DE2751441A1

DE2751441A1 - Benzthiazole, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben

Info

Publication number: DE2751441A1
Application number: DE19772751441
Authority: DE
Inventors: Charles Mack Hall; John Brenton Wright
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1976-12-23
Filing date: 1977-11-17
Publication date: 1978-06-29
Also published as: FR2375222B1; CA1118781A; FR2375222A1; NL7713649A; BE862278A; GB1551639A; JPS5379864A; US4150140A; CH630910A5

Description

Denzthlazole. Verfahren zu Ihrer Herstellung« diese enthaltende Arzneimittel und Verwendung derselben

Es hat sich gezeigt, daß sich neue Benzthiazole der Formel 1 zur prophylaktischen Behandlung von gegenüber Allergien und anaphylaktoiden Reaktionen reagin- oder nicht-reaginbedingter Natur empfindlichen Säugetieren und Menschen eignen.

Gegenstand der Erfindung sind Benzthiazole der Formel:

HOO

I Il II -C-C-OR

(D

Dr.F/rm

809826/053«

2751U1

worin bedeuten:

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, einen Nitro-, Cyano-, Amino- oder Trifluormethylrest, einen Rest der Formel 0
η

R₁C, worin R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen steht, einen Rest

0
η
der Formel C-NR₂R,, worin R₂ und R,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen stehen können, oder einen Rest der Formel CO₂Q, worin Q für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch akzeptables Metalloder Aminkation steht, und

R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel —{CHg^j-Phenyl, worin m =» 0, 1 oder 2, oder einen Rest der Formel (CH₂)_nNR^Rc, worin η = 1 oder 2 und Rr und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation stehen können,

und deren physiologisch akzeptable Säureadditionssalze (Gruppe A).

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275HA1

In vorteilhafter Weise bedeuten bei Benzthiazolen der Gruppe A die Reste X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Cyano-, Amino- oder

Nitroreste, Reste R₁C, worin R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenetoffatomen steht, Trifluormethylreste oder Reste der Formel CO₂Q* worin Q für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch akzeptables Metalloder Aminkation steht (Gruppe B).

In vorteilhafter Weise bedeuten bei Benzthiazolen der Gruppe B die Reste X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome, Alkylreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen, Cyano-, Amino- oder

Nitroreste, Reste der Formel R₁C, worin R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht, Trifluormethylreste oder Reste der Formel CO₂Q, worin Q für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation steht (Gruppe C).

Zu einer weiteren Gruppe (Gruppe D) gehören Benzothiazole der Gruppe C, worin X für ein Wasserstoff atom steht.

Zu einer weiteren Gruppe (Gruppe E) gehören Benzthiazole der Gruppe 0, worin Y sich in 6-Stellung befindet.

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Zu einer weiteren Gruppe (Gruppe F) gehören Benzthiazole der Gruppe A, worin R für ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation steht.

Zu einer weiteren Gruppe (Gruppe G) gehören Benzthiazole der Gruppe A, worin R für einen Rest der Formel (CHp)_nNR^Rc mit η = 1 oder 2 steht.

Zu einer weiteren Gruppe (Gruppe H) gehören Benzthiazole der Gruppe A, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

m Phenyl mit m = 0, 1 oder 2 steht.

Zu einer weiteren Gruppe (Gruppe I) gehören Benzthiazole der Gruppe H, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

Phenyl mit m = 0, 1 oder 2 steht.

Zu einer weiteren Gruppe (Gruppe J) gehören Benzthiazole der Gruppe I, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht.

Zu einer weiteren Gruppe von Verbindungen gehören die Benzthiazole der Gruppe B, worin R die bei Gruppe I angegebene Definition besitzt.

Zu einer weiteren Gruppe von Verbindungen gehören die Benzthiazole der Gruppe C, worin R die bei Gruppe I angegebene Definition besitzt.

Zu einer weiteren Gruppe von Verbindungen gehören die Benzthiazole der Gruppe D, worin R die bei Gruppe I angegebene Definition besitzt.

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2751AAI

Zu einer weiteren Gruppe von Verbindungen gehören die Benzthiazole der Gruppe E, worin R die bei Gruppe I angegebene Definition besitzt.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die betreffenden Benzthiazole sowie gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptable Träger enthaltende Arzneimittel sowie die Verwendung der betreffenden Benzthiazole gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern zur prophylaktischen Behandlung reaginbedlngter allergischer Zustände.

Unter einem "Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen" ist ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylrest oder ein isomerer Rest hierzu zu verstehen. Beispiele für isomere Reste sind Isopropyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2-Methylhexyl- und 2,2,4-Trimethylpentylreste. "Alkylresten mit geringerer Anzahl von Kohlenstoffatomen¹¹ kommt eine ähnliche Bedeutung zu.

Der Ausdruck "physiologisch akzeptables Aminsalz" bezieht sich auf Amine, die bei Verabreichung an Säugetiere und Menschen in Verbindung mit dem Säureteil der Verbindungen der angegebenen Formeln von den Säugetieren und Menschen in im wesentlichen nicht-toxischer Weise akzeptiert und toleriert werden. Beispiele für solche Amine sind primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Fhenyläthylamin, ß-Fhenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin, Adamantylamine und ähnliche aliphatische, cyclo-

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aliphatische und araliphatische Amine mit bis zu (einschließlich) 18 Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und kurzkettige Alkylderivate hiervon, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner Amine mit wasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen, z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-1-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)diäthanolamin, Galaktamin, N-Methylglukamin, N-Methylglukosamin, Ephedrin, Phenylephedrin, Epinephrin, Prokain und dergleichen. Ferner gehören hierzu auch die Kationen quaternärer Amine, z.B. Ammonium-, Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium- oder Phenyltriäthylammoniumkationen.

