DE2525164C2

DE2525164C2 - m-Phenylendioxamsäurediester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE2525164C2
Application number: DE2525164A
Authority: DE
Inventors: Charles Mack Kalamazoo Mich. Hall; Anthony Arthur Sinkula; John Brenton Wright
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1974-06-10
Filing date: 1975-06-06
Publication date: 1986-10-16
Also published as: BE830071A; ZA753106B; DE2525164A1; CA1039743A; AU8128575A; GB1489702A; FR2273524A1; JPS518225A; CH618420A5; FR2273524B1; JPS5929066B2

Description

worin X, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Chloratome, Phenyl-, Nitro- oder 5-Cyanogruppen oder Gruppen der Formel

—c

worin Q die Gruppe -OD oder — NH2 und D ein Wasserstoffatom oder eine Ci — Ci-Alkylgruppe darstellen, · bedeuten und Ri und R2 gleich sind und Ci -C₄-Alkyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppen bedeuten; wobei Ri und R2 keine Ci — CVAlkylgruppen darstellen, wenn einer der Substituenten X, Y und Z die 5-Cyanogruppe bedeutet;

wobei ferner einer der Substituenten X, Y und Z von Wasserstoffatom verschieden ist; und wobei schließlich Z kein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt, wenn X ein Wasserstoff und Y ein Wasserstoffoder Chloratom bedeuten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.

Die erfindungsgemäßen m-Phenylendioxamsäurediester stellen wertvolle Verbindungen zur prophylaktischen Behandlung von Menschen und Tieren dar, die Allergien und allen anaphylaktischen Reaktionen einer Reagin oder Nicht-Reagin vermittelnden Natur gegenüber sensibilisiert sind. Außerdem stellen diese Verbindungen Zwischenprodukte für die Säuren und physiologisch verträglichen Salze dar, die die gleiche biologische Wirkung haben. Die Verbindungen der Erfindung werden mit pharmazeutischen Trägern für orale, parenterale Anwendung, für die Inhalation oder für rektale Anwendungsformen formuliert.

Aus der US-PS 36 39 249 sind bereits m-Phenylendioxamsäurediester bekannt, die in der Phenylengruppe durch ein oder zwei Chloratome substituiert sein konnten. Diese bekannten m-Phenylendioxamsäurediester sollten zur Stabilisierung organischer Polymerer gegenüber UV-Strahlen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen m-Phenylendioxamsäurediester und ihre pharmakologische Wirksamkeit wurden durch die US-PS 36 39 249 nicht nahegelegt.

Aus der nicht vorveröffentlichten DE-PS 23 62 409 sind m-Phenylendioxamsäuredialkylester bekannt, die in der Phenylengrupe durch eine 5-Cyanogruppe und gegebenenfalls ein Chloratom substituiert sind. Diese Dialkylester sind hier vom Schutz ausgenommen.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen werden die 2-Chlor-5-cyano-m-phenylen-dioxamate bevorzugt. Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Dibenzyl- und Diphenäthylester. Die Wirkungsdauer kann bedeutend erhöht werden, wenn diese bevorzugten Ester benutzt werden.

In der vorliegenden Anmeldung sind unter »C|—Gt-Alkylgruppen« Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppen und deren Isomere zu verstehen. Beispiele für diese Isomeren sind Isopropyl- und tert.-Butylgruppen.

Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes m-Phenylendiamin der allgemeinen Formel

55 H₃N (f^ NH₂

¹

in der X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, in an sich bekannter Weise entweder in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base mit einem Alkyloxalylhalogenid der allgemeinen Formel

00 ' "

Hai —C —C-OR₃

worin R3 eine Q — Cs-Alkylgruppe darstellt und Hai ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, oder unverdünnt oder in Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsmittels mit einem Dialkyloxalat der allgemeinen Formel

O O

Il Il

R₃O-C-C-OR₃

worin R3 die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, und den erhaltenen m^LPhenylendioxamsäurediester der allgemeinen Formel

gegebenenfalls umestert

Die Verbindungen der Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z. B. nach den Verfahren der US-PS 36 39 249, Spalte 3 bis Spalte 5. Durch X, Y und Z substituierte m-Phenylendiamine stellen geeignete Ausgangsmaterialien dar, die man mit einem Ri-substituierten Oxalylhalogenid — wobei R] nicht Wasserstoff sein soll — vorzugsweise dem Chlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel und einer Base zu einem Dioxamat der Formel I umsetzt Der Ester kann unter Anwendung bekannter Mittel und Bedingungen umgeestert werden.

