JPH0216302B2 - - Google Patents

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JPH0216302B2
JPH0216302B2 JP56202369A JP20236981A JPH0216302B2 JP H0216302 B2 JPH0216302 B2 JP H0216302B2 JP 56202369 A JP56202369 A JP 56202369A JP 20236981 A JP20236981 A JP 20236981A JP H0216302 B2 JPH0216302 B2 JP H0216302B2
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alkyl
imidazole derivative
halogen
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JP56202369A
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Ma Karudero Hesu Hose
Parente Doenya Antonio
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RABO BITA SA
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RABO BITA SA
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Publication date
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Publication of JPH0216302B2 publication Critical patent/JPH0216302B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、抗炎症、鎮痛、解熱作用を持ち、胃
刺激活性のない新規イミダゾール誘導体、その製
造方法及びそれらの用途に関する。 本発明により次の一般式の化合物とその生理
学的に許容される塩が提供される。 （ＲはC1〜6アルキル基であり； Arはハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキ
シ、トリフルオロメチル、ニトロからなる群から
選択される１ないしそれ以上で置換されたベンゼ
ン環である） 該アルキル、アルコキシ基は直鎖でも分枝鎖で
もよい。 生理学的に許容される該塩は、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩等の、無機酸で形成されるもの
か、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の、有
機のモノ、カルボン酸で形成されるものである。 該化合物とその塩とは経口又は非経口で、局所
に、或は坐剤として投与できるが経口投与が好ま
しい。 薬学的組成物とするには一般的には適当な担体
を含める。経口投与用の形態はカプセル、錠剤又
はシロツプであり、局所適用にはスプレー、軟膏
ローシヨン又はクリームである。 経口又は直腸投与に使用される日用量は体重１
Kg当り活性物質５〜100mgであり、50〜1000mgの
単位用量として投与され、最も規則的な用量は７
〜70mg／Kg（体重）／日である。 局所適用組成物には一般に２〜20重量％の活性
物質を含め、使用回数は痛さの程度に依存する。 該化合物は治療内容に応じて他治療剤と組み合
せてよい。 本発明の化合物の製造方法は、一般式：Ar―
NH2（）（Arは前記定義通りである）の一級ア
ミンを一般式（）： （Ｒは前記定義通り； Ｚはハロゲン、Ｏ―COOR1（R1はC1〜8の直鎖又
は分枝鎖のアルキル基）、ジシクロヘキシルイソ
尿素残基からなる群より選択される反応基であ
る）の化合物と、適当な溶媒中で反応させてアミ
ド結合を達成することからなる。 この方法で起きる化学反応は次式で表現でき
る。 Ｚがハロゲン（例．Cl）の時には一般式（）
の化合物は塩化５―アルキル―４―イミダゾール
カルボニルであり、これは、塩素化反応体として
塩化チオニル、五塩化リンその他を使つて常法の
いづれによつても５―アルキル―４―イミダゾー
ルカルボン酸から製造できる。 芳香族アミン（）とのカツプリングにおいて
はクロロホルム、ベンゼン、トルエン、エチルエ
