DE2712079A1 - N-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4h-pyrimido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu benzothiazol-3-carboxamide - Google Patents

N-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4h-pyrimido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu benzothiazol-3-carboxamide

Info

Publication number
DE2712079A1
DE2712079A1 DE19772712079 DE2712079A DE2712079A1 DE 2712079 A1 DE2712079 A1 DE 2712079A1 DE 19772712079 DE19772712079 DE 19772712079 DE 2712079 A DE2712079 A DE 2712079A DE 2712079 A1 DE2712079 A1 DE 2712079A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxo
pyrimido
tetrazolyl
carboxamide
benzothiazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19772712079
Other languages
English (en)
Other versions
DE2712079B2 (de
DE2712079C3 (de
Inventor
Jasjit Singh Bindra
Saul Bernard Kadin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of DE2712079A1 publication Critical patent/DE2712079A1/de
Publication of DE2712079B2 publication Critical patent/DE2712079B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2712079C3 publication Critical patent/DE2712079C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Description

TtLEX: 1tt?M
Or. RUSCHKE & PARTNER PATENTANWÄLTE
BERLIN - MÖNCHEN
A/,
I WAO
· MÖNCHEN
Telex: »am
Pfizer Inc., New York, New York, V.St.A.
P 876
carboxaraide
7098A0/0801
P 076
Die Erfindung bezieht sich auf N-(5-'i'ctrazolyl)~4-oxo-4H-pyrinido-/2,i-b/benzothiazole und Salze davon und auf die Verwendung dieser Verbindungen zur Unterdrückung allergischer Reaktionen.
Das Pyrimido/2,1-b/benzothiazolringsystem wurde zuerst von Antaki u.a., J.Chem.Soc. 551 (1951 geschrieben. Andere beispielhafte Verbindungen mit diesem Ringsystem werden von Gompper u.a., Chem. Ber., 95, 2871 (1962), Galasko u.a., J.S.Afr.Chem.Inst., 22, 121 (1969), Dunwell u.a., J.Chem.Soc, (C) 2094 (1971) und Alaimo, J.Hetero.Chem., JhO, 769 (1973) angegeben.
Die US-Patentschrift 3 5'38 086 beschreibt die Verwendung vow 4-0xo-4H-pyrimido/2,1-b/benzothiazolen als Mittel gegen Viren, während Richardson u.a., J.Med.Chem., 1£, 1203 (1972), ähnliche Verbindungen als antimikrobielle Mittel testete.
Allergische Reaktionen, die von einer Antigen-Antikörper-Reaktion entstandenen Symptome, zeigen sich auf vielfältige Weise und bei verschiedenen Organen und Geweben. Allgemeine allergische Störungen sind z.B. die allergische Rhinitis, ein Zustand, der durch jahreszeitliches und anhaltendes Niesen, Laufen der Nase, nasale Kongestion mit Jucken und Reizung der Augen gekennzeichnet ist, Heuschnupfen, eine Variante der allergischen Rhinitis, der durch Hypersensibilisierung gegenüber Graspollen ausgelöst wird, und
709940/0801
Dronchialasthna, eine der an meisten beeinträchtigenden und schwächenden allergischen Reaktionen, eine Krankheit, die durch Ilyperreaktivitc.t der Bronchien gegenüber sahireichen inmunogenen ; oder nichtiramunogenen Reizen gekennzeichnet ist, was zu einem I
BronchoSpasmus nit ziehender Atmung, kurzzeitigem Paroxysnus und j ausgedehnter Konstriktion von Luftwegen führt. Die mechanische Obstruktion in Luftwegen gegenüber einem Durchströmen von Luft wird im allgemeinen durch Anwendung·von Bronchodilatoren aufgehoben, die eine symptomatische Erleichterung verschaffen. Im Gegen satz dazu verhüten Antiallergika das Freiwerden von Anaphylaxie-Ambozeptoren bzv/. - Mediatoren aus Stoffen im Gewebe und schalten dadurch eine Bronchokonstriktion durch die Mediatoren aus.
Kürzlich haben Gox und Hiterfinder, Adv.in Drug Res., _5, 115 (1970) die Pharmakologie eines solchen Mittels, Dinatriumcromo-Q1Iycat /j\, ;i-3ia-(2-carboxycromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan, Intal/ beschrieben. Dieses Kittel ist kein Bronchodilator, sondern vermittelt seine therapeutischen Effekte durch einen besonderen Wirkungsmechanismus, wozu die Verhinderung der Freigabe von Anaphylaxie-Aiubozeptoren bzv/. - Mediatoren gehört, und dieses Kittel wird prophylaktisch eingenommen. Das Mittel leidet daran, da£ es nicht oral wirksam ist und zur Erzielung bester Ergebnisse durch Inhalation in Form eines festen Inhalationsmittels verabreicht v/ird. Obwohl es gegen Anaphylaxie durch Immunoglobulin E (Igjj) wirk saw ist, ist es außerdem gegen Anaphylaxie durch Immunoglobulin G (IgG) nur in hohen Dosen wirksam (60 bis 70 '/·> Schutz
709840/0801
• fr-
bei 100 bis 300 ng
Obwohl die oben erwähnten Mittel einen hervorragenden Beitrag zur Behandlung von Asthma leisten, üben viele von diesen Mitteln die unerwünschte Nebenwirkung der Herzstimulierung aus.
üs ist nun gefunden v/orden, daß N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimi- !,i-b/benzothiazol-3-carboxamide der Formel
und das pharmazeutisch geeignete Basensalz davon, worin R. Wasser stoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, ITitro, Amino oder Methylthio ist, R„ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Chlor, Fluor oder Methyl thio ist und IL· und Rp, wenn sie gemeinsam eine Gruppe bedeuten, Methylendioxy oder Äthylendioxy sind, wertvolle Antiallergika sind, d.h. Mittel sind, die die Freigabe von Anaphylaxie-Mediatoren bzw. -Ambozeptoren bei Säugetieren, einschließlich Menschen, verhindern und auf diese Weise die Neigung zur Bronchokonstriktion durch die Mediatoren verringern. Sie sind im Gegensatz zu !ntal von praktischem Wert gegen sowohl
709840/0801
j durch IgG als auch durch IgE ausgelöste Anaphylaxie "bei oraler und intraperitonealer Verabreichung und bei Inhalation.
Verbindungen der obigen Formel, die wegen ihrer signifikanten oralen Wirksamkeit in dem PCA-Test sowohl gegen IgG als auch IgE besonderes Interesse verdienen, sind solche, in denen R1 Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist. Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist eine solche, worin R0 Wasserstoff ist.
Die Antiallergieeigenschaft von den Verbindungen der Erfindung wird mit dem passiven Hautanaphylaxie-Test (PCA-Test) bewertet (Ovary, J.Immun., 81, 355, 1958). Bei dem PCA-Test werden normalen Tieren intradermal (i.d.) Antikörper injiziert, die im Serum enthalten sind, das von a'rtiv sensiMlisierten Tieren gewonnen worden ist. Den Tieren wird dann mit einem Farbstoff, wie z.B. Evans'-Blau, vermischtes Antigen intravenös injiziert. Die durch
erhöhte, die Antigen-Antikörper-Reaktion verursachteTiIapillardurchlässig- keit führt zu einem Durchsickern des Farbstoffs von der Stelle der Antikörperinjektion aus. Die Testtiere werden dann erstickt, und die Intensität der Reaktion wird bestimmt, indem der Durchmesser und die Intensität der Blaufärbung an der Innenoberfläche der Tierhaut gemessen werden.
Die Verbindungen der Erfindung werden auf einfache Weise durch Acylieren von 5-Aminotetrazol mit einem geeignet substituierten 3-Carboxy-4-oxo-4H-pyrimido^2,1-b/benzothiazol hergestellt. Diese
709840/0801
-J-
Acylierung wird durch Kontaktieren der Reaktanten in etwa äquimolaren Mengen erreicht. In der Praxis ist es vorteilhaft, einen Überschuß von 10 bis 20 ;ό von dem Aiuinotetrazol zu verwenden.
v/eil die Kondensation einer Carboxylgruppe mit einer Ami no funktion keine leicht stattfindende Reaktion ist, ist es erforderlich,. die 3-Carboxygruppe zu aktivieren. Diese Umwandlung v/ird durchgeführt, indem zuerst das 5-Car'boxy-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-D/ben3o-l thiazol mit 1,1'-Carbonyldiimidazol umgesetzt wird. Das erhaltene Imidazolid, das in situ erzeugt v/ird, kann sich dann mit dem Aminotetrazol umsetzen. Die Verwendung von 1,1'-Carbonyldiimiuaso wird von Staub, Angew.Chem.Internat.Ed., J_, 351 (1962) beschrieben.
