JPS60501561A - アゾ−ビス−サリチル酸およびその塩、該酸および該塩の薬学的処方および使用、並びに該酸の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬学」−許容されうる程度の純度を有する化合物、およびその腸に於 りる炎症疾患（ＩＢＤ）特に潰瘍性大腸炎の治療用薬学的処方に関する。本発明 は腸に於ける炎症疾患（ｉｎｆｌａｍｍａＬｏｒｙ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）特Ｋ ｌ　ｍ　１１性大腸炎の治療法をも含む。この方法は、本発明に係わる化合物を その目的とする用途のｌ（ｌめに適当（二処万し、例えば経口投ち用に二は錠剤 またはカプセルに、直腸投与用には浣腸剤または外薬の形態に処すし前記化合物 を経口または直腸投勺することからなる。最後に本発明は薬学上許容されうる程 度の純度を有する４、５’−アゾ−ビス−サリチル酸（１）またはその虚ｌの新 規な製造法をも含む。

潰瘍性大腸炎は医学的に種々の方法Ｃ治療されてきた。１現在特（こ、２つのジ ノ法がかなり利用されている。

コルチコステロイド類は重態の急性症例で頼りにされているが、それらが強い好 ましからぬ副作用を有しているので従ってもっと一般的に使用づ−るには適さな い。スルフ１サラジンは如つとら一般的にかつもつとも広範囲にわたって使われ ている化合物である１、それは急性状態の治療にも急性状態を防ぐため（＝予防 的にもぐ再発防止効果）用いられる。スルファシラジンは、患者の大腸でスルフ ァピリジンと５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）に開裂されてそのｆｌ用を発 揮すると信じられている。

開裂生成物の５−、−、　Ａ　Ｓ　Ａは腸粘膜に直接局所的に作用し治療効果を 示すと考えられ、−ブノ他の開裂生成物であるスルーツノ・ピリジンは病気に対 して少しでも積極的効果を持−）ているとは殆んど考えられえず、スルノアづラ ジン治療に於ける殆んどの副Ｖ＋用の原因物質となっている。

腸の炎症疾患を冶ｙａ−ｉる他のジノ法では、５−ＡＳＡを局所投与しかつ５． ５’−アゾーヒ′スーリリブル酸（△）、力Ｊレボ■シフ１ニルアゾυリチル酸 （Ｂ　）　Ｊ３よびそのカルボヤシメヂルアミド（Ｃ）を経口投勺する。１これ ら３つの化合物はいずれを経口投与しても、それらは人肌に運ばれて、そこでス ルファサラシンが開裂するのと同様にして開裂され５−アミノサリチル酸および もう１つの化合物；ぞれぞれｐ−アミノ安息香・酸またはｐ−アミン馬尿酸を生 成する。化合物（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、消化管を通って運ばれる間５− △ＳＡのｔｌ・リノ′−として働くと考えられうる。化合物５，５′−アゾ−ビ ス−サリチル酸が開裂すると５−ＡＳＡだ【プを生じる。

さらに公知の抗結核剤の４−アミノサリチル酸、即らＰＡＳが直腸投与による潰 瘍性大腸炎の治療に有用であろうと知見されている。ＰＡＳまたは５−ＡＳＡは 局所効果を発揮するための所望の的領域である大腸の患部に達するはるか前に吸 収されてしまうので、これらの両物質の経口投与が推せんに値するとは考えられ ない。

１９５０年代には、Ａ、５’−アゾ−ビス−サリチル酸がＲＡＳ構造を持ってい るという事実をかんがみて前記酸が強力な結核菌抑制化合物であると考えられて いた０、シかしながらブチジー（３ｊｃｈｉ、　Ｊ、　）等がイン・ライ１へ［ １試験Ｃ化合物４゜５′−７ゾービスーυリチル酸が特にＲＡＳの効果のたった ｉ／４００という極めて低い抗結核ｕ＋効果しか持っていないことを明らかにし たくヘルプ、ヒム、アクタ（ｔ−１ｅｌｖ　、　Ｃｈｉｍ　。

