DE2712079B2 - N-(5-Terrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b] benzothiazol-3-carboxamide und ihre Verwendung zur Bekämpfung von allergischen Reaktionen - Google Patents

N-(5-Terrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b] benzothiazol-3-carboxamide und ihre Verwendung zur Bekämpfung von allergischen Reaktionen

Info

Publication number
DE2712079B2
DE2712079B2 DE2712079A DE2712079A DE2712079B2 DE 2712079 B2 DE2712079 B2 DE 2712079B2 DE 2712079 A DE2712079 A DE 2712079A DE 2712079 A DE2712079 A DE 2712079A DE 2712079 B2 DE2712079 B2 DE 2712079B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrimido
oxo
benzothiazole
dimethylformamide
aminotetrazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2712079A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2712079C3 (de
DE2712079A1 (de
Inventor
Jasjit Singh Groton Bindra
Saul Bernard New London Kadin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of DE2712079A1 publication Critical patent/DE2712079A1/de
Publication of DE2712079B2 publication Critical patent/DE2712079B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2712079C3 publication Critical patent/DE2712079C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Valve-Gear Or Valve Arrangements (AREA)

Description

und pharmazeutisch geeignete Basensalze derselben, worin
Ri Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff- 2=> atomen. Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Methylthio ist,
R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoff- jo atomen, Hydroxy, Chlor, Fluor oder Methylthio ist, und
Ri zusammen eine Methylendioxy- oder Äthy- und R2 lendioxygruppe bilden.
2. N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,l -b]-benzoihiazol-3-carboxamid der Formel nach Anspruch 1, in der Ri Methoxy und R2 Wasserstoff ist.
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 4» 1 zur Bekämpfung von allergischen Reaktionen.
Die Erfindung bezieht sich auf N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazole und deren Basensalze. Diese Verbindungen werden zur Bekämpfung allergischer Reaktionen vorgeschlagen.
Das Pyrimido[2,1-b]benzothiazolringsysiem wurde zuerst von Antaki u.a., J.Chem.Soc. 551 (1951) beschrieben, andere Verbindungen mit diesem Ringstytem werden von Gompper u.a., Chem. Ver., 95, 2871 (1962), Galasko u.a., J. S. Afr. Chem. Inst. 22, 121 (1969), Dunwell u.a., J.Chem.Soc, (C) 2094 (1971) und Alaimo, ). Hetero. Chem., 10, 769 (1973) angegeben.
Die US-PS 3ϊ 38 086 beschreibt die Verwendung von 4-Oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazolen als Mittel gegen Viren, während Richardson u.a., J. Med.Chem., 15, 1203 (1972), ähnliche Verbindungen als antimikrobielle Mittel testete.
Allergische Reaktionen, die von einer Antigen-Antikörper-Reaktion entstandenen Symptome, zeigen sich auf vielfältige Weise und bei verschiedenen Organen und Geweben. Allgemeine allergische Störungen sind z. B. die allergische Rhinitis, ein Zustand, der durch iahreszeitiiches und anhaltendes Niesen, Laufen der Nase, nasale Kongestion mit Jucken und Reizung der Augen gekennzeichnet ist, Heuschnupfen, eine Variante der allergischen Rhinitis, der durch Hypersensibilisierung gegenüber Graspollen ausgelöst wird, und Brochialasthma. eine der am meisten beeinträchtigenden und schwächenden allergischen Reaktionen, eine Krankheit, die durch Hyperreaktivität der Bonchien gegenüber zahlreichen immunogenen oder nichtimmunogenen Reizen gekennzeichnet ist, was zu einem Brochospasmus mit ziehender Atmung, kurzzeitigem Paroxysmus und ausgedehnter Konstriktion von Luftwegen führt Die mechanische Obstruktion in Luftwegen gegenüber einem Durchströmen von Luft wird im allgemeinen durch Anwendung von Brochodilatoren aufgehoben, die eine symptomatische Erleichterung verschaffen. Im Gegensatz dazu verhüten Antiallergika das Freiwerden von Anaphylaxie-Ambozeptoren bzw. -Mediatoren aus Stoffen im Gewebe und schalten dadurch eine Brochokonstriktion durch die Mediatoren aus.
Cox et al. haben in Adv. in Drug. Res, 5, 115 (1970) die Pharmakologie eines solchen Mittels, Dinatriumcromoglycat [ 1,3- Bis-(2-carboxycromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan] beschrieben. Dieses Mittel ist kein Bronchodilator, sondern vermittelt seine therapeutischen Wirkungen durch einen besonderen Mechanismus, wozu die Verhinderung der Freigabe von Anaphylaxie-Ambozeptoren bzw. -Mediatoren gehört; dieses Mittel wird prophylaktisch eingenommen. Es ist jedoch nicht oral wirksam und muß durch Inhalation in Form eines festen Inhalationsmittels verabreicht werden. Obwohl es gegen Anaphylaxie durch Immunoglobulin E (IgE) wirkt, ist es gegen Anaphylaxie durch Immunoglobulin G (IgIJ) nur in hohen Dosen wirksam (60 bis 70% Schutz bei 100 bis 300 mg/kgV
Obwohl sich die oben erwähnten Mittel zur Behandlung von Asthma eignen, zeigen viele von ihnen die unerwünschte Nebenwirkung der Herzstimulierung.
Oral anwendbare V/irkstoffe gegen Inhalationsallergien sind bekannt, s. Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel, Bd. I (1972), S. 297-319. Diese Substanzen wirken in der Weise, daß sie in bezug auf Rezeptorstellen im Körper mit Histamin in Konkurrenz treten. Die Verbindungen können während eines akuten Asthmaanfalls oder bei einer allergischen Erscheinung angewendet werden, bei der Histamin schon von den Mastzellen abgegeben worden ist. Unter diesen Umständen treten die Antihistamine mit Histamin an gegenüber Histamin empfindlichen Stellen in Konkurrenz und können auf diese Weise die Reaktion von Histamin mit dessen natürlichen Rezeptorstellen blockieren und dementsprechend die biologischen Wirkungen des Histamins hemmen. Eine Inhibierung der Freigabe von Histamin im Körper wird von diesen Verbindungen nicht bewirkt.
Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-
3-carboxamide der in Anspruch 1 angegebenen Formel und ihre pharmazeutisch geeigneten Basensalze sind wertvolle Antiallergika, die die Freigabe von Anaphylaxie-Mediatoren bzw. -Ambozeptoren bei Säugetieren, einschließlich Menschen, verhindern und auf diese Weise die Neigung zur Bronchokonsiriktion durch die Mediatoren verringern Sie sind im Gegensatz zu dem Dinatriumcromoglycat wirksam sowohl gegen durch IgG als auch durch IgE ausgelöste Anaphylaxie bei oraler und intraperitonealer Verabreichung und bei Inhalation. Sie inhibieren die Freigabe von Histamin im Körper.
Besonders zweckmäßige Substanzen sind Verbindungen der anspruchsgemäßen Formel, in der Ri ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, insbesondere solche, in denen Ri und R2 jeweils ein Methoxy- oder Äthoxyrest ist Bei einer weiteren zweckmäßigen Substanzgruppe ist R2 Wasserstoff, während Rj vorzugsweise Wasserstoff, Methoxy oder Fluor ist
Eine Verbindung der obigen Formel, die wegen ihrer signifikanten oralen Wirksamkeit im PCA-Test )0 sowohl gegen IgG als auch IgE besonderes Interesse verdient, weist als Ri Methoxy und als R2 Wasserstoff auf.
Die Verbindungen der Erfindung werden durch Acylieren von 5-Aminotetrazol mit einem geeignet substituierten 3-Carboxy-4-oxo-41 !-pyrimido[2,! -b]-benzothiazol in etwa äquimolaren Mengen hergestellt Ein Überschuß von 10 bis 20% Aminotetrazol ist vorteilhaft
Weil die Kondensation einer Carboxylgruppe mit einer Aminofunktion nicht leicht abläuft, muß die 3-Carboxygruppe aktiviert werden. S-Carboxy^-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol wird zunächst mit Ι,Γ-Carbonyldiimidazol umgesetzt, und das in situ erzeugte Imidazolid kann dann mit dem Aminotetrazol reagieren. Zur Verwendung von Ι,Γ-Carbonyldiimidazol siehe Staub, Angew. Chem. Internat. Ed., 1, 351 (1962). Die Umsetzung erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, das in keinem nennenswerten Grade mit den Reaktanten oder dem Produkt reagiert m und die Reaktanten in einem nennenswerten Ausmaß löst. Bevorzugte Lösungsmittel für diese Reaktion sind hochpolare, aprotische Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphoramid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrafuran, Chloroform, Benzol und Dimethylacetamid. y, Besonders zweckmäßig ist Dimethylformamid. Die Reaktionsdauer ist nicht kritisch und hängt von der Reaktionstemperatur, der Reaktantenkonzentration und der relativen Reaktionsfähigkeit der Reaktanten ab. Bei Anwendung von Wasserdampfbadtemperaturen w erfordert die Umsetzung zur Bildung des aktivierten Imidazolids 10 bis 15 Minuten, während die Umsetzung des aktivierten Imidazolids mit 5-Aminotetrazol 20 bis 60 Minuten benötigt Eine längere Reaktionsdauer ist erforderlich, wenn niedrigere Reaktionstemperatüren angewendet werden.
Die Reagenzien 5-Aminotetrazol und Ι,Γ-Carbonyldiimidazol sind im Handel erhältlich oder können nach der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die 3-Carboxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]-benzothiazole werden nach Alaimo, J. Hetero. Chem., 10, 769 (1973), hergestellt.
Die 3-Carboxygruppe kann auch durch Umwandlung in reaktionsfähige Derivate aktiviert werden. Das aus Oxalylchlorid oder -bromid nach Adams u. a., J. Am. Chem. Soc 42, 599 (1920), hergestellte Säurechlorid oder -bromid kann mit 5-Aminotetrazol zu dem gewünschten Produkt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Umgebungs- bis Wasserdampfbadtemperaturrn umgesetzt werden. t>o
Arylester, wie solche von Phenol, 4-Chlorphenol, 4-Nitrophenol, Thiophenol, 4-Chlorthiophenol, 4-Nitrophenol und 2-Merkaptopyriden, aktivieren ebenfalls die 3-Carboxygruppe und erleichtern die Reaktion. Diese aktiven Ester werden nach dem Verfahren von Bodanszky u. a., J. Am. Chem. Soc, 81, 5688 (1959) hergestellt und unter den für die Imidazolidderivate gcgCL/cncn
L»Cuingüngcn angewendet.
Bestimmte N-Hydroxyverbindungen, wie N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid und N-Hydroxybenzotriazol, bilden mit dem 3-Carboxyteil aktive Ester und werden nach dem Verfahren von Wegler u. it, US-PS 28 16 111, hergestellt. Die Reaktionsbedingungen für die Kupplung mit 5-Aminotetrazol sind ähnlich wie die oben angegebenen.