Die Umsetzung wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt. Unter einem derartigen Lösungsmittel ist ein solches zu verstehen, das in keinem nennenswerten Grade mit den Reaktanten oder dem Produkt reagiert und die Reaktanten in einem nennenswerten Ausmaß löst. Der bevorzugte Lösungsmitteltyp für diese Reaktion besteht aus hoch polaren, aprotischen Lösungsmitteln, wie z.B. Hexamethylphosphoramid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Chloroform, Benzol und Dimethylacetamid. Das besonders bevorzugte Lösungsmittel ist Dimethylformamid.
Die Reaktionsdauer ist nicht kritisch und hängt von der Reaktionstemperatur, der Reaktantenkonzentration und der relativen Reak-
709840/0801
tionsfauigkcit dor ileaktanten ab. Bei Anwendung von Yfesserdampfbadteuperaturen erfordert die Umsetzung zur Bildung des aktivierten Imdazolids eine Reaktionsdauer von 10 bis 15 Minuten, v/ährend die Umsetzung des aktivierten Iraidazolids mit 5-Aminotetrazol 20 bis 60 iiinuten benötigt. ^Cine längere Reaktionsdauer ist erforderlich, wenn niedrigere Reaktionstemperaturen angewendet v/erden.
Die Reagenzien 5-Aminotetrazol und 1,1'-Carbonyldiimidazol sind im Handel leicht erhältlich oder können nach in der Literatur ι beschriebenen Methoden hergestellt v/erden. Die 3-Carboxy-4-oxo- . 4II-r.yricido/2,1-b/benzothia3ole v/erden nach dem Verfahren von j Alaimo, J.Hetei-o.Chem., 10, 769 (197;')), hergestellt.
j Die 'ö- Carboxy gruppe kann aucli durch Umv/andlung in zahlreiche re-J aktionsfähige Derivate aktiviert werden. Das aus Oxalylchlorid 1 oder -broHid .nach dem Verfahren von Adams u.a., J.Ain.Chem.Soc.,
j 4.2, 599 (1920), hergestellte Säurechlorid oder -bromid kann mit 5-Aminotetrazol zu dem gewünschten Produkt umgesetzt werden. Die Umsetzung wird in einer Weise durchgeführt, die der für das Imidasol angewandten ähnlich ist, und wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Umgebungs- bis Wasserdampfbadtemperaturen vort?enor.inen.
Arylester, wie z.B. solche von Phenol, 4-Chlorphenol, 4-Nitroohenol, Thiophenol, 4-ChlorthiOTjhenol, 4-Nitrophenol und 2-I-Ierkantopyridin, aktivieren ebenfalls die 3-Garboxygruppe und er- ;
7098Α0/0Θ01
ORIGINAL INSPECTED
— 't —
leichtern die Kupplungsreaktion. Diene aktiven Sster werden nach ! dein Verfahren von Bodanszky u.a., J.Am.Chem.Soc. , 81, 5633 (1959) hergestellt und v/erden bei dem Verfahren der Erfindung unter den für die Iriidazolidderivate oben angegebenen Bedingungen angewendet.
Bestimmte U-Hydroxyverbindungen, wie z.B. N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid und IT-Hydroxybenzotriasol, bilden mit dem 3-Carboxyteil aktive Ester und werden nach dem Verfahren von Wegler u.a., US-Patentschrift 2 816 111, hergestellt. Die Reaktionsbedingungen für die Kupplung mit 5-Aminotetrazol sind ähnlich wie die oben angegebenen.
Auch Diiiüide bilden aktive Zwischenprodukte mit der 3-Carboxygruppe. Dazu wird die geeignete 3-Carboxyverbindung mit einem geeigneten Ν,ίί-'disubstituierten Garbodiimid behandelt, und dann wird 5-Aminotetrazol mit dem gebildeten O-Acylisoharnstoff aeyliert. Die Reaktionsbedingungen entsprechen wiederum den Bedingungen für die Kupplung von 5-Aminotetrazol mit der entsprechenden Imidazolid-aktivierten Verbindving. Die Zwischenprodukte werden nach dem Verfahren von Sheekan u.a., J.Am.Chem.Soc., 77> 1067 (1955), gebildet.
Die 3-Carboxygruppe kann auch durch ein gemischtes Anhydrid mit einer organischen oder anorganischen Säure aktiviert werden. Bei der bevorzugten Umsetzung wird ein gemischtes Anhydrid mit einem
709840/0801
Alkylchlorformiat nach dem Verfahren von Fischer u.a., HeIv.Ghem. Acta, 47. 564 (1964) gebildet. Das gemischte Anhydrid wird mit 5-Aminotetrazol gekuppelt, und zwar bei Umgebungs- bis Wasserdampfbadtemperaturen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel.
Wie oben angegeben worden ist, ist ein typisches Merkmal der sauren Verbindungen der Erfindung die Fähigkeit zur Bildung basischer Salze. Saure Verbindungen der Erfindung werden durch Reaktion der Säure mit einer geeigneten Base in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Medium in basische Salze umgewandelt. Solche basischen Reagenzien, die zur Herstellung dieser Salze verwendet werden können, können ihrer Natur nach variieren, und gemäß der Erfindung kommen Basen, wie organische Amine, Ammoniak, Alkylihydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide, sowie Erdalkalihydroxide^ -hydride, -alkoxide und -carbonate in Betracht. Typisch für solche Basen sind Ammoniak, primäre Amine, wie z.B. n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin, Ä'thylamin, Octylamin, sekundäre Amine, wie z.B. Dicyclohexylamin, und tertiäre Amine, wie z.B. Diäthylanilin, N-Methylpyrrolidin und N-Methylmorpholin, Natriumhydroxid Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydrid und Bariumhydroxid.
Die bevorzugten Antiallergika und die basischen Salze davon sind N-(5-Tetrazolyl)-7,8-dimethoxy-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b/benzothiazol-3-carboxamid, N-(5-Tetrazolyl)-7»8-diäthoxy-4-oxo-4H-pyrimido /2,i-b/benzothiazol-J-carboxamid, N-(5-Tetrazolyl)-7-methoxy-4-
709840/0801
■η-
oxo-4H~pyriraido/2, i-u/bencothiazol-j-carboxamid, li-(5-Tctrazolyl)· 7-i"luor-4-oxo-4II-pyrir:iido/2,1-l)/ben£:othiazol-;;-carluoxajaid und N-(5-Tetrasolyl)-4-oxo-4H-pyrimido/2, i-b/bensotliiasol-^-carjoxaiiiid.
Die Produkte der Erfindung und die pharmazeutisch geeigneten basischen Salze davon sind als prophylaktische Mittel zur Verhinderung oder Vorbeugung der Freigabe von Anaphylaxie-Arnbozeptoren bzw. -Mediatoren (Allergie, unmittelbare Hypersensitivitätsreaktionen) und des Auftretens von allergischen Symptomen bei Säugetieren geeignet und können für solche Zwecke allein oder als Gemische mit anderen Mitteln verabreicht werden, wie z.B. gemeinsam mit Theophyllin oder sympathomimetischen Aminen. Sie können als solche verabreicht werden, werden aber im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger angewendet, der unter Berücksichtigung des gewählten Verabreichungswegs und der normalen pharmazeutischen Praxis gewählt wird. Z.B. können sie mit verschiedenen pharmazeutisch geeigneten inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, harten Kandies, Pulvern, Aerosolsprays, wäßrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergl. kombiniert werden. Zu solchen Trägern gehören feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und zahlreiche ungiftige organische Lösungsmittel. Außerdem können die oralen pharmazeutischen Mittel der Erfindung in geeigneter Weise durch Verwendung zahlreicher Mittel des für diesen Zweck üblicherweise verwendeten Typs gesüßt und mit einem
709840/0801
Geschmack versehen werden.