Die als Ausgangsmaterial geeigneten, durch X, Y und Z substituierten m-Phenylendiamine werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Je nach dem Substituenten und seiner Stellung kann die Substitution des Benzolringes am Benzol selbst oder am Nitrobenzol, Nitroanilin, Dinitrobenzol oder Aminoanilin stattfinden, wobei diese Methoden auch kombiniert werden können. Die Reduktion der Nitro- zur Aminogruppe kann leicht katalytisch,

z. B. mit Raney-Nickel, Palladium auf Tierkohle oder Platin in Gegenwart von Wasserstoff erreicht werden. Man kann auch mit chemischen Mitteln die Nitrcjruppe zur Aminogruppe reduzieren, z.B. mit Stannochlorid in konzentrierter Salzsäure und Eisen in Essigsäure mit Äthanol.
Zur Herstellung der einzelnen

C — Q-Substituenten

wandelt man die entsprechenden Diamino- oder Dinitrobenzoesäuren in an sich bekannter Weise z. B. in die Ester oder Amide um. Diese kann vor der Herstellung der Dioxamate aus den substituierten Diamino-Ausgangsverbindungen geschehen.

Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen m-Phenylendioxamsäurediesters wird ein auf vorstehende Weise erhaltenes m-Phenylendiamin mit einem Alkyloxalylhalogenid oder Dialkyloxalat umgesetzt. Bei Verwendung eines Alkyloxalylhalogenids wird die Reaktion in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels in an sich bekannter Weise durchgeführt Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: Dimethylformamid, Dioxan und Tetrahydrofuran, für geeignete Basen: Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylpiperazin- und N-Methylpiperidin. Bei Verwendung von Dialkyloxalat wird das Ausgangsmaterial oder dessen substituiertes Analogon zusammen mit Dialkyloxalat allein oder mit einem zusätzlichen Lösungsmittel, wie Xylol oder Diphenylester erhitzt, wobei sich das Dioxamat bildet. Die Temperatur liegt im Bereich von etwa 25°C bis Rückflußtemperatur des Systems.

Die Verbindungen der Erfindung sind für die Applikation bei Menschen und Tieren in Einheitsdosierungsformen vorgesehen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulat, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, oralen Lösungen oder Suspensionen, sowie öl-in-Wasser- und Wasser-in-ölemulsionen, die geeignete Mengen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I enthalten. Die bevorzugte Applikationsmethode ist die Inhalation in die Lunge mittels einer Aerosol-Flüssigkeit oder Pulver für die Insufflation oder die orale Anwendung. Für die orale Anwendung können entweder feste oder flüssige Einheitsdosierungsformen hergestellt werden. Zur Herstellung fester Zubereitungen, wie Tabletten, wird die Verbindung der Formel 1 mit konventionellen Ingredienzien, wie Talcum, Mangesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilicat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Acacia, Methylcellulose, und funktionell ähnlichen Materialien als pharmazeutisches Verdünnungsmittel oder Träger vermischt. Zur Herstellung von Kapseln wird die Verbindung der Erfindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel vermischt und die so erhaltene Mischung in einer Hartgelatinekapsel geeigneter Größe eingefüllt. Weiche Gelatinekapseln werden durch maschinelle Verkapselung einer Aufschlemmung der Verbindung gemäß Formel I mit einem geeigneten Pflanzenöl, leichtem flüssigem Petrolatum oder anderem inerten öl hergestellt.

Flüssige Einheitsdosierungsformen für orale Applikation, wie Sirupe, Elexiere und Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden. Die wasserlöslichen Formen können in einem wäßrigen Träger zusammen mit Zucker, aromatischen Aromastoffen und Konservierungsmitteln zu einem Sirup gelöst werden. Zur Herstellung eines Elexiers verwendet man einen wäßrig-alkoholischen Träger (Äthanol) zusammen mit geeigneten Süßstof-

fen, wie Zucker und Saccharin, und mit einem aromatischen Geschmacksstoff.

Suspensionen kann man mit einem wäßrigen Träger und einem Suspensionsmittel, wie Acacia, Tragant oder M ethylcellulose, herstellen.