Der Ausdruck "physiologisch akzeptables Metall" umfaßt Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, Erdalkalimetalle, wie Calcium und Magnesium, und sonstige akzeptable Metalle, wie Aluminium.

Der Ausdruck "physiologisch akzeptable Säureadditionssalze" betrifft Verbindungen, in denen ein (darin enthaltenes) Stickstoffatom ausreichend basisch ist, um eine Wechselwirkung mit vorhandenen, im wesentlichen nicht-toxischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Laurinsäure oder Cyclohexansulfamsäure und dergleichen, einzugehen. Beispiele hierfür sind Benzthiazole der Formel I, worin X und/oder Y für Aminoreste stehen, und Benzthiazole der angegebenen Formel, worin R einen Rest der Formel (O^^NR^Rc darstellt.

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AU 2751U1

Die Benzthiazole gemäß der Erfindung erhält man in üblicher bekannter Weise. Ein die Substituenten X und/oder Y tragendes 2-Aminobenzthiazol wird mit einem Alkyloxalylhalogenid, vorzugsweise Äthyloxalylchlorid, oder einem Dialkyloxalat, z.B. Diäthyloxalat, unter Bildung eines Benzthiazols der Formel I, worin R für einen Alkylrest, vorzugsweise einen Äthylrest, steht, umgesetzt. Der Ester kann zur Ausbildung einer beliebigen anderen Estereinheit umgeestert werden. Ferner kann die Estereinheit durch Zugabe einer Base, z.B. von Natriumhydroxid, in ein Metallatom überführt werden. Letzteres läßt sich durch Zugabe einer Säure, z.B. von Chlorwasserstoff säure , in ein Benzthiazol der angegebenen Formel überführen, worin R für ein Wasserstoff a torn steht. Die organische Säure kann schließlich durch Zugabe einer Base, z.B. von Kaliumhydroxid, oder eines Amins in ihr Metall- oder Aminsalz überführt werden.

Bei Verwendung eines Älkyloxalylhalogenids zur Bildung des Qxamats erfolgt die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel und einer Base. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dioxan und Tetrahydrofuran. Geeignete Basen sind Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylpiperazin und N-Methylpiperidin.

Bei Verwendung eines Dialkyloxalats wird die Umsetzung in unverdünnter Form oder unter Zusatz eines Lösungsmittels, wie Xylol oder Diphenyläther, erforderlichenfalls bei einer Temperatur von etwa 25⁰C bis zu Rückflußtemperatur des Systems durchgeführt.

Im folgenden werden typische Beispiele für Benzthiazole gemäß der Erfindung angegeben:

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HOO

N II

N-C-C-OR

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R = Äthyl X

4-Br 'j-Br 6-Br 7-Br 6-0C₄H₉ 4-C I ¹J-CI 4-CH₃CO 6-CH₃CO 6-CI 7-CI ¹J-OCaH₅ 6-0C₂H₅ 6-C₂H₅ 1-F 5-F

6-F

H H H H

H H

H H H H H

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2751U1

7-F	π
6-0-i-C₄H.,	H
6-0-i-C-,Η-,	Il
!»-OCH-,	H
5-OCH₃	H
5-C₃H₇CO	H
6-OCH₃	H
5-CH₃	H
6-CH₃	H
7-CH₃	H
6-MOb	H
U-OCH₇	H
!>-NH₂	H
5-NHCH₃	H
6-NH₂	H
6₇N-di-i-C₃H₇	H
6-CO₂H	Il
6-neo-Cv.HiiCO	H
5-CF₃	H
6-CN	H
7-CO₂C₂H₅	H

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BAD ORIGINAL ^

- ttr U

'»-O-neo-C.jHi ι

6-tert.C₄II₉ 7"C₅H₁₁ 7-C₆H₁₃CO U-Br 4-Cl 5-C1 4-OCH_n 4-NO₂ 4-CM·» Ί-CI

5-Cl 5-Br %-i-C₃H 5-OC₂H₅ 6-C₄H₉ '»-NO?

S-CN 4-COaCuH I)-CF₃ 4-NH₂ !3-Cl

6-Br 6-Cl 6-CI 6-NO₂ 6-OCH₃ 6-NO₂ 6-NH₂ 7-Cl 6-CO₂C₂H₅ 6-CO₂C₂H₅ 7-Br 6-J-C₃H₇ 7-OC₂H₅ 7-C₄H₉ 6-NO₂ 7-CN 7"CO₂C₃H₇ 7-CF3 6-NH₂ 7"NHC₂Hs

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BAD ORIGINAL

2751U1

5-Br 4-C₅H₁₁ ¹I-OCH₃ 4-CO₂CH₃ 4-Cl 5-F 6-Br l»-tert.-C₄H₉ '3-0-neo-CsHi ι 6-N0.7

5"CF₃ 4-0CH₃ 7-C1 6-C₂H₅ 7-0-i-C₄H₉ 6-CO₂C₂H₅ 6-0C₂H₅ 6-1-C₃H₇ 7-CN 6-CF₃ 7-NH₂ 7-C0₂C_eH_l3 5-C1 7-NO₂ 7-Cl

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BAD ORIGINAL

- -ve- -

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Die angegebenen Benzthiazole lassen sich in Verbindungen umestern, in denen R für einen Methyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylrest oder einen isomeren Rest hiervon oder einen Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl-1- oder Phenäthyl-2-rest steht.

Sämtliche der angegebenen Benzthiazole lassen sich unter üblichen Bedingungen zu einer Säure, d.h. zu einem Benzthiazol der angegebenen Formel, worin R für ein Wasserstoffatom steht, hydrolysieren.

Letztere Benzthiazole, d.h. die Säuren, werden In üblicher bekannter Weise in die Metall- oder Aminsalze, z.B. die Natrium-, Kalium- und Tris(hydroxymethyl)aminomethansalze, überführt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

Äthyl-(2-benzothiazolyl)oxamat:

5,0 g (0,033 Mol) 2-Aminobenzthlazol und 50 ml Diäthyloxalat werden 2,5 h lang auf Rückflußtemperatür erhitzt. Nach dem Abkühlen fällt aus dem Reaktionsgemische ein weißer Nieder schlag aus. Dieser wird aus Äthanol (unter Heißfiltration) umkristallisiert, wobei man in 44#iger Ausbeute 3,72 g Äthyl-(2-benzothiazolyl)oxamat eines Fp von 185° bis 186°C erhält.

Beispiel 2

Butyl·^2-benzothiazolyl)oxamat:

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5,0 g (0,033 Mol) 2-Aminobenzthiazol, 3,5 g (0,035 Mol) Triäthylamin, 5,60 g (0,034 Mol) Butyloxalylchlorid und 25 ml wasserfreies Dimethylformamid werden 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Yasser gegossen. Der hierbei gebildete feste Niederschlag wird abfiltriert und danach aus Äthanol (unter Heißfiltration) umkristallisiert. Hierbei erhält man 2,95 g eines gelben Feststoffs eines Fp von 137° bis 138°C.

Beispiel 3 Äthyl-(2-methoxybenzothiazol -2-yl)oxamat:

4,5g (25 mMole) 2-Amino-6-methoxybenzothiazol und 25 ml Äthyloxalat werden 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Während des Erhitzens nimmt das Reaktionsgemisch eine dunkle Braunfärbung an. Beim Abkühlen fallen 5,86 g eines Niederschlags aus. Dieser wird aus Chloroform/Hexan umkristallisiert, wobei man in 49#iger Ausbeute 3,4 g gelber Kristalle eines Fp von 183° bis 184°C erhält.

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung werden zur Verabreichung an Menschen und Säugetiere in Form von Doslereinheiten oder Einheitsdosierungen, z.B. als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, orale Lösungen oder Suspensionen und öl-in-Waseer- und Wasser-in-Öl-Emulsionen jeweils mit geeigneten Mengen an mindestens einem Benzthiazol der Formel I bereitgestellt. Vorzugsweise wird ein Ester der aktiven Verbindung auf oralem Wege verabreicht.

Zur oralen Verabreichung kann man entweder feste oder fließfähige Dosiereinheiten zubereiten. Zur Herstellung fester

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Arzneimittel, z.B. von Tabletten, werden die Benzthiazole der Formel I mit üblichen Verdünnungs- oder Streckmitteln, z.B. Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und funktionell ähnlichen Materialien, gemischt. Kapseln erhält man durch Vermischen der Verbindungen mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsoder Streckmittel und Einfüllen des erhaltenen Gemische in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem geeigneten Pflanzenöl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten Öl.

Es können auch fließfähige Dosiereinheiten zur oralen Verabreichung, z.B. Sirupe, Elixiere und Suspensionen, zubereitet werden. Die wasserlöslichen Formen können zusammen mit Zucker, einem aromatischen Geschmacksstoff und einem Konservierungsmittel zur Bildung eines Sirups gelöst werden. Elixiere erhält man durch Verwendung eines wäßrigalkoholischen (wäßrig-äthanolischen) Trägers mit geeigneten Süßungsmitteln, wie Zucker und dem Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids zusammen mit einem aromatischen Geschmacksstoff.

Suspensionen erhält man mit einem wäßrigen Träger mit Hilfe eines Suspendiermittels, z.B. Akaziengummi, Traganth, Methylcellulose und dergleichen.

Zur parenteralen Verabreichung werden fließfähige Dosiereinheiten unter Verwendung des betreffenden Benzthiazols und eines sterilen Trägers, vorzugsweise Wasser, zubereitet. Das Benzthiazol kann je nach dem Träger und der benötigten Konzentration im Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen werden die

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betreffenden Benzothiazole in für Injektionszwecke geeignetem Wasser gelöst und vor dem Einfüllen in geeignete Phiolen oder Ampullen und Verschließen derselben flltrationssterilisiert. Zweckmäßigerweise werden in dem Träger Hilfsmittel, z.B. Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffer, mit gelöst. Zur Verbesserung der Stabilität können die Arzneimittel nach dem Einfüllen in die Hiiolen und Entfernen des Wassers im Vakuum gefroren werden. Das trockene lyophillslerte Pulver wird dann luftdicht in der Phiole verschlossen. Zur Wiederaufbereitung der flüssigen Verabreichungsform vor Gebrauch wird der trockenes lyophilisiertes Pulver enthaltenden Phiole eine Wasser zu Injektionszwecken enthaltende Phiole beigepackt. Parenterale Suspensionen erhält man praktisch in derselben Weise, jedoch mit der Ausnahme, daß die betreffende Verbindung, anstatt gelöst zu werden, in dem Träger suspendiert wird. In diesem Falle ist eine Filtrationssterilisation allerdings nicht möglich. Vielmehr läßt sich das jeweilige Benztniazol durch Einwirkenlassen von Äthylenoxid vor dem Suspendieren in sterilem Träger sterilisieren. Zweckmäßigerweise wird zur besseren und gleichmäßigeren Verteilung des jeweiligen Benzthiazols dem Arzneimittel in Suspensionsform ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel einverleibt.

