DE2922070A1

DE2922070A1 - Hydantoine und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen

Info

Publication number: DE2922070A1
Application number: DE19792922070
Authority: DE
Inventors: Albert Gordon Caldwell; Norman Whittaker
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1978-05-31
Filing date: 1979-05-30
Publication date: 1979-12-06
Also published as: AU4762579A; SE7904700L; IT1164693B; FR2427331A2; GB1599740A; JPS554371A; IL57436A0; ZA787354B; NL7904311A; BE876670R; FR2427331B2; IT7949253A0

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE Postfach 860245 · 8000 München 86 O Q O O Π 7 ff

Anwalts-Akte: 30 126 „ _{n 4}

30. Mai 1979

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED LONDON / GROSSBRITANNIEN

Hydantoine und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen

»(0*9)988272 Tdepimme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850

»88273 BERGSTAPFPATENT Manchen (BLZ 700200II) Swift Code: HYPO DE MM

⁹⁸⁸²⁷⁴ TELEX: Aj₁AAiA » Λ A P A Sijret Veteinsiank München 453100 <BLZ 70020270)

⁹«310 05245« BERGd909S4g/0850 Postscheck München 65343-80» (BLZ TOIWO»

Bes chreibung

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, ihre Synthese, Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie deren Verwendung in der Medizin.

In unserer Patentveröffentlichung P 272^948.5, auf deren Inhalt hiermit Bezug genommen wird, werden bestimmte Hydantoin-Derivate beschrieben und beansprucht, die dort als Hydantoin- Derivate der Formel I definiert werden, und von denen gefunden wurde, daß sie pharmakologisehe Eigenschaften besitzen, die denen der natürlichen Prostaglandine ähneln; dies wird durch ihre Fähigkeit aufgezeigt, als Agonisten oder Antagonisten der physiologischen Effekte der natürlichen Prostaglandine in verschiedenen biologischen Präparaten zu wirken. Insbesondere wurde nunmehr gefunden, daß bestimmte Verbindungen der Formel I wirksame Agonisten der die Thrombozytenaggregation verhindernden Wirkung des Prostaglandins E. sind.

Es wurde gefunden, daß die folgenden Verbindungen der Formel I besonders interessante prostaglandinähnliche Eigenschaften besitzen:

5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-5,5-dimethylhexyl)-hydantoin j 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-(p-tolyl)-propyl)-hydantoin j

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5-(6-Carboxyhexyl)-l-( S-hydroxy-tt-cyelopentylbutyl)-hydantoin; 5-(6-Carboxyhexyl)~l-(3-hydroxy-4-cyclohexylbutyl)-hydantoin; 5-( 6-Carboxyhexyl>-l-( 3-hy droxy- 6- cyelohexylh exyl>-hy dantoin ;

5- ( 6-Carboxyhexyl )-l- C 3-hydroxy-5-athoxypenty 1 )-hy dantoin 5-( 6-Carboxyhexyl >-l- ( 3-hydroxy-4- C 3-trif luorme thy lph enoxy )-butyl> -hydantoin; 5-(6-Carboxyhexyl>-l-(3-hydroxy-3-C 4-chlorphenyl)-propyiyhydantoin; 5-(B-CarboxyhexylJ-I-C 3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-propy1>-

Ti

hydantoin; 5- C 6-Carboxyhexyl >-1- ( 3-hydroxy- 3- eyclohexylbutyl) -hydantoin ; 5-(6-Carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-3-(p-biphenyIy1)-propy1>hydantoin; 5- ( 6- Carboxyhexyl) -1- ( 3-hydroxy- 3- C 4-dimethylaminophenyl >propyl)-hydantoin; 5-(6-Carboxyhexyl)-1-C 3-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propy I)-hydantoin; 5 - ( 6- Carboxyhexyl) -1- C 3-hydroxy- 3- (4-nitropheny l>-propy 1 >hydantoin; 5 -( H- Carboxymethoxybutyl) -1- ( 3-hydroxy- S-cyclohexylpropy 1 )-hydantoin; S-Ci-CarboxymethoxybutyD-l-O-hydroxy-S-cyclopentylpropyl)-hydantoin;

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5-(4-Carboxymethoxybuty1)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin; 5-(&-Carboxyhex-2Z-enylJ-l-(3-hydroxy-5,5-dimethylhexyD-hydantion; 5-(6-Carboxyhex-2Z-enyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclopentylpropyl}-hydantoin; 5-(6-Carboxyhex-2E-enyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin; 5-(6-Carboxyhex-2Z-enyl)-l-(3-hydroxy-4-cyclopentylbutyl)-hydantoinj

nyIpenty1)-hydantoin; 5-(6-Carboxyhex-2Z-enyl)-l-(3-hydroxy-5-cyclopentylpentylJ-hydantoinj 5-(4-Carboxymethoxybut-2Z-enyl}-l-C 3-hydroxy-3-cyclohexyI-propyl)-hydantoin; 5-(H-Carboxymethoxybut-2E-enyI)-I-O-hydroxy-S-cyclohexylpropyl)-hydantoin; 5-(6-Carboxyhex-2-ynyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin; 5-(6-Äthoxycarbonylhexy1>-l-C S-hydroxy-S-cyclohexylpropyl>hydantoin; 5-(7-Hydroxyheptyl)-l-C S-hydroxy-S-cyclohexylpropyl)-hydantoin; 5-(6-Carbamoylhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin; S-CS-CarboxyhexyD-l-O-cyclohexyl-a-oxopropyD-hydantoin;

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9098 49/0 850 _n,_ir._P._AI ...,._,-.

-Xi-

5-(6-Carboxyhexyl)-l-(2-hydroxycycloheptylmethyD-hydantoin und

5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-(4-hydroxyphenyl)-propyl)-hydantoin,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der genannten sauren Hydantoine.

Zu der obigen Liste der Hydantoine, die nachfolgend als Verbindungen der Klasse A bezeichnet werden, gehören die folgenden, die besonders interessante Eigenschaften besitzen:

5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-5-methylhexyl)-hydantoin; 5-(i+-Carboxymethoxybutyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin;

S-CS-CarboxyhexyD-l-O-hydroxy-^-cyclopentylbutyD-hydantoin und

5-(H-Carboxymethoxybut-2E-enyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropy1)-hydantoin.

Die Verbindungen der Klasse A können mit allen bekannten Verfahren für die Synthese von Verbindungen analoger Struktur synthetisiert werden, vor allem jedoch mit jenen, die in der oben erwähnten Patentveröffentlichung beschrieben sind.

Die Hydantoine der Formel I, z.B. jene der Klasse A, haben ein asymmetrisches 5-Kohlenstoffatom, und ein weiteres

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asymmetrisches Zentrum existiert in jenen Verbindungen, in denen der Substituent in der 1-Stellung des Hydantoinrings eine Hydroxylgruppe enthält. Solche Alkohole existieren daher als vier Isomere, die mittels DünnschichtChromatographie oder Hochleistungs-Flüssigchromatographie in zwei Diastereomere aufgetrennt werden können, von denen jedes ein racemisches Gemisch zweier Isomere ist. Nach Auftrennung der Diastereomere kann ein Diastereomer durch Behandlung mit einer Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydroxid, in ein Gemisch der vier Isomere umgewandelt und anschließend erneut in zwei Diastereomere aufgetrennt werden. Wiederholte Anwendung dieses Verfahrens ermöglicht die wirksame Umwandlung eines Diastereomeren in das andere; dies kann von Nutzen sein, Wenn ein Diastereomer eine biologische Wirkung bestitzt, die der des anderen Diastereomers vorgezogen wird.

Die Hydantoine der Klasse A sind wegen ihrer pharmakologischen Eigenschaften wertvoll, die denen der natürlichen Prostaglandine ähnlich sind; d.h., die Hydantoine sind Agonisten oder Antagonisten der biologischen Effekte der Stoffe der Prostaglandinreihe (PG) ¹A¹, ¹B¹, ¹C¹, ¹D¹, ¹E¹ und ¹F'. So wurde beispielsweise gefunden, daß Hydantoine der Klasse A die Thrombozytenaggregatxon hemmen, die glatte Gefäßmuskulatur relaxieren, histamininduzierte Bronchokonstriktion und pentagast^ininduzierte Magensäuresekretion hemmen, sowie die Diurese fördern.

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Im allgemeinen wurden antagonistische Eigenschaften, im Gegensatz zu agonistischen Eigenschaften bei Verwendung höherer Hydantoindosen beobachtet» Das pharmakologische Profil, d.h. die relative, agonistische oder antagonistische, Wirksamkeit, verglichen mit den natürlichen Prostaglandinen, hängt selbstverständlich vor dem jeweils in Betracht gezogenen Hydantion ab. Auf Grund ihrer prostaglandinähnlichen Eigenschaften sind die Hydantoine der Klasse A brauchbar für die pharmakologische Charakterisierung und Differenzierung der biologischen Wirksamkeit der natürlichen Prostaglandine und ihrer "Rezeptoren". Das bessere Verständnis der physiologischen Rolle der Prostaglandine ist selbstverständlich von Nutzen bei der Suche nach neuen und verbesserten therapeutischen Substanzen.

Die Hydantoine der Klasse Ä sind auch als therapeutische Stoffe wertvoll. Insbesondere sind die Hydantoine, die wie oben beschrieben einen wirksamen antiaggregatorischen Effekt auf die Thrombozyten besitzen-, immer dann brauchbar, wenn eine Thrombozytenaggregation gehemmt oder die Hafteigen— schaft der Thrombozyten verringert werden sollj sie; können auch zur Behandlung oder Verhinderung der Thrombenbildung bei Säugetieren und Menschen verwendet werden. Die Verbindungen sind z.B. brauchbar zur Behandlung und Verhinderung von Herzinfarkten, zur Behandlung und: Verhinderung von Thrombosen, zur Förderung der Durchgängigkeit von Gefäßtransplantaten nach chirurgischen Eingriffen, zur Behandlung von

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- γζ -

Komplikationen bei Arteriosklerose und Erkrankungen wie Atherosklerose, von Blutgerinnungsschäden auf Grund von Lipaemie, sowie von anderen klinischen Erkrankungsbildern, deren zugrundeliegende Aetiologie mit einem Ungleichgewicht der Lipide oder Hyperlipidaemie zusammenhängt. Diese Verbindungen dienen ferner als Zusatz zu Blut und anderen Flüssigkeiten, die in künstlichen extrakorporalen Kreisläufen und bei der Perfusion isolierter Körperteile verwendet werden.