ーテル等の適当な溶媒中で酸クロリド塩酸塩を化
学量論的反応比として１：１のモル比で使うのが
望ましい。 該方法は、−10℃から使用溶媒の沸点との間の
温度で行ない、50〜80℃の範囲が好ましい。 該方法での塩酸の緩衝は、絶対的に有機の反応
媒体を使う時にはトリエチルアミン等の三級アミ
ンで、水が存在する時には炭酸ナトリウムの様な
無機塩基で行なう。 得られた生成物は通常、溶媒（例．低級アルコ
ールかケトン）中での晶出により精製できる。 Ｚが―OCOOR1の時は一般式（）の化合物
は、不活性溶媒中で三級アミンの存在下、一般
式：Ｘ―CO―Ｏ―R1〔Ｘはハロゲンであり、R1
はC1〜8アルキル基（直鎖か分枝鎖）〕の化合物を
５―アルキル―４―イミダゾールカルボン酸と反
応させて得られる混成無水物であり、かくて形成
された混成無水物（中間体）をその場で芳香族ア
ミン（）と反応させる。 Ｚがイソ尿素残基の時は一般式（）の化合物
は５―アルキル―４―イミダゾールカルボン酸と
カルボジイミドとの反応生成物であり、芳香族ア
ミン（）との反応は１：１のモル比で、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合
物の様な適当な反応媒体中で行なう。 以下の実施例は本発明の例示であり、その限定
ではない。 実施例 １ (a) 60℃のジメチルホルムアミド（100ml）／ト
ルエン（２）に880g（5.4モル）の５―メチル
―４―イミダゾールカルボン酸塩酸塩を懸濁
し、２時間かけて790ml（10.8モル）の塩化チ
オニルをゆつくり加えた。添加終了後に80℃で
１時間よく撹拌した。放冷し、過し、固体を
１のトルエンで洗つて685gの５―メチル―
４―イミダゾールカルボニルクロリド塩酸塩を
得た。 (b) ３―クロロ―４―メチルアニリン〔425g（３
モル）〕のトルエン（３）溶液に激しく撹拌
しながら560g（3.1モル）の(a)で得られた生成物
をゆつくり加えた。添加終了後に１時間80℃に
迄、撹拌を続けながら加熱した。室温に迄放冷
し、炭酸ナトリウムの濃水溶液を加えてPHを９
〜10にした。固体沈殿物を取し、１の水で
洗い、50℃のオーブン中で乾燥して689gのＮ
―（３―クロロ―４―メチルフエニル）―５―
メチル―４―イミダゾールカルボキサミドを得
た。 上記粗生物を3.5のイソプロピルアルコール
に溶かし、活性炭で脱色し、過し、濃縮乾固し
て644g（収率86％）のＮ―（３―クロロ―４―メ
チルフエニル）―５―メチル―４―イミダゾール
カルボキサミドを得た。この生成物は白色結晶
（mp215〜217℃）で、水とトルエンに不溶、酸水
溶液にほとんど溶けず、クロロホルムに適度に溶
け、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、アセトンに溶ける。 分析により式C12H12ClN3O（分子量＝249.71）
が示された。 計算値(%)：C57.72 H4.84 N16.83 Cl14.20 測定値(%)： 57.69 4.85 16.80 14.21 生成物はUVにおいて、メタノール溶液で
268nmで最大吸収を示した。 IRスペクトル（KBr）で次の吸収帯が最も有
意かつ特性的であつた。 3340，3150，1660，1595，1515，1440，1390，
1380，1310，1240，1090，1040，945，920，875，
825cm-1 実施例 ２ 室温の10のアセトンに740g（5.22モル）の３
―クロロ―４―メチルアニリンと1054.6g（10.44
モル）のトリエチルアミンを溶かし、激しく撹拌
しながら945g（5.22モル）の５―メチル―４―イ
ミダゾールカルボニルクロリド塩酸塩をゆつくり
加えた、添加終了後に１時間還流し、室温に迄放
冷し、過した。わずかな沈殿が現れる迄液を
蒸発させ、ついで、撹拌しながら20の冷水に注
ぎ、過し、沈殿物を乾燥してＮ―（３―クロロ
―４―メチルフエニル）―５―メチル―４―イミ
ダゾールカルボキサミドを粗黄色生成物として得
た。イソプロピルアルコールから晶出させて、実
施例１で得られたと同一の特生を持つ所望の純生
成物を1108g（85％）得た。 実施例 ３ 1000mlの無水アセトンに81g（0.5モル）の５―
メチル―４―イミダゾールカルボン酸塩酸塩と
160g（1.58モル）のトリエチルアミンを溶かし、
前もつて０℃に迄冷却し、ついで、良く撹拌しな
がら約５分かけて105ml（１モル＋５％過剰）の
クロロギ酸エチルを加えた。これら条件下で15分
間放置した。ゆつくり70.5g（0.5モル）の３―ク
ロロ―４―メチルアニリンを加え、室温で１時間