Vorzugsweise werden die Arzneimittel gemäß der Erfindung als zur oralen Verabreichung geeignet konfektioniert.

Zur Behandlung allergischer Zustände der Nase, z.B. von Rhinitis, werden zur Berührung mit dem Naseninneren geeignete Arzneimittel inhaliert.

Arzneimittel zur Inhalation lassen sich grundsätzlich In drei Arten einteilen:

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1. Pulvermischungen, wobei das Pulver vorzugsweise mikropulverisiert ist und eine Teilchengröße von vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 um aufweist.

2. Wäßrige Lösungen, die mit einem Vernebelungsmechanismus versprüht werden, und

3. Aerosole mit einem flüchtigen Treibmittel in einem unter Druck stehenden Behälter.

Die Pulver erhält man in höchst einfacher Weise durch Vermischen eines Benzthiazols der Formel I mit einem festen Träger, der mit dem Lungengewebe verträglich ist, vorzugsweise Laktose. Die Pulver werden in einer zur Freigabe einer abgemessenen Pulvermenge beim Inhalieren durch den Mund geeigneten Vorrichtung abgepackt.

Wäßrige Lösungen erhält man durch Auflösen eines Benzthiazols der Formel I in Wasser und Zusatz von Salz zur Herstellung einer isotonischen Lösung sowie anschließendes Puffern auf einen beim Inhalieren akzeptablen pH-Wert. Die Lösungen werden in einer Sprühvorrichtung oder einer Vernebelungsvorrichtung dispergiert und beim Inhalieren in den Mund gesprüht.

Aerosole erhält man durch Auflösen eines Benzthiazols der Formel I in Wasser oder Äthanol, Vermischen der Lösung mit einem flüchtigen Treibmittel und Einfüllen des Ganzen in einen Druckbehälter mit einem Dosierventil zur Freigabe einer gegebenen Menge Behälterinhalt.

Als Treibmittel werden verflüssigte Treibmittel eines Kp unter 18,3⁰C bei Atmosphärendruck verwendet. Zur Verwendung

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zusammen mit zur Herstellung von Aerosolen für medizinischen Gebrauch vorgesehenen Arzneimitteln sollte das verflüssigte Treibmittel nicht-toxisch sein. Verwendbare verflüssigte Treibmittel sind niedrige Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Butan und Pentan, oder niedrige Alkyl chloride, z.B. Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Weitere geeignete verflüssigte Treibmittel sind fluorierte und fluoitüorierte niedrige Alkane, wie sie unter den verschiedensten Handelsbezeichnungen im Handel erhältlich sind. In geeigneter Weise können auch Gemische der genannten Treibmittel zum Einsatz gelangen. Beispiele für solche Treibmittel sind Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormono fluorine than, Dichlormonofluormethan, Monochlordifluormethan, Trichlortrifluoräthan, Difluoräthan und Monochlortrifluormethan.

Unter dem Ausdruck "Dosiereinheit¹¹ oder "Einheitsdosis¹¹ sind physikalisch abgrenzbare und als Dosiereinheiten oder Einheitsdosen für Mensch und Tier geeignete Einheiten, von denen jede eine gegebene Menge aktiven Materials, die auf die Herbeiführung des gewünschten therapeutischen Effekts abgestellt ist, Verdünnungsmittel, Träger oder Streckmittel enthält, zu verstehen. Die Vorschriften für die neuen Dosiereinheiten oder Einheitsdosen bestimmen sich nach und sind direkt abhängig von

a) den einzigarten Eigenschaften des aktiven Materials und dem jeweils angestrebten Erfolg und

b) den der Kunst des Konfektionierens eines aktiven Materials durch Verabreichung an Mensch und Tier innewohnenden Beschränkungen.

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Beispiele für geeignete Dosiereinheiten oder Einheitsdosen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, beschichtete Tabletten, Pulvertutchen, Oblaten, Granulate, Oblatenkapseln, Teelffelvoll, Eßlöffelvoll, Tropfervoll, Ampullen, Phiolen, Aerosole mit Dosierventilen, unterteilte Mehrfache irgendeiner der genannten Verabreichungsformen und sonstige Verabreichung sformen.

Orale Verabreichungsformen mit Estern von Benzthiazolen gemäß der Erfindung werden bevorzugt. Diese Verabreichungsformen enthalten als geeignete Grundlagen feste pharmazeutische Träger. Als geeignete Grundlagen können jedoch auch flüssige pharmazeutische Träger zum Einsatz gelangen. Diese flüssigen Träger teilt man ein in wäßrige und nicht-wäßrige Träger. Bevorzugte orale Verabreichungsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen und Pulver. Flüssige Träger können von dem Einnehmenden in Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, beispielsweise Tropfervoll, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und Einheitsdosen oder Dosiereinheiten anderer Größenordnung, unterteilt werden.

Wegen seiner Wirksamkeit und Aktivitätsdauer wird zur oralen Verabreichung der Äthylester von Benzthiazolen gemäß der Erfindung bevorzugt.