△ｃｔａ　）　３４巻（１９！ｉｌ）、２０７６−８３頁）。この叩出から、４ ゜５′−アゾ−ビス−サリチル酸が抗結核削として有用であり得るということは 問題外のことに思われる。まｌζ、ブチの研究は彼の試験で４．５’　−アゾ− ビス−サリチル酸では５−ＡＳＡおよびＰＡＳを生成する開裂が起っていなかっ たことを間接的に明らかにした。もし本当にこのような開裂が起っていたとした ら、ＲＡＳの作用で抗結核ゼ１効果が得られたであろう。

驚くべきことに、ブチの研究から１■諭されることと対照的に、４．５′−アゾ ービスーリ゛リヂル酸Ｊ３よびぞの塩が腸内で開裂しＰＡＳおよび５−ＡＳＡを １することがわかった（実施例６参照）。この開裂の発見に基いて本発明が想到 された。本発明の目的は、（ａ）腸の炎症疾患の治療に適し、がっ４，５′−ア ゾ−ビス−４ノリチル酸の位置異竹体を含む公知の類似組成物と比較して副作用 をより少なくしより効果の強い組成物を提供すること、（ｂ）該組成物に許容さ れうる程度の純度をちっ４．５′−アゾ−ビス−サリチル酸を提供すること、お よび（Ｃ）腸の炎症疾患特に潰瘍性大腸炎の新規へ治療法を提供づること、であ る。

従って、本発明は腸の炎症疾患特に潰瘍性大腸炎の治療に用いる新規な組成物に 関する３、治療上イ］効帛の４，５′−７ゾービスーサリチル酸および／または 薬学」−６１Ｈされ得る治療上活性なその塩に加えて、本発明組成物は任意に桑 学上Ｋ［容されうるキャリアおよび／または適当な補助薬を含んでいて−しよい 。

適当な塩としては、薬学上許容されうるアルカリ金属またはアルカリ土類金属と 前記の酸との塩、および正の電荷を帯び薬学１訂容されうる重合体キャリアーと の塩が例示される。

本発明に関わる組成物は錠剤、糖衣錠、カブレル、浣腸剤などの形態をとりうる 。それらは、４，５′−アゾービスーサリチル酸を所望のキャリアー物質および ／′または適当４丁補助物質と混合して適￥′ｉな製剤形態にするというそれ自 体公知の方法で調製される。例えば、組成物を胃液では溶（りすに腸へ到達して 初めて溶けるフィルムで包んでもよい。本発明に係わる組成物を調製する場合、 フリーな酸の代わりに木目的に適したその塩類を１種あるい（まそれ以上使うこ とができる。酸或いはその塩の投与単位当りの量は、それぞれ症例に応じてとり わけ１日当りの投与回数および１日当りの各投与量および投与総量によって変更 できる。

本発明（二よれば、例えば５，５′−アゾ−ビス−サリチル酸の代わりに４，５ ′−アゾービスーリーリヂル酸または薬学上許容されうるその塩を用いるために より増強された効果が得られる。この理由は、５，５′−アゾ−ビス−サリチル 酸を用いた場合と比較して２つの活性物質即ちＲＡＳおよび５−ＡＳＡがより少 量しか大腸ｌＪλら吸収されないからである。血流に吸収され腎臓を介して尿中 に排泄される５−ＡＳＡ量が減少するため、腎臓に中毒作用が現われる危険性が できるだけ少なくなる。この中毒作用は５−Ａ　Ｓ　Ａの中毒作用として唯−知 られＣいるものである。この結果、５．５’　−アゾービスーサリチル酸を使用 する場合と較べて５−ＡＳＡの副作用の危険性を実質的に増大させることなく投 与量を少なくとも２倍にすることができる。

実施例６の表■は、マウスの腸内で４．５′−アゾ−ビス−サリチル酸（１ノか 開裂して５−ＡＳＡおよびＰＡＳを生成することを示しており、酸（Ｉ）および その塩が腸の炎症疾患の治療に使用されることを暗示している。

さらに表１と表■の比較から、未変化物質が尿中に少量しか性器されない点で４ ．５”−および５．５′−アゾービスーサリチル酸と均等であること、４．５′ −アゾ−ビス−サリチル酸は吸収率と尿性器率が少ないために結腸中に約５０％ 以上の活性物質を残すこと、および腎臓を介して排泄されるフリーの５−ＡＳＡ の１の点で４，５′−アゾ−ビス−サリチル酸の方が５倍程良いことがわかるで あろう。

要約すると、本発明に係わる４、５′−アゾ−ビス−サリチル酸は、５，５′− アゾ−ビス−サリチル酸に較べていくつかの点に於いて驚く程すぐれた利点を持 っている。従って、４゜５′化合物は腸の炎症疾患１１に商瘍性人腸炎の治療用 の極めて優れた薬であると言うことができる。

４．５′　−アゾ−ビス−サリチル酸を種々様々な方法で製造してもよい。理論 的に考えられるルートとしては、ＲＡＳをジアゾ化し次いでジアゾニウム塩をア ルカリ溶液中でサリチル酸とカップリングする方法である。しかしこの方法では 、所期の生成物の代わりに重合アゾ化合物の漠然とした脛合物が得られる３、こ の理論的に可能性ある方法が実際には実施困難であることがフルリー　エム・ニ ー（Ｆ　ｆｕｒｙ、　Ｍ、△、）によって明らかにされた＝１つの抗結核性効果 のあるｐ−アミノサリチル酸誘導体の合成法ニブ［］ム　２０００．チューリッ ヒ連邦］二Ｆ１人学；ユリスーフエアラグ、チューリッヒ（Ｐ　ｒｏｍ　Ｎ　ｒ 　２０００゜Ｅｌｄｇｅｎｉｉｓｓ、　ｌ’−ｅｃｈｎ、　ｌ」ｏｃｈｓｃｈｕ ｌｅ　ｉｎ　７ｉ３１ｉｃｈ　；　Ｊｕｒｉｓ−Ｖｅｒｌａｏ　、Ｚ’ｔｉｒｉ ｃｈ　）　（１９５１）　７２−７３頁１、公知の方法で４．５’　＝−アゾ− ビス−」ｊリヂル酸を製造することも可能である。例えば２−クロロ−４−アミ ノ安息香酸のジアゾ化によ−）で得られた５−（３−クロロ−４−カルボＶジフ ェニルアゾ）−サリチルＭ’（Ｈ＞を加水分解し、その後サリチル酸とアゾカッ プリングさせればよい３．この方法に特有の非常に不利な点は、塩素含有の中間 件成物（ｎ）を含まない＠終生酸物（Ｉ）を得ることが非第に困難なことである 。

（Ｉ）を医薬品（薬物）として使用するには、医薬品に適用される特別な品質規 格特に純度規格を満たさなければならない。

一般的に新規な合成品ベースの薬物の場合（、■」でも９８％（Ｗ／Ｗ）の＠度 （含有）を達成しなければならない。それ故に、前述の方法は出発物質（ＩＩ） が効率良く取り除かれない限り採用されｍない。現在の技術段階では今のところ この問題の経済的−・技術的解決策は見い出されていない。

本明細書および請求の範囲に於いて“′薬学上特許されうる程度の純度″とは純 度９８％またはそれ以上を意味する。ただし生成物は医薬品の通富の品質規格を 満たしていなければならない。

薬学上許容されうる程度の純度を有する（Ｉ）を製造するための出発物質は、式 （Ｉ［ｌ） の化合物またはその無磯酸もしくは強ｈ■酸の塩である。、（Ｉｔ）に於いてＲ １は炭素数５までの低級アルキル基好ましくはメチル基、Ｒは低級アルキル基好 ましくはメチル基、または置換もしくは未置換のフェニル基である。

化合物（Ｉ［［）を本発明に含まれていない種々様々な方法で製造してもよい。

例えば対応する化合物（ＩＩ［ａ）　（式中、Ｒ１およびＲは前記同じ意味を有 しＸはアミノ基に転換されうる基、（例えばニトロまたはアリールアゾ基であり 前記転換は還元（′：よって行なわれる）を還元しても生成されうる）を還元し て製造してもよい。

化合物（ＩＩＩ）をそれ自体公知の方法で酸性水溶液中で硝酸と処叩するとジア ゾ化合物どなり、その後こうして生成したジアゾニウム塩をアルカリ溶液中好ま しくは水酸化カリウムの存在（１■つ （式中、Ｒ３は水素または炭素数５までの低級アルキル基好ましくはメチル基で ある）の化合物とカップリングさせる。

前に述べたＲ１．Ｒ２およびＲ３基は全てカップリング段階に於いて不活性でな ければならなず、また反応物及び生成物に対して適当な溶解性を与えるようなも のでなければならない。

さらに、これらの基がカップリング生成物から迅速に開裂されるようなものであ れば都合がよい。

（式中、Ｒ、ＲおよびＲ３は前記と同じ意味を持つ〉の生２ 酸物をそれ自体公知の方法で酸性化後分離し、有機溶媒例えば酢酸エチルから所 望の純度になるまで再結晶化させる。

化合物（Ｖ）は過剰のアルカリ金属水酸化物の存在下で容易に加水分解される。

反応混合物が水混和（′！Ｉ溶媒を含んでいることもある。その場合には生成物 （Ｉ）を無機酸例えば塩酸または硫酸で酸性化し分離させる。その後所望により 化合物＜Ｉ）はそれ自体公知の方法で適当な塩形成塩基と反応さゼて、薬学上許 容されうる塩を生成する。好ましくは、反応溶液を酸で所望の塩を沈殿させるに 適当な吐まで部分中和してアルカリ金属塩を調製する。特に２ナトリウム塩およ び２カリウム塩は、反応溶液を無機酸または例えば酢酸のような有機酸でｐＨ５ 〜８好ましくは６へ・７まで反応溶液ＩＩ化して得られる。

加水分解条件を、部分加水分解物惜が２次側り物が形成されない所望のレベルよ りも低くなるように選択する。例えばアルカリ金属水酸化物として水酸化ナトリ ウムを用い０５・・・２時間水中で沸騰させて加水分解してもよい。中間体（Ｖ ）の純度によっては直接純度９８％またはそれ以上の生成物（ｉ）またはその塩 が得られる。晶化特性がすくれているので所望の純度を右づ−る（Ｖ）を得るこ とは極めて容易で・ある、１一方化合物（Ｉ＞を和製することは比較的よりむず かしい。従って、桑の規格をみたす生成物（Ｉ）が直接生成されるように加水分 解−［程を行なうことが絶対必敷すことである。

本発明はまた、腸特に大腸に於ける炎症疾患３３　Ｊ：び特に泊揚竹人腸炎の新 規な治療法（二関する。この方法は、治療上活性な量の４，５′−アゾ−ビス− １ノリデル酸または治療上活性で薬学上許容されうるその塩を経口または角膜投 与することを特徴とづる。この方法では勿論フリーな酸を１種あるいはそれ以上 のその塩と一緒に投与しても差支えない。

好ましい具体例によれば、酸は塩の形で投与され、該塩は酸のアルカリまたは） アルカリ土類金属塩例えば２ナトリウム塩が望ましい。戊桑は通常、薬学」、許 容されうるキャリヤーａ５よび／または適当な補助薬と伴に行なわれる。

活伯物貿の４．５′−アゾ−ビス−サリチル酸の１日没本ノ量は症例毎に変わる が、例えば体重７５　ｔＧ？の成人１日当り約０．１−約１０９の呈である。通 常の治療例では体重７５に９の成人１日当り約０５〜約５９の投Ｌｊ量が好まし い。この好ましい投り量は一般に、良好な治療効果を与えると同峙に副ｆｉ用を 許容しうる低レベルに抑える。１日の総投与端を１日当り複数回、例えば１へ・ ５回に分けてもよい、、桑を酸の塩の形で投与づ−る場合は、１記投与量を一フ リーの４，５′−アゾ−ビス−リーリチル酸の相当量に照会する。

いくつかの非限定的実施例を以下に示す。

２−ヒドロキシ−４−二１−ロ寞息香酸（２５ＳＪ）含硫酸（１１７，密度１８ ４）及びメタノールの１００ｍ１！に溶かした１、溶液を２４ＦＲ間沸騰させ、 その後それを氷水中に寸き゛クロロボルムで抽出した。このクロロホルム相を炭 酸水素ナトリウム溶液に対して振とうし、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させ た。生成物をメタノールがら晶出さゼた。

収量：２１ｇ。

（ｂ）　？−二−？−Ｆ−耳にη１へ巳火否旦１−？−二−失二−巳計−リス色 Δ町ｙ−２−ル ２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（１９，７ｇ）をトリ丁プルアミン （１５ｍ　）　ｉＪ３よびクロ［１，ボルムの１００７に溶かした。溶液を１５ ℃以下の湿度に保ち、メタンスルホニルクロリド（８６ｍρ）を滴下した。溶液 を５０’Ｃで１時間に保ち、その後水塩酸中に注ぎ、総量　６００ｔｄのクロロ ボルムで抽出した。この溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、活性炭素で処理し、 蒸発さＵた。ＩＡ−酸物をメタノールがら再結晶させた。収量：２０９ ル塩酸塩 ２−メタンスルホニルオキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（１４９）およびパラ ジウム−炭素の（０，５ｙ、　１０％）を塩酸（５ｄ　、密度１．１＆）および 酢酸４００７中に懸濁させた。

この懸濁液を２５０　ｋｐａでパール水素添加装置で水素添加した。パラジウム 炭素を戸別し、溶液を蒸発濃縮ざぜた；結晶物を酢酸エチルで洗い、乾燥させた 。

収量：　１１９　。

４．３′−アゾージ安息香酸ジメヂル ４−アミノ−２−メタンスルホニルオキシ安息香酸メチル塩酸塩（ｌｌｙ）を塩 酸（７，５ｄ）および水ノｉｏｏ＊ｉ溶かし、１００ｑの氷で冷やし、１５ｄの 水に溶かした硝酸ブトリウム（３，５９）でジアゾ化した。

サリチル酸メチル（１５，２９）を、水酸化カリウム（１２９８５％Ｗ／Ｗ＞の 氷水２００９に」分に撹拌しながら加えた。

次いで、ジアゾニウム塩溶液をこのυリヂル酸塩−水酸化物溶液に一度に全部、 激しく撹拌しながら注ぎ入れた。３０秒後こうして得られた溶液を酢酸で酸性化 し、クロロホルムで抽出した。このクロロホルム溶液を硫酸マグネシウムで脱水 し、活性炭素で処理し、蒸発濃縮し、その後生成物を石油エーテルで浸出し、酢 酸１チルから２回再結晶化した。収量二〇ｇ。

（ｒｌ　’４．５’　−アゾ−ビス−サリチル酸二ナトリウム塩６′−ヒドロキ シ−２−メタンスルボニルオキシ−４゜３′−アゾージ安息香酸ジメヂル（４， １ｇ−）を水酸化すｌ−リウム（２，８ｙ）の水４０厩溶液に加えた。この溶液 を４５分間沸騰させ、その後酢酸を加えてｌ）Ｈを約８にする。溶液をゆっくり 冷却し、生じた結晶を戸別し、水洗し、乾燥させた。ＮＭＲ分析によって、所望 のビスーサリチル酸塩化合物で゛あることが確認された。収ｆｆｌ：３．４９゜ （ｆ）１ｙの４．５′−アゾービスーサリチル酸２ブ］〜リウム塩を２０ｄの沸 騰水に溶かし、その後溶液を酢酸でｌ１ｌ−１４まで酸性化しＩこ。冷却後生成 物を８５別し、水洗し、乾燥させｌご　。　１１！２Ｆ３：０８　Ｌｊ 実施例λ− ４，５’−−アゾ−ビス−サリチル酸（実施例１（ｆ）で製造されたものである が無機酸によってｌＴｌ−１２まで酸ｆＩ化されている）　２５０ｍｇ 澱　粉　１３０　ｍｇ スデ７リン酸マグネシウム　１５１１１ｇア土ロジル１／２　２００　（シリカ 粒子、デグッυ製　５１ｎ９ドイツ連邦共和国） を均一に混ぜる。水を加え、その後混合物を６０°Ｃに於いて造粒し圧縮して４ ００■の錠剤を作る。

所望により、錠剤にそれ自体公知の方法で胃または小腸で溶解しうるフィルムの コーティングを設けても良い。

実施例３ ４．５′　−アゾ−ビス−４ノリチル酸２ナトリウム塩（実施例１（ｅ）に従う ）　２５０ｍ３澱　粉　１３５■ ステアリン酸マグネシウム　１５ｍ３ を均一に混ぜ、圧縮して４００ｑの錠剤を作る。

実施例４ １００ｇの４，５′−アゾービ゛スーサリヂＪし酸二ニナ１〜リウム塩を１００ リツターの水に溶かす。ｐＨを７，５に調節し、その溶液を直腸投与用の１００ 　ｔｎｌのボトルに充填する。その時ボトルを殺２５０■の４．５′−アゾ−ビ ス−サリチル酸二ナトリウム塩をゼラチンカプセルに自動充填する。ビス−リリ ヂル酸塩化合物は、篩分けによって０１〜２．０ｔｎｍの粒径を持つ結晶性物質 の形を有している。

マウスに　１ｏ０Ｉｎｇ／Ｋｙ　（（Ｉ　）のナトリウム塩の形で）を１回経口 投与し、その後２４時時間音採取した。

４．５′−アゾービスーサリチル酸、ＡＣ−ＲＡＳおよびＡｃ−５−△ＳＡ、お よびフリーのＲＡ　Ｓ　−１−５−ＲＡ　Ｓの合計の各間を化学分析で測定した くウイログヒー　シー・ピー（Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ　Ｃ，Ｐ、）等ニゲ−１− （ＧＩＪｔ）　２３巻（１９８２）　１０８Ｌ−８７頁）：用いた方法（ＨＰＬ Ｃ）では、ＲＡＳと５−ＡＳＡを互いに別々に測定ｒきなかった。△Ｃ−ＲＡ　 Ｓ　”およびＡ　Ｃ−５−Ａ　Ｓ　Ａ　”はそれぞれアセチル化ＰＡＳお、よび アセプル化５−ＡＳＡを意味する。

結果を表■に示す、１ 表　■ ４′５′　−アゾービ”　Ａｃ−ＰＡＳ　Ａｃ−５−ＡＳＡ　ＰＡＳ＋５−ＡＳ Ａザリヂル酸 マウスＮｏ、１　１．４　１３．４　１８．７　１．７平均値　２．１　１２． ９　１８．１　２．１＊＊このうちの約半分は５−ＡＳＡと推定されうる。

５．５′−アゾ−ビス−勺すチル酸（す１−リウム塩どして）を用いた対応試験 の結果を、表■に示ず。

マウスＮｏ、１　１．９　５９．４　２．７平均値　１，８　５２．９　５．５ 国際調査報告

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．治療上活性量の、薬学上許容されうる程度の純度を右する４、５′　−アゾ −ビス−づリヂル酸または治療」−活性で薬学上許容されうる該酸の塩、および 任意に薬学上許容されうるキレルアおよび／または薬学上許容されうる補助薬を 含む腸の炎症状態を経口または直腸冶掠するための組成物。 ２、薬学上許容されうる純度を有する４、５’　−アゾ−ビス−サリチル酸およ びその塩。 ３、それ自体公知の方法で、式（Ｉｌｌ）（式中、ＲおよびＲ２は夫々低級アル −曹し、フェニルまたは置換゛）工ニル基である）の化合物またはその嗜１をジ アゾ化し、得られたジアゾニ１クム塩をアルカリヤ１水溶液中で式（ＩＶ）（式 中、Ｒ３は水素または低級アルキル基である）の化合物とカップリングさせ、式 （Ｖ） （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は上記ど同じ意味を持つ）の化合物を生成し、そ の後代（Ｖ）の化合物を加水分解して式（Ｉ）の化合物またはその塩をそれ自体 公知の方法で分離ツーるこ・とからなる４、５′−アゾ−ビス−サリチル酸およ びその塩の製造方法。 ４、腸の炎症状態にある患者に、治療上活性量の４，５′−アゾ−ビス−勺すヂ ル酸また（ま治療１活Ｗ［の薬学上および治療上許容されうるその塩を投与する ことからなる腸の炎症状態を治療する方法。