Für die parenterale Anwendung werden flüssige Einheitsdosierungsformen unter Verwendung einer Verbindung der Formel I und eines sterilen Trägers hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Die Verbindung der Formel I kann entweder in dem Träger suspendiert oder gelöst sein, was von dem Träger und der Konzentration abhängt. Zur Herstellung von Lösungen kann die Wirksubstanz der Erfindung in Wasser für die Injektion gelöst und sterilfiltriert werden, bevor sie in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle eingefüllt und verschlossen wird. Zweckmäßig werden Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen in dem Träger gelöst Um die Stabilität zu erhöhen, kann man die Zubereitung nach dem Einfüllen in das Fläschchen einfrieren und das Wasser im Vakuum entfernen. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in dem Fläschchen fest eingeschlossen und in einem Begleitfläschchen Wasser für die Injektion beigegeben, um die Flüssigkeit vor dem Gebrauch zu ersetzen. Parenterale Suspensionen können praktisch in der gleichen Weise hergestellt werden. Da aber die Wirksubstanz in dem Träger suspendiert und nicht gelöst wird, kann man zur Sterilisation nicht die Filtration anwenden. Zur Sterilisation kann die Verbindung vor der Suspension in dem sterilen Träger Äthylenoxyd ausgesetzt werden. Zweckmäßig wird der Zubereitung ein oberflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel einverleibt, um die gleichmäßige Verteilung der Wirksubstanz zu erleichtern.

Man kann auch rektal anwendbare Suppositorien benutzen, um die Wirksubstanz der Erfindung freizusetzen. Diese Dosierungsform ist von besonderem Interesse, wenn die Säugetiere nicht in üblicher Weise mit anderen Dosierungsformen, z. B. oral oder durch Insufflation, behandelt werden können, wie das bei kleinen Kindern oder geschwächten Personen der Fall ist Die Wirksubstanz kann in irgendeine der bekannten Suppositorien-Basen in an sich bekannter Weise eingearbeitet werden. Einige Beispiele für solche Basen sind Kakaobutter, Polyäthylenglykole, Polyäthylensorbitanmonostearate und deren Mischungen mit anderen verträglichen Materialien, um den Schmelzpunkt oder die Auflösungsgeschwindigkeit zu modifizieren. Diese rektal anwendbaren Suppositorien können ein Gewicht von 1—2,5 g haben. Der Vorzug wird Zubereitungen gegeben, die für die Inhalation in die Lunge geeignet sind. Zur Behandlung allergischer Konditionen der Nase, wie Rhinitis, wird Zubereitungen, die für den Kontakt mit der Nasenschleimhaut geeignet sind, der Vorzug gegeben.

Zubereitungen für die Inhalation entsprechen drei Grundtypen:

1. einer Pulvermischung, vorzugsweise mikropulverisiert, mit einer Teilchengröße von vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mikron,

2. einer wäßrigen Lösung oder Suspension, die mit einer Sprühvorrichtung versprüht wird,

3. einem Aerosol mit einem flüchtigen Treibmittel in einem unter Druck befindlichen Behälter.

Die Pulver sind sehr einfach herzustellen, in dem man eine Verbindung der Formel I mit einer festen Base, die mit dem Lungengewebe verträglich ist, vorzugsweise Lactose mischt

Die Pulver werden in eine Vorrichtung abgepackt die bei Inhalation durch den Mund eine abgemessene Pulvermenge zu emitieren vermag.

Zur Herstellung wäßriger Lösungen löst man Verbindungen der Formel I in Wasser, gibt Kochsalz zu, um eine isotonische Lösung herzustellen, und puffert sie auf einen pH-Wert so, daß sie für die Inhalation verträglich wird. Die Lösungen werden in einer Sprühvorrichtung oder einer Vernebelungsvorrichtung dispergiert und während der Inhalation in den Mund gesprüht

Zur Herstellung von Aerosolen dispergiert man eine Verbindung der Formel I in Wasser oder Äthanol, vermischt sie mit einem flüchtigen Treibmittel und gibt sie in einen unter Druck befindlichen Behälter mit einem DosierungsventiL um vorbestimmte Mengen der Zubereitung freizusetzen.

Als verflüssigtes Treibmittel wird zweckmäßig eines benutzt das einen Siedepunkt unterhalb von etwa 19° C bei Atmosphärendruck hat. Da das verflüssigte Treibmittel für eine Anwendung in Zubereitungen vorgesehen ist. die zur Herstellung von Aerosolen für den medizinischen Gebrauch bestimmt sind, darf es nicht toxisch sein. Einige Beispiele für geeignete flüssige Treibmittel sind niedere Alkane mit bis zu 5 C-Atomen, wie Butan oder Pentan, oder niedere Alkylchloride, wie Methyl-, Äthyl-Propylchloride. Weitere Beispiele für verflüssigte Treibmittel sind die Fluor sowie Fluor und Chlor enthaltenden niederen Alkane, die im Handel erhältlich sind.

Man kann auch Mischungen der genannten Treibmittel verwenden, Beispiele hierfür sind: Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan, Monochlordifluormethan, Trichlortrifluoräthan, Difluoräthan sowie Monochlortrifluormethan.

Unter der Bezeichnung »Einheitsdosierungsform« sind physikalisch getrennte Einheiten zu verstehen, die als Einheitsdosierungen für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge Wirkstoff, die so berechnet ist daß mit ihr der gewünschte therapeutische Effekt erreicht wird, in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger enthält Die Zusammensetzung der Einheitsdosierungformen für die Verbindungen der Formel I der Erfindung hängt von den spezifischen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem spezifischen Effekt der erreicht werden soll, und den bekannten Begrenzungen, die mit dem Vermischen eines solchen Wirkstoffs für die Anwendung bei Menschen und Tieren verbunden sind.

Einige Beispiele für geeignete Einheitsdosierungsformen sind, Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpäckchen, Briefchen, Granulat Kachets, Teelöffeleinheiten, Eßlöffeleinheiten, Tropfeneinheiten, Ampullen, Fläschchen, Aerosole mit Dosierungsauslässen sowie getrennt angeordnete Vielfache dieser Beispiele.

Zur Behandlung wird eine wirksame, jedoch nicht toxische Menge der Verbindung benutzt Die Dosierung der Wirksubstanz hängt von der Applikationsart und der Wirkungsstärke der speziellen Verbindung ab. Eine Dosierungsmenge für Menschen von etwa 0,001 bis etwa 20 mg, vorzugsweise von etwa 0,01 bis etwa 5,0 mg Wirksubstanz in Einzeldosis parenteral oder durch Inhalation appliziert ist wirksam in der Verhinderung

allergischer Anfälle. Die oralen und rektalen Dosen betragen etwa 0,1 bis etwa 250 mg, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 100 mg Verbindung in einer Einzeldosis. Die Dosierung kann bis zu viermal am Tag angewandt werden.

Die Anwendung der Zubereitungen der Erfindung bei Menschen und Tieren liefert eine Methode zur prophylaktischen Behandlung von Allergie oder allen anaphylaktischen Reaktionen einer Reagin oder Nicht-Reagin vermittelnden Natur. Mit anderen Worten: Werden diese Zubereitungen einem sensibilisierten Menschen appliziert, bevor er mit Substanzen (Antigenen) in Berührung kommt, denen gegenüber er allergisch ist, wird dadurch die allergische Reaktion verhindert, die sonst eintreten würde.

Die Verbindungen der Erfindung können zur prophylaktischen Behandlung von chronischen Krankheiten benutzt werden, wie Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Nahrungsmittelallergie, Heufieber, Urticaria, Autoimmun-Krankheiten, durch Gebrauch induziertes Asthma, durch Streß induziertes Asthma, systemische Anaphylaxis sowie die Vogelliebhaberkrankheit.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung der passiven Hautanaphylaxe wird im Ratten-Test in folgender Weise bestimmt.

Weibliche 250-g-Sprague-Öawley-Ratten werden hautsensibilisiert mit Ratten-anti-ovalbumin-homocytotropem Antikörper, der hitzelabil ist und einen passiven Hautanaphylaxe-Titer von 1 :128 aufweist. Nach 72 Stunden Latenzperiode werden die Tiere i.v. mit 4 mg Ovalbumin (OA) plus 5 mg Evans-Blau erregt. Die Testverbindung wird oral in Form einer wäßrigen O,25°/oigen Methylcellulose-Suspension verabreicht. 30 Minuten später zeigt sich die extravasculäre Blaufärbung, die aus der Antigen-Antikörper-Kombination an der Hautstelle resultiert. Es werden solche Antikörperverdünnungen benutzt, daß in den Kontrolltieren ein 4-mm-Fleck der kleinste bestimmbare Fleck ist, und es werden 4 oder 5 niedrigere Verdünnungen benutzt, um einen Antikörperbereich in jedem Tier zu erzielen. 4 bis 5 Tiere werden für jede Veränderliche in dem Experiment eingesetzt. Der prozentuale Inhibitor wird durch Vergleich der Anzahl von Flecken bei behandelten Ratten mit der Anzahl der Flecken bei Kontrollratten berechnet. Die Fleckenanzahl ist die totale Anzahl von bestimmbaren Flecken, geteilt durch die Anzahl der Tiere.

