CH650495A5

CH650495A5 - Prostaglandinanaloge.

Info

Publication number: CH650495A5
Application number: CH2425/82A
Authority: CH
Inventors: Gordon Leonard Bundy
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1981-04-23
Filing date: 1982-04-21
Publication date: 1985-07-31
Also published as: DE3213766A1; FR2504529A1; GB2097394A; IT1147848B; FR2504529B1; US4349690A; IT8248247A0; JPS5810560A

Description

Die Erfindung betrifft neue Prostaglandinanaloge, nämlich neue 9-desoxy-9-methylen-6-keto-PGE-artige Verbindungen.

6-Keto-PGE-artige Verbindungen, von denen sich die erfindungsgemässen Verbindungen ableiten, sind bekannt und stellen Strukturanaloge und pharmakologische Analoge der Prostaglandine dar.

Bei den Prostaglandinen handelt es sich um eine Familie von 20 Kohlenstoffatome aufweisenden Fettsäuren, nämlich Strukturderivaten der Prostansäure, die in den verschiedensten biologischen Systemen Aktivität entfalten. Folglich eignen sich solche Prostaglandine als Arzneimittel zur Behandlung und Verhinderung der verschiedensten Erkrankungen. Der Ausdruck «PG-artige Verbindungen» dient zur Beschreibung von Prostaglandinstrukturanalogen. Hinsichtlich näherer Einzelheiten bezüglich der Prostaglandine sei auf Bergstrom und Mitarbeiter in «Pharmacol.», Band 20, Seite 1 (1968) und die darin aufgeführten Literaturstellen verwiesen.

In ähnlicher Weise entfalten die 6-keto-PGE-artigen Verbindungen, von denen sich die erfindungsgemässen Verbindungen ableiten, in den verschiedensten biologischen Systemen eine geeignete Aktivität. Auch sie stellen also geeignete Arzneimittel zur Behandlung und Verhinderung der verschiedensten Erkrankungen dar.

Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich zur Inhibierung einer Magensaftsekretion, zur Heilung und Verhinderung von Zwölffingerdarmgeschwüren, zur Verhinderung oder Behandlung von auf die Einnahme von Arzneimittel zurückzuführenden gastrointestinalen Zellschädigungen, zur Senkung der Klebrigkeitseigenschaften von Blutplättchen und zu einer Hemmung einer durch die verschiedensten physikalischen und chemischen Reize hervorgerufenen Blutplättchenaggregation und Thrombose.

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6-Keto-PGE-artige Verbindungen sind aus den US-PS 4 215 142,4 205 178 und 4 223 157 bekannt.

Gegenstand der Erfindung sind nun Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel:

worin bedeuten:

. X, (1)

einen Rest der Formel -COORj mit Rj gleich 20 (a) einem Wasserstoffatom,

(b) einem Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(c) einem Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

(d) einem Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(e) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder 25 C!-C4-alkyl-substituierten Phenylrest,

(f) einem in p-Stellung durch

(I)-NH-CO-R25,

(II)-CO-R26,

(III)-0-C0-R24 oder so (IV)-CH = N-NH-CO-NH2 worin R2S den Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl- oder Benzamidophenylrest oder den Rest der Formel -NH2 darstellt, R26 für den Hydroxymethyl-, Phenyl-, -NH2- oder Methoxyrest steht und R24 dem Phenyl- oder Acetamido-35 phenylrest entspricht, substituierten Phenylrest oder

(g) einem pharmakologisch akzeptablen Kation;

(2) einen Rest der Formel -CH2OH;

(3) einen Rest der Formel -COL4, in welcher L4 darstellt: (a) einen Aminorest der Formel -NR21R22, mit R21 und

40 R22, die gleich oder verschieden sein können, gleich

(I) einem Wasserstoffatom,

(II) einem Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(III) einem Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

45 (IV) einem Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(V) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor-, C1-C4-alkyl-, hydroxy-, C2-C5-carboxy-, alkoxycar-bonyl- oder nitrosubstituierten Phenylrest,

(VI) einem Carboxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoff-50 atomen,

(VII) einem Carbamoylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

(VIII) einem Cyanoalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

55 (IX) einem Acetylalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(X) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor-, Ci-Cj-alkyl-, hydroxy-, Ct-C3-alkoxy-, carboxy-, C2-C5-alkoxycarbonyl- oder nitrosubstituierten Ben-

60 zoylalkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen,

(XI) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor-, C1-C3-alkyl- oder C,i-C3-alkoxy-substituierten Pyridyl-rest,

(XII) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor-,

65 Cj-Q-alkyl-, hydroxy- oder Q-Cj-alkoxy-substituier-ten Pyridylalkylrest mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen,

(XIII) einem Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

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(XIV) einem Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder

(XV) einem Trihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

wobei gilt, dass höchstens einer der Reste R21 und R22 einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt;

(b) einen Cycloaminorest in Form eines gegebenenfalls 1- oder 2-fach Cj-C^-alkyl-substituierten

(I) Pyrolidino-,

(II) Piperidino-,

(III) Morpholino-,

(IV) Piperazino-,

(V) Hexamethylenimino-,

(VI) Pyrrolino- oder

(VII) 3,4-Dihydropiperidinylrests,

(c) einen Carbonylaminorest der Formel -NR23COR2i, worin R23 einem Wasserstoffatom oder einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen entspricht und R2i (mit Ausnahme von Wasserstoff) die angegebene Bedeutung besitzt, oder

(d) einem Sulfonylaminorest der Formel -NR23S02R21, worin R2i und R23 die bei (c) angegebene Bedeutung besitzen;

(4) einen Rest der Formel -CH2NL2L3, worin L2 und L3, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz derselben im Falle, dass X1 einen Rest der Formel -CH2NL2L3 darstellt;

Zx (1)

-CH2-(CH2)f-C(R2)2, mit R2 gleich einem Wasserstoffoder Fluoratom und f = 0,1,2 oder 3;

(2) trans-CH2-CH = CH- oder

(3) -(Ph)-(CH2)g-, mit (Ph) gleich einem 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylenrest und g = 0,1, 2 oder 3;

R8 ein Wasserstoffatom, den Hydroxy- oder Hydroxy-methylrest oder einen Rest der Formel-OR! 0 oder -CH2OR10, mit R10 gleich einer durch Säure hydrolysierba-ren Schutzgruppe;

Y1 trans-CH = CH-, cis-CH = CH-, -CH2CH2- oder -C sC-;

Mj <x-OR12 : ß-R5 oder a-R5 : ß-OR12, worin R5 einem Wasserstoffatom oder Methylrest entspricht und R12 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt, wobei gilt, dass R12 lediglich dann für einen Methylrest steht, wenn R5 ein Wasserstoffatom darstellt;

Lj a-R3 : ß-R4 und/oder a-R4: ß-R3, worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffoder Fluoratome oder Methylreste stehen, wobei gilt, dass lediglich dann einer der Reste R3 und R4 für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

R 7 (1)

einen Rest der Formel -(CH2)m-CH3, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt;

(2) einen gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, C1-C3-alkyl- oder Cj-Cj-alkoxy-substi-tuierten Phenoxyrest, wobei gilt, dass nicht mehr als zwei Substituenten von Alkylresten verschieden sind;

(3) einen gegebenenfalls im aromatischen Ring 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, C1-C4-alkyl- oder C!-C3-alkoxy-substituierten Phenyl-, Benzyl-, Phenylethyl-oder Phenylpropylrest, wobei gilt, dass nicht mehr als zwei Substituenten von Alkylresten verschieden sind,

(4) cis-CH = CH-CH2-CH3,

(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3 oder

(6)-(CH2)3-CH = C(CH3)2,

(7) einen gegebenenfalls in 3-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Cyclopentylrest,

(8) einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 5 Kohlenstoffatomen substituierten Cyclohexylrest oder

(9) einen Rest der Formel -C(R3R4)-(CH2)n-CH2R14, worin R3 und R4 die bei L1 angegebene Bedeutung besitzen, n = 1,2, 3 oder 4 und R14 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und io -C(Lj)-R7 zusammen (1)

einen gegebenenfalls in 3-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Cyclopentylrest,

(2) einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Cyclohexylrest, 15 (3) einen 2-(2-Furyl)-ethylrest,

(4) einen 2-(3-Thienyl)-ethoxyrest oder

(5) einen 3-Thienyloxymethylrest.

