chlor-, alkyl (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)), hydroxy- oder alkoxy(mit 1 bis ein-
10 schließlich 3 Kohlenstoff
atom (en) )~subsituierten Pyridylalkylrest mit 6 bis einschließlich 9 Kohlenstoffatomen,
(XIII) einem Hydroxyalkylrest mit 1
J. O
bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en) ,
(XIV) einem Dihydroxyalkylrest mit bis einschließlich 4 Kohlenstoff-
20 atom(en) oder
(XV) einem Trihydroxyalkylrest mit bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en) ,
25 wobei gilt, daß höchstens einer der
Reste R21 und Rp2 einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt;
(b) einen Cycloaminorest in Form eines ge-30 gebenenfalls 1- oder 2-fach alkyl
(mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoff atom(en))-substituierten
(I) Pyrolidino-,
35 (II) Piperidino-,
5 Morpholine-f (Ill) Piperazino-, (IV) Hexamethylenimine)-, (ν) Pyrrolino- oder (VI)
(VII) 3,4-Dihydropiperidinylrests,
(c) einen Carbonylaminorest der Formel -NRp^CORp-i» worin R2, einem Wasserstoff atom oder einem Alkylrest mit bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)
entspricht und R21 (mit Ausnahme des Wasserstoffatoms) die angegebene Bedeutung besitzt, oder
(d) einem Sulfonylaminorest der Formel -NR2^SO2R21, worin R21 und R2, die bei (c) angegebene Bedeutung besitzen;
(4) ' einen Rest der Formel -CH2NL2L,, worin L2 und L,, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Alkyl
rest mit 1 bis einschlieSlich 4 Kohlenstoff atom (en) stehen,
oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz derselben im Falle, daß X1
ΛΌ einen Rest der Formel -CH2NL2L, darstellt;
Z1 (1) -CH2-(CH2)f-C(R2)2, mit R2 gleich einem Wasserstoff- oder Fluoratom und f * 0, 1, 2 oder 3;
(2) trans-CHg-CH-CH- oder
(3) -(Ph)-(CH2) -, mit (Ph) gleich einem 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylenrest und g = 0, 1, oder 3»
Rg ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy- oder
Hydroxymethylreet oder einen Rest der Formel -OR10 oder -CH2OR10, mit R10 gleich einer durch Säure hydrolysierbaren Schutzgruppe?
Y1 trans-CH-CH-, cis-CH-CH-, -CH2CH2- oder -CsC-;
M1 (X-OR12 :ß-Re oder a-R~iB-OR12, worin R^ einem Wasserstoffatom oder Methylrest entspricht und RA0 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest
darstellt, wobei gilt, daß R12 lediglich dann für einen Methylrest steht, wenn R1- ein Wasserstoff atom darstellt;
L1 (X-R, :ß-R^ und/oder oc-R^rß-R,, worin R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylreste stehen, wobei gilt, daß lediglich dann einer der Reste R, und R^ für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;
3$
Rj (1) einen Rest der Formel -(CH2J1n-CH,, worin m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 darstellt;
(2) einen gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach
chlor-, fluor-, trifluormethyl-, aj.kyl(mit \ 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en))- oder alkoxy^(mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en))—substituierten Phenoxyrest, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei
Substituenten von Alkylresten verschieden sind;
(3) einen gegebenenfalls im aromatischen Ring 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluor
methyl-, alkyl^(mit 1 bis einschließlich Kohlenstoffatom(en))-oder alkoxyN>(mit 1 bis
einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en))-sub
stituierten Phenyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenylpropylrest, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Substituenten von Alkylresten verschieden sind,
(4) CiS-CH-CH-CH2-CH3,
(5) -(CH2J2-CH(OH)-CH3 oder
(6) -(CH2)3-CH-C(CH3)2,
(7) einen gegebenenfalls in 3-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) substituierten Cyclopentylrest,
(8) einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Cyclohexylrest oder
(9) einen Rest der Formel -C(R3R^J-(CHg)n-CH2R1 ^, worin R3 und R^ die bei L1 angegebene Bedeutung besitzen, η » 1, 2, 3 oder 4 und R1^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt, und
zusammen (1) einen gegebenenfalls in 3-Stellung durch einen Alkyl
rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) substituierten Cyclopentylrest,
(2) einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatom(en) substituierten Cyclohexylrest,
(3) einen 2-(2-Furyl)-ethylrest,
(4) einen 2-(3-Thienyl)-ethoxy-
rest oder
α » c
ι (5) einen 3-Thienyloxymethyl-
rest.
2. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 1, dadurch ge-5 kennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:
X1 -CO2H oder -CO2CH3; Z1 -(CH2)3- und
10 R„ -(CH2)^-CH3, -(CH2KCH3, einen Cyclohexylrest
oder einen gegebenenfalls substituierten Cyclopentylrest.
3. 9-Desoxo-9-methylen-e-keto-PGE.j, Methylester.
4. 9-Desoxo-9-aethylen-6-keto-PGE1.
5. 9-Desoxo-9-methylen-16,16-dimethyl-6-keto-PGE1.
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