Die wirksame Inhibierungsdosis ED50 für Dibenzyl-N,N'-(2-chlor-5»cyan-m-phenylen)-dioxamat beträgt 0,5 bis 1,0 mg/kg bei oraler Anwendung.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Dibenzyl-N,N'-(2-Chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat
a) Benzyl-oxalylchlorid

Eine Mischung von 9Og(I Mol) Oxalsäure, 400 cm³ Benzol und I08 g (1 Mol) Benzylalkohol wird gerührt und mit 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Dann setzt man auf die Apparatur eine Dean-Stark-Falle und erhitzt die Mischung 2 Stunden unter RückfluS. Die theoretische Menge Wasser wird erhalten. Man destilliert die Hälfte des Volumens an Benzol ab, filtriert die Mischung heiß und kühlt das Filtrat auf Raumtemperatur ab. Das unlösliche Material ist Oxalsäure, das Gewicht 45 g.

Das abgekühlte Filtrat rührt man bei Raumtemperatur, fügt 261,8 g (2,2 Mol) Thionylchlorid zu, erhitzt die Lösung 3 Stunden unter Rückfluß, destilliert das Benzol ab, und destilliert den öligen Rückstand durch eine 7,62-cm-Vigreux-Kolonne, wobei man eine geringe Menge eines Vorlaufs erhält, der bei 100 bis 112° C bei 26,7 mbar überdestilliert Das restliche Öl wird unter Hochvakuum destilliert Man erhält 40,6 g eines klaren farblosen Öls, das bei 95 bis 98° C bei 0,2 mbar siedet

Das IR-Spektrum stimmt mit dem für die erwartete Verbindung überein.

b) Dibenzyloxalat

Eine Suspension von 90 g (1,0 Mol) wasserfreier Oxalsäure in 224 g (ca. 2,02 Mol) Benzylalkohol und 400 cm³ Benzol versetzt man unter Rühren mit 0,25 g konzentrierter H2SO4. Die Mischung erhitzt man unter Rühren etwa 4 Stunden unter Rückfluß, wobei man eine Dean-Stark-Wasserfalle benutzt, um das gebildete H2O zu entfernen. Es werden etwa 38 Cm³ H₂O gesammelt und etwa 210 cm³ Benzol abdestilliert Die erhaltene konzentrierte Benzollösung gibt einen silbrigen Niederschlag beim Abkühlen auf Raumtemperatur über Nacht. Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit Benzol und trocknet ihn im Vakuum. Gewicht: 118,6 g, Fp. 83 bis 84° C. Weitere 42,5 g Dibenzyloxalat werden aus dem Filtrat und den Waschwässern isoliert Gesamtausbeute 161,1g (ca. 60%).

c) Monobenzyloxalät, Kaliumsalz

Dibenzyloxalat (54,0 g, 0,2 Mol) werden in 200 cm³ Wasser suspendiert das 19,6 g (0,2 Mol) Kaliumacetat (wasserfrei) enthält Die Mischung erhitzt man unter sehr heftigem Rühren schnell auf Rückflußtemperatur, so daß das verflüssigte Dibenzyloxalat vollständig in der auf Rückflußtemperatur befindlichen wäßrigen Schicht emulgiert wird. Das Erhitzen auf Rückflußtemperatur und das schnelle Rühren setzt man 4 Stunden fort, kühlt dann die Mischung ohne Rühren etwa 45 Minuten. Zu dieser Zeit hat sich die zu Beginn ölige untere Schicht zu einem festen Kuchen abgesetzt Die klare überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und gekühlt Das Monobenzyloxalat-Kaliumsalz, das über Nacht auskristallisiert ist, wird abfiltriert, mit drei kleinen Portionen Eiswasser gewaschen und im Vakuum getrocknet Gewicht = 10,06 g, Fp. 247° C (Zers.). Das Filtrat und das Waschwasser gibt bei Verdampfen im Vakuum zur Trockne und Umkristallisation aus 25 cm³ heißem Wasser weitere 10,02 g des gewünschten Monokaliumsalzes.

Analyse berechnet fürCgHzO-t

C 49,51, H 3.23;
gefunden:

C 49,65, H 3,13.

d) Monobenzyl-oxalylchlorid

Eine Suspension von 40,1 g (0,184 Mol) Kalium-monobenzyloxalat in 130 cm³ Benzol rührt man gründlich, während man 24,2 g (0,204 Mol) SOCI2 innerhalb von 15 Minuten zutropft. Die Mischung wird vorsichtig auf Rückflußtemperatur erhitzt, um übermäßiges Schäumen des viskosen Materials zu vermeiden. Die Mischung erhitzt man etwa 2'/₂ Stunden unter Rückfluß, bis sich das Kaliumsalz gelöst hat und eine gelatinöse KCl enthaltende Mischung vorliegt. Das KCl filtriert man ab, wäscht es mit Benzol und dampft das Filtrat zu einem sirupartigen Rückstand ein. Destillation des Rückstands im Vakuum gibt 32,78 g (90%) eines bei 60 bis 61° C (0.067 mbar) siedenden Materials.

e) Dibenzyl-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat

Zu einer Lösung von 1,17 g (0,007 Mol) 4-Chlor-3,5-diaminobenzonitril in 5 cm³ Dimethylformamid und 25 cm³ Essigester gibt man unter Rühren 1,68 g (0,0166 Mol) Triäthylamin, rührt die Lösung weiter und fügt 3,30 g (0,0166 Mol) Benzyloxalylchlorid in 10 cm³ trockenem Essigester zu. Die erhaltene Mischung rührt man bei Raumtemperatur und läßt sie über Nacht stehen.

Den gebildeten Niederschlag filtriert man ab und engt das Filtrat im Vakuum zu einem öl ein, das man in 100 cm³ Wasser gießt und 30 Minuten verreibt. Das Wasser dekantiert man ab und die Festsubstanz kristallisiert man aus Äthanol um. Man erhält so 1,95 g(57°/o) cremefarbiger Nadeln, die bei 108 bis 110°C schmelzen.

Analyse berechnet für C₂SHi₈N₃ClO₆:

C 61,04, H 3,69, Cl 7,21, N 8,54;
gefunden:

C 61,19, H 3,99, Cl 7,29, N 8,36.

Die IR- und NMR-Spektren stimmen mit der in Aussicht genommenen Struktur überein.

Beispiel 2

Diphenäthyl-N,N'-(2-chIor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat

a) Phenäthyl-oxalylchlorid

Zu einer Lösung von 100 g Oxalylchlorid tropft man 36,65 g (0,3 Mol) Phenäthylalkohol unter Rühren zu, erhitzt die Lösung 3 Stunden unter Rückfluß und destilliert überschüssiges Oxalylchlorid ab. Den Rückstand destilliert man durch eine 15,24 cm Spiralen-gepackte Kolonne, wobei man 54 g (85%) eines farblosen Öls erhält, das bei 105° C bei 0,33 mbar siedet

Die I R-Spektren stimmen mit der angenommenen Struktur überein.

b) Diphenäthyl-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat

Eine Lösung von 5,03 g (0,03 Mol) 4-Chlor-3,5-diaminobenzonitril in 25 cm³ trockenem Dimethylformamid und 180 cm³ Essigester rührt man bei Raumtemperatur, fügt dann der Lösung unter fortgesetztem Rühren zunächst 7,29 g (0,072 Mol) Triäthylamin und dann langsam 15,31 g (0,072 MoI) Phenäthyloxalylchlond zu. Die Mischung rührt man bei Raumtemperatur 2V₂ Stunden und läßt sie dann über Nacht stehen.

Den gebildeten Niederschlag filtriert man ab, und das Filtrat dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Den öligen Rückstand gibt man in 400 cm³ Wasser und rührt 15 Minuten. Dann dekantiert man das Wasser ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 11 g (71%) gelber Plättchen, die bei 116 bis 117⁰C schmelzen. Bei Umkristallisation von 1 g des Produktes erhält man 850 mg Material, das bei 119 bis 120°C schmilzt.

Analyse berechnet für C₂₇H₂₂ClNsOe:

C 6237, H 4,27, Cl 6,82, N 8,08;
gefunden:

C 62,00, H 4,28, CI 6,85, N 8,05.

Beispiel 3
Diäthyl-N,N'-(2-chlor-5-phenyl-m-phenylen)-dioxamat

a) 2-ChIor-5-phenyl-m-phenylendiamin Eine Lösung von 2,79 g (0,01 Mol) 4-Chior-3,5-dinitrobiphenyl [R. C. Hall und C. S. Giam, J. Agr. Food Chem„

20 (3), 546—52 (1972)] in 200 cm³ Dioxan hydriert man bei 3 Atmosphären in Gegenwart von Raney-Nickel-Katalysator. Den Katalysator filtriert man ab und den Rückstand engt man unter vermindertem Druck ein. Danach kristallisiert man den Rückstand aus Äthanol-Wasser um, wobei man 1,12 g (51%) eines bei 142 bis 144.5^CC schmelzenden Materials erhält. Durch weitere Umkristallisation kann man den Schmelzpunkt auf 146 —147°C erhöhen.