Eine Gruppe von Verbindungen, die sich als besonders wertvolle Hemmer von Thrombozytenaggregationen erwiesen, sind

diejenigen der Klasse A, in deren Formel I 0

(I)

Z Wasserstoff und Z Carboxyalkylen bedeuten, wobei der Alkylenanteil 3 bis 9 Kohlenstoffatome besitzt; ferner Z eine Gruppe - (CH-)- - CHOH - enthält, wovon die erste CH₇-Gruppe an die 1-Stellung des Hydantoinrings, und die - CHOH £ Gruppe an ein tertiäres Kohlenstoffatom gebunden ist.

Innerhalb dieser Gruppe erwiesen sich diejenigen Verbindungen als besonders aktiv, bei denen Z Carboxyhexyl bedeutet, und die Z -Gruppe eine endständige Cycloalkylgruppe mit

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-JXS-

4 bis 7 Kohlenstoffatomen hat.

Auch wurde gefunden, daß Hydantoine der Klasse A auf gleiche Weise eine Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur verursachen, wie die Stoffe der Prostaglandinreihe ¹A¹ und ¹E'. Solche Verbindungen sind z.B. 5-(M--CarboxymethoxybutyD—l-O-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin und 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-5-methylhexyl)-hydantoin. Verbindungen, die die glatte Gefäßmuskulatur relaxieren, können eine Vasodilatation induzieren und haben daher antihypertensive Eigenschaften; sie werden mitverwendet bei der Behandlung von Ödemen, z.B. Ödemen im Zusammenhang mit Herz-, Leber- oder Nierenversagen bei Menschen oder Säugetieren.

Eine weitere Verwendungsmöglichkeit für Hydantoine der Klasse A, die Agonisten der Wirkung von PGE₂ und PGF₂ auf die glatte Muskulatur des Uterus sind, ist die Anwendung als Antifertilitätsmittel, und insbesondere als Ab ortauslöser. .

Die Menge der Verbindung der Formel I, die benötigt wird, um den gewünschten biologischen Effekt zu erzielen, hängt selbstverständlich von einer Reihe von Faktoren ab, so z.B. von der gewählten Verbindung, vom Verwendungszweck, der Darreichungsform, sowie dem Empfänger. Im allgemeinen kann eine übliche tägliche Dosis bei 1 pg bis 20 mg/kg Körpergewicht liegen« So kann z.B. eine intravenöse Dosis bei 5 pg bis

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1 mg/kg liegen; sie kann leicht als Infusion mit 0,01 bis 50 pg/kg pro Minute verabreicht werden. Für diesen Zweck geeignete Infusionsflüssigkeiten können 0,001 bis 100, z.B. 0,01 bis 10 ug pro ml enthalten. Einheitsdosen können 10 yg bis 100 mg einer Verbindung der Klasse A enthalten, Ampullen zur Injektion z.B. 0,01 bis 1 mg, und oral zu verabreichende Einheitsdosenzubereitungen wie Tabletten oder Kapseln können 0,1 bis 50, beispielsweise 2 bis 20 mg enthalten.

Wird eine Verbindung der Klasse A zur Hemmung von Thrombozytenaggregation verwendet, dann ist im allgemeinen eine Konzentration in der entsprechenden Flüssigkeit, d.h. dem Blut eines Patienten oder einer Perfusionsflüssigkeit, von etwa 1 pg bis 10 mg, beispielsweise 10 Pg bis 1 mg, pro 1 erstrebenswert.

Die oben angeführten Dosen beziehen sich auf die Säuren, Amide, Ester und Alkohole der Klasse A; wird ein Salz verwendet, dann wird die Dosis auf das entsprechende Anion bezogen.

Zur Behandlung oder Prophylaxe der oben erwähnten Erkrankungen können die Hydantionverbindungen zwar als Rohchemikalie verwendet werden, vorzugsweise werden sie aber als pharmazeutische Zubereitung zusammen mit einem verträglichen Trägerstoff angeboten. Der Träger muß selbstverständlich "verträglich" sein in dem Sinne, daß er mit den anderen Be-

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standteilen der Zubereitung vereinbar und für den Empfänger nicht nachteilig ist. Der Träger kann fest oder flüssig sein, vorzugsweise wird er mit einer Hydantoinverbindung zu einer Einheitsdosenzubereitung verarbeitet, so z.B. zu einer Tablette, die 0,05 bis 95 Gew.% der Hydantionverbindung enthalten kann. Auch andere pharmakologische Wirkstoffe können in den obigen erfindungsgemäßen Zubereitungen vorhanden sein. Die Hydantoinverbindungen können in die Zubereitungen entweder als Säure oder SLz oder Ester derselben aufgenommen werden, und die Zubereitungen können mit allen bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden, die im wesentlichen aus Vermischen der Zubereitungsbestandteile bestehen.

Zu den Zubereitungen gehören diejenigen, die für die orale, rektale, örtliche (bukkale - z.S. sublinguale) oder parenterale (d.h. subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung geeignet sindj die geeignetste Darreichungsform hängt jedoch in jedem Fall von Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und von der Art der Hydantoinverbindung ab.

Die für die orale Verabreichung geeigneten Zubereitungen können als einzelne Einheiten wie Kapseln, Cachets, Pastillen oder Tabletten, z.B. Tabletten mit Überzug angeboten werden, von denen jede eine bestimmte Menge der Hydantoinverbindung enthält; ferner als Pulver oder Granula, als

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-W-

Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit, als öl-in-Wasser- oder als flüssige Wasser-in-öl-Emulsion.

Diese Zubereitungen können mit allen pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden, die jedoch alle den Schritt enthalten, bei dem die Hydantoinverbxndung mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile darstellt, vereinigt werden. Im allgemeinen werden sie hergestellt, indem man die Hydantoinverbxndung mit dem flüssigen oder feinverteilten festen Träger oder mit beiden gleichförmig und innig vermischt und dann, wenn nötig, das Produkt in die gewünschte Darreichungsform bringt. Eine Tablette kann z.B. hergestellt werden, indem man ein Pulver oder Granula der Hydantoinverbxndung, wahlweise zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen, preßt oder gießt. Gepreßte Tabletten können hergestellt werden, indem man die Hydantoinverbxndung in freifließender Form, z.B. als Pulver oder Granula, wahlweise vermischt mit einem Binde-, Gleit- oder inerten Streckmittel, einem oberflächenaktiven oder einem Dispergierungsmittel, in einer geeigneten Vorrichtung preßt. Gegossene Tabletten können hergestellt werden, indem man die mit einem inerten flüssigen Streckmittel angefeuchtete, pulverisierte Hydantoinverbxndung in einer geeigneten Vorrichtung gießt.

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Für die bukkale (sub-linguale) Verabreichung geeigneter Zubereitungen sind z.B. Lutschbonbons, die eine Hydantoinverbindung in einem mit Geschmack versehenen Grundstoff enthalten, gewöhnlich Sucrose und Gummiarabicum oder Tragant; sowie Pastillen, die eine Hydantoinverbindung in einem inerten Grundstoff wie Gelatine und Glyzerin oder Sucrose und Gummiarabicum enthalten.

Erfindungsgemäße, für die parenterale Verabreichung geeignete Zubereitungen bestehen am besten aus sterilen wässrigen Zubereitungen einer Hydatoinverbindung, die vorzugsweise mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers isotonisch sind. Diese Zubereitungen werden bevorzugt intravenös verabreicht, obwohl sie auch mittels subkutaner oder intramuskulärer Injektion gegeben werden können. Diese Zubereitungen können leicht hergestellt werden, indem man die Hydantoinverbindung mit Wasser mischt und das Produkt steril und mit Blut isotonisch macht.

Zubereitungen für die rektale Verabreichung werden vorzugsweise als Einheitsdosen in Zäpfchenform angeboten. Diese können durch Vermischen der Hydantoinverbindung mit einem oder mehreren der herkömmlichen festen Träger, z.B. Kakaobutter, und Formen des erhaltenen Gemisches hergestellt werden.

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- -Mr -

Aus dem vorhergehenden ergibt sich, daß die Erfindung alle hier beschriebenen neuen Gesichtspunkte betrifft, hauptsächlich, jedoch nicht ausschließlich, z.B.:

a) Die neuen Verbindungen der Klasse A, wie oben definiert.

b) Eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der Klasse A zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen.

c) Verfahren zur Blutdrucksenkung bei Säugetieren und Menschen, wobei eine wirksam hypotensive, nicht-toxische Menge einer Verbindung der Klasse A verabreicht wird.

d) Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Thrombose bei Säugetieren oder Menschen bzw. in deren Gewebe, wobei eine nicht-toxische, wirksam anti-thrombotische Menge einer Verbindung der Klasse A verabreicht wird.

e) Verfahren zur Auslösung einer Vasodilatation bei einem Säugetier oder Menschen, wobei eine nicht-toxische, wirksam vasodilatatorische Menge einer Verbindung der Klasse A verabreicht wird.

f) Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer gastrischen Läsion bei einem Säugetier oder Menschen, wobei eine nicht-toxische, wirksam prophylaktische oder therapeutische Menge einer Verbindung der Klasse A verabreicht wird.

g) Verfahren zur Auslösung einer Bronchodilatation bei einem Säugetier oder Menschen, wobei eine nicht-toxische, wirksam bronchodilatatorische Menge einer Verbindung der

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Klasse A verabreicht wird.

h) Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe eines allergischen Zustandes bei einem Säugetier oder Menschen, wobei eine nicht-toxische, wirksam prophylaktische oder therapeutische Menge einer Verbindung der Klasse A verabreicht wird.

i) Verfahren zur Auslösung eines Aborts eines Foetus bei einem Säugetier oder einer Frau, wobei eine nicht-toxische, wirksam abortauslösende Menge einer Verbindung der Klasse A verabreicht wird.

j) Verfahren zur Auslösung einer Infertilität bei einem Säugetier oder einer Frau, wobei eine nicht-toxische, wirksam empfängnisverhütende Menge einer Verbindung der Klasse A verabreicht wird.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern»

Bezugs-Herstellungsverfahren 1

Herstellung von 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-M·,^-dimethyl-5-phenylpentyl)-hydantoin

A. Diäthyl-2-aminononandioat

16,7 g Diäthylacetamidomalonat und 16,6 g Äthyl-7-bromhep-

Se-

tanoat wurden in äthanolischem Äthoxid (hergestellt aus 1,51 g Natrium) und 30 ml absolutem Äthanol jpLöst, und das

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Gemisch wurde 27 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Lösung wurde in Eiswasser gegossen, das Produkt wurde in Äther extrahiert, und der getrocknete Extrakt wurde verdampft, was rohesDiäthy!acetamido-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat als schwachgelbes Öl ergab, θ 2.2 (3H, Singlet, -COCH₃), 4.17 (6H, Multiplet, 3x -OCH₂-CH₃). Dieses Amid wurde mit 111 ml konzentrierter Salzsäure 5 1/2 Stunden unter Rückfluß gehalten, die abgekühlte Lösung wurde mit Äther ausgewaschen, und die wässrige Schicht wurde mit Aktivkohle entfärbt und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der farblose Glasrückstand wurde in der kleinsten Menge in absolutem Äthanol gelöst und tropfenweise zu einem gerührten, gekühlten (-10 ⁰C) Gemisch aus 125 ml absolutem Äthanol und 15,7 g Thionylchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur bei Seite gestellt, 1 1/2 Stunden unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und in Eiswasser gegossen, dabei wurde mit wässrigem Natriumhydroxid der pH-Wert 9 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, der getrocknete Extrakt wurde konzentriert und destilliert und ergab Diäthyl-2-aminononandioat (55% Ausbeute) als farbloses öl, Kp. 114-115 °/

B. Diäthyl-2-((4,4-dimethyl-3-oxo-phenylpentyl)-amino)-nonandioat

Zu 5,18 g Diäthyl-2-aminononandioat wurden unter Kühlen und Rühren tropfenweise 3,95 g 4,4-Dimethyl-5-phenylpent-l-en-3-on

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9Jf-

gegeben. Das Gemisch blieb bei Raumtemperatur 21 Stunden stehen und ergab Diäthyl-2-(&,4-dimethyl-3-oxo-5-phenylpentyl)-amino)-nonandioat.

C. Diäthyl-2-((3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenylpentyl)-amino)-nonandioat

5,1 g des obigen rohen Ketons wurden in 70 ml absolutem Äthanol gelöst, und die Lösung wurde im Eisbad gerührt, während nach und nach 380 mg Natriumborhydrid zugegeben wurden« Die Lösung wurde im Eisbad weitere 10 min gerührt und blieb dann 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der größte Teil des Alkohols wurde verdampft, Wasser wurde zugegeben, und die Lösung auf pH 6 angesäuert. Das unlösliche Öl wurde mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde getrocknet und verdampft; es blieb Diäthyl-2-((3-hydroxy-4,^-dimethyl-S-phenylpentyl)-amino)-nonandioat als schwachgelbes öl zurück, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

D. 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-(3-hydroxy-U,4-dimethyl-5-phenylpentyl)-hydantoin und die entsprechende Säure

Eine Lösung aus 8,45 g des obigen Alkohols in 37,6 ml Äthanol und 18,8 ml 2 mol/1 Salzsäure wurde gerührt und in Eis gekühlt, während tropfenweise eine Lösung aus 3,05 g Kaliumcyanat in 5,6 ml Wasser zugegeben wurde. Das Gemisch blieb 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dann wurde der

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Alkohol verdampft, Wasser wurde zugegeben, und das unlösliche Öl wurde mit Äther extrahiert. Die getrocknete Ätherlösung wurde verdampft; es blieb ein viskoses öl zurück, das 6 Stunden im Dampfbad erhitzt wurde und 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenylpentyl)-hydantoin als viskoses schwachgelbes Öl ergab.

Dieser Ester wurde zu einem Gemisch aus 25 ml 2 mol/1 Natriumhydroxid und 60 ml Wasser gegeben, und die erhaltene wolkige Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit Äther ausgewaschen, die klare alkalische Lösung wurde mit 2 mol/1 Salzsäure angesäuert und das ausgefällte öl wurde mit Äther extrahiert. Verdampfen der getrockneten Ätherlösung ergab 6,8 g eines viskosen Öls, das auf einer Kieselgelsäule Chromatographiert wurde und 5-(6-Carboxyhexyl)-l-( S-hydroxy-'+j^-dimethyl-S-phenylpentyl)-hydantoin als farbloses viskoses öl ergab, welches sich verfestigte, Fp. etwa 115 ⁰C, und von etwa 90 ⁰C an schrumpfte; es war ein Gemisch aus Diastereomeren. Mehrfache Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Leichtpetroleum (Kp. 60-80 C) ergab eines der Diastereomere in Form kleiner Nadeln, Fp. 135-137 °C.

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Bezugs-Herstellungsverfahren 2

Herstellung von S-Ce-CarboxyhexyD-l-O-hydroxyoctyD-hydantoin

A. Diäthyl-2-(3-tetrahydropyran-2-yloxy)-octylamino)-nonandioat

Trockener ätherischer Bromwasserstoff, hergestellt aus 200 ml Äther und 26,8 g Bromwasserstoff bei 0 ⁰C, wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 19,15 g Acrolein in 100 ml Äther gegeben, die auf -25 ⁰C gekühlt war. Das gerührte Gemisch wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten, konnte sich dann auf 0 C erwärmen, wurde 1 Stunde bei 0 C gerührt, und dann tropfenweise zu ätherischem Pentylmagnesiumbromid (hergestellt aus 54 g 1-Brompentan, 8,8 g Magnesium und 120 ml Äther) gegeben, wobei ununterbrochener Rückfluß aufrecht erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid behandelt und mit Äther extrahiert, der getrocknete Extrakt wurde konzentriert und destilliert und ergab l-Brom-3-hydroxyoctan als farbloses öl, Kp. 68,5-72,5 °C/0,08 mm Hg. Eine Lösung von 20,9 g dieses Bromalkohols in 17,0 g Dihydropyran wurde mit 500 mg p-Toluolsulfosäure in etwas Äther behandelt, 18 Stunden bei Raumtemperatur bei Seite gestellt und mit wässrigem Natritimbicarbonat ausgewaschen.Die organische Schicht wurde durch Kieselgel in 1:9 Äther/Hexan percoliert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was l-Brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ocr.an als farbloses öl

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ergab, δ 0,88 (3Η, Triplet, -CH₃) und 4,62 (IH, breit, -Q-CRH-Q-). Eine Lösung aus 15,0 g dieses Tetrahydropyranyl-Zwischenprodukts und 13,0 g Diäthyl-2-aminononandioat in 100 ml absolutem Äthanol wurde 18 Stunden unter Rückfluß gehalten, das Äthanol wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand mit Wasser verdünnt, das einen leichten Natriumcarbonatüberschuß enthielt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und verdampft, und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Kieselgel in 1:4 Hexan/Äther gereinigt, was Diäthyl-2-(3-(tetrahydropyran-2-ylqxy )-octylamino)-nonandioat als farbloses viskoses öl ergab, δ 0,88 (3H, Triplet -CH₃), 2,2 8 (2H, Triplet, -CH₂-CO₂At), 2,61 (2H, Multiplet, -CH₂-N), 3,20 (IH, Triplet, N-CHR-CO₂At), 4,13 (4H, Multiplet, 2x -0-CH₀-CH-), 4,60 (IH, breit -0-CHR-O-).

Der obige Aminodiester wurde wahlweise auf die folgende Art hergestellt:

10,40 g Diäthyl-2-aminononandioat und 5,04 g Oct-l-en-3-on wurden unter Rühren langsam bei 0 ⁰C gemischt und bei Raumtemperatur 3 Stunden bei Seite gestellt, was Diäthyl-2-(3-oxooctylamino)-nonandioat als farbloses öl ergab, δ 2,3 (4H, Multiplet, -Oi₂-CO₂At und NCH₂CH₂CO-), 3,16 (IH, Triplet, AtO₂C-CHR-N), 4,11 (2H, Quartet, -0-CH₂-CH₃), 4,17 (2H, Quartet", -0-Qi₂-CH₃). Eine gerührte Lösung aus 13,5 g dieses Ketons in 140 ml absolutem Äthanol wurde tropfenweise bei

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O C mit 665 mg Natriumborhydrid in 70 ml absolutem Äthanol behandelt, dann 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und bei 40 ⁰C im Vakuum konzentriert. Der in Wasser gelöste Rückstand wurde mit 1 mol/1 Salzsäure auf pH 5 eingestellt und gründlich mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und verdampft, und ergab Diäthyl-2-(3-hydroxyoctylamxno)-nonandioat als farbloses öl. Ohne weitere Reinigung wurde dieses in 14,0 ml Dihydropyran gelöst, mit 10 ml Äther und anschließend portionsweise mit 6,72 g p-Toluolsulfosäure behandelt, und 18 Stunden bei Raumtemperatur bei Seite gestellt. Die Reaktionslösung wurde mit Äther verdünnt, mit wässrigem Natriumcarbonat und dann mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und verdampft; der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Kieselgel in 1:4 Hexan/Äther gereinigt, was Diäthyl-2-((3-tetrahydropyran-2-yloxy)-octylamxno)-nonandioat ergab, das (gemäß NMR, IR, gemischter Dünnschxchtchromatographie) mit dem zuvor hergestellten identisch war.

