AT374460B

AT374460B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten hydantoinen und von deren salzen

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Publication number: AT374460B
Application number: AT0745579A
Authority: AT
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1976-06-03
Filing date: 1979-11-23
Publication date: 1984-04-25
Also published as: ATA745579A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Z Wasserstoff oder Alkyl bedeutet ; eine der Gruppen Z* und Z'die Gruppe-CH -X-X-X', wobei X Phenylen oder CH 2CQ2 darstellt und Q Wasserstoff oder Alkyl, wie Äthyl, ist oder die beiden Gruppen Q miteinander einen Alkylenrest mit 4,5 oder 6 C-Atomen bilden, X'eine covalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylenkette mit 1 bis 6 C-Atomen ist, worin
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Carboxamid, Hydroxymethylen oder Alkoxycarbonyl darstellt, und die andere der Gruppen ZI und Z"die Gruppe-y-Y'-Y'-Y"bedeutet, wobei Y -CR2-CH2- ist, worin jede Gruppe R Wasserstoff oder Methyl darstellt, Y l Carbonyl, Methylen, hydroxylsubstituiertes Methylen oder hydroxyl- und alkylsubstituiertes Methylen bedeutet,

Y'eine covalente Bindung oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls an dem Y'benachbarten Kohlenstoffatom durch eine oder zwei Alkyl-, Bicycloalkyl- oder Cycloalkylgruppen substituiert ist, y'Was- serstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzyloxy bedeutet, wobei jede Phenyl-, Benzyl-, Phenoxy- und Benzyloxygruppe im Benzolring durch eine oder mehrere Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Acylamino-, Alkoxy-, Phenyl- oder Alkylgruppen substituiert sein kann, welch letzteres selbst durch eine oder mehrere Halogengruppen substituiert sein kann, oder Y eine Bindung, -CH 2 - oder -CH 2.

CH2 - ist und Y 1, y'und y'miteinander eine Cycloalkylgruppe bilden, die durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, welche vorzugsweise drei Kohlenstoffatome aufweist, die sie vom Hydantoinring trennen, pharmakologische Eigenschaften besitzen, die jenen von natürlichen Prostaglandinen ähnlich sind, wie durch ihre Fähigkeit, die physiologischen Effekte der natürlichen Prostaglandine in verschiedenen biologischen Präparaten nachzuahmen oder ihnen entgegenzuwirken, demonstriert wurde.

Insbesondere wurde gefunden, dass bestimmte Verbindungen der Formel (I) starke Nachahmer der Blutplättchenantiaggregationseigenschaften von Prostaglandin E, sind.

Wenn nicht anders angegeben, bedeutet in der Beschreibung der Ausdruck"Alkyl"Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl einschliesslich aller Isomeren hievon.

Beispielsweise ist in den Definitionen von Yl und y'Alkyl vorzugsweise Methyl und der Alkylteil von Alkoxycarbonyl zweckmässig Methyl oder Äthyl. Ähnlich besitzen Alkylengruppen 2 bis 4 C-Atome, z. B. Vinyl. In Formel (I) weisen Cycloalkyl 3 bis 10 C-Atome und Bicycloalkyl 4 bis 10 C-Atome auf, z. B. Adamantyl.

In einer Verbindung der Formel (I) kann die Bindung der zweiwertigen Phenylengruppe ortho, meta oder para sein und die Oxogruppe ist vorzugsweise dem Phenylen benachbart oder, wenn X eine andere Bedeutung als Phenylen hat, kann X'-CH,-O-CH.-sein.

Unter die Verbindungen der Formel (I) fallen die mit Carbonsäuren und Tetrazolen gebildeten
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wenn Z Wasserstoff ist. Besonders wertvolle Salze für medizinische Zwecke sind solche mit einem pharmazeutisch verwendbaren Kation, wie Ammonium, oder jene eines Alkalimetalls, z. B. Natrium und Kalium, eines Erdalkalimetalls, z. B. Kalzium und Magnesium, oder einer organischen Base, insbesondere eines Amins, wie Äthanolamin. Salze ohne pharmazeutisch verwendbare Kationen fallen

ebenfalls unter die Erfindung als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutisch verwendbarer Salze oder der Säuren oder Ester der Formel (I).

Wenn nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist, umfassen die Formel (I) und die andern Formeln dieser Beschreibung alle Stereoisomeren. Insbesondere umfassen derartige Formeln die entantiomeren Formen, wie Racemate und Diastereomeren.

Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel (I), worin Z Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, beispielsweise Methyl oder Butyl, ist ; eine der Gruppen Z'und Za -CHa-X-X'-X' bedeutet, wobei X und X'miteinander eine Alkylengruppe mit 3 bis 7, insbesondere 5 C-Atomen, bildet und X'Alkoxyoarbonyl, Carboxyl oder ein Salz hievon darstellt ; und die andere der Gruppen Z'und Z"-Y-Y'-Ya-Y ist, wobei Y, Y'und Y'die oben angegebene Bedeutung haben und y3 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 7 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet, besonders interessante prostaglandinähnliche Eigenschaften aufweisen. Unter diese Definition fällt die Unterklasse von Verbindungen, worin Z Wasserstoff und Z1 -CH2-X-X1-X2 mit der angegebenen Definition bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin entweder Z2 =CH-Ch2-Y1-Y2-Y3 und Z4 - CH2-X-X1-X2 bedeuten oder Z"=CH-X-X'-X'und Z"-Y-Y-Y¯-Y'sind, wobei R, X bis X'und Y bis y3 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz, eine Säure, einen Ester, ein Amid, einen Alkohol oder ein Keton der Formel (I) überführt.

Ein geeignetes Reduktionsmittel ist Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Raney- - Nickel, Palladium, Platin, Ruthenium oder Rhodium. Die Wahl des Katalysators und der Reaktionsbedingungen in einem bestimmten Fall werden selbstverständlich durch die Anwesenheit anderer reaktionsfähiger Gruppen im Molekül bestimmt, die selbst für Reduktion empfänglich sein können.

Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (II), worin Yl Carbonyl ist, zu einer Verbindung der Formel (I), worin Y ebenfalls Carbonyl ist, durch Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators reduziert werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können nach folgenden Reaktionen hergestellt werden :
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der Verbindung (IV) erfolgt durch Ringschluss und die Verbindungen der Formel (V) werden unter Verwendung einer konz. Mineralsäure, wie Salzsäure, hergestellt.

Bei der Synthese der Hydantoine der Formel (I) mit einer Hydroxylgruppe in einer Seitenkette kann es wünschenswert sein, diese während der Reaktion zu schützen. Dies kann leicht in an sich bekannter Weise unter Verwendung einer Schutzgruppe, wie Acyl, Aroyl, Tetrahydropyran-2-yl, 1-Äthoxyäthyl oder Aralkyl, z. B. Benzyl, bewirkt werden.

Die Entfernung der Schutzgruppen kann durch geeignete, an sich bekannte Methoden bewirkt werden : beispielsweise kann eine Acylgruppe durch Säure- oder Basenhydrolyse und eine Benzylgruppe durch reduktive Spaltung entfernt werden.

Weiterhin kann ein Keton der Formel (I), worin Y' Carbonyl ist, durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in den entsprechenden sekundären Alkohol übergeführt werden. Auch kann ein Alkohol der Formel (I), worin Y'-CH. OH- ist, unter Verwendung eines Jones-Reagens, eines Säuredichromats oder eines beliebigen geeigneten Reagens, zum entsprechenden Keton oxydiert werden.
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handen. Daher existieren derartige Alkohole in Form von vier Isomeren, die durch Dünnschichtchromatographie oder Flüssigchromatographie in zwei Diastereomeren trennbar sind, wobei jedes eine racemische Mischung von zwei Isomeren ist.

Bei Trennung der Diastereomeren kann ein Diastereomeres durch Behandlung mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd, in eine Mischung der vier Isomeren übergeführt und anschliessend unter Bildung von zwei Diastereomeren wieder getrennt werden. Die wiederholte Anwendung dieser Methoden ermöglicht die wirksame Umwandlung des einen Diastereomeren in das andere ; dies kann erwünscht sein, wenn ein Diastereomeres eine biologische Wirksamkeit aufweist, die gegenüber den andern bevorzugt wird.

Die Hydantoine der Formel (I) sind insoferne wertvoll, als sie pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die jenen von natürlichen Prostaglandinen ähnlich sind, d. h. die Hydantoine ahmen die biologischen Effekte von Mitgliedern der Prostaglandin- (PG) A, B, C, D, E und F-Reihen nach oder wirken diesen entgegen. Es wurde beispielsweise gefunden, dass Hydantoine der Formel (I) den Antiaggregationseffekt von PGE, auf Blutplättchen nachahmen und der durch PIGE. oder PGF : induzierten Kontraktion von glatten Muskeln des Rattenmagen, des Rattenkolon, des Hühnerrektums und des Meerschweinchentracheums entgegenwirken. Allgemein wurden antagonistische Eigenschaften, im Gegensatz zu mimetischen, beobachtet, als grössere Dosen der Hydantoine verwendet wurden.

Das pharmakologische Profil, womit die relativen Wirksamkeiten gemeint sind, mimetisch oder antagonistisch im Vergleich mit den natürlichen Prostaglandinen, variiert selbstverständlich in Abhängigkeit von dem spezifischen Hydantoin.

Auf Grund ihrer prostaglandinverwandten Eigenschaften sind die Hydantoine der Formel (I) bei der pharmakologischen Charakterisierung und Differenzierung der biologischen Wirksamkeiten der natürlichen Prostaglandine und ihrer"Empfänger"nützlich. Das weitere Verständnis der

physiologischen Rolle von Prostaglandinen ist selbstverständlich in der Forschung nach neuen und verbesserten therapeutischen Substanzen wertvoll.

Die Hydantoine der Formel (I) sind auch als therapeutische Mittel wertvoll. Insbesondere sind Hydantoine, wie sie oben beschrieben wurden, mit einem starken Antiaggregationseffekt auf Blutplättchen wertvoll, wann immer es gewünscht wird, Blutplättchenaggregation zu hemmen oder den adhäsiven Charakter von Blutplättchen zu vermindern ; sie können zur Behandlung oder Verhinderung der Bildung von Thromben bei Menschen und Säugetieren verwendet werden.

Beispielsweise sind die Verbindungen bei der Behandlung und Verhütung von Myocardinfarkten, zur Behandlung und Verhinderung von Thrombose, zur Förderung der Durchgängigkeit von vaskulären Pfropfen nach einer Operation und zur Behandlung von Komplikationen der Arteriosklerose und Zuständen, wie Atherosklerose, Blutgerinnseldefekten infolge von Lipämie, und andern klinischen Zuständen, bei welchen die grundsätzliche Ätiologie mit mangelhaftem Lipidgleichgewicht oder Hyperlipidämie verbunden ist, verwendbar. Ein weiterer Verwendungszweck derartiger Verbindungen ist als Additiv zu Blut und andern Flüssigkeiten, die bei der künstlichen ausserkörperlichen Zirkulation und Perfusion von isolierten Körperteilen verwendet werden.

Eine Gruppe von Verbindungen, die sich besonders geeignet als Inhibitoren von Blutplättchenaggregation erwiesen hat, ist jene der Formel (I), worin Z Wasserstoff ist ; Z'Carboxyalkylen bedeutet, wobei der Alkylenteil 3 bis 9 C-Atome aufweist ; und Z'eine Gruppe- (CH ) . CH. OH. Y'. Y darstellt, wobei Y* verzweigtes Alkylen mit einem dem hydroxysubstituierten Kohlenstoffatomen benachbarten tertiären Kohlenstoffatom ist und y'die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat. Es wurde gefunden, dass innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen jene, worin Z'Carboxyhexyl und Y'Cycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, besonders aktiv sind.

Es wurde auch gefunden, dass Hydantoine der Formel (I) eine Entspannung der vaskulären glatten Muskeln auf ähnliche Weise wie die Mitglieder der Prostaglandin A und E-Reihen bewirken.

Beispiele derartiger Verbindungen sind 5- (6-Carboxyhexyl)-l- (3-hydroxy-4, 4-dimethylootyl)-hydan- toin und 5- (6-Carboxyhexyl) -1- ( 3-hydroxy-4, 4-dimethyl-5-phenyl pentyl) -hydantoin. Verbindungen, die vaskuläre glatte Muskeln entspannen, können Vasodilatation induzieren und besitzen daher blutdrucksenkende Eigenschaften ; sie sind zur Senkung des Blutdruckes bei Menschen und Säugetieren verwendbar und können allein oder in Kombination mit einem ss-Adrenoceptorblockiermittel oder einer andern blutdrucksenkenden Substanz zur Behandlung aller Grade von hohem Blutdruck einschliesslich essentieller, maligner und sekundärer Hypertonie verwendet werden.

Die Verbindung 5- (6-Carboxyhexyl)-1- (3-hydroxy-4, 4-dimethyloctyl)-hydantoin ahmt auch den Effekt von PGE, nach, indem sie der durch Histamin induzierten Bronchokonstriktion entgegenwirkt. Die Hydantoine der Formel (I) mit dieser Eigenschaft können bei der Behandlung oder Prophylaxe von Bronchialasthma und Bronchitis verwendet werden, da sie die mit diesem Zustand verbundene Bronchokonstriktion mildern.

Andere Hydantoine der Formel (I), u. zw. 5- (6-Carboxyhexy1) -I- (3-hydroxyocty1) -hydantoin,
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(3-oxooctyl)-hydantoin,säuresekretion und vermindern die Bildung von aspirininduzierten Magenerkrankungen bei Ratten ; sie sind daher zur Verminderung von übermässiger Magensekretion, zur Verminderung und Verhinderung von Magen-Darmgeschwürbildung und zur Beschleunigung der Heilung derartiger Geschwüre, die bereits im Magen-Darmtrakt vorhanden sind, egal ob derartige Geschwüre spontan oder als Bestandteil von polyglandulären Adenomsyndromen entstehen, verwendbar.

Intravenöse Infusionen bestimmter Hydantoine der Formel (I), u. zw. von 5- (6-Carboxyhexy1) - - 1- (3-hydroxyocty1) -hydantoin, an Hunden zeigten, dass diese das Urinvolumen erhöhen, was eine mögliche Verwendbarkeit derartiger Verbindungen als diuretische Mittel anzeigt, deren Verwendung die Behandlung von Ödemen, beispielsweise Ödemen in Verbindung mit Herzschwäche, Leberversagen oder Nierenversagen bei Menschen und Säugetieren einschliesst.

Eine weitere Verwendung der Hydantoine der Formel (I), die die Effekte von PGE2 und PGEy auf die glatten Muskeln des Uterus nachahmen, ist als Schwangerschaftsverhütungsmittel, insbesondere als Abtreibungsmittel.

Der Anteil einer Verbindung der Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologi-

sehen Effekt zu erzielen, hängt selbstverständlich von einer Reihe von Faktoren ab, beispielsweise der gewählten spezifischen Verbindung, dem beabsichtigten Verwendungszweck, der Art der Verabreichung und dem Empfänger. Im allgemeinen liegt eine tägliche Dosis im Bereich von 1 lig bis 20 mg/kg Körpermasse. Beispielsweise kann eine intravenöse Dosis 5 pg bis 1 mg/kg betragen, die zweckmässigerweise als eine Infusion von 0, 01 bis 50 pg/kg/min verabreicht wird. Für diesen Zweck geeignete Infusionsflüssigkeiten können 0, 001 bis 100, beispielsweise 0, 01 bis 10 pg/ml enthalten.

Einheitsdosen können 10 pg bis 100 mg einer Verbindung der Formel (I) enthalten ; beispielsweise können Injektionsampullen 0, 01 bis 1 mg und oral verabreichbare Einheitsdosisformulierungen, wie Tabletten oder Kapseln, 0, 1 bis 50, beispielsweise 2 bis 20 mg, enthalten.

Insbesondere dann, wenn eine Verbindung der Formel (I) zur Hemmung der Blutplättchenaggregation verwendet wird, ist es im allgemeinen erwünscht, eine Konzentration in der geeigneten Flüssigkeit, egal ob im Blut eines Patienten oder einer Perfusionsflüssigkeit, von etwa 1 pg bis 10 mg, z. B. 10 pg bis 1 mg, pro 1 zu erreichen.

Die oberwähnten Dosen beziehen sich auf die Säuren, Amide, Ester, Alkohole und Tetrazole der Formel (I) ; wenn ein Salz verwendet wird, soll sich die Dosis auf das entsprechende Anion beziehen.

Zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe der oben beschriebenen Zustände werden die Hydantoinverbindungen vorzugsweise mit einem annehmbaren Träger hiefür als eine pharmazeutische Formulierung verwendet, obwohl sie als Rohmaterialien eingesetzt werden. Der Träger muss selbstverständlich"annehmbar"in dem Sinne sein, dass er mit den andern Bestandteilen der Formulierung verträglich und für den Empfänger nicht schädlich ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein und wird vorzugsweise mit einer Hydantoinverbindung als Einheitsdosisformuiierung, beispielsweise als Tablette, formuliert, die 0, 05 bis 95%-Masse der Hydantoinverbindung enthalten kann. In den Formulierungen können auch andere pharmakologisch aktive Substanzen vorhanden sein.

Die Hydantoinverbindungen können den Formulierungen entweder in Form der Säure oder eines Salzes oder Esters hievon einverleibt werden und die Formulierungen können gemäss pharmazeutischen Standardverfahren, die im wesentlichen in der Mischung der Bestandteile der Formulierung bestehen, hergestellt werden.

Die Formulierungen sind solche, die für orale, rektale, topische (bukkale, z. B. sublinguale), parenterale (d. i. subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung geeignet sind, obwohl die geeignetste Art in jedem bestimmten Fall von der Natur und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Natur der Hydantoinverbindung abhängt.

Formulierungen, die für orale Verabreichung geeignet sind, können als Einzeleinheiten, wie Kapseln, Kachets, Pastillen oder Tabletten verabreicht werden, wobei jede eine vorherbestimmte Menge der Hydantoinverbindung enthält ; weiterhin als Pulver oder Granulate ; als Lösung oder Suspension in einer wässerigen oder nichtwässerigen Flüssigkeit ; als Öl-in-Wasser-Emulsion oder als Wasser-in-Öl-Emulsion. Derartige Formulierungen können nach beliebigen Pharmaziemethoden hergestellt werden, doch beinhalten alle Methoden den Schritt der Vereinigung der Hydantoinverbindung mit dem Träger, der einen oder mehrere Hilfsbestandteile aufweist.

Im allgemeinen werden sie durch gleichförmiges und inniges Mischen der Hydantoinverbindung mit flüssigen oder fein verteilten festen Trägern oder beiden und, wenn notwendig, anschliessendes Verformen des Produktes zur gewünschten Verabreichungsform hergestellt. Beispielsweise kann eine Tablette durch Verpressen oder Formen eines Pulvers oder von Granülen der Hydantoinverbindung, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen, hergestellt werden.

Komprimierte Tabletten können durch Verpressen in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden, wobei die Hydantoinverbindung in freifliessender Form, wie als Pulver oder Granulat, gegebenenfalls in Mischung mit einem Bindemittel, Schmiermittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel verpresst wird ; Tabletten können durch Formen der pulverförmigen Hydantoinverbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, in einer geeigneten Vorrichtung erhalten werden.

Formulierungen, die für bukkale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, sind beispielsweise Pastillen, die eine Hydantoinverbindung (I) in einer Aromabasis, gewöhnlich Saccharose und Akazie oder Traganth, enthalten, oder Pastillen, die eine Hydantoinverbindung in einer inerten Basis, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie, enthalten.

Formulierungen, die für parenterale Verabreichung geeignet sind, sind zweckmässigerweise sterile wässerige Präparate einer Hydantoinverbindung (I), welche vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch sind. Diese Präparate werden vorzugsweise intravenös verabreicht, obwohl die Verabreichung auch durch subkutane oder intramuskuläre Injektion erfolgen kann. Derartige Präparate werden zweckmässig durch Mischen der Hydantoinverbindung (I) mit Wasser hergestellt, wobei das Produkt steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird.

Formulierungen, die für rektale Verabreichung geeignet sind, werden vorzugsweise als Einheitsdosissuppositorien hergestellt. Sie werden durch Mischen der Hydantoinverbindung mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, und Formen der erhaltenen Mischung erhalten.

Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel :
A) 2- (Dibutoxymethyl)-glycinäthylester
N-Formylglycinäthylester wurde unter Anwendung eines Verfahrens, das auf dem von Harman und Hutchinson in J. Org. Chem. 1975,40, 3474, beschriebenen beruht, C-formyliert und die erhaltene Verbindung unter Anwendung des in"Chemistry of Penicillin", Herausgeber H. T. Clarke et al., veröffentlicht von der Princetown University Press, New Jersey, 1949, S. 517, beschriebenen
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(Dibutoxymethyl)-glycinäthylester3, 28 g dieses Hydrobromids in 13 ml Äthanol wurde in Eiswasser gekühlt und mit einer Lösung von 1, 34 g Kaliumcyanat in 4 ml Wasser und anschliessend mit 3, 63 ml 2 n wässeriger Salzsäure behandelt ; das Kühlbad wurde entfernt und das Rühren 22 h bei Raumtemperatur fortgesetzt.

Das Äthanol wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Wasser und Äther geschüttelt und die ätherische Lösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat (MgSO) getrocknet ; bei Entfernen des Äthers wurde ein Öl erhalten, das 3 h unter Stickstoff auf 100 C erhitzt wurde.

Dabei wurden 2, 94 g 5-Dibutoxymethyl-I- (6-äthoxycarbonylhexyl) -hydantoin erhalten. Dieses wurde in 6 ml Äther mit 48 ml Wasser und 24, 9 ml wässerigem Natriumhydroxyd 1 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt und nach Zusetzen von mehr Äther (50 ml) wurde die wässerige Phase abgetrennt,
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und eingedampft, wobei 2, 15 g 1-(6-Carboxyhexyl)-5-dibutoxymethylhydantoin als Gummi erhalten wurden. Als 1, 89 g dieser letzteren Verbindung in Eiswasser gekühlt und mit 8, 5 ml konz. wässeriger Salzsäure gerührt wurden, ergab die erhaltene Lösung spontan eine Suspension von farblosen Kristallen.

Die Suspension wurde 1 1/2 h bei Raumtemperatur beiseite gestellt, mit 10 ml Wasser verdünnt und dann 15 min lang stehengelassen ; dann wurden die Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet, in 3 ml Äther suspendiert und wieder gesammelt, wobei 0, 74 g 1-(6-Carboxyhexyl)-hydantoin-5-carboxaldehyd erhalten wurden, Fp. 223, 5 bis 225 C.

Berechnet für CnHNOs : C 51, 56, H 6, 29, N 10, 93% gefunden : C 51,86, H 6, 66, N 10, 62%.
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Eine Mischung aus 20 mg 1- (6-Carboxyhexyl)-hydantoin-S-carboxaldehyd mit 59 mg 2-Oxo- heptylidentriphenylphosphoran (s. J. Org. Chem. 1972, 37,1818) und 1 Tropfen Benzol wurde 35 min unter Stickstoff auf 100 C erhitzt und der erhaltene Gummi in Äthylacetat aufgenommen.

Das Produkt wurde in verdünntes wässeriges Natriumcarbonat extrahiert, der Extrakt mit Äthylacetat gewaschen und mit wässeriger N Salzsäure gegen Kongorot angesäuert und schliesslich die freigesetzte Carbonsäure in Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO) und eingedampft, wobei 25 mg eines Gummis erhalten wurden, der durch H. N. M. R.-Spek-

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in Deuterochloroform).

D) Eine Lösung von 3, 06 g 1-(6-Carboxyhexyl)-5-(E)-3-oxooctyliden-hydantoin in 60 ml ÄtOH wurde mit 200 mg 10% Palladium auf Kohle unter Wasserstoff bei Raumtemperatur und-druck gerührt, wobei Absorption von l Moläquivalent Wasserstoff in 2 h auftrat. Der Katalysator wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der verbliebene Gummi zur Seite gegeben, wobei eine Masse farbloser Kristalle erhalten wurde. Die Kristalle wurden in 4 ml Äther suspendiert und gesammelt, wobei 2, 58 g (84% Ausbeute) reines 1-(6-Carboxyhexyl)-5-(3-oxo-octyl)-hydantoin erhalten wurden, Fp. 84,5 bis 860C. Eine gerührte Suspension von 0,5 g dieser Verbindung in 15 ml Wasser bei 0 C wurde mit 0, 36 g NaHC und dann, während 3 min, mit 54 mg Natriumborhydrid behandelt.

Nach 45 min wurden weitere 54 mg Natriumborhydrid zugesetzt und nach weiteren 1 1/2 h wurde die klare Lösung mit Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Die freigesetzte Carbonsäure wurde in Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde I- (6-Carboxyhexyl) -5- - (3-hydroxyoctyl) -hydantoin in Form einer Diastereoisomerenmischung erhalten, die einer chromatographischen Trennung (HPLC, SiO2, CHCla/MeOH/AcOH, 97, 75/1, 25/1, 0) unterworfen wurde, wobei die getrennten Diastereoisomeren in Form von farblosen Harzen erhalten wurden (200 und 207 mg, 81% Ausbeute), Rf -Werte 0, 44 und 0, 40 (bezogen auf den Wert von 0, 64 für die Anfangsstandardoxoverbindung) auf Si02 in CHCla/MeOH/AcOH, 90/5/5.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Hydantoinen der allgemeinen Formel EMI7.2 worin Z Wasserstoff oder Alkyl bedeutet ; eine der Gruppen Z1 und Z2 die Gruppe -CH2-X-X1-X2, EMI7.3 Carboxamid, Hydroxymethylen oder Alkoxycarbonyl darstellt, und die andere der Gruppen Z und Z2 die Gruppe -Y-Y1-Y2-Y3 bedeutet, wobei Y-CR-CH-ist, worin jede Gruppe R Wasserstoff oder Methyl darstellt, Y Carbonyl, Methylen, hydroxylsubstituiertes Methylen oder hydroxyl- und alkylsubstituiertes Methylen bedeutet, Y'eine covalente Bindung oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls an dem Y'benachbarten Kohlenstoffatom durch eine oder zwei Alkyl-, Bicycloalkyl- oder Cycloalkylgruppen substituiert ist, y3 Wasser- stoff, Hydroxy,

Alkoxy mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzyloxy bedeutet, wobei jede Phenyl-, Benzyl-, Phenoxy- und Benzyloxygruppe im Benzolring durch eine oder mehrere Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Acylamino-, Alkoxy-, Phenyl- oder Alkylgruppen substituiert sein kann, welch letzteres selbst durch eine oder mehrere Halogengruppen substituiert sein kann, oder Y eine Bindung,-OH ; :- oder-CH .

CHz- ist und Y', Y* und Y"miteinander eine Cycloalkylgruppe bilden, die durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, welche vorzugsweise drei Kohlenstoffatome aufweist, die sie vom Hydantoinring <Desc/Clms Page number 8> trennen, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.1 EMI8.2 Z'*-Y-Yl-Y'-Y darstellen, wobei jede Gruppe R, X bis X'und Y bis y3 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz, eine Säure, einen Ester, ein Amid, einen Alkohol oder ein Keton der Formel (I) überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch katalytische Hydrierung bewirkt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit von Raney-Nickel, Platin, Palladium, Ruthenium oder Rhodium bewirkt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Stannochlorid eingesetzt wird.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Aus- EMI8.3

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin Z Wasserstoff, X Phenylen oder CHa-CH, X'Carboxyl oder Alkoxycarbonyl und jedes R Wasserstoff bedeuten, wobei y'und y'miteinander keine Cycloalkylgruppe bilden.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin Z Wasserstoff, X CH-CH :, X'eine covalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, X2 Carboxyl oder Alkoxycarbonyl und Y -CH2-CH2- bedeuten, Y2 und Y3 miteinander keine Cycloalkylgruppe bilden und Y'Wasserstoff ist.