JPS6034939A - ジアリ−ル化合物の製造方法 - Google Patents

ジアリ−ル化合物の製造方法

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JPS6034939A
JPS6034939A JP59115621A JP11562184A JPS6034939A JP S6034939 A JPS6034939 A JP S6034939A JP 59115621 A JP59115621 A JP 59115621A JP 11562184 A JP11562184 A JP 11562184A JP S6034939 A JPS6034939 A JP S6034939A
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water
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acid
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ビクトル・ラフオン
ルイ・ラフオン
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Laboratoire L Lafon SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイオウ及び絵素を含有づ−るジアリール化合物
及びその製造方法並びにその治療上の利用に関するもの
である。
本発明は次の一般式 （式中のＡ及びＢの一方はｏ、ｓ、ｓｏ又はｓｏ。
を他方はＯを示し、Ａｌｋは直鎖又は分枝鎖状の００〜
Ｃ６炭化水素基を示し、ＲはＣ０ＯＨ、エステル化した
０ＯＯＨ基、カルボキシルアミド基、０Ｈ１０−３ｏ２
０Ｈ８、ＮＨ２、Ｎ）ＩＲ、、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨｚＯＨ
、ＮＩ（ＺＮＲＩＲ２，０（＝ＮＨ）ＮＨ８、Ｏ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＨＯＨ又は２−Δ２−イミダゾリニル基を示し、
２は直鎮又は分枝鎖状のＣ−Ｃ炭化水素基を示し、Ｒ□
及びＲ２は夫々２　４ ０、〜Ｃ８低級アルキル基を示すか或いは両者が結合し
ている窒素原子と共に５〜７員環のｒｑ−ｍ素環基（こ
れは例えばＯ又はＮの如き第２のへテロ原子を有するこ
とができ、また置換したものであっても良い）を示す）
で吸わされるイオウ及び酸素を含有するジアリール化合
物を提供し、Ｒが０００Ｈの場合には塩基とのその付加
塩を提供し、Ｒが０（ＮＨ）ＮＨ２，０（＝ＮＨ）Ｎｆ
ＩＯＨ又は２−Δ２−イミダゾリニルであるかアミン基
を有する場合には酸とのその付加塩を提供する。
以下本発明で１アミジン」と称するは、０（＝ＮＨ）Ｎ
Ｈ２基のみならずアミドオキシム基Ｇ（＝ＮＨ）ＮＨＯ
Ｈ及び環状アミジン基例えば２−Δ２−イミダゾリニル
基を包含するものとする０ Ａｌｋ基は例えばＯＨ２，０Ｈ（ＯＨ８）　、　０（Ｏ
Ｈ８）２．０Ｈ２０Ｈ２，０Ｈ（ＯＨ８）ＯＨ２，０（
ＯＨ８）２ＣＨ２，０Ｈ２（３Ｈ（ＯＨ８）又は０Ｈ２
０（ＯＨ８）、である。
ｚは例え＆ｌ’　０Ｈ２０Ｈ２，０Ｈ（ＯＨ８）ＯＨ２
、Ｇ（ＯＨ８）２０Ｉ（２、ＯＨ，０Ｈ（ＯＨ８）又は
（Ｅｕ２Ｏ（Ｏ）Ｉ、）２である０「エステル化した０
ＯＯＨ基」と称するはすべてのａｏｏｘ　、１を意味す
るものとする。但しＸはメチル、エチル、プワピル又は
イソプロピルの如き００〜Ｃ８低級アルキル基、０Ｈ２
０Ｈ，ＮＲ１Ｒ２基（ＮＲ□Ｒ２は上述したと同じもの
を示ず）又はＪＡＩｉＩ特許第１特許第１８０芳２２７ ビス−（（Ｓ−オキシアルキル）チオツーアルカンのエ
ステル化反応から生成するエステル基を示すＯ １式の１ｉ（Ｒ＝０００）Ｉ）の酸付加塩は例えば、先
ず通常の有機塩基との塩があり、第２には１９７５年１
月２４日出願のフランス国特許出願第７５７０２８０７
号に記載された次の一般式 ％式％ （式中のＢＯは０２〜Ｃ，オキシアルキ／１／基又はＣ
２〜Ｃ，ジオキシアルキル基を示し、ＡｏはＣ８〜Ｃ６
アルキレン基を示し、ＲＯはＨ１アルキル、アシル又は
ＢＯを示し、Ｘは０，１又は２を示す）で表わされるビ
ス−（（Ｎ−オキシアルキル）アミノ−アルギルチオク
ーアルカンとの塩がある０［カルボキシルアミド基」と
称するは、Ｏ．０ＮＨ２、（３ＯＮＨＲ，　、　０ＯＮ
ＲＩＲ２、０ＯＮＩ：ＩＺＯＨ及ヒＧＯＮＩ（ＺＮＲＩ
Ｒ，を意味するものとする◇但し、Ｒ工、Ｒ２及び２は
上述したと同じものを示す。或いは１カルボキシルアミ
ド基」は前述の■式のアミンと、阪クロリドの形の１式
の酸（　Ｒ　＝　ｃｏｏｎ　）との縮合により生成する
アミドを意味する０ Ｎ−ｆｆ素環基ＮＲＩＲ２としては例えは、モルホリノ
、ピロリジノ、ピペリジ／、４−メチル−ピペリジノ、
４−メチル−ピペラジノ、４−ｐ−クロルフェニル−ピ
ペラジノ及びアゼピノ基類がある０特に好適なＮＲ１Ｒ
２基はジメチルアミノ基とジエチルアミ７基である。
本発明の目的化合物中で特に好ましい化合物は、ａ）次
の一般式 （式中のＡは０、５１ＳＯ又はｓｏ，を示し、Ｂは０を
示し又はＢはＡが０を示す場合にはＳを示し、ＹはＯＨ
，、０Ｈ（ＯＨ８）又はｃ（ａｎ８）２を示す）で表わ
される酸であり、また、この酸と有機塩基特に上記■式
のビス−（（Ｎ−オキシアルキル）アミ／アルキルチオ
クーアルカンとの反応により得られる付加塩であり、 ｂ）次の一般式 ａｌｕ　ＡりｙＢ−Ｙ−（３００Ｘ　Ｉ　ｂ（式中のＡ
は０．５Ｓｓｏ又はＳＯ２、Ｂは０を示し又はＢはＡが
Ｏを示ず場合にばＳを示し、ＹはＯＨ２，０）Ｉ（ＯＨ
８）又ハ０（ＯＨ８）、ヲ示し、ｘ　ハ上述したと同じ
ものを示す）で表わされるエステルであり、また、Ｘが
アミノ基を有する場合にはこれ等のエステルと酸との付
加塩であり、 ０）次の一般式 ％式％ （式中のＡは０、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ＢはＯを
示し又はＢはＡが０を示ず場合にはＳを示し、Ｙｏは０
Ｈ２（３Ｈ２、ＣＩ（（ＯＨ，、）ＯＨ８，０（ＯＨ３
）２０）Ｉ２、ＣｊＨ２ａ■（ａＨ，）又はＧＨａＯ（
（３Ｈａ）２を示ず）で表わされるアルコールであり、
また、これ等のアルコールのＯＨ基を０−８ｏ２０）Ｈ
８基に転化して得られる誘導体であり、 ｄ）次の一般式 ％式％ （式中のＡは０．５１ｓｏ又はｓｏ、を示し、ＢはＯを
示し又はＢはＡがＯを示す場合にはＳを示し、Ｙはａｎ
２．０）ｉ（ＯＨ８）又はＯ’（ＣＩ（８）、を示し、
Ｘ□はＮＨ，、ＮＨＯＨ、ＯＨ２０）１、ＮＨＯＨ，０
）１２Ｎ（ＯＨ８）　２又はＮｆ（ＯＨ２０Ｈ，Ｎ（０
２Ｈ，）２を示す）で表わされるアミド類及びそ第１等
の付加塩であり、 ｅ）次の一般式 （式中のＡはｏ、ｓ、ｓｏ又はＳＯ２を示し、Ｂ（ま０
を示し又はＢはＡが０を示す場合にはＳを示し、Ｙｏは
ａｎ、ａｎ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ８，０（ＯＨ８）２
ａｎ２、ＯＨ。
０Ｈ（ＯＨ８）又はＯＨ，Ｇ（ＣｉＨ８）２を示し、Ｘ
、はＮＨ２、ＮＥＣＫ、ＣＩ（２０Ｉ（、Ｎ）１０ｎ（
ＯＩ（８）ＯＨ，０１（、Ｎ）ＬＯ（ＯＨ８）２０）１
．０）Ｌ、ＮＥＣＫ８（ＩＨ２Ｎ（ＯＨ８）２、ＮＨＧ
Ｈ３ＯＨ，Ｎ（０，Ｈ，）２、Ｎ（ＯＨ，）、、Ｎ（０
，Ｈ，）、又はＮＨＯＨ（ＯＨ８）　２を示す）で表わ
されるアミン類及びその付加塩であり、 ｆ）次の一般式 （式中のＡはｏ、ｓ、ｓｏ又はｓｏ、を示し、Ｂをま０
を示し又はＢはＡが０を示す場合にはＳを示し、Ｙは（
ＥＨ２，０Ｈ（ＯＨ８）又Ｌｔ　０（ＣＩ（８）２ヲ示
し、Ｘ８Ｇま０（＝ＮＨ）ＮＨ２，０（＝Ｎ）Ｉ）Ｎｌ
（ＯＨ又は２−Δ２−イミダゾリニルを示す）で表わさ
れるアミジン類及びその付加塩である０ １式の化合物は下記の２方法及び適当なその変形方法に
より製造することができる０ 方法Ａ 次の一般式 （式中のＡ及びＢは上述したと同じものを示す）で表わ
されるジフェニル誘沁俸を、次の一般式％式％ （式中のＨａｄは臭累原子又は塩素原子を示し、ＯＨ、
Ｉ２、ＮＨＲ□、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨ２ＯＨ、ＮＨ２ＮＲ
ＩＲ。
又はＯＮを示す）で表わされるハロゲン誘導体とを反応
させて、次の一般式 （式中のＡ、Ｂ、Ａ７ｋ及びＲ′は前述したと同じもの
を示す）で表わされる化合物を製造する０然る後必要な
らば、 ａ）　ＩＶ式でＲ′が（３０００２Ｈ５であるカルボキ
シレートを加水分解により相応する酸誘導体（Ｉ式でＲ
が０００Ｈ）に転化し、然る後この酸ル５導体を適当な
らばアミド化又はエステル化してアミドと他のエステル
を得るＯ ｂ）■式でＲ′がＯＨであるアルコールをメタンスルホ
ニルクロリドと反応させて、相応するメシレート誘導体
（１式でＲがｏ−ｓｏ、ａｎ、）に転化する。
