DE2445002C2

DE2445002C2 - N,N'-(Pyridin-diyl)-dioxamidsäurederivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE2445002C2
Application number: DE2445002A
Authority: DE
Inventors: Charles Mack Hall; Herbert Gardner Kalamazoo Mich. Johnson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1973-10-04
Filing date: 1974-09-20
Publication date: 1984-11-22
Also published as: BE820723A; DE2445002A1; CA1041100A; NL179110C; JPS5062979A; FR2247237A1; NL179110B; JPS603060B2; ZA745754B; FR2247237B1; NL7413053A; CH605767A5; GB1436304A

Description

X Y

H₂N

worin X und Y vorstehende Bedeutung haben und die Aminogruppen sich In der gleichen Stellung befinden, wie Im Anspruch 1 für die Oxamldsäurcgruppen angegeben wurde, mit einem Oxalsäure-Ci-Cj-alkylesterhalogenid der allgemeinen Formel

O O

Il Il

Hai —C —CO —C,--C₃-Alkyl

worin Hai Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet. In einem Losungsmittel mit einer Base umsetzt oder das Dlamlnopyrldln mit einem Oxalsäuredl-Ci-Cj-alkylester der allgemeinen Formel

O O

Il Il

C₁-C₃-Alkyl— OC-CO — C, — C, — Alkyl

In reiner Form oder mit einem zusätzlichen Lösungsmittel umsetzt und den dabei sich bildenden Dioxamldsäuredlester der Formel

OOHX YHOO

it Ii ι xx; ι Ii ii

C — Cj—Alkyl —O — C —C-N ft- A N — C — C — O — C₁- C₃- Alkyl

\_N^

gegebenenfalls zu einem d-Ct-Alkylderivat umestert oder zu den Dloxamldsäuren hydrolysiert oder In das Metall- oder Amlnsalz umwandelt oder die vorstehenden Ester oder Säuren gegebenenfalls In ein pharmazeutisch vertragliches Säureadditionssalz umwandelt.

5i' 3. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen des Anspruchs 1 und übliche

Trägerstoffe.

Die Erfindung betrifft N,N'-(Pyrldln-dlyl)-dloxamldsäurederlvate der allgemeinen Formel I OOHXYHOO

Il Il I XX I Il Il

⁶⁽¹ RO-C —C —N ft- A N —C —C —OR (I)

worin jede der Oxamldsäure-Gruppen sich an Irgendeinem Kohlenstoffatom des Pyrldlnrlnges befinden kann, jedoch die beiden Gruppen nicht In ortho-Stellung zueinander stehen können,

^ R ein Wasserstoffatom, einen Ci-C_b-Alkylresi oder ein pharmazeutisch verträgliches Metall- oder Amlnkallon und

X und Y gleich oder verschieden sein können und ein Wasserslol'fatom, einen Ci-Cs-Alkoxyrest oder ein Chloratom bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säurcaddltlonssalze.

Es wurde gefunden, daß sich die neuen Verbindungen der Formeln (I) als prophylaktische Mittel für Menschen und Tiere eignen, die gegenüber Allergien und allen anaphylaktischen Reaktionen der durch Resgin oder Nlcht-Reagln hervorgerufenen Art empfindlich sind.

Die Verbindungen werden mit pharmazeutischen Tragern zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung mittels Inhaliei ;n formuliert.

Falls R einen Alkyl rest bedeutet. Ist es vorzugsweise ein Ci-C₄-Alkylrest.

Eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen 1st eine solche, worin die Oxamldsaure-Gruppen sich in den 2- und 6-Stellungen oder in den 3- und 5-Stellungen befinden, wobei es besonders bevorzugt ist, wenn X ein Wasserstoffatom bedeutet und Y sich in 4-StelIung befindet. Insbesondere die Kombination vom Y In 4-Stellung und die Oxamldsaure-Gruppen in 2- und 6-Stellung.

Der im nachstehenden verwendete Ausdruck »Halogenid« schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein. Der Ausdruck »C_t-C_t-Alkyl« schließt Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl und dessen Isomeren n-Pentyl und n-Hexyl und deren Isomeren ein. Der Ausdruck »pharmazeutisch vertragliche Metalle« schließt Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, sowie Erdalkalimetalle, wie Calcium und Magnesium, und andere vertragliche Metalle, wie Aluminium, ein. Der Ausdruck »Amlnkatlon« schließt alle pharmazeutisch vertraglichen Kationen von Aminen, wie Ammoniak, TrMhydroxymethyD-amlnomethan (THAM), D-threo-2-amlno-l-p-nltrophenyl-1,3-propandlol, N,N-b!s(hydroxyäthyl)-plperazln, 2-Amlno-2-methyl-l-propanol, 2-Amlno-2-methyl-l,3-propandlol und 2,2-bls(hydroxymethyl)-2,2',2"-nltrolotriathanol und weitere Amine ein, wozu H₁NR', HNR'₂ und NR'₃ gehören, worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen -CH₂CH₂OH-ReSt bedeutet.

Pharmazeutisch vertragliche SSureaddlilonssalze sind Salze, die am Stickstoff des Pyrldinrlngs hergestellt werden können. Beispiele für solche Salze sind Hydrochlorld, Hydrobromld, Hydrojodld, Nitrat, Sulfat, Oxalat, Cyclohexansulfamat oder Salicylat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch bekannte Methoden herstellen. Die entsprechend «substituierten Dlamlnopyrldlne (II) sind geeignete Ausgangsmaterialien. Diese Verbindungen werden mit einem Oxalsäure-Ci-Ci-alkylesterhalogenld, vorzugsweise Oxalsäureäthylesterchlorid (HIa) In einem geeigneten Lösungsmittel und einer Base unter Bildung des Dlamldsauredlesters (IV) umgesetzt. Eine alternative Methode zur Herstellung des Dlamldsäuredleslers besteht darin, daß man (II) mil einem Oxalsäuredl-d-Cj-alkylester, vorzugsweise Oxalsäuredläthylester (HIb) In reiner Lösung oder falls erforderlich mit einem zusatzlichen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25° C bis zur Rückflußiemperatur des Systems umsetzt:

NH₂ -Ι

Ο O

Il Il

CI-C-C-OC₂H₅

or O O

Il Il

H₅C₂OC-COC₂H₅

35 40

O O H

Il Il I

HsC₂OC-C-N

HOO

I Il Il

N-C-C-OC₂H₅

55

An diesem Punkt der Synthese kann der Oxamldsäureester zu Ci-C-Alkylestem umgeestert und/oder durch Hydrolyse In die Dlsaure und daraus nach üblichen Methoden In das Metall- oder Amlnsalz umgewandelt werden.

Die geeigneten X- und Y-substltulerten Dlamlnopyrldlnausgangsmaterlallen werden durch übliche In der Technik bekannte Substliutlonsmethoden hergestellt. Diese Methoden hängen bis zum gewissen Grad vom Substltuenten selbst, von der Anordnung des Substltucnten und von der Anordnung der Oxamldsäuregruppe ab.

Beispiele für Augsgangsmaterlallen der Formel II werden In nachstehender Zusammenstellung (Tabelle) wiedergegeben:

65

H₂N

NH₂

(Π)

Tabelle

2,6-Diamino	Y	2,5-Diamino	3,5-Diamino	Y
X	H	X Y	X	H
4-ÄtO	H	3-Cl H	2-CI	H
4-MeO			2-OÄt	H
	H		2-OMe	H
3-MeO	H		2-0-Pr	6-Cl
4-CI	5-OÄt		2-CI
3-OÄt

Ein weiterer Weg zur Herstellung der Ausgangsmaterialien (Π) besteht beispielsweise darin, daß man ein substituiertes Dlhalogenpyrldln, beispielsweise Dlchlorpyrldln (V), mit Ammoniak unter Druck und erhöhter Temperatur unter Bildung des substituierten Dlamlnopyrldln-Ausgai.gsmaterlals umsetzt

4 4-

N^; (V)

Druck

(H)

Nachdem das Ausgangsmaterial II hergestellt worden Ist, wird es mit einem Oxalsäure-Q-Cj-alkylesterhalogenld oder Oxalsäure-dl-Ci-Cj-alkylcster umgesetzt. Bei der Verwendung eines Oxalsäure-Ci-Cj-alkylesterhalogenlds wird die Reaktion In einer Base und einem Lösungsmittel unter üblichen Bedingungen durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid (DMF), Dloxan und Tetrahydrofuran. Zu den geeigneten Basen gehören Triethylamin, N-Methylmorpholln, Dlmethylplperazln und N-Methylplperlclln. Bei der Verwendung des Oxalsäuredl-Ci-Ci-alkylesters wird das Ausgangsmaterlal II oder dessen substituiertes Analoges zusammen mit dem Oxalsäuredl-Ci-C-alkylester und gegebenenfalls einem zusätzlichen Lösungsmittel, wie einem Xylol oder Diphenylether, unter Bildung eines Dioxamidsäurcdlesters erhitzt. Die Temperatur beträgt von etwa 25° C bis Rückflußtemperatur des Systems, vorzugsweise zwischen etwa 100° C und RQckflußtempcratur des Systems.

Der Dloxamldsäuredlester läßt sich dann leicht In die Dloxamldsäure unter Verwendung von verdünnter Base, wie Natriumhydroxid, Kallumhydroxld oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen von etwa 25 bis etwa 100° C und anschließender Zugabe von Säure umwandeln. Die Alkallmetallsalzc der Oxamldsäureester können In wäßrigem Medium löslich oder relativ unlöslich sein. Wenn sie In wäßrigem Medium löslich sind, wird der pH-Wert mit Säure eingestellt und der dabei sich bildende Niederschlag gesammelt. Wenn das Alkalimetallsalz In wäßrigem Medium unlöslich Ist, kann der Niederschlag als solcher gesammelt und In wäßriger Säure auf eine geeignete Temperatur erhitzt werden, da» Gemisch kann gesammelt werden und die gewünschte Dloxamldsäure isoliert werden. Die Säure kann dann leicht In das Metall- oder Amlnsalz umgewandelt werden. Indem man die Dloxamldsäure mit 2 Äquivalenten des gewünschten Amins oder Metallhydroxids in Kontakt bringt und In einer für die Solubilisierung ausreichenden Menge Wasser erhitzt. Die kristallinen Salze können durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, ausgefällt werden.

Die Verbindungen der Formel I wurden nach üblichen Methoden In die pharmazeutisch verträglichen Säureaddltlonssalze umgewandelt.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Beispiel I

N,N'-(Pyrldln-2,6-dlyl)-dloxiimldsäurc
a) N,N'-(l'yrldln-2,6-dlyl)-dloxamldsäurcdU1thylesler
13,6 g 2,6-Dlamlnopyrldln wurden In 100 ml wasserhaltigem DMF, das 21 g Trläthylamln enthielt, gelöst. Das

Reakilonsgemlsch wurde unter Rühren auf Hlsbadtcmperatur abgekühlt und tropfenweise mit 30 g Oxalsäureäthylesterchlorld behandelt. Das Rühren wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt und dann das Reakilonsgemlsch in 1 I Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60° C getrocknet. Umkrlsialllsallon aus Aceton ergab einen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 18O⁰C (15,0 g).

b) Produkt

13,0 g des Dläthylesters wurden bei Raumtemperatur In 250 ml IM Natriumhydroxid 1 Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde mit 3M HCI angesäuert und ergab die gewünschte Säure als einen weißen Feststoff. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck bei 6O⁰C getrocknet. (7,3 g), Schmelzpunkt >310°C.

IR (Nujol): 3190, 1720, 1650, 1625, 1575, 735.

Beispiel 2
N,N'-(Pyrldln-2,5-dlyl)-dloxamldsäure

a) 2,5-Dlamlnopyrldln

Ein Gemisch aus 10 g (0,071 Mol) 2-Amlno-5-nltropyrldln, 1,0 g 5%lgem Palladlum-auf-Kohle und 200 ml Methanol wurde mit Wasserstoff (2,81 kp/cm²) an einem Parr-Hydrlergerät so lange behandelt, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr stattfand. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein dunkelrotes öl, das beim Stehen auskristallisierte, zurückblleb.

b) N,N'-(Pyr1dln-2,5-dlyl)-dloxamldsäuredläthylester

Ein Gemisch aus vorstehend hergestelltem Dlamln, 14 g (0,14 Mol) Trläthylamln und 125 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde langsam mit 18,4 g (0,14 Mol) Oxalsäureäthylesterchlorid versetzt. Das Reaktlons- » gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann In Wasser gegossen. Der dabei entstehende Feststoff wurde gesammelt, mit Aktivkohle behandelt und aus Methanol umkrlstalllslcrt, wobei man einen hellroten Feststoff erhielt (5,68 g, 26%, Schmelzpunkt 178 bis 180° C). Eine kleine Probe wurde umkristallisiert.

c) Produkt «

1,0 g (0,0032 Mol) N,N'-(Pyrldln-2,5-dlyl)-dloxamldsäuredläthylester wurden In l,0N Natriumhydroxid (25 ml) bei 70 bis 85° C solange gerührt, bis sie vollständig aufgelöst waren. Das Reaktionsgemisch wurde mit 25 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das gewünschte Produkt wurde abfiltriert (0,35 g, 43%, Schmelzpunkt 290 bis 295° C Zers.). «

Analyse:

NMR (D₂O mit THAM): 5,95 <5 (d, IH, 3-Proton, J₃₄ = 8Cps);

6,95(5 (m, IH, 4-Proton, J₄'₃ = 8Cps.,

J₄₆ = 2 Cps.);

7,35 «5 (d, IH, 6-Proton, J₆₄ = 2Cps.). IR (Nujol) 3500, 3130, 2650 (breit), 1700, 1610, 1580, 1200 und weitere.

Beispiel 3

N,N'-(2,6-Dlmethoxypyrldln-3,5-dly!)-dloxamldsäuredlnatrlum a) N,N'-(2,6-Dimethoxypyrldln-3,5-dlyl)-dloxamldsäuredläthylester

5,71 g (0,0418 Mol) Oxalsäureflthylesterchlorld wurden langsam unter Rühren bei 0⁰C einer Lösung von 5^6 g (0,027 Mol) S.S-Dlamlno^o-dimethoxypyrldlndlhydrochlorld In 50 ml DMF und 8,3 g (0,0828 Mol) Triäthylamln zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 0°C und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 500 ml Wasser erhielt man ein dunkles Produkt, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. (3,8 g, Schmelzpunkt 170 bis 173° C). Nach Umkrlstallisatlon aus ^m Äthanol und Behandlung mit Aktivkohle erhielt man ein hellgrünes Produkt. (1,9 g, Schmelzpunkt 173 bis 174, 5° C, 25%lge Ausbeute.)

Analyse:

Berechnet für C₁₅HnO₁N₃: C 48,78, H 5,19, N 11,38 Gefunden: C 49,06, H 5,18 N 11,36. UV (AtOH) A „,„_K (ε): 222(10 300), 316(14600) IR (Nujol): Nil 3390, = CH 3120, C=O 1730, 1710 C=C/G*N/Amld Il 1610, 1535, 1515,

CH/C-O/C-N/Äther 1475, 1405, 1365, C=O/C-N/Äther 1290, 1230, 1175, 1115, 1020, 1000.
Mass.Spek.: MoI.Ion 338

b) Produkt

1,75 g (0,0048 Mol) wurden bei Raumtemperatur In I,ON NaOH (25 ml) gerührt. Das Natriumsalz fiel als eine i" schmutzige weiße Masse aus und wurde filtriert und In 400 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 3N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und filtriert. Das Flltrat wurde unter vermindertem Druck auf 200 ml eingeengt, worauf das dlsaure Dlnatrlumsalz als ein weißer Feststoff ausfiel; (0,75 g. Schmelzpunkt > 310° C).

Analyse:

Berechnet für CnH₉N₃O₆Na₂: C 36.99, H 2.54. N 11.76. Na 12.88 Gefunden: C 37,53, H 2,54, N 12,05, Na 11,95.

UV (H₂O) λ „_1OV (ε): 210 Sch (11 600), 304 (9400)

IR (Nujol): NH/OH 3480, 3400, 3350, C=O/CO₂/-C=N/C=C 1685, 1610, 1530,

CH/C-O/C-N 1395, 1345, 1220, 1015.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich an Menschen und Tiere In Form von Doslerungselnhelten, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, sterile parentcrale Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, orale Lösungen oder Suspensionen oder Öl-In-Wasscr- und Wasser-In-Öl-Emulsloncn, die geeignete Mengen der Verbindung der Formel I enthalten, verabreichen. Die bevorzugte Verabrelchungsmcthode Ist auf dem Weg über die Inhalation In die Lunge mit Hilfe einer AerosolflUssigkcit oder eines Pulvers zur Insufflation.

Für die orale Verabreichung kann entweder eine feste oder flüssige Doslcrungselnheltsfprm hergestellt werden. Zur Herstellung von festen Präparaten, wie Tabletten, wird die Verbindung der Formel I mit üblichen Bestandteilen wie Talk, Magncslumstcarat, Dicalciumphosphat, Magneslumalumlnlumslllkat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcelluiose oder funktionell ähnlichen Materialien, wie pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe, vermischt. Kapseln werden dadurch hergestellt, daß man die Verbindung mit einem Inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel vermischt und das Gemisch In eine Hartgelatinekapsel geeigneter Größe füllt. Welchgelatlnekapscln werden dadurch hergestellt, daß man eine Aufschlämmung der Verbindung mit einem geeigneten Pflanzenöl, leichtem Vasellnöl oder anderem Inerten Öl maschinell verkapselt.

-¹⁵ Es lassen sich auch flüssige Doslerungselnheltsformen zur oralen Verabreichung, wie Sirupe, Elixiere und Suspensionen herstellen. Die wasserlöslichen Formen können In einem wäßrigen Vehikel zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Sirups gelöst werden. Ein Elixier wird unter Verwendung eines hydroalkohollschen Vehikels (Äthanol) mit geeigneten Süßmlttein, wie Zucker und Saccharin, zusammen mit einem aromatischen ücschmacksstoff hergestellt.

■»" Suspensionen lassen sich mit wäßrigen Vehikeln mit Hilfe eines Suspensionsmittel, wie Akaziengummi, Traganth, Methylcelluiose und ähnlichem, herstellen.

Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Doslerungselnheltsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Jc nach verwendetem Vehikel und angewandter Konzentration können die Verbindungen entweder suspendiert oder Im Vehikel gelöst werden. Bei der

⁴-^s Herstellung von Lösungen kann die Verbindung In Wasser für die Injektion gelöst und vor dem Einfüllen In eine geeignete Ampulle, bevor diese verschlossen wird, flltersterlllslert werden. Vorzugswelse können Adjuvantien, wie ein Lokalanästhetlkum, Konservierungsmittel oder Pulfermlttel, Im Vehikel gelöst werden. Um die Stabilität zu verbessern, können die Präparate nach dem Einfüllen In die Ampulle gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Das trockene lyophllislcrte Pulver wird dann In der Ampulle verschlossen und

5" eine weitere Ampulle mit Wasser für die Injektion wird mltgcllcfert, um die Flüssigkell vor deren Verwendung herzustellen. Parenteraie Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer daß die Verbindung Im Vehikel suspendiert wird anstelle gelöst zu sein, wobei außerdem die Slcrillslerung nicht durch Filtration stattfinden kann. Die Verbindung kann dadurch sterilisiert werden, daß man sie vor dem Suspendiere·*· im sterilen Vehikel Äthylenoxid aussetzt. Vorzugsweise wird ein oberflächenaktives oder Netzmittel In das

Präparat eingearbeitet, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.

Außerdem kann ein rektales Suppositorium zur Verabreichung des Wirkstoffs verwendet werden. Diese Dosierungsform Ist von besonderem Interesse, wenn der Patient nicht ohne weiteres mit Hilfe von anderen Dosierungsformen, wie oralen oder Insufflalionen, wie Im Fall von kleinen Kindern oder behinderten Personen, behandelt werden kann. Die wirksame Verbindung läßt sich in irgendeinen der Supposltoricn-Grundstoffe nach bekannten Methoden einarbeiten. Zu den Beispielen für derartige Grundstoffe gehören Kakaobutter, Polyälhylenglykole (Carbowaxe), Polyäthylensorbitanmonostearat und Gemische derselben mit anderen verträglichen

Stoffen zur Modifizierung des Schmelzpunktes und der Aufiöscgcschwlndigkelt. Diese rektalen Suppositorlen

können von etwa 1 bis etwa 2,5 g wiegen.

Die bevorzugten Präparate sind diejenigen, die sich zur Inhalierung In die Lunge eignen und eine erflndungs-

gemäße Verbindung enthalten, die wasserlöslich Ist. Zur Behandlung von allergischen Zuständen der Nase, wie Rhinitis, werden Präparate, die sich zum Kontakt mit dem Naseninneren eignen, bevorzugt.

Präparate zur Inhalierung bestehen aus drei Grundtypen: 1) einem Pulvergemisch, vorzugsweise mlkropulverislert mit einer Teilchengröße vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 5 Micron; 2) einer wäßrigen Lösung, die mit

einem Vernebler zu versprühen Ist und 3) einem Aerosol mit einem fluchtigen Treibmittel In einem sich unter Druck befindenden Behälter.

Die Pulver werden ziemlich einfach durch Vermischen einer erflndungsgemülien Verbindung mit einem festen Grundstoff, der mit dem Lungengewebc verträglich Ist, vorzugsweise Lactose, hergestellt. Die Pulver werden In eine Vorrichtung verpackt, die dazu geeignet Ist, eine abgemessene Menge des Pulvers beim Inhalleren durch den Mund abzugeben.

Wäßrige Lösungen werden dadurch hergestellt, daß man die Verbindung der Formel I In Wasser löst, um eine Isoionische Lösung zu erhalten, Salz zusetzt und auf einen für die Inhalierung verträglichen pH-Wert puffen. Die Lösungen werden In eine Sprühvorrichtung oder einen Vernebler gefüllt und wahrend des Inhallerens In den Mund gesprüht.

Aerosols werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel 1 In Wasser oder Äthanol löst, mit einem flüchtigen Treibmittel vermischt und In einen Druckbehälter, der ein Mcßventll zur Freisetzung einer vorbestimmten Menge des Materials aufweist, füllt.

Als verflüssigter Treibstoff wird ein solcher verwendet, der bei Atmosphärendruck einen Siedepunkt unter 18,3° C besitzt. Bei der Verwendung In Präparaten, die dazu bestimmt sind, Aerosols für medizinische Zwecke herzustellen, soiite das verflüssigte Treibmittel nicht toxisch sein. Zu den geeigneten verflüssigten Treibmitteln, die verwendet werden können, gehören die niederen Alkane, die bis zu 5 C-Atome enthalten, wie Butan und Pentan, oder ein Nlederalkylchlorld, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorld. Weitere geeignete verflüssigte Treibmittel sind die fluorierten und fiuorchlorlcrten Niederalkane. Gemische der vorstehend genannten Treibmittel können geelgnelerweise verwendet werden. Beispiele für solche Treibmittel sind Dlchlordlfluormethan, Dlchlortetrafluoräthan, Trlchlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan, Monochlordlfiuormethan, Trlchlortrlfluoräthan, Dlfluoräthan und Monochlortrlfluormethan.

Der Ausdruck »Doslerungselnheltsform«, wie er im vorliegenden verwendet wird, betrifft physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosierungen für Menschen und Tiere eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet Ist, daß die gewünschte therapeutische Wirkung " zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel erzielt wird. Die Zubereitungen für die erfindungsgemäßen Doslcrungselnheitsformen werden bestimmt durch die und sind abhängig von den (a) jeweiligen Eigenschaften des Wirkstoffs und der jeweilig zu erzielenden Wirkung und (b) den Begrenzungen, die der Technik der Formulierung solcher Wirkstoffe zur Verwendung bei Menschen und Tieren Inncwohnt, wie es im einzelnen im vorliegenden beschrieben wird. -'°

Beispiele für geeignete erfindungsgemäße Doslerungselnheltsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Supposltorlen, Pulverpäckchen, Oblaten, Granulate, Kachets, Teelöffelvoll, Eßlöffevoll, Tropfen, Ampullen, Aerosole mit abgemessener Abgabe, getrennte Vielfache Irgendeines der vorstehenden Formen und andere Formen, wie sie Im vorliegenden beschrieben werden.

Es werden wirksame, jedoch nicht toxische Mengen der Verbindungen verabreicht. Die Dosierung der zu verabreichenden Verbindung hängt vom Weg der Verabreichung und von der Potenz der jeweiligen Verbindung ab. Ein Dosierungsschema für Menschen von etwa 0,05 bis etwa 20 mg der Verbindung In einer Einzeldosis, parenteral verabreicht oder durch Inhalieren, In den erfindungsgemäßen Präparaten, Ist zur Verhütung von allergischen Attacken wirksam. Vorzugswelse beträgt die Einzeldosis etwa 0,2 bis etwa 20 mg der Verbindung. Die orale und rectale Dosis beträgt etwa 1 bis etwa 60 mg In einer Einzeldosis. Vorzugswelse beträgt die Einzel- *n dosis etwa 3 bis etwa 30 mg der Verbindung. Die zu verabreichende Dosis kann bis zu 4mal täglich wiederholt werden. Wenn es jedoch erforderlich Ist, die Behandlung zu wiederholen, wird In einem bevorzugten Dosierungsschema die zweite Dosis auf etwa 0,5 bis etwa 20% der vorstehenden Dosierungen reduziert, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 10% der vorstehenden Dosierungen. Auf diese Weise kann ein Zustand von Allergieprophylaxls aufrechterhalten werden. Diese reduzierte Dosis wird beibehalten, bis diese Dosis keinen wirksamen Schutz mehr bietet. Zu diesem Zeltpunkt wird die höhere Dosis wiederholt, mit anschließender reduzierter Dosis. Ein Beispiel eines solchen Dosierungsschemas Ist folgendes: Ein Asthmatiker bläst 0,5 mg des Tristtiydroxymethyl)-amlnomethansalzes der N,N'-(Pyrldln-2,6-dlyl)-dioxamldsäure ein. Vier Stunden später bläst derjenige 0,005m g der gleichen Verbindung ein, und alle vier bis sechs Stunden setzt er diese reduzierte Dosis fort, bis keine wirksame Allergieprophylaxe mehr geboten wird. An diesem Punkt werden 0,5 mg der Verbindung eingenommen mit anschließender reduzierter Dosis alle vier bis sechs Stunden. Das Dosierungsschema wird auf diese Welse fortgesetzt.

Die erfindungsgemäßen Präparate sind prophylaktische MIttel für Menschen und Tiere, die gegenüber Allergien und allen anaphyiaktlschen Reaktionen der durch Reagin oder Nlcht-Reagln hervorgerufenen Art empfindlich sind. D. h., daß diese Präparate, wenn sie einem empfindlichen Individuum verabreicht werden, bevor es in Kontakt mit Substanzen (Antigenen) kommt, gegenüber denen es allergisch Ist, die allergische Reaktion verhüten, die andernfalls auftreten würde.

Beispielsweise können die Präparate zur Prophylaxe von chronischen Zuständen, wie Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Nahrungsmlltelallergle, Heuschnupfen, Nesselfleber, autoimmune Krankheiten, durch Leibesübungen induziertes Asthma, durch Streß Induziertes Asthma, systemische Anaphylaxls und Bird *o Fancier's Krankheit, angewendet werden.

In denjenigen der nachstehenden Beispiele, in denen die Salzform verwendet wird, bezieht sich das Gewicht der Verbindungen nur auf die Verbindung In Ihrer Säureform.

Beispiel 4

000 Tabletten, von denen jede 1 mg N,N'-(Pyridln-2,6-dlyl)-dloxamldsäure enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen In den angegebenen Mengen hergestellt:

N,N'-(Pyrldln-2,6-dlyl)-dloxamldsüure 10 g Dicalciumphosphat 1000 g Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) 60 g

Talk 150 g

;■; Malsstärke 200 g

Magneslumstearat 5 g

Die Verbindung und das Dicalciumphosphat wurden gut vermischt, mit einer 7,5%lgen Methylcellulose-Lösung In Wasser granuliert, durch ein Sieb Nr. 8 gegeben und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Granulate wurden durch ein Sieb Nr. 12 gegeben, sorgfällig mit Talk, Starke und Magneslumsiearat vermischt und zu Tabletten verprelJt.

Diese Tabletten eigenen sich zur Verhütung von HeuschnupfcnanfäHen, bei einer Dosis von 1 Tablette alle vier bis sechs Stunden.

2« Beispiel 5

Eintausend zweiteilige Harlgelatlnekapseln, wobei jede 20 mg N,N'-(Pyrldln-2,5-dlyl)-dloxamldsäure enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen In den angegebenen Mengen hergestellt:

N,N'-(Pyrldln-2,5-dlyl)-dloxamldsäurc 20 g

Lactose 400 g

Talk 15 g

Magneslumstearat 1 g

3» Die Bestandteile wurden gut vermischt und In Kapseln der geeigneten Größe gefüllt.

Die so hergestellten Kapseln eigneten sich zur Verhütung von Bronchialasthmaanfällen, bei einer Dosis von Kapsel alle vier bis sechs Stunden.

Beispiel 6

Eintausend Tabletten, von denen jede 4 mg N,N'-(2,6-Dlmethoxypyrldln-3,5-dlyl)-dloxamldsäure enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen In den angegebenen Mengen hergestellt:

N,N'-(2,6-Dlmcthoxypyrldln-3,5-dlyl)-dloxamldsäure 4 g

to Mikrokristalline Cellulose NF 410 g

Stärke 100 g

Magneslumstearatpulver 2 g Die Bestandteile wurden gesiebt, miteinander vermischt und zu 516 mg-Tabletten verpreßt.

Die Tabletten eigneten sich zum Schutz gegen Nahrungsmlttclallergie bei einer Dosis von 1 Tablette vor den Mahlzelten.

Beispiel 7

Ein steriles Präparat, das sich zur Intramuskulären Injektion eignete und N,N'-(Pyrldln-2,6-dlyl)-dloxamldsäure je ml enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen In den angegebenen Mengen hergestellt:

N,N'-(Pyrldin-2,6-dly!)-dloxamldsäure 0,1 g Benzylbenzoat 200 ml Methylparaben 1,5 g Propylparaben 0,5 g Baumwollsamenöl q. s. 1000 ml

ml dieses sterilen Präparates wurde zur Prophylaxe gegen allergische Rhinitis Injiziert. ^ω Beispiel 8

6Ό0 ml einer wäßrigen Lösung, die 3 mg des TrlsdiydroxymethyDamlnomethartTHAMJ-Salzcs von N.N'-(Pyrtdln-2,6-dlyl)-dloxamldsäure je ml enthielt, wurde wie folgt hergestellt:

^6S Trls(hydroxymethyl)amlnomethan-(THAM)-Salz 1,8 g

von N,N'-(Pyridln-2,6-dlyl)-dloxamidsäure

Natriumchlorid 5 g Wasser zur Injektion q. s. 600 ml

Das THAM-SaIz und das Natriumchlorid wurden in soviel Wasser gelöst, daB man 600 ml erhielt und steril nitriert.

Die Lösung wurde in e'.rxn Vemebler gegeben, der so gestaltet war, daB er 0,2 ml der Lösung je SprQhvorgang abgab.

Die Lösung wurde zur Verhütung von asthmatischen AnRillen alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert. s Beispiel 9

Ein Pulvergemisch, das aus 0,2 g des Tris(hydroxyrnethyl)-amlnomethansalzes von N,N'-(Pyridln-2,6-diyl)-dloxamldsäure und einer ausreichenden Menge Lactose zur Herstellung von 5 g des Gemisches bestand, wurde mlkropulverlslert und In einen Pulververstäuber gegeben, der so gestaltet war, daß er 5 mg Pulver je Dosis abgab.

Das Pulver wurde zur Verhütung von asthmatischen Anfallen alle 4 bis 6 Stunden In die Lungen inhaliert. Zur Verhütung von Rhinitis wurde das Pulver alle 4 Stunden Intranasal Inhaliert. is

Beispiel 10
12 g eines Aerosolpräparates wurden aus nachstehenden Bestandteilen hergestellt'

Trls(hydroxymethyl)amlnomeihansalz von 0.10 g N,N'-(Pyrldin-2,6-dlyl)-dioxamldsaure (THAM) §§ Dlchlordlfluormethan 1,400 g fe Dichlortetrafluormethan 2,160 g 25 I^

Wasser 7,700 g ||

Sorbitanmonooleat 0,600 g "J¹

Das THAM-SaIz wurde In Wasser gelöst, auf - 30° C abgekühlt und den abgekühlten Freons zugesetzt. Die iff

12 g des Präparates wurden In eine 13 cm¹ mit Plastik beschichtete Flasche getan und mit einem Meßventil M §?

verschlossen. Das Meßventll gab bei einem Sprühvorgang 80 mg des Präparates ab. Das Aerosol wurde zur '{".■ Verhütung von asthmatischen Anfallen alle 4 bis 6 Stunden Inhaliert.

Beispiel 11

Bei Individuen, bei denen eine kontinuierliche Behandlung gemäß dem Beispiel 4 bis 10 erforderlich Ist, wird anfangs die Dosis des Beispiels verabreicht, und jede nachfolgende Verabreichung des Arzneimittels betragt Vs₀ der Anfangsdosis. Diese Aufrechterhaltungsdosls wird solange fortgesetzt, bis keine wirksame Allerglevorbeugung mehr erzielt wird. Es wird dann wieder mit der Anfangsdosis der Beispiele 4 bis 10 begonnen, worauf sich die Aufrechterhaltungsdoscn anschließen.

Beispiel 12

Unter Berücksichtigung der verschiedene Lösllchkelicn der Verbindung und der Wirksamkell der jeweiligen Verbindung, wie sie beispielsweise mit Hilfe des passiven kutanen Anaphylaxls-in vlvo-Tcsts bei Ratten gemessen wurde, wurde anstelle des Wirkstoffs der Präparate der Beispiele 4 bis 10 eine geeignete Menge von jeder der erflndungsgemäßcn Verbindungen verwendet. Ergebnisse, die die antl-allerglsche Wirksamkeit zeigten, wurden erhalten.

Beispiel 13

Der passive kutane Anaphylaxls-Test bei Ratten wurde folgendermaßen durchgeführt:

250 g schwere weibliche Sprague-Dawley-Ratten wurden mit Rallenantlovalbumln-homocylotropem-Antlkorper, der hltzelabll war und einen passiven kut&nen Anphylaxlstltcr von 1 : 128 aufwies, hautempfindlich gemacht. Nach einer 72stündlgen Latcnzpcrlodc wurden die Tiere In vivo mit 4 mg Ovalbumln (OA ) +5 mg Evans blauem Farbstoff und der Teslverblndung auf Ihre Immunität getestet. 30 Minuten später war die extravaskulare Blaufärbung, die von der Antlgen-Anllkörper-Komblnatlon auf der Haut herrührte, rot. Es wurden Antikörperverdünnungen verwendet, der Art, daß In Kontrollieren ein 4 mm Fleck der geringste nachweisbare Fleck war, und 4 oder 5 niedrigere Verdünnungen wurden angewendet, um einen Bereich von Antikörpern In <* jedem Tier zu schaffen. Für jede Variable In diesem Experiment wurden 4 bis 5 Tiere verwendet. Die prozentuale Hemmung der PCA-Probe wurde dadurch berechnet, daß man die Fleckbewertung von behandelten Ratten mit der Fleckbewertung von Kontrollrauen verglich. Die Fleckbewertung lsi die Gesamianzahl an nachweisbaren Flecken geteilt durch die Anzahl der Tiere.

Das Trls(hydroxymethyl)amlnomethansal/. der N,N'-(Pyrldln-2,6-dlyl)-dloxamldsäure wurde durch Lösen der Dlcarbonsäure In einem äquivalenten Gewicht von wäßrigem Trls(hydroxymethyl)amlnomeihan hergestellt und wurde auf vorstehende Welse Im passiven kulanen Anaphylaxls-Test an Ratten getestet.

Die Hemmdoslsso für das Trls(hydroxymethyl)amlnomethansalz von N.N'-(Pyrldln-2,6-d!y!)-d!oxam!dsäure

betrug 0,01 mg/kg.

Auf die gleiche Welse wurden weitere erflndungsgemSße Verbindungen getestet und dem bekannten Antiallergikum Dlnatrlumcromoglycat (vgl. J. Med. ehem. Ί5, 103?. (1972)] gegenübergestellt. Alle so getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich dem Dlnatrlumcromoglycat tiberlegen.

■B

10

I i

Claims

Patentansprüche:

1. N,N'-(Pyridln-dlyl)-dloxamldsäure-derlvate der allgemeinen Formel I OUHX YHOO

Il Il I XX I Il Il

RO-C —C—N H- -\ N —C —C —OR (I)

worin jede der Oxamldsäure-Gruppen sich an irgendeinem KohlenstofTatom des Pyrldlnrlnges befinden kann, jedoch die beiden Gruppen nicht In ortho-Stellung zueinander stehen können,

R ein Wasserstoffatom, einen C,-C_k-Alkylrest oder ein pharmazeutisch vertragliches Metall- oder AmIn-

katlon und

X und Y gleich oder verschieden sein können und ein WasserstofTatom, einen C.-Q-Alkoxyrest oder ein Chloratom bedeuten, und deren pharmazeutisch vertragliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein X- und Y-substituiertes Dlamlnopyrldln der allgemeinen Formel