JPH0314036B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なジカルボン酸のモノ塩、それ
の水溶液および該水溶液を含有する医薬組成物に
関する。 本発明によれば、強塩基性陽イオンとの６−メ
チルアミノ−４−オキソ−10−プロピル−4H−
ピラノ〔３，２−ｇ〕−キノリン−２，８−ジカ
ルボン酸の医薬的に許容し得るモノ塩が提供され
る。 強塩基性陽イオンは、好適にはアンモニウム陽
イオン、置換アンモニウム陽イオン例えばメチル
アンモニウム陽イオンのようなモノ−、ジ−また
はトリアルキル（好適にはC₁ ^〜 ₆）アンモニウム陽
イオン、アルカリ金属陽イオン例えばカリウム、
リチウムまたは好適にはナトリウム陽イオン、ア
ルカリ土類金属陽イオン例えばカルシウムまたは
マグネシウム陽イオンまたはアルミニウムまたは
亜鉛陽イオンである。 モノ塩は、それ自体既知の普通の方法例えば遊
離酸である６−メチルアミノ−４−オキソ−10−
プロピル−4H−ピラノ［３，２−ｇ］−キノリン
−２，８−ジカルボン酸を化学量論的な量の適当
な塩基と反応させ次いで生成物を単離することに
よつて製造することができる。 ６−メチルアミノ−４−オキソ−10−プロピル
−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕−キノリン−２，８
−ジカルボン酸は、２個の陰イオンが形成カルボ
ン酸基およびメチルアミノ基により活性化される
１個の陽イオン形成複数環式Ｎ原子を含有してい
る。モノ塩なる語は、正味ではモノ陰イオン性種
（species）の化合物の塩を意味する。 本発明者等は、強塩基性陽イオンとの６−メチ
ルアミノ−４−オキソ−10−プロピル−4H−ピ
ラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボ
ン酸のジ塩は、水例えば体液に溶解したときに強
塩基性で刺激性が強くそして化学的に不安定な溶
液を与えるということを知つた。本発明のモノ塩
はほとんど完全に中性でありそして従つて生理学
的に許容し得る溶液を与える。 本発明の他の観点によれば、４〜８、好適には
4.5〜７そしてより好適には5.0〜6.5のPHを有する
６−メチルアミノ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−
ジカルボン酸の水溶液が提供される。 望ましいPHは適当量の酸、塩基またはその他の
化合物の添加によつて得ることができる。しかし
ながら、好適には溶液が緩衝化されるのが好まし
く、そして適当な緩衝剤は望ましいPHを与える普
通の医薬的に許容し得る緩衝剤例えば燐酸塩およ
び（または）枸櫞酸塩緩衝剤例えば燐酸二水素カ
リウムと燐酸水素二ナトリウムとの混合物または
枸櫞酸二ナトリウムと適当な燐酸塩との混合物を
包含する。 本発明の化合物および組成物は、動物における
薬理学的活性を有するために有用である。特に、
本発明の化学物および組成物は、ある種の抗体お
よび特殊な抗原の生体内結合例えばリアギン性抗
体と特定な抗原との結合に起因する薬理学的メデ
イエターの放出および（または）作用を阻止する
のに有用である（英国特許第1292601号明細書例
27参照）。本発明の化合物および組成物はまた肥
満細胞のデグラヌレーシヨン（degranulation）
を阻止しそして実験動物および人における反射経
路特に肺機能に関連する反射を妨害するというこ
とが判つた。人において感受性患者による特定抗
原の吸入から生ずる自覚的および他覚的変化は、
前述した新規な化合物および組成物の前もつて投
与することによつて阻止される。このように、前
述した新規な化合物および組成物は、可逆性気道
障害の治療および（または）過度な粘液の分泌を