Ｃ）■式でＲ′がＯＮであるシアノ誘導体をアルコール
の存在下でＮＨ８、ＮＩ（２０１（又はＩ（２ＮＣＲ２
Ｇ）１２Ｎ）Ｉ。
と反応させて、相応する「アミジン」誘導体（■二ｈ−
＋Ｉｆ１−Ｊ、Ｉ−／ｌ／ＩＩＴ丁Ｔ）ＩＩＴＵｎ／−
ｋＴＵ）’ＩＪ（Ｊｌ”１ｕＶＬ→２−Δ２−イミダゾ
リニ／Ｌ／）に転化する。
ｕ＋ｍの反応を行なう為には、Ｒ′がｃｏｏｃ２ｕ、で
あれば■式でＨａｌがＢｒである臭ａＣ誘導体を用いる
と特に好適である。さらにＲ′がＯＮ、ＯＨ又はアミン
である場合には■式でＨａｄが塩素又は臭素である塩素
又は臭素誘導体を使用することができ、この場合には塩
素誘導体は概して臭素誘導体より優れた収率を与える。
方法Ａの変形としては例えば次記の場合がある。
相応するアミドの還元によるアミン製造。
アルコール又はアルコールのメシレー）（Ｒがｏ−ｓｏ
、ａｎ８）からのアミンの製造。
Ｒ′が００００．Ｈ，である■式の化合物のエステル交
換反応による他のエステルの製造。
アミンと、Ｒ′が００００□Ｈ，である■式のエステル
との反応によるアミドの製造。
Ｒ′がカルボキサミドである１Ｈ式のブロムアルキルア
ミドと■式のジフェニルＨ’４体との反応によるアミド
の直接製造Ｏ Ｒがｃｏｏｎである相応する酸の還元によるアルコール
の製造。
ＡがＳであるスルフィド基を酢酸の存在下でＨＯにより
酸化して、Ａが８０２であるスルホニ２ ル基に酸化すること。この酸化は既知の方法で行なうこ
とができる。この目的の為には少くとも１１０容積以上
の強度の濃過ば化水素（即ち少くとも３８重量％以上の
過散化水紫を含有する水）を用いて、反応を５０℃以下
で行なってスルフィニル誘導体を得、反応を５５℃以上
（５５“〜１００℃）のｉ度で行なってスルホニル誘導
体を得ることが推賞される。Ｈ３Ｏ２を用いる酸化は方
法Ａのどの段階でも行なうことができる。
方法Ｂ 方法人より僅かに一般的でない方法Ｂは、次の一般式 （式中のＡは０又はＳを示す）で表わされる第一銅塩を
、次の一般式 ％式％ （式中のＢは０を示し又はＢはＡ′が０であればＳを示
すことができ、ＹはＯＨ，，０Ｈ（ＯＨ，）又は０（Ｏ
Ｈ８）、を示す）で表わされる臭素誘導体と反応させて
、次の一般式 ％式％ （式中のＡ’、Ｂ、Ｙは前述したと同じものを示す）で
表わされるエステルを得、このエステルを加水分解して
次の一般式 ％式％ で表わされる相応する酸を得る０ 然る後１式の酸を、適当ならば、下記諸反応に従って反
応させる０ 還元して相応するアルコールとし、このアルコールを必
要ならばａｌ−ｏ−ｓｏ、−ａｎ８で処理して相応する
メシレートを得るＯ エステル化して他のエステルを得る０ アミド化してアミドとし、このアミドを必要ならば還元
して相応するアミンを得る０ 適当ならば、Ａ′又はＢがＳであるスルフィド基を上述
した如＜　Ｕ、Ｏ，により酸化して、スルフィニル基Ｓ
Ｏとスルホニル基ＳＯ８とするＯ方法Ｂの変形としては
例えば■式のエステルのアミド化又はエステル交換反応
がある０１式の塩基から製造することができる酸とび〕
イ」加塩は、既知の方法例えはこの遊離塩基と尖段（幾
若しくは有機の酸との反応により得られる０使ＪｆＪで
きる酸としては例えば、塩酸、臭化水緊酸、沃イヒ水素
酸、硫酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、ア
スコルビン酸、クエンｍ、ｅ：ｍ、メタンスルホン酸、
ｐ−）ルエンスルホン酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、
サリチル酸、アセチルサリチル酸、リンゴ酸、酒石酸、
グルタミン酸及びアスコルビン酸を特に挙げることがで
きる０本発明の目的化合物の若干のものは次の第１表に
示した０ 本発明により製造される目的化合物＆よ、循環；ｉマ病
気特に心臓血管の疾病の治療に有用である。これ等の化
合物の成るものは脂質低下（ｂｙｐｏ−１ｉｐｉｄａｅ
ｍｉｃ　）剤及びコレステロール低下＜　ｈｙｐｏ−ｃ
ｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉｃ　）剤であり、成るも
のは血小板抗凝集剤であり、成るものは同時に脂質低下
剤兼コレステロール低下剤兼血小板抗凝集剤であり、こ
れ等の全化合物が有する性質は循環系病気特に心臓血管
の疾病に対する有益な治療的作用である。
本発明は１式の化合物の少くともＩ　Ｉｔ以上をそのま
ま、又は薬理学的に許容される賦形剤と組合せた非毒性
付加塩として、含有する治療剤をもその目的に含む。
本発明を次に例につきさらに詳細に説明する。
これ等の例においては、本発明に用いる出発物質として
用い得る■式、７式及び■式の化合物の合成をも説明し
た。さらに、これ等の例に記したラセミ化合物の（＋）
異性体と（−）異性体とは、既知方法で単離することが
できる。
例１ ７５−のベンゼンに１８．８ｇ（０，０５０％ル）のＮ
−オキシエチル−４−（４＋−クロルフェニルチオ）−
フェノキシ−イソブチルアミド（例７に後述する如くし
て製造）を溶解した溶液に還流下で、５Ｑｍｌのベンゼ
ン中に２１．６ｇ（０，０７５モル）のナトリウム−ビ
ス−（２−メトキシ−エトキシ）水素化アルミニウムを
溶解した溶液を３０分間で注入した。還流を１．５時間
維持した後、冷却しながら４Ｎの苛性ソーダ溶液ｌｏｏ
記を用いて加水分解した。有機相を傾瀉し、水洗し、希
薄塩酸を用いて抽出し、濃厚苛性ソーダ溶液によって水
性相をアルカリ化した後、１０．６ｇの橙色の生成物を
得た。
瞬間的融点（ケフラー法による。以下間０）＝５０℃ 例２ 例１の遊離塩基１０ｇを酢酸エチル中で処理した０酢酸
エチルとエタノールが１：２の混合液がらの再晶出によ
る析出によって精製した後、水に不溶性の僅かにベージ
ュ色の粉末８Ｉを得た。
瞬間的融点−１４８℃ 例８ ４−（４−クロルフェニルスルホニル）−フェノキシ−
イソ酪酸（別名２−（４−（４−クロルフェニルスルホ
ニル）フェノキシ〕−２−メチループロピオン酸。コー
ド番号０ＲＬ４０２８９）。
１０．７５ｇ（０，０３８モル）のｐ−（ｐ−クロルフ
ェニルチオ）−フェノキシ−イソ酪酸（コード番号ＣＲ
Ｌ４０２０１）と１２０容積強度の過酸化水素１ｏｆｎ
ｔ（ｏ、１ｏｏモル）とを５０ｆｎｔの酢酸に溶解した
溶液を、５５〜７０℃で８時間加熱した。然る後、大部
分の溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル
に溶解し、これを水洗した。溶媒の蒸発後残留油を石油
エーテル中で固形化し、ｐ別後水に不溶性でアルコール
に可溶性の白色粉末１０．７ｇを得た。
瞬間的融点＝１８５℃ 収率＝９１％ 例４ １８．６５ｐ（０，０５０モル）の（±）−２−（４−
ブロムフェノキシ）−プロピオン酸エチルと１１．６ｇ
（０，０５６モル）の第一銅ｐ−クロルフェニルチオレ
ートとを１０９ｆｎｔのキノリン及び１０−の無水ピリ
ジンに溶解した混合物を、約１７０℃で４時間加熱した
。然る後反応混合物を１７５ｇの氷と５８ｆｎｌの濃塩
酸の上に注いだ。−洗浄し、溶媒の蒸発後１６．７５ｇ
の橙色の油状物を得た。
収率−約１００％ 貫ｊ −フェノキシシープロピオン酸（コード番号ＣｊＲＬ４
０２４６） ＊ ｘｅ、７．！ｉ’（約０．０５モル）の前述のエステル
と８ｇ（０，０７５モル）の苛性ソーダ粒とを５０τｌ
のエタノールと２５ｆｎｔの水に溶解した溶液を、還流
温度で１時間加熱した。次いでエタノールを減圧下で除
去し、残留物を７５−の水を用いて希釈した。水性相を
塩酸を用いて酸性とし、ジエチルエーテルを用いて抽出
した後、抽出物を水洗した。
有機相を重炭酸カリウム溶液を用いて抽出し、この水性
相を酸性化し炉別して１２．４ｇの僅かに灰色の粉末を
得た０この粉末１２ｇを晶出により精製し、ジイソプロ
ピルエーテル中で木炭を用いて処理した後、水に不溶性
でアルコールに可溶性の白色粉末８．２ｇを得た。
瞬間的融点＝１４８℃ 例６ コード番号０ＲＬ４０２４８のもの。
例８に記したようにしてＨ２０□を用いて、例５に記し
たコード番号０ＲＬ４０２４６の酸を酸化することによ
り、（±）−２−（４−（４−クロルフェニルスルホニ
ル）−フェノキシシープロピオン酸を得た。
瞬間的融点−１７８℃ 例７ ａ）Ｉ）−（１）−クロルフェニルチオ）−７エ／キシ
−イソブチロイルクロリド １５ｇ（０，０４６５モル）の１）−（１）−クロルフ
ェニルチオ）−フェノキシ−イソ酪酸（コード番号０Ｒ
Ｌ４０２０１）と１６．７５ｔｎｔ（０，２８２モル）
の塩化チオニルとの混合物を、還流温度で１０分間加熱
した。反応混合物をベンゼン中に取出した後、木炭の存
在下で溶液を濾過し、溶媒を蒸発させ、１６ｇの橙色の
油状物を得た。
収率＝約１００係 ｂ）　）−ド番号ＧＩＲＬ４０２５１のもの。
前述の酸クロリド１６．９（０，０４０モル）を２５艷
のベンゼンに溶解した溶液を、１３．４９（ｏ０ｇ２ｏ
モル）の２−アミノ−エタノールを８０−のベンゼンに
溶解した溶液で２０〜５０℃のものに、１５分間で注入