Beispiele für in p-Stellung substituierte Phenylester (d.h. Verbindungen der angegebenen Formel, worin Xx für 20 -COORj mit Rj gleich einem p-substituierten Phenylrest steht) sind p-Acetamido-, p-Benzamido-, p-(p-Acetamido-benzamido)-, p-(p-Benzamidobenzamido)-, p-Amidocarbo-nylamido-, p-Acetyl-, p-Benzyl-, p-Amidocarbonyl-, p-Methoxycarbonyl-, p-Benzoyloxy- und p-(p-Acetamidoben-25 zoyloxy)-phenylester sowie p-Hydroxybenzaldehyd-semicar-bazonester.

Beispiele für die neuen Amide (Xj entspricht in der Formel -C0L4) sind:

(1) Amide mit Alkylamidgruppen der Formel -NR21R22 30 sind Methylamid, Ethylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und n-Dodecyl-amid sowie deren Isomere, ferner Dimethylamid, Diethyl-amid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid, Methylethylamid, 35 Methylpropylamid, Methylbutylamid, Ethylpropylamid, Ethylbutylamid und Propylbutylamid. Amide mit Cycloal-kylamidgruppen sind Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dime-thylcyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, 3-tert.-40 Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.-Butylcyclo-hexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclo-hexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclononyl-amid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylamid, 45 N-Ethyl-N-cyclopentylamid, N-Ethyl-N-cyclohexylamid, Dicyclopentylamid und Dicyclohexylamid. Amide mit Aral-kylamidgruppen sind Benzylamid, 2-Phenylethylamid, 2-Phenylethylamid, N-Methyl-N-benzylamid und Dibenzyl-amid. Amide mit substituierten Phenylamidgruppen sind p-50 Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Tri-chloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid, p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Ethylanilid, tert.-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Methoxy-55 carbonylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid. Amide mit Carboxyalkylamidgruppen sind Carboxymethylamid, Carboxyethylamid, Carboxypropylamid und Carboxybu-tylamid. Amide mit Carbamoylalkylamidgruppen sind Carbamoylmethylamid, Carbamoylethylamid, Carbamoyl-60 propylamid und Carbamoylbutylamid. Amide mit Cyanoal-kylamidgruppen sind Cyanomethylamid, Cyanoethylamid, Cyanopropylamid und Cyanobutylamid. Amide mit Acetyl-alkylamidgruppen sind Acetylmethylamid, Acetylethylamid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid. Amide mit 65 Benzoylalkylamidgruppen sind Benzoylmethylamid, Ben-zoylethylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutylamid. Amide mit substituierten Benzoylalkylamidgruppen sind p-Chlorbenzoylmethylamid, m-Chlorbenzoylmethylamid, 2,4-

Dichlorbenzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethyl-amid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethyl-amid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 2,4-Dimethoylben-zoylmethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methylbenzoylme-thylamid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Ethylbenzoylme-thylamid, tert.-Butylbenzoylmethylamid, p-Carboxyben-zoylmethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylmethylamid, o-Carboxybenzoylmethylamid, o-Hydroxybenzoyl-methylamid, p-Chlorbenzoylethylamid, m-Chlorbenzoyl-ethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylethylamid, m-Nitrobenzoylethylamid, p-Nitrobenzoylethylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylethylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-ethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylethylamid, p-Methyl-benzoylethylamid, m-Methylbenzoylethylamid, p-Ethyl-benzoylethylamid, tert.-Butylbenzoylethylamid, p-Carboxybenzoylethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoyl-ethylamid, o-Carboxybenzoylethylamid, o-Hydroxybenzoyl-ethylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid, m-Chlorbenzoyl-propylamid, 2,4-Dichlorbenzoylpropylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylpropylamid, m-Nitrobenzoylpropylamid, p-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxybenzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpropylamid, 3,4,5-Trimethoxyben-zoylpropylamid, p-Hydroxymethylbenzoylpropylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-Methylbenzoylpropylamid, p-Ethylbenzoylpropylamid, tert.-Butylbenzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbonylbenzoyl-propylamid, o-Carboxybenzoylpropylamid, o-Hydroxybenzoylpropylamid, p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxybenzoyl-butylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylbutylamid, 3,4,5-Trimeth-oxybenzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p-Methylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Ethylbenzoylbutylamid, tert.-Butylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoylbutylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylbu-tylamid, o-Carboxybenzoylbutylamid und o-Hydroxyben-zoylmethylamid. Amide mit Pyridylamidgruppen sind a-Pyridylamid, ß-Pyridylamid und y-Pyridylamid. Amide mit substituierten Pyridylamidgruppen sind 4-Methyl-a-pyridyl-amid, 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-a-pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyridylamid. Amide mit Pyridylalkylamidgrup-pen sind a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethylamid, y-Pyridylmethylamid, a-Pyridylethylamid, ß-Pyridylethyl-amid, y-Pyridylethylamid, a-Pyridylpropylamid, ß-Pyridyl-propylamid, y-Pyridylpropylamid, a-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und y-Pyridylbutylamid. Amide mit substituierten Pyridylalkylamidgruppen sind 4-Methyl-a-pyri-dylmethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylmethylamid, 4-Chlorpy-ridylmethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylmethylamid, 4-Methyl-a-pyridylethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylethylamid, 4-Chlor-pyridylethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylethylamid, 4-Methyl-a-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylpropylamid, 4-Chlorpyridylpropylamid, 4-Chlor-ß-pyridylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid, 4-Methyl-a-pyridylbutylamid, 4-Chlorpyridylbutylamid und 4-Methyl-ß-pyridylbutylamid. Amide mit Hydroxyalkylgruppen sind Hydroxymethylamid, a-Hydroxyethylamid, ß-Hydroxyethylamid, a-Hydroxypro-pylamid, ß-Hydroxypropylamid, y-Hydroxypropylamid, 1-(Hydroxymethyl)-ethylamid, 1 -(Hydroxymethyl)-propyl-amid, (2-Hydroxymethyl)-propylamid und a,a-Dimethyl-ß-hydroxyethylamid. Amide mit Dihydroxyalkylamidgruppen sind Dihydroxymethylamid, a,a-Dihydroxyethylamid, a,ß-Dihydroxyethylamid, ß,ß-Dihydroxyethylamid, a,a-Dihy-droxypropylamid, a,ß-Dihydroxypropylamid, a,y-Dihy-droxypropylamid, ß,ß-Dihydroxypropylamid, ß,y-Dihy-

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droxypropylamid, y,y-Dihydroxypropylamid, l-(Hydroxy-methyl)-2-hydroxyethylamid, 1 -(Hydroxymethyl)-1 -hy-droxyethylamid, a,a-Dihydroxybutylamid, a,ß-Dihydroxy-butylamid, a,y-Dihydroxybutylamid, a,5-Dihydroxybutyl-5 amid, a,S-Dihydroxybutylamid, ß,ß-Dihydroxybutylamid, ß,y-Dihydroxybutylamid, ß,5-Dihydroxybutylamid, y,y-Dihydroxybutylamid, y,5-Dihydroxybutylamid, 5,5-Dihy-droxybutylamid und l,l-Bis-(hydroxymethyl)-ethylamid. Amide mit Trihydroxyalkylamidgruppen sind Tris-(hy-lo droxymethyl)-methylamid und l,3-Dihydroxy-2-hydroxy-methylpropylamid.

(2) Amide mit Cycloamidgruppen der angegebenen Art sind Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, He-xamethyleniminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid

15 und 3,4-Didehydropiperidinylamid.