防止するのに有用である。このように前述した新
規な化合物および組成物は、アレルギー喘息いわ
ゆる内存性喘息（外存性抗原に対する感受性は証
明できないもので、例えば運動などにより誘発さ
れた喘息）、農夫肺、鳥愛好家の疾病、気管支炎、
咳（百日核を包含する５および普通の風邪に関連
した鼻および気管支障害に治療に対して有用であ
る。前述した新規な化合物および組成物はまた抗
原‐抗体反応または過度な粘液分泌が疾病の原因
となるかまたは疾病に付加されるような他の疾病
の治療に価値を有する。 前述した使用に対して投与される使用量は、も
ちろん使用される化合物または組成物、投与方法
および望まれる治療によつて変化する。しかしな
がら、一般に満足な結果は英国特許第1292601号
明細書の例27に記載された試験で化合物を動物体
重１Kg当り0.001〜50mgの量で投与する場合に得
られる。人に対しては、全体の１日当りの使用量
は、0.001〜2.000mg、好適には0.001〜1.000mg、
より好適には0.01〜200mgそしてもつとも好適に
は0.1〜60mgの範囲にあり、そしてこれらは１日
当り１〜６回の分割した量または持続放出形態と
して投与することができる。その結果、吸入また
は嚥下による投与に対して適した単位使用形態は
好適には固体または液体の医薬的に許容し得る希
釈剤、担体または補助剤と混合した化合物0.001
〜200mg、好適には0.001〜50mg、より好適には
0.01〜20mgそしてもつとも好適には0.01〜10mgか
らなる。 本発明によれば、また医薬的に許容し得る補助
剤、希釈剤または担体と一緒にした本発明による
塩（好適には80重量％以下そしてより好適には50
重量％以下）からなる医薬組成物が提供される。 特に、患者に望ましくない例えばアレルギー性
の反応を起しうる物質を含有していない組成物が
選択される。望ましくない反応を起しうる物質は
ベルギー特許明細書第854690号詳細に記載されて
いる。 新規な塩は、動物の皮膚に適用する適当な方法
例えば軟膏、クリーム、ローシヨン、塗擦剤（リ
ニメント）、ペーストまたはゲルとして処方する
ことができる。 新規な塩を水溶液として使用すべき場合または
PH調整された溶液を使用すべき場合は、好適には
溶液を清浄化しそしてこの終りに例えば非常に低
量の二塩基性イオン例えばマグネシウムまたはカ
ルシウムイオンを含有する非常に純粋な水で溶液
を製造するかまたは溶液にキレート化剤または金
属イオン封鎖剤を混合することが必要である。典
型的には、水溶液は約10w／ｗ％までの新規な塩
を含有しそして点滴剤または噴霧剤として使用し
うる。 新規な塩を眼の処置に使用すべき場合は、新規
な塩は例えば水溶液または眼科用軟膏（例えば油
性ベース中）の形態かまたは調節された放出処方
物（例えば眼瞼の下に挿入しそして新規な化合物
を調節された速度で放出するのに適当した材料と
して使用することができる。 経口または直腸投与ののためには新規な塩は無
機または有機の医薬的に許容し得る補助剤または
贓形剤を使用して製剤化することができる。この
ような補助剤の例は次の通りである。 錠剤、ロゼンジおよび糖衣錠に対しては、結合
剤例えばセルローズ物質例えば微晶性セルローズ
およびメチルセルローズ、崩壊剤例えば殿粉例え
ばとうもろこし殿粉、安定剤例えば活性成分の加
水分解に対する安定剤、風味剤例えばラクトーズ
のような糖類、充填剤例えば微晶性セルローズま
たは燐酸ジカルシウム、ステアリン酸塩および無
機潤滑剤例えばタルクまたはシリカである。 シロツプ、懸濁液、乳濁液または分散液に対し
ては活性成分が溶解または懸濁できる液状ベヒク
ル例えば水、および懸濁剤例えばセルローズ誘導
体、ゴムなどである。 硬質または軟質カプセルに対しては希釈剤例え
ば微晶性セルローズ、滑走剤例えばステアリン酸
塩、無機物質例えばシリカまたはタルク、安定剤
および分散剤である。 坐剤に対しては天然または硬化油、ワツクスな
どである。非常に多くの適当な乳化基剤を使用で
きそして坐剤における使用に対して適当してい
る。これらはラウリン酸の水素添加トリグリセラ
イドにモノグリセライドを加えたものからなる
「ウイテプゾル（witepsol）」基剤およびグリセリ
ルモノステアレートからなる「マスポール
（Massupol）」基剤を包含する。 潅腸剤に対しては水、塩化ナトリウム、緩衝
剤、および所望により泡形成剤などである。 組成物はまた更に他の補助剤を含有しうる。例
えば錠剤に使用するための組成物は、流動助剤お
よび打錠を助ける滑剤を含有することができる。 もし必要ならば、組成物は持続放出形態または
フイルム被覆形態に処方することができる。 吸入による投与に対しては、新規な塩は圧搾ガ
ス例えば窒素または液化推進剤（推進剤11，12，
114またはそれらの混合物のような）を使用して、
加圧エアロゾル組成物として処方しうる。組成物
は好適には新規な塩１〜20w／ｗ％を含有する。
組成物はまた好適には約5w／ｗ％以下の水を含
有しそしてより好適には実質的に無水である。 組成物はまた表面活性剤例えば0.05〜1.5w／ｗ
％の液体または固体の非イオン性表面活性剤また
は固体の陰イオン性表面活性剤を含有しうる。 粉末処方物としての吸入に対しては、微細な形
態の新規な塩を例えば400ミクロン直径までの粒
子からなるより大なるサイズの担体との混合物と
して使用しうる。新規な塩が10ミクロン以下（好
適には0.01〜10ミクロン）の質量平均直径を有し
そして担体が400ミクロン以下そして好適には30
ミクロン以上の質量平均直径を有することが好ま
しい。 以上のようにする代りに、吸入に対して新規な
塩はペレツトまたは顆粒の形態で使用しうる。こ
の場合ペレツトまたは顆粒は軟かく、直径10〜
1.000ミクロン好適には30〜500ミクロンでありそ
して少なくとも90重量％が10ミクロンより小さい
直径を有する個々の医薬粒子の集合からなる。 軟質ペレツトまたは顆粒は、好適には輸送およ
び貯蔵条件下で自動または半自動充填機を使用し
て容器例えばカプセルに充填した場合、そしてま
たペレツトまたは顆粒を調剤すべく企図した容器
中で流動化させた場合に、ペレツトまたは顆粒が
無傷のまま残るような内部凝集性を有しており、
そしてしかもペレツトまたは顆粒が容器から排出
するにつれて容器外で治療的に有効なサイズの粒
子に解体しうる。 あるいはまた、新規な塩は吸入、眼用または静
脈内投与に対して水溶液として処方しうる。この
水溶液は過によつて滅菌することができそして
多数回使用の場合において防腐剤例えばベンズア
ルコニウムクロライドを含有することができる。 本発明を以下の例によつて説明するが、本発明
はこれらの例によつて限定されるものではない。 例 １ ６−メチルアミノ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−
ジカルボン酸 (a) ジメチル１−（４‐アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエニル）アミノフマレート エタノール（200ml）中の４−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−３−プロピルアセトフエノン（19ｇ）
およびジメチルアセチレンジカルボキシレート
（14.5ml、16.8ｇ）を７時間還流する。溶剤を蒸
発によつて除去して油状物として生成物36.4ｇを
得る。構造はNMRおよびMSによつて確認され
た。 (b) メチル６−アセチル−７−ヒドロキシ−８−
プロピル−４−オキソ−4H−キノリン−２−
カルボキシレート 工程(a)の生成物（30ｇ）を還流下でジフエニル
エーテル（300ml）に加える。反応混合物を添加
後更に５分間還流し、冷却しそして容量の60〜80
℃の石油エーテルに注加する。沈殿した生成物を
過によつて集め、石油エーテルで洗浄しそして
乾燥して褐色の固体20ｇを得る。大容量のシクロ
ヘキサンから再結晶せしめて融点169〜170℃を有
する物質を得る。 (c) メチル６−アセチル−４−クロロ−７−ヒド
ロキシ−８−プロピルキノリン−２−カルボキ
シレート 工程(b)の生成物（３ｇ、0.0099モル）を乾燥ベ
ンゼン（50ml）に溶解し、塩化ホスホリル（2.5
ml）で処理しそして１時間還流する。反応混合物
を冷却し、水に注加しそしてエーテルで抽出す
る。次にこれを水で洗浄しそして硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。溶剤を蒸発して黄色ないし褐色
の固体2.8ｇを得る。シクロヘキサンから再結晶
せしめて融点163〜164゜の黄色の針状晶を得る。 (d) ６−アセチル−７−ヒドロキシ−４−メチル
アミノ−８−プロピルキノリン−２−ジカルボ
ン酸 工程(c)の生成物（8.9ｇ）をエタノール（100
ml）中の33w／ｗ％メチルアミンで処理しそして
オートクレーブ中で100℃で17時間加熱する。反
応混合物を冷却しそして水および酢酸エチルの混
合物に注加する。有機層を分離し、水で洗浄し次
に硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を蒸発さ
せてＮ−メチル−７−ヒドロキシ−４−メチルア
ミノ−６−〔（１−メチル−イミノ−）エチル〕−
８−プロピル−キノリン−２−カルボキサミド
9.0ｇを得る。 このアミド（7.0ｇ）を70％硫酸（350ml）で処
理しそして45分間加熱還流する。反応混合物を冷
却しそして水性アンモニアを氷冷しながらPH７に
達するまで加える。ゼラチン状生成物を過によ
つて集め、水でよく洗浄しそして乾燥して標記化
合物6.4ｇを得る。 (e) エチル６−アセチル−７−ヒドロキシ−４−
メチルアミノ−８−プロピル−キノリン−２−
カルボキシレート 予め塩化水素ガスで飽和したエタノール（500
ml）中の工程(d)の粗生成物（6.4ｇ）を１時間加
熱還流する。反応混合物を冷却し、濃アンモニア
水溶液で塩基性となしそして酢酸エチルで抽出す
る。これを水で洗浄しそして硫酸マグネシウム上
で乾燥する。溶剤を蒸発によつて除去して残留す
る黄色の固体8.0ｇを得る。この固体をエタノー
ルから再結晶せしめて融点219〜220゜の黄色針状
晶3.8ｇを得る。 (f) ジエチル６−メチルアミノ−４−オキソ−10
−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノ
リン−２，８−ジカルボキシレート 乾燥ジメチルホルムアミド（150ml）中に溶解
した工程(e)の生成物（3.6ｇ）および蓚酸ジエチ
ル（14ｇ）を、撹拌しながら窒素下において乾燥
ジメチルホルムアミド（120ml）に懸濁したエー
テル洗浄した油中の50％水素化ナトリウム（2.3
ｇ）に加える。反応混合物を24時間撹拌し、次に
水に注加し、氷酢酸で酸性にしそして酢酸エチル
で抽出する。これを次に洗浄しそして乾燥する。
溶剤を蒸発して油状物を得、これを予め塩化水素
ガスで飽和したエタノール（300ml）に溶解し、
それから15分間還流する。反応混合物を冷却し、
濃アンモニア水溶液で塩基性となしそして沈殿し
た固体を過によつて集め、水で洗浄し次に乾燥
して生成物4.1ｇを得る。エタノールから再結晶
せしめて融点235〜237゜の結晶性生成物2.7ｇを得
る。 (g) ６‐メチルアミノ‐４‐オキソ‐10‐プロピ
ル‐4H‐ピラノ〔３，２‐ｇ〕キノリン‐２，
８‐ジカルボン酸モノナトリウム塩 メタノール（200ml）中のジエチル６‐メチル
アミノ‐４‐オキソ‐10‐プロピル‐4H‐ピラ
ノ〔３，２‐ｇ〕キノリン‐２，８‐ジカルボキ
シレート（1.932ｇ）を撹拌しながら加熱還流し
そしてＮ NaOH溶液（9.38ml）を滴加する。 反応混合物を２時間還流下で撹拌次に冷却しそ
して過する。溶剤を真空除去しそして残留物を
水（100ml）に入れそしてアセトンで希釈する。
沈殿を集めそして2N HCl溶液（20ml）と共に２
時間撹拌する。過によつて黄色の固体（0.606
ｇ）としてジ酸を得る。 この固体（0.5706ｇ）を水（20ml）で重炭酸ナ
トリウム（0.1242ｇ）で２時間処理し次に水を凍
結乾燥によつて除去して６−メチルアミノ−４−
オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ［３，２−
ｇ］−キノリン−２，８−ジカルボン酸モノナト
リウム塩（0.6ｇ）を得る。 NMR： δDMSO：1.0（3H，ｔ）、1.8（2H，ｍ）、3.0（3H，
ｄ）、3.6（2H，ｔ）、 6.8（7H，ｓ）、7.0（7H，ｓ）、8.5
（7H，ｄ）、9.0（7H，ｓ） 例（緩衝溶液） ２ 燐酸水素ジナトリウム二水化物（10.92ｇ）お
よび燐酸二水素カリウム（9.80ｇ）を充分な量の
水に溶解してPH6.5の溶液２を得る。 実質的に溶液のPHを変化することなしに
0.5w／ｖ％の濃度を与えるのに充分量のジナト
リウム６−メチルアミノ−４−オキソ−10−プロ
ピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボキシレートを前記溶液に溶解して６
−メチルアミノ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ［３，２−ｇ］−キノリン−２，８−
ジカルボン酸モノナトリウム塩の緩衝溶液（PH
6.5）を得る。６−メチルアミノ−４−オキソ−
10−プロピル−4H−ピラノ［３，２−ｇ］−キノ
リン−２，８−ジカルボン酸のモノナトリウム塩
はPH４〜８で主として存在し、ジナトリウム塩は
PH9.5で主として存在する。 例Ａ 医薬処方物 (a) 局所用 １ 水中油クリーム アルラセル165（Arlacel 165） 10w／ｗ％ 白色軟質パラフイン 10〃 ミリスチン酸イソプロピル ５〃 ステアリン酸 ５〃 ソルビトール溶液 ５〃 例１(g)の化合物 0.5〃 防腐剤 適量（例えば0.2％） 蒸留水 全体100％にする量 ２ ゲル 例１(g)の化合物 1.0w／ｗ％ カルボマーBP（Carbomer BP）
2.5w／ｗ％ プロピレングリコール 28.0〃 水酸化ナトリウム 0.45〃 蒸留水 全体100％にする量 この組成物は、ライニングを施したねじ蓋を備
えそして一方の末端において折重ねそしてひだを
付けた内部的にラツカー処理したアルミニウムチ
ユーブに充填することができる。 (b) 直腸用 ３ 坐剤 例１(g)の化合物 10w／ｗ％ マクロゴル4000（Macrogol 4000） 30〃 マクロゴル6000 43〃 蒸留水 全体100％にする量 この組成物は、プラスチツクストリツプ包装に
充填することができる。 (c) 錠剤／カプセル mg／錠 (i)例１(g)の化合物（150ミクロン 20.0 微晶性セルローズBPC 170.5 交叉結合したナトリウムカルボキシ 2.0 メチルセルローズ ポリビニルピロリンドン 4.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 コロイドシリカ 1.5 200.0 細かに粉砕した薬剤を賦形剤（ステアリン酸マ
グネシウムは除く）と20分混合し、ステアリン酸
マグネシウムを加え、それから混合を更に５分間
つずける。次に最終混合物を8.5mmの直径の普通
の凹型パンチ上で５〜7kpシユロイニガー
（Schleuniger）の直径方向圧潰に圧搾する。 mg／カプセル (ii)例１(g)の化合物 20 微晶性セルローズ 98 ナトリウムカルボキシメチルセルローズ １ ステアリン酸マグネシウム 0.5 コロイドシリカ 0.5 120.0 粉末を前記(i)と同様な方法で乾式混合しそして
最終混合物をカプセル機でサイズ２硬質ゼラチン
カプセルシエルに充填する。 錠剤またはカプセルは、内部的にラツカー処理
したアルミニウム缶にばらばらに充填することが
でき、またはアルミニウム箔で上包みしたポリ塩
化ビニリジン／アルミニウム箔ブリスターに充填
することができる。 (d) ロゼンジ mg／ロゼンジ 例１(g)の化合物（超微粉砕化した） 10 微粉砕化した糖BP（1968） 765 ステアリン酸BPC（顆粒内） 6.00 （顆粒外） 5.40 メントールBP 0.62 ユーカリ油BP 1.80 レモン油（テルペンレスBPC） 0.18 顆粒形成用溶液 液状グリコースBPC 5.50 ゼラチンBP 5.50 800.00 薬剤、糖および顆粒内ステアリン酸を混合し、
それから液状グリコース10w／ｗ％、ゼラチン
10w／ｗ％を含有する水溶液で湿潤化する。湿潤
化した混合物を1000マイクロメータースクリーン
を通して通過させ、60℃で乾燥しそして1000マイ
クロメータースクリーンを通して再通過させる。
メントールをユーカリ油およびレモン油の混合物
に溶解しそして乾燥顆粒の約10％と10分間混合す
る。これらの混合した顆粒を顆粒外ステアリン酸
と共に残留顆粒に加えそして更に５分間混合す
る。次に、混合生成物を打錠機中の12mmの直径の
平らな面のはすぶちパンチ上で＞７Kgのシユロイ
ニガーの直径方向圧潰強度に圧搾する。 ロゼンジはアルミニウム箔ラミネートでロール
巻きしそしてアルミニウムチユーブに充填するこ
とができる。 (e) ブラシ適用可能なペースト ｗ／ｗ％ 例１(g)の化合物 ４ ナトリウムカルボキシメチルセルローズ 1.5 グリセロール 25 ニパスタツト（Nipastat） 0.1 プロピレングリコール 0.4 ナトリウムサツカリン 0.1 水 25.2 ナトリウムラウリルサルフエート ２ 燐酸ジカルシウム二水化物 41 香味剤 0.7 ニパスタツトをプロピレングリコールに分散し
そしてグリセロースと共に50℃に加熱する。ナト
リウムカルボキシメチルセルローズを急速に撹拌
しながら加えて分散を助けそして徐々に撹拌しな
がら溶解した薬剤を含有する水を加える。容器を
50℃に維持しながら成分が充分に分散するまで撹
拌を20分つずけ次に撹拌を更に10分間つずけなが
ら真空を適用して分散液を脱気する。燐酸ジカル
シウム二水化物を真空下で混合しそして最後にラ
ウリル硫酸ナトリウムおよび香味剤を同様にして
混合し、内容物を25〜30℃に冷却しそしてペース
トを例えばエポキシラツカー処理したアルミニウ
ムチユーブまたは他の容器に充填する。 (f) 静脈内または点眼処方物 例１(g)の化合物 0.50ｇ 塩化ナトリウム 0.84ｇ 注射用水（低金属含量） 100mlにする量 滅菌は過によつて達成する。静脈内注射溶液
は無菌条件および発熱性物質および粒子を含有し
ていない水または塩水を使用して製造される。 (g) 吸入粉末処方物 (i) 肺吸入用

【表】 (ii) 鼻注入用

【表】 （それぞれの鼻孔に対して１個のカプセルを使
用） ラクトーズの半量を適当な混合液に入れそして
微粉砕化薬剤を加える。残りのラクトーズを加え
そして均質となるまで混合する。自動または半自
動充填機を使用してNo.２硬質ゼラチンカプセルに
充填する。 (i) エアロゾル処方物（冷時充填） ｗ／ｗ％ 例１(g)の微粉砕化した化合物 2.8839 （無水の物質として） ゾルビタントリオレエート 0.5047 推進剤114 38.6446 推進剤 12 57.9668 推進剤12を−55℃に冷却しそして高剪断混合機
を使用してそれにソルビタントリオレエートを分
散する。この混合物に薬剤を分散しそして最後に
推進剤114を−55℃で加える。冷たい間に適当な
缶に充填し、計量バルブおよびクリンプに固定す
る。 (j) エアロゾル処方物（濃厚物／加圧充填） (i) 濃厚物 ｗ／ｗ％ 例１(g)の化合物（微粉砕化した） 6.9009 ジオクチルナトリウムスルホサクシネート
0.2393 推進剤114 92.8598 推進剤114を０℃に冷却しそしてその中にジオ
クチルナトリウムスルホサクシネートを溶解す
る。微粉砕化した薬剤を加えそして高剪断混合機
を使用して分散する。０℃に維持する。 (ii) 缶 １缶当りの重量 濃厚物 6.81ｇ 推進剤12 9.49ｇ ０℃の濃厚物を缶中に分散しそして適当な計量
バルブ上にクリンピングすることによつてシール
する。それぞれの缶中に必要な量の推進剤を加圧
充填する。 例 Ｂ 本発明の塩および溶液の臨床評価を抗原吸入誘
発試験を使用して実施する。 試験目的に対して選択したヒト志願者を特殊な
アレルギー喘息にかからせる。この場合において
喘息攻撃は普通特に感受性である抗原の吸入によ
つて行う。この方法によつて誘発される喘息の程
度は気道抵抗の反復検査によつて測定することが
できる。 適当な設計されたスピロメーターを使用して１
秒における強制呼気容量（FEV_1.0）すなわち気
道抵抗の変化を測定する。それぞれの場合におい
て、薬剤（６−メチルアミノ−４−オキソ−10−
プロピル−4H−ピラノ［３，２−ｇ］−キノリン
−２，８−ジカルボン酸のモノナトリウム塩もし
くはジナトリウム塩）の0.5％水溶液の相当する
使用量を１分間吸入によつて投与する。 FEV_1.0の薬剤誘発変化を、薬剤の投与後５分
で測定する。 薬剤投与後６時間目に、標準抗原攻撃をヒト志
願者に与えそして抗原を与えた後５分でFEV_1.0
の低下を測定する。 これらの試験の結果は、例２の緩衝溶液を使用
した場合は、６−メチルアミノ−４−オキソ−10
−プロピル−4H−ピラノ［３，２−ｇ］−キノリ
ン−２，８−ジカルボン酸のジナトリウムの水溶
液を使用した場合に比較して、薬剤投与後５分の
FEV_1.0の低下割合（薬剤誘発気管支狭窄の測定）
が２倍大きいことを示している。更に上記緩衝溶
液は上記非緩衝溶液に比較して上記抗原攻撃試験
において50％大きい保護を与える。 ６−メチルアミノ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ［３，２−ｇ］−キノリン−２，８−
ジカルボン酸モノナトリウム塩のマウスにおける
静脈内急性毒性試験 方 法 ２匹の雄マウス（体重範囲25〜30ｇ）の群に標
記化合物（英国薬局方塩化ナトリウム注射液）Kg
あたり250，500，1000，2000または4000mgの静脈
内用量を毎秒0.01mlの一定速度で側方尾静脈中に
投与した。溶液中化合物の濃度はmlあたり200mg
で一定とし、投与する容量を変えて所要の用量を
投与した。 ２匹の雄マウスの対照群に、本化合物処置マウ
スに投与された最高用量の容量に等しい容量（即
ちKgあたり20ml）の使用ビヒクルを同様に投与し
た。 試験動物における注射に対する反応を観察し
た。 結 果 Kgあたり20mlの英国薬局方塩化ナトリウム注射
液またはKgあたり250，500または1000mgの本化合
物の投与後、いかなる症状も見られなかつた。 Kgあたり2000mgの本化合物を投与されたマウス
の自発活動は、投与後20分までの間わずかに抑制
されているように見られた。対照群またはKgあた
り2000mgまで（2000mgを含む）の本化合物を投薬
された群に死亡はおこらなかつた。 Kgあたり4000mgの用量水準においては注射が終
了した時１匹のマウスは虚脱状態になつた。あえ
ぎ呼吸が見られ、投薬５分以内に死亡した。この
用量水準の２匹目のマウスは、注射が終了した時
わずかに抑制された自発活動およびわずかにおそ
い深い呼吸を示した。これらの症状は次の30分間
継続し、強くなつた。投薬後30分にあまり変化は
なく、わずかの運動失調が見られた。これらの症
状は継続し、４時間までに虚脱状態がおこつた。
マウスはその日の残りの間虚脱状態のままであ
り、夜間即ち投薬後５時間に死亡した。 結 論 雄マウスにおける本化合物のおよその急性静脈
内致死量中間値（LD₅₀）はKgあたり2000〜4000
mgの範囲内である。 このデータは、吸入による本化合物の１回投与
は、例えばヒトあたり２mgの投薬水準において
は、ヒトに危険にはならないことを示唆する。 例Ｃ（安定性） (a) それぞれ37゜で暗所に１週間保持した水中の
６−メチルアミノ−４−オキソ−10−プロピル
−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕−キノリン−２，
８−ジカルボン酸のモノおよびジナトリウム塩
の正確に調製された（0.057％）溶液において、
逆相高速液体クロマトグラフイによつてモノナ
トリウム塩に比較して少なくとも６倍以上のジ
ナトリウム塩が分解されることが判つた。 (b) 37℃でPH5.27、6.11および7.13に保持した６
−メチルアミノ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕−キノリン−２，８
−ジカルボン酸の0.057％水溶液は、７日後に
おいて薬剤の損失を示さない。それぞれ9.63お
よび11.2のPHに保持した正確に相当する溶液
は、それぞれ７日後においてもとの薬剤の6.2
％そして24時間後においてもとの薬剤の１％を
含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 強塩基性陽イオンとの６−メチルアミノ−４
   −オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ［３，２
   −ｇ］−キノリン−２，８−ジカルボン酸のモノ
   塩。 ２ 陽イオンがアルカリ金属陽イオンである前記
   特許請求の範囲第１項記載の塩。 ３ アルカリ金属陽イオンがナトリウムである前
   記特許請求の範囲第２項記載の塩。 ４ 強塩基性陽イオンとの６−メチルアミノ−４
   −オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ［３，２
   −ｇ］キノリン−２，８−ジカルボン酸モノ塩の
   ４〜８のPHを有する水溶液。 ５ 4.5〜７のPHを有する前記特許請求の範囲第
   ４項記載の溶液。 ６ 5.0〜6.5のPHを有する前記特許請求の範囲第
   ５項記載の溶液。 ７ 緩衝溶液である前記特許請求の範囲第４項乃
   至第６項のいずれかの項に記載の溶液。 ８ ６−メチルアミノ−４−オキソ−10−プロピ
   ル−4H−ピラノ［３，２−ｇ］−キノリン−２，
   ８−ジカルボン酸の強塩基性陽イオンとのモノ塩
   の水溶液を含有する気管支喘息治療のための医薬
   組成物。 ９ 吸入による投与に適当した形態の前記特許請
   求の範囲第８項記載の組成物。 １０ 単位使用形態において強塩基性陽イオンと
   の６−メチルアミノ−４−オキソ−10−プロピル
   −4H−ピラノ［３，２−ｇ］−キノリン−２，８
   −ジカルボン酸のモノ塩0.001〜200mgを含有する
   前記特許請求の範囲第８項または第９項記載の組
   成物。