した。反応混合物を還流温度で２時間加熱し、減圧下で
蒸発乾固した。
残留物を酢酸エチル中に溶解し、次いでこれを水、希薄
塩酸、炭酸カリウム溶液の順で順次洗浄した。
溶媒の蒸発後に得た油状物をジイソプロピルエーテル中
で洗浄することにより精製し、水に不溶性の粉末１００
６ｇを得た。
瞬間的融点＝６６℃ 収率＝６２．８％ 例８ ３）０ １°５ｇ（０，０４６５モル）のｐ−（ｐ−クロルフェ
ニルチオ）−フェノキシ−イソ酪酸（コード番ｇＯＲＬ
４０２０１）と１６．７５−（０，２８２モル）の塩化
チオニルとの混合物を、還流温度で１０分間加熱した。
反応混合物をベンゼン中に取出した後、溶液をカーボン
ブラックの存在下で濾過し、溶媒を蒸発させて、１６ｇ
の橙色の油状物を得た。
収率＝約１００％ ｂ　ＣＲＬ４０２５８のもの。
１ｆｌｌ、９（０，０３８モル）の前述の酸クロリドを
２５艷のベンゼンに溶解した溶液を、５ｐ（０，０１７
モル）のビス−１，１０−（２−オキシ−エチルチオ）
−デカンを２０艷のベンゼンとａ　ｇ　（ｏ、ｏ　ｓ　
ｓモル）のビリ′ジンに懸濁した２０〜５５℃の懸濁液
に１５分間で注入した。反応体を常温で一夜接触したま
ま放置した後、反応混合物を希薄塩酸を用いて洗浄した
。乾燥した硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、溶媒を蒸発
させた後、１７．５！！の橙色の油状物を得た。この油
状物をジエチルエーテルに溶解し、炭酸す）　ＩＪウム
溶液で２回洗浄し次いで希薄苛性ソーダ溶液で洗浄した
後、水に不溶性の橙色油状物１５．５５ｇを得た。
収率＝９４％ Ｍ上 α−ブロム酢酸エチルとｐ−（ｐ−クロル−フェノキシ
）−チオフェノールとを後述の例１８の方法により反応
させて、油状の４−（４−クロルフェノキシ）−フェニ
ルチオー酢酸エチルを得り０例１０ 例９の生成物を後述の例１４の方法により加水分解シて
、４−（４−クロルフェノキシ）−７円ニルチオ酢酸を
得た。
瞬間的融点＝８７℃ 例１１ 例１Ｏの酸を例８に記した方法により２−アミノ−エタ
ノールとアミド化反応を生じさせることにより、コード
番号０ＲＬ４０２７２の化合物を得た。
瞬間的融点＝９８℃ 例１２ ａ）２−（４−（４−クロルフェノキシ）フェニルチオ
〕−エタノール（例１２ビス）０６．８５ｇ（０，０２
９モル）の４−（４−クロルフェノキシ）−チオフェノ
ールと２．５８，１ｉｔ（０，（Ｍ１２モル）の２−ク
ロルエタノールとを２０ｔｎｌのエタノールに溶解した
２０〜４２℃の溶液中に、３−（ｏ、ｏａｏモル）のｌ
０Ｎ−苛性ソーダ溶液を１゜分間で注入した。混合物を
常温で２時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で駆逐した。
残留物をジエチルエーテルに溶解した後、得たる有機相
を布薄水酸化ナトリウム溶液と水で順次に洗浄し、次い
で溶媒を蒸発させて７．９ｇのピンク色の芳香性粉末を
得た。この粉末をシクロヘキサンからの晶出により精製
して、６．６ｇの薄いピンク色の粉末を得た〇 瞬間的融点＝６１℃ 収率＝８１．２チ ロ、５ｇ（０，０２１２モル）の前述の生成物を１５−
のベンゼンに溶解した溶液に、２ｄ（０，０２７８モル
）の塩化チオニルを５分間で注入し、次いでこの混合物
を還流温度で１時間加熱した。次いで反応混合物を減圧
下で蒸発乾固し、残留物をジエチルエーテルに溶解した
０得たる有機相を水と炭酸カリウム溶液で順次洗浄し、
乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、木炭で処理した後
、溶媒を蒸発させて、６．７５９の白色粉末を得た。
瞬間的融点＝５９℃ 収率＝９７．２％ ｃ）ＯＲＬ４０２７４のもの ６．７ｆｊＣ０，０２２４モル）の前述の生成物と６．
１３５ｐ　（０，１１２モル）の２−アミノ−エタノー
ルとの混合物を、８０分間で緩徐に１７０℃に加熱した
。然る後反応混合物をクロロホルム中に取出し、このク
ロロホルム溶液を水、希薄苛性ソーダ溶液及び水の順で
順次洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、７．０５
ｇの晶出性油状物を得た０この生成物６．８ｇをジイソ
プロピルエーテルから２回順次に晶出させて精製し、水
に不溶性の４．８ｇの白色粉末を得た。
瞬ＩＷ的融点−６７〜６８℃ Ｃ段階の収率−７０％ 例１３ １０．９（０，０４２２モル）のｐ−（ｐ−クロルフェ
ノキシ）−チオ−フェノールと１９（０，０４２２モル
）のナトリウムを４Ｑｍｌの無水エタノールに溶解した
溶液に、９．０５ｇ（０，０４６４モル）のα−ブロム
イソ酪酸エチルを約６０℃で１５分で注入した。混合物
を常温で１時間かき混ぜ、減圧下で蒸発乾固した。残留
物をジエチルエーテルに溶解し、得たる有機相を水洗し
、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ
て、澄明な淡黄色の油状物１４．２ｐを得た。
収率＝９６％ 例１４ 例１３のエステル１４ｇ（０，０４モル）と水酸化カリ
ウム粒ａ、ａｅｙ（ｏ、ｏｏモル）とを２０−の水と４
０記のエタノールに溶解した溶液を、還流温度に１時間
加熱した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を５
０−の水で洗浄した。溶液をコンゴ赤の色に酸性化し、
不溶解物をジエチルエーテルを用いて抽出した。かくて
得た有機相を重炭酸カリウム溶液を用いて抽出した。こ
の水性相を濃塩酸で酸性化した後、ジエチルエーテルを
用いて抽出することにより、水に不溶性の白色粉末１０
ｇを単離した。
ｖＲ＃Ｊ的融Ａ−１ａ　１〜１３２℃ 収率＝７７．５％ 例１５ ９ｇ（０，０２７９モル）のｐ−（ｐ−クロルフェノキ
シ）−フェニルチオ−イソ酪酸（コード番号ＧＲＬ４０
２７５）を７５−のジエチルエーテルと７．５−のテト
ラヒドロフランに溶解した溶液を、２□４ｇ（０，０６
１７モル）の水素化リチウムアルミニウムを２０−のジ
エチルエーテルに懸濁した懸濁液に８０分で注入し、次
いで混合物を還流温度で１時間かき混ぜた。過剰の水素
化リチウムアルミニウムを酢酸エチルを用いて中性化し
、生成物を冷却しながら希薄塩溶液を用いて加水分解し
た。得たる有機相を水と希薄苛性ソーダ溶液とで順次洗
浄した後、乾燥し、溶媒を蒸発させて、澄明な淡黄色の
油状物８．６ｇを得た。
収率＝約１００％ 例１６ ８５（０，０２５９モル）のｐ−（ｐ−クロルフェノキ
シ）フェニルチオ−イソブタノール（コード番号０ＲＬ
４０２７６）を８０−の無水ペンゼンとＱ、５ｇｒＬｔ
の無水ピリジンに溶解した溶液中に、２．２５ｍ（０，
０３ｔ　ｉモル）の塩化チオニルを５分間で注入した。
この混合物を３０分間還流温度に加熱し、減圧下で蒸発
乾固した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、エーテ
ル溶液を水洗し、乾燥した硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥
し、溶媒を蒸発させて、澄明な橙黄色の油状物の形の４
−（４−クロルフェノキシ）−フェニルチオ−インブチ
ルクロリド８．０５，９を得た。
収率＝９５．２チ 前述の生成物８，１ｉｌ（０，０２４モル）と２−アミ
ノエタノール？、３５．ｊ９　（０，１２０モル）との
混合物を、８０分間で漸次１７０℃に加熱した。反応混
合物をジエチルエーテル中に取出し、これを水洗した。
有機相を希薄塩酸溶液を用いて抽出し、次いでアルカリ
性として６．８５９の淡黄色の油状物を抽出した。この
物は水に不溶性で、冷却すると結晶化した。
融点く５０℃ 収率−８１，５％ 全体的収率＝７７．５％ 例１７ ２３．８ｇ（０，１１５モル）の４−クロルフェニルチ
オールの第１銅塩（ｐ−ＯＡ！−（３６Ｈ，−３−Ｏｕ
　）を、２８．７　ｇ（０，１モル）の４−ブロムフェ
ノキシ−イソ酪酸エチルを７５−のキノリンと２５ｆｎ
ｌのビＩＪ　シンに溶解した溶液に添加した。この混合
物をかき混ぜながら３時間１７０℃に加熱した。この溶
液を８０−の濃ＨＣ１を含有する水中に注入し、混合物
を１時間かき混ぜ、酢酸エチルを用いて抽出し、抽出物
を水洗し、次いで希薄ホ炭酸塩溶液を用いて洗浄し、乾
燥し、酢酸エチルを減圧下で駆逐した。かくて得た油状
物を１２０−のエタノールに溶解し、１時間還流温度で
６ｇ（０，１５モル）のＮａＯＨ粒を７５ｍｔの水に溶
解した溶液を用いて処理した。エタノールを減圧下で蒸
発させ、２００−の水を残留物に添加し、儂塩酸を用い
て上述の酸を析出させた。これを戸別し、水洗し、乾燥
し、ジイソプロピルエーテルから再晶出させ、コード番
号０ＲＬ４０２０１の酸を収率５６チで得た０ 融点＝１４６〜１４８°Ｃ 例１８ ２）０ ２５−の酢酸中に溶解した６、４　ｓ　ｇ（ｏ、ｏ　２
モル）の４−（４−クロルフェニルチオ）−フェノキシ
−イソ酪酸を１１０容積強度の過酸化水素２ｉ（０，０
２モル）を用いて酸化した０混合物を５０℃で１時間加
