DE2627784A1

DE2627784A1 - Oxalsaeureamidderivate und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2627784A1
Application number: DE19762627784
Authority: DE
Inventors: Charles Mack Hall; Richard Shih Pun Hsi; John Brengton Wright
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1975-07-07
Filing date: 1976-06-22
Publication date: 1977-01-27
Also published as: US4011337A; GB1523813A; FR2316927A1; FR2316927B1; JPS5210224A; JPS5929067B2

Description

PATENTANWÄLTE

HENKEL, KERN, FEILER & HÄNZEL

TELEX: 05 29 802 HNKL D TELEFON: (089) 66 3197, 66 3091 - 92 TELEGRAMME: ELLIPSOID MÜNCHEN

EDUARD-SCHMID-STRASSE 2 D-8000 MÜNCHEN 90

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

HYPO-BANK MÜNCHEN Nr. 3180085113

BLZ 700 20044 DRESDNER BANK MÜNCHEN 3 914975

BLZ 700 800 00 POSTSCHECK: MÜNCHEN 162147 - 809

UNSERZEICHEN: Dr. P/γΠΙ MCNCHFN. DEN

betrifft: Qxalsäureamidderivate und diese enthaltende Arzneimittel

Die !Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel:

HOO

Ii Il CC

worin bedeuten:

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Eluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Trifluormethyl-, Cyano-, Carboxy-, Carboxamid-, Acetyl- oder Phenylrest, einen Alkyl- oder Alkoxy-

-2-

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rest mit jeweils 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen oder einen Nitrorest;

R, und Rp, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, einen Monohydroxyalkylrest mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, bei welchem sich der Hydroxylrest nicht am α-Kohlenstoffatom befindet, oder einen Tris-(hydroxymethyl)methylrest, wobei gilt, daß im Falle, daß der Rest R^ ein dem Stickstoffatom benachbartes tertiäres Kohlenstoffatom aufweist, R2 kein dem Stickstoffatom benachbartes tertiäres Kohlenstoffatom besitzt;

R einen Rest der Formel:

^R2

oder der Formel -OM, in welcher M für ein Wasserstoffatom, ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen steht,

und worin der Rest:

HOO
1 tr it

-N-C-C-R

in 3- oder 4-Stellung des Benzolrings hängt.

-3-

609884/1137

Es hat sich gezeigt, daß sich die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung zur prophylaktischen Behandlung von für allergische und anaphylaktische Reaktionen reagin- oder nichtreaginbedingter Natur sensibilisierten Menschen und Tieren eignen.

In Verbindung mit üblichen pharmazeutischen Trägern oder Streckmitteln können die Verbindungen gemäß der Erfindung oral, parenteral, durch Inhalieren oder rektal verabreicht werden.

Bei einer bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der angegebenen Formel bedeuten:

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, einen Trifluormethyl-, Cyano-, Carboxy-, Acetyl- oder Phenylrest, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Nitrorest;

R. und Rp, die .gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, einen.Monohydroxyalkylrest mit 2 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, bei welchem der Hydroxyrest nicht am α-Kohlenstoffatom hängen darf, oder einen Tris-(hydroxymethyl)methylrest, wobei gilt, daß im Falle, daß der Rest R^ ein dem Stickstoffatom benachbartes tertiäres Kohlenstoffatom aufweist, R₂ kein dem Stickstoffatom benachbartes tertiäres Kohlenstoffatom besitzt;

-4-

609884/1 137

einen Rest eier Formel

^R2

oder der Formel -OM, worin M für ein Wasserstoffatom, ein plrysiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht.

Auch bei den erfindungsgemäßen Verbindungen dieser Gruppe befindet sich der Rest:

KOO

! U Il

-N-C-C-R

in 3- oder 4-Stellung des Benzolrings.

Bei einer weiteren Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der angegebenen Formel bedeuten:

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, einen Trifluormethyl-, Cyano-, Acetyl- oder Phenylrest, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder einen Nitrorest;

R.. und Rp, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ' . ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder einen Monohydroxyalkylrest mit 2 bis einschließlich 3 Kohlenstoff-

-5-

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atomen im Alkylteil, bei welchem der Kydroxylrest nicht am α-Kohlenstoffatom hängt;

R einen Rest der Formel:

-n;

oder der Formel -OM, worin M für ein Wasserstoffatom, ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht.

Bei dieser Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen befindet sich der Res't:

HOO

I I! !T

-K-C-C-R

in 3-Stellung des Benzolrings.

Bei einer weiteren besonders zweckmäßigen Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der angegebenen Formel bedeuten:

X und Y, die gleich oder verschieden sein können und sich in den 2- und 5-Stellungen befinden, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, einen Trifiuormethyl- oder Cyanorest oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit ^weils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen;

-6-

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R„ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder einen Monohydroxyalkylrest mit 2 Ms einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, bei welchem sich der Hydroxylrest nicht am α-Kohlenstoffatom befindet;

R einen Rest der Formel:

R₁

^R2

oder der Formel -OM, worin M für ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation steht.

Bei dieser Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen befindet sich der Rest:

HOO

t H H

-N-C-C-R

in 3-Stellung des Benzolrings.

Die am besten geeignete Verbindung ist Äthyl-3^f-(N -propyloxamido)oxanilat.

Unter dem Ausdruck "Halogenatom" sind im vorliegenden Falle Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome zu verstehen. Unter dem Ausdruck "Alkylrest" sind - bei Beschränkung der Kohlenstoff-

-7-

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atomanzahl auf 3 - Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder isopropylreste und - bei Beschränkung der Kohlenstoffatomanzahl auf 6 - zusätzlich noch η-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylreste oder deren Isomere zu verstehen. Der Ausdruck "physiologisch akzeptables Metall" umfaßt Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, Erdalkalimetalle, wie Kalzium und Magnesium, und sonstige akzeptable Metalle, wie Aluminium. Der Ausdruck "Aminkation" umfaßt sämtliche pharmazeutisch akzeptablen Kationen von Aminen, wie Ammoniak, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, D-Threo-2-amino-1-p~nitrophenyl-1,3-propandiol, N,N-Bis(hydroxyäthyl)piperazin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol und 2,2-Bis(hydroxymethyl)-2,2',2"-nitrilotriäthanol, und weiteren Aminen, wie H₂NR', HNR\ρ und NR',, worin R¹ für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -CH₂CH₂OH steht.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich nach üblichen bekannten Verfahren herstellen. So können beispielsweise die Diamide, d.h. die Verbindungen der angegebenen Formel, worin R für einen Rest der Formel:

Jl₁

^R2

steht, ohne weiteres durch Umsetzen des analogen Diesters mit dem Amin der Formel:

.R₁

HN:

-8-609884/1137

in einem den Diester lösenden und gegenüber den Reaktionsteilnehmern praktisch inerten organischen Lösungsmittel herstellen. In der Regel arbeitet man hierbei bei einem Molverhältnis Amin zu Diester von mindestens 2:1.