(3) Amide mit Carbonylamidgruppen der Formel -NR.23COR21 sind Methylcarbonylamid, Ethylcarbonyl-amid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonylamid. Amide mit Sulfonylamidgruppen der Formel -NR2J SO2R2i sind

2o Methylsulfonylamid, Ethylsulfonylamid, Phenylsulfonyl-amid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.

(4) Hydrazine mit Hydrazingruppen der genannten Art sind Hydrazin selbst, N-Aminopiperidin, Benzoylhydrazin, N-Aminomorpholin, 2-Hydroxyethylhydrazin, Methylhy-

25 drazin, 2,2,2-Hydroxyethylhydrazin und p-Carboxyphenyl-hydrazin.

Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, No-nyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylreste oder deren Isome-30 re.

Beispiele für gegebenenfalls alkylsubstituierte Cycloal-kylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen sind Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Di-ethylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Me-35 thylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triethylcyclobu-tyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclo-pentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butyl-cyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohe-xyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- oder Cyclode-40 cylreste.

Beispiele für Aralkylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, 2-Phenethyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phe-nylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyl-ethyl)- und l-(2-Naphthylmethyl)-reste.

45 Beispiele für ein- bis dreifach chlor- oder C1-C4-alkyl-substituierte Phenylreste sind p-Chlorphenyl-, m-Chlorphe-nyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Ethylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-50 3-methylphenylreste.

Beispiele für substituierte Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenylpropylreste sind (o-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Ethylphenyl-, 2-Ethyltolyl-, 4-Ethyl-o-tolyl-, 5-Ethyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder 55 p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-ethylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m-oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphe-nyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 60 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Iso-propyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluor-phenyl-, (3-oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Trifluorme-thylphenyl-, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl-, (4- oder 65 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenylreste.

Die zweiwertigen Substituenten, z.B. Lt und M1: werden definiert als a-Ri : ß-Rj, wobei R; den Substituenten der zwei

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wertigen Einheit in Alpha-Konfiguration zum Ring und Rj den Substituenten der zweiwertigen Einheit in Beta-Konfiguration zur Ringebene darstellen. Wenn folglich Mj als a-OH: ß-H definiert ist, befindet sich der Hydroxyrest der M^ Einheit in Alpha-Konfiguration, das Wasserstoffatom dagegen in Beta-Konfiguration.

Die erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen eignen sich zur Inhibierung einer Blutplättchenaggregation, zur Verminderung des klebrigen Charakters der Blutplättchen und zur Entfernung oder Verhinderung der Bildung von Blutpropfen bei Säugetieren, wie Kaninchen und Ratten, oder Menschen. So eignen sich die erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen beispielsweise zur Behandlung und Verhinderung von Herzinfarkten, zur Behandlung und Verhinderung postoperativer Thrombosen, zur Förderung des Offenbleibens von Gefässtransplantaten nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitsbildern, wie Atherosklerose, Arteriosklerose, auf Lipämie zurückzuführenden Blutgerinnungsdefekten und anderen klinischen Zuständen, deren Ätiologie mit einem Lipidungleichgewicht oder einer Hyperlipidämie einhergeht. Zu diesen Zwecken können die erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen systemisch, d.h. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht werden. Wenn z.B. ein rasches Ansprechen insbesondere in Notfällen erwünscht ist, stellt die intravenöse Verabreichung den Weg der Wahl dar. Pro Tag und kg Körpergewicht werden im allgemeinen etwa 1 ng bis etwa 100 mg gegeben. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Säugetiers und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab.

Die erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen eignen sich ferner als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatzstoffen oder sonstigen Fluiden, die in künstlichen, extrakor-porealen Kreisläufen oder zur Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedmassen und Organen, unabhängig davon, ob sie noch am Körper hängen, abgenommen und zu Transplantationszwecken konserviert oder vorbereitet werden oder bereits an einem neuen Körper hängen, verwendet werden. Während dieser Zirkulations- und Perfusionsvorgänge neigen miteinander verbackene Blutplättchen zum Blockieren der Blutgefässe und von Teilen der Umwälzvorrichtung. Diese Blockade lässt sich bei Anwesenheit der erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen vermeiden. Zu diesem Zweck können die erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen nach und nach, in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen, dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körper, noch oder bereits am Körper hängenden oder abgenommenen Körperteilen und/oder dem Empfänger in einer gesamten Dauerdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 zirkulierenden Fluidums zugeführt werden. Besonders gut eignen sich die erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen auch zur Gabe an Versuchstieren, wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten, im Hinblick auf die Entwicklung neuer Methoden und Techniken für Organ- und Gliedmassentransplantation.

Die erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen eignen sich bei Säugetieren, insbesondere Nutztieren, wie Hunden und Schweinen, sowie bei Menschen zur Verminderung oder Vermeidung der Bildung von gastrointestinalen Geschwüren und zur Beschleunigung der Heilung von bereits im Ga-strointestinaltrakt vorhandenen Geschwüren. Zu diesem Zweck können die Prostaglandinanalogen injiziert oder intravenös, subkutan oder intramuskulär infundiert werden, wobei die Infusionsdosis von etwa 0,1 |Xg bis etwa 500 ng/kg Körpergewicht/Minute reicht. Andererseits kann die täglich injizierte oder infundierte Gesamtdosis von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht/Tag reichen. Die genaue Dosis

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hängt vom Alter, vom Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab.

Ferner eignen sich die erfindungsgemässen Prostaglan-s dinanalogen zur Verminderung unerwünschter gastrointesti-naler Nebenwirkungen, die von einer systemischen Verabreichung entzündungshemmender oder -widriger Prostaglan-dinsynthetaseinhibitoren herrühren. Zu diesem Zweck können die erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen gemein-io sam mit dem entzündungshemmenden oder -widrigen Pro-staglandinsynthetaseinhibitor verabreicht werden. In diesem Zusammenhang geht beispielsweise aus der US-PS 3 781 429 hervor, dass durch bestimmte entzündungshemmende oder -widrige Nicht-Steroidverbindungen bei Ratten induzierte 15 Geschwürbildungsneigungen durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und A-Reihe, einschliesslich PGEl5 PGE2, PGE3,13,14-Dihydro-PGEj und den entsprechenden 11-Desoxy-PGE- und -PGA-Verbindungen inhibiert werden. Die erfindungsgemässen 20 Prostaglandinanalogen eignen sich beispielsweise zur Verminderung der unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen bei der systemischen Einnahme von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin. Hierbei handelt es sich um in der genannten US-PS speziell als entzündungshemmende 25 oder -widrige, Nicht-Steroidverbindungen genannte pharmakologisch wirksame Substanzen. Diese Substanzen stellen bekanntlich Prostaglandinsynthetaseinhibitoren dar.

Das Prostaglandinanaloge kann zusammen mit dem entzündungshemmenden oder -widrigen Prostaglandinsynthe-30 taseinhibitor entweder auf demselben oder einem anderen Verabreichungsweg verabreicht werden. Wenn beispielsweise die entzündungshemmende oder -widrige Substanz oral eingenommen wird, wird das Prostaglandin ebenfalls oral eingenommen. Andererseits kann es aber auch rektal in Form 35 eines Suppositoriums verabreicht werden. Bei Frauen kann die Verabreichung auch vaginal in Form eines Suppositoriums oder einer vaginalen Zubereitungsform zur verzögerten Freigabe (vgl. US-PS 3 545 439) erfolgen. Wenn die entzündungshemmende oder -widrige Substanz rektal verab-40 reicht wird, kann das Prostaglandin ebenfalls rektal oder aber oral oder bei Frauen vaginal eingesetzt werden. Besonders bequem ist es, für beide Substanzen, nämlich die entzündungshemmende Substanz und das Prostaglandin, denselben Verabreichungsweg zu wählen, indem man beide in 45 einer einheitlichen Zubereitungsform vereinigt.