撹拌した。その後1NN2OH溶液を加えてPHを12
〜13とし、40℃に１時間保持した。放冷し、良く
撹拌しながら1000mlの冷水を注いだ、過し、沈
殿Ｎ―（３―クロロ―４−メチルフエニル）―５
―メチル―４―イミダゾールカルボキサミドを乾
燥した。イソプロピルアルコールから晶出して、
実施例１記載のものと同一の特性を持つ62g（50
％）の所望純生成物を得た。 実施例 ４ 前もつて０℃に迄冷却した５―メチル―４―イ
ミダゾールカルボン酸塩酸塩〔32.5g（0.2モル）〕
の無水テトラヒドロフラン（500ml）溶液に約５
分間かけて、良く撹拌しながら43.2g（0.21モル）
のジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、これ
ら条件下で15分放置した。28.2g（0.2モル）の３
―クロロ―４―メチルアニリンを一度に加え、冷
泡で１時間撹拌し、その後、室温で３時間撹拌し
た。PH10〜12の1000mlの炭酸ナトリウム溶液（10
重量％）と200mlのトルエンとを加えた。沈殿ジ
シクロヘキシル尿素を取し、有機相をデカンテ
ーシヨン除去し、濃縮して懸濁させ、０℃に迄冷
却した。Ｎ―（３―クロロ―４―メチルフエニ
ル）―５―メチル―４―イミダゾールカルボキサ
ミドが沈殿したので取し、乾燥した。イソプロ
ピルアルコールから晶出させて、実施例１に記載
のものと同一の特性を持つ15g（30％）の所望純
生成物を得た。 実施例 ５ 実施例１，２，３，４記載の方法により対応芳
香族アミンから次の化合物を生成した。 (a) Ｎ―（５―クロロ―２―メトキシフエニル）
―５―メチル―４―イミダゾールカルボキサミ
ド，mp214〜216℃ I.R.：3310，3160，1660，1600，1540，
1480，1420，1300，1250，1210，1130，1090、
1025，945，910，875，800，650cm-1。 (b) Ｎ―（３―メチル―４―ニトロフエニル）―
５―メチル―４―イミダゾールカルボキサミ
ド，mp273〜275℃ I.R.：3300，3100，1690，1585，1525，
1495，1450，1320，1245，1080，940，840，
750，650cm-1。 (c) Ｎ―（５―フルオロ―２―メチルフエニル）
―５―メチル―４―イミダゾールカルボキサミ
ド，mp232〜234℃ I.R.：3350，3250，1635，1600，1530，
1450，1310，1200，1150，1115，1000，935，
870，855，805，640cm-1。 (d) Ｎ―（２―トリフルオロメチルフエニル）―
５―メチル―４―イミダゾールカルボキサミ
ド，mp175〜177℃ I.R.：3360，3195，1660，1595，1535，
1460，1430，1320，1175，1110，1035，940，
895，800，770，655cm-1。 (e) Ｎ―（２，４，６―トリメチルフエニル）―
５―メチル―４―イミダゾールカルボキサミ
ド，mp226〜228℃ I.R.：3125，3000，1630，1595，1515，
1500，1430，1225，1085，1035，945，905，
850，780，660cm-1。 (f) Ｎ―（２―フルオロフエニル）―５―メチル
―４―イミダゾールカルボキサミド，mp195〜
197℃ I.R.：3350，3250，1650，1600，1520，
1400，1320，1250，1190，1085，940，885，
755，650cm-1。 (g) Ｎ―（２―メトキシフエニル）―５―メチル
―４―イミダゾールカルボキサミド，mp182〜
184℃ I.R.：3350，3125，1670，1600，1540，
1455，1340，1245，1155，1035，1015，820，
745cm-1。 (h) Ｎ―（４―クロロ―３―ニトロフエニル）―
５―メチル―４―イミダゾールカルボキサミ
ド，mp208〜210℃ I.R.：3325，3100，1640，1595，1525，
1380，1330，1255，1040，920，885，830，
750，660cm-1。 実施例 ６ この実施例は、実施例１の化合物であるＮ―
（３―クロロ―４―メチルフエニル）―５―メチ
ル―４―イミダゾールカルボキサミドを活性物質
として含む様々な薬学的組成物の製造に関する。 (a) 前もつてコンパクトにした250mgの実施例１
の化合物を各々含む1000のゼラチンカプセルを
作つた。 組成は次の通りだつた。 1000カプセル当り 化合物（実施例１） 250g 無水ラクトースU.S.P. 120g コーンスターチ 20g 二酸化ケイ素 5g ステアリン酸マグネシウム 200mg 篩別後に成分を均質混合し、生成粉末を適当
な充填機でゼラチンカプセルに入れた。 (b) 次成分を使い、各々250mgの実施例１の化合
物を含む1000の座剤を作つた。 1000座剤当たり 化合物（実施例１） 250g 豚脂（Adeps Solidus）（DAB） 1340g 活性物質を100μm孔篩を通過させ、前もつて
溶融した豚脂と均質混合した。この混合物を適
当なモールド中で成形して、250mgの活性成分
を含む坐剤を作つた。 (c) 次成分から、各々500mgの実施例１の化合物
を含む1000の坐剤を作つた。 1000坐剤当たり 化合物（実施例１） 500g 豚脂 2320g 活性物質を100μm孔篩を通過させ、前もつて
溶融した豚脂と均一混合した。この混合物を適
当なモールド中で成形して500mgの活性物質を
含む坐剤を作つた。 (d) 次成分から各々250mgの実施例１の化合物を
含む1000の錠剤を作つた。 1000錠当たり 化合物（実施例１） 250g コーンスターチ 123g ゼラチン 10g 微結晶セルロース 60g 二酸化ケイ素 2g ステアリン酸マグネシウム 5g 化合物（実施例１）とコーンスターチとを混
合後にゼラチンの水溶液と練混した。生成ミツ
クスを乾燥し、顆粒とした。ついでまず微結晶
セルロースと二酸化ケイ素を、それからステア
リン酸マグネシウムを配合した。均質化後に錠
剤成形機で圧縮して、各々250mgの活性物質を
含む1000の錠剤を作つた。 (e) 次成分か、各々500mgの実施例１の化合物を
含む1000の錠剤を作つた。 1000錠当たり 化合物（実施例１） 500g コーンスターチ 146g ゼラチン 20g 微結晶セルロース 70g 二酸化ケイ素 4g ステアリン酸マグネシウム 10g 化合物（実施例１）とコーンスターチとを混
合後にゼラチンの水溶液と練混した。乾燥し、
顆粒とした。まず微結晶セルロースと二酸化ケ
イ素を、ついでステアリン酸マグネシウムを配
合した。均質化後に錠剤成形機で圧縮して、
各々500mgの活性物質を含む1000の錠剤を生成
した。 (f) 次成分から５％の実施例１の化合物を含む
1000gの軟膏を生成した。 化合物（実施例１） 50g 白色ソフトパラフイン（B.P.） 950g 化合物（実施例１）を、粉砕後に100μm孔篩
を通過させ、白色ソフトパラフインと均一混合
した。生成ミツクスを最後に適当なミルで精製
した。 (g) 次成分から５％の実施例１の化合物を含む
1000gのクリームを生成した。 化合物（実施例１） 50g セトマクロゴル乳化軟膏剤（B.P.） 300g ニパギン（Nipagin） 2.5g ニパゾル（NiPaSol） 1.5g 蒸留水 残 1000 化合物（実施例１）を100μm孔篩を通過さ
せ、65℃でセトマクロゴル乳化軟膏基剤と均一
混合した。ニパギンとニパゾルを65℃の温水に
溶かし、この溶液をついで活性物質の油状ミツ
クスと、連続撹拌、冷却しながら混合してクリ
ームを形成した。 (h) 次成分から各５c.c.当たり500mgの実施例１の
化合物を含む10の経口サスペンシヨンを生成
した。 10当たり 化合物（実施例１） 1000g ソルビトール溶液（U.S.P） 2000g グリセリン（U.S.P） 1000g ニパギン 15g ニパゾル 2g ポリソルベート80（U.S.P.） 10g カルボキシメチルセルロース 100g 甘味剤と風味剤 所要量 蒸留水 残 10 ソルビトール、グリセリン、ポリソルベート
80、ニパギン、ニパゾルを、後２者物質が溶け
る迄静かに加熱しながら混合した。化合物（実
施例１）を上記ミツクスに分散し、コロイドミ
ルで均質化した。カルボキシメチルセルロース
を一部の水中で膨潤させ、上記均質ミツクスに
加えた。最後に甘味剤と風味剤とを加え、全量
を10とした。 実施例 ７ 実施例５の対応化合物を使つて実施例６の薬学
的組成物を同様にして作つた。 本発明の化合物は主として抗炎症、鎮痛、解熱
活性を持つ。その毒性は非常に低く、胃粘膜に対
して実質的な刺激作用はない。 １ 抗炎症活性 Winter等が“Proceedings of the Society
for Experimental Biology and Medicine”，
111，544（1962）に記載のカラゲニン浮腫法を
用いて抗炎症活性をラツトで実証した。テスト
結果は、実施例１の化合物もフエニルブタゾン
と同様な活性を持つことを示した。
【表】 ２ 鎮痛活性 元来Van der Wende等が“Federal
Proceedings”15494（1956）に記載し、Koster
等〔“Federal Proceedings”，18412（1959）〕
とWitkin等〔Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics”，113400（1961）〕
が改良したもがきテストを使つて鎮痛活性をマ
ウスで測定した。テスト結果は、実施例１の化
合物がアスピリンの1.5倍の鎮痛作用を持つこ
とを示した。
【表】 ３ 解熱活性 解熱活性は、ビール酵母誘発熱をSmith等が
“Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics”，54346（1935）、
に記載の方法で測定して示された。テスト結果
は、実施例１の化合物がアスピリンの３倍で、
ピラミドンよりわずかにすぐれた解熱活性を持
つことを示した。
【表】 解熱活性
４ 胃耐性 胃耐性テストにおいて、生成物をラツトで経
口投与の場合でアスピリン、フエニルブタゾン
と比較した。それぞれ1000mg／Kg，200mg／Kg
でアスピリンとフエニルブタゾンは血斑、充
血、浮腫を誘発し、一方、実施例１の化合物は
同一用量で全く変化を起こさなかつた。 ５ 急性毒性 ラツトとマウスにおける急性毒性は低かつ
た。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式で示されるイミダゾール誘導体
    とその生理学的に許容される酸付加塩。 （ＲはC1〜6アルキル基； Arは次の基の群から選択される１以上の基で
    置換されたベンゼン環。 ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、ニトロ） ２ 一般式でＲが―CH3基、Arの置換基がハ
    ロゲン原子とC1〜6アルキル基である、特許請求の
    範囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 ３ 一般式でＲが―CH3基、Arの置換基がCl
    原子とC1〜6アルキル基である、特許請求の範囲第
    １項記載のイミダゾール誘導体。 ４ 一般式でＲが―CH3基、Arの置換基がCl
    原子と―CH3基である、特許請求の範囲第１項記
    載のイミダゾール誘導体。 ５ 次式で示される、特許請求の範囲第１項記載
    のイミダゾール誘導体。 ６ 一般式でＲが―CH3基、Arの置換基が複
    数のC1〜6アルキル基である、特許請求の範囲第１
    項記載のイミダゾール誘導体。 ７ 一般式： （ＲはC1〜6アルキル基； Arは次の基の群から選択される１以上の基で
    置換されたベンゼン環。 ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、ニトロ） で示されるイミダゾール誘導体の製造方法におい
    て、 一般式：Ar―NH2（Arは前記定義通りである） で示される一級アミンを一般式： （Ｒは前記定義通り； Ｚはハロゲン、―Ｏ―COOR1（R1はC1〜8の直鎖
    又は分枝鎖のアルキル基）、ジシクロヘキシルイ
    ソ尿素残基からなる群より選択される反応基であ
    る） で示される化合物と、適当な溶媒中で反応させて
    アミド結合を達成させることからなる方法。 ８ 次一般式で示されるイミダゾール誘導体及
    び／又はその生理学的に許容される酸付加塩から
    なる抗炎症剤。 （ＲはC1〜6アルキル基； Arは次の基の群から選択される１以上の基で
    置換されたベンゼン環。 ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、ニトロ） ９ 次の一般式で示されるイミダゾール誘導体
    及び／又はその生理学的に許容される酸付加塩か
    らなる鎮痛剤。 （ＲはC1〜6アルキル基； Arは次の基の群から選択される１以上の基で
    置換されたベンゼン環。 ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、ニトロ） １０ 次の一般式で示されるイミダゾール誘導
    体及び／又はその生理学的に許容される酸付加塩
    からなる解熱剤。 （ＲはC1〜6アルキル基； Arは次の基の群から選択される１以上の基で
    置換されたベンゼン環。 ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、ニトロ）
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