Die Monoamide, d.h. die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen der Rest R der Formel -OM entspricht, erhält man durch Umsetzen der analogen Diester mit einem einzigen Mol des je weiligen Amins der Formel:

in e.inem die Diester lösenden und gegenüber den Reaktionsteilnehmern praktisch inerten organischen Lösungsmittel. Das Monoamid wird aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen bekannten Verfahren, z.B. auf chromatographischem Wege, isoliert.

Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung der Monoamide geht man von einem in geeigneter Itfeise substituierten Hitroanilin aus, bildet in bekannter ¥eise an der Aminogruppe einen Oxamatester, wandelt den Ester in der geschilderten Weise in das Amid um, reduziert den Nitrorest zu dem Aminorest und führt schließlich in geeigneter Weise das Kation M ein.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Diester lassen sich ohne Schwierigkeiten nach dem in der BE-PS 808 898, Seite 7, Zeile 17 bis Seite 8, Zeile 4, und Seite 9, Zeilen 14 bis Seite 10, Zeile 11, beschriebenen Verfahren herstellen.

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Bei der Umwandlung der Esterreste in Amidreste verwendbare geeignete Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt. Beispiele hierfür sind kurzkettige Alkohole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Fropanol und Isopropanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, wie Chloroform, Methylenchlorid und Äthylendichlorid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Formamide, wie Dimethylformamid.

Die folgende Tabelle I enthält Angaben über erfindungsgemäße Verbindungen, die sich nach den geschilderten Verfahren herstellen lassen.

Tabelle I

HOO I Ii Il

n-c-c-n

KOO I il Il

Rr

Substituenten
R₂

H
CH,

2-CH,

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-10-

Fortsetzung Tabelle I

H	ISO-C^Hr₇ D 7	2-ISO-C₃H₇	H
H	C₅H₁₁	2-C₅H₁₁	H
C₂H₅	^C6^H13	²-^C6^H13	H
C₃H₇	C₃H₇	2-Br	H
H	C₂H₄OH	2-F	H
CH₃	C₃H₆OH	2-CN	H
C₄H₉	C₂H₃(OH)C₂H₅	2-CONH₂	H
C^H₆OH	C₃H₆OH	2-CF₃	H
η	C(CH₂OH)₃	2-COCH₃	H
C₂H₅	C(CH₂OH)₃	2-NO₂	H
C₅H₁₀OH	C(CH₂OH)₃	2-C00H	H
C₆H₁₀OH	C(CH₂OH)₃	2-C₆H₅	H
H	H	2-0-ISO-C₃H₇	H
H	C₂H₅	2-0-C₄H₉	H
H	ISO-C₄H₉	2-0-XSO-C₆H₁₃	H

Die angegebenen Verbindungen sind mit dem jeweiligen Substituenten X in 4- oder 5-Stellung einfach substituiert.

Tabelle I (Fortsetzung)

Substituenten

C₂H₅	C₂H₅	2-Cl	5-CN
H	C₃H₆OH	2-CH₃	5-C00H
C₂H₅	C₃H₅(OH)CH₃	2-OC₅H₁₁	5-CONH₂
tert.-C^Hg	C₃H₅(OH)C₂H₅	2-COCH₃	5-CF₃
C₂H₄OH	C₂H₄OH	2-C₆H₅	5-Cl

-11-

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Fortsetzung Tabelle I

H	C(CH₂OH)₃	2-C₂H₅	5-NO₂
C₃H₇	C(CH₂OH)₃	2-F	5-CN
C₂H₄OH	C(CH₂OH)₃	2-CH₃	5-CN
H	H	2-Br	4-C₂H₅
H	^C6^H13	2-CF₃	4-0C₄H₉
ISO-C₃H₇	iso-CJ3„	2-COOH	4-C₆H₅
C₂H₅	^C4^H9	2-NO₂	4-CONH₂
H	C₄H₈OH	2-C₂H₅	4-C₂H₅
C₃H₆OH	C₃H₆OH	2-OC₃H₇	4-OC₃H₇
C₂H₄(OH)C₃H₇	C(CH₂OH)₃	2-COOH	4-COOH
H	C(CH₂OH)₃	2-Cl	4-Cl
CH₃	C(CH₂OH)₃	2- C₆H₅	4-CH₃
C₂H₅OH	C(CH₂OH)₃	2-Cl	5-C₆H₅
H	H	2-NO₂	5-NO₂
C₂H₅	C₂H₅	2-Br	5-Br
C₄H₉	C₄H₉	2-CONH₂	5-CONH₂
	Tabelle II

Verbindungen der bei Tabelle I angegebenen Formel mit den in Tabelle I jeweils angegebenen Substituenten X und Y und einem Rest R entsprechend der Formel -OM, worin M für die folgenden Kationen steht:

	2^H5
H	3^H7
CH^
C
C

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-12-

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ISO-C^H₇

^C4^H9
tert.-C^Hg

XSO-C₆H₁₃

Na K

Li

Al

Ca

Mg

NH₄

N(CH₂V

N(CH₂OH)-

Tabelle III

HOO ! H H

N-C-C-N

0 0

ίί Ii

N-C-CR

-13-

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Es werden sämtliche der X-, Y-, R.,,- und R₂-substituierten Verbindungen der Tabellen I und, II hergestellt, wobei sich jedoch im vorliegenden Falle die zweite Oxamsäuregruppe in 4-Stellung befindet. Es sei darauf hingewiesen, da.3 dadurch die 2,4-disubstituierten Verbindungen der Tabelle II nunmehr als 2,3-disubstituierte Moleküle bezeichnet werden. Weiterhin wird jede Substitution in 2,6-Stellungen wiederholt. Diese Änderung und zusätzliche Itfumerierung sind auf die Stellung der zweiten Oxamsäuregruppe in 4-Stellung anstatt in 3-Stellung zurückzuführen.