B. 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octyl)-hydantoin

Zu einer Lösung aus 7,8 g Diäthyl-2-(3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octylamino)-nonandioat in 32 ml Äthanol wurde eine Lösung aus 3,0 g Kaliumcyanat in 6 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Suspension wurde gerührt und gekühlt, während nach

-/29

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und nach 16,7 ml 2 mol/1 Salzsäure zugegeben wurden. Die Lösung blieb 2 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, der größte Teil des Äthanols wurde verdampft, Wasser wurde zugegeben, und das unlösliche öl wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser ausgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. 8,0 g des auf diese Weise erhaltenen gelben Öls wurden in Leichtpetroleum (Kp. 60-80 C) gelöst, und die Lösung wurde h Stunden unter Rückfluß gehalten, zur Trockne verdampft, und das restliche öl wurde 2 Stunden im Dampfbad erhitzt, was 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-(3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octyl)-hydantoin als 7,3 g eines gelben Öls ergab, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Eine Lösung aus 6,2 g des Esters in 80 ml 0,5 mol/1 Natriumhydroxidlösung blieb 2,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen; danach wurde die Lösung mit Äther ausgewaschen, die wässrige Schicht wurde mit 2 mol/1 Salzsäure angesäuert, und das ausgefällte öl mit Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wurde verdampft und ergab 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octyl)-hydantoin als gelbes öl.

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9098^9/085

C. 5-(6-Carboxyhexy1)-1-(3-hydroxyocty1)-hydantoin

3,55 g dieser Tetrahydropyranyloxyverbindung wurde in 28 ml Tetrahydrofuran und 7 ml 5 mol/1 Salzsäure gelöst, und die Lösung blieb 3,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dann wurde sie 30 min unter Rückfluß gehalten. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde verdampft, Wasser wurde zugegeben, und das unlösliche Öl wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser ausgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, was 3,15 g eines viskosen gelben Öls ergab. Das öl wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule gereinigt, zuerst mit Chloroform und dann mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (19:1) eluiert, was 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin als sehr viskoses, nahezu farbloses öl ergab, δ 0,89 (3H, Triplet, -CH₃), 2,34 (2H, Triplet, -CH₂-CO₂H), 2,9-4,2 (UH, komplex, -CH₂-N, CH-N, CH-OH), etwa 5,6 (2H, breit, austauschbar, -COJH, -OH), etwa'9,0 (IH, breit, austauschbar, NH).

Unter Verwendung des Verfahrens des Bezugs-Herstellungsverfahrens 1 wurde das oben identifizierte Hydantoin auch über das entsprechende Diäthyl-2-((3-hydroxyoctyl)-amino)-nonandioat hergestellt.

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D. Trennung der Diastereomere

Das mit dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren erhaltene Hydantoin war ein viskoses öl, das unter Verwendung von Hochleistungs-Flüssigchromatographie auf einer Kieselgelsäule mit einem Gemiah aus Chloroform, Methanol und Essigsäure (97:2,5:0,5) als Lösungsmittel in zwei Diastereomere aufgetrennt wurde, die beide kleine farblose Nadeln mit Fließpunkten von 76-7 8 ⁰C bzw. 6 3-65 °C bildeten.

Die gleichen Diastereomere wurden durch Cyclisierung der entsprechenden Diastereomere der Formel III hergestellt. D.h. , das Gemisch der Diastereomere des Diäthyl-2-((3-hydroxyoctyl)-amino)-nonandioat, hergestellt wie in Bezugs-Herstellungsverfahren 1, wurde in Äthanol gelöst, und eine ätherische Lösung von Chlorwasserstoff wurde zugegeben. Die Lösung wurde zur Trockne verdampft und es blieb das Gemisch diastereomerer Hydrochloride als viskoses öl zurück, das beim Stehen sich teilweise verfestigte. Äther wurde zugegeben und die Masse gerüfrrt und gekühlt, was einen kristallinen Feststoff ergab, der gesammelt, mit Äther ausgewaschen und getrocknet wurde. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat auskristallisiert und ergab kleine, farblose Plättchen, Fp. 9 5-96,5 °, als ianes Hydrochlorid. Dieses Salz wurde in verdünnter Natriumhydroxidlösung suspendiert und mit Äther geschüttelt, die abgetrennte Ätherlösung wur-

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de ausgewaschen, getrocknet und verdampft, und ergab eines der Diastereomere (A) des Diäthyl-2-((3-hydroxyoctyl)-amino)-nonandioat als farbloses öl.

Das nach dem Sammeln des ursprünglichen festen Hydrochlorids zurückgebliebene Ätherfiltrat wurde verdampft und es blieb ein öliges Hydrochlorid zurück, das wie oben beschrieben zur Base umgewandelt wurde und das nahezu reine zweite Diastereomer (B) des Diäthyl-2-((3-hydroxy-octyl)-amino)-nonandioat als farbloses öl ergab.

Mit dem im Bezugs-Herstellungsverfahren 1 beschriebenen Verfahren wurde das obige Diastereomer (A) in ein einzelnes Diastereomer des 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin umgewandelt, welches aus einem Gemisch von Äthylacetat und Leichtpetroleum (Kp. 60-80 ⁰C) in Form kleiner farbloser Nadeln auskristallisierte, Fp. 63-55 °C.

Auf gleiche Weise wurde das obige Diastereomer (B) in das zweite Diastereomer des 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin umgewandelt, welches aus Äthylacetat/Leichtpetroleum (Kp. 60-80 ⁰C) in Form kleiner farbloser Nadeln auskristallisierte, Fp. 76-78 ⁰C.

-/3.3

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- -ze -

E. Interkonversion der Diastereomere

Eine Lösung aus 100 mg 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin (Diastereomer mit Fp. 76-78 ⁰C) in 3 ml 1 mol/1 Natriumhydroxidlösung blieb 19 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde angesäuert und mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wurde mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und verdampft und ergab ein viskoses öl. Mittels Hochleistungs-Flüssigchromatographie wurde dieses öl in die zwei Diastereomere des 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin aufgetrennt, Fp. 76-78 ⁰C identisch mit dem Ausgangsmaterial (etwa 40 mg) und Fp. 63-65 ⁰C (etwa HO mg) identisch mit dem oben beschriebenen Diastereomer (A).

Auf gleiche Weise wurde das Diastereomer mit Fp. 63-65 ⁰C in ein Gemisch umgewandelt, das zu etwa gleichen Teilen aus diesem und dem Diastereomer mit Fp. 76-78 ⁰C bestand; die reinen Diastereomere wurden mittels Hochleistungs-Flüsslgchromatographie isoliert.

Beispiele 1 bis 22

Mit einer Reihe von, zu den oben beschriebenen Referenz-Herstellungsverfahren analogen Reaktionen und unter Verwendung der geeigneten Vinylketone als Ausgangsmaterial, wurden hergestellt:

-/3H

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~*' 292207Q

la) Diäthyl-2-(3-OXO-5 _s5-dimethylhexyl)-aminononandioat; 2a) Diäthyl-2-(3-oxo-5-methylhexyl)-aminononandioat; 3a) Diäthyl-2-(3-oxo-3-(p-tolyl)-propyl)-aminononandioat; Ha) Diäthyl-2-(3-oxo-4-cyclopentylbutyl)-amInononandioat; 5a) Diäthyl-2-( S-oxo-H-cyclohexylbutyD-aminononandioat; 6a) Diäthy1-2-(3-oxo-6-eyclohexylhexyl)-aminononandioat j 7a) Diäthyl-2-(3-oxo-5-äthoxypentyl)-aminononandioat; 8a) Diäthyl-2-( 3-oxo-4-( 3-trifluorinethylphenoxy)-butyl)-

aminononandioat;
9a) Diäthyl-2-(S-oxo-S-CH-chlorphenyD-propyD-aminononan-

10a) Diäthy1-2-(3-oxo-3-(H-methoxyphenyl)-aminononandioat;

lla) Äthyl-2-( S-oxo-S-cyclohexylpropyD-amino-G-äthoxy-

carbonylmethoxyhexanoat;
12a) Äthyl-2-(3-oxo-3-cyclopentylpropy1)-amino-6-äthoxycar-

bonylmethoxyhexanoat;
13a) Äthyl-2-( S-oxooctyD-amino-B-äthoxycarbonylmethoxyhexanoat;

IHa) Diäthy1-2-(3-oxo-5,5-dimethylhexyl)-aminonon-4Z-endioat; 15a) Diäthyl-2-(3-oxo-3-cyclopentylpropyl)-aminonon-fZ-

endioat;
16a) Diäthy1-2-(3-oxo-S-cyclohexylpropyl)-aminonon-HE-

endioat;
17a) Diäthyl-2-(3-oxo-U-cyclopentylbutyl)-aminonon-4Z-endioat;

-/35

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18a) Diäthyl-2-(3-0X0-4 ,^-dimethyl-S-phenylpentvD-aminonon-

4Z-endioat;
19a) Diäthyl-2-(3-oxo-5-cyclopentylpentyl)-aminonon-UZ-

endioat;
20a) Äthyl-2-(3-oxo-3-cyclohexylpropyl)-amino-6-äthöxycar-

bonyl-methoxyhex-2Z-enoat;
21a) Äthyl-2-C S-oxo-S-cyclohexylpropyD-amino-S-äthoxycar-

bonyl-methoxyhex-2E-enoat; und
22a) Diäthyl-2-( S-oxo-S-cyclohexylpropyD-aminonon-^-yndioat;

diese wurden zu den entsprechenden Alkoholen umgewandelt:

Ib) Diäthyl-2-(3-hydroxy-5,5-dimethylhexyl)-aminönonandioat; 2b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-5-methylhexyl)-aminononandioat; 3b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-3-(p-tolyl)-propyl)-aminononandioat; 4b) Diäthyl-2-(S-hydroxy-^-cyclopentylbutyD-aminononandioat; 5b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-U-cyclohexylbutyl)-aminononandioat; 6b) Diäthyl-2-( S-hydroxy-ß-cyclohexylhexyD-aminononandioat; 7b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-5-äthoxypentyl)-aminononandioat;

8b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-U-(3-trifluormethylphenoxy)-butyl)-aminononandioat;

9b) Diäthyl-2-( 3-hydroxy-3-(i+-chlorphenyl)-propyl)-aminononandioat;

10b) Diäthyl-2- ( 3-hydroxy-3- (4-methoxyphenyD-propyl)-aminononandioat ;

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lib) Äthyl-2-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-amino-6-äthoxy-

carbonylmethoxyhexanoat; 12b) Äthyl-2-(3-hydroxy-3-cyclopentylpropyl)-amino-6-äthoxy-

carbonylmethoxyhexanoat; 13b) Äthyl-2-(S-hydroxyoctyD-amino-S-äthoxycarbonylmethoxy-

hexanoat; 14b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-5,5-dimethylhexyl)-aminonon-4Z-

endioat; 15b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-3-cyclopentylpropyl)-aminonon-4Z-

endioat; 16b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-aminonon-4E-

endioat; 17b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-4-cyclopentylbutyl)-aminonon-HZ-

endioat; 18b) Diäthy1-2-(3-hydroxy-4,4-dimethy1-5-phenylpentyl)-amino-

non-4Z-endioat; 19b) Diäthyl-2-( S-hydroxy-S-cyclopentylpentyl) -aminonon-M-Z-

endioat; 20b) Äthyl-2-( S-hydroxy-S-cyclohexylpropyD-amino-G-äthoxy-

carbonylmethoxyhex-2Z-enoat; 21b) Äthyl-2-< S-hydroxy-S-cyclohexylpropyD-amino-B-äthoxy-

carbonylmethoxyhex-2E-enoat; und 22b) Diäthyl-2-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-aminonon-^ll·- yndioat;

-/37

909849/08S0

von diesen erhielt man die gewünschten Hydantoine als ein Gemisch von Diastereomeren, die soweit möglich aufgetrennt wurden, so daß man die einzelnen Diastereomere mit den angegebenen Schmelzpunkten erhielt:

Ic) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-5, 5-dimethylhexyl)-hydantoin, 86-88 ⁰C, 107-110 °C;

2c) 5- (6-Carboxyhexyl)-1- (3-hydroxy-5-methylhexy 1)-hydantoin, 100-101 ⁰C, 102-103 °C;
3c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-(p-tolyl)-propyl)-

hydantoin;
¹Ic) 5-( 6-Carboxyhexyl)-l-( 3-hydroxy~4-cyclopentylbutyl)-

hydantoin, 101-104 ⁰C, 75-78 ⁰C; 5c) 5-(6-Carboxhexyl)-l-(3-hydroxy-4-cyclohexylbutyD-

hydantoin, 92-94 ⁰C, 109-111 ⁰C; 6c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-6-cyclohexylhexyl)-

hydantoin, 84-86 ⁰C;
7c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-5-äthoxypentyD-

hydantoin, 6 8-70 ⁰C;
8c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-( 3-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-

phenoxy)-butyl)-hydantoin, 105-107 ⁰C, 118-120 ⁰C; 9c) 5- (6-Carboxyhexy 1)-1-( 3-hydroxy-3-( 4-chlorphenyl )-pro-

pyl)-hydantoin, 93-94 ⁰C, 101-102 ⁰C; 10c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-propyD-hydantoin, 93-94 ⁰C, 102-103 ⁰C;

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lic) 5-(4-CarboxymethoxybutyI)-I-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-

propyD-hydantoin, 88-94 ⁰C;
12c) 5-(4-Carboxymethoxybutyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclopenty1-

propyl)-hydantoin, 107-108 ⁰C;
13c) 5-(4-Carboxymethoxybutyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin,

79-81 ⁰C;
lic) l-(3-Hydroxy-5,5-dimethylhexyl)-5-(6-carboxyhex-2Z-

enyl)-hydantoin, 66-71 ⁰C, 148-150 ⁰C; 15c) 1-(3-Hydroxy-3-cyclopentylpropyl)-5-(6-carboxyhex-2Z-

enyl)-hydantoin, 74-76 ⁰C, 105-107 ⁰C; 16c) l-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-5-(6-carboxyhex-2E-

enyl)-hydantoin, 60-63 ⁰C;
17c) 1-(3-Hydroxy-4-cyclopentylbutyl)-5-(6-carboxyhex-2Z-enyl)-hydantoin, 114-116 ⁰C;

18c) l-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenylpentyl)-5-(6-carboxyhex-2 Z-enyl) -hydantoin, 68-70 ⁰C, 116-117 ⁰C; 19c) l-(3-Hydroxy-5-cyclopentylpentyl)-5-(6-carboxyhex-2Z-

enyl)-hydantoin, 100-102 ⁰C, 76-78 ⁰C; 20c) l-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-5-(4-carboxymethoxybut-2Z-enyl)-hydantoin, jedes Diastereomer ist ein

farbloses Glas;
21c) l-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-5-(4-carboxymethoxy-

but-2E-enyl)hydantoin, 97-101 ⁰C und 22c) l-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-5-(6-carboxyhex-'2-ynyl)-hydantoin, 84-86 ⁰C, 147-148 ⁰C.

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IfO

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Beispiel 25

Herstellung von S-iö-CarboxyhexyD-l-O-hydroxy-S-cyclohexylpropyl)-hydantoin

Eine gerührte Lösung aus 10 g Diäthyl-2-aminononandioat in 77 ml Äthanol wurde in Eiswasser gekühlt und mit 38,6 ml 2 mol/1 Salzsäure und anschließend einer Lösung aus 6,255 g Kaliumcyanat in 20 ml Wasser behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Lösung wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann über Nacht bei Seite gestellt. Das Äthanol wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand wurde mit Wasser und Chloroform geschüttelt; die Chloroformphase wurde abgetrennt, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet (MgSO_ü), und das Chloroform wurde verdampft, was ein öl ergab, das im Dampfbad 6 Stunden erhitzt wurde. Das erhaltene öl kristallisierte beim Stehen bei Raumtemperatur aus. Die Kristalle wurden mit Äther gerührt und gesammelt, und ergaben reines Diäthy1-2-ureidononandioat, Fp. 79-80 ⁰C.

Ein Gemisch aus 8 g Diäthyl-2-ureidononandioat und 1,28 g Diazabxcyclononen (DBN) wurde in einem Bad bei 100 ⁰C eine Stunde erhitzt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform und einem kleinen Oberschuß verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet (MgSO₁₊), das Chloroform wurde verdampft und ergab einen kristallinen Rückstand. Die

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Kristalle wurden in Äther suspendiert und gesammelt und ergaben 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-hydantoin, Fp. 110-110,5 ⁰C.

Ein Gemisch aus 200 mg 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-hydantoin mit 9 7 mg Diazabicyclononen und 108 mg Cyclohexylviny!keton wurde in einem Bad bei 100 ⁰C 5 Stunden erhitzt. Eine gerührte Lösung des erhaltenen Öls in 2,5 ml Äthanol wurde mit 30 mg Natriumborhydrid behandelt, nach 3 Stunden wurde die Lösung mit 40 ml Wasser verdünnt, mit 3 ml 1 mol/1 Salzsäure behandelt und mit Äther geschüttelt. Die Ätherphase wurde mit Wasser ausgewaschen, getrocknet (MgSO^) und konzentriert, was eine Feststoffsuspension ergab. Der Feststoff wurde gesammelt, und das ätherische Filtrat wurde verdampft; es blieb ein Gummi zurück, der mit 6,2 ml 0,35 mol/1 wässrigem Natriumhydroxid und 0,75 ml Äther 1,5 Stunden gerührt wurde. Nach Zugabe von Wasser und Äther, sowie schütteln, wurde die wässrige Phase abgetrennt, mit Äther ausgewaschen und mit 2 mol/1 Salzsäure angesäuert. Das freigesetzte Produkt wurde in Äther extrahiert, die ätherische Lösung wurde mit Wasser ausgewaschen, getrocknet (MgSO^) und verdampft, was 90 mg eines Gummis ergab. Reinigung dieses Gummis mittels Säulenchromatographie auf 15 g Kieselgel in Chloroform/ Methanol/Essigsäure (96:2:2), wobei die Eluation des Produkts mittels seiner Absorption bei 250 nm überwacht wurde, ergab ein Gemisch aus gleichen Teilen der zwei Diastereomere des S-iS-CarboxyhexyD-l-O-cyclohexyl-S-hydroxypropyD-hydantoin. Diese Diastereomere wurden mittels Hochleistungs-

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Flussxgchromatographie getrennt und erwiesen sich als identisch mit den Diastereomeren, die in Beispiel I¹^c der oben erwähnten Patentveröffentlichung beschrieben sind.

Beispiel 26

Herstellung von 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin

Eine Lösung von 4 g 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin (Diastereomer mit Fp. 96-98 °C) in 60 ml Äthanol und 1,6 ml konzentrierter Schwefelsäure blieb 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der Alkohol wurde verdampft, Wasser wurde zugegeben, und das ausgefällte Öl wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgewaschen, getrocknet (MgSO₁,) und verdampft und ergab nur ein Diastereomer des 5- (6-Äthoxycarbonylhexy I)-I- (3-hydroxy-3-cyclohexyl) -hydantoin als farbloses öl, das sich bald verfestigte und aus Cyclohexan in kleinen Plättchen auskristallisierte, Fp. 62-63 ⁰C.

Auf gleiche Weise wurde das andere Diastereomer (Fp. bis 126 ⁰C) des S-ie-CarboxyhexyD-l-O-hydroxy-S-cyclohexylpropyD-hydantoin in seinen Äthylester umgewandelt, Fp. 101-102 ⁰C.

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Beispiel 27

Trennung der Diastereomere des Diäthyl-2-((3-hydroxy-3-cyclopentylpropyl)-amino)-nonandioat

Das Diastereomergemisch wurde in Äther gelöst, und die Lösung wurde mit einem leichten Oberschuß von ätherischem Wasserstoffchlorid behandelt und gerührt, was einen Feststoff ergab, der gesammelt und mit Äther ausgewaschen wurde. Dieses Gemisch aus diastereomeren Hydrochloriden hatte einen Fp. von 91-94 ⁰C. Durch fraktionelle Kristallisation aus Äthylacetat oder einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther erhielt man die zwei reinen Hydrochloride, von denen eines kleine farblose Plättchen, Fp. 112-114 ⁰C, das andere farblose Nadeln, Fp. 86-87 ⁰C, bildete.

Auf gleiche Weise wurden die zwei Diastereomere des Diäthyl-2-((3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-amino)-nonandioat als Hydrochloride getrennt, Fp. 117-118 ⁰C bzw. 67-69 ⁰C.

Beispiel 28

Herstellung von 5-(6-Carboxyhex-2(Z)-enyl)-l-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-hydantoin ·

cis-Methyl-7-bromhept-5-enoat (hergestellt mit dem Verfahren gemäß GB-PS 1 355 991) und Diäthylacetamidomalonat wurden unter den Bedingungen umgesetzt, die unter Bezugs-Herstellungsverfahren IA beschrieben sind, und ergaben

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Diäthylacetamido-(6-iuethoxy-carbonylhex-2-enyl)-malonat als gelbes öl.

Dieses Rohprodukt wurde durch Kochen mit 5 mol/1 Salzsäure hydrolysiert, das Produkt wurde, wie unter Bezugs-Herstellungsverfahren IA beschrieben, verestert und ergab Diäthyl-2-aminonon-4-endioat als farbloses öl, Kp. 118-12 3 ⁰C/0,05 mm Hg, nj⁹'⁵ 1,4620.

Umsetzung dieser Aminoverbindung mit l-Cyclohexylprop-2-enon gemäß Bezugs-Herstellungsverfahren 2B und Umsetzung des so hergestellten Diäthyl-2-((3-cyclohexyl-3-oxopropyl)-amino)-non-4-endioat mit Natriumborhydrid gemäß Bezugs-Herstellungsverfahren 2C ergab Diäthyl-2-((S-cyclohexyl-S-hydroxypropyl)-amino)-non-2-endioat.

Behandlung dieser Verbindung mit Kaliumcyanat und Salzsäure sowie Hydrolyse des erhaltenen Hydantoinesters gemäß Bezugs-Herstellungsverfahren 2D ergab 5-(6-Carboxyhex-2(Z)-enyl)-ΙΟ-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-hydantoin als gelbes öl, das Neigung zur Verfestigung zeigte. Mittels Hochleistungs-Flüssigchromatographie wurde diese Verbindung in ihre Diastereomere aufgetrennt, von denen eines kleine farblose Prismen, Fp. 97-99 ⁰C, das andere farblose Nadeln, Fp. 108-110 ⁰C, bildete.

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Interkonversion der Diastereomere

3,1 g des Diastereomers mit Fp. 108-110 ⁰C wurden in 50 ml 1 mol/1 Natriumhydroxidlösung gelöst, und die Lösung blieb 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und verdampft und ergab 3,1 g eines farblosen Glases; dieses erwies sich mittels DünnschichtChromatographie als ein Gemisch des Ausgangsmaterials mit dem anderen Diastereomer.

Trennen des Gemisches mittels Hochleistungs-Flüssigchromatographie ergab die Dxastereomere mit Fp. 9 7-9 9 ⁰C (1,34 g) und Fp. 108-110 ⁰C (1,33 g), die mit den oben beschriebenen identisch waren.

Beispiel 29

Herstellung von 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-*( 3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-hydantoin

Eine Lösung von 4 g 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-cyelohexyl-3-hydroxypropyD-hydantoin (Diastereomer mit Fp. 96-9 8 ⁰C) (Beispiel 25) in 60 ml Äthanol und 1,6 ml konzentrierter Schwefelsäure blieb 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der Alkohol wurde verdampft, Wasser wurde zugegeben, und das ausgefällte öl wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und V/asser ausgewaschen, getrocknet (MgSO^) und verdampft und ergab nur ein

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Diastereomer des 5-( B-ÄthoxycarbonylhexyD-l-O-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-hydantoin als farbloses Öl, das sich bald verfestigte und aus Cyclohexan in kleinen farblosen Plättchen auskristallisierte, Fp. 62-63 ⁰C.

BeisDxel 30

Herstellung von l-O-Cyclohexyl-S-hydroxypropyD-S-Cy-hydroxyheptyl)-hydantoin

Eine Lösung von 108,5 mg Äthylchloroformat in 0,5 ml Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 15 Minuten zu einer auf -5 °C abgekühlten, gerührten Lösung von 368 mg 5-(6-Carboxyhexyl)-l~( 3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-hydantoin. (Diastereomergemisch) (Beispiel 25 ) und 101 mg Triäthylamin gegeben. Nach einer weiteren Stunde bei 0 C wurde der Feststoff gesammelt und mit 1 ml Tetrahydrofuran ausgewaschen.

Filtrat und Waschlösung wurden vereinigt und innerhalb von 30 min tropfenweise zu einer Lösung von 100 mg Natriumborhydrid in 1 ml Wasser bei 15 ⁰C gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, die Lösung wurde mit 2 mol/1 Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser ausgewaschen, getrocknet (MgSO₁^) und verdampft, und ergab 330 mg eines farblosen, viskosen Öls.

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Chromatographie von 300 mg dieses Öls in mit Wasser gesättigtem Äthylacetat auf einer Kieselgelsäule ergab 250 mg eines Öls, das bei Dünnschichtchromatographxe auf Kieselgel in einem Gemisch aus Chloroform/Methanol/Essigsäure (90:5:5) nur 2 Spots zeigte, R_f-Wert 0,60, 0,63, die den Diastereomeren des l-(3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-5-(7-hydroxyheptyl)-hydantoin zugeschrieben werden können. Mittels Hochleistungs-Flüssigchromatographie wurden die Diastereomere getrennt; das weniger polare Isomer verfestigte sich, Fp. 73-77 ⁰C, das polarere Isomer blieb als viskoses Öl zurück.

Beispiel 31

Herstellung von 5-(6-Carbamoylhexyl)-l-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-hydantoin

500 mg S-^-ÄthoxycarbonylhexyD-l-O-cyclohexyl-S-hydroxypropyl)-hydantoin (ein Diastereomer) wurden in 2,5 ml wässriger Ammoniumhydroxidlösung (Spez. Gew. 0,880) gelöst, und die Lösung wurde in einem geschlossenen Behälter bei 100 ⁰C 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 2 mol/1·Salzsäure angesäuert und der ausgefällte Gummi wurde zunächst mit Äther, der einen Teil des Gummis löste, und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser ausgewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft; es blieben die

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-to-

gemischten Diastereomere der obigen Verbindung als farbloser Feststoff zurück, Fp. 110-120 ⁰C (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel in Chloroform/Methanol/Essigsäure (90:5:5) ergab 2 Spots, R_f-Wert 0,37, 0,11).

Beispiel 32

Herstellung von ö-iS-CarboxyhexyD-l-O-hydroxy-S-cyclohexylbuty1)-hydantoin

Eine Lösung von 6,9 g S-Cyclohexylprop-l-en-S-on in 10 ml trockenem Äther wurde auf 0 ⁰C abgekühlt und gerührt, während eine Lösung von 4 g Bromwasserstoff in 20 ml Äther zugegeben wurde; anschließend blieb die Lösung über Nacht in einem Kühlschrank stehen.

Diese Brom-ketonlösung wurde bei wurde bei Raumtemperatur nach und nach zu einer gerührten Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 1,5 g Magnesium und 8,5 g Methyljodid in 35 ml trockenem Äther) gegeben. Nach weiteren 2,5 Stunden Rühren wurde das Gemisch in eine kalte Lösung von 5 g Ammoniumchlorid in 50 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde abfiltriert, und die Ätherschicht wurde abgetrennt, getrocknet und verdampft. Destillation des Rückstands ergab 5,6 g 1-Brom-2-cyclohexylbutan-2-ol, Kp. 86-88 °C/0,04 mm Hg, Fp. 31-33 ⁰C.

Ein Gemisch aus 4,9 g des obigen Bromalkohols und Diäthyl-2-aminononandicat wurde bei 100 ⁰C 4 Stunden erhitzt.

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Das Gemisch wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und das unlösliche öl wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und verdampft und ergab 8,4 g Diäthyl-2-((3-hydroxy-3-cyclohexylbutyl)-amino)-nonandioat als öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Durch Behandlung dieses Aminodiesters mit Cyansäure und anschließende alkalische Hydrolyse des auf diese Weise hergestellten Hydantoinesters, wie in Bezugs-Herstellungsverfahren ID beschrieben, wurde 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylbutyD-hydantoin hergestellt, das ,wie in Bezugs-Herstellungsverfahren 2D beschrieben, in Diastereomere mit Fp. 173-174 ⁰C und 109-111 ⁰C aufgetrennt wurde.

Beispiel 33

Herstellung von 5-( B-CarboxyhexyD-l-O-cyclohexyl-S-oxopropyl)-hydantoin

Umsetzung von 20,8 g Diäthyl-2-((3-cyclohexyl-3-oxopropyl)-amino)-nonandioat mit Cyansäure unter Verwendung des allgemeinen, in Bezugs-Herstellungsverfahren ID beschriebenen Verfahrens , und nachfolgende Behandlung mit Alkali ergab 5-( 6-CarboxyhexyD-l- (S-cyclohexyl-S-oxopropyD-hydantoin als 7,2 g eines farblosen Gummis. Umkristallisation aus Äther bei 0 °C ergab Kirstalle der reinen Verbindung, Fp. 7 7,5 bis 78,5 ⁰C

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Beispiel 34

Herstellung von 5-( B-CarboxyhexyD-l-O-hydroxy-S-Cp-biphenylyl)-propyl)-hydantoin

Eine Lösung von 5 g Diäthyl-2-( 3-hydroxy-3-(p-biphenylyl)-propylamino)-nonandioat (hergestellt über Diäthyl-2-(3-oxo-3-(p-biphenylyl)-propylamino)-nonandioat aus dem geeigneten Vinylketon unter Verwendung des Bezugs-Herstellungsverfahrens 2) in 20 ml absolutem Äthanol wurde bei 60 ⁰C erhitzt, während 1,12 g Nitroharnstoff portionsweise zugegeben wurden.

Das Gemisch wurde dann unter Rückfluß 20 min erhitzt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was ein viskoses 3l ergab. Das Öl wurde dann im Dampfbad 6 Stunden erhitzt und ergab 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-(3-hydroxy-3-(p-biphenylyl)-propyl)-hydantoin als viskoses blaßgelbes öl, das zu der entsprechenden Carbonsäure umgewandelt wurde.

Beispiel 35

Das Verfahren von Beispiel 34 wurde verwendet zur Herstellung

35a) Diäthyl-2- ( ( 3-oxo-3-(4 ,4-dimethylaminophenyl)-propyl)-

aialno)-nonandioat;
35b) Diäthyl-2- (( 3-hydroxy-3- (4·,4-dimethylaminophenyl)-pro-

pyl)-amino)-nonandioat; und daraus 35c) S-ie-CarboxyhexyD-l-O-hydroxy-S-C^j^ pheny1)-propy1)-hydantoin.

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- 5Θ -

Beispiele 36 bis

Gemäß dem Bezugs-Herstellungsverfahren 2 wurden ferner hergestellt:

36a) Diäthyl-2-((cycloheptan-2-ony!methyl)-amino)-nonandioat; 37a) Diäthy1-2-((3-oxo-3-(4-hydroxyphenyl>propyl)-amino)-

nonandioat; und 38a) Diäthy1-2-((3-oxo-3-(U-nitrophenyl)-propyl)-amino)-nonandioat, welche umgewandelt wurden zu:

36b) Diäthyl-2-((2-hydroxycycloheptylmethyl)-amino)-nonandioat; 37b) Diäthyl-2-((3-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propyl)-

amino)-nonandioat; und 38b) Diäthyl-2-((3-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)-propyl)-amino)-nonandioat,

welche umgewandelt wurden zu: 36c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(2-hydroxycycloheptylmethyl)-hy-

dantoin; 37c) S-Ce-CarboxyhexyD-l-O-i^-hydroxyphenyD-S-hydroxypro-

pyl)-hydantoin; und 38c) 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-(M--nitrophenyl)-3-hydroxypropyD-hydantoin.

Beispiel. 39

Herstellung von S-Ce-CarboxyhexyD-l-O-CH-hydroxyphenyD-propyD-hydantoin

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- et -

-Ä-

Diese Verbindung, Fp. 107-108 C wurde mit einem analogen Verfahren zu dem in Bezugs-Herstellungsverfahren 2 verwendeten hergestellt, jedoch wurde an Stelle des Vinylketons das geeignete Alkylhalogenid verwendet, um das Zwischenprodukt Diäthyl-2-(3-(H-hydroxyphenyl)-propyl)-aininononandioat herzustellen.

Beispiel 40

Herstellung von Salzen des 5- (6-Carboxyhexyl)-1-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoins.

Es sind zwei Reihen von Salzen möglich

a) solche ,in denen das Wasserstoffatom der 6-Carboxygruppe durch ein Metallion ersetzt ist und

b) solche ,in welchen dieses Wasserstoffatom und das Wasserstoff atom in der 3-Steilung des Hydantoinrings ersetzt sind.

Die nachfolgenden Salze der Reihe a) werden in folgender Weise hergestellt:

Salze: Natrium, Kalium und Magnesium.

Verfahren : Zu der Lösung eines 50:50 Gemisches der zwei Diastomeren des obengenannten Hydantoins (1,0 m Mol) in Äthanol (5 ml) wird unter Rühren langsam eine Lösung des entsprechenden Metallbicarbonats (Carbonatsuspension im Falle von Magnesium) (1,0 m Äquivalent) in Wasser (2 ml) zugesetzt. Das Reaktions-

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-3Z-

gemisch wird evaporiert, schließlich bei einem hohem Vakuum (80 ) unter Bildung des Mono-Metallsalzes (Halb-Metall im Falle von Magnesium) in Form eines hygroskopischen Schaums.

Die nachfolgenden Salze der Reihe b) werden in folgender Weise hergestellt:

Salze: Natrium, Kalium, Magnesium.

Verfahren: Eine Lösung eines Metallbicarbonats (Carbonatsuspension im Falle von Magnesium) (2,1 m Äquivalent) in Wasser (5ml) wurde zu einem 50:50 Gemisch der zwei Diastomeren des oben genannten Hydantoins (1,0 m Mol) zugesetzt und die sich ergebende wässrige Lösung bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol (10 ml) behandelt, filtriert und das Filtrat eingedampft unter Bildung des Bis-Metallsalzes (Mono-Metallsalz im Falle von Magnesium) in Form eines hygroskopischen Schaums.

Die gleichen Verfahrensweisen können zur Herstellung von Salzen der getrennten Diastomeren,insbesondere desjenigen mit dem niedrigeren Schmelzpunkt, verwendet werden.

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- S5 -

Beispiel A

Hemmung von Thrombozytenaggregation

Die Thrombozytenaggregation in 1 ml thrombozytenreichem, menschlichen Frischplasma (PRP) wurde mit einem Born-Aggregometer überwacht.

Die zu testende Verbindung wurde in der gewünschten Konzentration zu dem PRP gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 min bei 3 7 ⁰C inkubiert; anschließend wurde die Thrombozytenaggregation durch Zugabe von Adenosindiphosphat (ADP) bis zu einer Konzentration von 5 pmol/l stimuliert.

Der antiaggregatorische Effekt der Verbindung wurde durch Messen der prozentualen Hemmung der Thrombozytenaggregation in Anwesenheit der Verbindung gemessen und mit den Werten bei vollständigem Fehlen derselben verglichen.

Auf diese Weise wurden Prostaglandin E. und 5-(4-Carboxymethoxybutyl )-l- ( 3-cyclohexyl- 3-hydroxypropyl)-hydantoin getestet; das letztere erwies sich als 20 bis 25 mal wirksamer als PGE..

Auf die gleiche V/eise wurden PGE. und bestimmte Verbindungen der Formel I getestet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle I; das Ergebnis für PGE^ dient als Standard, und die Ergebnisse für die Verbindungen der Formel I sind als Vielfaches des Wertes für PGE. ausgedrückt.

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Tabelle I Hemmung der Thrombozyten-Aggregation Verbindung

Aktivität (relativ zu

S-CU-CarboxymethoxybutyD.-l-O-cyclohexyl-· 3-hydroxypropy1)-hydantoin 15-23

5-(4-Carboxyjnethoxybut-2Z-enyl)-l-( 3-cyclo-

hexy1-3-hydroxypropy1)-hydantoin 19-22

5-(6-Carboxyhex-2Z~enyl)-l-(3-hydroxy-

5,5-dimethylhexyl)-hydantoin 4,7-6,5

5-(6-Carboxyhex-2Z-enyl)-l-(3-hydroxy-3-

cyclopentylpropy1)-hydantoin 5,5

ö-Ce-CarboxyhexyD-l-O-hydroxy-S-methyl-

hexyl)-hydantoin 1,9

S-Cß-CarboxyhexyD-l-O-hydroxy-^-cyclopen-

tylbutyl)-hydantoin 0,95-1,64

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Beispiel B

Hemmung der Entstehung einer Magenerosion

Die Entstehung einer Magenerosion bei Ratten wurde 3 Stunden nach Verabreichung von Indomethacin (20 mg/kg, subkutan) bestimmt, wobei jeder Mucosa eine Erosionsbewertung auf Grund des Auftretens und der Schwere der Las ionen zugeordnet wurde.

Verbindungen der Klasse A, gelagert in Äthanol (10 mg/ml, 13 C) wurden direkt zu 50 mmol/1 Trispuffer gegeben, so daß man eine endgültige Konzentration von 250 μg/ml erhielt. Auf diese Weise erhielt man die weniger löslichen Hydantoine der Klasse A als feine, für die subkutane Verabreichung geeignete Suspension.

Die Verbindungen der Klasse A wurden in einer Dosis von 500 yg/kg subkutan verabreicht; die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. % Hemmung der Entstehung einer gastrischen Erosion wurde auf gleiche Weise für PGE- festgestellt, und die Testergebnisse sind als Vielfaches des Wertes für PGE ausgedrückt.

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Tabelle II

Hemmung der Entstehung von gastrischen Erosionen

Aktivität Verbindung . (relativ zu PGE-)

5-(H-Carboxymethoxybutyl)-l-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-hydantoin 10

5-(4-Carboxymethoxybuty1)-l-(3-hydroxy-3-cyclopentylpropyl)-hydantoin 1,5

Beispiel C

Vasodilatatorische Eigenschaften

Anaesthesie bei männlichen Wistar-Ratten wurde mit 250-30Og Halothan eingeleitet und mit Chloralose (75 mg/kg, i.v.) und Natriumpentobarbiton (3mg/kg, i.v.) aufrechterhalten. Der arterielle Druck wurde an einer kannulierten Femoral-Arterie aufgezeichnet, die Herzfrequenz wurde durch integrieren des arteriellen Pulses bestimmt. Die rektale Temperatur wurde mittels eines thermistorkontrollierten Wärmestrahlers bei 37+Ό,1 ⁰C erhalten. Jede zu testende Verbindung der Klasse A wurde in eine Femoralvene in einer Reihe von um 0,5 ml/kg zunehmenden Konzentrationen injiziert und mit 0,3 ml

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O,98%iger Salzlösung (Gew./Vol.) durchgespült.

Die zu testende Verbindung der Formel I wurde in l,25%iger NaHCO₃ in destilliertem Wasser (Gew./Vol.) gelöst und bei 0 C gelagert; spätere Verdünnungen wurden in dem gleichen Träger vorgenommen. Aliquote Mengen jeder Verbindung wurden auf die gewünschten Konzentrationen mit l,25%iger NaHCO„ gebracht. Für jede Verbindung wurde die Dosis berechnet, die einen diastolischen Druckabfall um 20 nun Hg bewirkte, und die relative Wirkung zu PGI wurde bestimmt. Vergleiche hierzu die Ergebnisse in Tabelle III.

Tabelle III Ergebnisse von Blutdruckuntersuchungen bei Ratten

Aktivität Verbindung (relativ zu PGI )

S-iH-CarboxymethoxybutyD-l-i 3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-hydantoin 0,03

5- (6-Carboxyhexy 1)-1- ( 3-hydroxy-¹+-cyclopen-

tylbutyl)-hydantoin · 0,013

5-(4-Carboxymethoxybut-2Z-enyl)-l-(3-hydro-

xy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin <0,01

5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-5-methylhexyD-hydantoin 0,022

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- 56 -

-53-

In den folgenden Beispielen bedeutet "Verbindung" eine Verbindung der Klasse A, d.h. z.B. 5-(4-Carboxymethoxybutyl)-l-( 3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-hydantoin oder jede geeignete Verbindung der Klasse A mit ähnlichen physikalischen Eigenschaften, z.B. 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4-cyelopentylbutyl)-hydantoin, 5-(4-Carboxymethoxy-but-2Z-enyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin, oder 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-5-methylhexyl)-hydantoin.

Beispiel D

Tabletten in einer Tablette

Verbindung Lactose B.P. Stärke B.P. Povidon B.P.C. Magnesiumstearat

Verbindung, Lactose und Stärke werden gemischt. Die Pulver werden mit Hilfe einer Povidohlösung in gereinigtem Wasser granuliert. Die Granula werden getrocknet, das Magnesiumstearat wird zugegeben und Tabletten von je 100 mg werden gepreßt.

5,0	mg
82,0	mg
10,0	mg
2,0	mg
1,0	mg

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- &5Γ -

Beispiel E

Kapseln in einer Kapsel Verbindung 10 mg

Lactose 79 mg

Stärke 10 mg

Magnesiuinstearat 1 mg

Die Pulver werden in einem Pulvermischer gemischt und mit 100 mg pro Kapsel in harte Gelatinekapseln gefüllt.

Beispiel F

1 yg/ml Injektion

Verbindung 100 yg

Wasser zur Injektion auf 100 ml

Die Verbindung wird in Wasser zur Injektion gelöst. Die Lösung wird sterilisiert, indem sie durch einen Membranfilter mit 0,22 um Porengröße filtriert und das Filtrat in einem sterilen Behälter aufgefangen wird. Die Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Glasampullen gefüllt, 1 ml pro Ampulle. Das Glas wird durch Abschmelzen versiegelt.

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Beispiel G

10 yg/ntl Injektion

Verbindung 1 mg

Äthylalkohol 10 ml

Propylenglycol 30 ml

Wasser zur Injektion auf 100 ml

Die Verbindung wird in Äthylalkohol gelöst, das Propylenglycol wird zugegeben und mit Wasser zur injektion bis zum gewünschten Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird sterilisiert, indem sie durch einen Membranfilter mit 0,22- μπι Porengröße filtriert und das Filtrat in einem sterilen Behälter aufgefangen wird. Die Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Injektionsampullen gefüllt, 10 ml pro Ampulle. Diese werden mit einem sterilen Gummistöpsel verschlossen und mit einem Aluminiumkragen gesichert.

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Claims

Patentansprüche

MJ Hydantoin, dadurch gekennzeichnet, daß es gewählt wird aus:

5-(6-Carboxyhexy1)-1-(3-hydroxy-5,5-dimethylhexy1)-hydantoin, 5-( 6-CarboxyhexyD-l- (3 -hydro xy- 5 -me thy lhexy 1) -hydantoin, 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-(p-tolyl)-propyl)-hydantoin, 5-( 6-Carboxyhexyl)-l-( 3-hydroxy-4--cyclopentylbutyl)-hydantoin, S-iS-CarboxyhexyD-l-O-hydroxy-^-cyclohexylbutyl)-hydantoin, S-ie^CarboxyhexyD-l-O-hydroxy-e-cyclohexylhexyl)-hydantoin, S-CB-CarboxyhexyD-l-O-hydroxy-S-äthoxypentyD-hydantoin, 5- (6-Carboxyhexyl)-l- (3-hy droxy-4-( 3-trifluormethy !phenoxy )-butyl)-hydantoin, 5-(6-Carboxyhexy1)-1-(3-hydroxy-3-(H-chlorphenyl)-propy1)-hydantoin,

-12

»(0*9) 911J72 Telegramme ' Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122S»

911273 BERGSTAPFMTENT MUndim (QLZ 70020011) Swift Code: HYFO DE MM

911274 TELEX: Bay« Vertüubank München 453100 (BLZ 70020270) 9*3310 0524360 BERQ ^d Λ Λ rt Ö A Q /flfiSÖ Foatteoeck MUnchtn 65343-80« (BLZ 70010080)

292207Q

5- (6 -Carboxyhexy 1) -1- ( 3-hydroxy-3- (tf-methoxyphenyl) propy1)-hydantoin,

5-(6-Carboxyhexy1)-1-(3-hydroxy-3-cyclohexylbuty1)-hydantoin,

5- (6-CarboxyhexyD-l- (3-hydroxy- 3- (p-bipheny IyI)-propy1)-hydantoin,

5- (6-Carboxyhexy I)-I- (3-hydroxy- 3- (4-dimethy laminopheny1)-propy1)-hydantoin,

5- (6-Carboxyhexyl )-l- (3-hydroxy- 3- (4-hydroxyphenyl) propyl)-hydantoin,

5-(6-CarboxyhexyI)-I-(3-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)-propyl)-hydantoin,

5-(4-Carboxymethoxybutyl)-l-( 3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin,

5-( 4-Carboxynethoxybutyl)-l-( 3-hydroxy-3-cyclopentylpropyl)-hydantoin,

S-iU-CarboxymethoxybutyD-l-O-hydroxyoctyD-hydantoin, 5-(6-Carboxyhex-2Z-enyl)-l-(3-hydroxy-5,5-dimethylhexyl)-hydantoin,

5-( 6-Carboxyhex-2Z-enyl)-l-( S-hydroxy-S-cyclopentylpropyl)-hydantoin,

5-(6-Carboxyhex-2E-enyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin,

5-(6-Carboxyhex-2Z-enyl)-l-(3-hydroxy-if-cyclopentylbutyl)-hydantoin,

-/3

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5-(6-Carboxyhex-2Z-enyl)-l-(3-hydroxy-H,4-dimethyl-5-phenylpentyl)-hydantoin, 5-(6-Carboxyhex-2Z-enyl)-l-(3-hydroxy-5-cyclopentylpentyD-hydantoin, 5-(4-Carboxymethoxybut-2Z-enyl)-l-(S^ xylpropyl)-hydantoin, 5-(4-Carboxymethoxybut-2E-enyI)-I-C S-hexylpropy1)-hydantoin, 5-(6-Carboxyhex-2-ynyl)-l- G-hydroxy-S-cyclohexylpropyl)-hydantoin, 5-(6-ÄthoxycarbonylhexyI)-I-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropy 1)-hydantoin, S-CT-HydroxyheptyD-l-O-hydroxy-S-cyclohexylpropyl)-hydantoin, 5-(6-Carbamoylhexyl)-l-C3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin» 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(S-cyclohexyl-S-oxopropyl)-hydantoin, 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(2-hydroxycycloheptylmethyl)-hydantoin und 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-(H-hydroxyphenyl)-propyl)-hydantoin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz der genannten sauren Hydantoine.

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2. Hydantoin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es eine freie Säure, ein Alkohol, Amid oder Ester ist.
3. Hydantoin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es ein pharmazeutisch verträgliches Salz eines sauren Hydantoins ist.
4. Hydantoin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es aus der Klasse gewählt-wird, die besteht aus:
5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3'-hydroxy-5-methylhexyl)-hydantoin,

5-(4-Carboxymethoxybutyl)-l-(a-hydroxy-a-cyclohexylpropy 1 ) -hydantoin,

5-(6-Carboxyhexy1)-1-(3-hydroxy-4-cyclopentylbutyl)-hydantion und

5-(4-Carboxymethoxybut-2E-enyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyD-hydantoin.
5. 5-( 6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-5-methylhexyl)-hydantoin.
6. 5-(4-Carboxymethoxybutyl)-l-(S-hydroxy-S-cyclohexylpropyD-hydantoin.
7. S-iB-CarboxyhexyD-l-O-hydroxy-U-cyclopentylbutyD-hydantoin. _/5

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8. 5-(^lt-Carboxymethoxybut-2E-enyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin.
9. Hydantoin nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet , daß es aus der Klasse gewählt wird, die besteht aus:

5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-(S-hydroxy-S-cyclohexylpropyl)-hydantoin, 5-(6-Carbamoylhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin und

5-(7-Hydroxyheptyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)-hydantoin.
10. 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-(S-hydroxy-S-cyclohexylpropyl)-hydantoin.
11. 5-(6-Carbamoylhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl>hydantoin.
12. S-CT-HydroxyheptyD-l-O-hydroxy-S-rcyclohexylpropyl)-hydantoin.
13. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie ein Hydantoin nach einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem pharmazeutischverträglichen Träger enthält.

-/6

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14. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß der Träger eine Flüssigkeit ist.
15. Zubereitung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form einer sterilen Injektionslösung vorliegt.
16. Zubereitung nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet , daß sie 0,001 bis 100 yg des Hydantoins pro ml enthält.
17. Zubereitung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Einheitsdosis 0,01 bis 1 mg des Hydantions enthält.
18. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß der Träger ein Feststoff ist.
19. Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form einer Einheitsdosis vorliegt.
20. Zubereitung nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Cachets oder eines Suppositoriums vorliegt. ,-

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21. Zubereitung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 50 mg des Hydantoins enthält.
22. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 13 bis 21, dadurch gekennzeichnet , daß das Hydantoin mit dem pharmazeutisch verträglichen Träger vereinigt wird.
-2 3. Zubereitung ,dadurch gekennzeichnet, daß sie mit dem Verfahren nach Anspruch 22 hergestellt wird.
24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet:, daß sie ein Wirkstoff für die Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck, Thrombose, einer gastrischen Läsion, eines allergischen Zustands, oder für die Auslösung von Vasodilatation, Bronchodilatation, Infertilität bei einem weiblichen Säugetier oder Auslösung eines Aborts eines Fötus bei einem weiblichen Säugetier ist.
25. Zubereitung nach einem der Ansprüche 13 bis 21 und 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein wirksames Mittel für die Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck, Thrombose, einer gastrischen Lasion,

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eines allergischen Zustands, oder für die Auslösung von Vasodilatation, Bronchodilatation, Infertilität bei einem weiblichen Säugetier oder Auslösung eines Aborts eines Fötus bei einem weiblichen Säugetier ist.
26. Verfahren zur Auslösung v.on Infertilität bei einem weiblichen Säugetier oder einer Frau, dadurch gekennzeichnet , daß diesen eine wirksam contraceptive, nicht-toxische Menge eines Hydantoins nach einem der Ansprüche 1 bis 12 verabreicht wird.
27. Mononatriumsalz der 5-(6-Carboxyhexyl)-1-(3—hydroxy-3-cyclohexyIpropyl> -hydantoin.
28. Dinatriumsalz des 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclohexyIpropyl)-hydantoins.

-/9

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