Zur Behandlung bedient man sich einer wirksamen, jedoch nicht-toxischenMenge eines Benzthiazols der angegebenen Formel. Die Dosierung der betreffenden Verbindung bei der Behandlung richtet sich nach dem Verabreichungsweg und der Wirksamkeit der speziellen Verbindung. Zur Verhinderung allergischer Zustände beim Menschen bedient man sich zweckmäßigerweise einer Dosierung von etwa 0,05 bis etwa 10 mg eines Benzthiazols der angegeben^Formel in einer einzigen

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Dosis, wobei diese Dosis auf parenteralem Wege oder durch Inhalieren verabreicht wird. Vorzugsweise beträgt die einzelne Dosis etwa 0,5 bis etwa 7 mg Benzthiazol der angegebenen Formel. Bei oraler Verabreichung beträgt die Einzeldosis zweckmäßigerweise etwa 0,5 bis etwa 30 mg, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 25 mg Benzthiazol der angegebenen Formel. Diese zu verabreichende Dosis kann bis zu viermal pro Tag eingenommen werden.

Wenn eine wiederholte Verabreichung erforderlich ist, wird bei bestimmten Patienten vorzugsweise die zweite Behandlungsdosis auf etwa 0,5 bis etwa 20, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1096 der angegebenen Dosis erniedrigt. Auf diese Weise läßt sich ein Zustand der Allergieprophylaxe erreichen. Die verminderte Dosis wird so lange genommen, bis sie keinen wirksamen Schutz mehr gewährleistet. Zu diesem Zeitpunkt wird dann wieder eine größere und danach wieder eine verminderte Dosis gegeben. Ein Beispiel für eine solche Dosiervorschrift ist folgendes: Ein an Asthma leidendes Individuum schluckt 15 mg Äthyl(2-benzothiazolyl)oxamat. 4 h später schluckt das betreffende Individuum 1 mg derselben Verbindung und danach alle 4 bis 6 h ein weiteres mg derselben Verbindung, und zwar so lange, bis keine wirksame Asthmaprophylaxe mehr gewährleistet ist. Dann nimmt das betreffende Injjivlduum erneut 15 mg Äthyl(2-benzothiazolyl)oxamat, worauf die orale Dosis 4 bis 6 h später wieder auf 1 mg erniedrigt wird. Diese Dosiervorschrift wird dann in der geschilderten Weise fortgesetzt.

Die Verabreichung der Arzneimittel gemäß der Erfindung an Mensch und Tier bietet eine Möglichkeit zur prophylaktischen Behandlung allergischer und anaphylaktoider Zustände

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re.-j.^in- oder nicht-reagin-, vorzugsweise reaginbedingter Natur. Dies bedeutet, daß die Arzneimittel gemäß der Erfindung bei Verabreichung an sensibilisierte Individuen vor dem Inberuhrunggeian^en dersel >on mit Substanzen (Antigenen), gegenüber denen sie allergisch reagieren, eine sonst auftretende allergische Reaktion verhindern. Vermutlich wirken die '.'ή-λ t thiazole i^r Force el I als Inhiblxoren auf die Freiset-,^:::-.:v; pharmako ! oei scher Ana.phylaxieverursacher im Anschluß ar :-ie Antigeri/Antikörper-Kombination,

Die srfindungs^^niäßen Benz thiazole lassen sich zur Behandlung oder Bekämpfung von Zuständen, wie Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergie, Urticaria, angeborenem oder streßinduziertem Asthma, anaphylaktoiden Reaktionen und der Vogelliebhabererkrankung, zweckmäßigerweise von Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergie und Urticaria, insbesondere Bronchialasthma und allergischer Rhinitis, einsetzen.

Beispiel 4

Aus folgenden Bestandteilen:

Äthyl-(2-benzothiazolyl)oxamat 100 g

Dicalciumphosphat 1000 g Methylcellulose (US-Pharmakopoe, 15 cps) 60 g

Talkum 150 g

Maisstärke 200 g Magnesiumstearat 10 g

werden 10000 Tabletten jeweils mit 10 mg Äthyl-(2-benzothiazolyl )oxamat hergestellt.

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Bei der Zubereitung der Tabletten werden das Benzthiazol und das Dicalciumphosphat gründlich gemischt, dann mit einer 7,5%igen wäßrigen Methylcelluloselösung granuliert, durch ein Sieb Nr. 8 gesiebt und sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt, gründlich mit dem Talkum, der Stärke und dem Magnesiumstearat gemischt und das Ganze dann zu Tabletten verpreßt.

Bei Einnahme einer Tablette alle 4 bis 6 h lassen sich wirksam Heuschnupfenanfälle verhindern.

Beispiel 5

Aus folgenden Bestandteilen:

Äthyl-(2-benzothiazolyl)oxamat 5 g

Talkum 150 g

Magnesiumstearat 1 g

werden 1000 Doppel-Hartgelatinekapseln mit jeweils 5 mg Äthyl-(2-benzothiazolyl)oxamat hergestellt.

Bei der Zubereitung der Kapseln werden die verschiedenen Bestandteile gründlich miteinander vermischt und in Kapseln geeigneter Größe eingefüllt.

Durch Einnahme einer Kapsel alle 4 bis 6 h lassen sich wirksam Bronchialasthmaanfälle verhindern.

Beispiel 6 Aus folgenden Bestandteilen:

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Butyl-(2-benzothiazolyl)oxamat 15 g

mikrokristalline Cellulose NF 410 g

Stärke 100g

Magnesiumstearatpulver 3 g

werden 1000 Tabletten mit jeweils 15 mg Butyl-(2-benzothiazolyl)oxamat hergestellt.

Bei der Herstellung der Tabletten werden die verschiedenen Bestandteile gesiebt, miteinander gemischt und zu Tabletten verpreßt.

Durch Einnahme einer Tablette vor den Mahlzeiten läßt sich ein wirksamer Schutz gegen Nahrungsmittelallergie herbeiführen.

Beispiel 7

Aus folgenden Bestandteilen:

Äthyl-(6-methoxybenzothiazol-2-yl)oxamat 20 g

mikrokristalline Cellulose NF 410 g

Stärke 100 g

Magnesiumstearatpulver 3 g

werden 1000 Tabletten mit jeweils 20 mg Äthyl-(6-methoxybenzothiazol-2-yl)oxamat hergestellt.

Bei der Herstellung der Tabletten werden die verschiedenen Bestandteile gesiebt, miteinander vermischt und zu Tabletten verpreßt.

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Die Einnahme einer Tablette vor den Mahlzeiten gewährleistet einen wirksamen Schutz gegen Nahrungsmittelallergie.

Beispiel 8

Aus folgenden Bestandteilen:

Äthyl-(2-benzothiazolyl)oxamat 2 g

Benzylbenzoat 200 ml

Methylparaben 1,5 g

Propylparaben 0,5 g

mit Baumwollsaatöl aufgefüllt auf 1000 ml

wird eine sterile Zubereitung zur intramuskulären Injektion mit Äthyl-(2-benzothiazolyl)oxamat zubereitet.

Ein Injektion von 1 ml der erhaltenen sterilen Zubereitung eignet sich zur prophylaktischen Behandlung allergischer Rhinitis.

Beispiel 9

Aus folgenden Bestandteilen:

Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz der

(2-Benzothiazolyl)oxamsäure 3 g

Natriumchlorid 5 g

mit Wasser zu Insektionszwecken aufgefüllt

auf 600 ml

wird eine wäßrige Lösung mit 5,0 mg Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz der (2-Benzothiazolyl)oxamsäure pro ml zubereitet.

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" 3fc " 2751U1

Bei der Zubereitung der wäßrigen Lösung werden das Benzothiazolsalz gemäß der Erfindung und das Natriumchlorid in so viel Wasser gelöst, daß 600 ml Lösung erhalten werden. Danach wird die erhaltene Lösung filtrationssterilisiert.

Die erhaltene Lösung wird in eine zur Abgabe von 0,25 ml pro Sprühvorgang geeignete Vernebelungsvorrichtung gefüllt. 0,25 ml der wäßrigen Lösung wird zur Verhinderung asthmatischer Anfälle alle 4 bis 6 h in die Lungen inhaliert.

Beispiel 10

Ein Pulvergemisch aus 0,5 g Natrium-(2-benzothiazolyl)oxamat und einer zur Herstellung von 5 g Pulvergemisch ausreichenden Menge Laktose wird mikropulverisiert und in eine zur Abgabe von 50 mg Pulver pro Dosis geeignete Einblasvorrichtung abgefüllt.

Zur Verhinderung asthmatischer Anfälle wird eine Einzeldosis Pulvergemisch alle 4 bis 6 h in die Lungen inhaliert.

Zur Verhinderung von Rhinitis wird alle 4 bis 6 h eine Einzeldosis des Pulvergemische intranasal inhaliert.

Beispiel 11

Individuen, die eine kontinuierliche Behandlung gemäß Beispielen 4 bis 10 benötigen, erhalten zunächst jeweils die Dosis des jeweiligen Beispiels und danach jeweils 1/50 der Anfangsdosis. Diese Erhaltungsdosis wird so lange verabreicht, bis keine wirksame Allergieprophylaxe mehr gewährleistet ist. Hierauf wird wieder die Anfangsdosis der Beispiele 4 bis 10 und dann erneut die Erhaltungsdosis gegeben.

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275ΊΑΑ1

Beispiel 12

Unter Beachtung der unterschiedlichen Löslichkeit der verschiedenen Benzthiazole und der Aktivität des jeweils getesteten Benzthiazols (ermittelt beispielsweise nach dem in vivo durchgeführten passiven Hautanaphylaxietest bei Ratten) wird jeweils eine geeignete Menge der Benzthiazole der Beispiele 1 bis 3 und der in der Beschreibung formelmäßig gekennzeichneten Benzthiazole in den Beispielen 4 bis 10 anstelle der aaO verwendeten aktiven Benzthiazole zum Einsatz gebracht. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen eine antiallergische Aktivität.

Beis-piel 13

Der passive Hautanaphylaxietest bei Ratten wird wie folgt durchgeführt:

Weibliche, 250 g schwere Sprague-Dawley-Ratten werden mit hitzelabilen und einen passiven Hautanaphylaxietiter von 1 : 128 aufweisenden Ratten-Anti-Ovalbumin-homocytotropen Antikörpern hautsensibilisiert. Nach einer 72-stündigen Latenzperiode werden den Versuchstieren i.v. 4 mg Ovalbumin (OA) + 5 mg des Farbstoffs Evans-Blau und die Testverbindung verabreicht. Wenn die Testverbindung oral verabreicht wird, wird eine Lösung oder Suspension der Testverbindung in 0,5#iger wäßriger Methylcelluloselösung zu einem geeigneten Zeitpunkt vor dem eigentlichen Testbeginn verabreicht. 30 min später wird das extravaskuläre Blauwerden, das von einer Antigen/Antikörper-Kombination an der betreffenden Hautstelle herrührt, festgestellt. Antikörperverdünnungen werden derart zum Einsatz gebracht, daß bei

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2751U1

Kontrolltieren ein 4-mm-Fleck der geringstnachweisbare Fleck ist. 4 oder 5 niedrigere Verdünnungen werden dazu verwendet, um bei jedem Tier einen Antikörperbereich festzulegen. Für jede Variable bei dem Versuch werden vier bis fünf Versuchstiere benutzt. Die prozentuale Inhibierung beim passiven Hautanaphylaxietest errechnet sich aus dem Vergleich der Fleckenergebnisse der behandelten Ratten mit den Fleckenergebnissen der Kontrollratten. Das Fleckenergebnis ist die Gesamtzahl an nachweisbaren Flecken dividiert durch die Anzahl Versuchstiere.

Äthyl-(2-benzothiazolyl)oxamat inhibiert wirksam eine passive Hautanaphylay.iereaktion, wenn es 20 min vor dem Antigentest oral in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht wird.

Bei einem zur Ermittlung der Toxizität der erfindungsgemäßen Benzthiazole durchgeführten Versuch wird Äthyl-(2-benzothiazolyl )oxamat einmal alle 2 Tage insgesamt 40 Tage lang (20 Dosen) oral in einer Menge von 1, 30 bzw. 100 mg/kg an eine Gruppe von Ratten verabreicht. Während derselben Versuchsdauer werden Kontrollratten in entsprechender Weise, jedoch ohne Benzthiazol, behandelt. Während der Versuchsdauer und nach der Tötung nach der 40-tägigen Versuchsdauer werden die Versuchstiere untersucht. Hierbei zeigt es sich, daß bei den Versuchstieren im Vergleich zu den Kontrolltieren keine starken pathologischen Zustände feststellbar sind.

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Claims

Henkel, Kern, Feiler & Hänzel

Patentanwälte

275H41.

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Möhlstraße 37

D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid

TUC 3499

Patentansprüche

IJ Benzthiazolverblndungen der Formel:

HOO

worin bedeuten:

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoff atomen, einen Nitro-, Cyano-, Amino- oder Trifluormethylrest, einen Rest

0 der Formel R₁C, worin R₁ für einen Alkylrest mit

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— TT* —

1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen steht,

I!

einen Rest der Formel C-IJRpR,, worin Rp und R^, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen stehen können, oder einen Rest der Formel CO₂Q, worin Q für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation steht, und

R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel ——fCH Phenyl, worin m = 0, 1 oder 2, oder einen Rest der Formel (CHp)-NR/,Rc > worin η = 1 oder 2 und R, und Rj-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation stehen können,

sowie deren physiologisch akzeptable Säureadditionssalze.
2. Benzthiazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, einen Cyano-, Amino- oder Nitrorest,

einen Rest der Formel R₁C, worin R₁ einen Alkylrest mit bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen darstellt, einen Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel COpQ,

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worin Q einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation darstellt, stehen.

3. Benzthiazole nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff-JTluor- oder Chloratom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen, einen Cyano-, Amino- oder Nitrorest, einen Rest

0
η

der Formel R₁C, worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen darstellt, einen Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel CO₂Q, worin Q einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatorn oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation darstellt, stehen.

4. Benzthiazole nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin X für ein Wasserstoffatom steht.

5. Benzthiazole nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Y sich in 6-Stellung befindet.

6. Benzthiazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R für ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch akzeptables Metall- oder Aminkation steht.

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t 275UA1

7. Benzthiazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R für einen Rest der Formel (CH₂) NR₂R, steht.

8. Benzthiazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel —--f CH₂■ Phenyl mit m = 0, 1 oder 2 steht.

9. Benzthiazole nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel —fCH₂")^- Phenyl mit m = 0,1 oder 2 steht.

10. Benzthiazole nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht.

11. Benzthiazole nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel —{CHg'fe" Phenyl mit m = 0, 1 oder 2 steht.

12. Benzthiazole nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

Phenyl mit m « 0, 1 oder 2 steht.

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^ 2751

13. Benzthlazole nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie der In Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R ftlr einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich

Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel —fCH_o-fcr-

2 m

Phenyl mit m = 0, 1 oder 2 steht.

14. Benzthiazole nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel —fCHp-^r-Phenyl mit m = 0, 1 oder 2 steht.

15. Äthyl-(2-benzothiazolyl)oxamat.

16. n-Butyl-(2-benzothiazolyl)oxamat.

17. Äthyl-(6-methoxybenzothiazol-2-yl)oxamat.

13. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine antiallergisch wirksame Menge mindestens eines Benzthiazols der Formel:

HOO

worin bedeuten:

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Brom-

T ~ 2751U1

atom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, einen Nitro-, Cyano-, Amino- oder Trifluormethylrest, einen Rest 0

It

der Formel R₁C, worin R^ für einen Alkylrest mit

1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen steht,

einen Rest der Formel C-NR₂R₃, worin Rp und R₅, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen stehen können, oder einen Rest der Formel COpQ, worin Q für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Amlnkation steht, und

R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel —fCH2^j-Phenyl, worin m = 0, 1 oder 2, oder einen Rest der Formel (CHp) NR^R₅, worin η = 1 oder

2 und R- und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation stehen können,

und/oder eines physiologisch akzeptablen Säureadditionssalzes hiervon und gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger enthält.

19. Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Benzthiazol der angegebenen Formel enthält,

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> 2751U1

worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6

Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -4CH~4—

^x 2'm

Phenyl mit m » 0, 1 oder 2 steht.

20. Arzneimittel nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß es In einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form vorliegt.

21. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es einen festen pharmazeutischen Träger enthält.

22. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es einen flüssigen pharmazeutischen Träger enthält.

23. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es einen nicht-wäßrigen flüssigen Träger enthält.

24. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit vorliegt.

25. Arzneimittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Benzthlazol der in Anspruch 18 angegebenen Formel enthält, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht.

26. Arzneimittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Benzthiazol der in Anspruch 18 angegebenen Formel enthält, worin X für ein Wasser stoff a torn steht und Y sich in 6-Stellung befindet.

27. Verwendung mindestens eines Benzthiazols der Formel:

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- VfTT -

fr 2751U1

worin bedeuten;

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, einen Nitro-, Cyano-, Amino- oder TrifluormethyIrest, einen Rest 0

Il

der Formel R^C, worin R^ für einen Alkylrest mit

1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen steht,

ti

einen Rest der Formel C-NRpR^i worin R₂ und R,, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen stehen können, oder einen Rest der Formel COpQ, worin Q ftir einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatorn oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation steht, und

R ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel -(CH₂ Phenyl, worin m ■ 0, 1 oder 2, oder einen Rest der Formel (CHg)_nNR^Rc, worin η - 1 oder

2 und R^ und R,-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis ein-

8Q98K/O53«

schließlich 3 Kohlenstoffatomen oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation stehen können,

und/oder eines physiologisch akzeptablen Säureadditionssalzes hiervon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger bei der Prophylaxe von reagininduzierter Allergie bei Säugetieren und Menschen.

28. Verwendung eines Benzthiazols der in Anspruch 27 angegebenen Formel auf oralem Wege.

29.Verwendung eines Benzthiazols der in Anspruch 27 angegebenen Formel zusammen mit einem festen Träger gemäß Anspruch 28.

30. Verwendung eines Benzthiazols der in Anspruch 27 angegebenen Formel zusammen mit einem flüssigen Träger gemäß Anspruch 28.

31. Verwendung eines Benzthiazols der in Anspruch 27 angegebenen Formel zusammen mit einem nicht-wäßrigen Träger gemäß Anspruch 30.

32. Verwendung eines Benzthiazols der in Anspruch 27 angegebenen Formel, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel —{CHg'^jpFhenyl mit m = 0, 1 oder 2 steht, gemäß Anspruch 28.

33. Verwendung eines Benzthiazols der in Anspruch 27 angegebenen Formel, worin X für ein Wasserstoffatorn steht, gemäß Anspruch 32.

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AO

275UA1

34. Verwendung eines Benzthiazols der in Anspruch 27 angegebenen Formel, worin Y sich in 6-Stellung befindet, gemäß Anspruch 33.

35. Verwendungeines Benzthiazols der in Anspruch 27 angegebenen Formel, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht, gemäß Anspruch 28,

36. Verwendung einesBenzthiazols der in Anspruch 27 angegebenen Formel, worin X für ein Wasserstoffatom steht, gemäß Anspruch 35.

37. Verwendung eines Benzthiazols der in Anspruch 27 angegebenen Formel, worin Y sich in 6-Stellung befindet, gemäß Anspruch 35.

38. (2-Benzothiazolyl)oxamsäure.

34. Verfahren zur Herstellung von Benzthiazolen der Formel:

HOO I M Il N-C-C-OR

worin bedeuten:

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis ein-

Θ09826/0536

2751U1

schließlich 6 Kohlenstoffatomen, einen Nitro-, Cyano-, Amino- oder Trifluormethylrest, einen Rest

0 der Formel R₁C, worin R₁ für einen Alkylrest mit

1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen steht,

O
η
einen Rest der Formel C-NRpR₅, worin R₂ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen stehen können, öder einen Rest der Formel COpQ, worin Q für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation steht, und

R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel ■^CHg'^jj-Fhenyl, worin m « 0, 1 oder 2, oder einen Rest der Formel (CHg^NR^Rc, worin η » 1 oder

2 und R^ und Re, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenetoffatomen oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation stehen können,

oder eines physiologisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminobenzthiazol mit Substituenten X und Y der angegebenen Definition mit \

(1) einem Alkyloxalylhalogenid mit 1 bis einschließlich β Kohlenstoffatomen) im Alkylteil und einem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom als Halogenatom oder

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(2) einem Dialkyloxalat mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen) im Alkylteil

zu einer Verbindung deraigegebenen Formel, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt, gegebenenfalls den Ester zu einer Verbindung der angegebenen Formel, worin R für einen Rest

mit m = 0, 1 oder 2, oder einen Rest

_2n^^ worin η = 1 oder 2 und R^ und Rc, die gleich oder verschieden sein können, jeweils fUr einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen stehen, umestert, gegebenenfalls einen Ester der angegebenen Formel zu einer Säure, d.h. einer Verbindung der angegebenen Formel, worin R für ein Wasserstoffatorn steht, hydrolysiert, gegebenenfalls die Säure der angegebenen Formel in ein Salz überführt, indem man die Säure der angegebenen Formel mit einer Base mit physiologisch akzeptablem Metall- oder Aminkation oder einem Amin in Berührung bringt, und gegebenenfalls einen beliebigen Ester, eine beliebige Säure oder ein beliebiges Salz mit einer physiologisch akzeptablen Säure in ein Säureadditionssalz derselben überführt.

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