熱し、減圧下で蒸発乾固し、残留物をジイソプロピルエ
ーテル中に取出し、戸別し、酢酸エチルから再晶出させ
て、コード番号ＣＲＬ４０２０２の酸を収率８６チで得
た０融点＝１４０〜１４２°Ｃ 例１９ ３４．４ｇ（０，２０モル）のｐ−ブロムフェノールと
２７．５ｇ（０，２０％／Ｌ／）の炭＋Ｖカリウムとを
１５０ｆｒＬｔのア七トンに懸濁した還流下の懸濁液中
に、２５．９（０，２０モル）の硫酸ジメチルを４５分
で注入した。還流をさらに１時間維持し、無機塩類を濾
過により除去し、ｐ液を減圧下で蒸発乾固した。残留物
をジエチルエーテルに溶解し、工−チル溶液を希薄苛性
ソーダ溶液と水で順次洗浄し、乾燥した硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を留去して水に不溶性の淡黄色の油状
物８７．２ｇを得た。
収率＝９９．５％ １３　ｍｌＬＨｇの圧力下の沸点＝９５°Ｃｂ）ｐ−（
ｐ−クロルフェノキシ）−アニソール６７ｇ（ｏ、５２
ｏモル）のｐ−クロルフェノールと２９．５ｇ（０，５
ｚｏモル）のＫＯＨ粒との混合物を、約５朋Ｈｇの圧力
下で１００℃に２時間加熱した。然る後］、１７．！９
（０，６２５モル）のｐ−ブロムアニソールと１ｇの銅
粉を添加し、次いで混合物を約２２０〜２３０℃で５時
間加熱した。冷却した反応混合物をジエチルエーテル中
に取出し、無機塩類を濾過により除去した後、・Ｐ液を
２Ｎ−苛性ソーダ溶液と水で順次洗浄した。溶妹を減Ｌ
Ｅ下で駆逐し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、１３３
Ｊの橙色の油状物を得た。この油状吻紮減圧蒸留により
精製して、水に不溶性の白色結晶物７０ｇを得た。
２〜８關Ｈｇにおける沸点＝１５０°Ｃ収率＝５７．８
チ ０）ｐ−（Ｐ−クロルフェノキシ）−フェノール６９ｇ
（０，２９４モル）の前述の生成物と４８分強度の臭化
水素酸２６５−とを６３０−の酢酸に溶解した溶液を、
還流温度に２時間加熱した後、減圧下で蒸発乾固した。
残留物をジエチルエーテルに溶解し、これを水と重炭酸
カリウム溶液を用い順次玩浄した。乾燥した硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、有機相の溶媒を蒸発した後、６４．７
ｊｉ＋の族ベージュ色の粉末を得た。この粉末をシクロ
ヘキサンからの晶出により精製し、水に不溶性の白色結
晶状粉末６０．５ｇを得た０ 瞬間的融点＝８２℃ 圧力０．４　ｍｍＨｇの沸点＝１４８℃収率＝９３．５
％ ｄ）コード番号０ＲＬ４０８３３の物質？、１．９　（
０，０７５モル）のクロル酢酸を２０−のエタノールに
溶解した溶液を、１５１１（０，０６８モル）の前述の
生成物と６．８９　（０，１５７モル）の苛性ソーダ粒
を５０１ｎｌの水に溶解した約６０°Ｃに維持した溶液
に８０分で注入した０この混合物を２時間還流温度に加
熱し、エタノールを減圧下で駆逐し、残留物を希薄塩酸
を用いてコンゴ赤の色に酸性化した０得たる析出物をＰ
別し乾燥したＯこの生成物を高温のジイソプロピルエー
テルで洗浄して精製し、水に不溶性の淡いピンク色の結
晶状粉末ｌｏｇを得た０ 瞬間的融点＝１６２℃ ｄ）段階の収率＝５８％ 全体的収率＝＝２１．２係 例２〇 一フェノキシ〕−プロピオン酸エチル ２３．９（０，１０４５モ／Ｉ／）のｐ−（Ｐ−クロル
フェノキシ）−フェノールと２．４９　（０，１０４５
モル）のナトリウムを９０４の無水エタノールに溶解し
たものの高温溶液中に、２０．９ｇ（０，１１５モル）
の２−ブロム−プロピオン師エチルを８０分で注入した
後、混合物を２時間還流温度に加熱した。無機塩類を濾
過により除去し、エタノールを減圧下で駆逐した。残留
物をジエチルエーテルに溶解し、溶液を水洗し、有機相
を乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ
て、水に不溶性の橙色の油状物ａｇ、ｓｇを得た０収率
−９７％ ｂ）コード番号０ＲＬ４０２９９の物質前述の生成物ａ
ｚｇ（ｏ、１ｏモル）と８．４ｇ（０，１５モル）の苛
性ソーダ粒とを１００ｔｎｌσ〕エタノールと５０−の
蒸留水に溶解した溶液を、２時間還流温度に加熱したＯ
エタノールを減圧下で駆逐し、残留物を水中に取出した
０得たる溶液をコンゴ赤の色に酸性化し、不溶解物質を
ジエチルエーテルを用いて抽出した。得たる有機相を恵
炭酸カリウム溶液を用いて抽出した。この水性相を濃塩
酸を用いて酸性化した後、ジエチルエーテルを用いて抽
出することにより、水に不溶性の白色粉末２５Ｉを単離
した。
瞬間的融点＝１２１℃ ｂ段階の収率＝８５．６チ 例２１ Ｈ８ ２５，９！ｑ（０，１１７５モル）のｐ−（ｐ−クロル
フェノキシ）−フェノールと２８．２ｇ（０，７０５０
モル）の苛性ソーダ粒を１５２ｍｊ（２，３５００％ル
）のア七トンに懸濁した高温懸濁液中に、１７．５−（
ｏ、ｔ５ａｏモル）のクロロポルムを８０分で注入した
後、還流を４時間維持した。反応混合物を減圧下で蒸発
乾固し、残留物を水中に取出し、得たる混合物を８塩酸
を用いてコンゴ赤の色に酸性化した。不溶解物質をジエ
チルエーテルを用いて抽出し、次いで有機相を重炭酸カ
リウム溶液を用いて抽出した。水性相を濃塩酸を用いて
酸性化して析出物を生成させ、これを濾過により単離し
た。この析出物を２回順次に晶出させシクロヘキサン中
で木炭（ＯＸＡ　）で処理することにより、２５．６．
ｊ；ＩＩの水に不溶性の淡黄色粉末を得た。
瞬間的融点＝１３１℃ 収率＝７４チ 例２２ Ｈ８ ａ）ｐ−（ｐ−クロルフェノキシ）−ニドｐベンゼン ５ｔ、１ｉｌ（ｏ、４ｏｏモル）のｐ−クロルフェノー
ルと７２ｇ（０，４５６モル）のｐ−クロルニトロベン
ゼンを４０−のジメチルホルムアミドに溶解した約６０
℃の微温溶液に、５６ｇ（０，４００モ／Ｉ／）の炭酸
カリと５．６ｇの精製銅を添加し、次いでこの混合物を
５時間還流温度に加熱した。反応混合物を濾過して無機
塩類を除去し、ジメチルホルムアミドを減圧留去した。
残留物をメタノールからの晶出により精製し、黄ベージ
ュ色の粉末８８．２ｇを得た。
瞬間的融点＝７３℃ 収率＝８８．２％ ｂ）ｐ−（ｐ−クロルフェノキシ）−アニリン９１、ｌ
ｉ’（０，３６４モル）の前述の生成物と５４．５ｇ（
１，０９０モル）のヒドラジンハイドレートとを約５０
℃のメタノール９０　Ｑ　ｔｎｌ中に溶解した。
この温度を維持し、ヒドラジンを分解するのに充分な鍵
のラニーニッケルを小量づつ５時間で添加し、然る後混
合物を還流温度に１時間加熱した。
木炭（ＯＸＡ　）の存在下で濾過することにより触嫉を
除去した後、シクロヘキサンから晶出させることにより
、６０ｇの淡いベージュ色の針状物を得た。
瞬間的融点＝１０１℃ 収率＝７５チ Ｃ）ｐ−（ｐ−クロルフェノキシ）−チオフェノール ５４ｄ（０，’６７５モル）の１２．５Ｎ−塩酸と８７
５−の水とから成る高温溶液中に、５９．５　ｇ（０，
２７０モル）の前述の生成物を一時に入れた。混合物を
冷却し、２２．６ｇ（０，２９８モル）の硝酸ナトリウ
ム（９０％純度になるように調製）を１００ｆｄの水に
溶解した溶液を、０〜５℃で４５分間で注入した。過剰
の亜硝酸を小量の尿素（沃素／澱粉紙に負の反応を示す
）で中性化した０反応混合物を約−５℃に保ち、１時間
１５分の間に小量部分づつ、５６ｇ（０，８５１モ／Ｉ
／）のエチルキサントゲン酸カリウムを６０−の水に溶
解した４０℃に保った溶液中に添加した。然る後行たる
油状懸濁液を１時間６０℃に加熱し、不溶解物質をジエ
チルエーテルを用いて抽出し、溶媒の留去後、９０．２
１の橙赤色の油状物を得た。
この油状物を４時間、８８ｇ（０，６７５モル）の苛性
カリ粒をＺｏｏづの水に溶解した沸臆溶液で処理し、次
いで６Ｎ−硫酸を用いてコンゴ赤の色に酸性化し、５ｇ
の亜鉛粉末の存在下で再び４時間沸騰下で処理した。こ
の混合物をＮａＯＨを用いてアルカリ性とし、水性相を
ジエチルエーテルを用いて洗浄し、後者を酸性化するこ
とにより、４５．８５／ｊの黄色粉末を得た。
瞬間的融点−５５℃ 収率＝７２．２％ １０ｇ（０，０４２２モル）の前述の生成物と１ｇ（０
，０４２２モル）のナトリウムとを４０記の無水エタノ
ールに溶解した溶液中に、約５０℃で１０分間に、８．
４ｇ（０，０４６４モル）のα−ブロムプロピオン酸エ
チルを注入した。この混合物を還流温度に８０分加熱し
、無機塩類を濾過により除去し、エタノールを減圧下で
駆逐した。残留物をジエチルエーテル中に取出し、得た
る有機相を水洗し、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し
・木炭（（３ＸＡ　）で処理し多。溶媒の蒸発後、水に
不溶性の澄明な淡黄色の油状物１４．２．９を得た０収
率＝約ｉｏｏ裂 ｅ）コード番号０ＲＬ４０２８１の物質　（１４，２ｇ
（０，０４２２モル）の前述の生成物と８．５４．！ｉ
’（０，０６８５モル）の苛性カリ粒とを２０４の水と
４．Ｑｆｎｔのエタノールとに溶解した溶液を、還流温
度に２時間加熱した。エタノールを減圧下で留去し、反
応混合物を水で希釈した。この溶液をコンゴ赤の色に酸
性化し、不溶解物質をジエチルエーテルを用いて抽出し
た０次いで得たる有機相を重炭酸カリウム溶液で抽出し
た０この水性相を濃塩酸を用いて酸性化した後、ジエチ
ルエーテルを用いて抽出することにより、１２．２５ｇ
の淡黄色の粉末を単離した。１２ｇのこの粉末を晶出と
シクロヘキサン中の木炭（ＯＸＡ　）処理により精製し
、水に不溶性の白色粉末ｌｏｇを得たＯ瞬間的融点＝１
０３℃ ｅ段階の収率＝８３．４１チ 全体的収率−８５，４チ 例２３ １５ｇ（０，０６８モル）のｐ−（ｐ−クロルフェノキ
シ）−７エノールと２．７５ｇ（０，０６８モル）の苛
性ソーダ粒とを４Ｑ１ｎｔの無水エタノール中に溶解し
た高温溶液中に、ｅ、ｅ、ｐ　（０，０８２モル）　ｔ
Ｄ　２−１０ルーエタノールを５分間で注入した。混合
物を還流温度に４時間加熱し、無機塩類を濾過により除
去し、エタノールを減圧下で駆逐した。反応混合物をジ
エチルエーテル中に取出した後、かくて得た有機相を２
Ｎ−苛性ソーダ溶液と水で順次洗浄し、乾燥し、溶媒を
蒸発させ、１１１ｉのペースト状結晶を得た０ この結晶の１０．５．！ｌｉ’をジイソプロピルエーテ
ルから晶出させて精製し、６．７ｇの輝くような白色の
小片を得た０ 瞬間的融点＝７８℃ 収率＝３９チ 例２４ １２ｇ（０，０３９２モル）の４−（４−クロルフェノ
キシ）−フェノキシ−イソ酪酸（コード番号０ＲＬ４０
３０８）を１８０ｆｒＬｌの無水ジｘ　チにエーテルと
２ｔｎｔのテトラヒドロ７ランに溶解した溶液を、ａ、
３５ｇ（ｏ、ｏｓｓａモル）のＬｉ１ｌＨ。
を８０−の無水ジエチルエーテルに懸濁した懸濁液中に
３０分間で注入した後、還流を１．５時間維持した０過
剰の水素化物を酢酸エチルを用し１て中性化し、この錯
体を希薄塩酸溶液を用いて加水分解した。有機相を傾瀉
し、水と希薄苛性ソーダ溶液を用いて順次洗浄し、乾燥
し、溶媒の蒸発後、水に不溶性の濃い黄色の油１１．５
ｇを得た〇収率＝約１００チ 例２５ １０．４ｇ（０，（Ｍ１５６モル）の４−（４−クロル
フェノキシ）−フェノキシ−イソブタノール（コード番
号（３ＲＬ４０８１０）を１７．５ｆｎｔノ無水ピリジ
ンに溶解し約１０℃に維持した溶液中に、４．１ｇ（０
，０３５６モル）のメタンスルホニルクロリドを８分間
で注入し、混合物を常温で１時間かき混ぜた。反応混合
物を氷上に注ぎ、濃塩酸を用いてコンゴ赤の色に酸性化
した。不溶解物質を酢酸エチルを用いて抽出し、かくて
得た有機相を水洗し、乾燥し、減圧下で蒸発乾固し、１
８．７９の黄色粉末を得た０この粉末を晶出とシイラブ
ルビルエーテル中の木炭（ＯＸＡ　）での処理により精
製し、水に不溶性の白色粉末１０．５ｇを得た。
瞬間的融点＝８５°Ｃ 収率＝７８．３９ｂ 例２６ Ｈ８ ９９（０，２９２モル）の（±）−２−（４−（４−ク
ロルフェノキシ）−フェニルチオジプロピオン酸（コー
ド番号０ＲＬ４０２８１）を７５習ｌの無水ジエチルエ
ーテルと２９ｎｔの乾燥したテトロヒドロフランに溶解
した溶液を、２，５ｆ　（０，０６５６モル）のＬｉＡ
７Ｈ，を２０−の無水ジエチルエーテル中に懸濁した懸
濁液中に、５０分間で注入した０混合物を還流温度に１
時間加熱し、過剰の水素化物を酢酸エチルで中性化し、
希薄塩酸溶液を用いて加水分解した。かくて得た有機相
を水と希薄苛性ソーダ溶液を用いて順次洗浄し、乾燥し
た硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、水に不
溶性で黄色の輝きを有する無色の油状物８．６ｇを得た
。
収率＝約１００％ 例２７ ２２．５．ｊｉｌ（０＋０７７モル）の（±）−２−［
４−（４−クロルフェノキシ）−フェノキシクープロピ
オン酸（コード番号ＧＲＬ４ｏ２９９）を１５０−の無
水ジエチルエーテルに溶解した溶液を、６．６Ｊ（０，
１７３モル）のＬｉ八へ、を５０−の無水ジエチルエー
テルに懸濁した懸濁液中に、１．５時間で注入した。然
る後還流を１．５時間維持し、過剰の水素化物を酢酸エ
チルを用いて中性化し、この錯体を希薄塩酸により加水
分解した０有機相を傾瀉し、水と希薄苛性ソーダ溶液を
用いて順次洗浄し、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し
、溶媒を蒸発させて、水に不溶性の白色結晶状物２１．
４ｇを得た〇 融点く５０°Ｃ 収率＝約１００チ 例２８ Ｂ、１５ｇ（ｏ、ｏ　７５モル）の１−クロル−２−メ
チル−２−プロパツールを２０１ｎｌのエタノールに溶
解した溶液を、１５．９（０，０６８モル）のｐ−（ｐ
−クロルフェノキシ）フェノールと８ｇ（０，０７５モ
ル）の苛性ソーダ粒を２０ｔｒＬ／！の水と２０−のエ
タノールに溶解した約６０℃に維持した溶液中に、２５
分間で注入した０混合物を還流温度に２時間加熱し、エ
タノールを減圧下で駆逐した。残留物をジエチルエーテ
ルを用いて抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させて、７．８
ｇの黄色油状物を得た。この油状物をシクロヘキサンと
石油エーテルとのｌ：２容積比況合液から晶出させ、次
いで２Ｎ　−ＮａＯＨで洗浄することにより精製した。
水に不溶性の白色粉末４ｇを得た。
瞬間的融点＝５５°Ｃ 収率＝２０．３チ 例２９ 一ア七トニトリル ３．７８ｊ９’（０，０５００モル）のクロルアセトニ
トリルを１０−の無水エタノールに溶解した溶液を、１
．０４ｇ（０，０４５８モル）のナトリウムと１０ｇ（
０，０４５８モル）のｐ−（ｐ−クロルフェノキシ）−
７エ／−ルとを５０−の無水エタノールに溶解した溶液
中に、２０分間で注入し、次いで混合物を還流温度に４
時間加熱した。これを減圧下で蒸発乾固し、残留物をジ
エチルエーテルに溶解し、これを水と希薄苛性ソーダ溶
液で順次洗浄した。乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し
、有機相から溶媒を蒸発させて、１２ｇの橙色油状物を
得た。この油状物を減圧蒸留により精製し、水に不溶性
の澄明な淡黄色の油状物９．５ｇを得た００．４鎮Ｈｇ
の圧力時の沸点＝１６５℃収率＝８１チ ｂ）コード番号０ＲＬ４０３１７の物質９ｇ（０，０３
４７モル）の前述のニトリルを５０ｔＬｔの無水ジエチ
ルエーテルに溶解した溶液を、８．８．９　（０，０８
６８モル）のＬｉＡＡ’Ｈ４を４０−の無水ジエチルエ
ーテルに懸濁した懸濁液中に、５０分間で注入した。混
合物を還流温度に１時間加熱し、過剰の水素化物を酢酸
エチルにより中性化し、この錯体を希薄苛性ソーダ溶液
を用いて加水分解した。有機相を傾瀉し、水洗し、乾燥
した硫酸ナトＩＪウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、
晶出性の澄明な淡黄色の油状物７．５ｇを得た。
この生成物４．．５！ｊをジエチルエーテルに溶解し、
塩酸のエーテル溶液を用いて処理した。得たる析出物ヲ
、インプロパ／−ルとシクロヘキサンとのｌ：１容積比
況合液中で晶出させＣＸＡ木炭で処理することにより精
製し水に可溶性のベージュ色の粉末２ｇを得た。
瞬間的融点−２１５°Ｃ ｂ段階の収率−２１，４１チ 例３０ ６．９（０，０２２７モル）の２−（４−（４−クロル
フェノキシ）−フェノキシフ−１−エタノール（コード
番号０ＲＬ４０２９８）を１１−のピリジンに溶解した
溶液中に、約１０℃で、２．６ｇ（０，０２２７モル）
のメタンスルホニルクロリドを５分間で注入し、次いで
混合物を常温で１時間かき混ぜた。然る後反応混合物を
氷上に注ぎ、濃塩酸を用いてコンゴ赤の色に酸性化した
Ｏ不溶解物質を酢酸エチルを用いて抽出し、得たる有機
相を水洗し、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒
を蒸発させて、７．８ｇの白色粉末を得た０瞬間的融点
＝６８°Ｃ 収率＝約ｉｏｏ％ 例８１ 前述の生成物７．８ｆ！（０，０２２７モル）と２−ア
ミツエタノール１８．８ｇ（０，０２２７モル）との混
合物を綴徐に１７０℃に加熱した。反応混合物を常温に
戻し、水中に取出した。不溶解物質をジエチルエーテル
を用いて抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発
させて、水に不溶性の白色粉末６．５５ｇを得た。
瞬間的融点＝９８℃ この生成物６ｇを酢酸エチル中に取出し、塩酸のエーテ
ル溶液で処理し、生成物をエタノールと酢酸エチルのｌ
二ａ容積比混合液からの晶出により精製し、白色小片状
の塩酸塩５．６ｇを得た。これは２００　ｉ　／　／ま
で水に可溶性であった。
群間的融点＝　ｉ　４　ｉ　℃ 収率＝７７．５％ 例８２ １８．２．９　（０，０７５モル）の２−（Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアミノ）−１−クロルエタン塩酸塩を８０ｔｒＬ
ｌの水に溶解した溶液を、１５ｇ（０，０６８モル）ノ
ールに溶解し約６０℃に維持した溶液中に、３０分間で
注入した。混合物を還流温度に１時間加熱し、エタノー
ルを減圧下で蒸発した。水性相をジエチルエーテルを用
いて抽出し、得たる有機相を中性となるまで水洗し、乾
燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固し
た。油状の残留物を塩酸のジエチルエーテル溶液中で処
理し、２０９の白色粉末を得た。これを酢酸エチルから
再晶出させてコード番号０ＲＬ４０３８０の物質１８ｇ
を得た。
瞬間的融点＝１１９℃ 収率＝７４．８％ 例８８ メトキシ−エトキシ）−水素化アルミニウムを２５−の
ベンゼンに溶解した溶液を、例３８に記す如くして製造
したコード番号０ＲＬ４０３０９のＮ−エタノール−２
−（４−（４−クロルフェノキシ）−フェノキシシー２
−メチル−１−プロピオンアミド９ｇ（０，０２５７モ
ル）を４０づの無水ベンゼンに溶解した還流温度の溶液
中に４５分間で注入し、還流をさらに４５分間維持した
。
この錯体を希薄苛性ソーダ溶液を用いて加水分解し、有
機相を傾瀉し、水洗し、乾燥した０溶媒を蒸発させて橙
色の油状物を得た。
この油状物を塩酸のジエチルエーテル溶液で処理し、得
たる析出物を濾過により単離し、母液を蒸発させて未反
応の出発物質アミドを回収した。
析出物をさらに塩基に転化させ、次いで塩に転化させ、
木炭（ＯＸＡ　）の存在下で酢酸エチルとエタノールの
１：ｌ混合液から晶出させることにより精製し、水に可
溶性の白色粉末１．６ｇを得た。
−量的融点＝１８８℃ 例８４ 例２７に記した如くして製造したコード番号ＣＲＬ４０
８００の（±）−２−（４−（４−クロルフェノキシ）
−フェノキシシー１−プロパツールｘ９．１ｉｌ（ｏ、
ｏ７モル）を３５ＷＬｔのピリジンに溶ｙｉｐ　ｉｌ′
Ｉ−！／１７７　ｏ℃Ｆ）　溶ｐ７中１・−１＃、　７
　！Ｊ　（ｏ、　６７　モｎ、）のメタンスルホニルク
ロリドを注入した。反応混合物を常温で１時間かき混ぜ
、氷上に注いだ。不溶解物質をジエチルエーテルを用い
て抽出し、得たる有機相を希薄塩酸で洗浄し、乾燥し、
溶媒を蒸発させて、白色のペースト状残留物を得た。こ
の残留物を石油エーテル中で１ｂＩ形化し、水に不溶性
の白色粉末２４ｇを得た。
融点５０℃以下 収率＝９６．２チ 例８６ 例８４に記したメシレーｈｘＯ，９（ｏ、ｏｚｓモ＃）
！＝２−７ｔ／！タ／−ル１７，９（０，２８０−１１
−ル）との混合液を緩徐に１７０℃に加熱した。反応混
合物を常温に戻し、水中に取出した。不溶解物質をジエ
チルエーテルで抽出し、有機相を水６しし、乾燥した硫
酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、８
．７ｇの淡黄色の油状物を得た。
この油状物の８．４ｇを酢酸エチル中に取出し、塩酸の
エーテル溶液で処理し、次いで酢酸エチルと無水エタノ
ールの７＝２の容積比の混合液から晶出させることによ
り精製し、８．３ｇの白色小片を得た。これは水に２０
０ｇ／ｌまで可溶性であった０ 瞬間的融点＝１４５℃ 収率＝８６チ 例３６ 例８４に記したメシレー）１３ｇ（０，０３６５モル）
と２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール８２．５
ｇ　（０，３６５モル）との混合物を緩徐に１７０℃に
加熱した０反応物を常温に戻し、水中に取出した。不溶
解物質をジエチルエーテルで抽出し、得たる有機相を水
洗し、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発
させ、１２．７ｐの澄明な淡黄色の油状物を得た。この
油状物１２ｙを塩酸のジエチルエーテル溶液中で処理し
、この生成物を酢酸エチルからの晶出により精製し、白
色粉末１１，２．ｊｉｌを得た０こねは水に２００　ｐ
／ノまで可溶性であった。
瞬間的融点＝１２５℃ 収率＝８４．２％ 例８７ 例２６に記した如くして製造したコード番号ＣＲＬ４０
２８２の（±）−２−（＋−（４〜クロルフエノキシ）
−フェニルチオ）−ｔ−プロパツール８ｇ（０，０２７
１モル）を０．５−のピリジンと３０づの無水ベンゼン
に溶解した溶液中に、２．８５ｄ（０，０８２６モル）
の塩化チオニルを７分間で注入した。反応混合物を還流
温度に１時間加熱し、水洗し、重炭酸カリウム溶液で洗
浄した。乾燥した硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、溶媒
を蒸発させて、水に不溶性の澄明な淡黄色の油状物８．
０５．ｌｉ’を得た。
収率＝９５チ ｂ）コード番号０ＲＬ４０２８３の物質前述の生成物７
．’９５ｇ（０，０２５４モル）と２−アミンエタノー
ル７．７５．９（ｏ、１２７ｏモル）との混合物を、１
時間で漸次１７０℃に加熱した０反応混合物をジエチル
エーテルを用いて取出し、こｎを水洗した。水性相を希
薄塩酸溶液で抽出し、両相間の不溶性油状物は単離し、
水中に取出し、炭酸カリウムの存在下でジエチルエーテ
ルを用いて抽出した。有機相を乾燥した硫酸ナトリウム
上で乾燥し、（３ＸＡ木炭で処理し、溶媒を蒸発させ、
７．８ｇの黄色油状物を得た。この油状物の６ｇを・さ
らに塩基／塩転化により精製し、淡黄色の油状物５．ｑ
ｒｙｇを得た０これはｐＨ３〜７の水性塩酸溶液に可溶
性であったＯ ｂ段階の収率＝８７．２％ 全体的収率＝８８％ 例３８ 例ｚ１に記した如くして′Ｍ遺したコード番号ＣＲＬ４
０３０８の４−（４−クロルフェノキシ）−フェノキシ
−イソブチル酸１２ｇ（０，０３２９モル）と塩化チオ
ニル１４．１５ｍ１（０，１９６０モル）との混合物を
、還流温度に５０分間加熱した０反応混合物をベンゼン
中に取出し、溶液をＧＸＡ木炭の存在下で濾過し、減圧
下で溶媒を留去し、赤茶色の油状物１２．５．ｉｉｌを
得た。
収率＝９５．５％ ｂ）コード番号ＯＲＬ４（Ｍ２Ｏ３の物質１２！ｊ（０
，０８６９モル）の前述の生成物を４０−の無水ベンゼ
ンに溶解した溶液を、１１．３ｇ（ｏ、１５ｓｏモル）
のエタノールアミンを８０−の無水ベンゼンに懸濁した
２０〜３６℃の懸濁液中に、１５分間で注入した。反応
混合物を還流温度に１時間加熱し、次いで水、希薄苛性
ソーダ溶液及び希薄塩酸溶液で順次に洗浄した０乾燥し
た硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を有機
相から蒸発させ、橙赤色の結晶状物を得た。これをジイ
ソプロピルエーテル中で晶出させ、ＯＸＡ木炭を用いて
処理して精製し、水に不溶性の淡黄色粉末１０．２５ｇ
を得た。
１４間的融点＝７７℃ ｂ段階の収率＝７９．５チ 全体的収率＝７６チ 例３９ 例１９に記した如くして製造したコード番号ＣＲＬ４０
８３３の４．−　（４−クロルフェノキシ）−フェノキ
シ−酢酸８．３ｇ（０，０２９８モル）と１０．８１ｎ
ｔ（０，１５００モル）の塩化チオニルとの混合物を、
還流温度に３０分間加熱した。反応混合物をベンゼン中
に取出し、溶液を減圧下で蒸発乾固し、８．７ｇのベー
ジュ色の粉末を得た。
瞬間的融点＝６４℃ 収率＝９８．３ｔｌｂ ｂ）コード番号０ＲＬ４０３３４１の物質８．５．９（
０，０２８６モル）の前述の生成物を２０ｍ１の無水ベ
ンゼンに溶）ヂ１した溶液を、１６．６ｇ（０，１４ｆ
ｌｌＯモル）のＮ、Ｎ−ジエチル−エチレンジアミンを
３０１ｒＬｔの無水ベンゼンに溶解した２０〜４０℃の
溶液中に１５分間で注入した０反応混合物を還流温度に
３０分間加熱し、次いで水洗した。乾燥し、有機相から
溶媒を蒸発させた後、１０．７５ｇの橙色の油状物を得
た。
この油状物の９．５ｇをジイソプロピルエーテル中に取
出し、塩酸のエーテル溶液で処理し、得たる析出物を酢
酸エチルからの晶出により精製し、水に可溶性の僅かに
ベージュ色の粉末９．８ｇを得た０ 瞬間的融点＝１２０℃ ｂ段階の収率＝９４．５％ 全体的収率＝９８チ 例４０ ５．３７ｇ（０，０７７２モル）のヒドロキシルアミン
塩酸塩と７．７１９（０，０７７２モル）の重炭酸カリ
ウムを８ｆｎｔの水中に懸濁した懸濁物を、例２９ａ）
に記した如くして製造した４−（４−クロルフェノキシ
）−フェノキシ−アセトニトリル１０ｇ（０，０ｆ３８
５モ／Ｌ／）を２４−のｎ−ブタノール中に懸濁した懸
濁液に、全量を一時に添加した。混合物を還流温度に１
時間加熱し、ブタノールを駆逐し、残留物を水中に取出
し、不溶解物質をジエチルエーテルを用いて抽出した０
有機相を水洗し、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶媒を蒸発させ、得たる残留物を高温のジイソプロピル
エーテルで洗浄して精製し、輝く白色の針状物ＩＯＮを
得た０ 瞬間的融点＝９９℃ この生成物９．５９を塩酸のジエチルエーテル溶液中で
処理し、イソプロパツールから晶出させることにより精
製して、水に＆１−分的に可溶の白色粉末１０．１５ｇ
を得た０ 瞬間的融点＝１４８℃ 収率＝８５％ 例４１ ３８　）。
例２９ａ）に記したようにして製辿した４−（４−クロ
ルフェノキシ）−フェノキシ−アセトニトリ　ル　１５
．９（０，０５７８モル　）　と　８．７ｙｄ（０，０
６３７モル）の無水エタノールを７５−の無水ジエチル
エーテルに溶解した溶液を約−５℃に保ち、乾燥した塩
化水嵩ガスの流れを２時間通した０然る後反応混合物を
２時間約２０に保ぢ、次いで１１７．２５ｇの白色粉末
を一過により単離した０ 瞬間的融点＝約１４８℃ 収率工９７．５％ ｂ）コード番号０ＲＬ４ｏａａｓの物質１０ｇ（０，０
２９２モル）の前述の生成物を１００づの無水エタノー
ルに溶解した約１０℃の溶液中に、ＮＨ８の流れを１時
間通した０反応混合物を常温で４時間かき混ぜ、次いで
減圧下で蒸発乾固した０歿留物をジエチルエーテルで洗
浄して精製した後、８．５５．ｌｉｔの白色粉末を得た
Ｏこの粉末の７．５５ｇをイソプロパツール中の晶出と
ＯＸＡ木炭を用いる処理とにより再び精製し、水に可溶
性の白色生成物ｅ、ｏ５ｇを得た０ 瞬間的融点＝１６６℃ ｂ段階の収率＝７５．５係 キシ〕−メチルーΔ２−イミダシリン塩酸塩（ツーＩ（ ６ｇ（０，０１７５モル）の例−＞　ｔ　ａ）の生成肪
と１．２５ｔｎｌ（０，０１ｓ　４モル）のエチレンジ
アミンとを４０−の無水エタノール中に溶解した溶液を
、還流温度に２時間半加熱した。エタノールを減圧下で
駆淫し、残留物を希薄苛性ソーダ溶液中に取出し、不溶
解物質をジエチルエーテルを用いて抽出した◇溶媒の蒸
発後に得た生成物をジイソプロピルエーテルによる洗浄
により精製し、水に不溶性の白色粉末４ｇを得た。
瞬間的融点＝１１７℃ この粉末８．８９を酢酸エチルでｔｕｂのエーテル溶液
、ｅ用いて処理し、熱水に可溶性の白色粉末３．８Ｉを
得た。
瞬間的融点＝１６６℃ 収率＝８０．５％ 以下の例は次の一般式 ％式％ で表才つされるビス−（（Ｎ−オギシアルキル）−アミ
／−アルキルチオクーアルカン類に属する遊ｉ’ｒＶ　
Ｗ　基ト１式（Ｒ＝　Ｃｏｏｌ　）　（Ｄ　ｉｆから、
ａ）岐との付加塩（例４・３〜・１５と例４７〜４８と
を比較）と、ｂ）エステル（例４６を比較）との製造を
説明する。
さらに説明すると、使用した酸は、例４３と４６には例
１７に記したコード番号０ＲＬ４０２０１のもの、例４
４には例３に記したコード番号０ＲＬ４０２８９のもの
、例４５には例６に記したコード番号０ＲＬ４０２４８
のもの、例４７には例１８に記したフード番号ＧＲＬ４
０２０２のもの、例４８には例５に記したコード番号Ｇ
ＲＬ４０２４６のものである。
例４８〜４８に用いた遊離塩基は６，１７−シチアー８
，２０−ジアザ−１，２２−トコサンジオールであり、
これは二塩酸塩の形でコード番号ＬＬＩ７７０と命名さ
れた。
例４８ （Ｏｎ、）、ｏ（Ｓ−（ＯＨ，）２−ＮＨ２−（Ｏｎ２
）２−ｏｎ）２・５ｌｌ−６，４５，９（０，０２モル
）のｐ−（ｐ−クロルフェニルチオ）−フェノキシ−イ
ソ酪酸を２５−の無水エタノールに溶解した高温溶液を
、３．８ｇ（０，０１モル）の６，１７−シチアー８，
２０−ジアザ−１，２２−トコ′−ンジオール（コード
番号ＬＬ１７７０の遊離塩基）を２５−の無水エタノー
ルに溶解した高温溶液中に注入した。混合物を常温で２
時間かき混ぜ、次いで溶媒を減圧留去した。
残留物をアセトニトリルで洗浄して、水に不溶性である
がアルコールに可溶性の淡いベージュ色の粉末８．４ｇ
を得た。
瞬間的融点＝７５℃ 収率＝８２％ 例４４ ６．１７−シチアー８，２０−ジアザ−１，２２−トコ
サンジオールのシーｐ　−（ｐ−クロルフェニル−〇 （ＯＲ１，）□。（Ｓ−（ＯＨ，）ｇ−ＮＨ，−（（３
Ｈ２）２−０１（）　２・２０１−　□６．６Ｊ（０，
０１８６モル）のｐ−（ｐ−クロル−フェニルスルホニ
ル）−フェノキシ−イソ酪酸を２５ｆｎｔの無水エタノ
ールに溶解した高温溶液を、３．５４＠（０，００９３
モル）の６，１７−シチアー８．２０−ジアザ−１，２
２−トコサンジオールを２５−の無水エタノールに溶解
した高温溶液中に注入した０混合物を常温で２時間かき
混ぜ、次いで溶媒を減圧下で留去した。残留物をアセト
ニトリルで洗浄した後、水に不溶性で高温アルコールに
可溶性の淡いピンク色の粉末９．９．！ｉ＋を得た。
瞬間的融点＝１８７℃ Ｊ収率＝９８％ 例４５ ■ （Ｃ４）ｚ　ｏ　（Ｓ−（０■２　）　Ｂ　−ＮＨ２−
（ＯＨ２）　２−０Ｈ）　２　・２０Ａ’　−５，１０
ｇ（０，０１５０モル）の（±）−２−（ｐ−（ｐ−ク
ロルフェニルスルホニル）−フェノキシフ−プロピオン
酸を２０１ｎｌの無水エタノールに溶解した高温溶液を
、ｚ、５４ｇＣｏ、ｏｏ７ｓモル）の６，１７−シチア
ー８，２０−ジアザ−１，２２−トコサンジオール（コ
ード番号ＬＬ１７７０の遊離塩基）を２０艷の無水エタ
ノールに溶解した高温溶液に注入した。反応体を接触状
態に１５分振りた後、溶媒を減圧下で留去した０次いで
＃晶状残留物をアセトニトリルを用いて洗浄し、水とア
ルコールに不溶性の白色粉末７．８ｇを得た０瞬間的融
点＝１４９〜１５０°Ｃ 収率＝９８．３％ 例４６ １５ｇ（０，０４６５モ／ｌ／）のｐ−（ｐ−クロルフ
ェニルチオ）フェノキシ−イソ酪酸と１６．７５４（０
，２８２０モル）の塩化チオニルとの混合物を還流温度
に１０分間加熱した。反応混合物をベンゼン中に取出し
た後、溶液を木炭の存仕下でｐ過し、溶媒な蒸発させて
、橙色の油状物１６ｐを得た。
収率＝１００％ ｂ）コード番＠（ＥＲＬ４０２５４（１）物質前述した
如くして得た酸クロリドｘ７．９（ｏ、ｏ５゜モル）を
５０−のクロロホルムに溶解した溶液を、９．５９　（
０，０２５−ｔ−ｚｔ）の６，１７−シチアー３，２゜
−ジアザ−１，２２−トコサンジオール（コード番号Ｌ
Ｌ１７７０の遊離塩基）とｓｇ（ｏ、ｏｓｏモ／Ｌ／）
のトリエチルアミンを７５ｆｎｔのクロロホルム中に＊
’ｔ’ＪＭシた０℃の懸濁液中に５０分間で注入した。
反応混合物を常温で一夜かき混ぜた後、水、希薄塩酸溶
液及び重炭酸カリウム溶液を用いて順次に洗浄し、次い
で溶媒を減圧下で蒸発させ、濃厚な橙色の油状物２３５
を得た。この油状物１５ｇをシリカコラム上でクロマト
グラフィ処理して精製し、水に不溶性の澄明な橙色の油
状物７．７ｇを得た。
全体的収率＝４８％ 例４７ ■ （ＣＨ２）、。（Ｓ−（ＯＨ，）２−ＮＨ３−（ａｎ、
）２−ｏｎ）、・２０１−６．７　’Ｉｇ（０，０２モ
ル）のコード番号０ＲＬ４０２０２の物質を２５−のエ
タノールに溶解した高温溶液を、ａ、ｓ　ｇ　（ｏ、ｏ
　ｉモル）の６，１７−シチアー３，２０−ジアザ−１
，２２−トコサンジオールを２５−のエタノールに溶解
した簡温溶液に注入した。混合物を常温で８０分間かき
混ぜ、次いで溶媒を減圧下で蒸発させたＱ残留物をジイ
ソプロピルエーテル中で固形化した後、水に不溶性でア
ルコールに可溶性の白色粉末１０．４ｇを得た０瞬間的
融点＝約８５℃ 収率＝９８．５係 例４８ ■ （ＯＨ２）、ｏ（Ｓ−（（３Ｈ８）、−Ｎｌ２−（ＯＲ
２）２−ＯＨ）２・２０１−＊ ４．６２ｇ（０，０１５モル）のコード番号０ＲＬ４０
２４（＋の物質を２０ｆｎ！、の無水エタノールに溶解
した高温溶液を、２．８４ｇ（０，００７５モル）の６
，１７−シチアー３，２０−ジアザ−１，２２−トコサ
ンジオールを２０艷の無水エタノールに溶解した高温溶
液中に注入した０反応体を接触状態に１５分間装いた後
、溶媒を減圧下で蒸発させた０次いで残留物をアセトニ
トリル中で固形化し、水に不溶性でアルコールに可溶性
の白色粉末７．２ｇを得た。
瞬間的融点＝約７０℃ 収率＝９６．５％ 一方では脂質不全的（ｈｙｐｏｌｉｐｉｄａｅｍｉｃ　
）　諸性質及びコレステロール不全的（ｈｙｐｏ−ｃｈ
ｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉｃ　）諸性質に関し、他方
では抗凝集釣菌性質に関し、行なった薬理学的試験結果
を要約して次に記す。
次記の種々なライスタールラットのバッチを研究するこ
とにより、脂質不全的作用とコレステロール不全的作用
を示した。
Ａ０通常の食餌（抑制率％＝１００％）を食べるラット
のバッチ。
Ｂ、高脂質の食餌（抑制率＝０％）を食べるラットのバ
ッチ。
Ｃ０萬脂質の食餌Ｂと共に脂血症正常化作用を有する参
考製品即ちリパブロン（２−（１）−クロルフェノキシ
）−２−メチル−プロピオン酸エチル）　ｏ、ｉ　ｇ　
７ｔｒ、ｇを毎日処方して食べるラットのバッチＯ Ｄ、高脂質の食餌Ｂと共に脂血症正常化作用を有する他
の製品即ちコード番号ＬＬ１５５８の物質（１，１０−
ビス−（２−オキシエチル−チオ）−デカン）ｏ、ｉ９
／ｌｃｇを毎日処方して食べるラットのバッチ。
Ｅ、’＋１脂質の食餌Ｂと共ニ１０　ｍ９　／　ｌｃｇ
及ヒ２５ｍ９７ｋＦｌ及び必要な場合にはさらに多忙の
処方量を食べ潰ラットのバッチ。
次記のものにより誘起された血小板の凝集の曲線を特徴
づけるパラメーターを研究することにより、抗凝集作用
を示した。
ａ）コラーゲンによるとき 凝集の抑制（これは透過率チに相当する）、潜伏期間及
び速度を研究。
ｂ）　ＡＤＰによるとき 凝集の抑制即ち透過率多を研究。
脂質不全的作用及びコレステロール不全的作用に関する
コード番号０ＲＬ４０２０１の例１７の製品とコード番
号０ＲＬ４０２０２の例１８の製品の試験結果を次の第
２表に示す。
同表はこれ等の製品は、０．０２５９　／／ｃｇの処方
量でも参考の２製品の０．１９　／　ｌｃｇの処方量に
匹敵する活性を夫々有する為、脂質不全及びコレステロ
ール不全に対する極めて活性な薬剤であることを示して
いる。
抗凝集剤として１μＭのＡＤＰと、コラーゲン及びπに
希釈した酢酸とを用い、雄のライスタールラットの血に
対する若干の製品の抗凝集作用の結果を、後の第８表に
示す。
第２表 第８表の結果は、試験した製品が抗凝集剤であり、その
中でも興味有る製品はコード番号０ＲＬ４０２３８（例
２）、ＣＩＲＬ４０２７６（例トＤ及び特に０ＲＬ４０
２７１（例１０）であり、これがラットにｏ、ｘ、！９
７ｋｇの処方はで抗凝集作用以外に脂質不全的作用（全
脂質：抑制率３５％）とコレステロール不全曲伸ＪＴ４
（コレステロール：抑制率５４１％）とを発揮すること
を示す。
本−発明の他の製品の抗凝集試験の結果と、脂質不全的
作用とコレステロール不全的作用の試験結果とを、次の
第４表に示す。表中の記号は次のものを示す。
−活性ナシ ＋　かなりの活性 ＋十　強い活性 →−＋十　極めて強い活性 コード番号０ＲＬ４０２９ａ（例２３）の物質を用いて
行なった他の薬理学的試験の結果を次に記す。
毒　性 雌のマウスに対する経口投与時のＬＤ−５０値は２０５
０ｍ９／　ｊｃ９であった。雄のラットに対する経口投
与時のＬＤ−０値は６００　ｍ９　／　Ｉｃｇより大で
あった。
さらにコード番号０ＲＬ４０２９３の製品は光分に許容
される物質であることを見出した０１バッチ３匹の絶食
したラットにこの製品ｌｉ／に９を咽喉から投与し、投
与後８時間目にこのラットを殺して検査したところ、胃
及び−二指腸には潰瘍又は炎症は全く生じてぃなかった
。
心臓血管系の活性 ３匹の麻酔した犬をこの試験に用いた。製品はガム液の
ような懸濁液として十二指腸内へ投与した０ 胸腔を閉じ自発呼吸する２匹の犬に、コード番号（３Ｒ
Ｌ４０２９３０）ｉ品をｌ　ＯＯｍ９７に９投与し、の
観察の間に、動脈血圧、脈搏、左心室圧力、ｄｐ　／　
ａｔ　、を椎と股の動脈流速及び呼吸数等のパラメータ
ーの測定値には変化が生じなかった。
胸腔を開いた１匹の犬にコード番号０ＲＬ４０２９８の
製品を１００１ψ／ノｃｇ投与し、１時間後ｚｏｏｍｙ
／Ｉｃ９投与した。２時間の観察の間に、動脈血圧、脈
博、左心室圧力、ｄｐ　／　ｄｔ　、大動脈流速、左心
室の作動、冠状動脈流速等のパラメーターの測定値には
変化が生じなかった〇 これ寿の動物においてはノルアドレナリン、アセチルコ
リン、タイラミン、ＤＭＰＰ　、ヒスタミン又はセロト
ニンの注射の効果は不変であり、同様のことが頚動脈の
閉塞の効果と迷走神経の中央末端及び周辺末端の刺激効
果についても「えた。
この製品は第４表に示すように５　Ｑ　ｍ９　／　ｋｇ
を経口投与した場合、良好な脂質不全的及びコレステロ
ール不全的活性を有する。さらに１０ｕｒｙ　／にｇを
毎日経口投与した場合、８〜４日の投与後の全脂質とコ
レステロールの減少は２０％であった。
臨床試験はこれ等の薬理学的試験を確認することを可能
とした。即ち、人に対し、コード番号０ＲＬ４０２９８
（例２３）の製品をゼラチンで被覆した有効成分４００
．ｍ５ｉ＋を含有する小粒の形で、１日２回毎回２粒づ
つの割合で投与したところ、循環系病気特に脂質異常の
治療に良好な結果を示した。
２５０〜５ｏｏｒｎ９の活性成分を含有する錠剤の形リ
コード番号０ＲＬ４０８１７（例２９）の製品とコード
番号０ＲＬ４０２９５の製品を、人に心臓血管の偶発事
故の防止の為に投与したところ、充分に許容され、特に
冠状動脈不全の治療のときに許容された。
コード番号０ＲＬ４０２７１（例１０）の製品は、２０
０〜４００■の活性成分を含有する小粒をゼラチンで被
覆したものを毎日１〜２粒投与した場合、人に対し充分
に許容され、また循環系病気の治療に有効であった。
本発明の実施に当っては以下の銘仙を実胤上の条件とす
ることができる。
（１）　次の一般式 （式中のＡはｏ、５１ｓｏ又ハＳｏ、　ヲ示し、Ｂは０
を示し又はＢはＡが０を示す場合にはＳを示し、ＹはＯ
Ｈ，，０Ｈ（ＯＨ，）又は０（ＯＨ３）２を示す）で表
わされる化合物及び有機塩基とのその付加塩を特徴する
特許請求の範囲第１項記載の方法を実施するにあたり、
次の一般式 （式中のＡ及びＢは前述したと同じものを示す）で表わ
される化合物を、次の一般式 ％式％ （式中のＹは前述したと同じものを示す）で表わされる
臭素化合物と反応させ、得たるエステルを加水分解する
こと。
（２）次の一般式 （式中のＡはｏｌｓ、ｓｏ又はｓｏ、を示し、Ｂは０を
示し又はＢはＡが０を示す場合にはＳを示し、ＹはＯＨ
２，０Ｈ（（３１（８）又は０（ＯＩ（８）、を示し、
Ｘ工はＮＨ２、ＮｌＯＨ２０Ｈ２ＮＨ、ＮＨＯＨ２０Ｈ
２Ｎ（ＯＨ８）２又はＮＨＯＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）
２を示し、又はＸ□は次の一般式％式％ （ただし、ＢＯは０２〜Ｃ２のオキシアルキル又は０、
〜Ｃ６のジオキシアルキルを示しｓ　Ａｏは０２〜Ｃ６
アルキレンを示し、ＲＯはＨ、アルキル、アシル又はＢ
Ｏを示し、Ｘは０．１又は２を示す）で表わされるビス
−（（Ｎ−オキシアルキル）−アミ／−アルキルチオシ
ーアルカンから生成するアミド基を示す）で表わされる
化合物及びその酸付加塩（Ｉｄ式でＸ工がＮｌ１ＯＨ２
０Ｈ２Ｎ（ＯＨ８）、又はＮＩ（ＯＨ２０Ｈ２Ｎ（０，
Ｈ，）２を示す場合）を特徴する特許請求の範囲第１項
記載の方法を実施するにあたり、前記第（１）項記載の
方法により得た酸をその酸塩化物として、一般式ＨＸ□
（ただしＸｏは上述したと同じものを示す）で表わされ
るアミンと反応させること。
（３）次の一般式 （式中のＡは０、ｓ、ｓｏ又はＳ０２を示し、Ｂは０を
示し又はＢはＡがＯを示す場合にはＳを示し、Ｙは０Ｈ
２０に２．０Ｈ（ＯＨ８）ＣＨ２、Ｏ（ＯＨ８）ｇＯＨ
２，０Ｈ２０Ｈ（ＯＨ３）又はＣＨ２０（ＯＨ８）２を
示し、Ｘ２はＮＨ，、ＮＨＯＨ２（３Ｈ２０Ｈ、ＮＨＯ
Ｈ（ＣＩ（８）ＯＨ３ＯＨ、ＮＨＯ（０１（８）、ＯＨ
，ＯＨ。
ＮＨ（３Ｈ，０Ｈ２Ｎ（ＯＨ８）、、ＮＨＯＨ，０Ｈ２
Ｎ（０２Ｈ，）２、Ｎ（ＯＨ８）２、ＩＪ（０２Ｈ５）
２又はＮＨＯＨ（ＯＨ８）２を示す）で表わされるアミ
ン及びその酸付加塩を特徴する特許請求の範囲第１項記
載の方法を実施するにあたり、次の一般式 （式中のＡ及びＢは前述したと同じものを示す）で表わ
されるジフェニル誘導体を、次の一般式％式％ （式中のＹ工及びｘ２は前述したと同じものを示す）で
表わされるクロルアルキルアミンと反応させること。
ｗ許出願人　ラボラドワール・エル・ラフオン第１頁の
続き ［相］Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号優先
権主張　［相］１９７岬１月１４日［相］イギリス（Ｇ
Ｂ）［株］１５８７／７！［相］１９７師１月２４日［
相］フランス（ＦＲ）［有］７５０２３０７＠発明者　
ルイ・ラフオン　フランス国７５０１ｆ膝 ｉ　パリ　リュ　ド　ラルボニ５

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　次の一般式 （式中のＡ及びＢの一方は０、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を示
    し他方は０を示し、Ａｌｋは直鎖又は分枝鎖状のＣ□〜
    ０．炭化水素基、Ｒは０（＝ＮＨ）ＮＨ，，０（＝ＮＨ
    ）ＮＨＯＨ又は２−Δ２−イミダゾリニルを示す）で表
    わされる酸素及び硫黄を含有するジアリール化合物を製
    造するにあたり、次の一般式 （式中のＡ及びＢはｔ’ｔｉＪ述したと同じものを示す
    ）で表わされるジフェニ／ｌ／誘ノ４メ体を、次の一般
    式 ％式％ （式中のＨａｌは）・ロゲンを示し、Ａｒｋ　４ま前述
    したと同じものを示し、Ｒ′はＣＮを示す）で表わされ
    るノ・ロゲン化合物と反応させて、次の一般式 （式中のＡ、Ｂ、Ａｌｋ及びＲ′は前述したと１司しも
    のを示す）で表わされる化合物を製造し、■式でＲ′が
    ＯＮであるシアン化物をアルコールの存在下でＮＨ８、
    ＮＩ（２０Ｈ又はＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と反応させ
    てＲがＣ（＝ＮＨ）ＮＨ８、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ又は
    ２−Δ２−イミダゾリニルであるアミジン化合物を製造
    することを特徴とするシア１ノール化合物の製造方法。
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