Auch Diimide bilden aktive Zwischenprodukte mit der 3-Carboxygruppe. Dazu wird die geeignete 3-Carboxyverbindung mit einem geeigneten N1N'-disubstituierten Carbodiimid behandelt; dann wird 5-Aminotetrazol mit dem gebildeten O-Acylisoharnstoff acyliert Die Reaktionsbedingungen entsprechen wiederum den Bedingungen für die Kupplung von 5-Aminotetrazol mit der entsprechenden Imidazolidaktivierten Verbindung. Di t Zwischenprodukte werden nach dem Verfahren von Sheekan u. a, J. Am. Chem. Soc, 77, 1067 (1955), gebildet
Die 3-Carboxygruppe kann auch durch ein gemischtes Anhydrid mit einer organischen oder anorganischen Säure aktiviert werden. Bei der bevorzugten Umsetzung wird ein gemischtes Anhydrid mit einem Alkylchlorformiat nach dem Verfahren von Fischer u. a, HeIv. Chem. Acta, 47, 564 (1964) gebildet. Das gemischte Anhydrid wird mit 5-Aminotetrazol gekuppelt, und zwar bei Umgebungs- bis Wasserdampfbadtemperatui'en in einem reaktionsinerten Lösungsmittel.
Zur Bildung basischer Salze werden die sauren Verbindungen mit einer geeigneten Base in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Medium umgesetzt. Es kommen Basen, wie organische Amine, Ammoniak, Alkalihydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide, sowie Erdalkalihydroxide, -hydride, -alkoxide und -carbonate in Betracht. Typische Basen sind Ammoniak, primäre Amine, wie z. B. n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin, Äthylamin, Octylamin, sekundäre Amine, wie z. B. Dicyclohexylamin, und tertiäre Amine, wie z. B. Diäthylanilin, N-Methylpyrrolidin und N-Methylmorpholin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydrid und Bariumhydroxid.
Bevorzugte Antiallergika sind
N-(5-Tetrazolyl)-7,8-dimethoxy-4-oxo-
4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol-3-carboxamid, N-(5-Tetrazolyl)-7,8-diäthoxy-4-oxo-4H-pyrimido-
[2,l-b]benzothiazol-3-carboxamid, N-(5-Tetrazolyl)-8-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido-
[2,l-b]benzothiazol-3-carboxamid, N-(5-Tetrazolyl)-8-fluor-4-oxo-4H-pyrimido-
[2,1 -b]benzothiazol-3-carboxamid und N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzo-
thiazoI-3-carboxamid
und ihre basischen Salze.
Als prophylaktische Mittel zur Verhinderung oder Vorbeugung der Freigabe von Anaphylaxie-Ambozeptoren bzw. -Mediatoren (Allergie, unmittelbare Hypersensitivitätsreaktionen) und des Auftretens von allergischen Symptomen bei Säugetieren können die erfindungsgemäßen Substanzen allein oder als Gemisch mit anderen Mitteln, wie z. B. gemeinsam mit Theophv I-Hn oder sympathomimetischen Aminen, verabreicht werden. Sie können mit geeigneten Trägern in Form üblicher Zubereitungen, z. B. festen Verdünnungs-
w au/l tKUii
und anderen ungiftigen organischen Lösungsmitteln kombiniert werden, die bei oral gegebenen Mitteln gegebenenfalls gesüßt und mit Geschmack versehen werden. Träger und das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Träger werden durch die Löslichkeit, die chemische Natur der Verbindungen, den Verabreichungsweg und die Erfordernisse der normalen pharmazeutischen Praxis bestimmt. Oral zu verabreichende Tabletten können als Exzipientien Lactose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, als Zerfallmittel z. B. Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Silikate, zusammen mit Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk verwenden. Oral verabreichte Kapseln enthalten Lactose und Polyäthylenglykole hohen Molekulargewichts als geeignete Träger. Wäßrige Suspensionen für die orale Verabreichung verwenden die Verbindungen mit Emulgier- oder Suspendiermittel!! und gegebenenfalls Verdünnungsmitteln, wie Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und/oder Chloroform.
Zur parenteralen Verabreichung und Inhalation werden Lösungen oder Suspensionen in Sesam- oder Erdnußöl oder wäßrige Propylenglykollösungen oder sterile wäßrige Lösungen der Salze verwendet. Diese speziellen Lösungen sind besonders für intramuskuläre und subkutane Injektionen geeignet. Die wäßrigen Lösungen, die derartige in reinem destilliertem Wasser gelöste Salze enthalten, sind auch für die intravenöse Injektionen geeignet, sofern der pH-Wert zuvor genau eingestellt worden ist. Solche Lösungen können gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel kann zuerst mit genügend Kochsalz oder Glucose isotonisch gemacht werden.
Als wirksame orale oder intraperitoneale tägliche Dosis der Verbindungen der Erfindung werden beim r, Menschen etwa 10 bis 1500 mg/Tag, bevorzugt etwa 10 bis 600 mg/Tag in Einzel- oder unterteilten Dosierungen angesehen. Etwa 0,2 bis 12 mg/kg Körpergewicht verhindern wirksam die Freigabe von Anaphylaxiemediatoren bei menschlichen Patienten oder beugen einer solchen Freigabe vor. In einzelnen Fällen können höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche vorteilhaft sein, bei sorgfältiger Überwachung kann die Dosierung bis zu etwa 2 g je Tag reichen.
Bei intravenöser Verabreichung oder Anwendung durch Inhalation beträgt die wirksame tägliche Dosis etwa 0,05 bis etwa 400 mg je Tag und vorzugsweise etwa 0,25 bis 200 mg je Tag oder etwa 0,005 bis 4 mg/kg Körpergewicht in einer Einzeldosis oder unterteilten Dosen.
Zur Inhalation geeignete Mittel sind:
(1) eine Lösung oder Suspension des aktiven Bestandteils in einem flüssigen Medium des oben erwähnten Typs (etwa 0,1 bis etwa 1% wirksamer Bestandteil) zur Verabreichung durch einen Zerstäuber,
(2) eine Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils in einem flüssigen Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Chlortrifluoräthan t>o (etwa 0,5 bis etwa 2% wirksamer Bestandteil), zur Anwendung aus einem unter Druck stehenden Behälter, oder
(3) ein Gemisch des aktiven Bestandteils mit einem festen Verdünnungsmittel wie Lactose (Verhältnis aktiver Bestandteil zu Verdünnungsmittel etwa 1 :0,5 bis 1 : 1,5) zui Anwendung mit einer Pulverinhaiaiionsvorrichirng.