Der spezielle gewählte Träger und das Verhältnis von dein aktiven Bestandteil zu den Träger v/erden durch die Löslichkeit und die [ chemische ^atur der therapeutischen Verbindungen, den gewählten Verabreichungsweg und die Erfordernisse der normalen nharmazeu- '
tischen Praxis beeinflußt. Wenn z.B. die Verbindungen der Erfindung oral in Tablettenform verabreicht werden, können lixcipienzieiji., wie z.B. Lactose, Natriumzitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, verwendet werden. Zahlreiche Zerfallnittel, wie z.H. Stärke, Alginsäiiren und bestimmte komplexe Silikate, können zusammen mit Gleitmitteln, wie z.B. Ilagnesiumstearat, IJatrium- ; lauryisulfat und Talk, ebenfalls bei der Herstellung von Tablet- : ten für die orale Verabreichung dieser Verbindungen verwendet : werden. Für die orale Verabreichung in Kapselform gehören Lactose ! und Polyäthylenglykole hohen Molekularge\vichts zu den bevorzugten
! Materialien für die Verwendung als pharmazeutisch geeignete Trä -
j ger. Wenn wäßrige Suspensionen für die orale Verabreichung verwendet v/erden sollen, können die Verbindungen der Erfindung mit j iimulgier- oder Suspendiermitteln kombiniert werden. Verdünnungsmittel, wie z.B. Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und Chloroform und Kombinationen davon, können als weitere Materialien verwendet werden.
Für die Zwecke der parenteralen Verabreichung und Inhalation können Lösungen oder Suspensionen dieser Verbindungen in Sesam-
709840/0801
* ty,
oder Erdnußöl oder wäßrige Propylenglykollösungen verwendet v/erden, und außerdem können sterile wäßrige Lösungen der löslichen pharmazeutisch geeigneten Salze, wie sie hier beschrieben sind, benutzt werden. Diese speziellen Lösungen sind besonders für intramuskuläre und subkutane Injektionen geeignet, wenn diese Verabreichungsformen erwünscht sind. Die wäßrigen Lösungen, die derartige in reinem destilliertem Wasser gelöste Salze enthalten, sind auch für die intravenöse Injektion geeignet, sofern der pH-Wert zuvor genau eingestellt worden ist. Solche Lösungen können erforderlichenfalls auch in geeigneter Weise gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel kann zuerst mit genügend Kochsalz oder Glucose isotonisch gemacht werden.
Unter voller Berücksichtigung der obigen Faktoren werden etwa 10 bis etwa 1500 mg je Tag mit einem bevorzugten Bereich von etwa 10 bis etwa 600 mg je Tag in Einzel- oder unterteilten Dosierungen als wirksame tägliche orale oder intraperitoneale Dosis von den Verbindungen der Erfindung beim Menschen angesehen bzw. werden etwa 0,2 bis etwa 12 mg/kg Körpergewicht in wirksamer V/eise die Freigabe von Anaphylaxiemediatoren bei menschlichen Patienten verhindern oder einer solchen Freigabe vorbeugen. Diese Werte stellen beispielhafte Angaben dar, und in einzelnen Fällen können natürlich höiere oder niedrigere Dosierungsbereiche vorteilhaft sein. Bei sorgfältiger Überwachung kann die Höhe der Dosierung bis zu etwa 2 g je Tag reichen.
709940/0801
Bei intravenöser Verabreichung oder Anwendung durch Inhalation beträgt die wirksame tägliche Dosis etwa 0,05 "bis etwa 400 mg je Tag und vorzugsweise etwa 0,25 bis 200 mg je Tag oder etwa 0,005 bis 4 mg/kg Körpergewicht in einer Einzeldosis oder unterteilten Dosen.
Bei Verwendung als prophylaktische Mittel zur Verhütung der Freigabe von Anaphylaxie-Ambozeptoren bzw. -Mediatoren können die Verbindungen durch Inhalation verabreicht werden. Zur Inhalation geeignete Mittel können bestehen aus (1) einer Lösung oder Suspension des aktiven Bestandteils in einem flüssigen Medium des oben erwähnten Typs über eine Verabreichung durch einen Zerstäuber, (2) einer Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils in einem flüssigen Treibmittel, wie z.B. Dichlordifluormethan oder Chlortrifluoräthan, zur Anwendung aus einem unter Druck stehenden Behälter, oder (3) einem Gemisch des aktiven Bestandteils und eines festen Verdünnungsmittels (wie z.B. Lactose) zur Anwendung mittels einer Pulver-Inlialationsvorrichtung. Zur Inhalation mittels eines üblichen Zerstäubers geeignete Mittel enthalten etwa 0,1 bis etwa 1 % wirksamen Bestandteil, und die für die Verwendung in Druckbehältern vorgesehenen Mittel enthalten etwa 0,5 bis etwa 2 % wirksamen Bestandteil. Zur Verwendung als Pulver inhalantien vorgesehene Mittel können Verhältnisse von aktivem Bestandteil zu Verdünnungsmittel von etwa 1 : 0,5 bis etwa 1 : 1,5 aufweisen.
709840/0801
Es ist erforderlich, daß der aktive P.CGtandtcil einen solchen Anteil des Mittels ausmacht, daß eine geeignete Dosierungsform
! ersielt wird. Offensichtlich können mehrere Dosierungseinheits-
formen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden. Obwohl Mittel mit weniger als 0,005 Gew.-/o von aktivem Lestandteil in bestimmten Fällen geeignet sein können, ist es vorteilhaft, Mittel zu verwenden, die nicht weniger als 0,005 % von dem aktiven Bestandteil enthalten; anderenfalls wird die Trägermenge übermäßig groß. Das Mittel kann 10, 50, 75, 95 oder noch höhere Gewichtsprozente von dem aktiven Bestandteil enthalten.
Der PCA-Test ist ein Maß der antiallergischen (insbesondere antiasthmatischen) Aktivität einer Verbindung. Verbindungen, die einen positiven PCA-Test, induziert durch das Ratten-immunoche- mische Gegenstück von menschlichem Immunoglobulin E (IgE) oder Reagin, inhibieren, werden als Verbindungen mit antiallergischer Aktivität angesehen (O.Mota. Ann.N.Y.Acad.Sci., 105. 264, 1963). (Reagin ist hauptsächlich Immunoglobulin E /IgE/ und ist das für allergisches Asthma, Anaphylaxie, Heuschnupfen, Nahrungsmittelempfindlichkeiten und bestimmte Symptome von Arzneimittelemfpindlichkeiten verantwortliche Hauptimmunoglobulin, obwohl aufgrund eines vor kurzem erbrachten Nachweises der IgG-Klasse von Antikörpern eine wesentliche Rolle bei der Vermittlung allergischer Erkrankungen zugeschrieben wird.) Solche Verbindungen verhüten bei einer Verabreichung einem empfindlichen Patienten (Menschen oder Tier) vor dem Zeitpunkt, an dem der Patient in Kontakt mit
709840/0801
-η- 2712073
Antigencn oder Substanzen koim.rt, gegenüber denen er allergisch ' ist, die allergische Reaktion, die sonst auftreten würde. Diese
I Verbindungen erMüglicheii daher ein Verfahren zur prophylaktischen !
Behandlung von Allergie oder anaphylaktisehen Reaktionen Reagin- j veri.ii11c 11er Art.
Auf andei?e Weise ausgedrückt, blockieren solche Verbindungen die Freigabe von Amboaeptoren bzw. Mediatoren als iiirgebnis der Antigen-Antikörper-Reaktion (der allergischen Reaktion), wie bei dem PCA-Test unter Verwendung von Ratten-homocytropischem Antikörper - in Übereinstimmung von menschlichem Reaginin-Antikörper - gezeigt ist. Die Inhibierung von reaginischen Antigen-Antikörper-Reaktionen bei Ratten, den Testtier des PCA-Tests, wird als typisch von ι enschlichen reaginischen Antigen-Antikörper-Reaktionen angesehen, die während allergischer Zustände stattfinden.
Das zur Bewertung der Verbindungen der Erfindung benutzte PCA-Reaktionstestverfahren zeigt eine ausgezeichnete Übereinstimmung zwischen der Aktivität von Verbindiuigen bei diesem Test und deren Brauchbarkeit zur Behandlung von allergischem Asthma. Die Fähigkeit von Mitteln, in PCA-Reaktionen einzugreifen, wird an männlichen Charles River Wistar-Ratten, 170 - 210 g, gemessen. Reaginisches Antiserum, reich an Igü-Antikörpern, wird nach Petillo u.a., Int.Arch.Allergy, 44, 309 (1973) hergestellt. Ilyperimmun-Antiserum, das reich an IgG-Antikörpem gegenüber Huhnereialbfimin ist, wird nach Orange u.a., J.j&rptl.Iled., 127» 767 (1968) herge-
709840/0801
stellt. 48 Stunden vor dem Antigen-Iramunitätstest wird das reaginische Antiserum intradermal (i.d.) in die rasierte Haut des Rückens einer normalen Ratte injiziert; 5 Stunden vor dem Immunitätstest werden die Hyperiimnun-Antiseren in gleicher Weise injiziert. An einer dritten Stelle werden 60 mcg Histamindihydro-Chlorid und 0,5 meg Serotonin-Creatininsulfat i.d. injiziert, und zwar direkt vor dem Antigen-Immunitätstest, zur Überprüfung antihistaminischer, antiserotoninischer und unspezifischer 31ockadetypen; die Verbindungen der Erfindung oder physiologische Kochsalzlösung werden bzw. wird i.v. verabreicht, und unmittelbar danach werden 5 mg Eialbumin und 2,5 mg Evans'-Blau-Farbstoff in physiologischer Kochsalzlösung injiziert. Bei oraler Verabreichung werden Evans'-Blau-Farbstoff und Sialbumin 5 Minuten nach Verabreichung der Droge gegeben. 30 Minuten später werden die Tiere mit Chloroform erstickt und wird die Haut des Rückens entfernt und zur Überprüfung bereitgelegt. Die Bewertung wird so vorgenommen, daß jede Injektionsstelle gleich dem Produkt des Durchmessers der Stelle in mm und einem Gradeinteilungswert von 0,1, 0,5, 1, 2, 3 oder 4 ist, der proportional der Farbintensität des Farbstoffs ist. Die Bewertungen für eine bestimmte Injektions stelle werden für jede Gruppe aus 5 Tieren addiert und mit den Werten für die mit physiologischer Kochsalzlösung behandelten Kontrollen verglichen. Die Differenz wird als Prozent Blockade durch die angewendete Verbindung ausgedrückt.
Typische Verbindungen der Erfindung werden auf ihre antiallergi-
709840/0801
sehe Aktivität nach dem oben beschriebenen Verfahren getestet, und die erhaltenen Aktivitäten in Form des Schutzgrads (%) angegeben. Intal, Dinatriumcromoglycat, ein im Handel erhältliches Antiallergikum, wird zum Vergleich ebenfalls benutzt.
Die getesteten Verbindungen haben die Formel
Die Aktivität von oral oder intravenös verabreichten Verbindungen wird in den Tabellen I und II angegeben.
709840/0801
/O Ο
CM ^O
LO ΓΟΟ co
LO LT\
LO
709840/0801
ORIGINAL INSPECTED
ι—Μ
W
a 		Ά O
CO 		100 CO
LO 		100 O 100 100 CO CO
H
CU
H
1		 >
•Η 		1
ο|		 CO
C- 		I
O
LO
CM I
O M 		cn
CM
rH
CD
■3
EH 		IgE 0.1 I
O
LO
CM I
O W
SJ
οι 		ώ
ο ο
O 		ο
to
Ö
0.01 ο
to
O
1 O M ι
ο
«\ I
O 		Cl- Inta!
2712Q79
rb H
CxI
CJ
I I
I I
O O
;λ ι
W r-1 :■:;
ο ο ο
7098A0/0801
ORIGINAL INSPECTED
•ία.
Die nachfolgenden _]3ispiele dienen nur der Erläuterung der Erfindung und sind nicht als 3eschränlcung der Erfindung aufzufassen. Im !(ahmen der Erfindung sind viele Variationen möglich.
Beispiel 1
IT- (5-1'etrazol.yl )-4-o::o-4H-;pryrirjido/'2,1 -b/benzothiazol-^'-car'boxarnidj
, Zu einer Lösung von pöO mg 1,1'-Carbonyldiimidazol in 6 ml trocknen: Tetrahydrofuran bei 1400G werden tropfenweise 500 mg 3-Carboxy 4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b7benzothiazol in 6 ml trocknem Dimethylformamid gegeben. Nach dem Erwärmen für 3 Stunden werden 186 ng 5-Aniinotetrazol zugegeben tind wird das Erwärmen für weitere 1lj Hinuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das ausgefällte Produkt wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid werden 200 mg von dem gewünschten Produkt erhalten, P. 530 - 3'320C.
Analyse, berechnet für G12II7O2N7S: G, 46,0; H, 2,3; N, 31,3
Gefunden: C, 45,9; H, 2,4; R, 31,6
Beispiel 2 M-(5-'-i-'etrazolyl)-7-methyl-4-oxo-4H-pyrimido/2t1-b/benzothiazol-3
carboxamid
Eine Aufschlämmung iron 1,2 g ^-
/2,1-b/benzothiazol und 327 mg 1,1·-Garbonyldiimidazol wird auf einem Wasserdampfbad für 15 Minuten erwärmt. Ohne Entfernen der klaren Lösung von der Wärmequelle werden 434 mg 5-Aininotetrazol
709840/0801
ORIGINAL INSPECTED
zugegeben, wonach das Erwärmen für 30 Minuten fortgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden 1,2 g des gewünschten Produkts als weiße feste Substanz erhalten, i1. *s300°C.
Analyse, berechnet für C15H9O2N7S: C, 47,7; H, 2,8; N, 30,0
Gefunden: C, 48,1; H, 3,0; N, 29,8
Beispiel 3 N- (5-Tetrazolyl )-7-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido/2,1 -b/benzothiazol^
Zu einer Suspension von 829 mg 3-Carboxy-7-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b/benzothiazol werden 535 mg 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben, und die Suspension wird auf dem Wasserdampfbad auf 900C erwärmt. Nach dem Erwärmen für 15 Minuten werden 281 mg 5-Aminotetrazol zugegeben, wonach das Erwärmen für 20 Minuten fortgesetzt wird. Das Gemisch wird abgekühlt, und die ausgefällte feste Substanz, die sich während des Erwärmens zu bilden beginnt, wird abfiltriert, 750 mg, P.>300°C. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid werden 590 mg des gereinigten Produkts erhalten, F. >300°C.
Analyse, berechnet für C15H9O5N7S: C, 45,5; H, 2,6; N, 28,6
Gefunden: C, 45,6; H, 2,7; N, 28,4
Ausgehend von 5-Aminotetrazol und dem entsprechend substituierten 3-Carboxy-4-oxo-4H-pyrimido^2,1-b7benzothiazol werden nach dem
709840/0801
Verfahren der Beispiele 1 bis ') die folgenden Ar-i-jo hergestellt: K-(5-r-0etrazoly^-7-äthoxy-4-oxo-4H-pyrinido/'2, 1-b/benzothiazol-bicarb oxaraid , N-(5-Tetrazolyl)-7-n-propo:-:y-4-oxo-4H-pyrirnido/2,1 -o/-benzothiazol-3-carboxamid, N-(5-Tetrazolyl)-7-i-propoxy-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b_7benzo thiazol-3-carboxamid, N-(5-Tetrazolyl)-7-äthyl-4-oxo-4H-pyrinido/2, i-b/benzothiazol-'^-carboxamid, H-(5-Tetrazolyl)-7-i-propyl-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b/benzothiazol-;;-carboxaiüid, lT-(5-Tetrazolyl)-8-raethoxy-A-oxo-4H-pyriraido_/2,1-b/-benzothiazol-3-carboxanid, lT-(5-ri1etrazolyl)-0-n-propoxy-4-oxo-4H-pyriraido^2,1-b/benzothiazol-3-carboxamid, N-(5-Tetrazolyl)-S-äthyl-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b/benzothiazol-3-carboxarnid und H-(5-Tetrazolyl)-S-i-propyl-4-oxo-4H-pyrimido/2,i-bJbenzothiazol-3-carboxamid.
Beispiel 4 N-(5-Tetrazolyl)-7-fluor-4-oxo-4H-P.yrinido/2t 1-b7benzothiasol-3-
carboxamid
Zu einer Lösung von 1,3g 3-Carboxy-7-fluor-4-oxo-4H-pyrimido-/2,1-b/benzothiazol in 50 nl Dimethylformamid werden 8S2 g 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Realctionsgernisch v/ird bei Wasserdampfbadtemperaturen für 15 Minuten erwärmt. Ohne Entfernung der erhaltenen Lösung von dem Wasserdampfbad werden 468 mg 5-Aminotetrazol zugegeben, wonach das Erwärmen für 20 Minuten fortgesetzt wird. Das Gemisch wird abgekühlt, und das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet, 1£)6 g, P. 0
709840/0801
Analyse, berechnet für C12ILO2IT^i1S: G, 43,5; II, 1,3; Ii, 29,G
Gefunden: G, 43,5; H1 2,1; II, 29, >
Beispiel 5
^-(t?-fi'etrazolyl)-7-chlor-4-oyo-4H-T)yx-iraido/2,1-b/"benaothiazol-3-
carboxamid
In uoru"1 gloicliu:i V/eisc wie in doi..; Beispiel 4 werden 1,4 g ji-Garboxy 7-chlor-4-oxo-4H-pyrinido/2,i-b/benzothiaaol mit 092 m^ 1,1'-CarbonyldiiMidazol in 60 ml Dimethylformamid bei V/asserdampfbadteüiiperatureii für 15 Minuten umgesetzt. 5-Aminotetrazol (46ö mg) v/ird zuye^ebon, und das iieaktionsgemisch wird für i>0 Iiinuten erwan.it. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt und filtriert, 1,5 ;:;, F. ;-^°
Analyse, berechnet für G1Pn-O0IUGlS: G, 41,4; H, 1,7; l'J, 28,2
Gefunden: G, 41,7; H, 2,1; IT, 27,8
Beispiel 6
Das allgemeine Verfahren der Beispiele 4 und 5 wird wiederholt, ausgehend von dem erforderlichen p-Carboxy-^-oxo-^H-pyrimido-/2,1-bybenaothiasäol, 5-Aninotetrasol und 1,1 '-Carbonyldiimidazol, wobei die folgenden Produkte erhalten v/erden: Ii- (p-'i'etraaolyl )-7-trifluo πίιθ thyl-4-oxo-4H- pyrii:iido^_2,1 -bybenzo-
thiazol-3-carboxaiaiä,
ι.- (5-iV ti-'a^olyl )-7,0- dicnlor-4-o:co-4H-pyriirtido/2,1 -b/bcnzothiazol-
3-carboxamid,
I,- (^-Tetrai;oiyl)-7, o-dii■iuor-4-oxo-4-I-jyi'iraido/ 2,1 -b/bensothiasol-
709840/0801
ORIGINAL INSPECTED
I N-(5-Tetrazolyl)-8-fluor-4-oxo-4H-pyriirtido/2, i-b/benzothiazol-3-i carboxamid,
. II-(5-Tetrazolyl)-8-chlor-4-oxo-4H-pyrinido/2, 1-b7bcnzothiazol-;>-
carboxaraid,
I N-(5-ietrazolyl)-7-tx>ifluormGthyl-e-fluor-4-oxo-4ri-;pyrimido/^, 1-
2,1-b_7bensothiazol-^-carboxamid v.nd
H-(5-Tetrazolyl)-7-chlor-3-fluor-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b/benzo-
thiazol-3-carboxamid.
ISeispiel 7
H- (5-Tetraa olyl)-71G-dii-ge thyl-4-oxo -4H-p:yi"iniido/2,1 -b/benzothiazol
3-carboxarai d
Zu einer Suspension von 2,0 β '^-Carboxy-^-oxo-^H-pyrimido^, 1-b/-benzothiazol in 125 ml Dimethylformamid werden 1,3 g 1,1'-Carbonyl diimidazol gegeben, und die erhaltene Lösung wird auf dem V/asserdampfbad erwärmt, bis die Gasentwicklung beendet ist (20 Hinuten). 5-Aininotetrazol (680 mg) wird zugegeben, und das Erwärmen wird für 1 Stunde fortgesetzt. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt und filtriert, 1,8 g, F.;>300°0.
Analyse, berechnet für C14II11O2K7S: C, 49,;;; H, 3,'j; K, 28,7
Gefunden: C, 49,8; H, 3,3; N, 28,0
7098AO/ 0801
Beispiel 8
Das Verfahren des Beispiels 7 wird wiederholt unter Verwendung der geeigneten Reagenzien als Ausgangsmaterialien, um die folgenden analogen Verbindungen herzustellen:
N- (5-Tetrazolyl) -7,8-diäthy]r4-oxo-4H-pyrimido/2,1 -b/benzo thiazol-
3-carboxamid,
N-(5-Tetrazolyl)-7,8-di-n-propyl-4-oxo-4H-pyriinido/2,1-b./beiizo-
thiazol-3-carboxaraidt
N-(5-Tetrazolyl)-7,8-di-i-propyl-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-bjbenzo-
tliiazol-3-carboxamid,
N- (5-Tetrazolyl )-7-methyl-8-n-propyl-4-oxo-4H-pyriinido/2,1 -b/-
benzothiazolo-carboxamid
und N-(5-Tetrazolyl)-7-n-propyl-8-methyl-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b/-
benzothiazol-3-carboxamid
Belapiel 9
N-(5-q;etrazolyl)-7-inethyl-8-chlor-4-oxo-4H-pyrlmidoy2,1-b/benzo-
thiazol-g-carboxa.Tni.d
Zu 115 ml Dimethylacetamid werden 1,8 g 3-Carboxy-4-oxo-4H-pyrimido/*2,1-b7benzothiazol und dann 1,3 g 1,1 •-Carbonyldiimidazol zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird auf einem Wasserdampfbad für 15 Minuten erwärmt. 5-Aminotetrazol (680 mg) wird zugegeben, und das Erwärmen wird für 35 Minuten fortgesetzt. Die Suspension wird abgekühlt, filtriert, und die feste Substanz wird mit Wasser gewaschen. Eine analytische Probe des gewünschten Produkts wird aus einem großen Volumen Dimethylformamid umkristallisiert.
709840/0801
2712073
Beispiel 1C
! Nach dem Verfahren äes Beispiels 9 werden unter Verwendung der
j erforderlichen Ausgangsreagenijien die nachfolgend angegebenen Ver-
i bindungen hergestellt.
Γ ^N
F-
CH.,- Cl-
C2H5- F-
C2H5- Cl-
•m Π IJ
S-C5H7-		 CH5
CF3- i-C
CF.,- CH5
Cl- C2H
F- n-C
Cl- Beispiel 11
N-(5-Tetrazolyl)-7t8-dimethoxy-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b/benzothia-
zol-3-carboxamid Eine Aufschlämmung von 1,5 g 3-Carboxy-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b/-
709840/0801
benzothiazol und Q1J2 π;; 1,1'-Üarbonyldiimidazol in 60 nil Dinethylforrxu-ticl wird bei Wasserdampfbadtemperaturen für 10 llinuten erv/Umt. 5-Ar:iinotetrasol (463 mg) wird zugegeben, und das Erwärmen wird für 15 llinuten fortgesetzt. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt und filtriert. Die feste Substanz wird aus Dimethylformamid umkristallisiert, 970 mg, P. ^-30O0C.
i Analyse, berechnet für C14IL1O4H7S: C, 45,0; H, 3,0; N, 26,3
Gefunden: C, 45,0; H, 3,1; N, 25,6
Beispiel 12 Ii-(5-Tetrazolyl)-7-inethylthio-4-o^-o-4H-'pyriraido/2t 1 -b/benzothiazol
5-carboxaiJid
Ziine Suspension, die 1,34 g 3-Garbo:-:y-4-o:co-4H-pyrimido/'2,1—1>7— bensothianol und 827 ag 1,1'-Garbonyldiimidazol in 50 ml DimethylfoiTiarnid enthält, wird auf einein Wasserdampfbad für 20 Minuten Givär:at. Die ei-haltene Lösung wird ;uit 434 mg 5-Aiainotetrazol behandelt, und das Erwärmen v/ird für 20 llinuten fortgesetzt. Die Suspension wird abgekühlt und filtriert. Das gewünschte Produkt
kann durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid weiter gereii
j nip;t werden.
Beispiel 1;i
liach dem Verfahren des !Beispiels 12 werden unter Verwendung der erfovdorlicheii Aucgangsreagensien die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt.
709840/0801
ORIGINAL INSPECTED
Ii
CH-,S- CH, S-
CH,, S- Cl-
CH,,S- P-
CII S- CiL,-
CH ,S— n—C^Hr
CH.,S- CH7O-
'J 3
CH^S- C9H5-O-p 2 5
Beispiel 14
Das Verfahren des Beispiels 12 wird wiederum unter Verwendung der erforderlichen Ausgangsreagenzien zur Herstellung der nachfolgend angegebenen Produkte wiederholt:
N-(5-Tetrazolyl)-7-methyl-8-methylthio-4-oxo-4H-pyrimido^2,1-bj-
benzothiazol-3-carboxaraid,
N-(5-Tetrazolyl)-7-äthyl-8-methylthio-4oxo-4H-pyrimido/2,1-b/-
benzothiazol-3-carboxamid,
N-( 5-Tetrazolyl )-7-methoxy-8-methylthio-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-"b/-
benzothiazol-3-carboxamid,
709840/0801
ORIGINAL INSPECTED
-m- 2712073
N-(5-Tetrazolyl)-7-n-propoxy-8-methylthio-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b/
benzothiazol-3-carboxamid,
N-(5-Tetrazolyl)-7-chlor-8-methylthio-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b/-
benzothiazol-3-carboxamid,
N-(5-Tetrazolyl)-7-fluor-8-methylthi o-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b/-
benzothiazol-^-carboxamid,
und N-(5-Tetrazolyl)-7-trifluormethyl-8-iuethylthio-4-oxo-4H-pyri-
mido/2,i-b/benzothiazol-5-carboxami d
Beispiel 15 N-(5-Tetrazolyl)-7-nitro-4-oxo-4H-pyrimido/2t1-b7benzothiazol-3-
carboxamld
3-Carboxy-7-llitro-4-oxo-4H-pyriInidoy2,1-■b7benzothiazol (1,34 g) und 827 mg 1,1'-Carbonyldiimidazol werden zu 60 ml Dimethylacetamid gegeben, und die Suspension wird auf einem Wasserdampfbad für 15 Minuten erwärmt. Zu der erhaltenen Lösung werden 434 mg 5-Aminotetrazol gegeben, und das Erwärmen wird für 20 Minuten fortgesetzt. Die Suspension wird abgekühlt und filtriert. Das gewünschte Produkt kann durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid weiter gereinigt werden.
Beispiel 16
Ausgehend von dem in geeigneter Weise substituierten 3-Carboxy-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b7benzothiazol, 5-Aminotetrazol und Carbonyldiimidazol werden nach dem Verfahren des Beispiels 15 die folgenden Verbindungen hergestellt:
709840/0801
N-(5-'i1etrazolyl)-7-nitro-8-methylthio-4-oxo-4H-pyrinido/2, 1-~b/-
b ens ο t hi az ο 1 -;."— c a:?b oxa: ii d,
K-(5-i'etrazolyl)-7-nitro-8-raethyl-4-oxo-4H-pyi'liinido/2,1-b_7-
bensothiasol-J-carboxaraid,
bensothiasol-3-carboxamid,
N-(5-Tetrazolyl)-7-nitro-8-methoxy-4-oxo-4H-pyrimido/2, 1-b/-
benzothiazol-3-carboxamid,
N-(5-Tetrazolyl)-7-nitro-8-äthoxy-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b/-
benzothiazol-^-carboxanid,
N-(5-Tetrazolyl)-7-nitro-8-hydroxy-4-oxo-4H-pyricido/2,1-üy-
benzothiazol-3-carboxamid,
N-(5-Tetrazolyl)-7-nitro-8-chlor-4-oxo-4H-pyrimido/2,1-b/- I
benzo thiazol-;)-carboxamid :
und K-(5-ietrazolyl)-7-nitro-8-fluor-4-oxo-4H-pyrimido/2,1 -b_/-
benzothiazol-3-carboxanid.
Beispiel 17 N-(5-Tetrazolyl)-7-amino-4-oxo-4H-pyrimido/2ti-b^benzothiazol-j-
carboxamid
Zu einer Suspension von 4,5 g N-(5-Tetrazolyl)-7-nitro-4-oxo-4H- pyrimido/2,1-bybenzothiazol-3-carboxamid in 50 ml Wasser und 25 mi Dimethylformamid wird genügend wäßrige 1N-Natronlauge zugegeben, um eine Lösung zu erzielen. Platinoxid (300 mg) wird zugegeben, und die Suspension wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 2,1 kg/cm geschüttelt. Wenn die theoretische
Wasserstoffmenge absorbiert worden ist, wird der erschöpfte Kata lysator abfiltriert und das PiItrat mit genügend 6N-Salzsäure
709840/0801
ORIGINAL INSPECTED
-*- 271207a
'33.
behandelt, ur: auf Xongorot-Paoier eine saure Reaktion festzustellen. j)as angesäuerte Filtrat wird dann mit 25 ml Wasser verdünne und in eine;.* üsbad abgekühlt. j)as gewünschte produkt wird abfiltricrt und aus DirnethylfoiTnainid uiiilcri st al liniert.
Beispiel 1o
Ausgehend von dem geeigneten Pyrimido/2,1-b_/benzothiazol aus dem Beispiel 16 und unter Anwendung des Verfahrens von deia I3eispiel 17 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
n-(5-i'etrasolyl)-7-aMino-o-inethylthio-4-oxo-4H-pyrirado/2,1-by-
benzothiazol-li-carboxamid,
' I::-(5-lletrasolyl)-7-amino-8-methyl-4-OJiO-4H-pyrimido/2,1-b7-
benzothiazol-^-carboxamid,
, K-(5-'i1etrazolyl)-7-anino-8-n-pro7yl-4-oxo-4H-pyriraido/2,1-b_7-benzothiazol-^-cax"boxaii]id,
j h-(5-rx'etrazolyl)-7-ar,}ino-C-nethoxy-4-o:co-4II-pyrimido/2,1 ~öj-
benzothiazol-o-carboxarnid,
ι ri-(5-rj.1etrazolyl)-7-amino-3-ätho.;y-4-o::o-4H-pyrirnido/2,1-bJ7-
! benzothiasol-^-carboxaraid,
l·ί-(ί)-'ίetrasoΠ.yl)-7-a;Ilino-S-hydroxy-4-o:co-4H-pyrimido/2,1-b7~
benzothiasol-'3-carboxamid,
li-(5-ri'etrasolyl)-7-aiaino-3-chlor-4-o::o-4H-pyrinido/2,1-b7-
benzothiasol-3-carboxamid
und II- (5-'j?etrazolyl)-7-amino-8-fluor-4-oxo-4H-pyrinidoi/2,1 -I)J-
benzothiazol-3-carboxainid.
709840/0801
ORIGINAL INSPECTED
car'oo::amid
Zu einer Suspension von ^-Carboxy-T-hydroxy-^-oxo-^H-pyrimido-/2,1-b/benzothiazol (1,2 g) in 50 ml Dimethylformamid werden 827 »if 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Reaktionsgemisch wird
auf 35 G erwärmt, bis die Gasentwicklung beendet ist. 5-Amino-I
tettazol (434 rng) v/ird zugegeben, und das Gemisch v/ird bei Wassordannfbadtemperaturen für 20 Minuten erv/äi'mt. Die Suspension v/ird abgekühlt, filtriert, und die feste Substanz wird aus Dimethylformamid unkristallisiert.
Beispiel 20
Unter Verwendung der geeigneten Ausgangsreagenzien v/ird das Verfahren des Beispiels 19 wiederholt, um die folgenden Verbindungen herzustellen:
709840/0601
COPY
ORIGINAL INSPECTED
R1 R2
HO- HOHO- Ch3-
HO- °2Π5"
HO- P-
HO- Cl-
HO- CH.,0-
HO- S-C5II7O-
HO- CH ,.S-
CH5- HO-
1-C5H7- HO-
CII5O- HO-
C2H5O- HO-
Cl- HO-
P- HO-
CH5S- HO-
CF5- HO-
Beispiel N-(5-Tetrazolyl)-7.8-diäthoxy-4-oxo-4H-pyrlmido/2.1 -b7-
benzothiazol-3-carbox·
Eine Aufschlämmung von 1,7 g 3-Carboxy-4-oxo-4H-pyrimido^2,1-b7-benzothiazol und 892 mg 1f1'-Carbonyldilmidazol in 70 ml Dimethylformamid wird bei Wasserdampfbadtemperaturen für 10 Hinuten erwärmt. Zu dem heißen Reaktionsgemisch werden 468 mg 5-Aminotetrazol gegeben, und das Erwärmen auf dem Wasserdampfbad wird
709840/0801
COPY
für 20 I'Iinuten fortgesetzt. Die Guspension wird abgekühlt, filtriert, und die feste Substanz aus Dimethylformamid umkristalli siert, 1,1g F. 0
Analyse, berechnet für Cj^II15O71N7S: G, 47,9; H, y,Q; II, 24, <
Gefunden: C, 43,0; H, 3,8; 1-1, 24,5
Beispiel 22
lI-(5-Tetra2:olyl)-718-metliylendioxy-4-oxo-4II-O.yrinido/2> 1-b/-
benzotliiazol-J-carboxainid
In der gleichen Weise wie in dem Beispiel 21 ergeben 840 mg ^-Carboxy^-oxo^H-pyrimido/l?, 1-bybensothiazol, 5;»5 Hg 1,1'-Oarbonyldiimidazol und 281 mg 5-Aminotetra2ol in 55 ml Dimethylformamid das gewünschte Produkt, das durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid gereinigt werden kann.
Beispiel 2'j N- (5-Ietrazolyl )-7,8-äthylendiox.y-4-oxo-4H~p.yriuido/>2,1 - b/-
benzothiazol-3-carboxamid
Wiederum wird in der gleichen Weise v/ie in dem Beispiel 21 das gewünschte Produkt aus 880 mg 3-Garboxy-4-oxo-4H-pyrirnido/2,1-b_/-benzothiazol, 535 mg 1,1'-Garbonyldiinidazol und 281 mg 5-Aminotetrazol in 40 ml Dimethylformamid hergestellt.
Beispiel 24 N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido/2,i-b/benzothiazol-S-caruoxamic
Eine Suspension von 36O mg 3-Garboxy-4-oxo-4H-ioyrimido/2,1-b_/'-
7098AO/0801
ben^othiasol in 6 nl Tetrahydrofuran v/ird mit einer äquimolaren LeiV'-e Tx'iäthylaiiiin behandelt, und das Gemisch v/ird auf -50C abt'icIrLU.ilt. _iLnc üqui· lolaxO Len.^o jithylchlorforr.üat v/ix-d tvoifon- \/oi;jG ::u, ,c:,c".;eii, und das Geniscu v/ird in der kälte Xö Linuten ^e- -'."■.iai-i;. Jinc änui:· :ola^o i,snc',e 5-ibiinotetrazol v/ix'd auf eiimal zu-/_io.(jcbon, und das iieaktionsgoinisch kann sich dann auf rtauratempex'atux· em/üi-mcn. Nach dera Rühren über Nacht v/ird das lösungsmittel in Vakuum entfernt und der Rückstand mit ;/asser behandelt. Das ?rodu]>:t, das abfiltriert, getrocknet und aus Dimethylformamid umkric-tallisiert v/ird, ist mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch.
Beispiel 25
Zu einem Geraisch von äquimolaren Mengen 3-Carboxy—4-oxo-4H-pyri-7jiuo/2,1-b/benzothiazol und 5-Aaiinotetrazol, suspendiert in Chlorofonn, wird eine gleiche Menge Dicyclohexylcarbodiimid ge-('ieben, und das Gemisch v/ird dann bei Raumtemperatur über Nacht geröhrt. Das Pi'odukt wix^d abfiltriert, mit Wasser gev/aschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es ist von dem Produkt des Beispiels 1 nicht unterscheidbar.
Beispiel 26 iT-(5-Tetx>azol.yl)-4-oxo-4H-pyriiiiido/2t1-b7''penzothiazol-5-carboxamic
Δχη Gemisch von äquimolaren Mengen ^-Carboxy^-oxo^H-pyrimido-,1-b_/benzothiazol und Oxalylchlorid in Benzol v/ird füx° eine
709840/0801
ORIGINAL INSPECTED
- 35 -'3dl·
I Stunde erwärmt. Das Benzol wird unter reduziertem Druck entfernt,
1 und der iiückstand wird in Dimethylformamid aufgenommen. Eine
1 äquimolare Menge jj-Aminotetrazol wird zu dem Dimethylformamid ge- j
1 geben, und das Reaktioncgenisch wird bei Raumtemperatur gerührt.
! Die erhaltene feste Substanz wird abfiltriert, mit Wasser ge-
I waschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert und ergibt ein
! Produkt, das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist.
P 876
Dr.Ve/Di
709840/0801

Claims (1)

  1. .IN 39
    4-Vlktoria-Slne· « .-Am». Dr. Ing. RuMhk· «t.-Am». Dlpl.-rng. Olaf RuMhk·
    8 MÜNCHEN
    Talagramm-Adr····:
    Quadratur Berlin TELEX: 1S37M
    Dr. RUSCHKE & PARTNER PATENTANWÄLTE
    BERLIN - MÖNCHEN
    a t c η c a η ο
    r Li C h
    Pal-Anw. Dipl.-Ιηα. Hum E. Ru.chk»
    Τ·Ι·»οη:0Μ/ 3™ JJ OW/«4« MM
    T«l*gnunm-A<Jr····:
    Quadratur München TELEX: 522767
    P G'lC
    Verbind img der Fo
    ·Ν
    N N
    ■ Ν
    U11-1 'lac >!iaxT:a"eut.icich ;~;oe.i ;aic-t3 ""!accnsalis rlavcm, dadit.vcli. ^e]c ILHip.-lii^'it. '-^a·'' -1H '-'/iiu^eiMooi'!1, Ali:;/1 -rat 1 M3 .υ lLohlenstoiTato::ien, iJ..:o:·:^ . i ί. 1 ·;1υ . koalöaotoJ.'fatorien, iiydroxy, (J.alor, I'luor,
    ' ιε oji.,1, iiitro, Amino oder l-iethyltJiio ist, ii_ V/assGr3to±'i ,1 it 1 las ;, Lohleiiooofi'atoiHGii, Alkoxy mit 1 bis 'j Kohlen- !
    'iDii, [iydroxy, Chloz', Flvior oder Ilethylthio ist und iL und Λ~ bei ^eiiioinaaiier Giavopenbildunp; Ilethylendioxy oder Äthylen-! üio::y sind.
    Verbindunf; nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    709840/0801
    COPY
    ORIGINAL INSPECTED
    _ ο —
    IL Alkoxy rait 1 bis '-j Kohlenstoffatomen ist.
    j. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß iL und K„ jeweils I-Iethoxy sind.
    4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
    R1 und R„ jeweils Äthoxy sind. 1, dadurch gekennzeichnet, • daß 5. Verbindung nach Anspruch Rp V/asserstoff ist. 5, dadurch gekennzeichnet, daß 6. Verbindung nach Anspruch 1L· Ilethoxy ist. 5, dadurch gekennzeichnet, daß 7. Verbindung nach Anspruch R1 Fluor ist. 5, dadurch gekennzeichnet, daß 8. Verbindung nach Anspruch R1 Wasserstoff ist. dadurch gekennzeichnet, daß 9. Pharmazeutisches Mittel, wenigstens eines seiner Bestandteile eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 ist Dr.Ve/Di P 876
    709840/0801
    ORIGINAL INSPECTED
DE2712079A 1976-03-29 1977-03-17 N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-3-carboxamide und ihre Verwendung zur Bekämpfung von allergischen Reaktionen Expired DE2712079C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/671,030 US4041163A (en) 1976-03-29 1976-03-29 N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2712079A1 true DE2712079A1 (de) 1977-10-06
DE2712079B2 DE2712079B2 (de) 1980-08-14
DE2712079C3 DE2712079C3 (de) 1981-07-09

Family

ID=24692862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2712079A Expired DE2712079C3 (de) 1976-03-29 1977-03-17 N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-3-carboxamide und ihre Verwendung zur Bekämpfung von allergischen Reaktionen

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4041163A (de)
JP (1) JPS52118497A (de)
AR (1) AR215886A1 (de)
AT (1) AT355030B (de)
BE (1) BE852485A (de)
BG (1) BG27757A3 (de)
CA (1) CA1079276A (de)
CH (1) CH606019A5 (de)
CS (1) CS198236B2 (de)
DD (1) DD130247A5 (de)
DE (1) DE2712079C3 (de)
DK (1) DK146160C (de)
ES (1) ES456944A1 (de)
FI (1) FI60871C (de)
FR (1) FR2346357A1 (de)
GB (2) GB1560923A (de)
GR (1) GR72695B (de)
HU (1) HU173643B (de)
IE (1) IE44031B1 (de)
IL (1) IL51616A (de)
LU (1) LU76970A1 (de)
NL (1) NL166945C (de)
NO (1) NO150044C (de)
NZ (1) NZ183634A (de)
PH (1) PH12757A (de)
PL (1) PL103466B1 (de)
PT (1) PT66321B (de)
RO (1) RO71888A (de)
SE (1) SE436570B (de)
SU (1) SU784782A3 (de)
YU (1) YU40669B (de)
ZA (1) ZA771485B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0025643A1 (de) * 1979-08-27 1981-03-25 Warner-Lambert Company Oxo-pyrido(1,2-a)thienpyrimidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten
DE3043979A1 (de) * 1979-11-23 1981-09-03 Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. Antiallergische und geschwuerwidrige 1-oxo-1h-thiazolo-(3,2-a) pyrimidin-2-carboxamide und deren zwischenstufen

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2810863A1 (de) * 1978-03-13 1979-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh 1-oxo-1h-pyrimido eckige klammer auf 6,1-b eckige klammer zu benzthiazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4491587A (en) * 1978-05-05 1985-01-01 Mead Johnson & Company Tetrazole derivatives
US4223031A (en) * 1978-05-05 1980-09-16 Mead Johnson & Company Azolopyrimidinones
US4282360A (en) * 1979-10-12 1981-08-04 Hoffmann-La Roche Inc. 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid
US4414388A (en) * 1979-11-23 1983-11-08 Pfizer Inc. 1-Oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides
US4535081A (en) * 1979-11-23 1985-08-13 Pfizer Inc. Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor
US4423048A (en) * 1979-11-23 1983-12-27 Pfizer Inc. Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
DE3208218A1 (de) * 1982-03-06 1983-09-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Isoindolinfarbstoffe und deren verwendung
GB8300728D0 (en) * 1983-01-12 1983-02-16 Erba Farmitalia Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives
JPS59163735U (ja) * 1983-04-14 1984-11-02 モリタ工業株式会社 家庭用風呂釜の給排気管装置
US4457932A (en) * 1983-07-22 1984-07-03 Bristol-Myers Company Anti-ulcer agents
US4762840A (en) * 1984-02-13 1988-08-09 Roussel Uclaf Pyrimido[2,1-b]benzothiazoles having antiallergic activity
US4879295A (en) * 1986-09-27 1989-11-07 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. N-tetrazolyl thiazolecarboxyamide derivatives and their use
US5063228A (en) * 1990-05-31 1991-11-05 A. H. Robbins Company, Incorporated 4-(substitutedaminoethyl)-3,4-dihydro-2-alkylpyrimido[1,6-a]benzimidazol-1(2H)-ones as antiarrhythmic agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH491944A (de) * 1966-11-29 1970-06-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von benzheterocyclischen Verbindungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ehrhart-Ruschig: Arzneimittel, Bd. 1, 1972, S. 297-319 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0025643A1 (de) * 1979-08-27 1981-03-25 Warner-Lambert Company Oxo-pyrido(1,2-a)thienpyrimidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten
DE3043979A1 (de) * 1979-11-23 1981-09-03 Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. Antiallergische und geschwuerwidrige 1-oxo-1h-thiazolo-(3,2-a) pyrimidin-2-carboxamide und deren zwischenstufen

Also Published As

Publication number Publication date
AR215886A1 (es) 1979-11-15
HU173643B (hu) 1979-07-28
FR2346357A1 (fr) 1977-10-28
ZA771485B (en) 1978-12-27
FI60871C (fi) 1982-04-13
NL166945B (nl) 1981-05-15
YU40669B (en) 1986-04-30
NO770782L (no) 1977-09-30
JPS52118497A (en) 1977-10-04
IE44031L (en) 1977-09-29
GB1560923A (en) 1980-02-13
IL51616A (en) 1980-06-30
DK146160B (da) 1983-07-11
FI60871B (fi) 1981-12-31
AU2322277A (en) 1978-04-20
PL103466B1 (pl) 1979-06-30
CS198236B2 (en) 1980-05-30
SE436570B (sv) 1985-01-07
AT355030B (de) 1980-02-11
US4041163A (en) 1977-08-09
IE44031B1 (en) 1981-07-29
BE852485A (fr) 1977-09-15
PH12757A (en) 1979-08-09
LU76970A1 (de) 1977-07-22
SE7702272L (sv) 1977-09-30
GB1516964A (en) 1978-07-05
ES456944A1 (es) 1978-01-16
DK146160C (da) 1983-12-05
GR72695B (de) 1983-12-01
DD130247A5 (de) 1978-03-15
CH606019A5 (de) 1978-10-13
NL166945C (nl) 1981-10-15
BG27757A3 (en) 1979-12-12
DE2712079B2 (de) 1980-08-14
FR2346357B1 (de) 1980-09-19
RO71888A (ro) 1982-09-09
DK118277A (da) 1977-09-30
NO150044B (no) 1984-04-30
NO150044C (no) 1984-08-22
CA1079276A (en) 1980-06-10
PT66321B (en) 1978-08-14
PT66321A (en) 1977-04-01
JPS556639B2 (de) 1980-02-18
NZ183634A (en) 1979-03-16
SU784782A3 (ru) 1980-11-30
NL7702895A (nl) 1977-10-03
IL51616A0 (en) 1977-05-31
ATA183877A (de) 1979-07-15
DE2712079C3 (de) 1981-07-09
FI770848A (de) 1977-09-30
YU68277A (en) 1982-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2822544C2 (de)
DE2712079A1 (de) N-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4h-pyrimido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu benzothiazol-3-carboxamide
DE3011490C2 (de)
DE1695556B2 (de) 3Alkyl-l,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino [1,2-f] morphanthridinderivate
DE2362409B2 (de) NJ4&#39;&lt;m-Phenylen)-dioxamidsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2847792C2 (de)
DE2802493C2 (de)
DE2931418A1 (de) Neue imidazochinoxaline und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
AT391689B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeurederivaten und von deren salzen
EP0006114A1 (de) 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo(2,3-b)chinazolin-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch verwendbare Salze. Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CH637120A5 (de) Verfahren zur herstellung von acylierten benzimidazol-2-derivaten.
DE2900288A1 (de) Aminoderivate von pyrazol eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu s-triazin, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2913295C2 (de)
EP0454060B1 (de) 3-(Mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen
DE2448389A1 (de) Derivate von 4-hydroxy-3-nitro-alpha- pyridonen enthaltende arzneimittel, neue 4-hydroxy-3-nitro-alpha-pyridone und verfahren zu ihrer herstellung
DE2630469C2 (de) 6-Alkoxy-N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-pyrimido-[1,2-a] chinolin-2-carboxamide, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende antiallergisch wirksame pharmazeutische Zubereitungen
DE2513930A1 (de) 1-oxo-1h-6-hydroxypyrimido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu chinolin-2-carbonsaeuren und deren derivate
EP0044442B1 (de) N-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-oxamidsäure-2-ethoxyethylester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende therapeutische Mittel
DE2424076A1 (de) Derivate von 4-hydroxy-3-nitrocarbostyrilen enthaltende arzneimittel, neue 4-hydroxy-3-nitrocarbostyrile und verfahren zu ihrer herstellung
DE2638081A1 (de) Eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu chinolincarbonsaeuren
DE2445002A1 (de) Pyridin-diyl-dioxamsaeuren und deren pharmazeutisch vertraegliche saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische mittel
DE3245950A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
AT365190B (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-(1h-tetrazol5-yl)-4h-pyrimido(1,2-a)-pyrimidin-4-one und von deren salzen
DE2004125A1 (de) Thiachromonverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2757929A1 (de) Neue pyrido-eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -v-triazolo- eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidinone, deren salze und verfahren zu deren herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee