DE3043979A1 - Antiallergische und geschwuerwidrige 1-oxo-1h-thiazolo-(3,2-a) pyrimidin-2-carboxamide und deren zwischenstufen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE-:- .:.

DR. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER R. F. ME

DiPL-ING. C1934-I974) DIPL.-CHEM. Dl

8000 MÖNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE 22

TELEFON .-(0 89)47 29 47 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR-: LEDERERPATENT

4. November 1980 P.C. (Ph) 6217

PFIZER INC.
235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA

Antiallergische und geschwürwidrige 1-Oxo-IH-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamlde und deren Zwischenstufen

Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate von 1-Oxo-IH-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamiden und deren Säure-Vorstufen. Diese Amide und in vielen Fällen deren Säure-Vorstufen sind brauchbar zum Verhindern der Freisetzung allergischer Mittler (Histamin, Serotonin, SRS-A usw.) und können deshalb zur Behandlung von Bronchialasthma, Heuschnupfen oder -fieber. Rhinitis, atopischer Dermatitis usw. verwendet werden und sind ferner als geschwürwidrige Mittel brauchbar.

Allergische Reaktionen, die Symptome, die sich aus einer Antigen-Antikörper-Wechselwirkung ergeben, manifestieren sich in einer großen Anzahl von Möglichkeiten und in verschiedenen Organen und Geweben. Übliche allergische Störungen sind z.B. allergische Rhinitis, ein Zustand, der sich durch saisonales oder ganzjähriges Schneuzen, eine laufende Nase, Nasenkongestion mit Jucken oder Kribbeln und Kongestion der Augen auszeichnet,

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Heuschnupfen, eine Variante allergischer Rhinitis, die von einer überempfindlichkeit gegenüber Graspollen herrührt, und Bronchialasthma, eine der am stärksten hinderlichen und schwächenden allergischen Reaktionen, eine Krankheit, die sich durch überreaktivität der Bronchien bei Kontakt mit verschiedenen immunogenen oder nicht-immunogenen Stimulantien auszeichnet, was zu Bronchialkrämpfen mit Keuchen oder Pfeifen, kurzen Anfällen und weit verbreiteter Zusammenziehung der Luftwege führt. Die mechanische Behinderung des Luftstroms in den Luftwegen wird im allgemeinen durch die Verwendung von Bronchialerweiterern umgekehrt, die symptomatische Linderung bieten. Im Gegensatz dazu verhindern antiallergische Mittel die Freigabe von Mittlern der Anaphylaxe aus Gewebereserven und wirken dadurch prophylaktisch, um die Auslösung der Bronchialzusammenziehung durch die Mittler auszuschließen.

Cox et al. beschrieben in Adv. in Drug Res. 5_, 115 (1970) die Pharmakologie von Dinatriumcromoglycat [1,3-Bis(2-carboxycromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan, Intal]. Es ist kein Bronchienerweiterer, vermittelt aber seine therapeutische Wirkung durch Hemmen der Freigabe von Mittlern der Anaphylaxe und wird prophylaktisch verabreicht. Es hat den Nachteil fehlender oraler Wirksamkeit und wird für optimale Ergebnisse durch Inhalieren als festes Inhalationsmittel verabreicht.

In jüngerer Zeit sind eine Reihe weiterer antiallergischer Mittel beschrieben worden, dazu gehören N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-iH-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]chinolin-2-carboxamide (US-PS 4 017 625), 1-Oxo-iH-6-substituierte Pyrimido[1,2-a]-chinolin-2-carbonsäuren (US-PS 4 066 766), Tetrazolo[a]-chinazol-5-one (US-PS 4 085 213), Pyrimido[2,1-a]isochinoline (US-PS 4 127 720) und N-(5-Tetrazoyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b] benzothiazol-3-carboxamide (US-PS 4 041 163).

Chronische Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, zusammen als Geschwüre des Verdauungssystems bekannt, sind ein übliches

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Leiden, für das zahlreiche Behandlungen entwickelt worden sind. Die Behandlung hängt von der Schwere des Geschwüres ab und kann zwischen einer diätetischen und ärztlichen (Wirkstoff-) Behandlung und schließlich einer Operation liegen. Eine große Vielfalt von Arzneimitteln wurde für die Geschwürbehandlung eingesetzt; das Mittel, das zuletzt weit verbreitete Beachtung gefunden hat, ist Carbenoxolon-Natrium, das Dinatriumsalz des Hemisuccinats der Glycyrrhetinsäure. Es soll die Bildung von Magengeschwüren bei Tieren, den Menschen eingeschlossen, verhindern und deren Heilung beschleunigen ("CarbenoxoIon-Natrium: A Symposium", J. M. Robson und F. M. Sullivan, Butterworths, London, 1968). Seine Verwendung ist jedoch durch unerwünschte Aldosteron-ähnliche Neben-Wirkungen begleitet, wie ausgeprägte antidiuretische und Natrium zurückhaltende Aktivität und häufig Kaliumverlust, so daß eine mit diesem Mittel fortgesetzte Therapie häufig zu Hypertension, Muskelschwäche und letztlich zu kongestivem Herzversagen führt. In jüngerer Zeit ist ein Histaminrezeptor-Antagonist, Cimetidin, in die medizinische Praxis eingeführt worden. Diese letztere Verbindung lindert Geschwüre durch Verringerung der Magensäuresekretion.

Zahlreiche weitere Verbindungen sollen, wie berichtet wurde, Antigeschwüraktivität besitzen, dazu gehören 1-Oxo-1H-6-piperidinopyrimidino [ 1 ,2-a] chinolin-2-carbonsäureester (US-PS 4 014 881), 1-Oxo-1H-6-substituiert-pyrimido(1,2-a)-chinolin-2-carbonsäuren und -ester (US-PS 4 031 217), Tetrazolo[a]chinazol-5-one (US-PS 4 085 213).

Die Amide und die meisten der Säure-Zwischenstufen gemäß der Erfindung sind neue Verbindungen. Die bekannten Säuren sind die der Formel II, für die R₁ und R₃ Wasserstoff oder R-Methyl und R₂ Wasserstoff sind (Dunwell et al. , J. Chem. Soc. (C) , 1971, 2094] . Die entsprechenden Äthylester sind auch bekannt, zusammen mit dem Äthylester, bei dem R₁ Methyl und

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R₂ Wasserstoff 1st (Dunwell et al., J. Chem. Soc. (C) 1971, 2094; Allen et al., J. Org. Chem. 2_4, 779 (1959)). Keine dieser Veröffentlichungen offenbart eine Brauchbarkeit, weder für die Säuren noch für die Ester.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel (I)

ei)

und ihre pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze oral wirksame antiallergische und geschwürwidrige Mittel sind. In der Formel (I) sind R- und R₂ jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 2-Methyl-2-propyl(tert.-butyl), 2-Butyl, 2-Methyl-1-propyl (isobutyl) , Pentyl usw.), oder R.. und R₂ bilden zusammen einen dritten, 5- bis 8-gliedrigen Ring und sind Alkylen mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, z.B.

NT

^C \² 2 CEt CH

CEt₃ CH₃

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?H3

, CHl·^

CH2

CH

CT.

^CH2-CH-

— CH₂

oder Phenylalkylen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, z.B

CH ""3 ^ / ~"2^

'CH- ^CH2 ^{Cfi 5} *

² ^CH-

CK₂- CH₂"

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Es wurde auch gefunden, daß Säuren der Formel (II)

worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, nicht nur wertvolle Zwischenstufen für die Synthese der Amide sind, sondern in vielen Fällen zusammen mit ihren pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzen auch brauchbare biologische Aktivität aufweisen. Säuren, die brauchbare antiallergische Aktivität besitzen, sind solche, bei denen R₁ und R, zusammen Alkylen mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen sind, mit der Maßgabe, daß das so gebildete Ringsystem 5- bis 8-gliedrig ist, oder, getrennt genommen R₁ Alkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist. Die bevorzugten Säuren für die antiallergische Verwendung sind solche, bei denen R₁ und R₂ zusammengenommen werden und Alkylen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Butylen, sind. Säuren mit etwas verschiedener Struktur besitzen brauchbare Antigeschwüraktivität, nämlich solche, bei denen R₁ und R₂ zusammen Alkylen mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen sind, mit der Maßgabe, daß das so gebildete Ringsystem 5- bis 8-gliedrig ist, oder R₁ und R₂ getrennt genommen jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R₂ Wasserstoff ist, R₁ eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder Methyl hat. In diesem Falle sind die bevorzugten Verbindungen solche, bei denen R₁ und R₂ jeweils für sich sind, insbesondere, wenn R₁

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Äthyl und R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist.

Mit der Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare kationische Sal ze" sind Salze gemeint, wie die Alkalimetallsalze, z.B. des Natriums und Kaliums, Erdalkalimetallsalze, wie z.B. des Calciums und Magnesiums, Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen, wie Aminen, z.B. Triäthylamin, Tributylamin, Piperidin, Triäthanolamin, Diäthylaminoäthylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin und Pyrrolidin.

Die 5-substituierten Tetrazole können bekanntlich in zwei isomeren Formen existieren, nämlich

J /

die in einem dynamischen, tautomeren Gleichgewichtsgemisch nebeneinander vorliegen. Beide Formen der Tetrazolylamide sollen unter die Erfindung fallen.

Die erfindungsgemäß besonders interessanten Verbindungen sind solche der Formel (I) , bei denen R₁ Wasserstoff oder Methyl und R₂ Methyl ist. Von diesen wird die Verbindung, in der R₁ Wasserstoff ist, bevorzugt, da die entsprechende Säure, vermutlich ihr StoffWechselprodukt, auch Aktivität zeigt. Auch von besonderem Interesse sind solche Verbindungen, in denen R₁ und R₂ zusammen Propylen, Butylen oder Pentylen sind. Insbesondere erwünscht ist die Verbindung, in der R₁ und R₂ zusammen Butylen sind, d.h. N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-iH-cyclohexenothiazolo[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid (Formel III)

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⁰ J _N___N

CUD

da sie ausgezeichnete orale Aktivität zeigt und in reinem, festem Zustand sowie in Gegenwart pharmazeutischer Standardverdünnungsmittel und in Lösung äußerst stabil ist. Ferner zeigt ihr Stoffwechselprodukt (die entsprechende Carbonsäure) gute Aktivität. Die bevorzugte Form des Tetrazolylamids (III) ist das Natriumsalz (Trihydrat), das nicht-hygroskopisch und gut wasserlöslich ist, was sie im Organismus gut zur Verfügung stehen läßt.

Die antiallergische Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch den passiven kutanen Anaphylaxe (PCA)-Test ermittelt (Ovary, J, Immun., J3J_, 355, 1958). Bei dem PCA-Test erhalten normale Tiere intradermal (i.d.) Antikörper injiziert, die in Serum enthalten sind, das aus aktiv sensibilisierten Tieren erhalten wurde. Die Tiere werden dann mit einem mit einem Farbstoff, wie Evans¹ Blau, gemischten Antigen intravenös immunisiert. Die durch die Antigen/Antikörper-Reaktion verursachte erhöhte Kapillarpermeabilität führt dazu, daß der Farbstoff von der Stelle der Antikörperinjektion weg ausgelaugt wird. Die Testtiere werden dann in Erstickungszustand gebracht, und die Intensität der Reaktion wird durch Messen des Durchmessers und der Intensität der Blaufärbung an der inneren Oberfläche der Haut des Tieres bestimmt.

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Die Antigeschwüraktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nach dem sogenannten Test an kaltgehaltenen, gestressten Ratten ermittelt. Andererseits wird die Antigeschwüraktivität in einem neuen A*thanol- induzier ten Ratten-Geschwürtest, wie nachfolgend beschrieben, bestimmt.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf folgenden Wegen hergestellt:

2.

OC₂H₅

OR₃

NH

CH

Wärmeübertragungsmittel

oder CCF₃COl₂O

o^Sr

H⁺,

I H

dehydratisierendes Kuppeln

—ή <■

oder über gemischtes Anhydrid

O OH

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In der ersten Stufe der Synthesefolge wird das geeignet substituierte 2-Aminothiazol mit einer stöchiometrischen Menge eines Dialkyläthoxymethylenmalonats, gewöhnlich mit dem leicht verfügbaren Diäthyläthoxymethylenmalonat, kondensiert, wobei die Wahl des Esters für die Erzielung der letztlich gewünschten erfindungsgemäßen Produkte unkritisch ist. Die Kondensation erfolgt bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 125 C. Tiefere Temperaturen sind nicht wünschenswert, da die Reaktion zu langsam abläuft. Höhere Temperaturen können angewandt werden, scheinen aber keine Vorteile zu bieten. Die Reaktion erfolgt so bequem als Schmelze. Sie kann natürlich auch in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, z.B. Äthanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, durchgeführt werden. Unter praktischem Gesichtspunkt erscheint ein Lösungsmittel unnötig. Die Kondensationsprodukte sind 4- und/oder 5-substituierte 2-(2,2-Dicarbalkoxyäthenylamino)thiazole. Zu erkennen ist, daß, wenn R.. und R« zusammen ein Ringsystem bilden, die Nomenklatur- und Benennungssysteme wie folgt modifiziert werden:

Cyclopentenothiazol

Cyclohexenothiazol

Cycloheptenothiazol

Cyclooctencthiazol

Eine andere Bezeichnung für die Cyclohexenothiazole ist Tetrahydrobenzothiazole.

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Die zweite Stufe der Synthesefolge ist die Cyclisierung der 4- und/oder 5-substituierten 2-(2,2-Dicarbalkoxyäthenylamino)thiazole unter Eliminieren eines Äquivalents Alkanol (Äthanol im Falle des Äthylesters). Nach einer Methode erfolgt diese Cyclisierung durch Erwärmen der Zwischenstufe auf eine Temperatur von etwa 175 bis etwa 250⁰C, bis die Reaktion praktisch beendet ist, gewöhnlich in etwa 1 bis 2 h. Die Cyclisierung erfolgt vorteilhafterweise unter Erwärmen der Zwischenstufe in einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel, d.h., in einer Verbindung, die die Reaktionstemperatur zu steuern erlaubt, gegenüber den angewandten, verhältnismäßig hohen Tempe raturen stabil ist und mit dem Ausgangsmaterial oder den Cyclisierungsprodukten nicht reagiert. Repräsentativ für solche Verdünnungsmittel sind hochsiedende Kohlenwasserstoffe, wie Perhydronaphthalin, Mineralöl, Diäthylbenzol, Essigsäureanhydrid/Schwefelsäure, Diphenyläther und Diphenyl, insbesondere mit 26,5 % Diphenyl und 73,5 % Diphenyläther (im Handel als Dowtherm A).

Andererseits erfolgt die Cyclisierung unter milderen Bedingungen (70 bis 130⁰C) durch Erwärmen der Zwischenstufe in Gegenwart eines Überschusses (1,1 bis 3 Äquivalenten) Trifluoressigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bis die Umsetzung beendet ist (z.B. 15 bis 20 h bei Rückflußtemperatur des Toluols). Nach beiden Methoden sind die Cyclisierungsprodukte Alkyl-1-oxo-1H-6- und/oder -7-substituierte thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylate.

Wenn R., und Rj zusammen ein Ringsystem bilden, werden Nomenklatur und Bezifferung wie folgt modifiziert:

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s^a, ·

1-Oxo-1H-cyclopentenothiazolo/"3,2-a/pyrimidin

i-Oxo-1H-cycloheptenothiazolo/3, 2-a7pyr imidin

1-Oxo-1H-cyclohexenothiazolo/3,2-a7pyrimidin

1 -Oxo-1H-cyclooctenothiazolo/3,2-a7pyrimidin

Die 1-Oxo-iH-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidine werden andererseits als 6,7_/8_/9-Tetrahydro-1-Qxo-1H-pyrimidinot2,1-b]-benzthiazole oder unter Verwendung eines anderen Bezifferungszystems als 5,6_r7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)-benzthiazole bezeichnet.

Die Kondensation und die Cyclisierung können offensichtlich einfach durchgeführt werden, ohne die Zwischenstufe 2-(2,2-Carbalkoxyäthenylamino) thiazol abzutrennen, und zwar entweder, indem eine ausreichend hohe Reaktionstemperatur angewandt wird,

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so daß sowohl die Kondensation als auch die Cyclisierung ablaufen, oder durch Kondensieren, wie oben beschrieben, und anschließende Zugabe eines inerten Lösungsmittels (wenn nicht schon vorhanden) und eines Überschusses an Trifluoressigsäureanhydrid (2,1 bis 4 Äquivalente) und Durchführung der Cyclisierung.

Bei einer begünstigten Arbeitsweise werden die Schritte des Kondensierens und des Cyclisierens, wie oben beschrieben, getrennt durchgeführt. Das Isolieren der Zwischenstufenverbindung und ihre anschließende Reinigung vor dem Cyclisieren liefert im allgemeinen ein qualitativ besseres Cyclisierungsprodukt.

Die durch die obige Kondensation/Cyclisierung erhaltenen Ester werden dann zu den entsprechenden 1-Oxo-1H-6- und/oder -7-substituierten-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäuren hydrolysiert (zu beachten ist die Nomenklatur und modifizierte Bezifferung, wie oben beschrieben, wenn R₁ und R₂ zusammen einen dritten Ring bilden). Die säurekatalysierte Hydrolyse wird bevorzugt. Rückflußkochen des Esters in 48%iger Bromwasserstoff säure bis zur vollständigen Hydrolyse (0,5 bis 3 h reichen im allgemeinen aus) ist eine besonders geeignete Methode. Wenn Schäumen ein Problem darstellt, kann die Hydrolyse bei geringfügig erhöhtem Druck erfolgen, z.B. bei ca. 0,48 bar (7 psig) überdruck bei 85°C.

Die erfindungsgemäßen N-(5-Tetrazolyl)amide werden durch deny dr at is ie r ende s Kuppeln der Säuren mit 5-Aminotetrazol leicht hergestellt. Das dehydratisierende Kuppeln erfolgt mit Hilfe zahlreicher, gewöhnlich bei Peptidsynthesen verwendeter Mittel. Repräsentative Mittel sind z.B. Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol, Ν,Ν'-Carbonyl-di-s-triazin, Äthoxyacetylen, 1,1-Dichlordiäthyläther, Diphenylketen-p-tolylimin, N-Hydroxyphthalimid,

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N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxypiperidin, Athylenchlorphosphit, Diäthyläthylenpyrophosphit, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium--3 '-sulfonat, Phenylphosphorodi-(1-imidazolat) und Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)carbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-äthylcarbodiimid-Hydrochlorid, 1-Äthyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-Hydrochlorid und Diäthylcyanamid.

Die vorstehend beschriebenen Kuppler werden im allgemeinen zuerst mit der Säure und dann das erhaltene Produkt ohne Isolierung mit 5-Aminotetrazol zu dem gewünschten 1-Oxo-1H-6- und/oder -7-substituierten-thiazolo[3,2-a]pyrimidin umgesetzt (zu beachten ist die Nomenklatur und die geänderte Bezifferung, wie oben beschrieben, wenn R₁ und R₂ zusammen einen dritten Ring bilden).

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittelsystem, in dem die Säure nicht löslich sein muß. Die einzige Forderung an das Lösungsmittelsystem ist, daß es mit den Reaktionskomponenten oder Produkten keine wesentliche Reaktion eingeht. Die Vielfalt der zur dehydratisierenden Kupplung verwendbaren Kuppler ermöglicht eine breite Wahl der Lösungsmittel. Repräsentative Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Nitromethan und Acetonitril.

Die Umsetzung der Säure mit dem Kuppler erfolgt bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 110⁰C. Die reaktive Zwischenstufe wird dann mit 5-Aminotetrazol bei etwa 20 bis 110⁰C umgesetzt. Jede dieser Stufen erfolgt vorteilhafterweise bei etwa 50 bis etwa 100⁰C, da <
bessert werden.

etwa 100 C, da Geschwindigkeit und Ausbeute der Umsetzung ver-

Das Molverhältnis von Säure zu Kuppler zu 5-Aminotetrazol beträgt im allgemeinen etwa 1:1:1 bis etwa 1:1,1:1,1. Höhere Verhältnisse von Kuppler und 5-Aminotetrazol können angewandt werden, bieten aber keine Vorteile. Überschüsse von 10 Mol-%

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INSPECtHD

genügen.

Wie der Fachmann erkennen wird, können alle Reaktionskomponenten auf einmal zugesetzt werden, statt sie, wie oben beschrieben, schrittweise zuzugeben. Doch liefert die vorherige Bildung der reaktiven Zwischenstufe (Säure/Kuppler-Produkt) normalerweise bessere Ausbeuten an den gewünschten N-(5-Tetrazolyl)amiden.

Andererseits können die gewünschten Amide durch Kuppeln der Säuren mit 5-Aininotetrazol nach einem Mischanhydridverfahren synthetisiert werden. In diesem Falle werden die Säuren zuerst in situ in tert.-Aminsalz in Gegenwart eines 1- bis 1,1-molaren Überschusses des Amins umgewandelt. Zahlreiche tertiäre Amine (R¹ -jN) eignen sich für diesen Zweck. Beispielhaft hierfür sind Triäthylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Dimethylanilin oder Chinolin. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Vorzugsweise wird die Säure durch den Überschuß des tertiären Amins vollständig gelöst, was ein Rühren, zusammen mit leichtem Erwärmen, wenn nötig, erforderlich machen kann. Die Lösung des Aminsalzes wird dann mit einem Äquivalent Alkyl-(z.B. Äthyl-), Benzyl- oder Phenylchlorformiat bei einer Temperatur im Bereich von -40 bis 25°C, vorzugsweise im Bereich von -10 bis 10⁰C zu einem gemischten Anhydrid in Lösung umgesetzt:

Cl-C-OR ~

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ORIGINAL INSFECTED

- yf -

Ohne zu isolieren, wird das gemischte Anhydrid direkt mit 5-Aminotetrazol umgesetzt, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel gelöst, das von der gleichen Art ist, wie das zur Herstellung des gemischten Anhydrids verwendete, um die gewünschten N-(5-Tetrazolyl)amide zu ergeben. Die Umsetzung wird gewöhnlich in der Kälte (z.B. bei -40 bis 15°C) begonnen, kann sich aber auf höhere Temperatur erwärmen (z.B. 15 bis 40⁰C), um die Umsetzung zu beenden. Das typische Molverhältnis von Säure zu Amin zu Chlorformiat zu 5-Aminotetrazol ist 1:2:1:1 bis 1:2,1:1,1:1,1.

Sowohl die Amide als auch die Säuren dienen als Zwischenstufen für die erfindungsgemäßen, pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze. Die Salzbildung geschieht durch Umsetzen der Amide oder Säuren mit dem geeigneten Metallsalz (z.B. einem Carbonat, Äthylhexanoat, Alkoholat oder Hydroxid) oder dem geeigneten Amin in einem geeigneten Medium, wie Wasser, Methanol oder Äthanol, nach gut bekannten Arbeitsweisen. Die Salze werden nach Standardmethoden gewonnen, wie durch Filtrieren, wenn sie in dem Medium unlöslich sind, durch Verdampfen des Lösungsmittels, wenn sie im Medium löslich sind, oder durch Fällen unter Zugabe eines Nichtlösungsmittels für das Salz.

Viele der erforderlichen 2-Aminothiazol-Ausgangsmaterialien sind in der Literatur beschrieben. Die nicht beschriebenen können durch Kondensieren des geeigneten a-Halogenketons mit Thioharnstoff oder durch Kondensieren des geeigneten Aldehyds mit Thioharnstoff und Sulfurylchlorid, wie in den speziellen Beispielen veranschaulicht, hergestellt werden. a-Halogenketone werden, wenn nach der Literatur nicht verfügbar, nach Standardarbeitsweisen erhalten, z.B. durch Halogenieren von Ketonen (z.B. Catch et al., J. Chem. Soc. 272 (1948); Levine, Org. Synthesis Coll. Bd. II, 38 (1943); Buchman et al., J. Am. Chem. Soc. 67, 400 (1945)), durch Einwirkung von Halogenwasserstoffen auf Diazoketone (z.B. Catch et al., J. Chem. Soc, 278 (1948);

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Zl

Lutz et al., J. Org. Chem. J_2, 767 (1947); Wagner et al., J. Am. Chem. Soc. J72# 2884 (1950)), durch Decarboxylieren von a-Halogen-ß-ketosäuren (McPhee et al. , J. Am. Chem. Soc. £6, 1132 (1944)) und durch spontane Spaltung der Dibromderivate von Alkenylestern (z.B. Slanina et al., J. Am. Chem. Soc. J5j3, 891 (1936)).

Die Umsetzungen in der Synthesefolge, die von 2-Aminothiazolen zu den Säuren und N-(5-Tetrazolo)amiden der Erfindung führen, werden bequemerweise durch Standard-Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten mit einem UV-Indikator, von zahlreichen Quellen im Handel erhältlich, verfolgt. Das Elutionsmittel wird variiert, so daß es zur durchgeführten Umsetzung und zur Art der Substituenten paßt, um Rf-Werte zwischen 0 und 1,0 zu erhalten und die in die Reaktion eintretende Zwischenstufe und das dabei gebildete Produkt zu unterscheiden. Ein für die Thiazol-Bildung, die Kondensation, Cyclisierung und Hydrolyse hierbei besonders geeignetes Elutionsmittel oder -system ist Chloroform/1 % Äthanol, während die Hydrolyse und die Umwandlung von Säuren in N-(5-Tetrazolyl)amide am besten durch Verwendung von Chloroform/5 % Essigsäure erfaßt wird. Wie dem Fachmann gut bekannt, kann, wenn die Materialien zu zu schneller Wanderung neigen (d.h., in der Solvensfront), die Polarität des Elutionsmittels verringert werden. Neigen die Materialien dazu, sich zu langsam zu bewegen, kann die Polarität des Elutionsmittels erhöht werden. Eine solche Chromatographie wird dazu herangezogen, die Vollständigkeit der Umsetzung und die Reinheit festzustellen, kann aber auch dazu verwendet werden, die Reaktionsbedingungen (Konzentration, Zeit, Temperatur, Lösungsmittel usw.) weiter zu optimieren.

Die erfindungsgemäßen Produkte und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind als prophylaktische Mittel zur Hemmung oder Verhinderung der Freisetzung von Mittlern der Anaphylaxe (Allergie, unmittelbare Übersensibilitätsreaktionen) und des Auf-

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tretens allergischer Symptome in Säugetieren brauchbar und können für solche Anwendungszwecke einzeln oder als Gemische mit anderen Mitteln verabreicht werden, z.B. mit Theophyllin oder sympathomimetisehen Aminen. Die erfindungsgemäßen Produkte sind auch als Antigeschwürmittel brauchbar. Diese Produkte beschleunigen nicht nur die Heilung solcher Geschwüre, sondern hindern auch die Bildung von Geschwüren und senken die Magensäureproduktion in Tieren, den Menschen eingeschlossen. Sie können daher als für die Steuerung oder Kontrolle von Magengeschwüren brauchbar bezeichnet werden.

Die wertvollen erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis gewählt wird. Beispielsweise können sie mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Rund- oder Rautenpastillen, Hartbonbons, Pulvern, Aerosolsprays, wässrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dgl. kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Ferner können die oralen Arzneimittel gemäß der Erfindung mit Hilfe verschiedener Mittel der gewöhnlich für diesen Zweck verwendeten Art in geeigneter Weise gesüßt und aromatisiert werden.

Der speziell gewählte Träger und das Verhältnis von aktivem Bestandteil zum Träger werden durch die Löslichkeit und die chemische Natur der therapeutischen Verbindungen, den gewählten Verabreichungsweg und die Bedürfnisse pharmazeutischer Standardpraxis beeinflußt. Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise oral in Tablettenform verabreicht, können Exciplentien, wie Laktose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat verwendet werden. Verschiedene

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den Zerfall fördernde Mittel, wie Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, können auch bei der Tablettenherstellung für die orale Verabreichung dieser Verbindungen verwendet werden. Für die orale Verabreichung in Kapselform gehören Laktose und hochmolekulare PoIyäthylenglykole zu den bevorzugten Materialien für die Verwendung als pharmazeutisch annehmbare Träger. Wo wässrige Suspensionen für orale Verabreichung verwendet werden sollen, können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit emulgierenden oder suspendierenden Mitteln kombiniert werden. Verdünnungsmittel, wie Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und Chloroform und deren Kombinationen können ebenso wie andere Materialien verwendet werden.

Für parenterale Verabreichung und Inhalation können Lösungen oder Suspensionen dieser Verbindungen in Sesam- oder Erdnußöl oder wässrigen Propylenglykollösungen verwendet werden, sowie auch sterile wässrige Lösungen der hier beschriebenen löslichen, pharmazeutisch annehmbaren Salze. Diese besonderen Lösungen eignen sich vor allem für intramuskuläre und subkutane Injektion, wenn eine solche Verabreichungsmethode gewünscht werden sollte. Die wässrigen Lösungen, einschließlich die der in reinem, destilliertem Wasser gelösten Salze, sind auch für intravenöse Injektion brauchbar, vorausgesetzt, ihr pH-Wert wird vorher richtig eingestellt. Solche Lösungen sollten auch, wenn nötig, geeignet gepuffert werden und der flüssige Verdünner zuerst mit genügend Salz oder Glukose isotonisch gemacht werden.

Die Verbindungen können, wenn sie als Prophylaktika zur Verhinderung der Freisetzung von Anaphylaxe-Mittlern verwendet werden, durch Inhalation verabreicht werden. Hierfür geeignete Mittel können (1) eine Lösung oder Suspension des aktiven Bestandteils in einem flüssigen Medium des oben erwähnten Typs für die Verabreichung über einen Zerstäuber, (2) eine Suspension oder

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-2*

Lösung des aktiven Bestandteils in einem flüssigen Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Chlortrifluoräthan, zur Verabreichung aus einem unter Druck stehenden Behälter oder (3) ein Gemisch des aktiven Bestandteils und eines festen Verdünnungsmittels (z.B. Laktose) zur Verabreichung aus einer Pulverinhalationsvorrichtung umfassen. Zum Inhalieren mit Hilfe eines herkömmlichen Zerstäubers geeignete Mittel weisen etwa 0/1 bis etwa 1 % des aktiven Bestandteils auf, solche für die Verwendung in unter Druck stehenden Behältern weisen etwa 0,5 bis etwa 2 % aktiven Bestandteil auf. Massen zur Verwendung als Pulver-Inhalationsmittel können Verhältnisse von aktivem Bestandteil zu Verdünnungsmittel von etwa 1:0,5 bis etwa 1:1,5 umfassen.

Unter voller Beachtung der obigen Faktoren kommt eine wirksame orale Tagesdosis der erfindungsgemäßen antiallergischen oder geschwürwidrigen Verbindungen beim Menschen von etwa 10 bis etwa 1500 mg pro Tag in Betracht, wobei ein bevorzugter Bereich bei etwa 10 bis etwa 600 mg pro Tag in einer einzigen Dosis oder in unterteilten Dosen oder bei etwa 0,2 bis etwa 12 mg/kg Körpergewicht liegt. Diese Werte dienen der Veranschaulichung, und es gibt natürlich Einzelfälle, bei denen höhere oder niedrigere Dosisbereiche von Vorteil sind. Bei sorgfältiger überwachung kann die Dosismenge bis hinauf zu etwa 2 g pro Tag reichen.

Bei parenteraler Verabreichung für beide Anwendungen oder bei Inhalation als Antiallergikum liegt die wirksame Tagesdosis zwischen etwa 0,05 und etwa 400 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,25 und 200 mg pro Tag oder bei etwa 0,005 bis 4 mg/kg Körpergewicht in einer einzigen Dosis oder in unterteilten Dosen.

Der aktive Bestandteil muß einen Anteil des Mittels bilden, so daß eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Offensichtlich können mehrere Einheitsdosisformen etwa gleichzeitig ver-

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abreicht werden. Wenngleich Mittel mit weniger als 0,005 Gew.-% an aktivem Bestandteil in bestimmten Fällen verwendet werden könnten, werden vorzugsweise Mittel mit nicht weniger als 0,005 % an aktivem Bestandteil verwendet; sonst wird die Menge an Träger zu groß. Die Aktivität nimmt mit der Konzentration des aktiven Bestandteils zu. Die Masse kann 10, 50, 75, 95 oder sogar noch mehr Gew.-% an aktivem Bestandteil enthalten.

Der PCA-Test ist ein Maß für die antiallergische (insbesondere antiasthmatische) Aktivität einer Verbindung. Verbindungen, die einen positiven PCA-Test hemmen, der durch den immunochemischen Gegenspieler von menschlichem Immunglobulin E (IgE) oder Reagin bei der Ratte induziert wurde, werden als antiallergische Aktivität aufweisend betrachtet (C. Mota, Ann. N.Y. Acad. Sei., 103, 264 (1963)). (Reagin ist in erster Linie Immunglobulin E (IgE) und stellt das Haupt-Immunglobulin dar, das für allergisches Asthma, Anaphylaxe, Heuschnupfen, Nahrungsmittelüberempfindlichkeiten und bestimmte Erscheinungen von Wxrkstoffempfindlichkeiten verantwortlich ist, wenngleich jüngere Hinweise der IgG-Klasse von Antikörpern eine wesentliche Rolle bei der Vermittlung allergischer Erkrankungen zuschreiben).Solche Verbindungen verhindern, wenn sie einem sensibilisierten Wesen, Mensch oder Tier, vor dem Zeitpunkt, da es mit Antigenen oder Substanzen, denen gegenüber es allergisch ist, in Berührung kommt, die allergische Reaktion, die sonst eintreten würde. Sie bieten damit eine Methode zur prophylaktischen Behandlung von Allergie oder anaphylaktisehen Reaktionen einer durch Reagin vermittelten Art.

Anders ausgedrückt blockieren solche Verbindungen die Freisetzung von Mittlern aus der Antigen/Antikörper (Allergie-) Reaktion, wie beim PCA-Test unter Verwendung eines Rattenhomocytotropen Antikörpers - eines bekannten Bezugsprodukts

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zum menschlichen Reagin-Antikörper - veranschaulicht. Die Hemmung von Reagin-Antigen/Antikörper-Reaktionen in Ratten, dem Testtier des PCA-Tests, wird als repräsentativ für die Hemmung von menschlichen Reagin-Antigen/Antikörper-Reaktionen angesehen, die während Allergiezeiten auftreten.

Die zur Auswertung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte PCA-Reaktionstestarbeitsweise zeigt eine ausgezeichnete Beziehung zwischen Aktivität für Verbindungen bei diesem Test und ihrer Brauchbarkeit bei der Behandlung von allergischem Asthma. Das Wechselwirkungsvermögen der Mittel bei den PCA-Reaktionen wird bei männlichen Charles River Wistar-Ratten von 170 bis 210 g Gewicht gemessen. Reagin-Antiserum, reich an IgE-Antikörpern, wird nach Petillo et al., Int. Arch. Allergy, ^4, 309 (1973) hergestellt. Hyperimmun-Antiserum, reich an IgG-Antikörpern zu Hühnereialbumin, wird nach Orange et al., J. Exptl. Med., 127, 767 (1968) hergestellt. 48 Stunden vor der Antigenimmunisierung wird das Reagin-Antiserum intradermal (i.d.) in die rasierte Haut des Rückens einer normalen Ratte injiziert; 5 Stunden vor dem Immuntest wird das Hyperimmun-Antiserum ähnlich injiziert. An einer dritten Stelle werden 60 μg Histamin-Dihydrochlorid und 0,5 μg Serotonincreatininsulfat i.d. unmittelbar vor dem Antigen-Immuntest als Prüfung auf antihistaminische, Antiserotonin- und unspezifische Blockierungen injiziert; die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salzlösung werden dann i.v. verabreicht, unmittelbar gefolgt von 5 mg Eialbumin und 2,5 mg Evans¹ Blau in Salzlösung. Im Falle oraler Verabreichung werden Evans¹ Blau und Eialbumin 5 min nach der Verabreichung des Wirkstoffs gegeben. 30 Minuten später werden die Tiere mit Chloroform in Erstickungszustand gebracht und die Rückenhaut entfernt und zur Beobachtung umgedreht. Jeder Injektionsstelle wird ein Wert zugeordnet, der dem Produkt aus dem Durchmesser der Stelle in mm und einer Bewertung von 0,1, 0,5,

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1, 2, 3 oder 4, proportional der Intensität der Färbung durch den Farbstoff, gleich ist. Die Werte für eine gegebene Injektionsstelle werden für jede Gruppe von fünf Tieren summiert und mit den mit Salzlösung behandelten Kontrollen verglichen. Der Unterschied wird als % Blockierung aufgrund der eingesetzten Verbindung ausgedrückt.

Für die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentative Verbindungen werden auf antiallergische Aktivität nach der oben beschriebenen Arbeitsweise getestet, und die erhaltenen Aktivitäten sind als Grad (%) Schutz wiedergegeben. Intal, Dinatriumcromoglykat, ein handelsübliches antiallergisches Mittel, wird in den Vergleich nicht mit einbezogen, da es oral

nicht wirksam ist.

Die Verbindungen der Formel I (Amide) und II (Säuren, R^ ist Wasserstoff), die auf antiallergische Aktivität nach dem PCA-Test getestet wurden, sind im einzelnen in den Tabellen I und II angegeben.

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- Ii-

Tabelle I

Orale Aktivität (% Schutz) von Amiden (Formel I) beim PCA-Test

IgE ing- /kg
L 3 10 30

IgG mg /kg

10 30

C₂H₃

^C2^fi5

CCH₂I

2*6

CH

C₂H₅
CH-,

C₂H₃

H	CE,
H	Ξ
CH3	H
C2H5	H
H	CCCH3J3
Ξ	C2H5
E	CH(CH3)
CH-CH CC-ttc)	CH2CH2
CH2CECCH3IC	IH2CH2
CE2C CCH3L2C	IH2CH2
H	cech:«ch

55!

47

55

75 29. 62

• 25

;94

:^5Q 78

85 _: 37 70 72

. ι

4 i

44 ! •38 j

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! ⁵ⁱ

43

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5°

57 ,

. 28 :

49 ϊ

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!⁵⁷I i

46 I

55 j 58 , '20
44
53 ;

7 \

33 ; 27 j

ε '·■

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Tabelle II

Orale Aktivität (% Schutz) von Säuren (Formel II; R₃ = H) beim PCA-Test

	IgE mg-	Ag-	IgG mg	Ag
R1 R0	10	30	10.	30
CH3 CH3		α		0
CH3 C2H5		Q		0
C2H5 CH3		42		24
C2H5 C2H5		41		32
CCH2I3		Q		0
CCH2I4	55		39
CCH2I5		37		44
	36	68	15	45
H CH3		18		19
H H		18		7
CH3 H		12		14
C2H5 H		45		38
TJ Λ //"ITT \ χι κ* Iv* *^ ο / *>		IQ		6
H C2H5		13		21
H CH(CH-)ο J Δ		0		0
/"■ΤΧ /TJ //"* ti ^ /*"·ΤΤ Λ·ΤΤ Δ OO Δ Δ		15		5
CH2CH(CH3ICH2CH2		31		21
CH0C(CH7)οCH0CH0 Δ Λ Δ Δ Δ		13
H CHCF0CH., I		1		8
CH3

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30A3979

-an -

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte als Antigeschwürmittel wird durch den sogenannten Test an kaltgehaltenen, gestressten Ratten bestimmt. Bei diesem Test wird an nicht-nüchterne weibliche Ratten (Charles River C-D-Stamm) mit einem Gewicht von 70 bis 140 g der Wirkstoff oder Träger (Kontrolltiere) intraperitqneal (in Salzlösung mit 1 % Carboxymethylcellulose und 0,1 % Tween 80) oder oral (in Wasser) 3 h vor einer leichten Betäubung mit Äther verabreicht, und sie werden in Rückenlage an einzelne Plexiglasplatten geklebt. Nach der Erholung von der Betäubung werden die so festgehaltenen Tiere horizontal in einen bei 10 bis 12°C gehaltenen Kühlschrank gebracht und 3 h später durch Halswirbelausrenkung geopfert. Der Unterleib jeder Ratte wird geöffnet, der Pförtner geklammert, der Magen mit einer Salzlösung über ein Maulrohr aufgebläht, die Speiseröhre verklammert und der Magen herausgeschnitten. Die Mägen werden für etwa 30 s in eine 0,4%ige Formaldehydlösung gebracht, um die äußeren Schichten zu härten und die Prüfung zu erleichtern. Jeder Magen wird dann entlang der größeren Krümmung aufgeschnitten und der Drüsenteil (hintere Magen) auf Schaden untersucht. Die Anzahl von Magenerosionen, ihre Schwere und die Farbe der Mägen wird aufgezeichnet. Der Mann-Whitney-Wilcoxan-Rang-Summentest wird herangezogen, um die mittlere Zahl der Magenerosionen in der Kontrollgruppe mit der mittleren Zahl der Magenerosionen in jeder mit Wirkstoff behandelten Gruppe zu vergleichen, um zu bestimmen, ob sie statistisch unterschiedlich sind (Dixon et al., "Introduction to Statistical Analysis", 3. Aufl., McGraw-Hill Book Company, New York, S. 344-347, 1969). Bei diesem Test ist N-(5-Tetrazolyl)-thiazolo[3,2-a]rpyrimidin-2-carboxamid (Verbindung III) , wie nachfolgend im einzelnen ausgeführt, äußerst stark.

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Andererseits wird die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte als Antigeschwürmittel in einem durch Äthanol induzierten Geschwürtest bei der Ratte bestimmt. Bei diesem Test erhalten über Nacht nüchtern gehaltene männliche Ratten Wirkstoff (5 mg/kg) oder Wasser oral 15 min vor einer oral verabreichten Dosis absoluten Äthanols (1,0 ml). Eine Stunde nach der Äthanolgabe werden die Tiere (acht pro Gruppe) getötet und die Mägen auf das Vorhandensein von Schädigungen untersucht. Alle Wirkstoffe wurden in verdünnter NaOH gelöst. Nach der Tötung wird der Unterleib geöffnet und am Pylorus eine Unterbindungsklemme angebracht. 6 ml einer 4%igen Formaldehydlösung wurden in den Magen mit einem Magenschlauch injiziert und die Speiseröhre mit ,einer zweiten Klemme verschlossen. Der Magen wurde entfernt, entlang der größeren Krümmung geöffnet und auf Geschwürbildung untersucht.

Das zur quantitativen Erfassung der Äthanol-induzierten Schädigungen verwendete Bewertungssystem ist nachfolgend wiedergegeben:

Geschwür-Bewertungstabelle

Wert Definition

1 normal erscheinender Magen

2 Schädigungen von Nadelspitzengröße

3 Schädigungen, zwei oder weniger;

solche von Nadelspitzengröße können vorliegen

4 Schädigungen, >2; Nadelspitzen-Schädigungen können vorliegen

5 blutende Schädigungen.

Für jede Gruppe von Tieren wird ein Geschwürindex wie folgt berechnet:

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Geschwürbildungs index = (Summe der Werte der Gruppe) χ (Summe der Zahl der Geschwüre in jeder Gruppe) χ (Bruchteil der Gruppe mit irgendeinem Auftreten von Geschwürbildung).

Der Prozentsatz Geschwürhemmung wird wie folgt berechnet:

% Hemmung = 100 χ [(Geschwurindex Kontrolle) - (Geschwürindex der Wirkstoffbehandelten)] τ (Geschwürindex Kontrollen).

Die Tabelle III zeigt bei diesem Test die Aktivität verschiedener erfindungsgemäßer 5-Tetrazolylamide, während Tabelle IV die Aktivität verschiedener Säuren wiedergibt:

Tabelle III

Orale Aktivität (% Hemmung bei 5 mg/kg Dosierung) von Amiden (Formel I) bei dem Äthanol-induzierten Geschwürtest bei der

Ratte

!1	(CH2)	6	R2
CH3	(CH2)	4	CH3
H		CH3
CH3		H
C2H5		C2H5
C2H5		H

% Hemmung

96 59 72 10 86 45 97, 81

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Tabelle IV

Orale Aktivität (% Hemmung bei 5 mg/kg Dosierung) von Säuren (Formel II) beim Äthanol-induzierten Geschwürtest

bei der Ratte

R₁ R₉ % Hemmung

CH₃ CH₃ 11

H CH₃ 27

CH₃ H 0

C₂H₅ C₂H₅ 48

C₃H₅ H 48

J₄ 21

Wie zuvor bemerkt, ist die am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung die der Formel III, d.h. der Formel I, worin R₁ und R~ zusammen Butylen sind, [N-(5-TetrazolyD-i-oxo-1H-cyclohexenothiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid, das anders auch als 5,6,7,8-Tetrahydro-N-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4-H-pyrimido(2,1-b)benzothiazol-3-carboxamid] bezeichnet werden kann.

Außer seiner in Tabelle I gezeigten oral antiallergenischen Aktivität zeigt die Verbindung III intravenöse Aktivität im Bereich von 0,03 bis 1,0 mg/kg beim PCA-Tes.t und ist etwa 26mal stärker als Intal auf diesem Wege (wie zuvor bemerkt, fehlt dem Intal die Wirksamkeit bei oralem Wege). Die Verbindung III blockiert auch Änderungen der kutanen Permeabilität, induziert durch eine IgE-vermittelte passive kutane Anaphylaxe (PCA), hat aber keine Wechselwirkung mit den durch intradermale Injektion von äußerlichem Histamin oder Serotonin verursachten Permeabilitätsänderungen. Das Fehlen von Antihistamin- und Antiserotonin-Effekten zeigt, daß der Anti-

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3«

allergie-Mechanismus eher über die Hemmung der Mittler-Freisetzung als durch Antagonismus am Mittler-Rezeptor erfolgt.

Verbindung III hemmt die Dextran-induzierte Freisetzung von Histamin in die Bauchhöhle der Ratte. Ihr ED_5Q-Wert ist 0,33 μg/kg i.p., der Wert für !ntal 14,0 ^g/kg, was die überlegene Stärke der ersteren Verbindung zeigt. Der Anstieg beim Plasma-Histamin, ausgelöst durch Antigen-Immunitätstest bei mit IgE-reichem Antiserum passiv sensibilisierten Ratten (passiv systemische Anaphylaxe) wird durch die Verbindung III verhindert. Ihr ED-^-Wert ist 28 μg/kg i.V., 13mal stärker als Intal.

Mit Verbindung III zu 30 mg/kg i.p. versorgte Meerschweinchen wurden nicht gegen die Bronchien zusammenziehende Wirkung von inhaliertem Histamin geschützt. Im Konzentrationsbereich von 10 bis 10 m wirkt die Verbindung III mit Acetylcholin, Histamin oder langsam reagierender Anaphylaxesubstanz (SRS-A) am isolierten Meerschweinchen-Ileum induzierten Spasmen nicht entgegen, und die Synthese und die Freisetzung von SRS in isolierten Ratten-Monocyten, stimuliert durch einen Ionophoren, wird durch III nicht inhibiert.

Neben der starken Aktivität beim Äthanol-induzierten Geschwürtest bei der Ratte (s. oben Tabelle III) ist die Verbindung III stark wirksam bei dem (oben im einzelnen angegebenen) Test auf durch Kältehaltungsstreß ausgelöste Magengeschwüre , wo sie einen dosisabhängigen Schutz bei oralen Dosen im Bereich von 3 bis 100 μg/kg bietet. Verbindung III kann auch gegen die geschwürbildenden Einflüsse von Aspirin schützen, 100 mg/kg p.o., wo mit der Dosis zusammenhängende Wirkungen über den Dosisbereich von 10 bis 1000 μg/kg p.o. bei einem ED -Wert von 100 μg/kg zu erkennen sind. Verbindung III ist auch wirksam bei einem Phenylbutazon-Magengeschwür-Modell, wo ein oraler ED_5Q-Wert von 200 μg/kg beobachtet wird. Ob-

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gleich die Verbindung III ein stark wirksames Antigeschwürmittel ist, beeinträchtigt sie nicht die Pentagastrinstimulierte Säureabgabe in Heidenhain-Beutelwölfen (5 mg/kg, i.v.) und unterscheidet sich somit von den antisekretorischen Prostaglandinen und von Cimetidin und Atropin. "Zeilschützend", ein Begriff, der kürzlich an Wert gewonnen hat, um die Antigeschwürwirkungen von Prostaglandinen zu beschreiben, die von der antisekretorischen Aktivität unabhängig sind (Robert, Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research 2, 507 (1976); Miller et al., Gut 20, 75 (1979); Robert et al., Gastroenterology 72, 1121 (1977)), charakterisiert in geeigneter Weise die Wirkungen der Verbindung III.

Ferner entwickelt die Verbindung III diuretische Aktivität. Oral verabreicht löst sie eine dosisabhängige Steigerung des Urinvolumenausstoßes bei Dosen im Bereich von 0,3 bis 5 mg/ kg aus. Die Maximalwirkung war eine Zweifach-Erhöhung des Volumenausstoßes. Die Urin-Konzentrationen an Natrium- und Kaliumionen waren unverändert, aufgrund der Steigerung des Volumenausstoßes wurde aber eine Erhöhung der Natrium- und Kaiiumexkretion beobachtet. Diese Feststellungen zeigen an, daß der Bereich der Reaktion auf die Dosis für die diuretische Aktivität beträchtlich höher ist als der für die Antigeschwürwirkungen und niedriger als für antiallergische Wirkungen (1 bis 10 mg/kg).

Für 24 Stunden hungrig gehaltene Ratten, die orale Dosen der Verbindung III von 10, 30 oder 100 mg/kg erhielten, zeigten keine Änderungen der Blutglucosegehalte.

Der Einfluß von III auf die Glucosetoleranz wurde in Ratten geprüft, die 10, 30 oder 100 mg/kg p.o. gleichzeitig mit Glucose, 1 g/kg, p.o. erhielten. Eine offensichtliche dosisabhängige Verbesserung der Glucosetoleranz wurde beobachtet. Dieser Effekt mag auf einer verzögerten Absorption von Glucose in Verbindung mit einem möglichen Einfluß auf die Magenleerung beruhen.

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Die Verbindung III hat keine wesentlichen anticholinergischen Wirkungen. In anästhesierten Hunden verursachte sie bei kumulativen Dosen von 5 und 15 mg/kg i.v. vorübergehende Hypotension und Schwankungen der Herzrate. Die Reaktionen des Blutdrucks auf Epinephrin und bilaterale Karotisokklusion wurden geringfügig verringert. Die vorübergehenden kardiovaskulären Veränderungen treten nur bei kumulativen Dosen i.V. auf, die 5- bis 15-mal höher sind als die maximal wirksame Dosis i.v. für antiallergische Effekte und sehr viel höher als die für AntigeSchwürwirkungen erforderlichen oralen Dosen.

Bei Verträglichkeitsuntersuchungen wurde die Verbindung III Hunden durch Stopfen oral für 7 Tage in Dosen von 50, 150 und 300 mg/kg/Tag verabreicht. Erbrechen, was bei Hunden üblich ist, wurde bei allen Dosen beobachtet, spätere Untersuchungen zeigten jedoch, daß diese Wirkung beseitigt werden konnte, wenn der Wirkstoff in einer Kapsel nach statt vor dem Fressen verabreicht wurde. Große pathologische Veränderungen wurden nicht beobachtet, und eine mikroskopische Prüfung der Leber, Niere, des Herzens und der Lunge zeigte keine Veränderungen. In anderen Untersuchungen blieben die Serum-Enzymwerte von Hunden, die die Verbindung III intravenös 5 Tage mit aufeinanderfolgenden Tagesdosen von 1, 3, 10, 3 und 3 mg/kg erhielten, normal.

Ratten erhielten die Verbindung III oral durch Stopfen in Dosen von 50, 150 und 300 mg/kg/Tag für 10 Tage. Es ergaben sich keine pathologischen Veränderungen bei grober und mikroskopischer Überprüfung der Leber, Niere, des Herzens und der Lunge. Abgesehen von einer leichten Zunahme der Serum-Glutamin-Brenztraubensäure-Transaminase, die bei der höchsten Dosis beobachtet wurde, wurden keine Veränderungen der klinischen Chemie beobachtet.

Die Verbindung III wurde Mäusen subkutan in Dosen von 100, oder 1000 mg/kg verabreicht. Symptome oder Letalität wurde

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vt

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nicht beobachtet, und es wurde geschlossen, daß der Wirkstoff akut mit einer subkutanen LD₅₀ <1000 mg/kg gut vertragen wird. Bei einer Dosis von 32 mg/kg subkutan wurden keine Wechselwirkungen mit einer Serie von ZNS-wirksamen Drogen beobachtet.

Orale Einzeldosen der Verbindung III von 40 mg/kg wurden an Gruppen von Mäusen verabreicht, die 6, 12 oder 24 h später geopfert wurden. Mikroskopische Untersuchung von Knochenmark zeigte keine chromosomalen Schäden. Ähnliche Feststellungen wurden getroffen, wenn Mäuse fünf aufeinanderfolgende Tage mit einer Dosis von 20 mg/kg behandelt wurden. In vitro-Untersuchungen, bei denen die Verbindung III mit menschlichen Lymphocyten in Konzentrationen von 1000, 100, 10 oder 0 μg/ml inkubiert wurden, zeigten ebenfalls keine wesentlichen Wirkstoff -induzierten Chromosomenschädigungen. Die Verbindung III induzierte beim Arnes-Test in vitro keine Punktmutationen. Aus diesen Feststellungen ergibt sich, daß die Verbindung III keine offensichtliche Mutagenität besitzt.

Beim Ratten-PCA-Test steht das Verhältnis vergleichbar wirksamer oraler und intravenöser Dosen der Verbindung III im Einklang mit guter oraler Absorption. Dies wird durch Beobachtungen von Plasmakonzentrationen von 3 bis 7 ug/ml 1 h nach oraler Verabreichung der Verbindung III zu 50 bis 300 mg/kg bestätigt. Bei Hunden scheint der Wirkstoff nach oraler Verabreichung von Suspensionen von Kapseln leicht absorbiert zu werden, was Plasmakonzentrationen von 9 bis 26 ug/ml 1 h nach oralen Dosen von 50 bis 300 mg/kg ergibt. Bei beiden Arten sind die Plasmawerte der entsprechenden Carbonsäure-Stoffwechselprodukte (der entsprechenden Verbindung der Formel II) vergleichbar mit denen der Verbindung III, was diese Verbindung als wichtiges Stoffwechselprodukt von III identifiziert. Nach der achten Tagesdosis waren die Werte für den Ausgangswirkstoff und das Stoffwechselprodukt 2- bis 4-mal größer als nach der Anfangsdosis, was vermuten läßt, daß es möglich ist, therapeutische Wirkstoffmengen über längere Zeit aufrechtzuerhalten.

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Die Verbindung III zeigt im festen Zustand alleine oder im Gemisch mit inerten Standardbestandteilen, wie sie bei oralen Zusammenstellungen verwendet werden, oder in Lösung ausgezeichnete Stabilität, was die Herstellung stabiler Zusammenstellungen dieser Verbindungen für klinische Verwendung leicht macht.

Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung, keineswegs einer Einschränkung der Erfindung, da zahlreiche Abwandlungen möglich sind, ohne den Erfindungsgedanken zu verlassen.

Beispiel 1
2-Amino-4-äthyl-5-methylthiazol

Thioharnstoff (20,9 g, 0,275 Mol) wurde in 250 ml Äthanol unter Rückfluß gelöst. 2-Brom-3-pentanon (41,3 g, 0,25 Mol) wurde in 50 ml Äthanol gelöst und über 25 min zu der Harnstofflösung unter Rückfluß getropft. Nach weiteren 2 h Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch bis auf etwa 100 ml eingeengt, gekühlt und das Rohprodukt als Hydrobromid durch Filtrieren gewonnen. Gereinigtes 2-Amino-4-äthyl-5-methyltetrazol (15,1 g, Schmp. 45-50⁰C, m/e ber.: 142, gef.: 142) wurde durch Lösen in Wasser und erneutes Ausfällen mit wässrigem, 3 η Kaliumhydroxid erhalten.

Nach der gleichen Methode werden i-Brom-2-heptanon, 3-Brom-4-heptanon und 4-Brom-2,5-dimethyl-3-hexanon in 2-Amino-4-pentylthiazol, 2-Amino-4-äthyl-5-propylthiazol und 2-Amino-4,5-diisopropylthiazol umgewandelt.

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- at -

Beispiel 2

2-Amino-4,5-diäthylthiazol-Hydrochlorid

Thioharnstoff (21,8 g, 0,286 Mol), -ä-Chlor-3-hexanon (34,4 g, 0,26 Mol) und 200 ml Äthanol wurden vereinigt und 19 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und vom Lösungsmittel befreit, um das Rohprodukt als weißen Feststoff anfallen zu lassen. Weiße Kristalle des 4,5-Diäthylthiazol-Hydrochlorids (31 g, Schmp. 154-156°C) wurden durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol erhalten.

Beispiel 3
2-Amino-cycloheptenothiazol

Thioharnstoff (41,9 g, 0,55 Mol), 2-Chlorcycloheptanon (72,3 g, 0,49 Mol) und 500 ml Äthanol wurden vereinigt und 7 h rückflußgekocht. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, worauf ein halbfestes Material zurückblieb, das zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt wurde. Nicht-umgesetztes Chlorketon, aus der Äthylacetatphase durch Abziehen des Lösungsmittels gewonnen, wurde mit 20 g Thioharnstoff und Äthanol zusammengebracht, 24 h rückflußgekocht, vom Lösungsmittel befreit und zusätzliches Rohprodukt zwischen Äthylacetat und Wasser, wie oben, verteilt. In jedem Falle wurde das Produkt gewonnen, indem die wässrige Phase mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht, in Äthylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zu einem öl eingeengt, durch Verreiben mit Hexan in den festen Zustand überführt und filtriert wurde. Gereinigtes 2-Aminocycloheptenothiazol (49,5 g, Schmp. 77-78,5°C) wurde durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhalten.

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Beispiel 4
2-Amino-4-isopropylthiazol

Thioharnstoff (52,5 g, 0,69 Mol) wurde in 400 ml Äthanol aufgeschlämmt. 1-Brom-3-methyl-2-butanon (109,5 g, 0,66 Mol) wurde dem Brei zugesetzt. Die exotherme Reaktion führte zum Auflösen und zu Rückfluß. Dieser wurde durch einstündiges Beheizen von außen aufrechterhalten. Das Lösungsmittel wurde durch Abdestillieren und Abziehen entfernt, um ein öl zu ergeben, das beim Stehen kristallisierte. Die endgültige Reinigung des 2-Amino-4-isopropylthiazol-Hydrobromids (104,4 g, Schmp. 74-76°C) erfolgte durch Verreiben mit Äther.

Das Hydrobromid wurde in die freie Base (58,6 g) überführt, indem das Salz in Wasser gelöst, mit überschüssigem Ammoniumhydroxid basisch gemacht, die freie Base in Äther extrahiert, der Äther über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt wurde.

Beispiel 5

2-Amino-6-phenylcyclohexenothxazol

Thioharnstoff (397,5 mg, 5,22 mMol) wurde in 6 ml Äthanol aufgeschlämmt. 2-Brom-4-phenylcyclohexanon (1,2 g, 4,74 mMol) wurde dem Brei zugesetzt, was zu einer exothermen Reaktion und zum Auflösen führte. Die Lösung wurde 30 min rückflußgekocht, gekühlt und das Lösungsmittel abgezogen, so daß das Hydrobromid als Rohprodukt zurückblieb.

Dieses rohe Salz wurde in warmem Wasser gelöst, filtriert und die freie Base durch Ammoniumhydroxid-Zugabe gefällt. Die rohe Base wurde abfiltriert, und gereinigtes 2-Amino-6-phenylcyclohexenothiazol (802,4 mg, Schmp. 181-183°C) wurde durch

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Umkristallisieren aus einem Wasser/Äthanol-Gemisch erhalten.

Ferner wurden bei einem größeren Ansatz 8,2 g Thioharnstoff, 24,6 g 2-Brom~4-pheny!cyclohexanon und 125 ml Äthanol eingesetzt, das Reaktionsgemisch wurde nach 30 min Rückfluß in einem Eisbad abgeschreckt und das Hydrobromid direkt durch Filtrieren gewonnen. Dieses wurde in Wasser mit einer Spur Äthanol unter Erwärmen gelöst, und die freie Base (10,4 g, Schmp. 180-182⁰C) durch Zugabe überschüssigen Ammoniumhydroxids ausgefällt.

Nach der gleichen Methode werden 2-Brom-3-pheny!cyclopentanon, 2-Brom-3,5-dimethylcyclohexanon, 2-Brom-3,5,5-trimethylcyclopentanon und 2-Brom-5-methylcyclooctanon entweder in das Hydrobromid oder in die freie Base 2-Amino-6-phenylcyclopentenothiazol, 2-Amino-5,7-dimethylcyclohexenothiazol, 2-Amino-4,4,ö-trimethylcyclopentenothiazol und 2-Amino-7-methyl-cyclooctenothiazol umgewandelt.

Beispiel 6
2-Amino-6-methylcyclohexenothiazol

Thioharnstoff (22,3 g, 0,29 Mol) wurde in 275 ml Äthanol aufgeschlämmt. 2-Brom-4-methylcyclohexanon wurde zugesetzt und das Gemisch 75 min auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Rohprodukt durch Filtrieren als Hydrobromid gewonnen. Das rohe Salz wurde in warmem Wasser gelöst, filtriert und mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht, um die freie Base als öl auszufällen, das beim Kühlen kristallisierte. Gereinigtes 2-Amino-6-methylcyclohexenothiazol (25,2 g, Schmp.98-100⁰C) wurde durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhalten.

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Beispiel 7

2-Amino-616-dimethylcyclohexenothiazol

2-Amino-6,6-dimethylcyclohexenothiazol (9,8 g, Schmp. 109-111°C) wurde aus Thioharnstoff (9,2 g, 0,12 Mol) und 2-Brom-4,4-dimethylcyclohexanon (22,6 g, 0,11 Mol) in 100 ml Äthanol nach der Methode des Beispiels 6 hergestellt.

Beispiel 8

2-Amino-4-(2-butyl)thiazol

Thioharnstoff (16,7 g, 0,22 Mol), 1-Brom-3-methy1-2-pentanon (36 g, 0,2 Mol) und 100 ml Äthanol wurden vereinigt und 5 h auf Rückfluß erwärmt. Wässriges Kaliumhydroxid (3 n, 100 ml) wurde zugesetzt und es wurde eine weitere halbe Stunde rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Salzsäure angesäuert und nicht-basische Verunreinigungen wurden mit Äther herausextrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und das Produkt in Äther extrahiert. Nach dem Rückwaschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Äther abgezogen, um 10 g 2-Amino-4-(2-butyl)thiazol als dunkelbraunes viskoses öl zu ergeben.

Beispiel 9

2-Amino-5-methylthiazol

Thioharnstoff (45,7 g, 0,6 Mol) und Propionaldehyd (7,4 g, 0,3 Mol) wurden mit 150 ml Chloroform vereinigt und in einem Eisbad gekühlt. Sulfurylchlorid (44,5 g, 0,33 Mol) wurde über 15 min zugesetzt. Die exotherme Reaktion wurde zwischen 15

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und 24°C gehalten. Gasbildung, die während der Zugabe auftrat, hörte etwa 1 h nach beendeter Zugabe auf. Der größte Form des Chloroforms wurde auf einem Dampfbad abgedampft. Äthanol (150 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 3 h rückflußgekocht.

Das Reaktionsgemisch wurde zu einem öl eingeengt, das zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt wurde. Die wässrige Phase wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und das Produkt in frisches Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgezogen, um ein Rohprodukt in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben. Gereinigtes 2-Amino-5-methylthiazol (8,36 g, Schmp. 94-95°C) wurde durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhalten.

Beispiel 10
2-Amino-5-äthylthiazol

Thioharnstoff (45,7 g, 0,6 Mol) und Butyraldehyd (21,6 g, 0,3 Mol) wurden mit 150 ml Chloroform vereinigt und in einem Eisbad gekühlt. Sulfurylchlorid (44,5 g, 0,33 Mol) wurde über 15 min zugesetzt. Die exotherme Reaktion wurde zwischen 15 und 25°C gehalten. Während der Zugabe und für etwa 1 h danach trat Gasentwicklung auf. Äthanol (400 ml) wurde zugesetzt, das Chloroform wurde abgedampft und das Reaktionsgemisch über Nacht rückflußgekocht (etwa 16h). Das Reaktionsgemisch wurde zu einem öl eingeengt und umkristallisiertes 2-Amino-5-äthylthiazol (11,7 g, Schmp. 54-55°C) wurde nach der Methode des Beispiels 9 isoliert.

Nach der gleichen Methode werden Pentanal, 3-Methylbutanal und Heptanal in 2-Amino-5-propylthiazol, 2-Amino-5-isopropylthiazol und 2-Amino-5-pentylthiazol umgewandelt.

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Beispiel 11

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4,5-dimethylthiazol

2-Amino-4,5-dimethylthiazol (2,56 g, 20 mMol·), Diäthyläthoxymethylenmalonat (4,8 g, 22 mMol) und Äthanol (5 ml) wurden 1 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Rohprodukt mit Hexan gefällt. Gereinigtes 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4,5-dimethylthiazol (4,21 g, Schmp. 82-83,5°C) wurde durch Umkristallisieren aus Hexan erhalten.

Beispiel 1 2

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-äthyl-5-methylthiazol

2-Amino-4-äthyl-5-methylthiazol (2,84 g, 20 mMol) und Diäthy1athoxymethy1enmalonat (4,76 g, 22 mMol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad 3 h erwärmt. Das Produkt, durch Kühlen als öl erhalten, wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe eingesetzt.

Nach der gleichen Methode werden 2-Amino-4-pentylthiazol, 2-Amino-4-propy1-5-äthylthiazol, 2-Amino-4 ,5-diisopropylthiazol, 2-Amino-5-propylthiazol, 2-Amino-5-isopropylthiazol, 2-Amino-5-pentylthiazol, 2-Amino-6-phenylcyclopentenothiazol, 2-Amino-5,V-dimethylcyclohexenothiazol, 2-Amino-4,6,6-trimethylcyclopentenothiazol und 2-Amino-7-methylcyclooctenothiazol in die entsprechenden 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino) thiazol-Derivate überführt.

Nach der gleichen Methode werden die entsprechenden Dimethyl-, Dipropyl- und Diisopropylester hergestellt, indem das geeignete Dimethyl-, Dipropyl- oder Diisopropyl-äthoxymethylenmalonat an die Stelle des Diäthyläthoxymethylenmalonats gesetzt wird.

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Beispiel 13

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-methyl-5-äthylthiazol

4-Methyl-5-äthylthiazol (5,68 g, 40 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (9,52 g, 44 mMol) wurden kurz auf 86°C erwärmt und dann gekühlt, um das Produkt als öl zu ergeben, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

Beispiel 14

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4,5-diäthylthiazol

Diäthylthiazol-Hydrochlorid (15,4 g, 80 mMol), Diäthyläthoxymethylenmalonat (19,0 g, 88 mMol), Triäthylamin (8,1 g, 80 mMol) und Äthanol (125 ml) wurden vereinigt und 2,5 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene halbfeste Produkt wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Das 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthylenamino)-4,5-diäthylthiazol (28,6 g) wurde als goldfarbenes öl aus der Äthylacetatphase durch Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhalten.

Nach der gleichen Methode werden die Hydrobromide von 5,7-Dimethylcyclohexenothiazol, 4,4,6-Trimethylcyclopentenothiazol und 7-Methylcyclooctenothiazol in die entsprechenden 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)thiazol-Derivate umgewandelt.

Nach der gleichen Methode werden die entsprechenden Dimethyl-, Dipropyl- und Diisopropylester hergestellt, indem das geeignete Dimethyl-, Dipropyl- oder Diisopropyl-äthoxymethylenmalonat an die Stelle des Diäthyläthoxymethylenmalonats gesetzt wird.

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Beispiel 15

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cyclopentenothiazol

2-Aminocyclopentenothiazol (3,6 g, 34,5 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (8,2 g, 38,0 mMol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad 100 min erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cyclopentenothiazol (7,0 g, Rf 0,6 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/1 % Äthanol als Elutionsmittel) kristallisierte nach Zugabe von Hexan.

Beispiel 16

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cyclohexenothiazol

2-Aminocyclohexenothiazol (7,7 g, 50 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (11,9 g, 55 mMol) wurden mit 10 ml Äthanol vereinigt und 50 min rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cyclohexenothiazol (15 g, Rf 0,5 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/1 % Äthanol als Elutionsmittel) fiel durch Zugabe von 50 ml Hexan aus.

Andererseits wurden 58,4 g 2-Aminocyclohexenothiazol, 89,82 g Diäthyläthoxymethylenmalonat und 584 ml Cyclohexan vereinigt und unter Stickstoff 2,5 h rückflußgekocht, auf 15°C gekühlt, und das Produkt (96 g, Schmp. 113°C) wurde durch Filtrieren gewonnen.

Beispiel 17

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cyclooctenothiazol

2-Aminocyclooctenothiazol (2,0 g, 11 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (2,62 g, 12,1 mMol) wurden vereinigt und auf

130036/0542

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einem Dampfbad 2,75 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cyclooctenothiazol (3,13 g, Rf 0,6 bei der Kieselgel-Chromatographie mit Chloroform/1 % Äthanol als Elutionsmittel) fiel bei Zugabe von Hexan aus.

Beispiel 18

2-(2,2-Carbäthoxyäthenylamino)4-methylthiazol

2-Amino-4-methylthiazol (4,57 g, 40 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (9,51 g, 44 mMol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad 1 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und 2-(2,2-Dicarbäthpxyäthenylamino)-4-methylthiazol (9,8 g, Rf 0,5 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/1 % Äthanol als Elutionsmittel) fiel bei Zugabe von 60 ml Hexan aus.

Beispiel 19

2- (2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)thiazol

2-Aminothiazol (10,0 g, 0,10 Mol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (23,8 g, 0,11 Mol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad 1,25 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der anfallende halbfeste Stoff wurde aus Hexan umkristallisiert, um gereinigtes 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenyl)-thiazol (17,2 g in zwei Ausbeuten, Rf 0,6 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/1 % Äthanol als Elutionsmittel) zu ergeben.

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Beispiel 20

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-5-methylthiazol

2~Amino-5-methylthiazol (6,85 g, 60 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (14,3 g, 66 mMol) wurden auf einem Dampfbad 1 h erwärmt, Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Produkt durch Zugabe von etwa 75 ml Hexan ausgefällt. Gereinigtes 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-5-methylthiazol (14,1 g in zwei Ausbeuten, Rf 0,55 bis 0,65 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/1 % Äthanol als Bleichmittel)' wurde durch Umkristallisieren aus Hexan erhalten.

Beispiel 21

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-5-äthylthiazol

2-Amino-5-äthylthiazol (11,7 g, 91,3 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (21,7 g, 100,43 mMol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad 45 min erwärmt. 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino) -5-äthylthiazol (27,2 g, Rf 0,6 bzw. 0,7 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/1 % Äthanol und mit einem 2:1-Hexan/Äthylacetat als Elutionsmittel) wurde durch Kühlen als öl erhalten und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.

Beispiel 22

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-(2-methyl-2-propyl)thiazol

2-Amino-4-(2-methyl-2-propyl)thiazol (15,6 g, 0,1 Mol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (23,8 g, 0,11 Mol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad 2 h erwärmt. 2- (2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino) -4-(2-methyl-2-propyl)thiazol wurde als nasser Feststoff beim Kühlen erhalten und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.

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ff

Beispiel 23

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-äthylthiazol

2-Amino-4-äthylthiazol (20,5 g, 0,16 Mol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (35 g, 0,17 Mol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad 2 h erwärmt. 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-äthylthiazol wurde als öl beim Kühlen erhalten und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt (Rf 0,75 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/1 % Äthanol als Elutionsmittel).

Nach dem gleichen Verfahren wurden 2-Amino-4_j-isopropylthiazol (58,6 g, 0,415 Mol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (92 ml, 0,455 Mol) in 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-isopropylthiazol umgewandelt (Rf 0,7 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/1 % Äthanol als Elutionsmittel).

Beispiel 24

2- (2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino) -6-phenylcyclohexenothiazol

2-Amino-6-phenylcyclohexenothiazol (10,4 g, 45,2 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (10 ml, 49,5 mMol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad erwärmt. Nach 15 min ergab sich eine Lösung. Nach weiteren 30 min Erwärmen wurde die ganze Masse fest. Das Rohprodukt wurde aus Cyclohexan um kristallisiert und lieferte 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-6-phenylcyclohexenothiazol (15,3 g, Schmp. 131-133°C).

Beispiel 25

2- (2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino) -6-methylcyclohexenothiazol

2-Amino-6-methylcyclohexenothiazol (23,3 g, 0,139 Mol) wurde

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mit Diäthyläthoxymethylenmalonat (31 ml, 0,153 Mol) zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Nach etwa 10 min Erwärmen entstand ein klares, orangefarbenes öl. Nach einstündigem Erwärmen wurde die Kristallisation durch Kratzen angeregt. Gereinigtes 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-6-methylcyclohexenothiazol (40,2 g, Schmp. 106-109⁰C) wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.

Beispiel 26

2- (2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-6,6-dimethylcyclohexenothiazol

2-Amino-6,6-dimethylcyclohexenothiazol (9,8 g, 53,8 mMol), Diäthyläthoxymethylenmalonat (12 ml, 59,4 mMol) und Äthanol (etwa 5 ml) wurden zusammengebracht und auf einem Dampfbad 1,5 h erwärmt. Das Äthanol dampfte während der ersten Erwärmungszeit ab. Durch Kühlen und Kratzen kristallisierte das Produkt. Gereinigtes 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-6,6-dimethylcyclohexenothiazol (14,3 g, Schmp. 83-85°C) wurde durch Umkristallisieren aus Hexan erhalten.

Analyse für ^ci7^Ho4°4^N2^S:

ber.: C 57,93, H 6,86, N 7,95

gef.: C 57,72, H 6,66, N 7,94.

Beispiel 27

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-(2-butyl)thiazol

2-Amino-4-(2-butyl)thiazol (8,44 g, 54 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (11,7 g, 54 mMol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad 1 h erwärmt und gekühlt, um 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino) -4- (2-butyl) thiazol zu ergeben (17,6 g, Rf 0,75 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/ 1 % Äthanol als Elutionsmittel).

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Beispiel 28

Äthyl-1 -oxo-1H-6,7-dimethylthiazolo [ 3,2-a] pyrimidin-2-carboxylat

2-(2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4_/5-dimethylthiazol (4,17 g, 14 mMol) wurde mit 30 ml Wärmeübertragungsmittel (Dowtherm A) zusammengebracht und 1,5 h auf 220⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und etwa 125 ml Petroläther wurden zugesetzt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde abfiltriert, wieder mit Mutterlauge zusammengebracht und an einer 70 χ 180 mm-Säule mit Kieselgel und Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Nach einer Anfangsfraktion von 125 ml wurden 6 Fraktionen von 250 ml aufgefangen, zur Trockne eingeengt und lieferten Rohprodukt (2,42 g, Schmp.114-115°C). Umkristallisieren aus Cyclohexan lieferte gereinigtes Äthyl-1-oxo-1H-4,5-dimethylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (1,64 g, Schmp. 119-120⁰C).
Analyse für C₁₁H₁₂N₂O₃S:

ber.: C 52,37, H 4,79, N 11,10; Masse-Ion, 252; gef.: C 52,21, H 4,85, N 11,23; Masse-Ion, 252.

Beispiel 29

Äthyl-1 -0x0-1 H-6-methyl-7-äthylthiazolo [3 ,2-a] pyrimidin-2-carboxylat

2-(2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-äthyl-5-methylthiazol (6,25 g) wurde mit 30 ml eines Wärmeübertragungsmittels (Dowtherm A) zusammengebracht und 2,5 h auf 215°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, Petroläther wurde zugesetzt und das Rohprodukt (1,96 g) durch Filtrieren gewonnen. 630 mg davon wurden aus Cyclohexan umkristallisiert und lieferten gereinigtes 1-Oxo-1H-6-methyl-7-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (301 mg, Schmp. 122-124°C).

13QQ36/Ö5A2

Analyse für C₁₂H₁₄N₂O₃S:

ber.: C 54,12, H 5,30, N 10,52;

gef.: C 54,09, H 5,26, N 10,63.

Beispiel 30

Äthyl-1 -0x0-1 H-6-äthyl-7-methylthiazolo [ 3,2-a] pyrimidin-2-carboxylat

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-methyl-5-äthylthiazol (12 g) wurden mit 60 ml eines Wärmeübertragungsmittels ( Dowtherm A) zusammengebracht und 3 h auf 205⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und an einer 90 χ 205 mm-Säule mit Kieselgel und Chloroform mit 1 % Äthanol als Elutionsmittel chromatographiert. Sieben produkthaltige Fraktionen von jeweils 250 ml wurden aufgefangen, vereinigt, zu einem öl eingeengt und erneut an Kieselgel (60 χ 600 mm) mit dem gleichen Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen (165 χ 8 ml) wurden vereinigt, zu einem öl eingeengt und durch Verreiben mit Diisopropylather kristallisiert. Umkristallisieren aus Cyclohexan lieferte gereinigtes Äthyl-1-oxo-1H-6-äthyl-7-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (2,45 g, Schmp. 65-66°C).

Analyse für C₁-H₁₄N₂O₃S:

ber.: C 54,12, H 5,30, N 10,52; Masse-Ion, 266; gef.: C 54,26, H 5,23, N 10,57; Masse-Ion, 266.

Beispiel 31

Äthyl-1-oxo -1H-6,7-diäthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4,5-diäthylthiazol (26,1 g) und 300 ml eines Wärmeübertragungsmittels ( Dowtherm A) wurden zusammengebracht und 3,5 h auf 225°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und an einer Kieselgelsäule

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(60 χ 320 mm) chromatographiert. Das Wärmeübertragungsmittel wurde mit Hexan und das Produkt mit 2:1 Hexan/Chloroform eluiert. 33 Fraktionen von jeweils 250 ml wurden aufgefangen. Die 8. bis 33. wurden vereinigt und zu Äthyl-1-oxo-1H-6,7-diäthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (22 g, Rf 0,4-0,5 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/1 % Äthanol als Elutionsmittel) als öl eingeengt.

Nach der gleichen Arbeitsweise werden die folgenden Produkte der Beispiele 12 und 14

2-(2,2-Dicarbomethoxyäthenylamino)-4-äthyl-5-methylthiazol;

2-(2,2-Dicarbopropoxyäthenylamino)-4-äthyl-5-methylthiazol;

2- (2,2-Dicarboisopropoxyäthenylamino)-4-äthyl-5-methylthiazol;

2- (2,2-Dicarbomethoxyäthenylamino)-4,5-diäthylthiazol; 2-(2,2-Dicarbopropoxyäthenylamino)-4,5-diäthylthiazol;

2-(2,2-Dicarboisopropoxyäthenylamino)-4,5-diäthylthiazol;

2- (2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-pentylthiazol;

2- (2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-propyl-5-äthylthiazol;

2- (2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino-4,5-diisopropylthiazol; 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-5-propylthiazol; 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-5-isopropylthiazol; 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-5-pentylthiazol;

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-6-phenylcyclopentenothiazol;

2- (2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-5,7-dimethylcyclohexenothiazol;

2- (2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-T-methylcyclooctenothiazol und

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4,4,6-trimethylcyclopentenomethylthiazol

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jeweils umgewandelt in

Methyl-1-oxo-1H-6-methyl-7-äthylthiazolo [3 ,2-a] pyrimidin-2-carboxylat,

Propyl-1 -oxo-1 H-6-methyl-7-äthylthiazolo [3,2-a] pyrimidin-2-carboxylat,

lSopropyl-1 -oxo-1 H-6-methy 1-7-äthylthiazolo [3 ,2-a] pyrimidin-2-carboxylat,

Methyl-1-oxo-1H-6,7-diäthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat,

Propyl-1-oxo-1 H-6 ,7-diäthylthiazolo [3 , 2-a]pyrimidin-2-carboxylat,

Isopropyl-1 -oxo-1 H-6 / 7-diäthylthiazolo [3 ,2-a] pyrimidin-2-carboxylat,

Äthyl-1 -oxo- 1H-7-pentylthiazolo [3 ,2-a] pyrimidin-2-carboxylat,

Äthy 1-1-oxo-1 H-6-äthyl-7-propylthiazolo [3 ,2-a] pyrimidin-2-carboxylat,

Äthy1-1 -oxo-1H-6,7-diisopropylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat ,

Äthyl-1-oxo-1H-6-propylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat,

Äthyl-1-oxo-1H-6-isopropylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat,

Äthyl-1-oxo-1H-6-pentylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat,

Äthyl-1 -oxo-1 H-6-phenylcyclopentenothiazolo [3 ,2-a] pyrimidin-2-carboxylat,

Äthyl-1-oxo-1H-6,8-dimethylcyclohexenothiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-carboxylat,

Äthyl-1-oxo-1 H-e-methylcyclooctenothiazolo [3 ,2-a]pyrimidin-2-carboxylat und

Äthy 1-1 -oxo-1 H-6,8, S-trimethylcyclopentenothiazolo [3,2-a] pyrimidin-2-carboxylat.

130 0 36/0542

se

Beispiel 32

Äthyl-1-oxo-1H-cyclopentenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cyclopentenothiazol (7,0 g) wurde mit 40 ml eines Wärmeübertragungsmittels ( Dowtherm A) zusammengebracht und etwa 1 h auf 225-230⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und an Kieselgel (70 χ 190 mm) · chromatographiert. Das Wärmeübertragungsmittel wurde mit Hexan eluiert. Das Produkt wurde mit Chloroform/1 % Äthanol eluiert. Vier Fraktionen von jeweils 250 ml wurden aufgefangen, vereinigt und von Lösungsmittel befreit, um ein öl zu ergeben. Ein Teil des Öls wurde durch Verreiben mit Cyclohexan kristallisiert, um Rohprodukt (1,91 g) zu ergeben. Umkristallisieren von 0,6 g des Rohprodukts lieferte gereinigtes Äthyl-1-oxo-1H-cyclopentenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (0,33 g, Schmp. 102-103⁰C).

Analyse für ^C ₁₂ ^H12^N2°3^S:

ber.: C 54,53, H 4,58, N 10,60;

gef.: C 54,54, H 4,71, N 10,71.

Beispiel 33

Äthyl-1-oxo-1H-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cyclohexenothiazol (12,6 g) wurde mit 125 ml eines Wärmeübertragungsmittels ( Dowtherm A) zusammengebracht und 25 min auf 230⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und an Kieselgel (60 χ 320 mm) chromatographiert. Das Wärmeübertragungsmittel wurde mit Hexan und das Produkt mit Chloroform/1 % Äthanol in 14 Fraktionen zu jeweils 125 ml eluiert. Rohes Äthy1-1-oxo-1H-cyclohexenothiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (10,7 g, Schmp. 92-94°C) wurde

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durch Vereinigen der Fraktionen und Abziehen des Lösungsmittels erhalten.

Andererseits wurden 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-cyclohexenothiazol (80 g, 0,25 Mol), Trifluoressigsäureanhydrid (101 g, 68 ml, 0,48 Mol), Toluol (0,8 1) und Äthanol (1 1) zusammengebracht und 21 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und 300 ml Wasser wurden zugesetzt. Die (obere) Toluolschicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, auf 150 ml eingeengt (Brei), mit 1 1 Äthanol verdünnt (Lösung), auf 280 ml eingeengt, auf 5°C gekühlt, granuliert und filtriert, um verhältnismäßig reines Äthyl-1-oxo-IH-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat zu ergeben (47 g, Schmp. 105-106⁰C).

Beispiel 34

Äthyl-1-oxo-1H-cycloheptenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat

2-Aminocycloheptenothiazol (25,2 g, 0,15 Mol), Diäthyläthoxymethylenmalonat (35,7 g, 0,165MoI) und Wärmeübertragungsmittel (400 ml, Dowtherm A) wurden zusammengebracht und 2 h auf 220-230⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und an Kieselgel (90 χ 235 mm) chromatographiert. Das Wärmeübertragungsmittel wurde mit Hexan eluiert. Das Produkt wurde mit 1:1 Hexan/Chloroform in 30 Fraktionen zu jeweils 500 ml eluiert. Die Fraktionen 6 bis 30 wurden vereinigt und eingeengt, um Rohprodukt als feuchten Feststoff zu erhalten. Gereinigtes Äthyl-1-oxo-IH-cycloheptenothiazolo [3 , 2-a]pyrimidin-2-carboxylat (27,1 g, Schmp. 78-79°C) wurde durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhalten.

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Das gleiche Produkt wird durch Erwärmen von 2-(2 ,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cycloheptenothiazol in dem Wärmeübertragungsmittel {Dowtherm A) und durch Isolieren und Reinigen in ähnlicher Weise erhalten.

Beispiel 35

Äthyl-1-oxo-1H-cyclooctenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cyclooctenothiazol (3,13 g) wurde mit 30 ml Wärmeübertragungsmittel (Dowtherm A) zusammengebracht und 2,6 h auf 220⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und an Kieselgel (70 χ 190 mm) chromatographiert. Das Wärmeübertragungsmittel wurde mit Hexan eluiert. Das Produkt wurde mit Chloroform/1 % Äthanol in 4 125 ml-Fraktionen eluiert. Die Fraktionen wurden vereinigt, zu einem öl abgezogen, und festes Äthyl-1-oxo-IH-cyclooctenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (1,956 g, Rf 0,5 bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, eluiert mit Chloroform/1 % Äthanol) wurde durch Verreiben mit Hexan erhalten.

Beispiel 36

Äthyl-1-oxo-1H-7-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-methylthiazol (9,8 g) wurde mit 50 ml Wärmeübertragungsmittel ( Dowtherm A) zusammengebracht und 2 h auf 220⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und 50 ml Hexan wurden zugesetzt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren des Rohprodukts aus Äthanol lieferte gereinigtes Äthyl-1-oxo-1H-7-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (4,6 g, Schmp. 187-189°C).

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et -■■ - ■■■■ ■■ -■■·■

Andererseits wird dieser Ester durch Kondensieren von 2-Amino-4-methylthiazol direkt mit Äthyläthoxymethylenmalonat durch Rückflußkochen in Trichlorbenzol hergestellt (Allen et al., J. Org. Chem. 7Λ, 779 (1959)).

Beispiel 37

Äthyl-1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat

2- (2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)thiazol (17,2 g) wurde mit 200 ml Wärmeübertragungsmittel ( Dowtherm A) zusammengebracht und 30 min auf 215°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und lieferte einen Brei. Hexan (100 ml) wurde zugesetzt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Äthanol lieferte gereinigtes Äthyl-1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (8,0 g, Schmp. 184-185OC).

Andererseits wird dieser Ester durch Kondensieren von 2-Aminothiazol direkt mit Äthyläthoxymethylenmalonat durch Rückflußkochen in Trichlorbenzol hergestellt (Allen et al., J. Org. Chem. 24, 779 (1959)) .

Beispiel 38

Äthyl-1-oxo-1H-6-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat

2-(2,2-Dicarbäthoxyätheny1)-5-methylthiazol (14,1 g) wurde mit 150 ml Wärmeübertragungsmittel ( Dowtherm A) zusammengebracht und 1,5 h auf 220⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und etwa 300 ml Hexan wurden zugesetzt. Das Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen, und gereinigtes Äthyl-1-oxo-1H-6-methylthiazolo[3/2-a]pyrimidin-2-carboxylat (6,4 g, Schmp. 149-151°C) wurde durch Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhalten.

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Andererseits wird dieser Ester durch Kondensieren von 2-Amino-5-methylthiazol direkt mit Athyläthoxymethylenmalonat in siedendem Trichlorbenzol hergestellt (Dunwell et al., J. Chem. Soc, (C) 1971/ 2094).

Beispiel 39

Äthy1-1-oxo-1H-6-äthylthiazolo[ 3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-5-äthylthiazol (25,7 g, 86 mMol), Trifluoressigsäureanhydrid (36,2 g, 172 mMol) und Toluol (150 ml) wurden vereinigt und etwa 20 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt, in 300 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingeengt und mit Diisopropyläther verrieben, um Äthyl-1-oxo-1H-6-äthylthiazolo[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxylat (17,8 g, Schmp. 148-150⁰C) zu ergeben. Ein Teil des Produkts (5,2 g) wurde aus etwa 75 ml Äthylacetat umkristallisiert, um weiter gereinigtes Produkt zu ergeben (4,1 g, Schmp. 149-150⁰C).

Analyse für C^H₁2^No⁰3^S:

ber.: C 52,37, H 4,79, N 11,10;

gef.: C 52,30, H 4,51, N 11,14.

Beispiel 40

Äthyl-1-oxo-1H-7- (2-methyl-2-propyl) thiazolo [3 ,2-a] pyrimidin-2-carboxylat

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-(2-methyl-2-propyl)-thiazol (32,6 g) wurde mit 400 ml Wärmeübertragungsmittel ( Dowtherm A) zusammengebracht und 1 h auf 230⁰C erwärmt.

130036/0542

Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und an Kieselgel· (60 χ 600 mm) chromatographiert. Das Wärmeübertragungsmittel wurde mit Hexan eluiert. Das Produkt wurde mit Chloroform eluiert. Neun 500 ml-Fraktionen wurden aufgefangen. Die Fraktionen 6-9 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, was Äthyl-1-oxo-1H-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxyl·at (11/4 g, Schmp. 145-147°C) ergab. Weiteres Produkt (2,04 g) wurde aus der fünften Fraktion durch Einengen zu einem feuchten Feststoff und Verreiben mit Cyclohexan erhalten. 1 g der größeren Ausbeute wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, um weiter gereinigtes Produkt zu erhalten (0,62 g, Schmp. 148-149°C).

Analyse für C₁₃H^N₂O₃S:

ber.: C 55,70, H 5,75, N 9,99;

gef.: C 55,14, H 5,58, N 9,95.

Beispiel 41

Äthyl-1-oxo-1H-7-äthylthiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-äthylthiazol (47,7 g, 0,16 Mol) wurde in 500 ml Toluol gerührt, und Trifluoressigsäureanhydrid (45 ml, 0,32 Mol) wurde zugesetzt. Es war eine schwach exotherme Reaktion festzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde 26 h auf Rückfluß erwärmt, gekühlt, und 250 ml Äthylacetat wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde vorsichtig mit 250 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung (Kohlendioxidentwickiung) und dann mit 250 ml· gesättigter Natriumchioridlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Diisopropylather aufgeschlämmt und das Rohprodukt abfiltriert. Umkristallisieren des Rohprodukts aus Acetonitril lieferte gereinigtes Äthyl-1-oxo-1H-7-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (10 ,33 g, Schmp. 175-177°C).

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Analyse für C₁₁H₁₂ ^N2°3^S:

ber.: C 52,37, H 4,79, N 11,10;

gef.: C 52,34, H 4,85, N 11,27.

Eine zweite Ausbeute (1,58 g, Schmp. 176-178°C) wurde aus der Acetonitril-Mutterlauge erhalten.

Beispiel 42

Äthyl-1-oxo-4H-7-isopropyl-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat

2-(2,2-Dicarbäthoxy)-4-isopropylthiazol (10 g) wurde mit 100 ml Wärmeübertragungsmittel (Dowtherm A) zusammengebracht und

2 h auf 220⁰C erwärmt, auf Raumtemperatur über Nacht gekühlt und weitere 5 h erneut auf 220⁰C erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, etwa 200 ml Hexan wurden zugesetzt, und es wurde filtriert, um eine Spur unlöslicher Anteile zu entfernen. Das Hexan wurde abgezogen und der Rückstand an etwa 500 g Kieselgel chromatographiert. Das Wärmeübertragungsmittel wurde mit Hexan und das Produkt mit Chloroform eluiert. Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Diisopropyläther aufgeschlämmt und das Produkt (Schmp. 143-144°C) durch Filtrieren gewonnen. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert, um gereinigtes Äthyl-1-oxo-1H-7-isopropylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (1,49 g, Schmp. 145-147°C, NMR: Singuletts bei 68,6 und 67,3, jeweils einem Proton entsprechend, und Multiplett, zentriert bei 64,2 bzw. 1,2, entsprechend jeweils

3 bzw. 9 Protonen) zu ergeben.

Beispiel 43

Äthyl-1 -oxo-1H-7-phenylcyclohexenothiazolo [ 3 ,2-a] pyrimidin-2-carboxylat

2- (2 ,2-Dicarbäthoxyäthenylamino) -6-phenylcyclohexeno-

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thiazol (15,3 g, 38,2 mMol) wurde in 150 ml Toluol aufgeschlämmt. Trifluoressigsäureanhydrid (10,8 ml, 76,5 mMol) wurde zugesetzt, was zu einer klaren Lösung führte, die 16 h rückflußgekocht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 150 ml Äthylacetat verdünnt, zweimal mit 150 ml 5%igem Kaliumcarbonat und einmal mit 150 ml gesättigtem Natriumchlorid extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um gereinigtes Äthyl-1-oxo-1H-7-phenylcyclohexenothiazol[3,2-a] pyrimidin-2-carboxylat (9,89 g, Schmp. 160-161,5⁰C) zu ergeben.

Beispiel 44

Äthyl-1-oxo-1 H^-methylcyclohexenothiazolo [3,2-a] pyrimidin-2-carboxylat

2- (2 ,2-Dicarbäthoxyäthenylamino) -6-itiethylcyclohexenothiazol (40,2 g, 0,119 Mol) wurde in 400 ml Toluol gelöst. Trifluoressigsäureanhyrid (33,5 ml, 0,237 Mol) wurde zugesetzt, was zu einer schwach exothermen Reaktion führte. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht (16 h) rückflußgekocht, auf Raumtemperatur gekühlt, mit 400 ml Äthylacetat verdünnt, zweimal mit 400 ml 1 η Natriumcarbonat und einmal mit 400 ml gesättigtem Natriumchlorid extrahiert, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Umkristallisieren aus Cyclohexan mit einer geringen Menge Äthylacetat lieferte gereinigtes Äthyl-1-oxo-1H-7-methyI-cyclohexenothiazolo [3,2-a] pyrimidin-2-carboxylat (29,3 g, Schmp. 127-129°C).

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Beispiel 45

Äthy1-1-oxo-1H-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-carboxylat

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-6,6-dimethylthiazol (13 g, 36,9 mMol) wurde in 130 ml Toluol gelöst. Trifluoressigsäureanhydrid (10,4 ml, 73,6 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch 16 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 150 ml Äthylacetat verdünnt, zweimal mit 130 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Umkristallisieren aus Hexan lieferte gereinigtes Äthyl-1-OXO-1H-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (9,40 g, Schmp. 92-94°C).

Analyse für C₁₅H₁₆N₂O₃S:

ber.: C 58,80, H 5,92, N 9,14;

gef.: C 58,93, H 5,48, N 9,01.

Beispiel 46

Äthyl-1-oxo-1H-7-(2-butyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat

2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino-4-(2-butyl)thiazol (17,6 g) wurde mit 175 ml Wärmeübertragungsmittel ( Dowtherm A) zusammengebracht und 2,5 h auf 225°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und an Kieselgel (60 χ 600 mm) chromatographiert. Das Wärmeübertragungsmittel wurde mit Hexan eluiert. Das Produkt wurde mit 2:1 Chloroform/Hexan eluiert. Die Fraktionen 4 bis 8 (jeweils 500 ml) wurden vereinigt und zu einem öl eingeengt, das in etwa 400 ml heißem Hexan aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und gekühlt wurde, um kristallines

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Äthyl-1-oxo-1H-7-(2-butyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (2,12 g, Schmp. 105,5-108⁰C) zu ergeben.

Analyse für C₁₃H₁₆O₃N₂S:

ber.: C 55,70, H 5,75, N 9,99

gef.: C 55,82, H 5,40, N10,22 .

Beispiel 47

1-0x0-1 H-6 ,7-dimethylthiazolo [3 , 2-a]pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1-oxo-1H-6 ,7-dimethylthiazolo [3 ,2-a] pyrimidin-2-carboxylat (1,41 g) wurde auf einem Dampfbad mit 20 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 1 h erwärmt. Lösung erfolgte innerhalb einiger weniger Minuten, und Feststoffe begannen sich am Ende der Reaktionszeit zu bilden. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Produkt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Äthanol lieferte gereinigtes 1-Oxo-1H-6,7-dimethylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (508 mg, Schmp. 189-190⁰C).

Analyse für C₉HgO₃N₂S:

ber.: C 48,21, H 3,60, N 12,49; Masse-Ion, 224; gef.: C 48,21, H 3,68, N 12,44; Masse-Ion, 224.

Beispiel 48

1-0x0-1 H-6-methyl-7-äthylthiazolo [3 ,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1-0x0-1 H-6-methyl-7-äthylthiazolo [3 , 2-a] pyrimidin-2-carboxylat (971 mg) wurde auf einem Dampfbad mit 15 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure erwärmt. Lösen erfolgte fast sofort. Es wurde weitere 2,5 h erwärmt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt wurde und das Produkt sich als filtrierbarer Feststoff bildete. Umkristallisieren des Rohprodukts aus Isopropylalkohol lieferte gereinigtes 1-Oxo-1H-6-methyl-

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is ■:.. . ■

7-äthylthiazolo[3_/2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (354 mg, Schmp. 201-202⁰C).

Analyse für C₁₀H₁₀O₃N₂S:

her.: C 50,41, H 4,23, N 11,76;

gef.: C 50,28; H 4,26; N 11,80.

Beispiel 49

1-Oxo-1H-6-äthyl-7-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbons äur e

Äthy1-1-oxo-1H-6-äthy1-7-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (1,33 g) wurde auf einem Dampfbad mit 10 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 30 min erwärmt, worauf ein Feststoff sich zu bilden begann. Das Gemisch wurde gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Isopropylalkohol lieferte gereinigtes 1-Oxo-1H-6-äthyl-7-methylthiazolo[3,2-aJpyrimidin (596 mg, Schmp. 174-176°C).

Analyse für C₁₀H₁₀O₃N₃S:

ber.: C 50,41, H 4,23, N 11,76; gef.: C 50,44, H 4,22, N 11,82.

Beispiel 50

1-Oxo-1H-6,7-diäthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1-oxo-1H-6,7-diäthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (19,2 g) wurde auf 85°C 1 h mit 48%iger wässriger HBr erwärmt. Gasentwicklung (wahrscheinlich Decarboxylierung des Produkts) wurde festgestellt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht, und nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial und Verunreinigungen wurden mit Äthylacetat herausextrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäure angesäuert und festes Produkt

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durch Filtrieren gewonnen. Das Rohprodukt wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, was teilweise gereinigtes Produkt (5,4 g) in zwei Ausbeuten lieferte. Das teilweise gereinigte Material (2,5 g) wurde ein zweites Mal aus Isopropylalkohol umkristallisiert, was gereinigte 1-Oxo-1H-6,7-diäthylthiazolo[3_/2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (1,6 g, Schmp. 104-106⁰C, trüb) lieferte.

Analyse für C₁₁H₁₂O₃N₃S:

ber.: C 52,37, H 4,79, N 11,10;

gef.: C 52,31, H 4,79, N 11,16.

Beispiel 51

1-Oxo-1H-cyclopentenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1 -0x0-1 H-cyclopentenothiazolo [3 ,2-a] pyrimidin-2-carboxylat (1,3 g) wurde mit 15 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure auf einem Dampfbad 30 min erwärmt. Lösen trat nach etwa 5 min ein; gegen Ende der Erwärmungszeit begann ein Feststoff sich zu bilden. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und Rohprodukt wurde durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Isopropylalkohol ergab gereinigtes 1-Oxo-TH-cyclopentenothiazolo[3,2-a] pyrimidin (0,51 g, Schmp. 202-203,5⁰C).

Analyse für C₁₀HgO₃N₂S:

ber.: C 50,84, H 3,41, N 11,86;

gef.: C 50,42, H 3,57, H 11,65.

Die Natrium- und Kaliumsalze werden durch Lösen der freien Säure in Wasser, mit 1 Äquivalent des geeigneten Hydroxids und entweder durch Abziehen des Wassers unter Vakuum oder durch Gefriertrocknen erhalten.

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6?

Das N-Methylmorpholin-Salz wird durch Lösen der Säure in Methylenchlorid mit einem geringen Überschuß an N-Methylmorpholin und Einengen zur Trockne oder Fällen des Salzes durch Kühlen und durch Zugabe von Hexan hergestellt.

Beispiel 52

i-Oxo-IH-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1-oxo-1H-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (2,8 g) wurde auf einem Dampfbad mit 30 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure erwärmt. Lösung trat innerhalb einiger weniger Minuten vom Beginn des Erwärmens ein; das Ausfallen des Produkts hatte gegen Ende der Reaktionszeit begonnen. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgeschreckt, und 1-Oxo-iH-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (1,66 g, Schmp. 188-189°C) wurde durch Filtrieren isoliert. Umkristallisieren aus Äthanol lieferte 1,38 g mit dem gleichen Schmelzpunkt.

Andererseits wurde dieses Produkt durch Rühren von 22,3 g des Äthylesters mit 223 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure in einem Niederdruckbehälter hergestellt. Lösen trat bei 65-70 C ein. Das Reaktionsgemisch wurde über 40 min auf eine Maximaltemperatur von 85°C bei einem maximalen überdruck von 0,48 bar (7 psig) erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 45°C gekühlt, belüftet, auf 5°C gekühlt, 1 h gerührt und das relativ reine Produkt direkt durch Filtrieren gewonnen (12,4 g, Schmp. 192-194°C).

Das Natriumsalz wird durch Lösen der Säure in Methanol mit 1 Äquivalent Natriummethylat und Einengen bis zur Trockne oder durch Fällen des Salzes durch Kühlen und Zugabe von Hexan hergestellt.

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Beispiel 53

1-Oxo-1H-cycloheptenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1-oxo-1H-cycloheptenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (5,8 g) wurde 15 min auf einem Dampfbad mit 50 ml Bromwasserstoffsäure erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis gegossen, gerührt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Äthanol ergab gereinigtes 1-Oxo-iH-cycloheptenothiazolo[3_/2-a]pyrimidin (2,63 g, Schmp. 162-163°C).

Analyse für C₁₂H₁₂O₃N-S:

ber.: C 54,53, H 4,58, N 10,60; Masse-Ion, 264; gef.: C 54,72, H 4,73, N 10,88; Masse-Ion, 264.

Aminsalze werden durch Zugabe eines Äquivalents Amin zu einer warmen Äthanollösung der Säure und durch anschließendes Kühlen, Einengen oder Zugabe von Hexan hergestellt.

Beispiel 54

1-Oxo-IH-cyclooctenothiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1-0x0-IH-cyclooctenothiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (1 ,23 g) wurde in einem ölbad mit 30 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 4 h auf 90⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, der pH-Wert auf 1,5 eingestallt und das Produkt in Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde erneut in Äthylacetat gelöst und das Produkt in 1 η Kaliumhydroxidlösung extrahiert. Die basische Lösung wurde erneut mit 3 η Salzsäure angesäuert und das Produkt in Äthylacetat rückextrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt,

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um 1-Oxo-1H-cycloheptenothiazolo[ 3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (308 mg, Rf 0,6 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/1 % Äthanol als Elutionsmittel) zu ergeben:

Die Verfahrensweise der Beispiele 47 bis 53 wird zur Umwandlung der entsprechenden Alkyl-1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-carboxylate des Beispiels 31 in 1-Oxo-1H~6-methyl-7-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-

carbonsäure,
1-Oxo-1H-6,7-diäthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure,

1-0XO-1H-7-pentylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure, 1-Oxo-1H-6-äthyl-7-propylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-car bonsäure,
1 -Oxo-1 H-6 ,7-diisopropylthiazolo [3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure,

1 -Oxo-1H-6-propy lthiazolo [3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure, 1 -Oxo-1 H-6-isopropylthiazolo [ 3 ,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure, 1-Oxo-1 H-6-pentylthiazolo [3 , 2-a] pyrimidin-2-carbonsäure, 1-Oxo-1H-6-phenylcyclopentenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-

carbonsäure,
i-Oxo-IH-e^-dimethylcyclohexenothiazoloP^-a^yrimidin-

2-carbonsäure,
1 -Oxo-1 H-8-methylcyclooctenothiazolo [3 ,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure, und

1 -Oxo-1 H-6,8,8-trimethylcyclopentenothiazolo [3,2-a] -pyrimidin-2-carbonsäure
angewandt.

Beispiel 55

1 -Oxo-1H-7-methylthiazolo [3 ,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1-oxo-1 H-7-methylthiazolo [3 ,2-a]pyrimidin-2-carboxylat

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(3,1 g) wurde auf einem Dampfbad mit 50 ml 48%iger Bromwasserstoff säure erwärmt. Lösung trat innerhalb von 5 min ein. Nach etwa 15 min Erwärmen wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und das Produkt, das sich abgeschieden hatte, durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Essigsäure lieferte gereinigte 1 -Oxo-1 H-7-methylthiazoio [3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure (1,4 g, Schmp. 265°C (Zers.)).

Analyse für CgHgO₃N₂S:

ber.: C 45,71, H 2,88, N 13,33;

gef.: C 45,57, H 3,04, N 13,40.

Beispiel 56 »

1-0x0-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (7,5 g) wurde auf einem Dampfbad 20 min mit 80 ml 48%iger Bromwasserstoff säure erwärmt. Lösen trat innerhalb 5 min ein, und die Abscheidung eines Feststoffs begann wenige Minuten später. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Gereinigte 1-Oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (4,66 g, Schmp. 276°C (Zers.)) wurde erhalten.

Analyse für C₇H₄O₃H₃S:

ber.: C 42,86, H 2,06, N 14,28;

gef.: C 42,71, H 2,21, N 14,32.

Andererseits kann diese Säure aus der gleichen Zwischenstufe durch Rückflußkochen in überschüssiger 2 η Salzsäure hergestellt werden (Allen et al., J. Org. Chem. 2£, 779 (1959)).

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Beispiel 57
1-Oxo-1H-6-methylthiazolo[3,2-a3pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1 -oxo-1 H-6-methylthiazolo [3 ,2-a] pyrimidin-2-carboxylat (5,96 g) wurde auf einem Dampfbad 1 h mit 60 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen, mit Isopropylalkohol und Äther gewaschen. Umkristallisieren des Rohprodukts aus Dimethylformamid lieferte gereinigte l-0xo-1H-6-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (3,73 g, Schmp. 246-248°C (Zers.)).

Analyse für CgHgO₃N₂S:

ber.: C 45,71, H 2,88, N 13,33;

gef. : C 45,87, H 2,94, N 13,47.

Andererseits kann diese Säure aus der gleichen Zwischenstufe durch Rückflußkochen in 2 η Salzsäure hergestellt werden (Dunwell et al., J. Chem. Soc. (C) 1971, 2094).

Beispiel 58

1-Oxo-1H-6-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1-0x0-1H-6-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (12,6 g) wurde auf einem Dampfbad mit 125 ml 48%iger Bromwasserstoff säure erwärmt. Lösen trat innerhalb weniger Minuten ein. Nach 10 min begann ein Feststoff sich zu bilden. Es wurde insgesamt 40 min weiter erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Rohprodukt (10,1 g) durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren von 2,32 g Rohprodukt (von 6,8 g gewonnenem Produkt aus dem Versuch einer Umkristallisation aus Essigsäure) aus Isopropylalkohol lieferte gereinigte 1-Oxo-1H-6-äthy1-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (1,85 g, Schmp. 162-163°C),

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Analyse für C₉HgO₃N₂S:

ber.: C 48,21, H 3,60, N 12,49;

gef.: C 48,17, H 3,73, N 12,42.

Beispiel' 59

1-OXO-1H-7- (2-methyl-2-propyl) thiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1-oxo-1H-7-(2-methyl-2-propyl) thiazolo [3, 2-a] pyrimidin-2-carboxylat (5,6 g) wurde auf einem Dampfbad 6 h mit 60 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure erwärmt. Nach etwa 10 min vor dem vollständigen Lösen des Esters wurde das Reaktionsgemisch sehr dick. Gegen Ende der Erwärmungszeit wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Essigsäure und Trocknen über Dimethylformamid lieferte gereinigte 1-Oxo-1H-7-(2-methyl-2-propyl) thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (3,33 g, Schmp. 241-242°C (Zers.)).

Analyse für C₁₁H₁₂O₃N₂S:

ber.: C 52,37, H 4,79, N 11,10;

gef.: C 52,45, H 4,82, N 11,26.

Beispiel 60

1-Oxo-1H-7-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin~2-carbonsäure

fithyl-1-oxo-1H-7-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (1,5 g) wurde auf einem Dampfbad mit 15 ml 48%iger Bromwasserstoff säure 20 min erwärmt. Innerhalb 5 min trat Lösung ein, und nach 10 min begann ein Feststoff auszufallen. Gegen Ende der Reaktion wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit etwa 25 ml Wasser verdünnt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Es wurde durch Lösen in 1 η Kaliumcarbonat und durch erneutes Fällen durch Ansäuern mit 3 η Salzsäure teilwei-

130036/0 5.4 2

_^_ 30A3979

se gereinigt. Umkristallisieren aus Essigsäure lieferte gereinigtes 1-Oxo-1H-7-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin (594 mg, Schmp. 206-209⁰C).

Analyse für C₉HgN₂O₃S:

ber.: C 48,21, H 3,60, N 12,49;

gef.: C 48,01, H 3,69, N 12,50.

Beispiel 61

1-Oxo-1H-7-isopropylthiazole? [3 ,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1-oxo-1H-7-isopropylthiazolo [3 ,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (909 mg) wurde auf einem Dampfbad mit 10 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 20 min erwärmt. Innerhalb 5 min erfolgte vollständiges Lösen; innerhalb 10 min begann Produkt auszufallen. Nach dem Erwärmen wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Äthanol lieferte gereinigte 1-Oxo-IH-7-isopropylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (538 mg, Schmp. 216-217°c).

Beispiel 62

1-0x0-1 H-7-phenylcyclohexenothiazolo [3 , 2-a]pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1-oxo-1H-7-phenylcyclohexenothiazolo [3 , 2-a]pyrimidin-2-carboxylat (9,8 g) wurde mit 200 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 20 min auf Rückfluß erwärmt, wobei Lösung nach etwa 10 min eintrat. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Essigsäure lieferte gereinigte i-Oxo-IH-7-phenylcyclohexenothiazolo[3,2-alpyrimidin-2-carbonsäure (2,25 g, Schmp. 224-226°C).

130 0 3 6/0542

Analyse für C₁₇H₁₄N₂O₃S:

ber.: C 62,56, H 4,32, N 8,58;

gef.: C 62,26, H 4,11, N 8,52.

Eine zweite Ausbeute wurde aus Mutterlauge erhalten (704 mg, Schmp. 217-220⁰C).

Beispiel 63

1-Oxo-1H-7-methylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1 -0x0- iH-7-methylcyclohexenothiazolo [3 ,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (27,5 g) wurde auf einem Dampfbad 35 min mit 275 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure erwärmt. Nach 10 min entstand eine klare Lösung, nach 15 min begann Produkt auszufallen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und Rohprodukt (14,9 g, Schmp. 181 ,5-183,5⁰C) wurde durch Filtrieren und Waschen mit Wasser gewonnen■. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigte 1-Oxo-1H-7-methylcyclohexenothiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (10,1 g, Schmp. 183,5-185,5°C).

Analyse für ^C ₁2^H12^N2°3^S:

ber.: C 54,53, H 4,58, N 10,60

gef.: C 54,41, H 4,28, N 10,58.

Eine zweite Ausbeute wurde durch Zugabe von Wasser zur DimethyIformamid-Mutterlauge erhalten (3,11 g, Schmp. 182-184°C).

Beispiel 64

1 -Oxo-1H-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo [3,2-a] pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1 -oxo-1 H-7 ,7-dimethylcyclohexenothiazolo [3 ,2-a]pyrimidin-

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2-carboxylat (7,9 g)wurde mit 80 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure zusammengebracht und auf einem Dampfbad 50 min erwärmt. Bevor sich der Ester vollständig gelöst hatte, begann Säure auszufallen. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit etwa 100 ml Wasser verdünnt und Rohprodukt (6,7 g) durch Filtrieren gewonnen, wobei mit einem kleinen Volumen Wasser gewaschen wurde. Umkristallisieren des Rohprodukts aus Äthanol lieferte gereinigte 1-Oxo-1H-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (4,7 g, Schmp. 197-198°C).

Analyse für C₁₃H₁₄N₉O₃S;

ber.: C 56,10, H 5,07, N 10,06;

gef.: C 55,85, H 4,84, N 10,14.

Beispiel 65

1-0XO-1H-7-(2-butyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure

Äthyl-1 -0x0-1H-7- (2-butyl) thiazolo [3 ,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (2,0 g) wurde mit 20 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure zusammengebracht und auf einem Dampfbad 25 min erwärmt. Innerhalb 5 min trat Lösung ein; innerhalb 10 min begann Produkt auszufallen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit etwa 40 ml Wasser verdünnt und Rohprodukt (1,3 g, Schmp. 191-194°C) wurde durch Filtrieren und Waschen mit einem kleinen Volumen Wasser gewonnen. Umkristallisieren des Rohprodukts aus Äthylacetat mit einer kleinen Menge Äthanol lieferte gereinigte i-Oxo-IH-7-(2-butyl)thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-2-carbonsäure (606 mg, Schmp. 194-197°C).

Analyse für C₁₁H₁₉N₉O^S:

ber.; C 52,37, H 4,79, N 11,10;

gef.: C 52,20, H 4,48, N 11,11.

Die Äthylacetat-Mutterlauge wurde eingeengt und lieferte eine kleine zweite Ausbeute.

130036/0 54 2

Beispiel 66

N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-6,7-dimethylthiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-1H-6,7-dimethylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (367 mg, 1,6 mMol) wurde in 3 ml Dimethylformamid durch Erwärmen auf einem Dampfbad gelöst. 1,1-Carbonyldiimidazol (292 mg, 1,8 mMol) wurde zugesetzt. Es entwickelte sich sofort Gas. Sobald diese Gasentwicklung aufhörte, wurde 5-Aminotetrazol (153 mg, 1,8 mMol) zugesetzt. Es trat Lösung ein, und ein neuer Feststoff bildete sich. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren des Rohprodukts aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-TetrazolyI)-1-oxo-1H-6,7-dimethylthiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (336 mg, Schmp. >317°C).

Analyse für C₁₀HgO₃N₇S:

ber.: C 41,23, H 3,11, N 33,66;

gef.: C 41,52, H 3,40, N 33,47.

Beispiel 67

N- (5-Tetrazolyl)1-oxo-1H-6-methyl-7-äthylthiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-1H-6-methyl-7-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (238 mg, 1,0 mMol) wurde in 5 ml Dimethylformamid gelöst und auf einem Dampfbad erwärmt. 1,1-Carbonyldiimidazol (178 mg, 1,1 mMol) wurde zugesetzt. Nach dem Ende der Gasentwicklung wurde 5-Aminotetrazol (93,5 mg, 1,1 mMol) zugesetzt. Nach etwa 15 min begann ein Feststoff sich abzuscheiden. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und filtriert, um N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-methy1-7-äthylthiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (227 mg, Schmp. >310°C)

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3043973

zu ergeben.

Analyse für C₁₁H₁₁O₃N₇S:

ber.: C 43,27, H 3,63, N 32,11;

gef.: C 43,20, H 3,72, N 31,88.

Beispiel 68

N-(5-Tetrazolyl)-1-0x0-1H-6-äthyl-7-methylthiazolo[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-1H-6-äthyl-7-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (476 mg, 2,0 mMol) wurde in Dimethylformamid auf einem Dampfbad gelöst. 1,1-Carbonyldximidazol (357 mg, 2,2 mMol) wurde zur heißen Lösung gegeben; es trat Gasentwicklung ein. Hatte diese aufgehört, wurde 5-Aminotetrazol (187 mg, 2,2 mMol) zugesetzt. Innerhalb weniger Minuten begann ein Feststoff sich zu bilden. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und Rohprodukt wurde durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-äthyl-7-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (388 mg, Schmp. 303⁰C, (Zers.)).

Analyse für C₁₁H₁₁O₃N₇S:

ber.: C 43,3 , H 3,6, N 32,1;

gef.: C 43,6, H 3,9, N 32,3.

Beispiel 69

N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-6,7-diäthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-1H-6,7-diäthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (2,52 g, 10 mMol) und 1,1'-Carbonyldximidazol (1,78 g, 11 mMol) wurden mit 15 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Es trat Gasentwicklung und

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3043379

Lösung ein. Wenn die Gasentwicklung aufhörte, wurde 5-Aminotetrazol (1,13 g, 11 mMol) zugesetzt und 30 min weiter erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das ausgefallene Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren des Rohprodukts aus Essigsäure lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl) 1-oxo-1H-6,7-diäthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (1,11 g, Schmp. 283°C (Zers.)).

Analyse für C₁₂H₁₃O₂N₇S:

ber.: C 45,13, H 4,10, N 30,70; Masse-Ion, 319; gef.: C 45,18, H 4,24, N 30,52; Masse-Ion, 319.

Beispiel 70

N-(5-Tetrazolyl)-i-oxo-IH-cyclopentenothiazolo[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid

1-0xo-1H-cyclopentenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (378 mg, 16 mMol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (285 mg, 17,6 mMol) wurden mit 3 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Es trat Lösung und Gasentwicklung ein. Nach dem Aufhören der Gasentwicklung wurde 5-Aminotetrazol (150 mg, 17,6 mMol) zugesetzt. Innerhalb weniger Minuten begann Produkt auszufallen. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-IH-cyclopentenothiazolo[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid (313 mg, Schmp. >310°C).

Analyse für C₁₁H₉O₂N₇S:

ber.: C 43,6, H 3,0, N 32,3;

gef.: C 43,6, H 3,3, N 32,0.

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-χ- 3043879

Beispiel 71

N-(5-Tetrazolyl)~1-oxo-1H-cyclohexenothiazolot3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid

i-Oxo-m-cyclohexenothiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (0,5 g, 2 mMol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,36 g, 2,2 mMol) wurden in 3 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur gelöst; es trat Lösung und Gasentwicklung ein. Nach beendeter Gasentwicklung wurde das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad erwärmt, wobei sich weiteres Gas entwickelte. 5-Aminotetrazol (0,19 g, 2,2 mMol) wurde der heißen Lösung zugesetzt. Innerhalb weniger Minuten begann Produkt auszufallen. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren des Rohprodukts lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-cyclohexenothiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (319 mg, Schmp. 310⁰C (Zers.)).

Analyse für C₁₃H₁₁O₂N₇S:

ber.: C 45,42, H 3,49, N 30,90; gef.: C 45,59, H 3,62, N 30,44.

Andererseits wurde die Säure (2,07 g) in 40 ml Methylenchlorid und 1,74 ml Triäthylamin bei 0⁰C gelöst. Chlorameisensäureäthylester (0,85 ml) in 8,1 ml Methylenchlorid wurde über 20 min zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs zwischen 0 und 5 C gehalten wurde. Nach 45 min bei dieser Temperatur wurde 5-Aminotetrazol (0,87 g) in 8,1 ml Dimethylacetamid zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 20⁰C über 25 min erwärmt und bei dieser Temperatur 90 min gehalten. Das Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen (2,0 g, Schmp. 308-310⁰C). So hergestelltes Produkt (3,9 g) wurde aus Dimethylacetamid umkristallisiert, was gereinigtes N- (5-Tetrazolyl)-1-oxo-IH-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid lieferte (3,1 g, Schmp. 314-315°C).

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Das Natriumsalz dieses Amids wurde durch Lösen von 5,5 g (17,3 mMol) des Amids in 44 ml Wasser und 17,3 ml (17_f3 mMol) standardisierter 1 η Natronlauge durch 30-minütiges Rühren (pH 11,0) hergestellt. Die Lösung wurde geklärt und das Natriumsalz durch Zugabe von 35 ml Aceton ausgefällt. Der Brei wurde auf 5°C gekühlt, 3 h granuliert und das Natriumsalz (4,9 g) durch Filtrieren und Waschen mit kaltem Aceton gewonnen. Dieses Natriumsalz (100 mg, aufgeschlämmt in 1 ml Wasser) zeigte einen pH-Wert von 10,22. Das Natriumsalz wurde durch Lösen von 2,3 g in 23 ml Wasser bei 60⁰C umkristallisiert. Die klare Lösung wurde 1 h auf 5°C gekühlt und bei dieser Temperatur 1 h granuliert. Das Natriumsalz (1,68 g) wurde durch Filtrieren gewonnen. Der pH-Wert von 100 mg des , umkristallisierten Natriumsalzes in 1 ml Wasser betrug 8,80.

Analyse für C₁₂H₁₀O₃N_{7 3}

ber.: Η_Ο 13,7; Gewichtsverlust beim Trocknen 13,7;

Neutralisationsäquivalent 393. gef.: H₃O 13,43; Gewichtsverlust beim Trocknen 13,8; Neutralisationsäquivalent 391.

Bei dem oben beschriebenen Gemischtanhydridverfahren werden äquivalente Mengen an Chlorameisensäuremethyl-, -propyl-, -isopropyl-, -butyl-, -tert.-butyl-, -pentyl-, -phenyl- oder -benzylester anstelle des Chlorameisensäureäthylesters mit im wesentlichen gleichen Ergebnissen gesetzt. Ähnlich werden äquivalente Mengen der übrigen in den Beispielen 47 bis 65 beschriebenen Säuren mit Chlorformiaten umgesetzt, dann weiter mit 5-Aminotetrazol, um die entsprechenden N-(5-Tetrazolyl)-amide zu ergeben.

130036/0542

Beispiel 72

N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-cycloheptenothiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-1H-cyclopentenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (2,1 g, 8 mMol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,4 g, 8,8 mMol) wurden mit 15 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde 5-Aminotetrazol-Monohydrat (0,86 g, 8,8 mMol) zugesetzt. Innerhalb 5 min bildete sich ein Feststoff. Nach weiteren 30 min Erwärmen wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und das Produkt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren des Rohprodukts aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1 H-cycloheptenothiazolo [3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid (1,61 g, Schmp. 295-296°C (Zers.)).

Analyse für C₁₃H₁₃O₃N₇S:

ber.: C 47,12, H 3,95, N 29,59;

gef.: C 47,10, H 4,11, N 29,72.

Beispiel 73

N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-cyclooctenothiazolo[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-1H-cyclooctenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (308 mg, 1,1 mMol) wurde in 10 ml Dimethylformamid gelöst und auf einem Dampfbad erwärmt. 1,1'-Carbonyldiimidazol (196 mg, 1,21 mMol) wurde zugesetzt. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde 5-Aminotetrazol (103 mg, 1,21 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min erwärmt, wobei ein Feststoff sich abzuscheiden begann. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N- (5-Tetrazolyl) -ir-oxo-1 H-cyclooctenothiazolo [3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid (183 mg, Schmp. 310⁰C (Zers.)).

130 0 3 6/0542

Analyse für C₁₄H₁₅O₂N₇S:

ber.: C 48,69, H 4,38, N 28,39;

gef.: C 49,01, H 4,63, N 27,35.

Beispiel 74

N-(5-Tetrazolyl)-i-oxo-IH-7-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid

1 -Oxo- 1H-7-methylthiazolo[ 3 ·, 2-a]pyrimidin-2-car bonsäure (0,91 g, 4,3 mMol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,89 g, 5,5 mMol) wurden in 5 ml Dimethylformamid gebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde 5-Aminotetrazol (0,47 g, 5,5 mMol) zugesetzt. Bevor vollständige Lösung erreicht war, begann ein neuer Feststoff auszufallen. Nach einigen wenigen Minuten wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-7-methyIthiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (1,0 g, Schmp. >310°C).

Analyse für CgH-O₂N₇S:

ber.: C 38,99, H 2,54, N 35,36; gef.: C 38,97, H 2,73, N 34,97.

Beispiel 75

N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (1,96 g, 10 mMol) wurde in 20 ml Dimethylformamid auf einem Dampfbad gelöst. 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,78 g, 11,0 mMol) wurde zugesetzt. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde 5-Aminotetrazol-Monohydrat (1,13 g, 11 mMol) zugesetzt.

130036/OSU

In weniger als 1 min bildete sich ein Peststoff. Nach weiteren 15 min Erwärmen wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (1,8 g, Schmp. >315°C).

Analyse für CgH₅O₃N₇S:

ber.: C 36,50, H 1,91, N 37,25; gef.: C 36,62, H 2,26, N 37,72.

Beispiel 76

N- (5-Tetrazolyl) -1 -oxo-1 H-6-methyl-thiazolo [3 ,2-a] pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-i H-6-methylthiazolo [3 ,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (2,10 g, 10 mMol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,78 g, 11 mMol) wurden mit 15 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Es erfolgteGasentwicklung und Lösung. Nach beendeter Gasentwicklung wurde 5-Aminotetrazol-Monohydrat (1/13 g, 11 mMol) zugesetzt. In weniger als 1 min bildete sich ein Feststoff. Nach 5 min Erwärmen wurde das Reaktionsgemisch gekühlt. Filtrieren lieferte N-(5-Tetrazolyl)-I-0X0-IH-6-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (2,33 g, Schmp. >318°C). ' . ·

Analyse für C₉H₇O₂N₇S:

ber.: C 38,99, H 2,54, N 35,36; gef.: C 39,35, H 3,00, N 35,06.

13003 67 0542

Beispiel 77

N-(5-T^trazolyl)-1-oxo-1H-6-äthyl-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-1H-6-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (4,48- g, 20 mMol) und 1,1 ·-Carbonyldiimidazol (3,57 g, 22 mMol) wurden mit 20 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Es trat Gasbildung und Lösung ein. Nach dem Ende der Gasentwicklung wurde 5-Aminotetrazol-Monohydrat (2,27 g, 22 mMol) zugesetzt. Innerhalb 1 min bildete sich ein Feststoff. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 min erwärmt, gekühlt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-Ι-οχο-ΙΗ-6-äthylthiazolo[3,2-a] pyrimidin (4,7 g, Schmp. 274° (Zers.)).

Analyse für C₁₀H₉O₂N₇S:

ber.: C 41,23, H 3,11, N 33,66;

gef.: C 41,41, H 3,30, N 33,84.

Beispiel 78

N-(5-Tetrazolyl)-i-oxo-IH-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-1-carboxamid

1-OXO-1H-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (2,52 g, 10 mMol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,78 g, 11 mMol) wurden mit 15 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Es trat Gasentwicklung und Lösung ein, und ein Feststoff bildete sich innerhalb weniger Minuten. Insgesamt etwa 10 min wurde weiter erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid ergab gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-1-0x0-1H-7-(2-methy1-2-propyl)-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (1,62 g, Schmp. 280⁰C (Zers.)).

130036/0542

Analyse für C₁₂H₁₃O₂N₇S:

ber.: C 45,13, H 4,10, N 30,70;

gef.: C 45,22, H 4,40, N 30,05.

Beispiel 79

N- (5-Tetrazoly 1) -1 -oxo-1 H-7-äthylthiazolo [3,2-a] pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-1H-7-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (502,5 mg, 2,24 mMol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (399,7 mg,

2.46 mMol) wurden mit 3 ml Dimethylformamid vereinigt und auf einem Dampfbad erwärmt. Es trat Lösen und Gasentwicklung ein. Nach dem Ende der Gasentwicklung wurde 5-Aminotetrazol-Monohydrat (253,0 mg, 2,45 mMol) zugesetzt. Es ergab sich eine klare Lösung; nach 2 min begann ein Feststoff auszufallen. Das Gemisch wurde weitere 20 min erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)· 1-0x0-1H-7-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (486,8 mg, Schmp. 261-262°C, Zers.).

Analyse für C₁₀H₉N₇O₂S:

ber,: C 41,23, H 3,11, N 33,66; Masse-Ion, 291; gef.: C 41,35, H 3,31, N 33,55; Masse-Ion, 291.

Beispiel 80

N-(5-Tetrazolyl)-I-OXO-IH-7-isopropylthiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-1H-7-isopropylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (537 mg, 2,25 mMol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (401 mg,

2.47 mMol) wurden mit 3 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Es trat Lösung und Gasbildung

130036/0542

ein. Nach dem Ende der Gasentwicklung wurde 5-Aminotetrazol-Monohydrat (255 mg, 2,47 mMol) zugesetzt. Das Produkt begann sofort auszufallen. Es wurde weitere 20 min erwärmt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen wurde. Umkristallisieren aus Dimethylformamid ergab gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-7-isopropylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (328 mg, Schmp. >300°C).

Analyse für C₁₁H₁₁O₂N₇S:

ber.: C 43,27, H 3,63, N 32,11 ;

gef.: C 43,34, H 3,76, N 31,82.

Beispiel 81

N-(5-Tetrazolyl)-i-oxo-IH-7-phenylcyclohexenothiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid

1-Oxo-1H-7-phenylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (980 mg, 3,0 mMol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (320 mg, 3,1 mMol) wurden mit 12 ml Dimethylformamid zusammengebracht und das Gemisch auf einem Dampfbad erwärmt. Nach beendeter Gasentwicklung wurde 5-Aminotetrazol-Monohydrat (496 mg, 3,1 mMol) zugesetzt. Nach 10 min begann Produkt auszufallen. Nach insgesamt 1 h Erwärmen wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und das Rohprodukt (312 mg) durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-7-phenylcyclohexenothiazolo 13,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (131,5 mg, Schmp. >300°C).

Analyse für C₁QH₁₅O₂N₇S:

ber.: C 54,95, H 3,84, N 24,92; gef.: C 54,38, H 3,93, N 24,61.

130036/0 5 42

Beispiel 82

N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-7-methylcyclohexenothiazolo-[3 ,2-a]pyrimidin-2-carboxamid

1-OXO-1H-7-methylcyclohexenothiazolo[3,2-a[pyrimidin-2-carbonsäure (1,0 g, 3,78 mMol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (675 mg, 4,16 mMol) wurden in 6 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Es entwickelte sich Gas, und es entstand eine Lösung. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde 5-Aminotetrazol (429 mg, 4,16 mMol) zugesetzt und es wurde weiter erwärmt. Nach wenigen Minuten begann ein Niederschlag sich zu bilden. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und Rohprodukt (Schmp. >300°C) durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-7-methylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (980 mg, Schmp. >300°C).

Analyse für C₁₃H₁₃O₃N₇S:

ber.: C 47,12, H 3,95, N 29,59;

gef.: C 47,32, H 4,18, N 29,60.

Beispiel 83

N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo-[ 3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid

1-0x0-1H-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (558 mg, 2,0 mMol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (357 mg, 2,2 mMol) wurden mit 3 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt; es folgten Gasentwicklung und Lösung. Hatte die Gasentwicklung aufgehört, wurde 5-Aminotetrazol-Monohydrat (227 mg, 2,2 mMol) zugesetzt und es wurde weitere 20 min erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Rohprodukt (561 mg, Schmp. >300°C)

130036/0542

durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Dimethylformamid ergab gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-7,7-dimethylthiazolo[3_#2-a]pyrimidin-2-carboxamid (469 mg, Schmp. >300°C).

Analyse für 0..4!!..,-02N₇S:

ber.: C 48,69, H 4,38, N 28,39;

gef.: C 48,80, H 4,18, N 28,42.

Beispiel 84

N-(5-Tetrazolyl)-i-oxo-IH-?-(2-butyl)thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamid

1-0XO-1H-7-(2-butyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (379 mg, 1,5 mMol) und 1,1'-CarbonyIdiimidazol (270 mg, 1,66 mMol) wurden in 300 ml Dimethylformamid zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Es entwickelte sich Gas und es entstand eine Lösung. Nach beendeter Gasentwicklung wurde 5-Aminotetrazol-Monohydrat (170 mg, 1,65 mMol) zugesetzt und das Gemisch, das nach einigen wenigen Minuten einen Niederschlag zu bilden begann, 20 min erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, Rohprodukt wurde durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-i-oxo-iH-7-(2-butyl)-thiazolo[3,2-a]pyrimidin (247 mg, Schmp. >300^oC).

Analyse für C₁₂H₁₃O₃N₇S:

ber.: C 45,13, H 4,10, N 30,70; gef.: C 45,12, H 4,05, N 30,68.

Beispiel 85

Nach der Arbeitsweise der Beispiele 66 bis 84 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 1-Oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäuren hergestellt:

130036/0542

Oft

N- (5-Tetrazolyl) -1 -oxo-1 H-7-pentylthiazolo [ 3,2-aJ pyrimidin-2-carboxamid ,
N- (5-Tetrazolyl) -1 -oxo-1H-6-äthy1-7-propylthiazolo[3,2-a] -

pyr imidin-2-carboxamid,
N- (5-Tetrazolyl) -1 -oxo-IH-6 ,7-diisopropylthiazolo [3, 2-a] -

pyrimidin-2-carboxamid,
N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-propylthiazolo[3,2-a]-

pyrimidin-2-carboxamid,
N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-isopropylthiazolo[3,2-a) -

pyrimidin-2-carboxamid,
N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-pentylthiazolo[3,2-a] -

pyrimidin-2-carboxamid,
N- (5-Tetrazolyl) -i-oxo-IH-e-phenylcyclopentenothiazolo-

[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid, N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-6,8-dimethylcyclohexeno-

thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid, N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-8-methylcyclooctenothiazolo-

[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid und N- (5-Tetrazolyl) -1-oxo-1H-6 ,8,8-trimethylcyclopentenomethylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid.

Beispiel 86
Kapseln

Kapseln werden hergestellt durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsanteilen:

Calciumcarbonat, USP 17,6

Dicalciumphosphat 18,8

Magnesiumtrisilikat, USP 5,2

Lactose, USP 5,2

Kartoffelstärke 5,2

Magnesiumstearat A 0,8

Magnesiumstearat B 0,35

13003 6/0 542

- yf-

und Zugeben von genügend Natrium-N-(5-tetrazolyl)-1-oxoiH-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid-Trihydrat, um Kapseln mit 10, 25 und 50 mg aktivem Bestandteil (der nicht-solvatisierten Nichtsalz-Form entsprechende Gewichte) pro Kapsel zu ergeben. Die Massen können in herkömmliche Hartgelatinekapseln in einer Menge von 350 mg pro Kapsel gefüllt werden.

Ebenso werden Kapseln mit 2,0 mg und 6,0 mg aktivem Bestandteil und 300 mg der folgenden Mischungen pro Kapsel hergestellt:

Bestandteile Wirkstoff
N-Methylglucamin Lactose, wasserfrei Maisstärke, wasserfrei

Gewicht in mg/Kapsel

2,00

18,00

251,20

8,80

Bestandteile Wirkstoff
N-Methylglucamin Lactose, wasserfrei Maisstärke, wasserfrei Talkum

Gewicht in mg/Kapsel

6,00

18,00

237,20

30,00

8,80

Beispiel 87

Tabletten

Eine Tablettengrundmasse wird durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsanteilen hergestellt:

Saccharose, USP Tapiocastärke Magnesiumstearat

80,3

13,2

6,5

130036/0542

In diese Tablettengrundmasse wird genügend Natrium-N-(5-tetrazolyl)-i-oxo-IH-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid-Trihydrat gemischt, um Tabletten mit 20, 100 und 250 mg aktivem Bestandteil pro Tablette zu erhalten. Die Massen werden nach herkömmlichen Methoden jeweils zu Tabletten verpreßt. Für Tabletten geringerer Stärke (z.B. 1 mg, 2 mg, 5 mg) wird ein kleineres Verhältnis von aktivem Bestandteil zu inerten Bestandteilen in der Tablettengrundmasse angewandt.

Beispiel 88
Lösung

Eine Lösung von Natrium-N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid wird wie folgt hergestellt:

Aktiver Bestandteil: 6,04 g (7,49 g Natrium

salz, Trihydrat)

Magnesiumchlorid-Hexahydrat 12,36 g Propylenglykol 376,00 g

destilliertes Wasser 103 ml

Die anfallende Lösung hat eine Konzentration an wirksamem Bestandteil von 10 mg/ml und eignet sich für parenterale und insbesondere intramuskuläre Verabreichung.

Beispiel 89
Aerosol-Suspension

Zur Verwendung insbesondere als Antiallergikum wird ein Gemisch aus Natrium-N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-IH-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid und den anderen Bestand-

130036/0542

teilen unter (a) in den Tabellen unmittelbar unten auf eine Teilchengröße von 1 bis 5 μια in einer Kugelmühle vermählen. Der erhaltene Brei wird dann in einen Behälter gebracht, der mit einem Absperrorgan (Ventil) und einem Treibmittel (b) versehen ist, eingeführt durch Druckfüllung durch die Ventildüse bis zu einem überdruck von etwa 2,41 - 2,76 bar (35 bis 40 psi) bei 20⁰C.

Suspension A %_

(a) Antiallergikum (nicht als Salz und nicht-solvatisiert angegeben) 0,25

Isopropylmyristat 0,10

Äthanol 26,40

(b) 60-40 %-Gemisch aus 1,2-Dichlortetrafluoräthan-1-Chlorpentafluoräthan 73,25

Suspension B

(a) Antiallergikum (nicht als Salz und nicht-solvatisiert angegeben) 0,25

Äthanol 26,50

(b) 60-40 %-Gemisch aus 1,2-Dichlortetrafluoräthan-1-Chlorpentafluoräthan 73,25

Suspension C

(a) Antiallergikum (nicht als Salz und nicht-solvatisiert angegeben) 2,00

Äthanol 26,50

(b) 60-40 %-Gemisch aus 1,2-Dichlortetrafluoräthan-1-Chlor-

pentafluoräthan 71,50

130036/0542

Claims (10)

1. P.C.. (Ph) 62 J 7 '

   3043973

   Patentansprüche
   1. Verbindung der Formel

   ■V

   worin R₁ und R₂ zusammen Alkylen mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen sind, mit der Maßgabe, daß das so gebildete Ringsystem 5- bis 8-gliedrig ist, R₁ und R- getrennt jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind und

   ■Ν

   ι|

   μ oder OR

   worin R₃ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carbalkoxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbophenoxy oder Carbobenzoxy ist, ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl und R₂ Wasserstoff ist, R₁ eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder Methyl hat, und wenn R₃ Niederalkyl und R₂

   130036/0542

   Methyl ist, R.. eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz hiervon, wenn Q

   ,N N

   ^r \ ' oder OR-, und R_o Wasserstoff

   h: ⁿn—ν ■ ^{3 3}

   h:

   ist.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q

   N KU H

   N KT

   ist.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R₁ und R-, zusammen Butylen sind.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R^ und R₂ getrennt sind und R.J Wasserstoff und R₂ Methyl ist.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R₁ und R₂ getrennt sind und R₁ Äthyl und R₂ Wasserstoff ist.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R₁ und R₂ getrennt sind, R₁ Methyl und R-, Wasserstoff ist.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q OR₃ und R₃ Wasserstoff ist.

   130036/0542

   3Q43979
8. 8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R₁ und R₂ getrennt sind, R₁ Äthyl und R~ Wasserstoff ist.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q OR₃ und R-, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
10. 10. Verbindung der Formel

    *1η S.

    R^^N^^NK

    0 I

    Il CH"
    •η IPs* O' ^

    I
    CORj

    worin R'₃ Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R₁ und R₂ zusammen Alkylen mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen sind und R₁ und R₂ getrennt jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, mit der Maßgäbe, daß, wenn R₁ Wasserstoff ist, R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder Methyl hat, und wenn R₁ Methyl ist, R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.

    130036/05A2