Die Dosiervorschriften für die erfindungsgemässen Prostaglandine hängen bei dieser Art der Behandlung von den verschiedensten Faktoren, z.B. dem Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und dem Gesundheitszustand bzw. Krankheitsso bild des Säugetiers oder Patienten, der Art und Dosierung des an das Säugetier oder den Patienten verabreichten entzündungshemmenden oder -widrigen Synthetaseinhibitors, der Empfindlichkeit des jeweiligen Säugetiers oder Patienten gegenüber dem jeweils gegebenen Synthetaseinhibitor in be-55 zug auf gastrointestinale Nebenwirkungen und dem speziell zu verabreichenden Prostaglandin ab. So treten beispielsweise keinesfalls bei sämtlichen Patienten, die entzündungshemmende oder -widrige Substanzen benötigen, bei Einnahme derselben dieselben gastrointestinalen Nebenwirkungen auf. 60 Die gastrointestinalen Nebenwirkungen schwanken häufig hinsichtlich ihrer Art und Schwere. In jedem Falle kann der behandelnde Arzt oder Tierarzt feststellen, dass bzw. ob bei der Behandlung mit der entzündungshemmenden oder -widrigen Substanz unerwünschte gastrointestinale Nebenwir-65 kungen auftreten, und dann eine zur Verminderung und schliesslich vollständigen Beseitigung dieser unerwünschten Nebenwirkungen wirksame Menge Prostaglandin verschreiben.

7

650 495

Wenn in der angegebenen Formel Xi für den Rest -COORi steht, können die erfindungsgemässen Prostaglandine auf den genannten Einsatzgebieten in Form der freien Säure, in Esterform oder in Form pharmakologisch akzeptabler Salze eingesetzt werden. Wird die Esterform eingesetzt, handelt es sich bei dem betreffenden Ester um einen solchen innerhalb der für R! angegebenen Definition. Vorzugsweise sollte es sich jedoch um Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen handeln. Aus Gründen einer optimalen Absorption des Prostaglandinanalogen durch das Körper-oder Versuchstiersystem werden die Methyl- und Ethylester bevorzugt. Aus Gründen einer Dauerwirkung im Körperoder Versuchstiersystem werden geradkettige Octyl-, No-nyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester bevorzugt.

Auf den genannten Einsatzgebieten einsetzbare pharmakologisch akzeptable Salze der erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen sind die Salze pharmakologisch akzeptabler Metall-, Ammonium-, Amin- oder quaternärer Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind die Kationen von Alkalimetallen, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und von Erdalkalimetallen, wie Magnesium und Calcium. Es können jedoch auch Kationen anderer Metalle, z.B. von Aluminium, Zink und Eisen, eingesetzt werden.

Pharmakologisch akzeptable Aminkationen sind diejenigen von primären, sekundären oder tertiären Aminen. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzyl-amin, Dibenzylamin, a-Phenylethylamin, ß-Phenylethyl-amin, Ethylendiamin, Diethylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren Niedrigalkylderivate, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmor-pholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Di-methylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergl., ferner Amine mit wasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen, wie Mono-, Di- und Triethanolamin, Ethyldiethanolamin, N-Butylethanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris-(hy-droxymethyl)-aminomethan, N-Phenylethanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-diethanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenyl-ephrine, Epinephrine, Procain und dergleichen. Weitere geeignete Aminsalze sind die Salze basischer Aminosäuren, z.B. von Lysin und Arginin.

Beispiele für geeignete pharmakologisch akzeptable qua-ternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium-, Tetraethylammonium-, Benzyltrimethylammonium- und Phenyltriethylammoniumkationen.

Bestimmte Verbindungen werden aus Gründen einer optimalen Kombination von biologischem Ansprechen, Spezifität, Potenz und Aktivitätsdauer bevorzugt. Derartige bevorzugte Prostaglandinanaloge sind solche der Formel I, worin Xj für-C02H oder-C02CH3 steht, Z, -(CH2)3-entspricht, R3 und R4 für Wasserstoffatome oder Methylreste stehen und R7 -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3 oder einen Cyclohexyl- oder gegebenenfalls substituierten Cyclopentylrest bedeutet. Prostaglandinanaloge der Formel I, die in zunehmendem Masse den angegebenen Definitionen entsprechen, werden diesbezüglich immer besser und folglich immer mehr bevorzugt.

Die erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen kann man durch selektive Sulfoximinaddition am Kohlenstoffatom 9 der entsprechenden 6,9-Diketone (vgl. US-PS 4 215 142,4 205 178 und 4 223 157) erhalten.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen erfolgt insbesondere nach folgendem Reaktionsschema: .

REAKTIONSSCHEMA

10

20

30

35

45

50

55

60

65

ch2-z.,-x2

C-R,

II II

Re Mi Li pRie \

V

H2-Z1-X2

0

OR1 (

Y i~C—C-R7

m2 l2

XI

Y

CH2-Zi-X2

Y-1-C—C-R7

Ma Li

XII

Y

ch2

\V ^H2-Zi-X2

0

/ Y-j-C—C-R7

0R 11 11

URl8 Ma L-,

V

XIII

650495

8

y

In dem Reaktionsschema besitzen A, Yl5 Z1, X1; Ml5 Lu R7 und Rg die angegebene Bedeutung. M2 entspricht a-ORj 8 : ß-Rs, a-R5 : ß-ORi 8, a-OCH3 : ß-R5 oder a-Rs : ß-OCH3. X2 entspricht in seiner Bedeutung X! jedoch mit der Ausnahme, dass im Falle, dass X1 für COORj steht, Rj kein Wasserstoffatom bedeuten darf. R1S entspricht einer Si-lylschutzgruppe der Formel -Si(Gj)3. Gj stellt einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen ein- oder zweifach fluor-, chlor- oder C1-C4-alkyl-substituierten Phenylrest dar, wobei gilt, dass in einer Gruppe der Formel -Si(G!)3 die verschiedenen Reste Gj gleich oder verschieden sein können und mindestens einer der Reste Gj einen gehinderten Rest, z.B. einen tert.-Butylrest, darstellt. Silylgruppen der Formel -Si(Gi)3 sind beispielsweise Dimethylphenylsi-lyl-, Triphenylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl- oder Me-thylphenylbenzylsilylgruppen. Beispiele für Gj sind Alkylre-ste, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isobutyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Pentylreste, Aralkylreste, wie Benzyl-, Phenethyl-, a-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, a-Naph-thylmethyl- oder 2-(a-Naphthyl)-ethylreste oder halogen-oder alkylsubstituierte Phenylreste, wie p-Chlorphenyl-, m-Fluorphenyl-, o-Tolyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, p-tert.-Butyl-phenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- oder 2,4-Dichlor-3-methylphenylreste. Das bevorzugte Silylierungsmittel ist tert.-Butyldimethylsilyl.

Die angegebenen Silylgruppen sind bekannt (vgl. Pierce «Silylating of Organic Compounds», Pierce Chemical Company, Rockford, III. (1968)). Wenn die silylierten Zwischenprodukte des Reaktionsschemas chromatographisch gereinigt werden sollen, sollten bekanntermassen chromatographisch instabile Silylgruppen vermieden werden. Wenn ferner eine selektive Einführung von Silylgruppen gewünscht wird, sollten ohne weiteres verfügbare und für eine selektive Silylierung bekannte Silylierungsmittel eingesetzt werden. Zur selektiven Silylierung eignen sich beispielsweise Triphe-nylsilyl- und tert-Butyldimethylsilylgruppen. Eine zu diesem Zweck besonders gut geeignete Silylgruppe ist trotz Verwendbarkeit auch anderer Silylgruppen die tert.-Butyldime-thylsilylgruppe.

Bei den Schutzgruppen R10 handelt es sich um beliebige Gruppen, die ein Hydroxywasserstoffatom ersetzen können und die von den bei den durchzuführenden Umwandlungen verwendeten Reaktionspartnern weder angegriffen werden noch mit diesen reagieren und die später bei der Herstellung der prostaglandinartigen Verbindungen bei saurer Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzbar sind. Es gibt eine Reihe bekannter Schutzgruppen, z.B. Tetrahydropyranyl- und substituierte Tetrahydropyranylgruppen (vgl. E. J. Corey «Pro-ceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, XII Organic Synthesis», Seiten 51-79 (1969)). Als geeignet haben sich folgende blockierende Gruppen erwiesen:

a) Die Tetrahydropyranylgruppe,

5 b) die Tetrahydrofuranylgruppe und c) eine Gruppe der Formel -C(OR11)(R12)-CH(R13)(R14), worin bedeuten:

Rn einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aral-io kylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls ein- bis dreifach Ci-Q-alkyl-substituierten Phenylrest;

R12 und R13, die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 15 oder einen gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach C^Q.-alkyl-substituierten Phenylrest oder zusammen -(CH2)a oder -(CH2)b-0-(CH2)c mit a = 3,4 oder 5; b = 1,3 oder 3 und c = 1,2 oder 3, wobei gilt, dass b-t-c = 2, 3 oder 4, und R14 ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest.

20 Wenn die blockierende Gruppe R10 eine Tetrahydropyranylgruppe darstellt, kann man das Tetrahydropyranyl-etherderivat irgendeiner Hydroxyeinheit der CBA-artigen Zwischenprodukte durch Reaktion der hydroxyhaltigen Verbindung 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmit-25 tel, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhy-drochlorid, erhalten. Das Dihydropyran wird gewöhnlich in grossem stöchiometrischen Überschuss, vorzugsweise in der

4- bis 100-fachen stöchiometrischen Menge, zum Einsatz ge-30 bracht. Die Reaktion ist normalerweise bei einer Temperatur von 20° bis 50 °C in weniger als 1 h beendet.

Wenn die Schutzgruppe aus einer Tetrahydrofuranylgruppe besteht, kann im Rahmen der beschriebenen Reaktion anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydrofuran ver-35 wendet werden.

Wenn die Schutzgruppe der Formel —C(ORh)(R12)-CH(Ri3)(R14) mit Rh, Ri2, R13 un<i R14 in der angegebenen Bedeutung entspricht, kann ein Vinyl-ether oder eine ungesättigte cyclische oder heterocyclische 40 Verbindung, beispielsweise 1-Cyclohexen-l-yl-methylether oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran verwendet (vgl. C.B. Reese und Mitarbeiter in «Journal of the Chemical Society», Band 86, Seite 3366 (1967)) werden. Die Reaktionsbedingungen bei Einsatz solcher Vinylether und ungesättigter Ver-45 bindungen entsprechen den bei Einsatz des Dihydropyrans angegebenen Bedingungen.

Die Schutzgruppen R10 und R18 werden vorzugsweise durch milde saure Hydrolyse, beispielsweise durch Reaktion mit so 1. methanolischer Salzsäure,

2. einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofu-ran oder

3. wässriger Zitronen- oder Phosphorsäure in Tetrahydrofu-ran bei Temperaturen unterhalb 55 °C (unter Hydrolyse

55 der blockierenden Gruppe)

entfernt.

Eine geschütze 6-keto-PGF-artige Verbindung der Formel XI kann man aus der entsprechenden 5-jod-PGI-artigen Verbindung entsprechend den Lehren der genannten US-PS, 6o beispielsweise durch Behandeln des Jodethers mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol und anschliessend mit l,5-Diazobicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU) erhalten. Die

5-Jodether der Formel X sind beispielsweise aus der US-PS 4 158 667 bekannt.

65 Danach wird die Verbindung der Formel XI gewöhnlich in üblicher bekannter Weise, beispielsweise mit Hilfe der im folgenden genannten Reagenzien zu der entsprechenden Di-ketoverbindung oxidiert:

9

650 495

Jones Reagens (angesäuerte Chromsäure, vgl. «Journal of American Chemical Society», Band 39 (1946)), Collins Reagens (chrominium trioxide in pyridine), vgl. Collins und Mitarbeiter in «Tetrahedron Lett.», Seite 3363 (1968)), Mischungen aus Chromtrioxid und Pyridin (vgl. «Journal of the American Chemical Society», Band 75, Seite 422 (1953)), Mischungen aus tert.-Butylchromat und Pyridin (vgl. «Bio-logical Chemistry Journal», Band 84, Seite 195 (1962)), Mischungen aus Schwefeltrioxid und Pyridin sowie Dimethyl-sulfoxid (vgl. «Journal of the American Chemical Society», Band 89, Seite 5505 (1967)) und Mischungen aus Dicyclohe-xylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid (vgl. «Journal of the American Chemical Society», Band 87, Seite 5661 (1965)).

Das Diketon der Formel XII kann dann durch Sulfoximinaddition an der 9-Keto-Stellung in das Methylenanaloge der Formel XIII überführt werden. Zu diesem Zweck wird beispielsweise Methylphenyl-N-methylsulfoximin mit Methylmagnesiumchlorid zur Bildung des Sulfoximinanions reagieren gelassen, worauf letzteres in eine Lösung des Dike-tons eingetragen wird. Dieses ß-Hydroxysulfoximin-Zwischenprodukt kann dann mit Aluminiumamalgam behandelt werden, wobei das geschützte Analoge der Formel XIII erhalten wird. Dieser Sulfoximinadditionschemismus wird beispielsweise von C. R. Johnson und Mitarbeitern in «J. Am. Chem. Soc.», Band 95, Seite 6462 (1973) beschrieben.

Die Schutzgruppen werden im allgemeinen in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Behandeln mit Essigsäure, entfernt, wobei eine Verbindung der Formel XIV entsteht.

Bei Verbindungen mit X1 gleich -COOH kann der entsprechende Ester in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Behandeln mit wässrigem Kaliumhydroxid, in die freie Säure überführt werden. Andererseits kann man die entsprechende Säure auch durch enzymatische Hydrolyse mit von Plexaura homomalla stammender Esterase (vgl. beispielsweise W. P. Schneider und Mitarbeiter in «J. Am.

Chem. Soc.», Band 99, Seite 1222 (1977)) erhalten.

Die folgenden Herstellungs-Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Herstellungs-Beispiel 1

9-Desoxo-9-methylen-6-keto-PGE1, Methylester (Verbindung der Formel I, worin bedeuten: X! -COORx, Rj einen Methylrest, Rs einen OH-Rest, Zl einen Rest der Formel -(CH2)3-, Yx trans-CH = CH-, Mj a-OH: ß-H, R3 und R4 Wasserstoffatome und R7 -(CH2)2-CH3).

In eine Lösung von 22 g (44,5 mMole) Jodether der Formel X entsprechend der genannten Verbindung in 220 ml Burdick und Jackson-Dimethylformamid werden unter Rühren 14,74 g (97,81 mMole) tert.-Butyldimethylsilylchlo-rid und dann 13,31 g (195,7 mMole) Imidazol eingetragen. Die hierbei erhaltene klare Lösung wird 16 h lang unter Stickstoffatmosphäre bei 25 °C gerührt und dann in ein Gemisch aus Wasser, Eis und Salzlake gegossen. Das Gemisch wird gründlich mit 10% Ethylacetat enthaltendem Hexan extrahiert. Die organischen Schichten werden zweimal mit Wasser, einmal mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, durch einen 2,5 cm dicken Kieselsäurepfropfen auf einer Glasfritte mittlerer Porosität filtriert und schliesslich eingeengt. Die erhaltenen 28,5 g (89% der Theorie) Rohprodukt besitzen aufgrund dünn-schichtchromatographischer Analysen eine Reinheit von über 95%. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet.

Eine dünnschichtchromatographische Analyse ergibt folgende RrWerte: 0,64 (25% Ethylacetat/Hexan). Das Aus-

gangsdiol besitzt auf derselben Platte einen Rf-Wert von 0,00.

Das rohe Silylderivat wird in 600 ml Toluol gelöst, mit 35 ml l,5-Diazobicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU) behandelt, dann 16 h bei 45 °C und schliesslich 48 h bei 30 °C gerührt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0 °C wird sie mit 350 ml kalter 1 M wässriger Salzsäure versetzt. Das hierbei erhaltene zweiphasige Gemisch wird 15 min lang bei 0 °C kräftig gerührt. Danach wird das Gemisch auf Eis und Salzlake gegossen, worauf das Ganze mit Toluol extrahiert wird. Die Extrakte werden mit Wasser, wässriger Natriumbicar-bonatlösung und Salzlake gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Toluollösung wird auf eine 3 kg Silikagel enthaltende Säule gegossen, worauf die Säule unter Anlegen eines Vakuums zur beschleunigten Eluierung mit 1000 ml Fraktionen 25% Ethylacetat enthaltendem Hexan eluiert wird.

Die aufgrund dünnschichtchromatographischer Analyse als homogen anzusehenden Fraktionen 15 bis 33 werden miteinander vereinigt und liefern 23 g (95% der Theorie: 84% aus 1) reinen 6-Keto-PGF1-a-methylester, 11,15-Bis-(tert.-butyldimethylsilylether) der Formel XI als viskoses, farbloses Öl.

Spektralanalysenergebnisse:

IR-Spektrum: vmax (blank) 3430,1740,1360,1250, 1120, 1090,1060, 1000, 970, 840 und 780 cm"1;

Kernresonanzspektrum (CDC13; TMS): 8 5.60-5.30 (m, 2H), 4.80-3.60 (s bei 3.64 überlagert auf m, 6H gesamt), 0.88 (s, 18H) und 0.05 ppm (s, 12H);

Massenspektrum (blank oder TMS-Derivat): Höchster Peak bei m/e 594.4101 - errechnet für C33H62Si2Os: 594.4136. Dieser Peak entspricht M +-H20;

Dünnschichtchromatographische Analyse (Silikagel: GF): Rf-Wert 0,25 (25% Ethylacetat/Hexan; der Jodether zeigt einen Rf-Wert von 0,67 auf derselben Platte).

Nun wird in üblicher Weise durch Zugabe von 24 g wasserfreien Chromdioxids in eine gerührte Lösung von 41,3 ml Pyridin in 650 ml Methylenchlorid, die sich in einem 10 °C kalten Wasserbad befindet, das Collins-Reagens zubereitet. Unter Rühren wird in die Lösung des Collins-Reagens eine Lösung von 23 g (37,58 mMole) des zuvor hergestellten 9a-Hydroxy-Zwischenprodukts in 100 ml Methylenchlorid eingegossen. Sofort danach werden zwei Esslöffel trockenes Filterhilfsmittel (Celite) zugegeben. Nach 40-minütigem Rühren bei 25 °C wird das Gemisch direkt auf eine 3 kg Silikagel enthaltende Säule gegossen. Die Säule wird rasch (unter Anlegen eines Vakuums) mit 25% Ethylacetat enthaltendem Hexan eluiert, wobei etwa 1000 ml Fraktionen aufgefangen werden. Die den grösseren Anteil an weniger polarem Produkt enthaltenen Fraktionen werden miteinander vereinigt und eingedampft, wobei 19 g Rohketon der Formel XII, das zwar keinen Chromschlamm, jedoch noch geringere Mengen an verschiedenen weniger polaren Verunreinigungen enthält, erhalten werden.

19 g des teilweise gereinigten Produkts werden auf 3 kg Silikagelsäule, die mit 2% Aceton enthaltendem Methylenchlorid gepackt ist und eluiert wird, chromatogra-phiert. Die ersten 8 Liter werden in einem einzigen Behälter aufgefangen, dann werden 300 ml Fraktionen gesammelt.

Die Fraktionen 2 bis 6 werden miteinander vereinigt und liefern 2,07 g des Hauptprodukts an weniger polarer Verunreinigung.

Die Fraktionen 31 bis 60 des Chromatogramms liefern 14,2 g reines 6,9-Diketon (62% der Theorie). Dieses zeigt folgende Spektraleigenschaften:

IR-Spektrum: vmax (blank) 1740,1720,1250,1160, 1110, 1090, 1000, 970, 940, 840 und 780 cm"1;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

650 495

Kernresonanzspektrum (CDC13; TMS): S 5.65-5.40 (m, 2H), 4.65-3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 0.88 (s, 18H) und 0.05 ppm (s, 12H);

Dünnschichtchromatographische Analyse (Silikagel: GF): Rf-Wert: 0,50 (30% Ethylacetat/Hexan);

Massenspektrum: M+ (gefunden): 610.4110; errechnet für C32H62Si206: 610.4084; sonstige Ionen bei m/e 595, 579, 553, 535, 521,478,453,447,407, 215,143 und 111.

Eine Lösung von 4,82 g (28,49 mMole) Methylphenyl-N-methylsulfoximin und 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf 0 °C gekühlt und dann tropfenweise mit 10 ml 2,8 M Methylmagnesiumchlorid (28,0 mMole) in Tetrahydrofuran versetzt, wobei Methan entweicht. Nach 10-minütigem Stehenlassen bei 0 °C wird die Lösung des Sulfoximin-anions auf —78 °C gekühlt und mittels einer doppelendigen Nadel in eine gerührte, —78 °C kalte Lösung von 14,2 g (23,28 mMole) des zuvor hergestellten Diketons der Formel XII in 300 ml Tetrahydrofuran übertragen. Die Übertragung dauert 2 min. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei —78 °C zeigt eine dünnschichtchromatographische Analyse eines aliquoten Teils (wässriges Ammoniumchlorid/Ethyl-acetat-Violenaufarbeitung; 35% Ethylacetat/Hexan als Laufmittel), dass noch 60 bis 70% des Ausgangsmaterials vorhanden sind. Folglich wird in der angegebenen Weise weitere Lösung des Sulfoximinanions zubereitet und bei —78 °C in das gerührte Reaktionsgemisch eingetragen.

Nach weiterem 2-stündigem Stehenlassen bei —78 °C zeigt eine dünnschichtchromatographische Analyse, dass nur noch weniger als 20% Ausgangsmaterial vorhanden sind. Nun werden zu dem — 78 °C kalten Reaktionsgemisch 100 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zugegeben, worauf das Ganze sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wird. Nach Zugabe von Salzlake wird das Produkt durch Extrahieren mit 50% Ethylacetat enthaltendem Hexan isoliert. Die Extrakte werden zweimal mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Die erhaltenen 23 g Rohprodukt werden auf einer 3 kg-Silikagelsäule chromatographiert. Die Säule ist mit 30% Ethylacetat/Hexan gepackt und wird mit 2 Liter desselben Lösungsmittelgemischs und dann mit 25 Liter 35% Ethylacetat enthaltendem Hexan eluiert, wobei 400 ml-Fraktio-nen aufgefangen werden.

Die Fraktionen 7 bis 12 liefern 1,50 g reines Ausgangs-Diketon (durch IR-Spektrum und Kernresonanzspektrum identifiziert).

Die Fraktionen 29 bis 50 liefern 8,90 g des gewünschten C-9-ß-Hydroxysulfoximin-Zwischenprodukts, ein Gemisch der C-9-Epimeren (55%ige Ausbeute unter Berücksichtigung des rückgewonnenen Ausgangsmaterials).

Eine dünnschichtchromatographische Analyse (Silikagel: GF) liefert folgende Rf-Werte: Hauptwert: 0,18; untergeordneter Wert: 0,16 (30% Ethylacetat/Hexan; das Ausgangs-Diketon zeigt auf derselben Platte einen Rf-Wert von 0,50).

Eine Lösung von 8,9 g (11,42 mMole) des in der geschilderten Weise hergestellten ß-Hydroxysulfoximin-Zwischen-produkts in 250 ml Tetrahydrofuran wird auf 10 °C gekühlt und mit 35 ml Wasser, 35 ml Essigsäure und aus 10 g Aluminium einer Teilchengrösse von 0,833 mm hergestelltem Aluminiumamalgam behandelt. Nach 1-stündigem kräftigen Rühren bei 10° bis 15 °C wird das Reaktionsgemisch auf 0 °C gekühlt, mit 300 ml Ethylacetat verdünnt, mit zwei Esslöffeln Filterhilfsmittel (Celite) versetzt und durch eine Glas-fritte mittlerer Porosität filtriert. Das Filtrat wird mit 200 ml Hexan verdünnt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

10

Das Rohprodukt wird auf einer 1,3 kg Silikagelsäule, die mit 10% Ethylacetat/Hexan gepackt ist und eluiert wird, chromatographiert. Zunächst werden 2300 ml in einem einzigen Behälter aufgefangen, dann werden 100 ml-Fraktionen s gesammelt.

