SE448732B - N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-tiazolo /3,2-a/-pyrimidin-2-karboxamider med antiallergisk och antiulceros verkan samt motsvarande 2-karboxylsyror - Google Patents

N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-tiazolo /3,2-a/-pyrimidin-2-karboxamider med antiallergisk och antiulceros verkan samt motsvarande 2-karboxylsyror

Info

Publication number
SE448732B
SE448732B SE8008189A SE8008189A SE448732B SE 448732 B SE448732 B SE 448732B SE 8008189 A SE8008189 A SE 8008189A SE 8008189 A SE8008189 A SE 8008189A SE 448732 B SE448732 B SE 448732B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
oxo
pyrimidine
ethyl
mmol
cooled
Prior art date
Application number
SE8008189A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8008189L (sv
Inventor
S B Kadin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SE8008189L publication Critical patent/SE8008189L/sv
Publication of SE448732B publication Critical patent/SE448732B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

40 448 732 2 fylaktiskt. Nackdelen är att den icke är effektiv vid oral administration och för optimala resultat måste den administreras genom inhalation i fast form.
Senare har ett antal andra antiallergiska medel beskrivits, bl.a. N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-alk- oxipyrimido-[1,2-a]kinolin-2-karboxamider (Kadin, US-PS 4 017 625), 1-oxo-1n-a-(substitueraa pyrimiaoflnz-aq- kinolin-2-karboxylsyror (Kadin, US-PS 4 066 766), tetra- zolo[a]kinazol-5-oner (Bindra, US-PS 4 085 213), pyrimi- do[2,1-a]isokinoliner (Juby o.a., US-PS 4 127 720) och N-(5-tetrazoyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]bensotiazol-3- -karboxamider (Bindra och Kadin, US-PS 4 041 163).
Kroniskt magsår och sår i tolvfingertarmen, som gemensamt betecknas som ulcera peptica, är en van- lig sjukdom för vilken man utvecklat ett flertal behand- lingsmetoder. Dessa beror på sjukdomens svårighetsgrad och kan variera från diet- och medicinbehandling till kirurgiska ingrepp. Ett stort antal mediciner har an- vänts för behandling av ulcera. Det senaste är karben- oxolonnatrium, dvs dinatriumsaltet av hemisuccinat av glycyrretinsyra, och detta har uppmärksammats i vida kretsar. Det angives förhindra uppkomsten av gastriska ulcera hos djur inklusive människor och accelerera läk- ning av redan uppkomna sår ("Carbenoxolone Sodium: A Sumposium", J. M. Robson och F. M. Sullivan, Eds., But- terworths, London, 1968). Dess användning beledsagas emellertid av oönskade aldosteronliknande biverkningar, exempelvis markant antidiuretisk och natriumkvarhållan- de aktivitet och ofta förekommande kaliumförlust, var- för oavbruten terapi med detta medel ofta leder till hypertension, muskelsvaghet och slutligen kongestiv hjärtförlamning. Ännu senare har man vid medicinsk praxis infört en histaminreceptor antagoniserande sub- stans cimetidin. Denna lindrar ulcera genom minskning av den gastriska syrasekretionen.
Ett flertal andra föreningar har angivits ha antiulcerös aktivitet, bl.a. 1-oxo-1H-6~piperidino- pyrimidino[1,2-a]kinolin-2-karboxylsyraestrar (Kadin och Moore, US-PS 4 014 881), 1-oxo-1H-6-substituerad pyrimido[1,2-a]kinolin-2-karboxylsyror och -estrar VV) 9/ 40 3 448 732 (Kadin och Moore, US-PS 4 031 217), tetrazolo[a]kinazol- -5-oner (Bindra, US-PS 4 085 213).
Amiderna och de flesta syraförstadierna en- ligt förevarande uppfinning är nya föreningar. De kända syrorna är de som har formen II, där R1 och R2 represen- terar väte eller R1 metyl och R2 väte (Dunwell o.a., J.
Chem. Soc. (C) 1971, 2094. De motsvarande etylestrarna är också kända tillsammans med den etylester, i vilken R; är metyl och R2 väte (Dunwell o.a., J. Chem. Soc.
(C) 1971, 2094; Allen o.a., J. Org. Chem. 24, 779 /1959/).
I dessa publikationer beskrives varken användning av syrorna eller estrarna.
Det har nu visat sig, att föreningar med den allmänna formeln R1 Rz N \N (I) och farmaceutiskt godtagbara katjonsalter därav vid oral administration är effektiva antiallergika och antiulce- rösa medel. I formeln I representerar var och en av R; och R; väte eller lägre alkyl med 1-5 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, 2-metyl-2-propyl(t~butyl), 2-butyl, 2-metyl-1-propyl(isobutyl), pentyl etc, eller också representerar R1 och R2 tillsammans alkylen med 3-9 kolatomer, exempelvis: ' 40 448 732 4 cHa en, cm ca; I / \ \ cH2\ cH\ en, a c\ / I / GHz CH 2 CH\2 (lïHg \ C32/ >c< C212/ C112 CH; C113 C112/ f* cH\ CH fen? CHZ/ ca 2~ Tag CH: cH g-cß fm; CH2~CH f °H2\cr1f CH; cH 2/ cH2-c1a,\ TP” cfiz CH gícflg? eller fenylalkylen med 9-11 kolatomer, exempelvis: CQH5 CH! /CH2\ cH\ cH2\ c I,/' I,/” ///I cnz csns-clm csns CHZ 2 C32 cnz CHZ/ cnz/ cH2-cæ12\ Cans-CH CH 2_"' CHQ? varvid R1 och R; tillsammans bildar ett tredje 5- till 8-ledat ringsystem.
Det har också visat sig, att syror med den allmänna formeln ' m, 40 448 732 (II) där R1 och R2 har ovan angivna betydelser, icke endast är värdefulla mellanprodukter för syntesen av amiderna, utan i många fall tillsammans med sina farmaceutiskt godtagbara katjonsalter också har användbar biologisk aktivitet. Syror med användbar antiallergisk aktivitet är de, i vilka R; och R2 tillsammans bildar alkylen med 4-9 kolatomer eller fenylalkylen med 9-11 kolato- mer, förutsatt att det så bildade ringsystemet är 5- till 8-ledat, eller de, i vilka R1 representerar alkyl med 2-5 kolatomer och R; väte eller alkyl med 1-5 kol- atomer. De föredragna syrorna för användning som anti- allergika är de, i vilka R; och R2 tillsammans bildar alkylen med 4-6 kolatomer, företrädesvis butylen. Sy- ror med något annan struktur har användbar antiulcerös aktivitet, nämligen de i vilka R1_och R; tillsammans bildar alkylen med 3-9 kolatomer eller fenylalkylen med 9-11 kolatomer, förutsatt att det så bildade ring- systemet är 5- till 8-ledat, eller de i vilka var och en av R1 och R2 representerar väte eller alkyl med 1-5 kolatomer, förutsatt att när R2 är väte, R1 rep- resenterar någon av de andra grupperna med undantag av väte och metyl. I detta fall är de föredragna fören- ingarna de, i vilka R1 och R2 representerar separata substituenter, i synnerhet när R; är etyl och R2 väte eller alkyl med 1-2 kolatomer.
Med uttrycket "farmaceutiskt godtagbara katjonsalter“ avses i förevarande sammanhang salter sådana som alkalimetallsalter, exempelvis natrium- och kaliumsalter; salter av alkaliska jordartsmetaller, såsom kalcium- och magnesiumsalter; aluminiumsalter; 40 448 732 5 ammoniumsalter; och salter med organiska baser, exempel- vis aminer, såsom trietylamin, tributylamin, piperidin, trietanolamín, dietylaminoetylamin, N,N'-dibensyletylen- diamin och pyrrolidin.
De 5-substituerade tetrazolerna, kan som bekant förekomma i isomera former, nämligen “'°\ H H vilka samexisterar i en dynamisk tautomer jämviktsbland- I ning. Båda formerna av tetrazolylamiderna faller under ramen för föreliggande uppfinning.
De föreningar enligt förevarande uppfinning som har speciellt intresse är de med formeln I, där R1 representerar väte eller metyl och R2 metyl. Av dessa föreningar föredrages de i vilka R; är väte, enär den motsvarande syran, som antages vara dess metabolit, ock- så uppvisar aktivitet. Av speciellt intresse är också de föreningar, i vilka R1 och R; tillsammans represen- terar propylen, butylen eller pentylen. Speciellt önsk- värd är den förening, i vilken R1 och R; tillsammans representerar butylen, dvs N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H- -cyklohexenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid med formeln N N o / Ng o/cÉH-š T/N (III) H enär denna uppvisar utmärkt oral aktivitet och är i hög grad stabil i rent, fast tillstånd liksom även i närva- W) ß 40 7 448 732 ro av standardfarmaceutiska utspädningsmedel och i lös- ning. Dessutom uppvisar dess metabolit (den motsvaran- de karboxylsyran) god aktivitet. Den föredragna formen av tetrazolylamid III är natriumsaltet (trihydrat), som icke är hygroskopisk och har god vattenlöslighet, vil- ket tillförsäkrar god biologisk tillgänglighet.
Föreningarnas enligt förevarande uppfinning antiallergiska egenskaper har utvärderats medelst prov beträffande passiv hudanafylaxi (PCA-test, Ovary, J.
Immun., 31, 355, 1958). Vid PCA-test administreras ge- nom intradermal (i.d.) injiciering på normala djur antikroppar ifrån serum erhållet från aktivt sensibi- liserade djur. Pâ djuren administreras därefter intra- venöst en för reaktion tillräcklig dos antigen blandad med ett sådant färgämne som Evan's Blue. Den ökade ka- pillärpermeabiliteten orsakad av antigen-antikroppreak- tionen medför att färgämnet läcker ut från stället för antikroppinjektionen. Försöksdjuren kväves därefter och reaktionens intensitet bestämmes genom mätning av diameter och intensitet hos blâfärgningen på insidan av djurens skinn.
Den antiulcerösa aktiviteten hos förening- arna enligt uppfinningen utvärderas genom det s.k. "cold re- straint stressed rat assay". Alternativt bestämmes den antiulcerösa aktiviteten med hjälp av ett nyligen ut- arbetat, här nedan närmare beskrivet prov, vid vilket man med etanol inducerar ulkus hos råttor (se sid 10, rad 5, 6 och 7).
Detaljerad beskrivning av uppfinningen Föreningarna enligt uppfinningen framstäl- les enligt följande reaktionsschema: S 0C2Hs 1 Å + (RgÛoc) 2C=C< / Nm H 40 448 732 s R1 R1 IG 5 Q 3/}V 7 //J\\\ R2 N NH DOWTHERM A* R2 N \*\N ïR3 l eller //j 2 C / H (CF3co),o 0 O af” \\\C,/' | 0474L\\ OR C 3 / o / \oR3 H*, H20 f» H N R1 2 Q R1 s 6 S ' "' s s 1 Å 1 Å R2 \\\ R, N \\\N 3 Dehydrativ koppling 1 3 1 3//I eller via blandad %/// ° anhyaria 0 \N ß ¿;íC \\\ o \\NH I H o on N/N H *Betr. Dowtherm A, se sid 10, rad 5.
I det första syntessteget kondenseras lämp- ligt substituerad 2-aminotiazol med en stökiometrisk mängd av ett dialkyl-etoximetylenmalcnat, vanligtvis med det lätt tillgängliga dietyletoximetylenmalonatet.
Valet av ester är icke kritiskt för erhållande av den önskade slntprodukten enligt uppfinningen. Kondensatio- nen genomföres vid en temperatur mellan ca 80°C och ca 12s°c. Lägre temperaturer är icke önskvärda, ty vid dessa fortskrider reaktionen med allt för låg hastighet.
Högre temperaturer kan tillämpas men tycks icke ge nâgra 40 9 448 732 fördelar. Reaktionen genomföres följaktligen lämpligen i en smälta. Den kan givetvis genomföras i ett lösnings- medel eller i en blandning av lösningsmedel, exempelvis etanol, N,N-dimetylformamid eller acetonitril, men av praktiska skäl är det onödigt med lösningsmedel. Konden- sationsprodukterna är 4- och/eller 5-substituerade 2- -(2,2-dikarboxietenylamino)tiazoler. Det är att märka, att när R1 och R; tillsammans bildar ett ringsystem, modifieras nomenklaturen och besiffringen enligt föl- jande: S S 1 1 vi w / Cyklopentenotiazol Cyklohexenotiazol S 1 |. 3/ Cykloheptenotiazol Cyklooktenotiazol En alternativ nomenklatur för cyklohexeno- tiazoler är tetrahydrobensotiazoler.
I det andra syntessteget cyklíseras de 4- och/eller 5-substituerade 2-(2,2-dikarbalkoxietenylami- notiazolerna under eliminering av en ekvivalent alkanol (ur etylestern elimineras etanol). Vid ett förfarande åstadkommes denna cyklisering genom upphettning av mel- lanprodukten till en temperatur mellan ca 175 och ca 250°C, till dess att reaktionen är väsentligen slutförd, vilket vanligtvis sker på 1-2 timmar. Cykliseringen âstadkommes lämpligen genom upphettning av mellanpro- dukten i ett lämpligt, gentemot reaktionen inert ut- spädningsmedel, nämligen i en förening som möjliggör reglering av reaktionstemperaturen, är stabil ända upp i de tillämpade relativt höga temperaturerna och som icke reagerar med utgångsmaterialet eller cykliserings- 40 448 732 _ 10 produkterna. Bland representativa utspädningsmedel av detta slag kan nämnas vid hög temperatur kokande kol- väten, såsom perhydronaftalen, mineralolja, dietylben- sen, ättiksyraanhydrid innehållande svavelsyra, dife- nyleter och difenyl, i synnerhet en blandning av 26,5% difenyl och 73,5% difenyleter (en produkt som saluföres under det registrerade varumärket "Dowtherm A").
Cykliseringen genomföras alternativt under milda betingelser (70-130°C) genom upphettning av mel- lanprodukten i närvaro av ett överskott (1,1-3 ekviva- lenter) av trifluorättiksyraanhydrid i ett inert lös- ningsmedel, exempelvis toluen, till dess att reaktionen är slutförd (exempelvis efter 15-20 timmar vid âterflö- destemperaturen för toluen). Vid vilken som helst av dessa förfaranden är produkterna vid cykliseringssteget alkyl-1-oxo-1H-6- och/eller -v-substitueraae tiazoio [s , z-a] pyrimiain-z-karboxylat.
Det är att märka, att när R; och R2 till- sammans bildar ett ringsystem, modifieras nomenklaturen och besiffringen enligt följande: / Ä l N g N N q N l 3 l 3 2” 2/ O O 1-oxo-1H-cyklopenteno- 1-oxo-1H-cyklohexeno- tiazolo[3,2-a]pyrimidin ewa' 1-oxo-1H-cyklohepteno- 1-oxo-1H-cyklookteno- tiazolo[3,2-a]pyrimidin tiazolo[3,2-a]pyrimidin tiazolo[3,2-a]pyrimidin Û 2532 40 11 448 732 Föreningarna 1-oxo-1H-cyklohexenotiazolo- [3,2-a]pyrimidiner betecknas alternativt som 6,7,8,9- -tetrahydro-1-oxo-1H-pyrimidino[2,1-b]benstiazoler, eller (under tillämpning av ett alternativt besiff- ringssystem) 5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-4H-pyrimido- [2,1-b]benstiazoler.
Det är uppenbart att kondensations- och cykliseringsstegen kan genomföras i en enda operation utan att man behöver avskilja mellanprodukten 2-(2,2- -karbalkoxietenylamino)tiazol antingen genom att man använder en tillräckligt hög reaktionstemperatur, så att både kondensation och cyklisering âstadkommes, el- ler genom kondensation på ovan angivet sätt åtföljd av tillsats av ett inert lösningsmedel (om sådant icke redan föreligger) och ett överskott av trifluorättik- syraanhydrid (2,1-4 ekvivalenter), varpå cyklisering- en genomföres.
Det föredragna förfarandet innefattar de ovan beskrivna separata kondensations- och cyklise- ringsstegen. Genom isolering av mellanprodukten och efterföljande rening därav före cykliseringen åstad- kommes i allmänhet en bättre kvalitet hos den cyklise- rade produkten.
De medelst ovanstående kondensation/cykli- sering erhållna estrarna hydrolyseras därefter till och/eller -7-substituerade tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2- de motsvarande 1-oxo-1H-6- -karboxylsyrorna. (Observera nomenklaturen och de mo- difierade besiffringssystemen som beskrives ovan, när R; och R2 tillsammans bildar en tredje ring). Syraka- talyserad hydrolys föredrages. En speciellt lämplig metod är âterflödeskokning av estern i 48% bromväte- syra, till dess att hydrolysen är fullständig (0,5-3 timmars âterflödeskokning ger i allmänhet tillfreds-' ställande resultat). Om skumbildning utgör ett problem kan hydrolysen genomföras vid något förhöjt tryck, exem- pelvis vid ett övertryck av 48 kPa och en temperatur av 85°C.
N-(5-tetrazolyl)amiderna enligt uppfinning- en framställes lämpligen genom dehydrerande koppling av 1-4 40 448 732 12 syrorna med 5-aminotetrazol. Dehydrerande koppling åstadkommas med hjälp av ett stort antal olika me- del som vanligtvis användes för peptidsyntes. Rep- resentativa bland sådana medel är N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyldi-s-triazin, etoxiacetylen, 1,1-diklordietyleter, difenylketen-p-tolylimin, N-hydroxiftalimid, N-hydroxisuçcinimid, N-hydroxipiperidin, etylenklorfosfit, dietyletylenpyrofosfit, N-etyl-5-fenylisoxazolium-3'-sulfonat, fenylfosforodi-(1-imidazolat), och karbodiimider, såsom dicyklohexylkarbodiimid, 1-cyklohexyl-3-(2-morfolinometyl)karbo- diimid, N-(3-dimetylaminopropyl)~N'-etylkarbodiimid- hydroklorid, 1-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimid- hydroklorid, och dietylcyanamid.
De ovan angivna kopplingsmedlen omsättes i allmänhet först med syran och den så erhållna produkten omsättes därefter utan isolering med 5-aminotetrazol till den önskade 1-oxo-1H-6- och/eller -7-substituerade tiazolo[3,2-a]pyrimidinen. (Observera de ovan angivna nomenklatursystemen och modifierade besiffringssystemen, när R; och R2 tillsammans bildar en tredje ring).
Reaktionen genomföras i ett gentemot reak- tionen inert lösningsmedelssystem, i vilket syran icke behöver vara löslig. Det enda kravet på lösningsmedels- systemet är att det icke i någon nämnvärd grad reagerar med reaktionskomponenterna eller med produkterna. Genom det stora antalet kopplíngsmedel som kan användas för den dehydrerande kopplingen möjliggöres ett stort urval av lösningsmedel. Representativa lösningsmedel är 40 13 448 732 N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, metylen- klorid, nitrometan och acetonitril.
Reaktionen mellan syran och kopplingsmed- let genomföres vid en temperatur mellan ca 20 och ca 110°C. Den reaktiva mellanprodukten omsättes därefter med 5-aminotetrazol vid en temperatur mellan ca 20 och ca 110°C. Vart och ett av dessa steg genomföres lämpli- gen vid en temperatur mellan ca 50 och ca 100°C, enär inom detta temperaturintervall reaktionsutbytena för- bättras.
Molförhâllandet syrazkopplingsmedel:5-amino- tetrazol ligger i allmänhet mellan ca 1:1:1 och ca I 1:1,1:1,1. Högre förhållanden kopplingsmedel:5-amino- tetrazol kan användas, men ger inga fördelar. överskott om 10 molprocent är tillfredsställande.
Det är för fackmannen uppenbart, att alla reaktionskomponenterna kan tillsättas på en gång i stället för, såsom ovan angivits, stegvis. Tidigare bildning av den rekativa mellanprodukten (produkten av syra och kopplingsmedel) ger emellertid normalt bättre utyten av de önskade N-(5-tetrazolyl)amiderna.
Alternativt kan de önskade amiderna synte- tiseras genom koppling av syrorna med 5-aminotetrazol genom tillämpning av förfarandet med användning av en blandad anhydrid. I detta fall omvandlas syrorna först in situ till tertiärt aminsalt i närvaro av ett mellan 1-och L1-molart överskott av aminen. Ett flertal ter- tiära aminer (R'3N) är lämpliga för detta ändamål. Som exempel kan nämnas trietylamin, N-metylpiperidin, N-me- tylmorfolin, dimetylanilin och kinolin. Lämpliga inerta lösningsmedel är metylenklorid, kloroform, dimetylform- amid och dimetylacetamid. Det föredrages att syran full- ständigt löses i överskottet på tertiär amin, vilket kan erfordra en period av omrörning, om så erfordras, under försiktig uppvärmning. Lösningen av aminsaltet omsättes'därefter med en ekvivalent alkyl (exempelvis etyl), bensyl eller fenylklorformiat vid en temperatur mellan -40 och +25°C, företrädesvis mellan -10 och +10°C, för framställning av en blandad anhydrid: 40 448 732 14 \N)\N (å ngn Nw/.šu + cl-c-on ___» + R-.Nmcl // // o o c / \ C 0/ \o' O O-%-OR i lösning. Utan isolering omsättes den blandade an- hydriden direkt med 5-aminotetrazol, företrädesvis löst i ett inert lösningsmedel av samma typ som det som användes för framställning av den blandade anhyd- riden, för framställning av de önskade N-(5-tetrazo- lyl)amiderna. Reaktionen initieras vanligtvis vid låg temperatur (exempelvis mellan -40 och +15°C) men reak- tionsblandningens temperatur tillåtes därefter stiga till högre värden (exempelvis 15-40°C) för slutföring av reaktionen. Typiska molförhållanden syra:amin:klor- formiatzâ-aminotetrazol ligger mellan 1:2:1:1 och 1:2,1:1,1:1,1.
Både amiderna och syrorna fungerar som mellanprodukter för de farmaceutiskt godtagbara kat- jonsalterna enligt uppfinningen. Saltbildningen åstad- kommes genom omsättning av amiderna eller syrorna med lämpligt metallsalt (exempelvis ett karbonat, ett etyl- hexanoat, en alkoxid eller en hydroxid) respektive med lämplig amin i ett lämpligt reaktionsmedium, såsom vat- ten, metanol eller etanol, allt i enlighet med välkänd praxis. Salterna utvinnes enligt standardmetoder, såsom avfiltrering, om de är olösliga i reaktionsmediet, ge- nom indunstning av lösningsmedlet, om de är lösliga i detta eller genom utfällning medelst tillsats av ett icke-lösningsmedel för saltet.
Många av de som utgângsmaterial erforder- liga 2-aminotiazolerna beskrives i litteraturen. Övri- ga kan framställas genom kondensation av lämplig a-ha- logenketon med tiokarbamid eller genom kondensation av lämplig aldehyd med tiokarbamid och sulfurylklorid, så- som belyses i specifika exempel. u-halogenketoner kan, 40 448 732 om de icke är tillgängliga 1 litteraturen, framställas enligt standardförfaranden, exempelvis genom halogene- ring av ketoner (exempelvis enligt Catch o.a., J. Chem.
Soc., 272 /1948/; Levine, Org. Synthesis Coll. Vol. II, 88 /1943/; Buchman o.a., J. Am. Chem. Soc. 67, 400 /1945/), genom omsättning av halogenväte med diazoke- toner (se exempelvis Catch o.a., J. Chem. Soc., 278 /1948/; Lutz o.a., J. Org. Chem. 12, 767 /1947/; Wagner o.a., J. Am. Chem. Soc. 72, 2884 /1950/), dekarboxyle- ring av a-halogen-B-ketosyror (McPhee o.a., J. Am. Chem.
Soc. 66, 1132 /1944/), och spontan spjälkning av di- bromderivat av alkenylestrar (se exempelvis Slanina o.a., J. Am. Chem. Soc. 58, 891 /1936/).
Reaktionerna i syntessekvensen som leder från 2-aminotiazoler till syrorna och N-(5-tetrazolo)- amider enligt förevarande uppfinning övervakas lämpli- gen medelst standardiserad tunnskiktskromatografering på kiseldioxidgelplattor innehållande en UV-indikator, som kan tillhandahållas i handeln från ett flertal käl- lor. Elueringsmedlet anpassas till reaktionen och sub- stituenternas natur, så att man erhåller Rf-värden mel- lan 0 och 1,0 och så att man differentierar mellanpro- dukterna som går i reaktion och den vid reaktionen bil- dade produkten. Elueringsmedel som är speciellt lämpade för tiazolbildning, kondensationscyklicering och hydro- lysreaktioner vid sättet enligt förevarande uppfinning är kloroform/1% etanol, under det att hydrolys och om- vandling av syror till N-(5-tetrazolyl)amider bäst över- vakas med användning av kloroform/5% ättiksyra. Det är för fackmannen på här ifrågavarande område välkänt att om material har tendens att röra sig alltför snabbt (dvs i lösningsmedelsfronten) kan elueringsmedlets po- laritet minskas. Om material har tendens att röra sig för långsamt kan polariteten hos elueringsmedlet ökas.
Sådan kromatografering användes för att bedöma reaktio- nens fullständighet och renhet, men den kan också till- lämpas för att ytterligare optimera reaktionsbetingel- serna (koncentration, tid, temperatur, lösningsmedel etc).
Produkterna enligt uppfinningen och farma- 40 448 732 16 ceutiskt godtagbara salter därav är användbara som pro- fylaktika för inhibering eller förhindrande av frigöring av mediatorer för anafylaxi (allergi, omedelbara hyper- sensitivitetsreaktioner) och uppträdandet av allergiska symptom hos däggdjur. De kan för detta ändamål administ- reras enbart eller i form av blandningar med andra me- del, exempelvis med teofyllin eller sympatomimetiska aminer. Produkterna enligt uppfinningen är också använd- bara som antiulcerösa medel. Dessa produkter icke endast accelererar läkning av ulcera utan förhindrar också bildning av ulcera och minskar frigöringen av magsyra hos djur inklusive människor. De kan därför sägas vara användbara för behandling av magsår.
De värdefulla föreningarna enligt uppfin- ningen kan administreras enbart, men administreras i allmänhet tillsammans med en farmaceutisk bärare vald med hänsyn tagen till administrationssättet och farma- ceutisk standardpraxis. Som exempel kan de kombineras med olika farmaceutiskt godtagbara inerta bärare i form av tabletter, kapslar, pastiller, karameller, pulver, aerosolsprayer, vattensuspensioner eller -lösningar, in- jicierbara lösningar, elixirer, sirap och liknande.
Bland sådana bärare kan nämnas fasta utspädningsmedel eller fyllmedel, sterila vattenhaltiga medier och olika ogiftiga organiska lösningsmedel. Dessutom kan farma- ceutiska beredningar enligt förevarande uppfinning av- sedda för oral administration lämpligen sötas eller smaksättas med hjälp av olika medel av den typ som van- ligtvis användes för detta ändamål.
Bärare och mängdförhâllandet aktiv be- stândsdel:bärare väljes med hänsyn tagen till de tera- peutiska föreningarnas löslighet och kemiska natur, ad- ministrationssättet och farmaceutisk standardpraxis. När exempelvis föreningarna enligt förevarande uppfinning administreras oralt i form av tabletter, kan man använ- da sådana excipienter som laktos, natriumcitrat, kal- ciumkarbonat och dikalciumfosfat. Olika desintegra- tionsmedel, såsom stärkelse, alginsyror och vissa sili- katkomplex kan tillsammans med smörjmedel, såsom magne- siumstearat, natriumlaurylsulfat och talk också användas 40 17 448 732 vid framställning av tabletter för oral administration av dessa föreningar. Som farmaceutiskt godtagbara bära- re för oral administration i kapselform kan bland före- dragna material nämnas laktos och högmolekylära poly- etylenglykoler. När man för oral administration använ- der vattensuspensioner kan föreningarna enligt uppfin- ningen kombineras med emulgatorer eller suspensionsme- del. Utspädningsmedel, såsom etanol, propylenglykol, glycerol och kloroform liksom även kombinationer därav och andra material kan användas.
För parenteral administration och inhala- tion kan man använda lösningar eller suspensioner av4 dessa föreningar i sesam- eller jordnötsolja eller vattenhaltig propylenglykol liksom även sterila vat- tenlösningar av de här beskrivna lösliga, farmaceutiskt godtagbara salterna. Dessa speciella lösningar är sär- skilt lämpade för intramuskulär och subkutan injicie- ring, när sådant administrationssätt önskas. Vatten- lösningar inklusive sådana av salter lösta i rent des- tillerat vatten är också användbara för intravenös injiciering, förutsatt att deras pH i förväg injuste- rats på lämpligt värde. Sådana lösningar bör lämpligen också vara buffrade, och, om så erfordras, måste det vätskeformiga utspädningsmedlet först göras isotoniskt med en tillräcklig mängd saltlösning eller glukos.
Vid användning som profylaktiska medel el- ler för förhindrande av frigöring av anafylaximediato- rer kan föreningarna administreras genom inhalation.
Blandningar lämpliga för inhalation kan innehålla (1) en lösning eller suspension av den ak- tiva bestândsdelen i ett vätskeformigt medium av ovan angivet slag för administration med hjälp av en nebuli- sator; (2) en suspension eller lösning av den ak- tiva beståndsdelen i ett vätskeformigt drivmedel, såsom diklordifluormetan eller klortrifluoretan för administ- ration ur en tryckbehållare; eller (3) en blandning av den aktiva beståndsde- len och ett fast utspädningsmedel (exempelvis laktos) för administration med hjälp av en pulverinhalator. 40 448 732 18 Beredningar lämpliga för inhalation med hjälp av en konventionell nebulisator innehåller mellan ca 0,1 och 1% aktiv beståndsdel. De beredningar som användes i tryckbehållare innehåller mellan ca 0,5 och ca 2% aktiv beståndsdel. I beredningar för pulverinhalation kan förhållandet aktiv beståndsdel:utspädningsmedel ligga mellan ca 1:0,5 och ca 1:1,5.
Med fullt hänsynstagande till ovanstående faktorer kan en effektiv daglig oral dos av de anti- allergiska eller antiulcerösa föreningarna enligt uppfinningen vid administration på människor ligga mellan ca 10 och ca 1500, företrädesvis mellan ca 10 och 600 mg per dag administrerad i en enda dos eller i ett flertal deldoser eller också kan man administ- rera mellan ca 0,2 och ca 12 mg/kg kroppsvikt. Dessa värden angives endast som exempel och i enskilda fall kan givetvis större eller mindre doser erfordras. Vid omsorgsfull övervakning kan man dosera ända upp till ca 2 gr per dag.
Vid parenteral administration för båda ändamålen eller vid inhalation som antiallergikum lig- ger den effektiva dagliga dosen mellan ca 0,05 och ca 400, företrädesvis mellan ca 0,25 och ca 20O mg per dag eller mellan ca 0,005 och ca 4 mg/kg kroppsvikt, varvid administrationen genomföras i form av en enda dos eller i form av deldoser.
Det är nödvändigt att den aktiva bestånds- delen utgör en sådan andel av blandningen, att lämplig doseringsform erhålles. Givetvis kan ett flertal dose- ringsenheter administreras ungefär samtidigt. Ehuru i vissa fall beredningar innehållande mindre än 0,005% vikt aktiv beståndsdel kan användas föredrages att an- vända beredningar innehållande minst 0,005% aktiv be- ståndsdel, ty annars blir mängden bärare alltför stor.
Aktiviteten ökar med koncentrationen av den aktiva be- stândsdelen. Blandningen kan innehålla 10, 50, 75, 95 eller till och med en högre viktprocent aktiv bestånds- del.
PCA-test är ett mått på den antiallergiska aktiviteten (i synnerhet den antiastmatiska aktiviteten) Và' 40 19 448 732 hos en förening. Föreningar som inhiberar ett positivt PCA-test inducerat genom den râttimmunokemiska motpar- ten till humanimmunoglobulin E (IgE) eller reagin, an- ses ha antiallergisk aktivitet (C. Mota, Ann. N.Y. Acad.
Sci., 103, 264 1963). (Reagin är huvudsakligen immuno- globulin E (IgE) och är det huvudsakliga immunoglobu- linet som är ansvarigt för allergisk astma, anafylaxi, hösnuva, känslighet gentemot födoämnen och vissa mani- festationer av känslighet gentemot mediciner, ehuru ny- ligen framlagda bevis tillskriver antikroppar av klas- sen IgG en väsentlig roll vid förmedling av allergiska sjukdomar). När sådana föreningar administreras pâ en' sensibiliserad individ (djur eller människa) innan in- dividen kommer i kontakt med antigener eller substan- ser för vilka den är allergisk, förhindrar de den al- lergiska reaktionen som annars skulle uppträda. De ger följaktligen en metod för profylaktisk behandling av allergi eller anafylaktiska reaktioner av reagin för- medlad natur.
Med andra ord blockerar sådana föreningar frigöringen av mediatorer som utgör resultat av anti- gen-antikroppreaktionen (den allergiska reaktionen) så- dan den belyses vid PCA-testet med användning av rått- homocytotropisk antikropp (ett känt korrelat till human- reaginiskantikropp). Inhibition av reaginiska antigen- antikroppreaktioner hos råttor (försöksdjuren vid PCA- testet) betraktas som representativa för inhibition av humana reaginiska antigen-antikroppsreaktioner, som sker under allergiska episoder.
PCA-reaktionstestet som genomföres för ut- värdering av föreningarna enligt förevarande uppfinning visar utmärkt korrelation mellan aktiviteten hos de un- dersökta föreningarna och deras användning för behand- ling av allergisk astma. Medlens förmåga att ingripa i PCA-reaktionerna bedömes hos hanrâttor (Charles River Wistar) med kroppsvikt 170-210 g. Reaginiskt antiserum rikt på IgE-antikroppar framställes enligt Petillo o.a., Int. Arch. Allergy, 44, 309 (1973). Hyperimmunantiserum rikt på IgG-antikroppar till hönsäggalbumin framställ- des enligt Orange o.a., J. Exptl. Med., 127, 767 (1968). 40 448 752 2° Fyrtioâtta timmar före antigentestet injicierades rea- ginantiserum i.d. i den normala, rakade rygghuden på en råtta. Fem timmar före antigentestet injicierades på samma sätt hyperimmunantísera. På ett tredje stäl- le injicierades i.d. 60 mcg histamin-dihydroklorid och 0,5 mcg serotonin-kreatininsulfat strax före antigen- testet som checkning av antihistaminblockering, anti- serotoninblockering och blockeringar av ospecificerade typer. Föreningarna enligt förevarande uppfinning eller saltlösning administrerades därefter i.v. och omedel- bart därefter genomfördes antigentestet med 5 mg ägg-_ albumin och 2,5 mg Evan's Blue i saltlösning. Vid oral administration administrerades Evan's Blue och äggalbu- min 5 minuter efter medicinadministrationen. Trettio minuter senare kvävdes försöksdjuren med kloroform och ryggskinnet avlägsnades, varpå dess insida underkasta- des granskning. Varje injektionsställe tilldelades ett poäng lika med produkten av ställets diameter i mm och ett tal 0,1; 0,5; 1; 2; 3 eller 4 som var proportionellt till färgintensiteten. Poängen för ett givet injektions- ställe summerades för varje grupp av 5 försöksdjur och jämfördes med de med saltlösning behandlade kontroll- djuren. Skillnaden uttrycktes som procent blockering på grund av den använda föreningen.
Föreningar representativa för de enligt fö- revarande uppfinning provades med avseende på antial- lergisk aktivitet enligt ovanstående förfarande och de därvid erhållna aktiviteterna angives som skyddsgrad (%). Intal, dinatriumkromoglykat, ett i handeln till- gängligt antiallergikum användes icke som jämförelse, enär det icke är aktivt vid oral administration.
Föreningarna med formeln I (amider) och II (syror, R; = väte) som provades medelst PCA-testet be- träffande antiallergisk aktivitet har sammanställts i tabellerna 1 och 2. 40 Tabell 1 448 732 Oral aktivitet (skyddsgrad, %) fastställd vid PCA-test för amider med formeln I IQE mg/kq IJG Ing/kg R1 R2 1 3 10 30 1 3 10 30 cfla cna ss 51 CH; C2H5 75 57 C2H5 CH3 29 28 C2H5 CZHS 62 49 (CH2)s 46 43 (CH2)k 47 45 (CH2)5 25 38 (CH2)6 94 57 H CH3 55 50 H H 50 46 CH; H 78 S5 C2H5 H 85 58 H C(cH3)3 37 20 H CZHS 70 44 H CH(CH3)2 72 53 cH2cH(C5H5)CH2cH, 4 _ 7 CH2CH(CH;)CH,CH2 44 33 CH2C(CH3)zCH2CH2 38 27 1-1 cflcmcflg 6 6 CH; Tabell 2 Oral aktivitet (skyddsgrad, %) fastställd vid PCA-test för syror med formeln II (Ra = väte) IgE Ing/kg; Igc :ng/kg R1 R; 10 30 10 30 CH; CH3 CH; C2H5 C2H5 CH3 42 24 C2H5 CZHS 41 32 (CH2)3 0 0 (CH2)u 55 39 (cm) s 37 44 (CH2)s 36 68 15 45 40 448 732 22 Tabell 2 (forts.) IsE Ing/kg IQG ms/kg a, n, 10 30 1o 30 a ca, 18 19 H H ' 18 7 ca, H 12 14 czas H 45 38 H _ c(cH3) 3 10 6 1-1 can, ' 13 21 _ H cfucaa), o o cnzcæucsngcnzcn, 15 cazcrucaflcnzcnz ' 31 21 CHQC (Cflg) 2CH2CH2 13 H cacazcaa 1 CH; Produkternas enligt uppfinningen effekti- vitet som antiulcerösa medel bestämmes medelst det s.k.“cold-restraint stressed rat assay". Vid detta V prov administreras på icke fastanda honråttor (Charles River C-D strain) med kroppsvikt 70-140 g medicinen (eller för kontrolldjuren bäraren) intraperitonealt (i saltlösning innehållande 1% karboximetylcellulosa och 0,1% "Tween" 80; polysorbat 80 (Merck Index 7360)) eller oralt (i vatten) 3 timmar innan försöksdjuren lätt anestetiseras med eter och fasttejpas i dorsalposition vid plexiglasskivor. Sedan försöksdjuren återhämtat sig från bedövningen placeras -de i horisontellt läge i ett kylskåp, vars temperatur hâlles mellan 10 och 12°C. Tre timmar senare dödas djuren genom cervikaldislokation. Abdomen öppnas på var och en av råttorna, pylorus fastklämmes, magsäcken fylles med saltlösning via en oraltub, esofagus fast- klämmes och magsäcken bortskäres. Magsäckarna placeras i en 0,4% formaldehydlösning, där de får stanna kvar i ungefär 30 sekunder, så att de yttre skikten hårdnar, vilket underlättar examineringen. Varje magsäck upp- skäres därefter utefter den största kurvaturen och körteldelen (den bakre delen av magsäcken)undersökes beträffande skada. Antalet ytliga sår, deras svårig- hetsgrad och magsäckarnas färg antecknas. Mann-Whitney- 40 23 448 732 Wilcoxan rank sum test tillämpas för jämförelse av det genomsnittliga antalet sår i kontrollgruppen med det genomsnittliga antalet sår i var och en av de med me- dicin behandlade grupperna för bestämning av huruvida de är statistiskt olika. (Dixon o.a., "Introduction to Statistical Analysis" 3rd Ed., McGraw-Hill Book Compa- ny, New York, pp. 344-347, 1969). I detta prov visar sig N-(5-tetrazolyl)tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karbox- amid (föreningen III) vara extremet kraftig, vilket framgår av nedanstående.
Alternativt bestämmes produkternas enligt uppfinningen effektivitet som antiulcerösa medel vid. ulkus hos råttor inducerat med etanol. Vid detta prov administreras pâ hanråttor, som fått fasta hela natten, medicinen (5 mg/kg) eller vatten oralt 15 minuter före oral administration av absolut etanol (1,0 ml). En tim- me efter alkoholadministrationen dödas försöksdjuren (8 per grupp) och magsäckarna undersöks med avseende på sjuklig förändring. Alla medicinerna löses i ut- spädd natriumhydroxidlösning. Sedan försöksdjuren dö- dats öppnas abdomen och en lâsbar hemostat placeras -vid pylorus. I magsäcken injicieras 6 ml av en 4% lös- ning av formaldehyd med hjälp av en gastrisk matnings- tub och en andra lâsbar hemostat användes för tillslut- ning av esofagus. Därefter avlägsnas magsäcken, öppnas_ utefter den största kurvaturen och undersökas beträf- fande ulceration.
Poängsystemet som användes för kvantitativ bestämning av etanolinducerade sjukliga förändringar är följande: Elkëšßåëai _ _ ggäng Definition 1 Normalt utseende hos magsäcken 2 Sjukliga förändringar av nål- spetsstorlek 3 Sjukliga förändringar,2 eller färre: sjukliga förändringar av nålspetsstorlek kan föreligga 4 Sjukliga förändringar, fler än 2; sjukliga förändringar av nâlspets- 40 448 732 24 Ulkuspoäng (forts.) ggëng Definition storlek kan föreligga.
Sjukliga förändringar med blöd- ning.
För varje försöksdjursgrupp beräknas en ulkusindex på följande sätt: Ulkusindex = (summan av poäng för gruppen) x (summan av antalet ulcera i gruppen) x (brâkdelen av gruppen med någon förekomst av ulceration).
Den procentuella inhibitionen av ulcera be- räknas på följande sätt: æ inhibition = 1oo x [mlkusindex för kont- rolldjuren) - (ulkusindex för medicinbehandlade djur)] + (ulkusindex för kontrolldjuren).
Av tabell 3 framgår aktiviteten vid detta prov för olika 5-tetrazolylamider enligt uppfinningen.
I tabell 4 angives aktiviteten för olika syror.
Tabell 3 Oral aktivitet (% inhibition vid en dose- ring av 5 mg/kg) för amider med formeln I gentemot av etanol inducerade ulcera hos råttor.
R1 R2 % inhibition CH; CH; 96 H CH; 59 CH; H- 72 C2H5 CZHS 10 CZHS H 86 (CH2)s 45 (CHz)~ 97, 81 40 448 732 Tabell 4 Oral aktivitet (% inhibition vid en dose- ring av 5 mg/kg) för syror med formeln II gentemot av etanol inducerade ulcera hos råttor.
R1 R2 % inhibiti0n CH3 CH3 11 H CH3 27 CH3 H Û C1H5 C¿H5 48 C2H5 H 48 (CHz)u 21 Såsom ovan påpekats är den mest föredragna föreningen enligt uppfinningen den med formeln III (dvs föreningen med formeln I, där R; och R2 tillsammans representerar butylen) nämligen N-(5-tetrazolyl)-1-oxo- -1H-cyklohexanotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid, som alternativt kan betecknas som 5,6,7,8-tetrahydro-N- -(5-tetrazolyl)-4-oxo-4-H-pyrimido[2,1-b]bensotiazo1-3- -karboxamid.
Förutom den i tabell 1 angivna antialler- giska aktiviteten vid oral administration uppvisar för- eningen III vid PCA-provet aktivitet vid intravenös ad- ministration inom intervallet 0¿03-1,0 mg/kg, vilken aktivitet är ungefär 26 gånger så kraftig som den som vid detta administrationssätt uppvisas av Intal (såsom ovan påpekats saknar Intal effektivitet vid oral admi- nistration). Föreningen III blockerar också förändring- arna beträffande kutan permeabilitet inducerad av IgE- förmedlad passiv kutan anafylaxi (PCA) men inverkar icke på förändringarna av den permeabilitet som orsa- kas av intradermal injiciering av exogent histamin och serotonin. Frånvaron av antihistamin- och antiseroto- nineffekt visar att den allergiska mekanismen är en in- hibition av mediatorfrigöring snarare än antagonism av mediatorreceptorn. I Föreningen III inhiberar av dextran induce- rad frigöring av histamin i bukhålan på råttor. Dess EDSO är 0,33 ng/kg i.p. och EDSO för Intal är 14,0 ug/kg, vilket visar den förstnämnda föreningens över- x 40 448 752 26 lägsna styrka. Ökningen av plasmahistamin, som orsakas av antigeninjicieringen på råttor som passivt sensibi- liserats med IgE-rikt antiserum (passiv systemisk ana- fylaxi) förhindras av föreningen III. Dess EDSO är 28 ug/kg i.v., vilket innebär att den är 13 gånger så kraftig som Intal.
Marsvin på vilka man administrerat 30 mg/kg i.p. av föreningen III visade sig vara icke skyddade gentemot bronkokonstriktiva effekter vid inhalering av histamin. I koncentrationer mellan 10-” och 10_“M an- tagoniserar föreningen III icke sådan av acetylkolin, histamin eller långsamt reagerande substans ur anafy- laxis (SRS-A) i isolerad ileum från marsvin inducerad spasm och syntes och frigöring av SRS i isolerade mo- nocyter från råtta stimulerade av en jonofor inhiberas icke av föreningen III.
Förutom den kraftiga aktiviteten gentemot av etanol inducerade ulcera hos råttor (se tabell 3 här ovan) är föreningen III höggradigt aktiv vid det s.k. "cold-restraint stress gastric ulcer procedure" (som ovan beskrivits i närmare detalj), där föreningen ger ett skydd vid oral administration, som är beroende av dosens storlek inom intervallet 3-100 pg/kg. Fören- ingen III skyddar också gentemot acetylsalicylsyrans ulcerogena verkan. Vid peroral administration av 100 mg acetylsalicylsyra per kg kunde iakttagas en dosberoende effekt inom intervallet 10-1000 pg/kg p.o. av förening- en III per kg kroppsvikt med ett ED50 av 100 ng/kg. För- eningen III är också aktiv gentemot av fenylbutazon or- sakad gastrisk ulkus, där man vid oral administration fastställt ett ED50 av 200 ug/kg.
Ehuru föreningen III är ett högeffektivt antiulceröst medel påverkar det icke pentagastrinstimu- lerad syraavsöndring i Heidenhains lilla mage på hundar (5 mg/kg, i.v.) och skiljer sig följaktligen från de antisekretoriska prostaglandinerna liksom även från ci- metidin och atropin. Det finns ett nybildat uttryck, nämligen “Cytoprotective“ som betecknar de från anti- sekretorisk aktivitet oberoende antiulcerösa effekterna hos prostaglandiner (Robert, Advances in Prostaglandin 40 27 448 732 and Thromboxane Research 2, 507 /1976/; Miller o.a., Gut 20, 75 /1979/; Robert o.a., Gastroenterology 72, 1121 /1977/). Detta uttryck kännetecknar träffande de med föreningen III uppnåbara effekterna.
Dessutom uppvisar föreningen III diuretisk aktivitet. Vid oral administration orsakar den en dos- betingad ökning av urinavsöndringen i doser mellan 0,3 och 5 mg/kg. Maximal effekt var en ökning av urinavsönd- ringen till dubbel volym. Natrium- och kaliumjonhalter- na i urinen förblev oförändrade, men på grund av volym- ökningen iakttogs en ökning av natrium- och kaliumex-_ kretionen. Denna iakttagelse indikerar att dosrespons- intervallet för diuretisk aktivitet är väsentligt större än intervallet för antiulcerös effekt och strax under intervallet för antiallergiska effekter (1-10 mg/kg).
Råttor som fått fasta i 24 timmar och på vilka man administrerat oralt 10, 30 respektive 100 mg/ kg av föreningen III visade inga förändringar med av- seende pâ glukoshalten i blodet. ' Föreningens III effekt på glukostoleransen undersöktes hos råttor, på vilka man peroralt administ- rerade 10, 30 respektive 100 mg/kg, samtidigt som råt- torna erhöll 1 g glukos per kg p.o. En tydlig dosbe- roende_förbättring av glukostoleransen observerades.
Denna effekt kan bero på en fördröjd absorption av glukos, som står i samband med en möjlig inverkan på magsäckstömning.
Föreningen III har inga väsentliga antiko- linergiska effekter. På anestetiserade hundar orsaka- des av kumulativa doser om 5 och 15 mg/kg i.v. övergåen- de hypotension och variabla förändringar av hjärtrytmen.
Tryckförändringar orsakade avepinefrinoch bilateral karotidoccusion minskas något. De övergående kardiovas- kulära förändringarna uppträder endast vid kumulativa intravenösa doser som är 5-15 gånger så stora som den maximalt effektiva intravenösa dosen för antiallergiska effekter och mycket större än den orala dosen som er- fordras för antiulcerösa effektera Vid toleransstudier administrerades via en è-J! 40 448 732 28 magsond föreningen III oralt pâ hundar under 7 dagar i doser om 50, 150 och 300 mg/kg och dag. Emes som är vanligt hos hundar observerades vid alla doser men se- nare undersökning visade att den emetiska effekten kunde elimineras, om föreningen administrerades i form av kapslar efter i stället för före födointaget. Inga makroskopiska patologiska förändringar observerades och vid mikroskopisk granskning av levern, njurarna, hjärtat och lungornaiakttogsinga förändringar. Vid andra undersökningar förblev serumenzymhalterna hos hundar normal under ett prov som pågick i 5 dagar med_ intravenös administration av föreningen III den första dagen med 1, den andra med 3, den tredje med 10, den fjärde med 3 och den femte med 3 mg/kg." På råttor administrerades med hjälp av magsond föreningen III oralt i doser om 50, 150 och 300 mg/kg och dag i 10 dagar. Inga patologiska för- ändringar kunde iakttagas vid makroskopisk och mikro- skopisk granskning av lever, njurar, hjärta och lungor.
Bortsett från en ringa ökning av glutaminsyra-pyro- druvsyra-transaminas i serum, som observerades vid den högsta dosen, kunde inga förändringar beträffande kli- nisk kemi fastställas.
Föreningen III administrerades subkutant på möss i doser om 100, 300 respektive 1000 mg/kg. Inga letalitetssymptom observerades och man kunde draga slutsatsen att föreningen tolereras väl akut med ett LDSU vid subkutan administration mindre än 1000 mg/kg.
Vid en subkutan dos om 32 mg/kg observerades ingen växelverkan med ett batteri av CNS-aktiva föreningar.
Enkla orala doser om 40 mg av föreningen III per kg administrerades på grupper av möss, som dö- dades 6, 12 respektive 24 timmar senare. Vid mikrosko- pisk granskning av benmärgen iakttogs inga kromosomska- dor. Liknande iakttagelser gjordes, när möss behandla- des fem på varandra följande dagar med doser om 20 mg/ kg. Vid undersökningar in vitro, vid vilka föreningen III inkuberades med humana lymfocyter i koncentrationer om 1000, 100, 10 respektive 0 ug/ml uppträdde icke hel- ler någon väsentlig av föreningen inducerad kromosom- :II 40 29 448 732 sönderbrytning. Föreningen III inducerade vid Ames-test in vitro inga punktmutationer. Av dessa iakttagelser framgår det klart att föreningen III icke har någon up- penbar mutagen potential.
Vid PCA-test på råttor stâr förhållandet mellan jämförbara effektiva orala och intravenösa do- ser av föreningen III i överensstämmelse med god oral absorption. Detta understödes av observationen att plasmakoncentrationerna var 3-7 ug/ml en timme efter oral administration av föreningen III i doser om 50- 300 mg/kg. Pâ hundar tycktes föreningen absorberas lätt efter oral administration av suspensioner eller kapslar och man uppnådde plasmakoncentrationer av 9-26 ug/ml en timme efter orala doser om 50-300 mg/kg. I båda fal- len är plasmakoncentrationerna för den motsvarande karboxylsyrametaboliten (den mot formeln II svarande föreningen) jämförbara med de för föreningen III, vil- ket identifierar denna förening som en viktig metabo- lit av föreningen III. Efter åtta doser dagligen var halterna av utgångsföreningen och metaboliterna 2-4 gånger så stora som efter den första dosen, vilket an- tyder att det är möjligt att upprätthålla terapeutiska koncentrationer under lång tid. 1 Föreningen III enbart i fast tillstånd el- ler i blandning med inerta beståndsdelar av den typ som normalt användes i beredningar för oral administra- tion, eller i lösning, uppvisar exceptionellt god sta- bilitet, vilket underlättar framställning av stabila beredningar av denna förening för klinisk användning.
Följande exempel anföres enbart för att be- lysa uppfinningen och denna är givetvis icke bunden till de detaljer och åtgärder som angives i exemplen.
Många variationer är möjliga utan att man därför från- gâr uppfinningsidên eller överskrider uppfinningens ram.
Exempel 1 2-amino-4-etyl-5-metyltiazol Tiokarbamid (20,9 g, 0,275 mol) löstes i 250 ml under återflöde kokande etanol, 2-brom-3-pentanon (41,3 g, 0,25 mol) löstes i 50 ml etanol och lösningen sattes droppvis under loppet av 25 minuter till den under 40 448 732 3° âterflöde kokande karbamidlösningen. Efter ytterligare 2 timmars âterflödeskokning avdestillerades reaktions- blandningen till ungefär 100 ml, varpå den kyldes. Rå- produkten avfiltrerades i form av hydrobromiden. Man erhöll renad 2-amino-4-etyl-5-metyltetrazol (15,1 g; smäitpunkt 4s-so°c;_ m/e beräknat; 142; funnet= 142) genom upplösning av råprodukten i vatten och âterut- fällning med en 3-normal vattenlösning av kaliumhyd- roxid.
Det ovan beskrivna förfarandet upprepades för omvandling av 1-brom-2-heptanon, 3-brom-4-heptanon, och 4-brom-2,5-dimetyl-3-hexanon, till 2-amino-4-pentyltiazol, 2-amino-4-etyl-5-propyltiazol,'respektive 2-amino-4,5-diisopropyltiazol.
Exemgel 2 2-amino-4,5-dietyltiazol-hydroklorid Tiokarbamid (21,8 g, 0,286 mol), 4-klor-3- -hexanon (34,4 g, 0,26 mol) och 200 ml etanol samman- blandades och blandningen kokades under âterflöde i 19 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och lösningsmedlet avdrevs, varigenom man erhöll råprodukten i form av en vit, fast substans. Vita kristaller av 4,5-dietyltiazol- -hydroklorid (31 g; smältpunkt 154-156°C) erhölls genom omkristallisation i en blandning av etylacetat och eta- nol.
Exemgel 3 2-amino-cyklopetenotiazol Tiokarbamid (41,9 g, 0,55 mol), 2-klorcykl0- heptanon (72,3 g, 0,49 mol) och 500 ml etanol samman- blandades och blandningen kokades under âterflöde i 7 timmar. Lösningsmedlet avdrevs, varigenom man som åter- stod erhöll en halvfast substans. Denna fördelades mel- lan etylacetat och vatten. Oomsatt klorketon utvanns ur etylacetatfasen genom avdrivning, kombinerades med 20 g tiokarbamid och etanol, varpå blandningen kokades under återflöde i 24 timmar. Efter avdrivning av lösningsmed- let erhölls ytterligare râprodukt. Denna fördelades mel- 40 31 448 732 lan etylacetat och vatten på ovan angivet sätt. I båda fallen utvanns produkten genom att den vattenhaltiga fasen gjordes basisk med ammoniumhydroxid och extrahe- rades med etylacetat. Etylacetatfasen torkades över vattenfritt natriumsulfat, lösningsmedlet avdrevs och man erhöll som återstod en_olja. Denna stelnade vid triturering med hexan och avfiltrerades. Renad 2-amino- cykloheptenotiazol (49,5 g; smältpunkt 77-78,5°C) erhölls genom omkristallisation i cyklohexan.
Exempel 4 2-amino-4-isopropyltiazol Tiokarbamid (52,5 g, 0,69 mol) uppslamma- des i 400 ml etanol. 1-brom-3-metyl-2-butanon (109,5 g, 0,66 mol) sattes till uppslamningen. Härigenom skedde en exotermisk reaktion, varigenom det fasta materialet upplöstes och lösningen kokade under âterflöde. Ater- flödeskokningen upprätthölls genom upphettning utifrån i en timme; Lösningsmedlet avdrevs och man erhöll en olja. Denna kristalliserade, när den fick stå. Slutli- gen genomfördes rening genom triturering med eter och man erhöll 2-amino-4-isopropyltiazol-hydrobromid (104,4 g; smältpunkt 74-7e°c) .
Hydrobromiden omvandlades till den fria ba- sen (58,6 g) genom att den upplöstes i vatten, lösning- en gjordes basisk med ammoniumhydroxid i överskott, den fria basen extraherades in i eter, eterlösningen torkades över vattenfritt natriumsulfat och etern av- drevs, varigenom man som återstod erhöll en olja.
Exempel 5 2-amino-6-fenylcyklohexenotiazol Tiokarbamid (397,5 mg, 5,22 mmol) uppslam- mades i 6 ml etanol. 2-brom-4-fenylcyklohexanon (1,2 g, 4,74 mmol) sattes till uppslamningen, varigenom en exo- termisk reaktion uppstod och det fasta materialet upp- löstes. Lösningen kokades under âterflöde i 30 minuter, varpå den kyldes. Lösningsmedlet avdrevs och man erhöll râprodukten i form av hydrobromiden.
Det råa saltet löstes i varmt vatten, lös- ningen filtrerades och den fria basen utfälldes genom tillsats av ammoniumhydroxid. Den råa basen avfiltrera- 40 448 732 32 des och renades och man erhöll 2-amino-6-fenylcyklohexe- notiazol (802,4 mg, smältpunkt 181-183°C) genom omkris- tallisation i en blandning av vatten och etanol.' Det ovan beskrivna förfarandet upprepades i större skala med användning av 8,2 g tiokarbamid, 24,6 g 2-brom-4-fenylcyklohexenon och 125 ml etanol.
Reaktionsblandningen kokades under återflöde i 30 mi- nuter, varpå den kyldes i ett isbad. Hydrobromiden av- filtrerades direkt. Saltet löstes under uppvärmning i vatten innehållande en spårmängd etanol och den fria basen (1o,4 g, smältpunkt 1ao-1s2°c) utfäuaes genom _ tillsats av ammoniumhydroxid i överskott.
Pâ samma sätt omvandlades 2-brom-3-fenyl- cyklopentanon, 2-brom-3,5-dimetylcyklohexanon, 2-brom- -3,5,5-trimetylcyklopentanon och 2-brom-S-metylcyklo- octanon antingen till hydrobromiden eller till den fria basen av 2-amino-6-fenylcyklopentenotiazol,2-amino-5,7- -dimetylcyklohexenotiazol, 2-amino-4,4,6-trimetylcyklo- pentenotiazol respektive 2-amino-7-metylcyklooctenotia- zol.
Exempel 6 2-amino-6-metylcyklohexenotiazol Tiokarbamid (22,3 g, 0,29 mol) uppslammades i 275 ml etanol. 2-brom-4-metylcyklohexanon tillsattes och blandningen kokades under återflöde i 75 minuter.
Reaktionsblandningen kyldes därefter till rumstempera- turen och råprodukten avfiltrerades i form av hydrobro- miden. Det råa saltet löstes 1 varmt vatten, lösningen filtrerades och gjordes basisk med ammoniumhydroxid till utfällning av den fria basen i form av en olja.
Denna kristalliserade vid avkylning. Renad 2-amino-6- -metylcyklohexenotiazol (25,2 g, smältpunkt 98-100°C) erhölls genom omkristallisation i cyklohexan.
Exempel 7 2-amino-6,6-dimetylcyklohexenotiazol 2-amino-6,6-dimetylcyklohexenotiazol (9,8 g, smältpunkt 109-111°C) framställdes ur tiokarbamid (9,2 g, 0,12 mol) och 2-brom-4,4-dimetylcyklohexanon (22,6 g, 0,11 mol) i 100 ml etanol i enlighet med det i exempel 6 beskrivna förfarandet. 40 33 448 732 Exemgel 8 2-amino-4-(2-butyl)tiazol Tiokarbamid (16,7 g, 0,22 mol), 1-brom-3- -metyl-2-pentanon (36 g, 0,2 mol) och 100 ml etanol blandades och blandningen kokades under âterflöde i timmar. En 3-normal vattenlösning av kaliumhydroxid (100 ml) tillsattes och återflödeskokningen fortsat- tes i ytterligare 0,5 timmar. Reaktíonsblandningen kyldes, surgjordes med saltsyra och ickebasiska för- oreningar avlägsnades genom extraktion med eter. Den vattenhaltiga fasen gjordes basisk ammoniumhydroxid och produkten extraherades i eter. Efter tvättning med vatten och torkning över vattenfritt natriumsulfat av- drevs etern och man erhöll 10 g 2-amino-4-(2-buty1)tia- zol i form av en mörkbrun viskös olja.
Exemgel 9 2-amino-5-metyltiazol Tiokarbamid (45,7 g, 0,6 mol) och propion- aldehyd (7,4 g, 0,3 mol) sammanblandades i 150 ml klo- roform och blandningen kyldes i ett isbad. Sulfuryl- klorid (44,5 g, 0,33 mol) tillsattes under loppet av minuter. Den exotermiska reaktionen upprätthölls mellan 15 och 24°C. Den under tillsatsen uppträdande gasbildningen avklingade ungefär en timme efter det att tillsatsen var slutförd. Den största delen av klo- roformen avdrevs på ett vattenângbad. Etanol (150 ml) sattes till blandningen och det hela kokades under âterflöde i 3 timmar.
Lösningsmedlet avdrevs från reaktionsbland~ ningen och man erhöll som indunstningsâterstod en olja.
Denna fördelades mellan vatten och etylacetat. Den vat- tenhaltiga fasen gjordes basisk med ammoniumhydroxid och produkten extraherades in i nytt etylacetat. Extrak- tet torkades över vattenfritt natriumsulfat och etyl- acetatet avdrevs, varigenom man erhöll råprodukten i form av en vit, fast substans. Renad 2-amino-5-metyl- tiazol (8,36 g, smältpunkt 94-95°C) erhölls genom om- kristallisation i cyklohexan.
Exemgel 10 2-amino-5-etïltiazol P3 40 448 732 34 Tiokarbamid (45,7 g, 0,6 mol) och butyr- aldehyd (21,6 g, 0,3 mol) sammanblandades med 150 ml kloroform och blandningen kyldes i ett isbad. Sulfu- rylklorid (44,5 g, 0,33 mol) tillsattes under loppet av 15 minuter. Den exotermiska reaktionen upprätt- höns mellan 15 een 2s°c. under tilieateen een en .tim- me därefter uppträdde gasutveckling. Etanol (400 ml) tillsattes och kloroformen avdrevs, varpå reaktions- blandningen kokades under âterflöde över natten (unge- fär 16 timmar).Reaktionsblandningen avdrevs och man erhöll som återstod en olja. Omkristalliserad 2-amino- -5-etyltiezel (11,7 g, emälepunke-54-ss°c) ieeieradee på sätt som angives i exempel 9.
Pâ samma sätt omvandlades pentanal, 3-me- tylbutanal och heptanal till 2-amino-5-propyltiazol, 2-amino-5-isopropyltiazol respektive 2-amino-5-pentyl- tiazol.
Exempel 11 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4,5- -dimetyltiazol 2-amino-4,5-dimetyltiazol (2,56 g, 20 mmol), dietyletoximetylenmalonat (4,8 g, 22 mmol) och etanol (5 ml) kokades under återflöde i en timme. Reaktions- blandningen kyldes och râprodukten utfälldes med hexan.
Renad 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4,5-dimetyltiazol (4,21 g, smältpunkt 82-83°C) erhölls genom omkristalli- sation i hexan.
Exempel 12 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4-etyl- -5-metyltiazol 2-amino-4-etyl-5-metyltiazol (2,84 g, 20 mmol) och dietyletoximetylenmalonat (4,76 g, 22 mmol) kombinerades och upphettades på ett vattenångbad i 3 timmar. Produkten som vid kylning erhölls i form av en olja användes utan ytterligare rening i det efterföl- jande steget. 4 Pâ samma sätt omvandlades 2-amino-4-pentyltiazol, 2-amino-4-propyl-5-etyltiazol, 2-amino-4,5-diisopropyltiazol, 207 40 n 448 732 2-amino-5-propyltiazol, 2-amino-5-isopropyltiazol, 2-amino-5-pentyltiazol, 2-amino-6-fenylcyklopentenotiazol, 2-amino-5,7-dimetylcyklohexenotiazol, 2-amino-4,6,6-trimetylcyklopentenotiazol och 2-amino-7-metylcyklooctenotiazol, till de motsvarande 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)tia- zolderivaten.
På samma sätt framställdes de motsvarande dimetyl-,dipropyl- och diisopropylestrarna genom användning av erforderligt dimetyl-, dipropyl- och di- isopropyletoximetylenmalonat i stället för dietyletoxi- metylenmalonat.
Exemgel 13 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4-metyl- -5-etyltiazol 4-metyl-5-etyltiazol (5,68 g, 40 mmol) och dietyletoximetylenmalonat (9,52 g, 44 mmol) upphettades kortvarigt vid 86°C och kyldes därefter, varigenom man erhöll produkten i form av en olja. Denna användes di- rekt i det efterföljande steget.
Exemgel 14 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4,5-dietyl- tiazol Dietyltiazol-hydroklorid (1S,4 g, 80 mmol), dietyletoximetylenmalonat (19,0 g, 88 mmol), trietylamin (8,1 g, 80 mmol) och etanol (125 ml) blandades och bland- ningen kokades under âterflöde i 2,5 timmar. Reaktions- blandningen kyldes och lösningsmedlet avdrevs. Den så er- hållna halvfasta produkten fördelades mellan etylacetat och vatten. Genom torkning av etylacetatfasen över vat- tenfritt natriumsulfat och avdrivning av lösningsmedlet erhölls 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4,5-dietyltiazol (28,6 g) i form av en guldgul olja.
Pâ samma sätt omvandlades hydrobromiden av ,7-dimetylcyklohexenotiazol, 4,4,6-trimetylcyklopen- tenotiazol och 7-metylcyklooctenotiazol till motsvarande 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)tiazolderivat.
Pâ samma sätt framställdes de motsvarande É 40 448 732 36 dimetyl-, dipropyl- och diisopropylestrarna genom använd- ning av erforderligt dimetyl-, dipropyl- respektive diiso- propyletoximetylenmalonat i stället för dietyletoximety-~ lenmalonat.
Exemgel 15 ~ 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)cyklo-. pentenotiazol 2-aminocyklpentenotiazol (3,6 g, 34,5 mmol) och dietyletoximetylenmalonat (8,2 g, 38,0 mmol) blanda- des och blandningen upphettades på ett vattenângbad i 100 minuter. Reaktionsblandningen kyldes och 2-(2,2-di- karbetoxietenylamino)cyklopentenotiazol (7,0 g, Rf 0,6 vid tunnskiktskromatografering på kiseldioxidgel och med användning av kloroform/1% etanol som elueringsmedel) utkristalliserade vid tillsats av hexan.
Exemgel 16 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)cyklo- hexenotiazol 2-aminocyklohexenotiazol (7,7 g, 50 mmol) och dietyletoximetylenmalonat (11,9 g, 55 mmol) blanda- des med 10 ml etanol och blandningen kokades under åter- flöde i 50 minuter. Reaktionsblandningen kyldes och 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)cyklohexenotiazol (15 g, Rf 0,5 vid tunnskiktskromatografering på kiseldioxid- gel och användning av kloroform/1% etanol som eluerings- medel) utfälldes genom tillsats av 50 ml hexan.
Som ett alternativ blandades 58,4 g 2-ami- nocyklohexenotiazol, 89,82 g dietyletoximetylenmalonat och 584 ml cyklohexan och blandningen kokades under återflöde och kväveatmosfär i 2,5 timmar. Därefter kyl- des blandningen till 15°C och produkten (96 g, smält- punkt 113°C) avfiltrerades.
Exemgel 17 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)cyklo- octenotiazol 2-aminocyklooctenotiazol (2,0 g, 11 mmol) och dietyletoximetylenmalonat (2,62 g, 12,1 mmol) blan- dades. Blandningen upphettades på ett vattenångbad i 2,75 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och 2-(2,2- -dikarbetoxietenylamino)cyklooëtenotiazol (3,13 g, Rf 40 37 448 732 0,6 vid tunnskiktskromatografering på kiseldioxidgel med användning av kloroform/1% etanol som eluerings- medel) utfälldes genom tillsats av hexan.
Exemgel 18 2-(2,2-karbetoxietenylamino)-4-metyl- tiazol 2-amino-4-metyltiazol (4,57 g, 40 mmol) och díetyletoximetylenmalonat (9,51 g, 44 mmol) blan- dades och blandningen upphettades på ett vattenângbad i en timme. Reaktionsblandningen kyldes och 2-(2,2-di- karbetoxietenylamino)-4-metyltiazol (9,8 g, Rf 0,5 vid tunnskiktskromatografering på kiseldioxidgel med använd- ning av kloroform/1% etanol som elueringsmedel) utfäll- des genom tillsats av 60 ml hexan. ' Exemgel 19 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)tiazol 2-aminotiazol (10,0 g, 0,10 mol) och dietyl- etoximetylenmalonat (23,8 g, 0,11 mol) blandades och blandningen upphettades på ett vattenângbad i 1,25 tim- mar. Reaktionsblandningen kyldes och den sä erhållna halvfasta substansen omristalliserades i hexan och man erhöll renad 2-(2,2-dikarbetoxietenyl)tiazol (17,2 g i tvâ utbyten, Rf 0,6 vid tunnskiktskromatografering på kiseldioxidgel med användning av kloroform/1% etanol som elueringsmedel).
Exemgel 20 g 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-5- -metyltiazol 2-amino-5-metyltiazol (6,85 g, 60 mmol) och dietyletoximetylenmalonat (14,3 g, 66 mmol) upphettades på ett vattenángbad i en timme. Reaktionsblandningen kyldes och produkten utfälldes genom tillsats av unge-' fär 75 ml hexan. Renad 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)- -5-metyltiazol (14,1 g i två utbyten, Rf 0,55-0,65 vid tunnskiktskromatografering på kiseldioxidgel med använd- ning av kloroform/1% etanol som elueringsmedel) erhölls genom omkristallisation i hexan. ' Exemgel 21 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-5- -etyltiazol u 40 448 732 38 2-amino-5-etyltiazol (11,7 g, 91,3 mmol) och dietyletoximetylenmalonat (21,7 g, 100,43 mmol) blandades och blandningen upphettades på ett vatten- ângbad i 45 minuter. 2-(2,2-dikarbetoxietylamino)-5- -etyltiazol (27,2 g, Rf 0,6 respektive 0,7 vid tunn- skiktskromatografering på kiseldioxidgel med använd- ning av kloroform/1% etanol respektive hexan/etylace- tat 2:1 som elueringsmedel) erhölls genom kylning i form av en olja. Denna användes direkt i det efterföl- jande steget.
Exemgel 22 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4-(2- -metyl-2-propy1)tiazo1 2-amino-4-(2-metyl-2-propyl)tiazol (15,6 g, 0,1 mol) och dietyletoximetylenmalonat (23,8 g, 0,11 mol) blandades och blandningen upphettades på ett vat- tenångbad i 2 timmar. 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4- -(2-metyl-2-propyl)tiazol erhölls vid kylning i form av en våt, fast substans. Denna användes direkt i det efterföljande steget.
Exemgel 23 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4- -etyltiazol I ' 2-amino-4-etyltiazol (20,5 g, 0,16 mol) och dietyletoximetylenmalonat (35_g, 0,17 mol) blandades och blandningen upphettades på ett vattenångbad i 2 tim- mar. 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4-etyltiazol er- hölls vid kylning i form av en olja. Denna användes di- rekt i det efterföljande steget. (Rf 0,75 vid tunn- skiktskromatografering på kiseldioxidgel med användning av kloroform/1% etanol som elueringsmedel).
Pâ samma sätt omvandlades 2-amino-4-isoprop- yltiazol (58,6 g, 0,415 mol) och dietyletoximetylenma- lonat (92 ml, 0,455 mol) till 2-(2,2-dikarbetoxietenyl- aminø)-4-isopropyltiazol. (Rf 0,7 vid tunnskiktskroma- tografering på kiseldioxidgel och användning av kloro- form/1% etanol som elueringsmedel).
Exempel 24 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-6- -fenylcyklohexenotiazol' I. H' W 40 39 448 732 2-amino-6-fenylcyklohexenotiazol (10,4 g, 45,2mmol)och dietyletoximetylenmalonat (10 ml, 49,5 mmol) blandades och blandningen upphettades på ett vat- tenångbad. Efter 15 minuter gick den fasta substansen i lösning. Efter ytterligare 30 minuters upphettning omvandlades hela reaktionsblandningen till en fast massa. Räprodukten omkristalliserades i cyklohexan och man erhöll renad 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-6-fen- ylcyklohexenotiazol (15,3 g, smältpunkt 131-133°C).
Exemgel 25 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-6-metyl- cyklohexenotiazol 2-amino-6-metylcyklohexenotiazol (23,3 g, 0,139 mol) blandades med dietyletoximetylenmalonat (31 ml, 0,153 mol) och blandningen upphettades på ett vat- tenångbad. Efter ungefär 10 minuters upphettning erhölls en klar, orangefärgad olja. Efter en timmes upphettning inducerades kristallisationen genom skrapning. Renad 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-6-metylcyklohexenotiazol (40,2 g, smältpunkt 106-109°C) erhölls genom omkristal- lisation i etanol.
Exemgel 26 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-6,6- -dimetylcyklohexenotiazol 2-amino-6,6-dimetylcyklohexenotiazol (9,8 g, 53,8 mmol), dietyletoximetylenmalonat (12 ml, 59,4 mmol) och etanol (ca 5 ml) blandades och blandningen upphetta- des på ett vattenångbad i 1,5 timmar. Etanolen avdrevs under den första delen av upphettningsperioden. Vid kyl- ning och skrapning utkristalliserade produkten. Renad 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-6,6-dimetylcyklohexenotia- zol (14,3 g, smältpunkt 83-85°C) erhölls genom omkristal- lisation i hexan.
Analys - ' % C % H % N beräknat för C11H2@OrN2S: 57,93 6,86 7,95 funnet: 57,72 6,66 7,94 Exemgel 27 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4- -(2-butyl)tiazol 2-amino-4-(2-butyl)tiazol (8,44 g, 54 mmol) 40 448 732 “ och dietyletoximetylenmalonat (11,7 g, 54 mmol) blan- dades och blandningen upphettades på ett vattenângbad i en timme, varpå den kyldes. Man erhöll 2-(2,2-dikar- betoxietenylamino)-4-(2-buty1)tiazol (17,6 g, Rf 0,75 vid tunnskiktskromatograferíng på kiseldioxidgel med användning av klroform/1% etanol som elueringsmedel).
Exemgel 28 Etyl-1-oxo-1H-6,7~dimetyltiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylat 1 2-(2-dikarbetoxietenylamino)-4,5-dimetyl- tiazol (4,17 g, 14 mmol) blandades med 30 ml "Dowtherm A" (se sid 10, rad 6 och 7) och blandningen upphettades vid 220°C i 1,5 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och ungefär 125 ml petroleumeter tillsattes. Den fasta sub- stansen som avskilde sig avfiltrerades, blandades på nytt med moderluten och kromatograferades i en kiseldi- oxidgelkolonn 70 x 180 mm med användning av kloroform som elueringsmedel. Efter en första fraktion om 125 ml uppsamlades sex fraktioner om 250 ml. Lösningsmedlet avdrevs till torrhet och man erhöll râprodukten (2,42 g, smältpunkt 114-115°C). Genom omkristallisation i cyklo- hexan erhölls renad etyl-1-oxo-1H-4,5-dimetyltiazolo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (1,64 g, smältpunkt 119- 12o°c).
Analys - % C % H % N beräknat för C;1H12N2O3S: 52,37 4,79 11,10; jonmassa 252 funnet: 52,21 4,85 11,23; jonmassa 252 Exemgel 29 Etyl-1-oxo-1H-6-metyl-7-etyltiazolo- [3,2-a]pyrimiain-2-karboxylat 2-(2-dikarbetoxietenylamino)-4-etyl-5-mety1- tiazol (6,25 g) blandades med 30 ml "Dowtherm A" (se sid , rad 6 och 7) och blandningen upphettades vid 215°C i 2,5 timmar. Reaktionsblandningen kyldes, petroleumeter tillsattes och râprodukten (1,96 g) avfiltrerades. Av rå- produkten omkristalliserades 630 mg i cyklohexan och man erhöll renat 1-oxo-1H-6-metyl-7-etyltiazolo[3,2-a]pyri- miain-2-karboxyiat (301 mg, smältpunkt 122-124°c). 40 41 448 732 Analys - % C % H % N beräknat för C12H1@N2O3S: 54,12 5,30 10,52 funnet 54,09 5,26 10,63 Exemgel 30 Etyl-1-oxo-1H-6-etyl-7-metyltiazolo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4-metyl-5- -etyltiazol (12 g) blandades med 60 ml "Dowtherm A" (se sid 10, rad 6 och 7) och blandningen upphettades vid 205°C i 3 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och kroma- tograferades på en kiseldioxidgelkolonn 90 x 205 mm.
Som elueringsmedel användes kloroform innehållande 1% etanol. Sju produkthaltiga fraktioner om vardera 250 ml uppsamlades, kombinerades och lösningsmedlet avdrevs, varigenom man som återstod erhöll en olja. Denna kroma- tograferades på nytt i en kiseldioxidgelkolonn 60 x 600 mm med användning av samma elueringsmedel. Fraktioner (165 x 8 ml) kombinerades, lösningsmedlet avdrevs och man erhöll som återstod en olja. Denna kristalliserade vid triturering med diisopropyleter. Genom omkristalli- sation i cyklohexan erhölls renat etyl-1-oxo-1H-6-etyl- -7-metyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (2,45 g, smaltpunkt ss-ss°c).
Analys - % C % H % N beräknat för C12H1qN2O3S: 54,12 5,30 10,52; jonmassa 266 funnet: 54,26 5,23 10,57; jonmassa 266 Exemgel 31 Etyl-oxo-1-1H-6,7-dietyltiazolo[3,2-a]py- rimidin-2-karboxylat 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4,5-dietyltia- zol (26,1 g) och 300 ml "Dowtherm A" (se sid 10, rad 6 och 7) sammanblandades och blandningen upphettades vid 225°C i 3,5 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och kromatogra- ferades på en kiseldioxidgelkolonn 60 x 320 mm. "Dowtherm A" eluerades med hexan och produkten eluerades med hexan/ kloroform 2:1. Trettiotre fraktioner om vardera 250 ml uppsamlades. Fraktionerna 8-33 kombinerades och lösnings- medlet avdrevs, varigenom man erhöll etyl-1-oxo-1H-6,7- -dietyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (22 g, Rf 0,4-0,5 vid tunnskiktskromatografering på kiseldiokidgel 40 448 752 42 med användning av kloroform/1% etanol som elueringsme- del) i form av en olja.
På samma sätt omvandladés följande produk- ter enligt exemplen 12 och 14: 2-(2,2-dikarbometoxietenylamino)-4-etyl-5- -metyltiazol; 2-(2,2-dikarbopropoxietenylamino)-4-etyl- -5-metyltiazol; 1 2-(2,2-dikarboisopropoxietenylamino)-4-ety1- -5-metyltiazol: 2-(2,2-dikarbometoxietenylamino)~4,5-dietyl- tiazol; 2-(2,2-äikarbopropoxietenylamíno)-4,S-dietyl- tiazol; 2-(2,2-dikarboisopropoxietenylamino)-4,5- -dietyltiazol; 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4-pentyltia- zol; 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4-propyl-5- -etyltiazol; ' 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4,5-diiso- propyltiazol; 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-5-propyltia- zol; 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-5-isopropyl- tiazol; 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-5-pentyltia- zol; 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-6-fenylcyk1o- pentenotiazol; 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-5,7-dimetyl- cyklohexenotiazol; 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-7-metylcyklo- octenotiazol, och 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4,4,6-trimetyl- cyklopentenometyltiazol, till metyl-1-oxo-1H-6-metyl-7-etyltiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylat; propyl-1-oxo-1H-6-metyl-7-etyltiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylat; o 40 43 448 732 isopropyl-1-oxo-1H-6-mety1-7-etyltiazolo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat; metyl-1-oxo-1H-6,7-dietyltiazolo[3,2-a]py- rimidin-2-karboxylat; propyl-1-oxo-1H-6,7-dietyltiazolo[3,2-a]py- rimidin-2-karboxylat; isopropyl-1-oxo-1H-6,7-dietyltiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylat; etyl-1-oxo-1H;7-pentyltiazolo{3,2-a]pyrimi- din-2-karboxylat; etyl-1-oxo-1H-6-etyl-7-propyltiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylat; etyl-1-oxo-1H-6,7-diisopropyltiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylat; etyl-1-oxo-1H-6-propyltiazolo[3,2-a]pyrimi- din-2-karboxylat; etyl-1-oxo-1H-6-isopropyltiazolo[3,2-a]- pyrímidin-2-karboxylat; etyl-1-oxo-1H-6-pentyltiazolo[3,2-a]pyrimi- din-2-karboxylat; etyl~1-oxo-1H-6-fenylcyklopentenotiazolo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat; etyl-1-oxo-1H-6,8-dimetylcyklohexenotiazolo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat: etyl-1-oxo-1H-8-metylcykloootenotiazolo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat, respektive etyl-1-oxo-1H-6,8,8-trimetylcyklopenteno- tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat.
Exemgel 32 etyl-1-oxo-1H-cyklopentenotiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylat 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)cyklopenteno- tiazol (7,0 g) sammanblandades med 40 ml "Dowtherm A" och blandningen upphettades vid 225-230°C i ungefär en timme. Reaktionsblandningen kyldes och kromatografera- des på kiseldioxidgel (70 x 190 ml)."Dowtherm A" elue- rades med hexan. Produkten eluerades med kloroform/1% etanol. Fyra fraktioner om vardera 250 ml upfisamlades, kombinerades och lösningsmedlet avdrevs, varigenom man erhöll en olja. En del av oljan kristalliserade vid 40 448 732 44 triturering med cyklohexan och man erhöll råprodukten (1,91 g). Genom omkristallisation av 0,6 g av denna råprodukt erhölls renat etyl-1-oxo-1H-cyklopentenotia- zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (0,33 g, smältpunkt 102-1o3°c).
Analys - % C % H % N beräknat för C12H12N2O3S: 54,33 4,58 10,60 funnet: 54,54 4,71 10,71 Exemgel 33 etyl-1-oxo-1H-cyklohexenotiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylat I 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)cyklohexeno- tiazol (12,6 g) sammanblandades med 125 ml "Dowtherm A" och blandningen upphettades vid 230°C i 25 minuter. Reak- tionsblandningen kyldes och kromatograferades på kisel- dioxidgel (60 x 320 mm). "Dowtherm A" eluerades med hexan och produkten eluerades med kloroform/1% etanol i 14 fraktioner om vardera 125 ml. Rätt etyl-1-oxo-1H- -cyklohexenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (10,7 g, smältpunkt 92-94°C) erhölls genom kombination av frak- tionerna och avdrivning av lösningsmedlet.
Som ett alternativ sammanblandades 2-(2,2- -dikarbetoxietenylamino)cyklohexenotiazol (80 g, 0,25 mol), trifluorättiksyraanhydrid (101 g, 68 ml, 0,48 mol), toluen (0,8 1) och etanol (1 1) och blandningen kokades under återflöde i 21 timmar. Reaktionsblandningen kyl- des och 300 ml vatten tillsattes. Toluenfasen (den övre fasen) avskildes, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumkloríd, torkades över vattenfritt magnesium- sulfat, filtrerades, indunstades till 150 ml (uppslam- ning), utspäddes med 1 1 etanol (lösning), koncentrera- aes till 280 ml, kyiaes till s°c, granuieraaes och filt- rerades, varigenom man erhöll relativt rent etyl-1-oxo- -1H-cyklohexenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (47 g, smäitpunkt 105-1os°c).
Exemgel 34 etyl-1-oxo-1H-cykloheptenotiazolo[3,2-a]- gyrimidin-2-karboxylat 2-aminocykloheptenotiazol (25,2 g, 0,15 mol), dietyletoximetylenmalonat (35,7 g, 0,165 mol) och "Dow- 40 45 448 732 therm A" (400 ml) sammanblandades och blandningen upp- hettades vid 2zo-23o°c 1 2 timmar. Reaktiomsblamanimg- en kyldes och kromatograferades pâ kiseldioxidgel (90 x 235 mm). "Dowtherm A" eluerades med hexan. Produkten eluerades med hexan/kloroform 1:1 i 30 fraktioner om vardera 500 ml. Fraktionerna 6-30 kombinerades och lös- ningsmedlet avdrevs, varigenom man erhöll en râprodukt i form av en våt, fast substans. Renat etyl-1-oxo-1H- -cykloheptenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (27,1 g, smältpunkt 78-79°C) erhölls genom omkristal- lisation i cyklohexan. 5 Samma produkt erhölls genom upphettning av 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)cykloheptenotiazol i "Dowtherm A". Produkten isolerades och renades på ovan angivet sätt.
Exemgel 35 etyl-1-oxo-1H-cyklooctenotiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylat 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)cykloocteno- tiazol (3,13 g) sammanblandades med 30 ml "Dowtherm A" och blandningen upphettades vid 220°C i 2,5 timmar.
Reaktionsblandningen kyldes och kromatograferades på kíseldioxidgel (70 x 190 mm). "Dowtherm A" eluerades med hexan. Produkten eluerades med kloroform/1% etanol i fyra fraktioner om vardera 125 ml. Fraktionerna kom- binerades, lösningsmedlet avdrevs och man erhöll en ol- ja och fast etyl-1-oxo-1H-cyklooctenotiazolo[3,2-a]py- rimidin-2-karboxylat (1,956 g, Rf 0,5 vid tunnskiktskro- matografering på kiseldioxidgel med användning av klo- roform/1% etanol som elueringsmedel) erhölls vid tri- turering med hexan.
Exemgel 36 etyl-1-oxo-1H-7-metyltiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylat 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4-metyltia- zol (9,8 g) sammanblandades med S0 ml "Dowtherm A" och blandningen upphauaaaas vid 22o°c i 2 timmar. Raaktions- blandningen kyldes och 50 ml hexan tillsattes. Râproduk- ten avfiltrerades och omkristalliserades i etanol, var- igenom man erhöll renat etyl-1-oxo-1H-7-metyltiazolo- 2163 40 448 732 46 [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (4,6 g, smältpunkt 187- 1e9°c).
Denna ester framställdes också genom att 2-amino-4-metyltiazol direkt kondenserades med etylet- oxymetylenmalonatgenom âterflödeskokning i triklorben- sen (Allen o.a., J. Org. Chem., 24, 779 /1959/).
Exemgel 37 etyl-1-oxo-1H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylat 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)tiazol (17,2 g) sammanblandades med 200 ml "Dowtherm A" och blandningen upphettades vid 215°C i 30 minuter. Reaktionsblandningen kyldes och man erhöll en uppslamning. Hexan (100 ml) tillsattes och råprodukten avfiltrerades. Genom kris- tallisation i etanol erhölls renat etyl-1-oxo-1H-tia- zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (8,0 g, smältpunkt 184-1ss°c).
Denna ester framställdes också genom att 2-aminotiazol direkt kondenserades med etyletoximety- lenmalonat genom återflödeskokning i triklorbensen (Allen o.a., J. Org. Chem., 24, 779 /1959/).
Exemgel 38 etyl-1-oxo-1H-6-metyltiazolo[3,2-a]py- rimidin-2-karboxylat 2-(2,2-dikarbetoxietenyl)-5-metyltiazol (14,1 g) samanblandades med 150 ml "Dowtherm A" och blandningen upphettades vid 220°C i 1,5 timmar. Reak- tionsblandningen kyldes och försattes med ungefär 300 ml hexan. Produkten avfiltrerades och renat ety1-1-oxo- -1H-6-metyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (6,4 g, smältpunkt 149-151°C) erhölls genom omkristallisation i diisopropyleter.
Denna ester framställdes också genom att 2-amino-5-metyltiazol direkt kondenserades med etyl- etoximetylenmalonat genom kokning i triklorbensen (Dunwel1 o.a., J. Chem. Soc., (C) 1971, 2094).
Exemgel 39 etyl-1-oxo-1H-6-etyltiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylat _ 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-5-etyltiazol 40 'funnetz 47 448 732 (25,7 g, 86 mmol), trifluorättiksyraanhydrid (36,2 g, 172 mmol) och toluen (150 ml) sammanblandades och blandningen kokades under återflöde i ungefär 20 tim- mar. Reaktionsblandningen avdrevs till torrhet, åter- stoden upptogs i 300 ml kloroform och kloroformlös- ningen tvättades med en mättad natriumbikarbonatlös- ning och därefter med en mättad natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt natríumsulfat, avdrevs till torrhet och återstoden triturerades med diisopropyl- eter, varigenom man erhöll etyl-1-oxo-1H-6-etyltiazol- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (17,8 g, smältpunkt 148- 1so°c). En portion av proaukten (5,2 g) omkristallise- rades i ungefär 75 ml etylacetat och man erhöll ytter- ligare renad produkt (4,1 g, smältpunkt 149-150°C).
Analys - g % C % H % N beIäknaÜ för C11H12N203SZ 52,37 4,79 11,10 funnet: 52,30 4,51 11,14 Exempel 40 etyl-1-oxo-1H-7-(2-metyl-2-propyl)tiazolo- [3,2-alpyrimiain-2-karboxylat 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4-(2-metyl- -2-propy1)tiazol (32,6 g) blandades med 400 ml "Dowtherm _ A" och blandningen upphettades vid 230°C i en timme.
Reaktionsblandningen kyldes och kromatograferades på - kiseldioxidgel (60 x 600 mm). "Dowtherm A" eluerades med hexan och produkten eluerades med kloroform. Nio fraktioner om vardera 500 ml uppsamlades. Fraktionerna 6-9 kombinerades och lösningsmedlet avdrevs till torr- het, varigenom man erhöll etyl-1-oxo-1H-7-(2-metyl-2- -propyl)tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (11,4 g, smältpunkt 145-147°c).
Ytterligare produkt (2,04 g) erhölls ur den femte fraktionen genom avdrivning till en våt, fast sub- 'stans och triturering av återstoden med cyklohexan. 1 g av det större utbytet omkristalliserades i cyklohexan goch man erhöll ytterligare renad produkt (0,62 g, smält- punkt 148-1¿9°c).
Analys - % C % H % N zbêräknat för C13H15N2O3S2 §5,7Û 5,75 9,99 55,14 5,58 9,95- 40 4,48 732 48 Exemgel 41 etyl-1-oxo-1H-7-etyltiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylat 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4-etyltia- zol (47,7 g, 0,16 mol) omrördes i 500 ml toluen och trifluorättiksyraanhydrid (45 ml, 0,32 mol) tillsat- tes. En mild exotermisk reaktion följde och reaktions- blandningen kokades under återflöde i 26 timmar, varpå den kyldes och försattes med 250 ml etylacetat. Bland- ningen extraherades försiktigt med 250 ml vattenlösning av natriumbikarbonat (koldioxidutveckling), därefter med 250 ml mättad natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och avdrevs till torrhet. In- dunstningsåterstoden uppslammades i diisopropyleter och råprodukten avfiltrerades. Genom omkristallisation av råprodukten i acetonitril erhölls renat etyl-1-0xo- -1H-7-etyltiazol[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (10,33 g, smältpunkt 17s-177°c) .
Analys - % C % H % N beräknat för C11H12N2Û3S2 52,37 4,79 V 11,10 funnet: 52,34 4,85 11,27 Ett andra utbyte (1,58 g, smältpunkt 176- 178°C) erhölls ur acetonitrilmoderluten.
Exemgel 42 etyl~1-oxo-4H-7-isopropyltiazolo[2,3-a]- pyrimidin-2-karboxylat 2-(2,2-dikarbetoxi)-4-isopropyltiazol (10 g) sammanblandades med 100 ml "Dowtherm A" och blandningen upphettades vid 220°C i 2 timmar, kyldes till rumstempe- raturen över natten och upphettades därefter på nytt vid 220°C i ytterligare 5 timmar. Blandningen kyldes till rumstemperaturen, ca 200 ml hexan och spärmängder av olösliga beståndsdelar avfiltrerades. Hexanen avdrevs och återstoden kromatograferades på ungefär 500 g kisel- dioxidgel. “Dowtherm A" eluerades med hexan och produk- ten eluerades med kloroform. Fraktioner innehållande produkt kombinerades och avdrevs till torrhet och åter- stoden uppslammades i diisopropyleter. Produkten (smält~ punkt 143-144°C) avfiltrerades. Râprodukten omkristal- liserades i etanol och man erhöll renat etyl-1-oxo-1H-7- 40 49 448 732 -isopropyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (1,49 g, smältpunkt 145-147°C, NMR: singletter vid 68,6 och 67,3 vardera svarande mot en proton, och multipletter centre- rade vid 64,2 och 61,2 svarande mot tre protoner respek- tive nio protoner.
Exemgel 43 etyl-1-oxo-1H-7-fenylcyklohexenotiazol- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)6-fenylcyklo- hexenotiazol (15,3 g, 38,2 mmol) uppslammades i 150 ml toluen. Trifluorättiksyraanhydrid (10,8 ml, 76,5 mmol) tillsattes och man erhöll en klar lösning. Denna koka- des under âterflöde i 16 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperaturen, utspäddes med 150 ml etyl- acetat, extraherades 2 gånger med 150 ml 5% kaliumkar- bonatlösning och en gång med 150 ml mättad natriumkloridlös- ning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och av- drevs till torrhet. Den fasta återstoden omkristallise- rades i acetonitril och man erhöll renat etyl-1-oxo-1H- -7-fenylcyklohexenotiazol:B,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (9,a9 g, smältpunkt 160-1a1,5°c).
Exemgel 44 etyl-1-oxo-1H-7-metylcyklohexenotiazolo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-6-metylcyklo- hexenotiazol (40,2 g, 0,119 mol) löstes i 400 ml toluen.
Trifluorättiksyraanhydrid (33,5 ml, 0,237 mol) tillsat- tes, varpâ en mild exotermisk reaktion följde. Reaktions- blandningen kokades under âterflöde hela natten (16 tim- mar), kyldes till rumstemperaturen, utspäddes med 400 ml etylacetat, extraherades tvâ gånger med 400 ml 1N-K2C0; och en gång med 400 ml mättad natriumkloridlösning, tor- kades över vattenfritt natriumsulfat och avdrevs till torrhet. Genom omkristallisation av indunstningsâter- stoden i cyklohexan innehållande en ringa mängd etylace- tat erhölls renat etyl-1-oxo-1H-7-metylcyklohexenotia- zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (29,3 g, smältpunkt 127-129°c). 40 448 732 W Exemgel 45 etyl-1-oxo-1H-7,7-dimetylcyklohexeno- tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-6,6-dimet- yltiazol (13 g, 36,9 mmol) löstes i 130 ml toluen.
Trifluorättiksyraanhydrid (10,4 ml, 73,6 mmol) till- sattes och blandningen kokades under âterflöde i 16 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till rumstempera- turen, utspäddes med 150 ml etylacetat, extraherades 2 gånger med 130 ml mättad natriumbikarbonatlösning och en gång med 150 ml mättad natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunsta- des till torrhet. Indunstningsâterstoden omkristalli- serades i hexan och man erhöll renat etyl-1-oxo-1H-7,7- -dimetylcyklohexenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karbcxylat (9,4o g, smältpunkt 92-94°c).
Analys - % C % H % N beräknat för C15H15N203S: 58,80 5,92 9,14 funnet: 58,93 5,48 9,01 Exemgel 46 ety1-1-oxo-1H-7-(2-buty1)tiazo1o[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylat 2-(2,2-dikarbetoxietenylamino)-4-(2-butyl)- tiazol (17,6 g) blandades med 175 ml "Dowtherm A" och blandningen upphettades vid 225°C i 2,5 timmar. Reak- tionsblandningen kyldes och kromatograferades på kisel- dioxidgel (60 x 600 mm). "Dowtherm A" eluerades med hexan. Produkten eluerades med kloroform/hexan 2:1.
Fraktionerna 4-8 (vardera 500 ml) kombinerades och av- drevs till en olja. Denna upptogs i ungefär 400 ml het hexan, det hela blandades med träkol och kyldes, varige- nom man erhöll kristalliniskt etyl-1-oxo-1H-7-(2-butyl)- tíazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (2,12 g, smältpunkt 105,5-1os°c).
Analys - % C % H % N beräknat för C13H1G03N2S: 55,70 5,75 9,99 funnet: 55,82 5,40 10,22 Exemgel 47 1-oxo-1h-6,7-dimetyltiazolo[3,2-a]pyrimi- din-2-karboxylsyra 40 51 448 732 Etyl-1-oxo-1H-6,7-aimetyitiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylat (1,41 g) upphettades på ett vattenângbad tillsammans med 20 ml 48% bromvätesyra i en timme. Upplösning inträdde inom loppet av nâgra få minuter och fast material började bildas vid reaktions- tidens slut. Reaktionsblandningen kyldes och produkten avfiltrerades. Genom omkristallisation i etanol erhölls renad 1-oxo-1H-6,7-diemtyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2- -karboxylsyra (508 mg, smältpunkt 189-190°C).
Analys - % C % H % N beräknta för C9H3O;N2S: 48,21 3,60 12,49; jonmassa 224 funnet: 48,21 3,68 12,44; jonmassa 224 Exemgel 48 1-oxo-1H-s-metyl-7-atyiciazolo[3,2-a]pyr1- midin-2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-6-metyl-7-etyltiazolo[3,2-]py- rimidin-2-karboxylat (971 mg) upphettades på ett vatten- ångbad med 15 ml 48% bromvätesyra. Upplösning inträdde nästan omedelbart. Upphettningen fortsattes i 2,5 tim- mar, varpå reaktionsblandningen kyldes, varvid produk- ten bildades i form av en filtrerbar fast substans. Ge- nom omkristallisation av râprodukten i isopropylalkohol erhölls renad 1-oxo-1H-6-metyl-7-etyltiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylsyra (354 mg, smältpunkt 201-202°C).
Analys - % C % H % N beräknat för C10H1°03N2S: 50,41 4,23 11,76 funnet: 50,28 4,26 11,80 Exemgel 49 1-oxo-1H-6-etyl-7-metyltiazolo[3,2-a]py- rimidin-2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-6-etyl-7-metyltiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylsyra (1,33 g) upphettades på ett vattenångbad tillsammans med 10 ml 48% bromvätesyra i minuter, varpå en fast substans började bildas.
Blandningen kyldes och råprodukten avfiltrerades. Genom omkristallisation i isopropylalkohol erhölls renat 1-oxo- -1H-6-etyl-7-metyltiazolo[3,2-a]pyrimidin (596 mg, smält- punkt 174-176°c).
Analys - % C % H % N beräknat för C1uH1oOaNzS: 50,41 4,23 11,76 46 448 732 52 % C % H % N funnet: 50,44 4,22 11,82 Exemgel 50 1-oxo~1H-6,7-dietyltiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-6,7-aietyltiazalo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylat (19,2 g) upphettades i en timme vid 85°C tillsammans med 48% vattenlösning av HBr. Gasut- veckling (antagligen dekarboxyleringsprodukt) iakttogs.
Reaktionsblandningen kyldes, gjordes basisk med koncent- rerad ammoniumhydroxid och oomsatt utgângsmaterial och föroreningar avlägsnades genom extraktion med etylacetat.
Vattenfasen surgjordes med ättiksyra och den fasta pro- dukten avfiltrerades. Râprodukten omkristalliserades i isopropylalkohol, varigenom man erhöll en partiellt re- nad produkt (5,4 g) i tvâ utbyten. Partiellt renat ma~ terial (2,5 g) omkristalliserades en andra gång i iso- propylalkohol, varigenom man erhöll renad 1-oxo-1H-6,7- -dietyltiazolo[3,2-alpyrimidin-2-karboxylsyra (1,6 g, smältpunkt 104-106°C, grumlig).
Analys - % C % H % N beräknat för C11H12O3N2S: 52,37 4,79 11,10 funnet: 52,31 4,79 11,16 Exemgel 51 1-oxo-1H-cyklopentenotiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-cyklopentenotiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylat (1,3 g) upphettades tillsammans med ml 48% bromvätesyra på ett vattenångbad i 30 minuter.
Upplösning inträdde efter ungefär 5 minuter. En fast substans började bildas vid upphettningsperiodens slut.
Reaktionsblandningen kyldes och râprodukten avfiltrera- des. Genom omkristallisation i isopropylalkohol erhölls renat 1-oxo-1H-cyklopentenotiazolo[3,2-a]pyrimidin (0,51 g, smältpunkt 202-zo3,s°c).
Analys - % C % H % N beräknat föl' C10H3Û3N2S3 5Û,84 3,41 11,86 50,42 3,57 11,65 Natrium- och kaliumsalterna erhölls genom upplösning av den fria syran i vatten tillsammans med funnet: 40 ü 448 732 en ekvivalent erforderlig hydroxid och avdrivning av vattnet i vakuum eller frystorkning.
N-metylmorfolinsaltet framställdes genom upplösning av syran i metylenklorid tillsammans med N-metylmorfolin i ett ringa överskott och indunstning till torrhet eller utfällning av saltet genom kylning och tillsats av hexan.
Exemgel 52 1-oxo-1H-cyklohexenotiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-cyklohexenotiazolo[3,2-a]py- rymidin-2-karboxylat (2,8 9) upphettades pâ ett vatten- ângbad tillsammans med 30 ml 48% bromvätesyra. Upplös- ning inträdde inom nâgra få minuter efter upphettning- ens början. Produkt började falla ut vid reaktionsperio- dens slut. Reaktionsblandningen kyldes i ett isbad och 1-oxo-1H-cyklohexenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxyl- syra (1,66 g, smältpunkt 188-189°C) avfiltrerades. Ge- nom omkristallisation i etanol erhölls 1,38 g med samma smältpunkt.
Samma produkt framställdes genom omrörning av 22,3 g av etylestern med 223 ml 48% bromvätesyra i ett iägtryckskärl. Upplösning inträaae vid ss-7o°c.
Reaktionsblandningen uppvärmdes under 40 minuter till en maximal temperatur av 85°C och ett maximalt över- tryck av 48,3 kPa. Reaktionsblandningen kyldes till 45°C, övertrycket avblâstes, blandningen kyldes till °C, omrördes i en timme och relativt ren produkt av- fiitreraaes direkt (12,4 g, smältpunkt 192-194°c).
Natriumsaltet framställdes genom upplösning av syran i metanol tillsammans med en ekvivalent natrium- metoxid och avdrivning till torrhet eller utfällning av saltet genom kylning och tillsats av hexan.
Exemgel 53 1-oxo-1H-cykloheptenotiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-cykloheptenotiazolo[3,2-a]py- rimidin-2-karboxylat (5,8 g) upphettades i 15 minuter på ett vattenângbad tillsammans med S0 ml bromvätesyra.
Reaktionsblandningen hälldes på is, det hela omrördes 40 448 732 54 och râprodukten avfiltrerades. Genom omkristallisation i etanol erhölls renat 1-oxo-1H-cykloheptenotiazolo[3,2- -a]pyr1m1d1n (2,6: g, smälcpunkt 162-1s3°c).
Analys - % C % H % N beräknat för C12H12O3N2S: 54,53 4,58 10,60; jonmassa 264 funnet: 54,72 4,73 10,88; jonmassa 264 Aminsalterna framställdes genom att en ek- vivalent amin sattes till en varm etanollösning av sy- ran, varpå det hela kyldes, koncentrerades eller för- sattes med hexan. ' Exempel 54 1-oxo-1H-cyklooktenotiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-cyklooktenotiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylat (1,23 gl upphettades i ett oljebad tillsammans med 30 ml 48% bromvätesyra vid 90°C i 4 tim- mar. Reaktionsblandningen kyldes, pH injusterades på 1,5 och produkten extraherades in i etylacetat. Etylacetat- extraktet tvättades med vatten och därefter med en mät- tad natriumkloridlösning, torkades över natriumsulfat och avdrevs till en olja. Oljan löstes i etylacetat och produkten extraherades in i 1N-KOH. Den basiska lösning- en surgjordes med 3N-HCl och produkten extraherades in i etylacetat. Etylacetatlösningen extraherades med vat- ten och därefter med en mättad natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och avdrevs till torrhet, varigenom man erhöll 1-oxo-1H-cykloheptenotia- zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylsyra (308 mg, Rf 0,6 vid tunnskiktskromatografering på kiseldioxidgel med använd- ning av kloroform/1% etanol som elueringsmedel).
De i exemplen 47-53 beskrivna förfarandena tillämpades för omvandling av de motsvarande alkyl-1- -oxo-1H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylaten enligt exempel 31 till: 1-oxo-1H-6-metyl-7-etyltiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylsyra; 1-oxo-1H-6,7-dietyltiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylsyra: 1-oxo-1H-7-pentyltiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylsyra; ' 40 55 448 732 1-oxo-1H-6-etyl-7-propyltiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylsyra; 1-oxo-1H-6,7-diisopropy1tiazo1o[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylsyra; 1-oxo-1H-6-propyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2- -karboxylsyra; 1-oxo-1H-6-ixopropyltiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylsyra; 1-oxo-18-6-pentyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2- -karboxylsyra; 1-oxo-1H-6-fenylcyklopentenotiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylsyra: 1-oxo-1H-6,Sdimetylcyklohexenotiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylsyra; 1-oxo-1H-8-metyloyklooktenotiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylsyra, och 1-oxo-1H-6,8,8-trimetylcyklopentenotiazolo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylsyra.
Exemgel S5 1-oxo-1H-7-metyltiazölo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-13-7-metyltiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylat (3,1 g) upphettades på ett vattenângbad tillsammans med 50 ml 48% bromvätesyra. Upplösning in- trädde inom 5 minuter. Efter ungefär 15 minuters upp- hettning kyldes reaktionsblandningen och produkten som då utföll avfiltrerades. Genom omkristallisation i ättik- syra erhölls renad 1-oxo-1H-7-metyltiazolo[3,2-a]pyrimi- din-2-karboxylsyra (1,4 g, smältpunkt 265°C, sönderdel- ning).
Analys - % C % H % N beräknat för CgH@O3N2S: 45,71 2,88 13,33 funnet: 45,57 3,04 13,40 Exemgel 56 1-oxo-1H-tiazolo[3,2-a]pyrinid1n-2- -karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2- -karboxylat (7,5 g) upphettades på ett vattenångbad i minuter tillsammans med 80 ml 48% bromvätesyra. Upp- lösning inträdde inom loppet av 5 minuter och en fast 40 448 732 56 substans började utfalla nâgra få minuter därefter.
Reaktionsblandningen kyldes i ett isbad, râprodukten av- filtrerades, omkristalliserades ooh man erhöll renad 1-oxo-lH- -tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylsyra (4,66 g, smält- punkt 276°C, sönderdelning).
Analys - % C % H % N beräknat för C7HQO3H2S2 42,86 2,Û6 14,28 funnet: 42,71 2,21 14,32 Denna syra framställdes också ur den ovan angivna mellanprodukten genom âterflödeskokning i 2N- -HCl i överskott (Allen, o.a., J. Org. Chem., 24, 779 /1959/).
Exemgel 57 1-oxo-1H-6-metyltiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-6-metyltiazolo[3,2-a]pyrimi- din-2~karboxylat (5,96 g) upphettades på ett vattenång- bad i en timme tillsammans med 60 ml 48% bromvätesyra.
Reaktionsblandningen kyldes i ett isbad och râprodukten avfiltrerades, tvättades med isopropylalkohol och eter.
Genom omkristallisation av råprodukten i dimetylform- amid erhölls renad 1-oxo-1H-6-metyltiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylsyra (3,73 g, smältpunkt 246-248°C, sön- derdelning).
Analys - % c % H % N beräknat för C;H6O3N2S: 45,71 2,88 13,33 funnet: 45,87 2,94 13,47 Denna syra framställdes också ur den ovan angivna mellanprodukten genom återflödeskokning i 2N-HC1 (Dunwell, o.a., J. Chem. Soc. (C) 1971, 2094).
Exemgel 58 1-oxo-1H-6-etyltiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-6-etyltiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylat (12,6 g) upphettades på ett vattenångbad tillsammans med 125 ml 48% bromvätesyra. Upplösning in- trädde inom några få minuter. Efter 10 minuter började en fast substans bildas. Upphettningen fortsattes i to- talt 40 minuter, varpå reaktionsblandningen kyldes. Rå- produkten (10,1 g) avfiltrerades, Genom omkristallisa- 40 57 448 732 tion av 2,32 g råprodukt (av de 6,8 g som utvanns vid försöksomkristallisation i ättiksyra) i isopropylalko- noi erhölls renaa 1-oxo-1H-6-ety1tiazo1o{3,2-a]pyri- miain-2-karboxyisyra (1,ss g, smältpunkt 162-163°c).
Analys - % C % H % N beräknat för C9H;O;N2S: 48,21 3,60 12,49 funnet: 48,17 3,73 12,42 Exempel 59 1-oxo-1H-7-(2-metyl-2-propyl)tiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-7-(2-metyl-2-propyl)tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (5,6 g) upphettades på ett vattenångbad i 6 timmar tillsammans med 60 ml 48% bromvätesyra. Efter ungefär 10 minuter (innan fullstän- dig upplösning av estern inträdde) blev.reaktionsbland- ningen mycket tjock. Vid upphettningsperiodens slut kyl- des reaktionsblandningen och råprodukten avfiltrerades.
Genom omkristallisation i ättiksyra och torkning över dimetylformamid erhölls renad 1-oxo-1H-7-(2-metyl-2- -propyl)tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylsyra (3,33 g, smäitpunkt 241-242°c, sönderaelning).