Das Mittel enthält zweckmäßigerweise nicht weniger als 0,005% des aktiven Bestandteils und kann 10, 50, 75, 95 oder mehr Gewichtsprozente des aktiven Bestandteils enthalten.
Die Antiallergieeigenschaft der Verbindungen wird mit dem passiven Hauptanaphylaxie-Test (PCA-Test) bewertet (Ovary, J. Immun, 81, 355, 1958), bei dem normalen Tieren intradermal (L d.) Antikörper injiziert werden, die im Serum enthalten sind, das von aktiv sensibilisierten Tieren gewonnen worden ist Den Tieren wird dann intravenös mit einem Farbstoff wie Evans'-Blau vermischtes Antigen injiziert. Die durch die Antigen-Antikörper-Reaktion verursachte erhöhte Kapülardurchlässigkeit führt zum Durchsickern des Farbstoffs von der Stelle der Antikörperinjektion aus. Die Intensität der Reaktion wird bestimmt, indem der Durchmesser und die Intensität der Blaufärbung an der Innenoberfläche der Tierhaut der Testtiere gemessen werden.
Der PCA-Test ist ein Maß für die antiallergische, insbesondere antiasthmatische Aktivität einer Verbindung. Verbindungen, die einen positiven PCA-Test, induziert durch das Ratten-immunochemische Gegenstück von menschlichem Immuniglobulin E (IgE) oder Reagir., inhibieren, werden als Verbindungen mit antiallergischer Aktivität angesehen (C. Mota, Ann. N Y. Acad. Sei., 103,264,1963). (Reagin ist hauptsächlich Immunoglobulin E [IgE] und das für allergisches Asthma, Anaphylaxie, Heuschnupfen, Nahrungsmittelempfindlichkeiten und bestimmte Symptome von Arzneimittelempfindlichkeiten verantwortliche Hauptimmunoglobulin, obwohl aufgrund eines vor kurzem erbrachten Nachweises der IgG-Klasse von Antikörpern eine wesentliche Rolle bei der Vermittlung allergischer Erkrankungen zugeschrieben wird.) Die Verbindungen ermöglichen die prophylaktische Behandlung von Allergien oder anaphylaktischen Reaktionen, die durch Reagin induziert werden. Die Verbindungen blockieren die Freigabe von Ambozeptoren bzw. Mediatoren als Ergebnis der Antigen-Antikörper-Reaktion (der allergischen Reaktion), wie der PCA-Test unter Verwendung von Ratten-homocytropischen Antikörpern — in Übereinstimmung mit menschlichen Reaginin-Antikörpern — zeigt. Die Inhibierung von reaginischen Antigen-Antikörper-Reaktionen bei Ratten wird als typisch für die menschlichen reaginischen Antigen-Antikörper-Reaktionen angesehen, die während allergischer Zustände stattfinden.
Der PCA-Reaktionstest zeigt eine ausgezeichnete Übereinstimmung zwischen der Aktivität der Verbindungen bei diesem Test und deren Brauchbarkeit zur Behandlung von allergischem Asthma. Die Fähigkeit von Mitteln, in PCA-Reaktionen einzugreifen, wird an männlichen Charles River Wistar-Ratten, 170-210g, gemessen. Reaginisches Antiserum, reich an IgE-Antikörpern, wird nach Petillo u. a., Int. Arch. Allergy, 44, 309 (1973) hergestellt. Hyperimmun-Antiserum, das reich an IgG-Antikörpern gegenüber Hühnereialbumin ist, wird nach Orange u. a., J. Exptl. Med., 127, 767 (1968) hergestellt. 48 Stunden vor dem Antigen-Immunitätstest wird das reaginische Antiserum intradermal (i. d.) in die rasierte Haut des Rückens einer normalen Ratte injiziert; 5 Stunden vor dem Immunitätstest werden die Hyperimmun-Antiseren in gleicher Weise injiziert. An einer dritten Stelle werden 60 meg Histamindihydrochlorid und 0,5 meg Serotonin-Creatininsulfat i. d. injiziert, und zwar direkt vor dem
uäiSicSt, ZIiT iJuCrprüiüHg Suti-
histaminischer, antiserotonischer und unspezifischer Blockadetypen; die Verbindungen der Erfindung oder physiologische Kochsalzlösung werden bzw. wird i. v. verabreicht, und unmittelbar danach werden 5 mg Eialbumin und 2,5 mg Evans'-EHau-Farbstoff in r, physiologischer Kochsalzlösung injiziert. Bei oraler Verabreichung werden Evans'-BIuu-Farbstoff und Eialbumin 5 Minuten nach Verabreichung der Droge gegeben. 30 Minuten später werden die Tiere mit Chloroform getötet und die Haut des Rückens entfernt und zur Überprüfung bereitgelegt. Die Bewertung wird so vorgenommen, daß jede Injektionsstelle gleich dem Produkt des Durchmessers der Stelle in mm und einem Gradeinteilungswert von 0,1, 0,5,1, 2, 3 oder 4 ist.
der proportional der Farbintensität des Farbstoffs ist. Die Bewertungen für eine bestimmte Injektionsstelle werden für jede Gruppe aus 5 Tieren addiert und mit den Werten für die mit physiologischer Kochsalzlösung behandelten Kontrollen verglichen. Die Differenz wird als Prozent Blockade durch die angewendete Verbindung ausgedrückt.
Typische Verbindungen der Erfindung werden auf ihre antiallergische Aktivität (oral oder intravenös verabreicht) nach dem oben beschriebenen Verfahren getestet, und die erhaltenen Aktivitäten in Form des Schutzgrads (%) angegeben. Dinatriumcromoglycat, ein im Handel erhältliches Antiallergikum, dient zum Vergleich, siehe Tabelle I und II.
Tabelle I
IgE i. v. mg/kg
0,01 0,03
0,1
0,3 3,0
IgG i. v. mg/kg
0.01 0,03
0,1
0,3
CH3-CH3O-
CH3O-
C2H5O-
Dinatriumcromoglycat
CH3- 48 100 100 78
H- 53 100 90
H-
H-
H-
CH3O-
C2H5O-
H-
29 80
100
78
23
60
85
87
54
Tabelle II
Ri R2 IgE p. o. mg/kg 1,0
ot:
CH3O- H- 85
Cl- H- 79
CH3O- CH3O-
H- H- 72
3,0
IgG p. o. mg/kg
0,1 1,0
3.0
100
84
45
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr gering. So beträgt der intraperitoneal ermittelte LD50-Wert bei der Verbindung gemäß Anspruch 2 (Beispiel 3) über 1000 mg/kg.
Beispiel 1 N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol-3-carboxamid
Zu einer Lösung von 360 mg Ι,Γ-Carbonyldiimidazol in 6 ml trocknem Dimethylformamid bei 1400C werden tropfenweise 500 mg S-Carboxy^-oxo^H-pyrimido-[2,l-b]benzothiazol in 6 ml trocknem Dimethylformamid gegeben. Nach 3stündigem Erwärmen werden 186 mg 5-Aminotetrazol zugegeben und weitere 15 Minuten erwärmt Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das ausgefällte Produkt wird abfiltriert. Umkristallisieren aus Dimethylformamid ergibt 200 mg gewünschtes Produkt, Schmp. 330-3320C.
Analyse für Ci2H7O2N7S:
Berechnet: C 46,0, H 23, N 313;
gefunden: C 45,9, H 2,4, N 31,6.
Beispiel 2 N-iS-TetrazoIylJ-e-methyM-oxo^H-pyrimido^l-bjbenzothiazol-S-carboxamid
Eine Aufschlämmung von 1,2 g S-Carboxy-e-methyl-4-oxo-4H-pyrimido[Zl-b]benzothiazoI und 827 mg Ι,Γ-Carbonyldiimidazol wird auf einem Wasserdampf 15 Minuten erwärmt. Ohne Entfernen der klaren Lösung von der Wärmequelle werden 434 mg 5-Aminotetrazol zugegeben, wonach das Erwärmen 30 Minuten
fortgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden 1,2 g des gewünschten Produkts als weiße feste Substanz erhalten. Schmp. >300°C.
Analyse für C13H9O2N7S:
Berechnet: C 47,7, H 2,8, N 30,0;
gefunden: C 48,1, H 3,0, N 29,8.
Beispiel 3
N-(5-Tetrazolyl)-8-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido-[2,l-b]benzothiazol-3-carboxamid
Zu einer Suspension von 829 mg 3-Carboxy-8-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,l -b]benzothiazol werden 535 mg Ι,Γ-Carbonyldiimidazol gegeben, und die Suspension wird auf dem Wasserdampfbad auf 9O0C erwärmt. Nach dem Erwärmen für 15 Minuten werden 281 mg 5-Aminotetrazol zugegeben, wonach das Erwärmen 20 Minuten fortgesetzt wird. Das Gemisch wird abgekühlt, und die ausgefällte feste Substanz, die sich während des Erwärmens zu bilden beginnt, wird abfiltriert, 750 mg, F. >300°C. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid werden 590 mg des gereinigten Produkts erhalten, F. >300°C.
Analyse für Ci3HgOsN7S:
Berechnet: C 45,5, H 2,6, N 28,6;
gefunden: C 45,6, H 2,7, N 28,4.
Beispiel 4
N-(5-Tetrazolyl)-8-fluor-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1-b]benzothiazol-3-carboxamid
Zu einer Lösung von 1,3 g S-Carboxy-e-fluoM-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazoI in 50 ml Dimethylformamid werden 892g Ι,Γ-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Rtaktionsgemisch wird bei Wasserdampfbadtemperaturen 15 Minuten erwärmt. Ohne Entfernung der erhaltenen Lösung von dem Wasserdampfbad werden 468 mg 5-Aminotetrazol zugegeben, wonach das Erwärmen 20 Minuten fortgesetzt wird. Das Gemisch wird abgekühlt, und das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, 1,06 g, Schmp. >300°C.
Analyse für Ci2H6O2N7FS:
Berechnet: C 43,5, H 1,8, N 29,6;
gefunden: C 43,5, H 2,1, N 29,3.
Beispiel 5
N -(5-Tetrazoly l)-8-chlor-4-oxo-4 H - py rimido-[2,1 -b]benzothiazol-3-carboxamid
Wie in Beispiel 4 werden 1,4 g S-Carboxy-e-chlor-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol mit 892 mg Ι,Γ-Carbonyldiimidazol in 60 ml Dimethylformamid bei Wasserdampfbadtemperaturen 15 Minuten umgesetzt 5 Aminotetrazol (468 mg) wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten erwärmt Die erhaltene Suspension wird abgekühlt und filtriert 1,5 g, Schmp. >300°C
Analyse für Ci2H6O2N7ClS:
Beispiel 6
N-(5-Tetrazolyl)-7,8-dimethyl-4-oxo-4H-pyrimido-[2,l-b]benzothiazol-3-carboxamid
Zu einer Suspension von 2,0 g
4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol in 125 ml Dimethylformamid werden 1,3 β Ι,Γ-Carbonyldiimidazol gegeben, und die erhaltene Lösung wird auf dem Wasserdampfbad erwärmt, bis die Gasentwicklung beendet ist (20 Minuten). 5-Aminotetrazol (680 mg) wird zugegeben, und das Erwärmen wird 1 Stunde fortgesetzt. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt und filtriert, 1,8 g Schmp. >300°C.
Analyse für ChHhO2N7S:
Berechnet: C 49,3, H 3,3, N 28,7;
gefunden: C 49,8, H 3,3, H 28,0.
B e i s ρ i e 1 7
N-(5-Tetrazolyl)-7-methyl-8-chlor-4-oxo-4H-pyrimido-[2,l-b]benzothiazol-3-carboxamid
Zu 115 ml Dimethylacetamid werden 1,8 g 3-Carboxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol und dann 1,3 g Ι,Γ-Carbonylidiimidazol zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird auf einem Wasserdampfbad 15 Minuten erwärmt. 5-Aminotetrazol (680 mg) wird zugegeben, und das Erwärmen wird 35 Minuten fortgesetzt. Die Suspension wird abgekühlt, filtriert, und die feste Substanz wird mit Wasser gewaschen. Eine analytische Probe des gewünschten Produkts wird aus einem großen Volumen Dimethylformamid umkristallisiert.
Beispiel 8
N-(5-Tetrazolyl)-7,8-dimethoxy-4-oxo-4H-pyrimido-[2,l-b]benzothiazol-3-carboxamid
Eine Aufschlämmung von 1,5 g y
4H-pyrimido[2,l-b]bcnzothiazol und 892 mg Ι,Γ-Carbonyldiimidazol in 60 ml Dimethylformamid wird bei Wasserdampfbadtemperaturen 10 Minuten erwärmt. 5-Aminotetrazol (468 mg) wird zugegeben, und das ή Erwärmen wird 15 Minuten fortgesetzt. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt und filtriert. Die feste Substanz wird aus Dimethylformamid umkristallisiert, 970 mg, Schmp. >300°C.
-„ Analyse für CmHhO4H7S:
Berechnet: C 45,0, H 3,0, N 26,3;
gefunden: C45.0, H 3,1, N 25,6.
Berechnet:
gefunden:
C 41,4, H 1,7, N 283;
C 41,7, H 2,1, N 27,8.
Beispiel 9
N-(5-TetrazolyI)-7-methylthio-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1 -b]benzothiazol-3-carboxamid
Eine Suspension, die 1,34 g 3-Carboxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol und 827 mg l.l'-Carbonyldiimidazoi in 50 ml Dimethylformamid enthält wird auf einem Wasserdampfbad 20 Minuten erwärmt Die erhaltene Lösung wird mit 434 mg 5-Aminotetrazol behandelt, und das Erwärmen wird 20 Minuten fortgesetzt Die Suspension wird abgekühlt und filtriert Das gewünschte Produkt wird durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid weiter gereinigt
Beispiel 10
N-(5-Tetrazolyl)-8-nitro-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1 -bibenzothiazol-S-carboxamid
3-Carboxy-8-nitro-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol (1,34 g) und 827 mg Ι,Γ-Carbonyldiimidazol werden zu 60 ml Dimethylacetamid gegeben, und die Suspension wird auf einem Wasserdampfbad 15 Minuten erwärmt. Zu der erhaltenen Lösung werden 434 mg 5-Aminotetrazol gegeben, und das Erwärmen wird 20 Minuten fortgesetzt. Die Suspension wird abgekühlt und filtriert. Das gewünschte Produkt wird durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid weiter gereinigt.
Analyse für C16H15O4N7S:
Berechnet: C 47,9, H 3,8, N 24,4; gefunden: C 48,0, H 3,8, N 24,5.
Beispiel 14
N-(5-Tetrazolyl)-7,8-methylendioxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol-3-carboxamid
Wie in Beispiel 13 ergeben 840 mg y
4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol, 535 mg Ι,Γ-Carbonyldiimidazol und 281 mg 5-Aminotetrazol in 35 ml Dimethylformamid das gewünschte Produkt, das durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid gereinigt wird.
Beispiel 11
N-(5-Tetrazolyl)-8-amino-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1 -b]benzothiazol-3-carboxamid
Zu einer Suspension von 4,5 g N-(5-TetrazolyI)-
8-nitro-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol-3-carboamid in 50 ml Wasser und 25 ml Dimethylformamid wird genügend wäßrige 1 N-Natronlauge zugegeben, um eine Lösung zu erzielen. Platinoxid (300 mg) wird zugegeben, und die Suspension wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 2,1 bar geschüttelt. Wenn die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert worden ist, wird der erschöpfte Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit genügend 6 N-Salzsäure behandelt, um auf Kongoroi-Papier eine saure Reaktion festzustellen. Das angesäuerte Filtrat wird dann mit 25 ml Wasser verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Das gewünschte Produkt wird abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert
Beispiel 12
N -(5-Te trazolyl)-7-hydroxy-4-oxo-4 H - py rimido-[2,l-b]benzothiazol-3-carboxamid
Zu einer Suspension von 3-Carboxy-7-hydroxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol (1.2 g) in 50 ml Dimethylformamid werden 827 mg U'-Carbonyldiimidazol gegeben, un das Reaktionsgemisch wird ruf 35° C erwärmt bis die Gasentwicklung beendet ist. 5-Aminotetrazol (434 mg) wird zugegeben, und das Gemisch wird bei Wasserdampfbadtemperaturen 20 Minuten erwärmt Die Suspension wird abgekühlt, filtriert, und die feste Substanz wird aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Beispiel 13
N-(5-Tetrazolyl)-7,8-diäthoxy-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1 -b]benzothiazo!-3-carboxamid
Eine Aufschlämmung von 1,7 g 3-Carboxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol und 892 mg l.l'-Carbonyldiimidazol in 70 ml Dimethylformamid wird bei Wasserdampfbadtemperaturen 10 Minuten erwärmt Zu dem heißen Reaktionsgemisch werden 468 mg 5-Aminotetrazol gegeben, und das Erwärmen auf dem Wasserdampfbad wird 20 Minuten fortgesetzt Die Suspension wird abgekühlt, filtriert, und die feste Substanz aus Dimethylformamid umkristallisiert 1,1 g, Schmp. >300°C
Beispiel 15
N-(5-Tetrazolyl)-7,8-äthylendioxy-4-oxo-4H-pyrimido-[2,l-b]benzothiazol-3-carboxamid
Wie in Beispiel 13 wird das gewünschte Produkt aus 880 mg 3-Carboxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]-benzothiazol, 535 mg l.l'-Carbonyldümidazol und 281mg 5-Aminotetrazol in 40 ml Dimethylformamid hergestellt.
Beispiel 16
N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol-3-carboxamid
Eine Suspension von 360 mg 3-Carboxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol in 6 ml Tetrahydrofuran wird mit einer äquimolaren Menge Triethylamin behandelt, und das Gemisch wird auf — 5°C abgekühlt. Eine äquimolare Menge Äthylchlorformiat wird tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wird in der Kälte 15 Minuten gerührt. Eine äquimolare Menge 5-Aminotetrazol wird auf einmal zugegeben, und das Reaktionsgemisch kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach dem Rühren über Nacht wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser behandelt. Das Produkt, das abfiltriert, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert wird, ist mit dem des Beispiels 1 identisch.
Beispiel 17
N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol-3-carboxamid
Zu einem Gemisch von äquimolaren Mengen 3-Carboxy-4-oxo-pyrimido[2,l -b]benzothiazol und
5-Aminotetrazol, suspendiert in Chloroform, wird eine gleiche Menge Dicyclohexylcarbodiimid gegeben, und das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert Es ist von dem Produkt des Beispiels 1 nicht unterscheidbar.
ω Beispiel 18
N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol-3-carboxamid
Ein Gemisch aus äquimolaren Mengen 3-Carboxyb5 4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol und Oxalylchlorid in Benzol wird 1 Stunde erwärmt Das Benzol wird unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wird in Dimethylformamid aufgenommen. Eine
aquimolare Menge 5-Aminotetrazol wird zu dem Dimethylformamid gegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene feste Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert und ergibt ein Produkt, das mit dem des Beispiels 1 identisch ist.
Beispiel 19
N-(5-Tetrazolyl)-8-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1-b]benzothiazol-3-carboxamid
Zu einer Aufschlämmung von 1,4 g 3-Carboxy-8-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol in
25 ml Methylenchlorid werden 566 mg Triälhylamin gegeben. Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 597 mg Chlorameisensäureäthylester in 5 ml Methylenchlorid 10 Minuten behandelt. Das
> Reaktionsgemisch wird bei Eisbadtemperaturen weitere 20 Minuten gerührt, dann wird das Bad entfernt und werden 468 mg 5-Aminotetrazol in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Der Niederschlag, der sich während der nachfolgenden 1,5 Stunden bildet, wird
ι» abfiltriert und getrocknet und ergibt 1,3 g des gewünschten Produkts. Dieses Material ist von dem Produkt des Beispiels 3 mittels Infrarotspektroskopie nicht zu unterscheiden.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    benzothiazol-3-carboxamide
    Formel
    der allgemeinen
    10
    15
DE2712079A 1976-03-29 1977-03-17 N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-3-carboxamide und ihre Verwendung zur Bekämpfung von allergischen Reaktionen Expired DE2712079C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/671,030 US4041163A (en) 1976-03-29 1976-03-29 N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2712079A1 DE2712079A1 (de) 1977-10-06
DE2712079B2 true DE2712079B2 (de) 1980-08-14
DE2712079C3 DE2712079C3 (de) 1981-07-09

Family

ID=24692862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2712079A Expired DE2712079C3 (de) 1976-03-29 1977-03-17 N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-3-carboxamide und ihre Verwendung zur Bekämpfung von allergischen Reaktionen

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4041163A (de)
JP (1) JPS52118497A (de)
AR (1) AR215886A1 (de)
AT (1) AT355030B (de)
BE (1) BE852485A (de)
BG (1) BG27757A3 (de)
CA (1) CA1079276A (de)
CH (1) CH606019A5 (de)
CS (1) CS198236B2 (de)
DD (1) DD130247A5 (de)
DE (1) DE2712079C3 (de)
DK (1) DK146160C (de)
ES (1) ES456944A1 (de)
FI (1) FI60871C (de)
FR (1) FR2346357A1 (de)
GB (2) GB1560923A (de)
GR (1) GR72695B (de)
HU (1) HU173643B (de)
IE (1) IE44031B1 (de)
IL (1) IL51616A (de)
LU (1) LU76970A1 (de)
NL (1) NL166945C (de)
NO (1) NO150044C (de)
NZ (1) NZ183634A (de)
PH (1) PH12757A (de)
PL (1) PL103466B1 (de)
PT (1) PT66321B (de)
RO (1) RO71888A (de)
SE (1) SE436570B (de)
SU (1) SU784782A3 (de)
YU (1) YU40669B (de)
ZA (1) ZA771485B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3400733A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand / Milano Substituierte carboxy-thiazolo-(3,2-a)-pyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2810863A1 (de) * 1978-03-13 1979-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh 1-oxo-1h-pyrimido eckige klammer auf 6,1-b eckige klammer zu benzthiazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4223031A (en) * 1978-05-05 1980-09-16 Mead Johnson & Company Azolopyrimidinones
US4491587A (en) * 1978-05-05 1985-01-01 Mead Johnson & Company Tetrazole derivatives
US4230707A (en) * 1979-08-27 1980-10-28 Warner-Lambert Company Oxo-pyrido[1,2-a]thienopyrimidine compounds and methods for their production
US4282360A (en) * 1979-10-12 1981-08-04 Hoffmann-La Roche Inc. 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid
US4414388A (en) * 1979-11-23 1983-11-08 Pfizer Inc. 1-Oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides
DK151811C (da) * 1979-11-23 1988-06-06 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden
US4423048A (en) * 1979-11-23 1983-12-27 Pfizer Inc. Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor
US4535081A (en) * 1979-11-23 1985-08-13 Pfizer Inc. Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
DE3208218A1 (de) * 1982-03-06 1983-09-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Isoindolinfarbstoffe und deren verwendung
JPS59163735U (ja) * 1983-04-14 1984-11-02 モリタ工業株式会社 家庭用風呂釜の給排気管装置
US4457932A (en) * 1983-07-22 1984-07-03 Bristol-Myers Company Anti-ulcer agents
US4762840A (en) * 1984-02-13 1988-08-09 Roussel Uclaf Pyrimido[2,1-b]benzothiazoles having antiallergic activity
US4879295A (en) * 1986-09-27 1989-11-07 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. N-tetrazolyl thiazolecarboxyamide derivatives and their use
US5063228A (en) * 1990-05-31 1991-11-05 A. H. Robbins Company, Incorporated 4-(substitutedaminoethyl)-3,4-dihydro-2-alkylpyrimido[1,6-a]benzimidazol-1(2H)-ones as antiarrhythmic agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH491944A (de) * 1966-11-29 1970-06-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von benzheterocyclischen Verbindungen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3400733A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand / Milano Substituierte carboxy-thiazolo-(3,2-a)-pyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
FR2346357A1 (fr) 1977-10-28
ATA183877A (de) 1979-07-15
SU784782A3 (ru) 1980-11-30
PH12757A (en) 1979-08-09
US4041163A (en) 1977-08-09
FI60871B (fi) 1981-12-31
RO71888A (ro) 1982-09-09
NL166945B (nl) 1981-05-15
GR72695B (de) 1983-12-01
FI770848A (de) 1977-09-30
YU68277A (en) 1982-06-30
NL166945C (nl) 1981-10-15
PT66321B (en) 1978-08-14
FR2346357B1 (de) 1980-09-19
AU2322277A (en) 1978-04-20
IL51616A0 (en) 1977-05-31
ZA771485B (en) 1978-12-27
IL51616A (en) 1980-06-30
NZ183634A (en) 1979-03-16
NO150044C (no) 1984-08-22
DD130247A5 (de) 1978-03-15
DE2712079C3 (de) 1981-07-09
BG27757A3 (en) 1979-12-12
CA1079276A (en) 1980-06-10
CS198236B2 (en) 1980-05-30
IE44031B1 (en) 1981-07-29
YU40669B (en) 1986-04-30
DK146160B (da) 1983-07-11
GB1560923A (en) 1980-02-13
JPS52118497A (en) 1977-10-04
NO150044B (no) 1984-04-30
PL103466B1 (pl) 1979-06-30
BE852485A (fr) 1977-09-15
LU76970A1 (de) 1977-07-22
FI60871C (fi) 1982-04-13
IE44031L (en) 1977-09-29
DE2712079A1 (de) 1977-10-06
NL7702895A (nl) 1977-10-03
NO770782L (no) 1977-09-30
ES456944A1 (es) 1978-01-16
DK146160C (da) 1983-12-05
PT66321A (en) 1977-04-01
SE7702272L (sv) 1977-09-30
DK118277A (da) 1977-09-30
HU173643B (hu) 1979-07-28
AT355030B (de) 1980-02-11
GB1516964A (en) 1978-07-05
CH606019A5 (de) 1978-10-13
JPS556639B2 (de) 1980-02-18
AR215886A1 (es) 1979-11-15
SE436570B (sv) 1985-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2712079C3 (de) N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-3-carboxamide und ihre Verwendung zur Bekämpfung von allergischen Reaktionen
DE2362409C3 (de) N,N'-(m-Phenylen)-dioxamidsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
CH642656A5 (de) 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
DE2402398A1 (de) Neue aromatische carbonsaeureamidderivate
EP0002482A1 (de) 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2740588A1 (de) Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -chinolin-2-carbon- saeuren und deren derivate sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten
DE2709639A1 (de) Derivate von 2,3-dihydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazol, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2656468A1 (de) N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2720545C3 (de) Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel
DE2931418A1 (de) Neue imidazochinoxaline und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
AT371461B (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate und deren salze
DE2413966A1 (de) Oxamidsaeure-derivate
EP0075140B1 (de) Tricyclische Thiazolyloxamidsäuren und Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE2751441A1 (de) Benzthiazole, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben
EP0454060B1 (de) 3-(Mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen
DE2630469C2 (de) 6-Alkoxy-N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-pyrimido-[1,2-a] chinolin-2-carboxamide, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende antiallergisch wirksame pharmazeutische Zubereitungen
EP0008047B1 (de) Neue 5(6)-(2-Amino-5-thiazoloyl)-benzimidazol-2-carbamin-säureester und ihre Salze, ihre Herstellung und Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2448389A1 (de) Derivate von 4-hydroxy-3-nitro-alpha- pyridonen enthaltende arzneimittel, neue 4-hydroxy-3-nitro-alpha-pyridone und verfahren zu ihrer herstellung
DE3134780A1 (de) "sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung"
EP0044442B1 (de) N-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-oxamidsäure-2-ethoxyethylester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende therapeutische Mittel
DE2445002C2 (de) N,N'-(Pyridin-diyl)-dioxamidsäurederivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2641291C2 (de) 2-cyano-3- oder 4-(substituiertes amino)-oxanilsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2614089A1 (de) Substituierte tetrazolverbindungen
DE2533843C2 (de) 2H-Pyran-2,6(3H)-dionderivate und deren Verwendung
DE2630053C3 (de) 4,5-Dihydro-tetrazolo

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee