DE2543252C2 - Phenylsulfinylalkylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Phenylsulfinylalkylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

R
bedeuten, wobei
Z CH1CH2 oder CH2CH2CH, und
R H, CH2COOH, CH(CHj)COOH oder C(CHj)2COOH sind,
sowie ihre nichttoxischen Additionssalze.
2. 4-(p-FluorphenyIsulfinyl)-butyramidoxim und seine Additionssalze.
3. 3-(p-FluorphenyIsuIfinyl)-propionamidoxim und seine Additionssalze.
4. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 zusammen mit physiologisch unbedenklichen Trägerstoffen.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfid der Formel
in der R1, A!k und A die angegebener. Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weiss rnii H:.Q-, in. Gegenwart von Essigsäure oxidiert und gegebenenfalls die freie Base in an sich bekannter Weise in das entsprechende nichttoxische Additionssalz überführt.
Die Erfindung betrifft Phenylsulfinylalkylamidine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Im folgenden werden unter dem Ausdruck »Amidine und ihre Derivate« nicht nur die Verbindungen mit einer
Amidingruppe verstanden, sondern auch die Verbindungen, die eine von der Amidingruppe abgeleitete Gruppe oder ein Homolog enthalten, das heißt die Amidoximgruppe, Hydroxylamidgruppe und zyklische Amidin-
gruppen wie 2-/l2-Imidazolinyl und 2-(l,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl-Gruppen), wobei die letzteren zyklischen
so Gruppen auch substituiert sein können, wie unten weiter ausgeführt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Phenylsulfinylalkylamidine und ihre Derivate der allgemeinen Formel
in der
R, ein H-, F- oder Cl-Atom oder eine CF3-Gruppe,
Alk einen geradkettigen CrKohlenwasserstoffrest, und
A Cl=NH)NHj. Q=NH)NHOH, C(=0)NH0H oder
bedeutet, wobei
Z CH1CH2 oder CH2CH1CH1 und
R CH2COOH, CH(CH3)COOH und C(CHj)2COOH sind,
sowie ihre nichttoxischen Additionssalze.
Unter Additionssalze werden hiersowohl die Ammoniumsalze als auch die durch Anlagerung von Säuren entstandenen Salze verstanden.
Die Verbindungen der Formel I können nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man mit Hilfe von H2O2 in Anwesenheit von Essigsäure ein Sulfidderivat der Formel
in der R, Alk und A die angegebenen Bedeutungen besitzen, oxydiert.
Vorzugsweise wird die Oxydation des Sulfids II mit konzentriertem Wasserstoffperoxid, das heißt mindestens 33 Gew.-% H2O2, ausgeführt. Im Verlauf dieser Oxydation muß man die Bildung einer relativ großen Menge dtr entsprechenden Suifonylverbindung vermeiden. Praktisch erhält man im wesentlichen nur das genannte Sulfonylderivat, wenn man bei 100°C 1 Stunde oder mehr mit Wasserstoffperoxidlösung von 110 bis 120 Volumenanteilen arbeitet, um nur das Suifinyiderivat zu erhalten, arbeitet man entweder 1 Stunde bei 500C, kühlt dann gegebenenfalls ab und hält das Reaktionsgemisch einige Stunden (insbesondere 1 bis 3 Stunden) bei Raumtemperatur (15 bis 25°C) oder man arbeitet bei 37 bis 45°C (einer Temperatur, die im allgemeinen im Reaktionsgemisch sich selbst einstellt, da die Reaktion exotherm ist), kühlt dann ab und hält 3 bis 15 Stunden auf Raum- temperatur (15 bis 25°C). Man ersieht aus den unten gegebenen Beispielen, daß man etwa stöchiometrische Mengen an Sulfid II und H2O2 einsätzen kann.
Die Additionssalze von Säuren, die aus den Basen der Formel I hergestellt werden können, werden nach an sich bekanntem Verfahren erhalten, beispielsweise durch Reaktion der freien Base mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure. Unter den anwendbaren Säuren seien insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure^ Oxalsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure genannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Therapie insbesondere als angstlösende, schmerzstillende, entzündungshemmende und/oder avf das zentrale Nervensystem einwirkende Mittel anwendbar. Sie alle wirken analgetisch, wobei die schmerzstillende Wirkung bei den einzelnen Produkten unterschiedlich ist. Manche dieser Verbindungen zeigen außer der schmerzstillenden Wirkung andere interessante Eigenschaften. So wirkt das Produkt des Beispiels 6 (CRL 4019), das einen DL-50, oral bei Mäusen von 350 mg/kg aufweist, auch nach dem Carragenin-Ödem-Test als entzündungshemmende Substanz und das Produkt des Beispiels 7 (CRL-40 218) ist ein das zentrale Nervensystem stimulierendes Mittel, das als angstlösendes MiUe1 -virkt. Auch die Verbindungen der Beispiele 12, 13 und 14 wirken auf das zentrale Nervensystem.
Die Verbindungen der Formel II können nach an sich bekannten Verfahren durch Anwendung klassischer Reaktionsmethoden hergestellt werden. In dem folgenden Schema I werden die verschiedenen Reaktionsmechanismen abgebildet, die die Synthese der Sulfide II aus einem gegebenenfalls substituierten Thiophenol und dann die Herstellung der Sulfinylderivate I aus den genannten Sulfiden gestatten.
ζ.
O'
VJ
43 zy
Die Reaktionsmechanismen des Schema 1 können je nach den Bedürfnissen der einzelnen Synthese modifiziert werden. So ist es nicht nötig, zur Herstellung der Amidine, Amidoxime und cyclischen Amidine den aus dem PhenylthiGalkylnitril erhaltenen Iminoester zu isolieren. Man kann den Iminoester in situ herstellen. Ferner kann die Reaktion zur Einführung einer Gruppe R (anders als Wasserstoff) in 1-Stellung der cyclischen Amidingruppe-mit einem anderen Halogenderivat als CIR, beispielsweise mit BrR, durchgeführt werden.
Andere Vorteile und Eigenschaften der Erfindung gehen aus den folgenden Beispielen hervor. Darin sind die Temperaturen in 0C ausgedrückt, der Ausdruck Äther ohne nähere Kennzeichnung bedeutet Diäthylätherund z. B. der Ausdruck Isopropyläther bedeutet den Diisopropyläther.
Sämtliche in den Beispielen beschriebenen Verbindungen sind in den nachfolgenden Tabellen enthalten. Tabelle I betrifft die cyclischen Amidinoderivate, Tabelle Il die Derivate mit
A = C(= N H)N H2, C(=NH)NHOH
und
Q=Q)NHOH.
Die Tabellen I bis und Il bis betreffen jeweils die Sulfide II, die jeweils bei der Synthese der Verbindungen der Tabelle I und II als Zwischenverbindungen anfallen.
Tabelle I
/ V-SO-
Beispiel
Alk
Base oder
Siiure-
additionssalz
F.°C
CRL-Nummer
1 4-CI CH2CH2 CH2CH2 H HCl 142-144 CRL 40 065
2 S-CF3 CH1CH2 CH2CHj H HCl 109-110 CRL 40 094
3 H CH2CH2 CH2CH2 CH2COOH freie Base 110-112 CRL 40 111
4 4-CI CH2CH2 CH2CH2 CH2COOH freie Base 132-133 CRL 40 112
5 4-CI CH2CH2 CH2CH2 CH(CH3)COOH freie Base 119-120 CRL 40 113
6 H CH2CH2 CH2CH2 H HCl 115-116 CRL 4 019
Tabelle Ibis
S-AIk
Zwischen- R|
produkt
AIk
Base oder
Säureadditionssalz
F.°C
A-I 4-CI
A-2 3-CF3
A-3 H
A-4 4-CI
A-5 4-CI
A-6 H
CH2CH2 CH2CH2 H HCl 130-132
CH2CH2 CH2CH2 H HCl 137
CH2CH2 CH2CH2 CH2COOH freie Base 60- 62
CH2CH2 CH2CH2 CH2COOH freie Base 98- 99
CH2CH2 CH2CH2 CH(CH3)COOH freie Base 92- 93
CH2CH2 CH2CH2 H HCl 128-130
f, V-SO-Alk—A
. Beispiel R1
AIk
Base oder
Säureadditionssalz
K0C
CRL-Nummer
7 < 4-F CH2CH2CH2 C(=NH)NHOH HCl Base
8 R1' 4-F CH2CH2 CC=NH)NHOH HCl Base
9 4-Cl CH2CH2CH2 CC=NH)NHOH HCI Base
10 4-F CH2CH2CH2 CC=NH)NH2 HCI Base
11 H CH2CH2CH2 C(=NH)NHOH HCI
12 H CH2CH2CH2 CC=O)NHOH freie
13 4-F CH2CH2CH2 C(=0)NH0H freie
14 4-F CH2CH2 CC=O)NHOH freie
15 4-Cl CH2CH2CH2 CC=O)NHOH freie
Tabelle II bis
-S—Alk—A
186-188
146-148 (dec)
178-180
138
152
61- 62
109-110
133
126-127
CRL 40 218 CRL 40 220 CRL 40 266 CRL 40 267 CRL 40 268 CRL 40 216 CRL 40 217 CRL 40 219 CRL 40 265
Zwischenprodukt
A-7
A-8
A-9
■15 A-IO A-Il
A-12 A-13 A-14 A-15
R,
AIk Base oder
Säureadditionssalz
F.°C
4-F CH2CH2 CC=NH)NHOH freie
HCl		 Base
4-F CH2CH2CH2 CC=NH)NHOH freie
HCl		 Base
4-Cl CH2CH2CH2 CC=NH)NHOH freie
HCI		 Base
4-F CH2CH2CH2 CC=NH)NH2 HCl
H CH2CH2CH2 CC=NH)NHOH freie
HCl		 Base
H CH2CH2CH2 CC=O)NHOH freie Base
4-F CH2CH2 CC=O)NHOH freie Base
4-F C H2CH2C H 2 CC=O)NHOH freie Base
4-Cl CC=O)NHOH freie Base
104
75-		 76 89
86
136-138
99
88-		 91
78
71 79
90-
77-
78-
96 77
93
76-
I ZJ HO ZJZ
Beispiel 1
2-[2-(p-Chlorphenylsulfinyl)-äthyl]-.d2-imidazolinchlorhydrat
Gl-<f >—SO2-CH2-CH2-C
CRL-Nummer 40 065
a) 3-(p-Chlorphenylthio)propionitril
Unter Rühren bei 70 bis 800C gibt man 10 ml (0,13 Mol) jS-Chlorpropionitril zu einer Lösung von 17,4 g (0,12 Mol) p-Chlorthiophenol und 4,8 g Natriumhydroxidpastillen in 50 ml Wasser. Man hält V2 Stunde bei 8O0C. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Äther, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 22,5 g 3-(p-Chlorphenylthio)-propionitril. F. = 53 bis 54°C.
b) 2-[2-(p-Chlorphenylthio)-äthyl]-^l'-imidazolinchIorhydrat
Eine Lösung von 22,5 g (0,114 Mol) 3-(p-Chlorphenylthio)-propionitril in 200 ml Äther und 12 ml Äthanol sättigt man mit trockenem gasförmigem HCl. Man läßt 48 Stunden bei 5°C stehen und zentrifugiert. Man erhält 20 g des Iminoester-chlorhydrats. F. = 108 bis 1100C.
Zu 19 g (0,068 Mol) des genannten Iminoester-chlorhydrats, in 100 ml Äthanol gelöst, gibt man 4,2 g (0,07 Mol) Äthylendiamin zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf, und fügt bis pH 1 konzentrierte Salzsäure zu. Man filtriert über Aktivkohle und fällt in der Kälte mit konzentrierter NaOH. Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 14,5 g freie Base. F. = 68 bis 700C, die man in das Chlorhydrat überfuhrt, F. = 130 bis 1320C.
c) CRL-Nummer 40 065
Man gibt 3,2 ml (0,032 Mol) Wasserstoffperoxidlösung von 110 Volumteilen zu einer Lösung von 8,9 g 2-[2-(p-Chlorphenylthio)-äthyl]-Jd2-imidazolinchlorhydrat in 30 ml Essigsäure. Nach 1 Stunde bei 5O0C und Stehenlassen über Nacht dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt mit Aceton auf, filtriert und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhält die Verbindung CRL 40 065 mit 40%iger Ausbeute. Sie liegt in Form von kleinen weißen Nadeln vor, die bei 142 bis 144°C schmelzen. Sie ist in Wasserund Äthanol löslich, unlöslich in Aceton und Äther
Beispiel 2
2-[2-(m-Trifluoromethylphenylsulfinyl)-äthyl]-^f2-imidazolin-chlorhydrat
HCl
-SO-CH2-CH2-C
CF3
CRL-Nummer 40 094
a) S-Q-Trinuormethylphenylthioi-propioniminoäthyiester-chlorhydrat
Eine Lösung von 15,9 g (0,09 Mol) 3-Trifluormethylthiophenol und 3,8 g (0,095 Mol) NaOH-Pastillen in 100 ml Wasser erhitzt man auf 65 bis 700C und gibt unter Rühren tropfenweise 8,5 g (0,095 Mol)jS-Chlorpropionitril zu. Man erhitzt' /4 Stunde unter Rückfluß, kühlt ab, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser und trocknet. So erhält man 3-(3-Trifluormeihylphenylthio)-propionitril, das man nicht abtrennt. Man filtriert das Magnesiumsulfat, fügt zum Filtrat 10 ml Äthanol zu und sättigt mit trockenem gasformigem HCl bei 00C. Man läßt 48 Stunden stehen und filtriert. Man erhält 25,6 g des gewünschten Iminoäthylester-chlorhydrats (90%), F. = 92°C.
b) 2-[2-(3-Trifluonnethylphenylthio)-äthyl]-2l2-imidazolin-chlorhydrat
Man gibt 4,8 g (5,4 ml = 0,08 Mol) Äthylendiamin zu einer Lösung von 25 g (0,08 Mol) 2-(m-Trifluormethylphenylthio)-propioniminoäthylester-chlorhydrat in 100 ml Äthanol. Man erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Wasser, in dem einige Tropfen konzentrierter Salzsäure enthalten sind, auf. Man filtriert über Aktivkohle, fallt die Base mit konzentrierter Natronlauge aus, filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält so 16,3 g derfreien Base,F. = 71 bis 72°C. Man löst die Base in Äthylacetat, filtriert über Aktivkohle, gibt zum Filtrat äthz^olische Salzsäure und zentrifugiert. Man erhält 16,4 g (66%).
c) CRL-Nummer 40 094
5,2 ml (0,052 Mol) Wasserstoffperoxid von 110 Volumteilen gibt man bei 2O0C zu einer Lösung von 16,2 g (0,052 Mol) des vorher erhaltenen Chlorhydrais in 50 ml Essigsäure. Es tritt eine Erwärmung auf, man hält 1 Stunde bei 500C und dampft unter Vakuum ab. Man nimmt den Rückstand mit 100 ml Wasser auf, filtriert über Aktivkohle und dampft im Vakuum ein. Man erhält 100 ml Äthylacetat und zentrifugiert. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man CRL-Nummer 40 094 mit 44%iger Ausbeute in Form von kleinen cremefarbenen Plättchen. Es ist in Wasser und in Alkoholen löslich, wenig löslich in Aceton in der Kälte, unlöslich in Äther und Äthylacetat. F. = 109 bis UO0C.
Beispiel 3
{2-[2-(PhenylsuIFinyl)-äthyl]-2l2-imidazolin-l-yl}-essigsäure
N-/"X-S0-CH1CH1^
N—I
CH2COOH
CRL-Nummer 40 111
Eine Suspension von 10,4 g (0,05 Mol) 2-[2-(Phenylthio)-äthyl]-2f2-imidazolin und 10,6 g (0,1 Mo!) Natriumcarbonat in 5 ml Wasser erhitzt man auf 7 bis 800C und gibt unter Rühren 5 g (0,053 Mol) Chloressigsäure, in 10 ml Wasser gelöst, zu. Man neutralisiert mit Natriumcarbonat und erhitzt anschließend 10 Minuter, unter Rühren auf 800C. Die kalte Lösung wird mit konzentrierter HCl angesäuert. Man filtriert und wäscht mit ein wenig kaltem Wasser. So erhält man in 70%iger Ausbeute die {2-[2-(Phenylthio)-äthyl]-j42-imidazolin-l-yl}-essigsäure, F. = 62 bis 630C.
Man oxydiert 15,6 g (0,06 Mol) dieser Säure, in 60 ml Essigsäure gelöst, mit 6 ml Wasserstoffperoxidlösung von 110 Volumteilen. Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Isopropyläther auf und zentrifugiert. Man erhält die CRL-Nummer 40 111 mit 60%iger Ausbeute, F. = 110 bis 112°C.
Beispiel 4
{2-[2-(p-Chlorphenylsulfinyl)-äthyl]-4 -imidazolin-l-ylj-essigsäure
SO — CH2- CH,- C
CH2COOH CRL-Nummer 40 112
Man tropft eine Lösung von 4 g (0,042 Mol) Chloressigsäure und 5 g (0,05 Mol) Natriumcarbonat bei 70 bis
800C in eine Suspension von 9,6 g (0,04 Mol) 2-[2-(p-Chlorphenylthio)-äthyl]-2l2-imidazolin und 8,5 g (0,08 Mol) Na2CO3 in 50 mi Wasser. Man erhitzt noch 10 Minuten auf 8O0C. Man kühlt die Lösung ab und säuert mit konzentrierter HCl an. Man filtriert, wäscht mit kaltem Wasser und trocknet. Man erhält so die
{2-[2-(p-Chlorphenylthio)-äthyl]-2l2-imidazolin-l-yl}-essigsäure, F. = 98 bis 990C.
Man oxydiert 12 g (0,04 Mol) dieser Säure, gelöst in 40 ml Essigsäure, mit4 ml Wasserstoffperoxidlösung von 110 Volumteilen. Man dampft unter Vakuum zur trockne ein, nimmt mit kaltem Wasser auf, filtriert, trocknet und wäscht mit ein wenig Isopropyläther. Man kristallisiert aus Isopropanol um und erhält so CRL-Nummer 40 112 mit 56%iger Ausbeute, F. = 132 bis 133°C.
Beispiel 5
a-{2-[2-(p-Chlorphenylsulfinyl)-äthyI]-2i2-imidazolin-l-yl}-propionsäure
M) N-
S—CH,— CH>—CH2—C
'f. Bei 70 bis 800C erhitzt man eine Suspension von 12 g (0,05 MoI) 2-[2-(p-Chlorphenylthio)-äthyI]-4--irnid-
%\ azolin und 10,6 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat in 60 ml Wasser und gibt unter Rühren eine Lösung von 8 g
(0,052 Mol) α-Brompropionsäure und 5,4 g (0,052 Mol) Natriumcarbonat in 20 mi Wasser zu. Man hält 10 Minuten bei 800C, kühlt ab und fällt mit konzentrierter Salzsäure. Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhall so die c-{2-[2-{p-Chloφhenylthΐo)-äthylj-J2-imidazoIin-l-yl}-essigsäuΓe, F. = 92 bis 93°C.
Man oxydiert 9,5 g (0,031 Mol) dieser Säure, in 30 ml Essigsäure gelöst, mit 3,1 ml (0,031 Mol) Wasserstoffperoxid von 110 VeJy mteüen. Nach 1 Stunde bei 500C dampft man unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf, filtriert, fällt mit konzentrierter Salzsäure, zentrifugiert und trocknet. Man kristallisiert aus Athylacetat-Petroläther (50 :50) um und erhält so die Verbindung CRL-Nummer 40 113 mit einer Ausbeute von 50%. F. = 119 bis 1200C.
Beispiel 6
2-[2-{PhenyIsuIfinyI)-äthyl]-.42-imidazolinchlorhydrat
N—j
D- CH2CH2-/ HCl
N-I
T-T
CRL-Nummer 4 019
a) 2-[2-(Phenylthio)-äthy!]-Jd2-imidazolin-chlorhydrat
Man erwärmt eine Lösung von 13,2 g (0,12 MoI) Thiophenol und 4,3 g (0,12 Mol) NaOH in 100 ml Wasser auf 800C und fügt 10 ml (0,13 Mol) jS-Chlorpropionitril zu, führt noch i0 Minuten bei 800C und läßt abkühlen. Man extrahiert zweimal mit 100 ml Äther, wäschtmitverdünnter Natronlauge, verdürnter Salzsäure, mit Wasserund trocknet. Zu dieser Ätherlösung gibt man 8 ml Äthanol und sättigt mit trockenem gasförmigem HCI. Man läßt 48 Stunden lang in der Kälte stehen und dampft unter Vakuum ein.
Der Rückstand (30 g) wird in 90 ml Äthanol gelöst; dann gibt man 10 ml Äthylendiamin zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert das ausgefallene Äthylendiamin-chlorhydrat ab und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man mit verdünnter Salzsäure auf, extrahiert mit Äther, fällt mit konzentrierter Natronlauge aus, filtriert und trocknet.
Man erhält das Chlorhydrat, indem man die Base (F. = 800C), in Äthylacetat gelöst, mit äthanolischer Salzsäure behandelt Man erhält so 22 g 2-[2-{PhenyiihiG)-äihyi^2-imidazolin-chIorhydrat mit 75%iger Ausbeute, F.= 128 bis 1300C.
b) CRL-Nummer 4 019
Man oxydiert 12,1g (0,05 Mol) des so erhaltenen Chlorhydrats, in 50 ml Essigsäure gelöst, mit 5 ml (0,05 Mol) Wasserstoffperoxid. Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Aceton auf und filtriert. Man nimmt den Niederschlag mit der geringsten Menge leicht angesäuerten Wassers auf, filtriert, dampft unter Vakuum ein und kristallisiert aus Äthanol-Aceton-Gemisch um. Man erhält das 2-[2-(PhenylsuIfinyi)-äthyl]-.42-imidazolinchlorhydrat mit 55%iger Ausbeute. Es liegt in Form von »weißen, cremefarbigen«, sehr hygroskopischen Kristallen vor. F. = 115 bis 116°C.
Beispiel 7
4-p-Fluorphenylsulfinyl-butyramidoxim-chlorhydrat
NH
SO-CH2-CH2-CH2-C HCl
NH-OH
CRL-Nummer 40 218 a) 4-p-FluorphenyIthio-butyramidoxim-chlorhydrat
Man erwärmt eine Lösung von 10 g (0,078 Mo!) p-Fluorthiophenoi und 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxid in Pastillen in 100 ml Wasser auf 700C. Unter Rühren gibt man tropfenweise 8,3 g (0,08 Mol) y-Chlorbutyrnitril zu. Nach 10 Minuten unter Rückfluß und 1 Stunde Ruhen extrahiert man mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft unter Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man eine Hydroxylaminlösung, die aus 10,5 g (0,15 Mol) Hydroxylamin-chlorhydrat, 15 g Kaliumbicarbonat in 15 ml Wasser und 60 ml Butanol hergestellt wurde. Man erhitzt das Gemisch 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Nach Stehenlassen über Nacht filtiert man die Base ab und erhält 11 g Produkt, F. = 1040C.
Man erhält das Chlorhydrat, indem man eine Lösung der Base in Äthylacetat mit äthanolischer Salzsäure ansäuert. F. = 75 bis 76°C.
b) CRL-Nummer40 218
Man oxydiert 11,15 g (0,042MoI) 4-p-Fluorphenylthiobutyramidoxim-chlorhydrat, in 42 ml Essigsäure gelöst, mit 4,2 ml Wasserstoflperoxidlösung von 110 Volumteilen. Nach anfanglicher Erwärmung läßt man 3 Stunden zusammen stehen und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 50 ml Aceton auf und filtriert. Man erhält die Verbindung CRL-Nummer40 218 mit 55%iger Ausbeute in Form von kleinen weißen Kristallen. Sie ist in Wasser und Alkoholen löslich, in Aceton, Äther und Benzol unlöslich, F. = 186 bis 188°C.
Beispiel 8
S-p-Fluorphenylsulfinyl-propionamidoxim-chlorhydrat
^^V HCl
CRL-Nummer 40 220
ϊ a) S-p-Fluorphenylthio-propionamidoxim-chlorhydrat |
Man erwärmt unter Rühren eine Lösung von 10 g (0,078 Mol) p-Fluorthiophenol und J,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser auf 700C und gibt tropfenweise 8 g (0,09 Mol) jß-Chlorpropionitril zu. Man erhitzt noch 10 Minuten unter Rückfluß und extrahiert nach dem Abkühlen mit Äther, wäscht mit Wasser und trocknet. Der so erhaltene Ester wird in 50 ml Butanol gelöst und 4 Stunden zusammen mit einer Hydroxylaminlösung, die aus 7 g (0,1 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat, 10 g Kaüumbicarbonat und 15 ml Wasser hergestellt wurde, unter Rückfluß erwärmt. Man säuert dann mit konzentrierter Salzsäure an und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Äther, verwirft die Ätherphase, filtriert die wäßrige Phase über Aktivkohle und fällt die Base mit Natriumcarbonat aus. Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 10,1 g Produkt vom F. = 86°C.
Man erhält das Chlorhydrat (F. = 136 bis 138°C) durch Ansäuern einer Lösung der Base in Äthylacetat mit äthanolischer Salzsäure.
35
b) CRL-Nummer 40 220 U
Man oxydiert 11,5 g (0,046 Mol) 3-p-FluorphenyIthio-propionamidoxim-chlorhydrat, in 46 ml Essigsäure
gelöst, mit 4,6 ml Wasserstoffperoxid von 110 Voiumteilen. Nach anfänglicher Erwärmung (etwa 400C) lät man 2 Stunden ruhen, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Aceton auf, filtiert und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält die Verbindung CRL-Nummer 40 220 mit 58%iger Ausbeute. Das Produkt liegt in Form von kleinen weißen Kristallen vor, die bei 146 bis 148°C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 9
4-(p-Chlorphenylsu!finyl-butyrarnidoxim-chlorhydrat
NH
Cl-<f V-SO- (CH2),- r" HCl
NH- OH I
Js CRL-Nummer 40 266
a) 4-(p-Chlorphenylthio)-butyramidoxim-chlorhydrat
Unter Rühren erwärmt man ein Gemisch von 29 g (0,2 Mol) p-Chlorthiophenol und 8 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser auf 800C. Man gibt tropfenweise 22 g (0,21 Mol) y-Chlorbutyronitril zu und erhitzt V4 Stunde W, unter Rückfluß. Man kühlt ab, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft unter | Vakuum zur Trockne ein. Das zurückbleibende Öl (42 g, 0,2 Mol) wird, in 180 ml Butanol gelöst, zu einer § Lösung von 21 g (0,3 Mol) 1 lydroxylmnmoniumchlorid und 30 g Kaliumbicarbonat in 40 ml Wasser gegeben. Man erhitzt das Gemisch 5 Stunden unter Rücknuß und dampft das Butanol unter Vakuum ab. Man gibt 1 I (i5 Wasser zu, zentrifugiert, wäscht mit Wasser, dann zweimal mit 50 ml Isopropyläther, trocknet und kristallisiert aus Isopropanol um.
Man erhält 34,5 g der Base (F. = 99°C), die man durch Zugabe von ätherischer Salzsäure zur Lösung der Base in Äthylacetat in das Chlorhydrat umwandelt. Man erhält 38 g (68%) Chlorhydrat, F. = 88 bis 89°C.
b) CRL-Nummer 40 266
20,5 g (0,075 MoI) des vorstehend erhaltenen Chlorhydrats, in 75 ml Essigsäure gelöst, werden mit 6,9 ml "Wasserstoffperoxid von 120 Volumteilen während 1 Stunde bei 500C oxydiert. Man läßt über Nacht stehen, dampft unter Vakuum zurTrockne ein, nimmt mit Aceton auf, zentrifugiert und kristallisiert aus Propanol um. Man erhält die Verbindung CRL 40 266 mit58%iger Ausbeute in Form eines weißen Pulvers. F. = 178 bis 18O°C.
Beispiel 10
4-(p-Fiuorphenylsuirinyl-butyrarnidin-chlorhydrat
HCl 15
CRL-Nummer 40 267
a) 4-(p-Fluorphenylthio)-butyroiminoäthylester-chlorhydrat
Eine Lösung von 14,5 g (0,075 Mol) 4-(p-Fluorphenylthio)-butyronitril und 8 ml Äthanol in 75 ml Äther sättigt man bei 0°C mit trockenem gasförmigem HCl. Man läßt 24 Stunden in der Kälte stehen, zentrifugiert und wäscht mit Äther. Man erhält 17 g Iminoäthylester (Ausbeute 82%), F. = 103 bis 1040C).
b) 4-(p-Fluorphenylthio)-butyramidin-chlorhydrat
In der Kälte (etwa ö°C) werden 17 g (0,061 Mol) des vorstehend erhaltenen Iminoester-chlorhydrats, in 100 ml Äthanol gelöst, mit trockenem gasförmigem NH3 gesättigt. Man läßt 24 Stunden in der NH3-Atmo-Sphäre, dampft dea Alkohol im Vakuum ab, nimmt mit 100 ml Äther auf und zentrifugiert. Man erhält 15 g Sulfid (Ausbeute 96%), F. - 71°C.
c) CRL-Nummer 40 267
Während 1 Stunde oxydiert man bei 500C 15 g (0,06 Mol) 4-(p-Fluorphenylthio)-butyramidin-chlorhydrat, in 50 mi Essigsäure geiösi, mit 5,6 nil Wassersioffperoxidiörüng von 120 Valurnteilen. Man läßt über Nacht stehen, dampft unter Vakuum ab, nimmt mit Aceton auf, zentrifugiert und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhält die Verbindung CRL 40 267 mit 76%iger Ausbeute in Form von kleinen weißen Kristallen, F. = 138°C.
Beispiel 11 4-(Phenylsulfinyl-butyramidoxim-chlorhydrat
NH
C HCl
NH-OH CRL-Nummer 40 268
a) 4-(Phenylthio)-butyramidoxim-chlorhydrat
Man gibt tropfenweise 22 g (0,21 MoI) y-Chlorbutyronitril zu einer bei 800C gerührten Lösung von 22 g (0,2 Mol) Thiophenol und 8 g (0,2 MoI) NaOH in 200 ml Wasser. Man erhitzt V4 Stunde unter Rückfluß, kühlt ab, extrahiert mit Mcthylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ab.
Das zurückbleibende Öl, das aus 35,4 g (0,2 Mol) 4-Phenylthiobutyronitril besteht, wird in 180 ml Butanol gelöst und zu einer Lösung von 0,3 Mol Hydroxylamin in 40 ml Wasser gegeben. Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß, dampft unter Vakuum ein, gibt 11 Wasser zu, zentrifugiert, wäscht mit Wasser, dann mit Isopropyläther. Mari erhält die freie Base (F. = 9p bis 91°C). Diese Base wird in Äthylacetat gelöst und durch Zugabe von äthanbüscher Salzsäure in das Chlörhydrat überführt. Man erhält 22 g (Ausbeute 44%), F. = 77 bis 78°C.
b) CRL-Nummer 40 268
18,5 g (0,075 Mol) des voranstehend beschriebenen Chlorhydrats, gelöst in 75 ml Essigsäure, werden mit 7 ml Wasserstoffperoxid von 120 Volumteilen oxydiert. Man dampft die Essigsäure im Vakuum ab, nimmt mit 100 ml Aceton aufund zentrifugiert. Man kristallisiert aus dem Äthanol-Aceton-Gemisch um und erhält die
Verbindung CRL-Nummer 40 268 mit 38%iger Ausbeute. Das Produkt liegt in Form eines weißen Pulvers vor, F. = 152°C.
Beispiel 12
4-Phenylsulfinyl-butyrohydroxamsäure
— CH,-CH,- CH,- C
NH-OH
CRL-Nummer 40 216
a) 4-Phenylthio-butyrohydroxamsäure
Man mischt 8,1 ml (0,078 Mol) Thiophenol, 15,6 g (0,08 Mol) Äthyl-y-brombutyrat in 50 ml Äthanol, gibt 3,2 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser hinzu, läßt nach anfänglicher Erwärmung 1 Stunde ruhen, dampft den
Alkohol ab, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft den Äther unter \y;uum ab. Man gibt den so erhaltenen Ester in eine Kydroxyiarninlösung, die in der Kälte mit 7 g (0,1 Mol)! lydroxylarnrnoniurnchlorid und 10,8 g (0,2 Mol) Natriumaiethylat in 100 ml Methanol hergestellt wurde. Nach 48stündigem Kontakt dampft man unter Vakuum zur Tcockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 200 ml Wasser auf, filtriert über Aktivkohle, fallt das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure aus, zentrifugiert und trocknet. Man kristallisiert aus Isopropanol um und erhält 8 g (66%) vom F. = 78 bis 79°C.
b) CRL-Nummer 40 216
Man oxydiert 7,6 g (0,036 Mol) 4-Phenylthio-butyrohydroxamsäure, in 36 ml Essigsäure gelöst, mit 3,6 ml (0,036 Mol) Wasserstoffperoxidlösung von 110 Volumteilen. Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein und zieht das Wasser ab, indem man mehrere Male mit wasserfreiem Äthanol aufnimmt und abdampft. Man kristallisiert aus Äthylacetat um und erhält so die Verbindung CRL 40 216 mit 38%iger Ausbeute. Dieses Produkt liegt in Form von kleinen beigen Kristallen vor, F. = 61 bis 62°C.
Beispiel 13
4-(p-Fluorphenylsulfinyl)-butyrohydroxamsäure
v„—»-„-<
NH-OH
CRL-Nummer 40 217
a) 4-(p-Fluorphenylthio)-butyrohydroxamsäure
Bei 00C gibt man 10 g (0,078 Mol) p-Fluorthiophenol zu einer Lösung von 4,3 g (0,08 Mol) Natriummethylat in 25 ml Methanol, rührt und gibt tropfenweise bei 200C eine Lösung von 15,6 g (0,08 Mol) Äthyl-y-brombutyrat in 20 ml Methanol zu. Die Temperatur des Gemisches errei^i? am Ende der Zugabe 400C. Man erwärmt 2 Stunden unter Rückfluß, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Äther auf, wäscht mit verdünnterNatronlauge und mit Wasser, trocknet und dampft unter Vakuum ein.
Man stellt eine Lösung von 7 g (0,1 Mol) Hydroxyiammoniumchlorid in 100 ml Methanol her, gibt bei 100C eine kalte Lösung von 10,8 g (0,2 Mol) Natriummethylatin40 ml Methanol zu, filtriert und fügt 18 g (0,075 Mol) Äthyl-4-(p-Fluorphenylthio)-butyrat zu. Man läßt 24 Stunden im Kontakt stehen, dampft unter Vakuum zw trockne ein, nimmt mit 250 ml Wasser auf, filtriert über Aktivkohle unu Fällt mit konzentrierter HCl. Man filtrierl, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Äthylacetat um. Man erhält 12,8 g (74%), F. = 96°C.
b) CRL-Nummer 40 217
Man oxydiert 10,5 g (0,046 Mol) 4-(p-Fluorphenylthio)-butyrhydroxamsäure, in 45 ml Essigsäure gelöst, mit 4,6 ml Wasserstoffperoxidlösung von 110 Volumteilen. Nach 1 Stunde bei 500C läßt man über Nacht stehen und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt mit Äthylacetat auf und zentrifugiert. So erhält man die Verbindung CRL 40 217 mit 62% Ausbeute in Form von kleinen beigen Kristallen. F. = 109 bis 1100C.
Beispiel 14
3-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propiohydroxamsäure
o j
*—\/—SO-CHi-CH3-C
NH-OH
CRL-Nummer40 219
a) 3-(p-Fluorpheny!thio)-propiohydroxamsaure
Man gibt 10 g (0,078 MoI) p-Fluorthiophenol zu einer Lösung von 4,5 g (0,0083 Mol) Natriummethylat in 25 ml Methanol und dann tropfenweise eine Lösung von 14,5 g (0,08 Mol) Äthyl-3-brompropionat in 20 ml Methanol hinzu. Man erwärmt 2 Stunden unter Rückfluß, zieht den Alkohol unter Vakuum ab, nimmt mit Äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft den Äther ab. Man behandelt 24 Stunden mit einer Lösung von Hydroxylamin in Methanol, die aus 7,7 g (0,11 Mol) Hydroxylammoniumchlorid und 12 g (0,22 MoI) Natriummethylat in 150 ml Methanol hergestellt wurde, bei 200C. Man dampft das Methanol unter Vakuum ein, gibt 200 ml Wasser zu, extrahiert mit Äther und fällt die Hydroxamsäure mit konzentriertem HCl aus. Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet und erhält 10 g (62%). F. = 93°C.
b) CRL-Nummer40 219
Man oxydiert 9,85 g (0,046 Mol) 3-(p-Fluorphenylthio)-propiohydroxamsäure, in 46 ml Essigsäure gelöst, durch Zugabe von 4,6 ml Wasserstoffperoxidlösung von 110 Volumteilen. Man läßt 3 Stunden in Kontakt, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Äthylacetat auf, filtriert und kristallisiert aus Äthanol um.
Man erhält die Verbindung CRL 40 219 mit 52%iger Ausbeute. Dieses Produkt liegt in Form von kleinen weißen Kristallen vor. F. = 133°C.
Beispiel 15
35 4-(p-Chlorpheny!sulfinyl)-butyrhydroxamsäure
CRL-Nummer 40 265
a) Äthyl-4-(p-chlorphenylthio)-butyrat
Bei 00C gibt man 14,5 g (0.1 Mol) p-ChlorthiophenoI zu einer Lösung von 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethylat in 50 mi Methanol, dann, unter Rühren, bei 2O0C tropfenweise 19,5 g (0,1 Mol) Äthyl-y-brombutyrat in 40 ml Methanol gelöst, hinzu. Man erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, zieht den Alkohol unter Vakuum ab, extrahiert so mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft den Äther ab. Man erhält 24 g (93%) eines weißen Öls.
b) 4-(p-Chlorphenylthio)-butyrhydroxamsäure
Man stellt eine Hydroxylaminlösung mit Hilfe von 10,5 g (0,15 Mol) Hydroxylammoniumchlorid in 150 ml Methanol gelöst, her, zu der man eine Lösung von 13,5 g (0,25 Mol) Natriummethylat in 100 ml Methanol zugibt. Man filtriert das Natriumchlorid ab und gibt zum Filtrat 24 g (0,092 Mol) Äthyl-4-(p-chlorphenylthio)-butyrat. Man läßt 24 Stunden im Kontakt, zieht den Alkohol im Vakuum ab, nimmt mit 250 ml Wasser auf, filtriert und fällt die Säure mit konzentrierter Salzsäure aus. Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Eenzol um. Man erhält 22 g (96%) des Produkts vom F. = 76 bis 77°C.
c) CRL-Nummer 40 265
In eine Lösung von 19,6 g (0,08 Mol) des vorstehend beschriebenen Sulfids in 80 ml Essigsäure gibt man 8 ml V/ässersiofiperoxidiösung von 110 Voiurnteilen. Nach Isiündigern Erwärmen auf 500C und Stehenlassen über Nacht dampft man unter Vakuum ein, gibt 100 ml Äthylacetat hinzu, zentrifugiert und kristallisiert aus Äthanol um. Man erMlt so die Verbindung CRL 40 265 mit 80%iger Ausbeute in Form von feinen weißen Nadeln. F. = 126 bis 127°C.
13

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Phenylsulfinylalkylamidine der Formel
^ \—SO—Alk—A (I)
in der
lü R1 ein H-, F- oder Cl-Atom oder eine CF3-Gruppe,
Alk einen geradkettigen C-,_,-Kohlenwasserstoffrest, und
A die Reste C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(==O)NHOH oder
DE2543252A 1974-09-30 1975-09-27 Phenylsulfinylalkylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2543252C2 (de)

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GB4238774A GB1519147A (en) 1974-09-30 1974-09-30 Sulphur and oxygen-containing diaryl compounds

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DE2543252A1 DE2543252A1 (de) 1976-04-08
DE2543252C2 true DE2543252C2 (de) 1986-09-18

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