Die Tabellen II und III sind der Kürze halber nicht entsprechend Tabelle I aufgebaut, sie sollen jedoch deren Umfang besitzen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Eeisüiel 1

N, N'|- [2-Chlor-5-cyano-m-phenylen]-bis [N¹ - (2-hydroxy-1,1 bis(hydroxymethyl)äthyljoxamid:

Eine Mischung aus 368 mg (0,001 Mol) Diäthyl-H,N^I-(2-chlor-5-cy.ano-m-phenylen)dioxamat und 25 ml einer 0,08m-Lösung von Tris (hydroxyrnethyl )aminome than in Methanol (0,002 Mol) wird 1 h lang unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert uieL mit Methanol gewaschen, wobei 317 mg (6i,3%ige Ausbeute) der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 203° bis 204⁰C (unter Zersetzung) erhalten werden.

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Eine Elementar analyse der Verbindung C₁ qH^CINj-CL _q ergibt folgende Werte:

berechnet: C 44,06 H 4,67 Cl 6,85 N 13,52 gefunden: C 43,75 H 4,76 Cl 6,84 N 13,33.

Beispiel 2

N,N«-2-ChIOr-S-(trifluormethyl)-m-phenylen-bi s[N^!-(2-hydroxy-1,1-bis(hydroxymethyl)äthyl]oxamid:

Eine Mischung aus 4,11 g (0,01 Mol) Diäthyl-N,N^f-[2-chlor-5-(trifluormethyl)-m-phenyleri]dioxamat, 2,42 g (0,02 Mol) Tris(hydroxymethyl)aminomethan und 75 ml absoluten Äthanols wird 3 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 37 ml Wasser wird erneut 3 h lang auf Rückflußtemperatür erhitzt. Hierauf wird die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und dann auf noch tiefere Temperatur gekühlt. Die hierbei ausgefallenen farblosen Nadeln werden abfiltriert, wobei 2,30 g (4i$ige Ausbeute) der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 258°C (unter Zersetzung) erhalten werden.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C₁QHp/, CIF^NaO₁Q* HpO ergibt folgende Werte:

berechnet: C 39,42 H 4,53 Cl 6,13 F 9,85 N 9,68 gefunden: C 39,92 H 4,25 Cl 6,41 F 10,06 N 9,72.

Beispiel 3

Äthyl-2'-chlor-5'-cyano-3'-[N-[2-hydroxy-1,1-bis(hydroxymethyl)äthyljoxamido Joxanilat:

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Eine Lösung von 0,600 g (0,005 Mol) Tris(hydroxymethyl)aminomethan in 50 ml absoluten Äthanols wird mit 1,839 mg (0,005 Mol) Diäthyl-N,N^!-(2-chlor-5-cyano-m-phenylen)dioxamat in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Die erhaltene Mischung wird 4,5 h lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mehrmals mit 10 vol.-%igem Äthanol in Methylenchlorid verrieben. Die Äthanol/Methylenchlorid-Extrakte werden vereinigt und filtriert, worauf das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 50 ml desselben Äthanol/Methylenchlorid-Lösungsmittelgemischs gelöst wird. Dann wird die Lösung auf 180 g Silikagelsäule chromatographiert. Diese wird mit demselben Lösungsmittelgemisch eluiert. Nach einem Vorlauf von 200 ml wird das Eluat in Fraktionen von 11 ml gesammelt. Die Fraktionen 23 bis 70 werden vereinigt und eingeengt, wobei 0,998 g Rückstand erhalten werden. Dieses Material wird aus einem Gemisch aus 25 ml Aceton und 25 ml Hexan umkristallisiert, wobei 783 mg der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 160° bis 162,5°C (unter Zersetzung) erhalten werden.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C^H^gClN^Og ergibt folgende Werte:

berechnet: C 46,11 H 4,33 Cl 8,01 N 12,65 gefunden: C 46,27 H 4,48 Cl 7,97 N 12,61.

Beispiel 4

3'-(N ,N -Dimethyloxamido)oxanilinsäurehemihydrat:

a) Äthyl-3^!-nitrooxanilat:

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Eine Lösung von 39,5 g (0,286 Mol) m-Nitroanilin, 50 ml Dimethylformamid, 250 ml Äthylacetat und 36,52 g (0,358 Mol) Triäthylamin wird in einem Eisbad auf eine Temperatur von 0⁰C gekühlt. Die gekühlte Lösung wird langsam mit 49,0 g (0,358 Mol) Athyloxalylchlorid versetzt, worauf das Ganze 1 h lang in einem Eisbad gerührt wird. Nun wird das Reaktionsgemisch über Nacht bis auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.

Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert, worauf das Filtrat zu einem halbfesten Rückstand eingeengt nrird. Der Niederschlag \iird teilweise in Wasser gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, während das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft wird. Die Rückstände werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 43,5 g (64%ige Ausbeute) gelber Nadeln mit einem Fp. von 148° bis 149°C erhalten werden.

Eine Elementaranalyse der Verbindung ^c-in^H10^N2⁰5 ^erS^it(t folgende Werte:

berechnet: C 50,42 H 4,23 N 11,76 gefunden: C 50,44 H 4,28 N 11₅72.

b) N,N-Dimethyl-N'-(m-nitrophenyl)oxamid:

Eine Lösung von 11,91 g (O₅05 Mol) Äthyl-3-nitrooxanilat in 500 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad auf eine Temperatur von 5°C gekühlt. Nach langsamer Zugabe von 25 ml Dimethylamin wird das Reaktionsgemisch 2 h lang in einem Eisbad gerührt. Dann wird das Eisbad weggenommen und das

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Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen.

Schließlich wird die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 11,04 g (99%ige Ausbeute) farbloser Nadeln mit einem Fp. von 160° bis 161°C erhalten werden.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C.qH^N^O» ergibt folgende Werte:

berechnet: C 50,63 H 4,67 N 17,72 gefunden: C 50,63 H 4,56 N 17,69.

c) Äthyl-3^!-(N ,N -dimethyloxamido)oxanilat:

Eine Lösung von 10,19 g (0,045 Mol) N,N-Dimethyl-N'-fr-nitrophenyl)oxamid in 150 ml Dioxan wird in eine Hydrierflasche gefüllt. Dann wird die in der Hydrierflasche befindliche Lösung mit 1 g eines 10% Palladium auf Kohle-Katalysators, der in Äthanol suspendiert ist, versetzt, worauf das Reaktionsgemisch bei einem Druck von 3 at hydriert wird. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, während das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft wird.

Der hierbei angefallene ölige Rückstand wird in 250 ml trokkenem Äthylacetat gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 5,46 g (0,054 Mol) Triäthylamin versetzt und in einem Eisbad auf eine Temperatur von O⁰C gekühlt wird. Die gekühlte und gerührte Lösung wird mit 7,37 g (0,054 Mol) Äthyloxalylchlorid versetzt und dann 1 weitere h lang in einem Eisbad gerührt. Nach dem Wegnehmen des Eisbades wird das Reak-

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tionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und dann mehrmals mit Wasser gewaschen. Das unlösliche Material wird aus einem Äthanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei 7,54 g eines weißen kristallinen Materials mit einem Fp. von 175° bis 176⁰C erhalten werden.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C₁AfL₁₇N^O,- ergibt folgende Werte:

berechnet: C 54,72 H 5,58 N 13,67 gefunden: C 54,49 Ή 5,69 N 13,59.

2 2
d-) 3'-(N ,N -Dimethyloxamido)oxanilinsäurehemihydrat:

36 ml 1n-Natriumhydroxid werden mit Wasser auf 100 ml verdünnt und mit 5,15 g (0,016 Mol) Äthyl-3'-(N²,^-dimethyloxamido ) oxanilat versetzt. Dann wird die Lösung 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wird sie mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mehrere Male mit Wasser gewaschen, wobei 4,23 g (91%ige Ausbeute) eines weißen festen Materials mit einem Fp. von 228°C (unter Zersetzung) erhalten werden.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C₁2H₁ ,,Ν,Ο^ * 1/2H₂O ^er~ gibt folgende Werte:

berechnet: C 50,00 H 4,89 N 14,57 gefunden: C 50,13 H 4,70 N 14,81.

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Beispiel 5

Äthyl-3' - (N -propyloxamido) oxanilat:

a) N-(m-Nitrophenyl)-N'-propyloxamid:

Eine gerührte Lösung von 11,91 g (0,05 Mol) Äthyl-3'-nitrooxanilat in 500 ml Methylenchlorid wird mit 33 ml n-Propylamin versetzt. Dann wird die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und schließlich im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 11,65 g (93?oige Ausbeute) kurzer weißer Nadeln mit einem Fp. von 149° bis 150⁰C erhalten werden.

Eine Element ar analyse der Verbindung C., ,.EL-^N₇O ^ ergibt folgende Werte:

berechnet: C 52,58 H 5,21 N 16,72 gefunden: C 52,47 H 5,34 N 16,61.

b) N-(m-Aminophenyl)-N'-propyloxamid:

Eine Lösung von 10,43 g (0,04 Mol) N-(m-Nitrophenyl)-N^!- propyloxamid in 150 ml Dioxan wird mit 1 g 10$ Palladium auf Kohle versetzt und dann unter einem Wasserstoffdruck von 3 at hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 7,71 g (87%ige Ausbeute) farbloser Nadeln mit einem Fp. von 126° bis 127°C erhalten werden.

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Eine Elementaranalyse der Verbindung C₁₁H₁₁-N₅O₂ ergibt folgende Werte:

berechnet: C 59,71 H 6,83 N 18,99 gefunden: C 59,89 H 6,73 N 18,44.

c) Äthyl-3'-(N -propyloxamido)oxanilat:

Eine Lösung von 7,19 g (0,0325 Mol) N-(m-Aminophenyl)-N'-propyloxamid in 250 ml ÄthyHacetat wird unter Rühren mit 3,95 g (0,039 Mol) Triäthylamin versetzt. Dann wird die Lösung in einem Eisbad auf eine Temperatur von 0⁰C gekühlt und unter Rühren mit 5,32 g (0,039 Mol) Athyloxalylchlorid versetzt. Nach Entfernen des Eisbads wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen.

Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit siedendem Wasser gewaschen und erneut filtriert, worauf der unlösliche Rückstand aus 95%igem Äthanol umkristallisiert wird. Hierbei werden 8,30 g (80?£ige Ausbeute) weißer Nadeln mit einem Fp. von 185° bis 186°C erhalten.

Eine Elementaranalyse der Verbindung Ο^Η^Ν,Ο^ ergibt folgende Werte:

berechnet: C 56,06 H 5,95 N 13,08 gefunden: C 56,05 H 6,11 N 13,26.

Beispiel 6

Butyl-3'-(N -butyloxamido)oxanilat:

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Eine Mischung aus 1,0 g (0,0029 Mol) Diäthyl-N,N'-[5-car~ boxy-1,3-phenylen]dioxamat, 3,0 g n-Butylamin und 50 ml Methanol wird 30 min lang auf Rückflußternperatur erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Nach beendetem Rühren wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und der pH-Wert mit 1,On-HCl auf 3 eingestellt. Der hierbei ausgefallene Feststoff (1,0 g) wird abfiltriert.

Das erhaltene Rohprodukt ist offensichtlich durch eine geringe Menge des entsprechenden Aminsalzes verunreinigt. Diese Verunreinigung wird durch Auflösen des Produkts in Dimethylsulfoxid und Ansäuern mit 1,On-HCl entfernt. Das hierbei erhaltene qualitativ höherwertige feste Reaktionsprodukt wird abfiltriert.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C^gEUJSLOg ergibt folgende Werte:

berechnet: C 56,14 H 6,45 N 13,62 gefunden: C 55,92 H 6,19 N 13,87.

Kernresonanzspektralanalyse (in Dimethylsulfoxid-d): 10,9 (s, breit, 2H, PhenylHN), 9,0 (t, breit, 2H, Butyl NM, J 6Hz), 8,55 (t, breit, 111, aromatischer H, J_meta=2Hz), 8,3 (d, 2H, aromatischer H, J_meta= 2Hz), 3,2 (q, breite 2H, N-CH₂-), 0,6 bis 1,8 (komplexes Multiplett, 14H,

Die Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich als Arz neimittel zur Verabreichung an Menschen und Tiere in üb-

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lichen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, oral zu verabreichenden Lösungen oder Suspensionen und Öl-in-Wasser- sowie Wasser-in-Öl-Emulsionen mit jeweils geeigneten Mengen an mindestens einer Verbindung der angegebenen Formel. Die bevorzugte Verabreichungsform für Verbindungen gemäß der Erfindung besteht in einem Inhalieren derselben (in die Lunge) mittels eines flüssigen oder einblasbaren, pulverförmigen Aerosols.

Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder fließfähige Einheitsdosierformen'zubereitet werden. Zur Herstellung fester Arzneimittel, wie Tabletten, werden die Verbindungen der angegebenen Formel mit üblichen Bestandteilen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Dikalziumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Kalziumsulfat, Stärke, Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und funktionell ähnlichen Materialien, \iie pharmazeutischen Streckmitteln oder Trägern, gemischt. Kapseln erhält man durch Vermischen der betreffenden Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Streckmittel und Einfüllen des jeweils erhaltenen Gemischs in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der betreffenden Verbindung in einem akzeptablen Pflanzenöl, heller flüssiger Vaseline oder einem anderen inerten Öl.

Es können ohne Schwierigkeiten auch fließfähige Einheitsdosis-Verabreichungsformen, wie Sirups, Elixiere und Suspensionen zubereitet werden. Die wasserlöslichen Verbin-

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düngen können zusammen mit Zucker, Aromatisierungsmitteln und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Sirups in einem wäßrigen Träger gelöst werden. Ein Elixier erhält man unter Verwendung eines hydroalkoholischen (Äthanol) Trägers mit geeigneten Süßstoffen, wie Zucker, oder dem Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids, zusammen mit Aromatisierungsmitteln .

Suspensionen erhält man "bei Vervrendung eines wäßrigen Trägers mit Hilfe eines Suspendiermittels, wie Akaziengummi, Traganth, Methylcellulose und dergleichen.

Zur parenteralen Verabreichung werden fließfähige Einheitsdosis-Verabreichungsformen aus der betreffenden Verbindung und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser, zubereitet. Die Verbindung kann je nach dem verwendeten Träger und dessen Konzentration entweder in diesem suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die jeweilige Verbindung zur Injektion in Wasser gelöst und die Lösung vor dem Abfüllen in eine geeignete Phiole oder Ampulle und Verschließen derselben durch Filtrieren sterilisiert werden. Zweckmäßigerweise werden in dem Träger als zusätzliche Hilfsmittel lokale Anästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer gelöst. Zur Verbesserung der Stabilität kann die jeweilige Masse nach dem Abfüllen in die Phiole gefroren und das Wasser im Vakuum entfernt werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in der Phiole eingesiegelt. Eine weitere mit injizierbarem Wasser gefüllte Phiole wird beigepackt, um das Arzneimittel vor Gebrauch zu einer injizierbaren Flüssigkeit wieder aufzubereiten. Parenterale Suspensionen lassen sich nahezu in derselben Weise herstellen, wobei jedoch die jeweili-

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ge Verbindung in dem Träger, anstatt gelöst zu werden, suspendiert wird. Die Sterilisierung kann dann allerdings nicht durch Filtrieren erfolgen. Die betreffende Verbindung wird in einem solchen Falle vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger mit Äthylenoxid sterilisiert. Zweckmäßigerweise wird dem fertigen Arzneimittel zur besseren gleichmäßigen Verteilung der betreffenden Verbindung ein Wetzmittel bzw. eine oberflächenaktive Verbindung einverleibt.

Weiterhin können die aktiven Verbindiingen gemäß der Erfindung in Form rektal anzuwendender Suppositorien verabreicht werden. Diese Verabreichungsform ist insbesondere dann von besonderem Interesse, wenn die Verabreichung an den Empfänger, z.B. kleine Kinder oder geschwächte Personen, nicht ohne Schwierigkeiten in anderen Verabreichungsformen, z.B. auf oralem Wege oder durch Einblasen, erfolgen kann. Die aktive Verbindung kann zur Herstellung von Suppositorien in üblicher bekannter Weise beliebigen bekannten Suppositoriengrundlagen, z.B. Kakaobutter, Polyäthylenglykoleii (Carbowachsen), Polyäthylensorbitanmonostearat und Mischungen der genannten Grundlagen mit sonstigen verträglichen Substanzen zur Modifizierung des Schmelzpunkts oder der Lösungsgeschwindigkeit, einverleibt werden. Die Verbindungen gemäß der Erfindung enthaltenden Rektalsuppositorien können etwa 1 bis 2,5 g wiegen.

Die bevorzugten Arzneimittel gemäß der Erfindung sind diejenigen, die in die Lunge inhaliert werden können und eine wasserlösliche Verbindung gemäß der Erfindung enthalten. Zur Behandlung allergischer Zustände der Nase, wie Rhinitis,

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werden zum Kontakt mit der Nasenschleimhaut geeignete Arzneimittel gemäß der Erfindung bevorzugt.

Man unterscheidet grundsätzlich drei verschiedene Arten inhalierfähiger Arzneimittel, nämlich erstens ein vorzugsweise mikropulverisiertes Pulvergemisch einer Teilchengröße von etwa 1 bis etwa 5 Mikron, zweitens eine mit Hilfe eines Vernebelungsgeräts zu versprühende wäßrige Lösung und drittens ein Aerosol mit einem flüchtigen Treibmittel in einem unter Druck stehenden Behälter.

Die Pulver lassen sich sehr einfach durch Vermischen mindestens einer Verbindung gemäß der Erfindung mit einem festen, mit dem Lungengewebe verträglichen Träger, vorzugsweise Laktose, zubereiten. Die Pulver werden dann in Gefäße verpackt, aus denen sich beim Inhalieren durch den Mund eine abgemessene Pulvermenge austreiben läßt.

Wäßrige Lösungen erhält man durch Auflösen mindestens einer Verbindung gemäß der Erfindung in Wasser, Zugabe von Salz zur Herstellung einer isotonischen Lösung und Puffern der Lösung auf einem zum Inhalieren geeigneten pH-Wert. Die Lösungen werden in ein Sprühgefäß oder eine Verriegelungsvorrichtung gefüllt und beim Inhalieren in den Mund gesprüht .

Aerosole erhält man durch Auflösen mindestens einer Verbindung gemäß der Erfindung in Wasser oder Äthanol, Vermischen der erhaltenen Lösung mit einem flüchtigen Treibmittel und Abfüllen des Ganzen in einen Druckbehälter mit einem Dosierventil zur Freigabe einer vorgegebenen Menge des Druckbehälterinhalts.

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Als verflüssigtes Treibmittel verwendet man ein solches, das bei Atmosphärendruck einen Kp. unterhalb von 18,3°C aufweist. Zur Verwendung von Arzneimittel-Aerosolen (zum medizinischen Gebrauch) sollte das verflüssigte Treibmittel nicht toxisch sein. Geeignete verflüssigte Treibmittel sind beispielsweise kurzkettige Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Butan und Pentan, oder kurzkettige Alkylchloride, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylchloride. Weitere geeignete verflüssigte Treibmittel sind fluorierte oder fluorchlorierte kurzkettige Alkane. Derartige Treibmittel sind im Handel unter den verschiedensten Handelsbezeichnungen erhältlich. Es können auch Mischungen der genannten Treibmittel verwendet werden. Beispiele für handelsübliche fluorierte oder fluorchlorierte Treibmittel sind Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan, Monochlordifluormethan, Trichlortrifluoräthan, Difluoräthan und Mono chlortr if luorme than.

Unter dem Ausdruck "Einheitsdosis-Verabreichungsform" sind zur Einheitsdosierung für Menschen und Tiere geeignete physikalisch getrennte Einheiten, von denen jede eine solche Menge an aktivem Material enthält, daß dadurch in Verbindung mit den erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungs- und Streckmitteln, Trägern odei7sonstigen Bestandteilen die gewünschte therapeutische Wirkung erreicht wird. Die Einzelheiten für die neuen Einheitsdosierungs-Verabreichungsformen gemäß der Erfindung werden diktiert und sind direkt abhängig von (a) den jeweiligen Eigenschaften des aktiven Materials und der zu erreichenden speziellen Wirkung und (b) den auf dem einschlägigen Fach-

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gebiet für das Verarbeiten eines derartigen aktiven Materials zur Verwendung bei Mensch und Tier anerkannten Beschränkungen. Beispiele für geeignete erfindungsgemäße Einheitsdosierungs-Verabreichungsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpackungen, Oblatenkapseln, Granulate, Kachets, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll, Tropfervoll, Ampullen, Phiolen, Aerosolen zur Abgabe von abgemessenen Mengen, voneinander getrennte Dosiereinheiten des beschriebenen Typs und dergleichen.

Bei der Behandlung wird eine wirksame, jedoch nicht-toxische Menge der Verbindungen gemäß der Erfindung zum Einsatz gebracht. Die jeweilige Behandlungsdosis an den Verbindungen gemäß der Erfindung hängt vom Verabreichungsweg und der Stärke der jeweiligen Verbindung ab. Für Menschen eignen sich bei parenteraler Verabreichung oder zum Inhalieren Einzeldosen mit etwa 0,1 bis etwa 10 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verhinderung allergischer Anfälle. Vorzugsweise beträgt die Einzeldosis in diesem Falle etwa 0,5 bis etwa 5 mg an den Verbindungen gemäß der Erfindung. Bei oraler und rektaler Verabreichung eignen sich Einzeldosen von etwa 1 bis etwa 25 mg, vorzugsweise von etwa 2 bis etwa 20 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Dosierung kann bis zu viermal täglich wiederholt werden. Wenn jedoch eine wiederholte Behandlung erforderlich ist, sollte die zweite Dosis auf etwa 0,5 bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10% der angegebenen Dosierung erniedrigt werden. Auf diese Weise läßt sich ein Zustand allergischer Prophylaxe aufrechterhalten. Die reduzierte Dosis wird so lange verabreicht, bis diese Dosis keinen wirksamen Schutz mehr bietet. Zu diesem Zeit-

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punkt wird wieder stärker und dann später wieder weniger stark dosiert.

Ein Beispiel für eine solche Dosiervorschrift ist folgendes; Zunächst verabreicht sich ein Astmatiker durch Einblasen 50 mg Äthyl-3^s-(N^-propyloxamido)oxanilat. 4 h später und dann alle 4 bis 6 h verabreicht dieser Asthmatiker (nur noch) 0,2 mg derselben Verbindung (durch Einblasen), bis diese Dosis keine wirksame Asthmaprophylaxe mehr gewährleistet. Hierauf wird die Einblasdosis wieder auf 50 mg derselben Verbindung erhöht_s 4 bis 6 h später wieder auf 0,2 mg derselben Verbindung erniedrigt. Dieses Verabreichungsschema kann in der geschilderten Weise fortgesetzt werden.

Bei Verabreichung der Arzneimittel gemäß der Erfindung an Menschen und Tiere erhält man eine Möglichkeit zur prophylaktischen Behandlung allergischer oder sämtlicher anaphylaktischer Reaktionen reagin- oder nicht-reaginbedingter Natur. Dies heißt, daß bei Verabreichung der Arzneimittel gemäß der Erfindung an sensibilisierte Personen vor dem Zeitpunkt des Inberührunggelangens mit Substanzen (Antigenen), gegenüber denen die betreffenden Personen allergisch sind, die sonst unvermeidlichen allergischen Reaktionen nicht auftreten.

So lassen sich die Arzneimittel gemäß der Erfindung beispielsweise zur prophylaktischen Behandlung chronischer Zustände, wie Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergie, Heufieber, Urticaria, Autoimmunerkrankungen, von durch Bewegung ausgelöstem Asthma, von

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durch Streß ausgelöstem Asthma, der systemischen Anaphylaxie sowie der "Vogelhalterkrankheit (bird fancier's disease), zum Einsatz bringen.

Beispiel 7

Aus folgenden Bestandteilen:

Äthyl-3'-chlor-5'-cyano-3'-[N -[2-hydroxyl-1,1 -bis (hydroxymethyl )äth3>-l joxamido ]-

oxanilat 50 g

Dikalziumphosphat 1000 g Methylcellulose gemäß US-Pharmakopoe (15

cps) 60 g

Talkum 150 g

Maisstärke 200 g

Magnesiumstearat 10 g

wird ein Lot von 10000 Tabletten mit jeweils 5 mg Äthyl-3'-chlor-5¹-cyano-3'-[N -[2-hydroxyl-1,1-bis(hydroxymethyl)-äthylJoxamidoJoxanilat zubereitet. Bei der Zubereitung werden zunächst die Verbindung gemäß der Erfindung und das Dikalziumphosphat gründlich gemischt, mit einer 7,5^igen Lösung von Methylcellulose in Wasser granuliert, dann durch ein Sieb Nr. 8 gesiebt und schließlich sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Körnchen werden durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt, gründlich mit dem Talkum, der Stärke und dem Magnesiumstearat gemischt und das Ganze schließlich zu Tabletten gepreßt.

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Diese Tabletten eignen sich zur Verhinderung von Heufieberanfällen bei Einnahme einer Tablette alle 4 bis 6 h.

Beispiel 8

Aus folgenden Bestandteilen:

Äthyl-3'-(N -propyloxamido)oxanilat 10 g Talkum 150 g

Magnesiumstearat 1 g

werden 1000 Doppel-Hartgelatinekapseln mit jeweils 10 mg Äthyl-3'-(N -propyloxamido)oxanilat zubereitet. Bei der Zubereitung werden die genannten Bestandteile gründlich gemischt und die erhaltenen Mischungen in Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.

Die derart hergestellten Kapseln eignei/sich zur Verhinderung von Bronchialasthmaanfällen bei Einnahme einer Kapsel alle 4 bis 6 h.

Beispiel 9

Aus folgenden Bestandteilen:

N¹,N¹'-(Z

(2-hydroxy)-1,1-bis(hydroxymethyl)äthyl]-

oxamid 10 g

mikrokristalline Cellulose NF 410 g

Stärke 100 g

Magnesiumstearatpulver 3 g

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werden 1000 Tabletten mit jeweils 10 mg N¹ ₅N"-(2-Chlor-5-cyano-m~phenylen)-bis-[N' - (2-h3>-droxy )-1,1 -bis (hydroxymethyl ) äthyl j oxamid zubereitet. Bei der Zubereitung werden die einzelnen Bestandteile gesiebt, miteinander gemischt und schließlich zu Tabletten gepreßt.

Die erhaltenen Tabletten eignen sich zum Schutz gegen Nahrungsmittelallergien bei Einnahme einer Tablette vor der jeweiligen Mahlzeit.

Beispiel 10

Aus folgenden Bestandteilen:

Äthyl-2^f-chlor-5'-cyano-3'-[N²-[2-hydroxy-1,1-bis-(hydroxymethyl)äthyljoxamidoj-

oxanilat 10 g

mikrokristalline Cellulose NF 410 g

Stärke 100 g

Magnesiumstearatpulver 3 g

werden 1000 Tabletten mit jeweils 10 mg Äthyl-2¹-chlor-5^fcyano-3'-[N-[2-hydroxy-1,1-bis-(hydroxymethyl)äthyljoxamido joxanilat zubereitet. Bei der Zubereitung werden die einzelnen Bestandteile gesiebt, miteinander gemischt und schließlich zu Tabletten verpreßt.

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Beispiel 11

Aus folgenden Bestandteilen?

Äthyl-3'-(I^propyloxamido)oxanilat 10 g

Benzylbenzoat 200 ml

Methylparaben 1,5 g

Propylparaben 0,5 g

Baumwollsaatöl q.s. auf 1000 ml

wird eine zur intramuskulären Injektion geeignete sterile

Zubereitung mit 10 mg Äthyl-3'-(N -propyloxamido)oxanilat hergestellt. Zur prophylaktischen Behandlung allergischer Rhinitis wird 1 ml dieser sterilen Zubereitung injiziert.

Beispiel 12

Aus folgenden Bestandteilen:

ρ ρ

Natrium-3'-(N ,N -dimethyloxamido)-

oxanilat 3 g

Natriumchlorid 5 g

injizierbares Wasser q.s. auf 600 ml

werden 600 ml einer wäßrigen Lösung mit 5 mg Natrium-3'-

(N 5W -dimethyloxamido)oxanilat pro ml zubereitet. Bei der Zubereitung werden die Verbindung gemäß der Erfindung und das Natriumchlorid in einer zur Herstellung von 600 ml Lösung ausreichenden Menge Wasser gelöst und dann steril filtriert.

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Die Lösung wird in ein Vernebelungsgefäß gefüllt, das pro Sprühvorgang 1 xnl Lösung versprüht. Zur Verhinderung asthmatischer Anfälle wird die Lösung alle 4 bis 6 h in die Lunge inhaliert.

Beispiel 13

Ein Pulvergemisch aus 0,5 g Natrium-3'-(K -propyloxamido)-oxanilat und einer zur Herstellung von 50 g Gemisch ausreichenden Menge Laktose wird mikropulverisiert und in ein Einblasgefäß abgefüllt, aus dem bei ,jeder Dosierung 50 mg Pulver abgegeben werden. Zur Verhinderung asthmatischer Anfälle wird das Pulver alle 4 bis 6 h in die Lungen inhaliert. Zur Verhinderung von Rhinitis wird das Pulver alle 4 h intranasal inhaliert.

Beispiel 14

Ein Pulvergemisch aus 0,5 g W,M"-(2-chlor-5-cyano-m-phenylen)-bis [N'-(2-hydroxy)-1,1-bis(hydroxymethyl)äthyl]oxamid und einer zur Herstellung von 5 g Gemisch ausreichenden Menge Laktose wird mikropulverisiert und in ein Einblasgefäß abgefüllt, aus dem pro Dosis 50 mg Pulver abgegeben werden.

Zur Verhinderung asthmatischer Anfälle wird das Pulver alle 4 bis 6 h in die Lungen inhaliert. Zur Verhinderung von Rhinitis wird das Pulver alle 4 h lang intranasal inhaliert.

Beispiel 15

Aus folgenden Bestandteilen:

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n-Z«-chlor-5' -cyano-2»- [l-J [2-hydroxy-i,1-bis(hydroxymethyl)äthylJ-

oxamidoJoxanilat 0,525 g

Dichlordifluormethan 1,440 g

Dichlortetrafluoräthan 2,160 g

wasser 7,775 g

Sorbitanmonooleat 0,600 g

werden 12,5 g eines Arzneimittel-Aerosols zubereitet. Bei der Zubereitung wird zunächst die erfindungsgemäße Verbindung in Wasser gelöst, auf -30⁰C abgekühlt und zu den abgekühlten Treibmitteln zugegeben. Die 12,5 g des Arzneimittel-Aerosols werden in eine 13 ml fassende, kunststoffbeschichtete Flasche gefüllt, worauf die Flasche mit einem Dosierventil verschlossen wird. Das Dosierventil gibt 80 mg des Arzneimittels in Aerosolform ab. Zur Verhinderung asthmatischer Anfälle wird das Aerosol alle 4 bis 6 h inhaliert.

Bei Personen, die eine kontinuierliche Behandlung mit den Arzneimitteln der Beispiele 7 bis 15 benötigen, wird zunächst die in jedem Beispiel angegebene Dosis verabreicht. Bei jeder folgenden Verabreichung wird nur 1/20 bis 1/50 der Anfangsdosis gegeben. Diese "Erhaltungsdosis" wird so lange verabreicht, bis sich keine wirksame Allergieprophylaxe mehr erreichen läßt. Dann wird wieder die bei den einzelnen Beispielen angegebene Dosis und hierauf wieder die jeweilige "Erhaltungsdosis" gegeben.

Unter Beachtung der unterschiedlichen Löslichkeiten der Verbindungen undcer Aktivität der jeweiligen Verbindung, die beispielsweise im Rahmen eines in-vivo-Versuchs anhand des mit Ratten durchgeführten passiven Hautanaphylaxie-

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tests ermittelt wurde, wird die jeweils aktive Verbindung in den Arzneimitteln der Beispiele 7 bis 15 durch eine geeignete'Menge sämtlicher Verbindungen der Tabellen I bis III und der Beispiele 1 bis 6 ersetzt. In jedem Falle ist eine antiallergische Wirksamkeit feststellbar.

Beispiel 16

Der mit Ratten durchgeführte passive Hautanaphylaxietest wird wie folgt durchgeführt:

Weibliche, 250 g schwere Sprague-Dawley-Ratten werden mit hitzelabilen und einen passiven Hautanaphylaxietiter von 1 : 128 aufweisenden ratten-antiovalbuminhomocytotropen Antikörpern hautsensibilisiert. Nach einer 72-stündigen Latenzzeit wird mit den Versuchstieren durch intravenöse Gabe von 4 mg Ovalbumin (OA) + 5 mg des Farbstoffs Evans-Blau sowie der Testverbindung ein Immunitätstest bzw. Provokationstest durchgeführt. Wenn die Testverbindung in einem geeigneten Träger zur intravenösen Verabreichung nur unzureichend löslich ist, wird sie 5 bis 6 min vor dem Antigen-Immunitäts- bzw. -Provokationstest oral verabreicht. 30 min später wird das von einer Antigen-Antikörper-Kombination an der Hautstelle herrührende extravaskuläre Blauwerden festgestellt und zu Bewertungszwecken herangezogen. Es werden solche Antikörperverdünnungen verwendet, daß bei Vergleichs- bzw. Kontrolltieren ein 4 mm großer Fleck den kleinsten nachweisbaren Fleck darstellt. 4 oder 5 schwächere Verdünnungen werden dazu verwendet, bei jedem Versuchstier einen Antikörperbereich zu ermitteln. Für jede Variable des Versuchs werden 4 bis 5 Ver-

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suchstiere verwendet. Die prozentuale InhiMerung bei dem passiven Hautanaphirlaxie-Iest wird durch Vergleich der Fleckenzahl der behandelten Ratten mit der Fleckenzahl der Vergleichs- oder Kontrollratten berechnet. Die Fleckenzahl ist die Gesamtzahl an nachweisbaren Flecken dividiert durch die Anzahl der Versuchstiere»

Im Rahmen des geschilderten Tests wird nach oraler Verabreichung Äthyl-2 ·-cW.or-5 ³-cyano-3⁵-[N -[2-hydroxy-1,1-bis(hydro3?ymethyl)äthyl]G3i:amido]oxanilat nach oraler Verabreichung getestet. Die inhibierende Dosis IDj-q beträgt bei dieser Verbindung 5 mg/kg Körpergewicht.

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel:

vrovin bedeuten:

Zi und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Trifluormethyl-, Cyano-, Carboxy-, Carboxamid-, Acetyl- oder Phenylrest, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen oder einen Nitrorest;

R₁ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschlieiSlich 6 Kohlenstoffatomen, einen Monohydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteii, bei welchem der Hydroxylrest nicht am α-Kohlenstoffatom hängt, oder einen Tris(hydroxymethyl)methylrest, wobei gilt, daß im Falle, daß der Rest R₁ ein dem Stickstoffatom be-

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nachbartes tertiäres Kohlenstoifatom aufweist, Rp kein dem Stickstoffatom "benachbartes tertiäres Kohlenstoffatom besitzt;

R einen Rest der Formel:

R₂

oder der Formel -OM, worin M für ein Wasserstoffatom, ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen steht,-

und worin sich der Rest:

HOO

t Il Il

-N-C-C-R

in 3- oder 4-Stellung des Benzolrings befindet.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, ■ worin bedeuten:

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, einen Trifluormethyl-, Cyano-, Carboxy-, Acetyl- oder Phenylrest, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Nitrorest;

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R>] und Rp, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, einen Monohydroxyalkylrest mit 2 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, in welchem der Hydroxylrest nicht am α-Kohlenstoffatom hängt, oder einen Tris(hydroxymethyl)methylrest, wobei gilt, daß im Falle, daß der Rest R^ ein dem Stickstoffatom benachbartes tertiäres Kohlenstoffatom aufweist, R₂ kein dem Stickstoffatom benachbartes tertiäres Kohlenstoffatom besitzt, und

R einen Rest der Formel:

R₁

^R2

oder der Formel -OM, worin M für ein Wasserstoffatom, ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Ghloratom, einen Trifluormethyl-, Cyano-, Acetyl- oder Ehenylrest, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder einen Nitrorest;

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R₁ und R.p, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder einen Konohydroxyalkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, bei welchem sich der Kydroxylrest nicht an a-Kohlenstoffatom befindet;

R einen Rest der Formel:

R₂

oder der Formel -OM, worin M für ein Wasserstoffatom, ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht,

und worin sich der Rest:

HOO
-N-C-C-R

in 3-Stellung des Benzolrings befindet.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

■ X und Y, die gleich oder verschieden sein können und sich in 2- und 5-Stellungen befinden, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, einen Trifluormethyi- oder Cyanorest oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest

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mit jeweils 1 bis einschlieiBlich 3 Kohlenstoffatomen;

einen Rest der Formel:

oder der Formel -OM, worin M für ein Wasserstoff atom oder ein physiologisch akzeptables Metalloder Aminkation steht,

und worin sich der Rest:

HOO

I Il ti

-U-C-C-R

in 3-Stellung des Benzolrings befindet.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin der Rest R für einer. Rest der Formel:

-N

steht.

6. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin der Rest R für einen Rest der Formel -OM steht.

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7. N¹ ,N"-[2-Chlor-5-cyano-m-pher.ylen]bis-[N^t-(2-hydrox3^- 1,1 -"bis (h^rdroxymethyl) äthyl joxamid.

8. £thyl-2'-chlor-5'-cyano-3'-[N-[2-hydroxy-1-bis(hydroxymethyl) äthyl Joxainido loxanilat.

2 ?

S. 3'-(N ,N -Dimethyloxamido)oxanilinsäure-hemihydrat.

10. Äthyl-3'-(N -propyloxamido)oxanilat.

11. Butyl-3' - (N~-butyloxasaido) oxanilat.

12. F₅ N'-(2-Chlor-5-trifluormethyl)m-phenylen-bis[N·-(2-hydroxy-1,1-bis(hydroxymethyl)äthyljoxamid.

*Ί^ν*3^ιτ^ντ'''θΓΐ'3ΐΐΏΡ'

v/orin bed^trben:

Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen

Ace

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i-

Nn. ti it

Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 sowie gegebenenfalls einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel.

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ORlGSNAL INSPECTED