Analyse berechnet für C12H11CIN2:

C 65,91, H 5,07, Cl 16,21, N 12,81;
gefunden:
C 65,75, H 5,26, Cl 15,52, N 12,76.

b) Diäthyl-N,N'-(2-chlor-5-phenyl-m-phenylen)-dioxamat

Eine Lösung von 7,45 g (0,034 Mol) 2-chlor-5-phenyl-m-phenylen-diamin in 16 cm³ trockenem Essigester und 8,30 g (0,082 Mol) Triäthylamin, auf unterhalb von 5°C gekühlt, tropft man unter Rühren 11,20 g (0,082 Mol) Äthyl-oxalylchlorid zu. Es werden weitere 20 cm³ Essigester zugegeben und die Mischung in einem Eisbad für eine weitere Stunde und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Die Mischung verdünnt man auf ein Volumen von 200 cm³ durch Zusatz von Essigester, filtriert die Festsubstanz ab und wäscht sie mit Wasser. Das Essigesterfiltrat gibt nach Eindampfen zur Trockene weiteres Material. Die Festteilchen werden vereinigt und aus Äthanol umkristatlisiert. Man erhält so 11,66 g (78%) langer dünner rosegefärbter Nadeln, die bei 204—205⁰C schmelzen.

Analyse berechnet für C₂OHi₉ClN₂O₆:
C 57,36, H 4,57, Cl 8,46, N 6,69;
gefunden:

C 57,38, H 4,52, Cl 8,51, N 6,73.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen. B e i s ρ i e 1 4

Eine Partie von 10 000 Tabletten, von denen jede 1 mg Dibenzyl-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Dibenzyl-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat(mikropulverisiert) 10 g

Dicalciumphosphat 1000 g

Methylcellulose.U.S.P.ilScps) 60 g

Talcum 150 g

Maisstärke 200 g

Magnesiumstearat 10 g

Die Wirksubstanz und Dicalciumphosphat werden gut miteinander vermischt, mit einer 7,5%-Lösung von Methylcellulose in Wasser granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,362 mm gesiebt und sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat siebt man dann durch ein Sieb mit 1,397 mm Maschenweite, mischt es gründlich mit Talcum, Stärke und Magnesiumstearat und verpreßt es zu Tabletten.

Diese Tabletten können mit Erfolg gegen Heufieber oder Asthmaanfälle eingesetzt werden, bei einer Dosis von 1 Tablette alle 6 Stunden.

Beispiel 5

Tausend Tabletten, von denen eine jede 5 mg Dibenzyl-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat enthält, werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Dibenzyl-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat 5 g

Mikrokristalline Cellulose 410 g

Stärke 100 g

Magnesiumstearatpulver 3 g

Diese Bestandteile werden gesiebt, miteinander vermischt und zu Tabletten verpreßt Diese Tabletten können mit Erfolg gegen Nahrungsmittelallergie, in einer Dosis von 1 Tablette vor den Mahlzeiten angewendet werden.

Beispiel 6

Ein steriles Präparat, das für die intramuskuläre Injektion geeignet ist, und 0,5 mg Dibenzyl-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat pro cm³ enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Dibenzyl-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat (mikropulverisiert) 0,5 g JJ

Benzylbenzoat 200 cm³ ^

4-Hydroxybenzoesäuremethylester 1,5 g ^

4-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,5 g |?

Baumwollsamenöl bis auf 1000 cm³ 5 r*

Ein cm³ dieses sterilen Präparates wird zur prophylaktischen Behandlung von allergischer Rhinitis injiziert ^

Beispiel 7 ^

600 cm³ einer wäßrigen Suspension, die 5,0 mg Dibenzyl-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat pro cm³ enthält, wird in der folgenden Weise hergestellt:

Dibenzyl-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat 3,0 g

Natriumchlorid 5 g 15

Wasser für die Injektion bis auf 600 ml

Das Dibenzyl-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat und das Natriumchlorid werden in so viel Wasser dispergiert daß man 600 cm³ erhält, und sterilisiert

Die Flüssigkeit gibt man in eine Sprühvorrichtung, die pro Sprühabgabe 0,25 cm³ abgibt. 20

Die Flüssigkeit wird alle vier bis sechs Stunden in die Lungen inhaliert, um asthmatische Anfälle zu verhüten.

Beispiel 8

Eine Pulvermischung aus 0,1 g Dibenzyl-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat und einer so großen 25 Lactosemenge, daß man 5 g Mischung erhält, wird mikropulverisiert und in einen Insufflator gegeben, der 50 mg Pulver pro Dosis freisetzt

Das Pulver wird alle vier bis sechs Stunden inhaliert um asthmatische Anfälle zu verhüten.

Zur Verhütung von Rhinitis wird das Pulver intranasal alle vier Stunden inhaliert.

Beispiel 9

Eine Pulvermischung aus 0,1 g Diphenethyl-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenyIen)-dioxamat und so viel Lactose, daß man 5 g Mischung erhält wird mikropulverisiert und in einen Insufflator gegeben, der 50 mg Pulver pro Dosis abgeben kann. 35

Das Pulver wird zur Verhütung asthmatischer Anfälle alle vier bis sechs Stunden in die Lungen inhaliert.

Zur Verhütung von Rhinitis wird das Pulver alle vier Stunden intranasal inhaliert.

Beispiel 10

12 g einer Aerosol-Zubereitung werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Dibenzyl-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat micronisiert 0,012 g

Dichlordifluormethan 1,440 g

Dichlortetrafluoräthan 2,160 g 45

Wasser 7,788 g

Sorbitanmonooleat 0,600 g

Die Wirksubstanz wird in Wasser dispergiert auf — 3O⁰C abgekühlt und zu den gekühlten Treibmitteln gegeben. Die 12-g-Zubereitung gibt man dann in eine mit Plastik überzogene 13-cm^J-Flasche, deren Kappenver- 50 schluß mit einem Dosierungsventil versehen ist. Das Dosierungsventil gibt jeweils 80 mg Zubereitung in einem Aerosol ab. Das Aerosol wird alle vier bis sechs Stunden zur Verhütung von asthmatischen Anfällen inhaliert.

Es ist darauf hinzuweisen, daß in allen Zubereitungsbeispielen die Menge der benutzten Wirksubstanz sich auf das Säureäquivalent bezieht.

Claims

Patentansprüche:
1. m-Phenylendioxamsäurediester der allgemeinen Formel

Z
R₂O-C-C-N (fiij, N-C-C-OR₁

Ii Ii ι yi ι ι Ii ^{1)

O O H /V\ HOO
XY

worin X, Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Chloratome, Phenyl-, Nitro- oder 5-Cyanogruppen oder Gruppen der Formel

O

worin Q die Gruppe -OD oder -NH₂ und D ein Wasserstoffatom oder eine Ci —C3-Alkylgruppe darstellen, bedeuten und Ri und R₂ gleich sind und C_t -CVAlkyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppen bedeuten;
wobei Ri und R₂ keine Ci-Gj-Alkylgruppen darstellen, wenn einer der Substituenten X, Y und Z die 5-Cyanogruppe bedeutet;
wobei ferner einer der Substituenten X, Y und Z von Wasserstoff verschieden ist; und

wobei schließlich Z kein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt, wenn X ein Wasserstoffatom und Y ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten.
2. N.N'-^-Chlor-S-cyano-m-phenvlenJ-dioxamsäuredibenzylester.
3. Verfahren zur Herstellung der m-Phenylendioxamsäurediester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes m-Phenylendiamin der allgemeinen Formel

H₂N (f'Tn NH₂

X Y .

in der X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, in an sich bekannter Weise entweder in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base mit einem Alkyloxalylhalogenid der allgemeinen Formel

O O

Ii Il

HaI-C-C-OR₃

worin R3 eine Ci — C3-Alkylgruppe darstellt und Hai ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, oder unverdünnt oder in Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsmittels mit einem Dialkyloxalat der allgemeinen Formel

OO

Il Il

R₃O-C-C-OR₃ _

worin R3 die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, und den erhaltenen m-Phenylendioxamsäurediester der allgemeinen Formel

R₃O — C — C — N-

O O H A\ HOO I

XY *P

■ I

gegebenenfalls umestert. ?$.
4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff einen m-Phenylendioxamsäurediester gemäß Anspruch !,zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft m-Phenylendioxamsäurediester der allgemeinen Formel

ζ ~

R₂O-C-C-N />% N —C-C-OR_{1 m}

I O I ^ω

I Il Il

O O H /V\ HOO

χ γ