Die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse als homogen anzusehenden Fraktionen 8 bis 18 werden miteinander vereinigt und liefern 5,25 g reines 9-Des-oxo-9-methylenderivat der Formel XIII in Form eines halb-lo viskosen, farblosen Öls (75% der Theorie).

IR-Spektralanalyse: vmax (blank) 1740,1720,1655, 1360,1255,1245,1110,1090,1000,970, 840,780 cm"1.

Kernresonanzspektrum (CDC13; TMS): 5 5.65-5.42 (m, 2H), 5.00-4.60 (m, 2H), 4.30-3.80 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 0.90 15 (s, 18H) und 0.06 ppm (s, 12H).

Massenspektrum: M+ (gefunden) 608.4285; errechnet für C34.H64Si205: 608.4292; sonstige Ionen bei m/e 593, 577, 541,476,459,445,419,405, 345,215,143 und 111.

Die dünnschichtchromatographische Analyse bei Ver-20 wendung verschiedener Laufmittel (Silikagel: GF) liefert folgende Rf-Werte:

1 % Aceton/Methylenchlorid 0,30

3% 2-Propanol/Hexan 0,22

7% Aceton/Hexan 0,35

25 10% Ethylacetat/Hexan 0,35

15% Ethylacetat/Hexan (Silbernitratplatte) 0,39

Eine Lösung von 5,05 g des 9-Methylenderivats der Formel XIII in 100 ml Essigsäure, 40 ml Wasser und 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoffatmosphäre 6 h lang bei 30 42 °C gerührt, worauf das Reaktionsgemisch unter Verwendung einer Hochvakuumpumpe in einem Rotationsverdampfer zu einem öligen Rückstand eingeengt wird.

Das erhaltene Rohprodukt (einer auf dünnschichtchro-matographischem Wege ermittelten Reinheit von etwa 90%) 35 wird auf einer 150 g Silikagelsäule, die mit 25% Ethylacetat/ Hexan gepackt ist und mit 500 ml 50% Ethylacetat/Hexan, 2 Liter 80% Ethylacetat/Hexan und 1 Liter Ethylacetat eluiert wird, wobei 23 ml Fraktion aufgefangen werden, chromatographiert.

40

Die Fraktionen 51 bis 90 werden aufgrund ihrer dünn-schichtchromatographisch ermittelten Homogenität (80% Ethylacetat/Hexan) miteinander vereinigt und liefern 2,74 g spontankristallisierenden 9-Desoxo-9-methylen-6-oxo-45 PGEj, Methylesters der Formel XIV (87% der Theorie). Beim Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan (8 ml/10 ml) erhält man 1,975 g eines farblosen kristallinen Feststoffs. Die Mutterlauge (725 mg) kristallisiert rasch und wird getrennt aufgehoben.

50 Das erhaltene Produkt besitzt einen Fp von 55,1 bis 56,3 °C.

Spektralanalysenergebnisse:

IR-Spektrum: vmax (Gemisch) 3360,3280,1735, 1705, 1670,1660, 1250, 1195,1175,1085,955 und 890 cm"1. 55 Kernresonanzspektrum (CDC13; TMS): 5 5.65-5.40 (m, 2H), 5.0-4.80 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.30- 3.50 ppm (s bei 3.67 überlagert auf m, 5H, gesamt).

Massenspektrum (TMS-Derivat): M+ (gefunden) 60 524.3318; errechnet für C28H52Si2Os: 524.3353; sonstige Ionen bei m/e 509,493,453,434,409,403, 363,295,291,277, 276,243,143 und 111.

Das Kohlenstoff/Wasserstoff-Verhältnis beträgt 68,76/ 9,34.

65 Die dünnschichtchromatographische Analyse (Silikagel: GF) liefert folgende Rf-Werte:

80/20/1 Ethylacetat/Hexan/Essigsäure 0,26

30/70/1 Aceton/Methylenchlorid/Essigsäure 0,30.

11

650 495

Herstellungs-Beispiel 2 9-Desoxo-9-methylen-6-keto-PGE1 (Verbindung der Formel I, worin bedeuten: X1 -COORj, Rj Wasserstoffatom, Rs OH, Z1 -(CH2)3-, Y1 trans-CH = CH-, Mj a-OH:ß-H, R3 und R4 Wasserstoffatome und R7 -(CH2)2-CH3).

Eine Lösung von 2,17 g des gemäss Herstellungs-Beispiel 1 erhaltenen Methylesters in 15 ml Methanol wird auf 0 °C gekühlt und mit 10 ml einer wässrigen 1 M Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 16 h lang bei 25 °C gerührt worden war, wird es erneut auf 0 °C gekühlt, mit 20 ml Wasser und 5,1 ml 2 M Na-triumbisulfatlösung verdünnt und auf ein Gemisch aus Eis und Salzlake gegossen. Danach wird das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Beim Stehenlassen kristallisiert das Rohprodukt ohne weiteres aus. Es wird aus Ethylacetat/Hexan (15 ml/4 ml) umkristallisiert, wobei 1,93 g reines 9-Desoxo-9-methylen-6-keto-PGEj in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs erhalten werden.

Das Reaktionsprodukt besitzt einen Fp von 81,9 bis 83,3 °C.

Spektralanalysenergebnisse:

IR-Spektrum: vmax (Gemisch) 3260, 3000, 1710,1655, 1320,1260,1070,970, 890 und 870 cm-1.

Kernresonanzspektrum (CDC13; TMS): 6 6.05 (s, 3H, verschiebt sich beim Kühlen nach unten), 5.65-5.40 (m, 2H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.30-3.60 ppm (m, 2H).

Massenspektrum (TMS-Derivat): M+ (gefunden) 582.3628; errechnet für C30H58Si3O5: 582.3662; sonstige Ionen bei m/e 567, 563, 549, 511,492,477,421,295,291, 277, 276,201,173 und 111.

Das Kohlenstoff/Wasserstoff-Verhältnis beträgt 68,69/ 9,29.

Eine dünnschichtchromatographische Analyse (Silikagel: GF) liefert folgende Rf-Werte:

80/20/1 Ethylacetat/Hexan/Essigsäure 0,19

30/70/1 Aceton/Methylenchlorid/Essigsäure 0,20.

Herstellungs-Beispiel 3 9-Desoxo-9-methylen-16,1 ó-dimethyl-ó-keto-PGEj (Ver-bindung der Formel I, worin bedeuten: X -COORj, Rj ein Wasserstoffatom, Zx -(CH2)3-, Yx trans-CH = CH-, Mj a-OH: ß-H, R3 und R4 Methylreste und R7 -(CH2)2-CH3).

Entsprechend den Herstellungs-Beispielen 1 und 2 erhält man die gewünschte Verbindung aus dem entsprechenden 16,16-Dimethyljodether.

Herstellungs-Beispiel 4 Entsprechend den vorhergehenden Herstellungs-Beispielen erhält man 9-desoxy-9-methylen-6-keto-PGE-artige Verbindungen mit folgenden Seitenkettenvariationen:

15-Methyl-;

16-Methyl-;

16-Fluor-;

16,16-Difluor-;

15-Methyl-l 6,16-difluor-;

17-Phenyl-18,19,20-trinor-;

17-(m-T rifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;

17-(p-Fluorphenyl)-l 8,19,20-trinor-;

15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;

16-Methyl-l 7-phenyl-18,19,20-trinor-;

16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;

16-Fluor- 17-phenyl-l 8,19,20-trinor-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;

16-Phenoxy-l 7,18,19,20-trinor-; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(p-Fluorphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-;

15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;

16-Phenoxy-18,19,20-trinor-;

15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;

13,14-Didehydro-;

15-Methyl-l 3,14-didehydro-;

16-Methyl-l 3,14-didehydro-; 16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;

16-Fluor-13,14-didehydro-;

16,16-Difluor-13,14-didehydro-;

17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehy-dro-;

17-(m-Chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehy-dro-;

15-Methyl-l 6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehy-dro-;

16-Phenoxy-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 13,14-Dihydro-;

15-Methyl-13,14-dihydro-;

16-Methyl-13,14-dihydro-;

16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-;

16-Fluor-13,14-dihydro-;

16,16-Difluor-13,14-dihydro-; 15-Methyl-16,16-difluor-13,14-dihydro-;

17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihy-dro-;

17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

15-Methyl-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

16-Methyl-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

16,16-Dimethyl-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl- 18,19,20-trinor-13,l 4-dihydro-;

15-Methyl-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

16-Phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(p-Fluorphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

15-Methyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

15-Dehydro-l 6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-

tetranor- 13,14-dihydro-; 15-Dehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

650 495

12

15-Dehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-

13,14-dihydro-; 15-Dehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 15-Dehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

15-Dehydro-l 6-methyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor- und

15-Dehydro-16,16-dimethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-13,14-dihydro.

In entsprechender Weise lassen sich auch noch andere unter die allgemeine Formel I fallende Prostaglandinanaloge herstellen.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Claims

650 495
2. Prostaglandinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

Xt -C02H oder -C02CH3;

Z1 -(CH2)3- und

R7 -(CH2)4-CH3, -(CH2)3CH3, einen Cyclohexylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Cyclopentylrest.

(2) einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Cyclohexylrest,

(2) einen gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, Cj-Q-alkyl- oder C1-C3-alkoxy-substi-tuierten Phenoxyrest, wobei gilt, dass nicht mehr als zwei Substituenten von Alkylresten verschieden sind;

6o (3) einen gegebenenfalls im aromatischen Ring 1-, 2- oder 3-fach chlor-, fluor-, trifluormethyl-, Cj-C^alkyl- oder C!-C3-alkoxy-substituierten Phenyl-, Benzyl-, Phenylethyl-oder Phenylpropylrest, wobei gilt, dass nicht mehr als zwei Substituenten von Alkylresten verschieden sind, es (4) cis-CH = CH-CH2-CH3,

(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3 oder

(6)-(CH2)3-CH = C(CH3)2,

(7) einen gegebenenfalls in 3-Stellung durch einen Al-

55

kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Cyclo-pentylrest,

(8) einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Cyclohexylrest oder

(9) einen Rest der Formel -C(R3R4)-(CH2)n-CH2R14, worin R3 und R4 die bei Lt angegebene Bedeutung besitzen, n = 1,2, 3 oder 4 und R14 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und

-C(L!)-R7 zusammen (1)

einen gegebenenfalls in 3-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Cyclopentylrest,

(2) trans-CH2-CH = CH- oder

(2) einen Rest der Formel -CH2OH;

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel:

CHa-Zi-X,

(I)

worin bedeuten:

Xi (1)

einen Rest der Formel -COORx mit Ri gleich

(a) einem Wasserstoffatom,

(b) einem Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(c) einem Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

(d) einem Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(e) einem gegebenenfalls 1 -, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl-substituierten Phenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,

(f) einem in p-Stellung durch

(I)-NH-CO-R25,

(II)-CO-R26,

(III)-0-C0-R24 oder

(IV) -CH = N-NH-CO-NH2

worin R25 den Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl- oder Benzamidophenylrest oder den Rest der Formel -NH2 darstellt, R26 für den Hydroxymethyl-, Phenyl-, -NH2- oder Methoxyrest steht und R24 dem Phenyl- oder Acetamido-phenylrest entspricht, substituierten Phenylrest oder

(g) einem pharmakologisch akzeptablen Kation;
3. 9-Desoxo-9-methylen-6-keto-PGE1, Methylester, als Verbindung nach Anspruch 1.

(3) einen 2-(2-Furyl)-ethylrest,

(3) -(Ph)-(CH2)g-, mit (Ph) gleich einem 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylenrest und g = 0,1,2 oder 3;

35 Rs ein Wasserstoffatom, den Hydroxy- oder Hydroxy-methylrest oder einen Rest der Formel -OR10 oder -CH2OR10, mit R10 gleich einer durch Säure hydrolysierba-ren Schutzgruppe;

Yx trans-CH = CH-, cis-CH = CH-, -CH2CH2- oder 4o -C = C-;

Mi a-OR12 : ß-Rs oder a-Rs : ß-OR12, worin R5 einem Wasserstoffatom oder Methylrest entspricht und R12 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt, wobei gilt, dass R12 lediglich dann für einen Methylrest steht, wenn R5 45 ein Wasserstoffatom darstellt;

Lx a-R3:ß-R4 und/oder a-R4:ß-R3, worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffoder Fluoratome oder Methylreste stehen, wobei gilt, dass lediglich dann einer der Reste R3 und R4 für ein Fluoratom 50 steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

R7 (1)

einen Rest der Formel -(CH2)m-CH3, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt;

(3) einen Rest der Formel -COL4, in welcher L4 darstellt: (a) einen Aminorest der Formel -NR21R22, mit R21 und

R22, die gleich oder verschieden sein können, gleich

(I) einem Wasserstoffatom,

(II) einem Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(III) einem Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

(IV) einem Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(V) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor-, C1-C4-alkyl-, hydroxy-, C2-C5-carboxy-, alkoxycarbo-nyl- oder nitrosubstituierten Phenylrest,

(VI) einem Carboxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

(VII) einem Carbamoylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

(VIII) einem Cyanoalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

(IX) einem Acetylalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(X) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor-, C1-C3-alkyl-, hydroxy-, Q-Ca-alkoxy-, carboxy-, C2-C5-alkoxycarbonyl- oder nitrosubstituierten Ben-zoylalkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen,

(XI) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor-, Cj-Cs-alkyl- oder C1-C3-alkoxy-substituierten Pyridyl-rest,

(XII) einem gegebenenfalls 1-, 2- oder 3-fach chlor-, C1-C3-alkyl-, hydroxy- oder C1-C3-alkoxy-substituier-ten Pyridylalkylrest mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen,

(XIII) einem Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(XIV) einem Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder

(XV) einem Trihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

wobei gilt, dass höchstens einer der Reste R21 und R22 einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen s Alkylrest darstellt;

(b) einen Cycloaminorest in Form eines gegebenenfalls 1-oder 2-fach C2-C12-alkyl-substituierten

(I) Pyrolidino-,

(II) Piperidino-,

io (III) Morpholino-,

(IV) Piperazino-,

(V) Hexamethylenimino-,

(VI) Pyrrolino- oder

(VII) 3,4-Dihydropiperidinylrests,

15 (c) einen Carbonylaminorest der Formel -NR23COR2ls worin R23 einem Wasserstoffatom oder einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen entspricht und R21 (mit Ausnahme von Wasserstoff) die angegebene Bedeutung besitzt, oder

20 (d) einem Sulfonylaminorest der Formel -NR23S02R21, worin R21 und R23 die bei (c) angegebene Bedeutung besitzen;
4. 9-Desoxo-9-methylen-6-keto-PGE1 als Verbindung nach Anspruch 1.

(4) einen 2-(3-Thienyl)-ethoxyrest oder

(5) einen 3-Thienyloxymethylrest.

(4) einen Rest der Formel -CH2NL2L3, worin L2 und L3, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff-

25 atome oder Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz derselben im Falle, dass X! einen Rest der Formel -CH2NL2L3 darstellt;

Z: (1)

3o -CH2-(CH2)f-C(R2)2, mit R2 gleich einem Wasserstoffoder Fluoratom und f = 0,1,2 oder 3;
5. 9-Desoxo-9-methylen-16,16-dimethyl-6-keto-PGE1 als Verbindung nach Anspruch 1.