Analys - % C % H % N beräknat för C11H120;N2S: 52,37 4,79 11,10 funnet: 52,45 4,82 11,26 Exempel 60 1-oxo-1H-7-etyltiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-7-etyltiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylat (1,5 g) upphettades på ett vattenângbad tillsammans med 15 ml 48% bromvätesyra i 20 minuter. Inom minuter inträdde upplösning och efter 10 minuter börja- de en fast substans utfalla. Efter reaktionstidens slut kyldes reaktionsblandningen till rumstemperaturen, ut- späddes med ungefär 25 ml vatten och råprodukten avfilt- rerades. Råprodukten renades partiellt genom upplösning i 1N-KZCOS och utfällning genom surgöring med 3N-HCl.
Genom omkristallisation i ättiksyra erhölls renat 1-oxo-1H-7-etyltiazolo[3,2-a]pyrimidin (594 mg, smäitpunkt 206-2o9°c). 40 448 732 58 Analys - % C % H % N beräknat för CgHgN20@S: 48,21 3,60 12,49 funnet: 48,01 3,69 12,50 Exempel 61 1-oxo-1H-7-isopropyltiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-7-isopropyltiazolo[3,2-a]py- rimidin-2-karboxylat (909 mg) upphettades på ett vatten- ângbad tillsammans med 10 ml 48% bromvätesyra i 20 mi- nuter. Inom loppet av 5 minuter uppträdde fullständig upplösning. Inom 10 minuter började produkten utfalla.
Efter avslutad upphettning kyldes reaktionsblandningen till rumstemperaturen och råprodukten avfiltrerades.
Genom omkristallisation i etanol erhölls renad 1-oxo-1H- -7-isopropyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylsyra (538 mg, smältpunkt 216-217°c).
Exempel 62 1-oxo-1H-7-fenylcyklohexenotiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-7-fenylcyklohexenotiazolo[3,2- -a]-pyrimidin-2-karboxylat (9,8 g) kokades under åter- flöde tillsammans med 200 ml 48% bromvätesyra i 20 mi- nuter. Upplösning uppnâddes efter ca 10 minuter. Reak- tionsblandningen kyldes och râprodukten avfiltrerades.
Genom omkristallisation i ättiksyra erhölls renad 1-oxo- -1H-7-fenylcyklohexenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxyl- syra (2,2s g, smältpunkt 224-226°c).
Analys - % C % H % N beräknat för C11H1@N2O;S: 62,56 4,32 8,58 funnet: 62,26 4,11 8,52 Ett andra utbyte erhölls ur-moderluten (704 mg, smältpunkt 217-220°C).
Exempel 63 1-oxo-1H-7-metylcyklohexenotiazolo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-7-metylcyklohexenotiazolo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (27,5 g) upphettades på ett vattenångbad i 35 minuter tillsammans med 275 ml 48% bromvätesyra. Efter 10 minuter erhölls en klar lös- ning. Efter 15 minuter började en produkt utfalla. :gu 4 . 40 59 448 732 Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperaturen och raproaukten (14,9 9, sma1fipunkt 181,5-1s3,s°c) avfiit- rerades och tvättades med vatten. Genom omkristallisa- tion i dimetylformamid erhölls renad 1-oxo-1H-7-metyl- cyklohexenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylsyra (10,1 g, smältpunkt 183,5-1ss,s°c).
Analys - % C % H % N beräknat för C12H12N2OQS: 54,53 4,58 10,60 funnet: 54,41 4,28 10,58 Ett andra utbyte erhölls när vatten sattes till dimetylformamidmoderluten (3,11 g, smältpunkt 182- 4 1s4°c).
Exemgel 64 1-oxo-1H-7,7-dimetylcyklohexenotiazolo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylsyra Etgl-1-oxo-1H-7,7-dimetylcyklohexenotiazolo- [3,2-a]pyrimidinz-karboxylat (7,9 g) blandades maa so ml 48% bromvätesyra och blandningen upphettades på ett vattenângbad i 50 minuter. Innan estern fullständigt upplösts började syran utfalla. Reaktionsblandningen kyldes, utspäddes med ca 100 ml vatten, râprodukten (6,7 g) avfiltrerades och tvättades med en ringa volym vatten.
Genom omkristallisation av râprodukten i etanol erhölls renad-1-oxo-1H-7,7-dimetylcyklohexenotiazolo[3,2-a]py- rimidin-2-karboxylsyra (4,7 g, smältpunkt 197-198°C).
Analys - % C % H % N ïg beräknat för C1;H1nN2O;S: 56,10 5,07 10,06 funnet: 55,85 4,84 10,14 Exemgel 65 1-oxo-1H-7-(2-butyl)tiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylsyra Etyl-1-oxo-1H-7-(2-butyl)tiazolo[3,2-a]pyri- 'P miain-2-xarbøxylac (2,0 9) b1anaaaes_mea zo m1 48% brum- vätesyra och blandningen upphettades på ett vattenång- bad i 25 minuter. Inom 5 minuter inträdde upplösning och inom 10 minuter började produkt utfalla. Reaktions- blandningen kyldes rumstemperaturen, utspäddes med unge- ' fär 40 ml vatten, råprodukten (1,3 g, smältpunkt 191- 194°C) avfiltrerades och tvättades med en ringa volym vatten. Genom omkristallisation av râprodukten i etyl- 40 448 732 60 acetat innehållande en ringa mängd etanol erhölls renad 1-oxo-1H-7-(2-butyl)tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxyl- syra (eos mg, smältpunkt 194-197°c).
Analys - % C % H % N beräknat för C11H12N2O3S: 52,37 4,79 11,10 52,20 4,48 11,11 Etylacetatmoderluten indunstades och man er- funnet: höll en liten mängd av ett andra utbyte.
Exemgel 66 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6,7-dimetyltiazo- lol;,2-a]pyrimidin-2-karboxamid 1-oxo-1H-6,7-dimetyltiazolo[3,2-a1pyrímidin- -2-karboxylsyra (367 mg, 1,6 mmol) löstes i 3 ml dimetyl- formamid genom upphettning på ett vattenångbad. 1,1'- -karbonyldiimidazol (292 mg, 1,8 mmol) tillsattes. Gas- utveckling inträdde omedelbart. Så snart denna upphört tillsattes 5-aminotetrazol (153 mg, 1,8 mmol). Upplös- ning inträdde och det bildades en ny, fast substans.
Reaktionsblandningen kyldes, râprodukten avfiltrerades, omkristalliserades i dímetylformamid och man erhöll re- nad N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6,7-dimetyltiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxamid (336 mg, smältpunkt >317°C).
Analys - % C % H % N beräknat för C10HgO2N1S: 41,23 3,11 33,66 funnet: 41,52 3,40 33,47 Exemgel 67 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-metyl-7- -etyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid 1-oxo-1H-6-metyl-7-etyltiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylsyra (238 mg, 1,0 mmol) löstes i 5 ml dimetylformamid och lösningen upphettades på ett vat- tenângbad. 1,1'-karbonyldiimidazol (178 mg, 1,1 mmol) tillsattes. När gasutvecklingen avklingat tillsattes -aminotetrazol (93,5 mg, 1,1 mmol). En fast substans började utfalla efter ungefär 15 minuter. Reaktions- blandningen kyldes och filtrerades och man erhöll N-(5- -tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-metyl-7-etyltiazol[3,2-a]pyri- midin-2-karboxamid (227 mg, smältpunkt >310°C).
Analys - _ % c 1% H % N beräknat för C11H1102N7S: 43,27 3,63 32,11 40 61 448 732 % C % H % N funnet 43,20 3,72 31,88 Exemggl 68 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-etyl-7-metyl- tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid 1-oxo-1H-6-etyl-7-metyltiazolo[3,2-a]pyri- midin-2-karboxylsyra (476 mg, 2,0 mmol) löstes 1 dime- tylformamid på ett vattenângbad. 1,1'-karbonyldiímida- zol (357 mg, 2,2 mmol) sattes till den heta lösningen.
Sedan den uppträdande gasutvecklingen avklingat till- sattes 5-aminotetrazol (187 mg, 2,2 mmol). Inom loppet av nâgra få minuter började en fast substans bildas.
Reaktionsblandningen kyldes, råprodukten avfiltrerades, omkristalliserades i dimetylformamid och man erhöll re- nad N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-etyl-7-mety1tiazol- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid (388 mg, smältpunkt 303°C, sönderdelning.
Analys - % C % H % N beräknat för C11H1102N7S: 43,3 3,6 32,1 funnet: 43,6 3,9 32,3 Exemgel 69 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6,7-dietyltia- zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid 1-oxo-1H-6,7-dietyltiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylsyra (2,52 g, 10 mmol) och 1,1'-karbonyldi- imidazol (1,78 g, 11 mmol) sammanblandades med 15 ml dimetylførmamid och blandningen upphettades på ett vat- tenângbad, varvid gasutveckling och upplösning inträd- de. När gasutvecklingen avklingat tillsattes 5-amino- tetrazol (1,13 g, 11 mmol) och upphettningen fortsattes i 30 minuter. Reaktiønsblandningen kyldes, den utfällda råprodukten avfiltrerades, omkristalliserades i ättiksy- ra och man erhöll renad N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6,7- -dietyltiazolo[3,2-alpyrimidin-2-karboxamid (1,11 g, smältpunkt 283°C, sönderdelning.
Analys - % C % H % N beräknat för C12H13O2N1S: 45,13 4,10 30,70; jonmassa 319 funnet: 45,18 4,24 30,52; jonmassa 319 40 448 732 62 Exempel 70 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-cyklopentenotia- zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid 1-oxo-1H-cyklopentenotiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylsyra (378 mg, 16 mmol) och 1,1'-karbonyldiimi- dazol (285 mg, 17,6 mmol) sammanblandades tillsammans med 3 ml dimetylformamid och blandningen upphettades på ett vattenângbad. Gasutveckling och upplösning inträdde.
När gasutvecklingen avklingat tillsattes 5-aminotetrazol (150 gm, 17,6 mmol). Efter nâgra få minuter började pro- dukt utfalla. Reaktionsblandningen kyldes, råprodukten avfiltrerades, omkristalliserades i dimetylformamid och man erhöll renad N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-cyklopenteno- tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid (313 mg, smältpunkt >31o°c).
Analys - % c % H % N beräknat för C11H9O2N7S: 43,6 3,0 32,3 funnet: 43,6 3,3 32,0 Exempel 71 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-cyklohexeno- tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid 1-oxo-1H-cyklohexenotiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylsyra (0,5 g, 2 mmol) och 1,1'-karbonyldiimi- dazol (0,36 g, 2,2 mmol) löstes i 3 ml dimetylformamid vid rumstemperaturen. Gasutveckling och upplösning in- trädde. När gasutvecklingen avklingat upphettades reak- tionsblandningen på ett vattenângbad, varunder ytterli- gare gasutveckling inträdde. Till den heta lösningen sattes 5-aminotetrazol (0,19 g, 2,2 mmol). Inom loppet av några få minuter började produkt utfalla. Reaktions- blandningen kyldes, råprodukten avfiltrerades, omkristal- liserades och man erhöll renad N-(5-tetrazoly1)-1-oxo-1H- -cyklohexenotiazol[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid (319 mg, smâltpunkt 310°C, sönderdelning).
Analys - % C % H % N beräknat för C1¿H1102N,S: 45,42 3,49 30,90 funnet: 45,59 3,62 30,44 Enligt ett alternativt förfarande löstes syran (2,07 g) i 40 ml metylenklorid och 1,74 ml tri- etylamin vid o°c. Etyikiorfarmiat (o,ss ml) 1 8,1 mi EEE 40 63 448 732 metylenklorid tillsattes under loppet av 20 minuter, varunder reaktionsblandningens temperatur hölls mel- lan 0 och 5°C; Sedan nämnda temperatur upprätthâllits i 45 minuter tillsattes 5-aminotetrazol (0,87 g) i 8,1 ml dimetylacetamid, reaktionsblandningen uppvärm- des till 20°C under loppet av 25 minuter och hölls vid denna temperatur i 90 minuter, varpå produkten avfiltrerades (2,0 g, smältpunkt 308-31000). Produkt framställd på detta sätt (3,9 g) omristalliserades i dimetylacetamid och man erhöll renad N-(5-tetrazolyl)- -1-oxo-1H-cyklohexenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karb- oxamia (3,1 g, smäitpunkt 314-31s°c).
Natriumsaltet av denna amid framställdes .genom upplösning av 5,5 g (17,3 mmol) av amiden i 44 ml vatten och 17,3 ml (17,3 mmol) standardiserad 1N- -NaOH genom omrörning i 30 minuter (pH 11,0). Lös- ningen klargjordes och natriumsaltet utfälldes genom tillsats av 35 ml aceton. Uppslamningen kyldes till °C, granulerades i 3 timmar, natriumsaltet (4,9 g) avfiltrerades och tvättades med kall aceton. Detta natriumsalt (100 mg uppslammat i en 1 ml vatten) upp- visade pH 10,22. Natriumsaltet omkristalliserades ge- nom upplösning av 2,3 g i 23 ml vatten vid 60°C. Den klara lösningen kyldes under loppet av en timme till S°C och granulerades vid denna temperatur i en timme.
Natriumsalt (1,68 g) avfiltrerades. pH för 100 mg om- kristalliserat natriumsalt i 1 ml vatten var 8,80.
Analys - belfäknat för C12H10O2N7SN8..3H202 H20 13,7 viktförlust vid torkning: 13,7 neutralisationsekvivalent: 393 Funnet: : H20 13,43 viktförlust vid torkning: 13,8 neutralisationsekvivalent: 391 Det ovan beskrivna förfarandet (blandad anhydrid) upprepades med den ändringen, att man i stället för etylklorformiat använde ekvivalenta mäng- der metylklorformiat, propylklorformiat, isoporpylklor- formiat, butylklorformiat, t-butylklorformiat, pentyl- klorformiat, fenylklorformiat respektive bensylklor- 40 448 732 64 formiat. Väsentligen samma resultat erhölls. Pâ samma sätt omsattes ekvivalenta mängder av de andra i exemp- len 47-65 beskrivna syrorna med klorformiater och där- efter med 5-aminotetrazol till de motsvarande N-(5-tet- razolyl)amiderna.
Exempel 72 N-(5-tetrazolyl)~1-oxo-1H-cyklohepteno- tiazoio [s , z-a] pyrimiain-z-karboxamia 1-oxo-1H-cyklopentenotiazolo[3,2-a]pyrimi- din-2-karboxylsyra (2,1 g, 8 mmol) och 1,1'-karbonyldi- imidazol (1,4 g, 8,8 mmol) sammanblandades tillsammans med 15 ml dimetylformamid och blandningen upphettades på ett vattenângbad. När gasutvecklingen avklingat till- sattes 5-aminotetrazol-monohydrat (0,86 g, 8,8 mmol).
En fast substans bildades inom loppet av 5 minuter. Ef- ter ytterligare 30 minuters upphettning kyldes reak- tionsblandningen och produkten avfiltrerades. Genom om- kristallisation av råprodukten i dimetylformamid erh- hölls renad N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-cykloheptenotia- zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid (1,61 g, smältpunkt 295-296°c, sönderaeining).
Analys - % C % H % N beräknat för C13H1;0¿N7S: 47,12 3,95 29,59 funnet: 47,10 4,11 29,72 Exempel 73 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-cyk1ooktenotia- zolo [3 , 2-1pyrimidin-z-karboxamia 1-oxo-1H-cykloktenotiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylsyra (308 mg, 1,1 mmol) löstes i 10 ml di- metylformamid och lösningen upphettades på ett vatten- ångbad. 1,1'-karbonyldiimidazol (196 mg, 1,21 mmol) tillsattes. När gasutvecklingen avklingat tillsattes -aminotetrazol (103 mg, 1,21 mmol). Reaktionsblandning- en upphettades i 10 minuter, varunder en fast substans började utfalla. Reaktionsblandningen kyldes, râproduk- ten avfiltrerades, omkristalliserades 1 dimetylformamid och man erhöll renad N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-cyklo- oktenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid (183 mg, smältpunkt 310°C, sönderdelning). 40 65 448 732 Analys - % C å H % N beräknat för C1uH1502N7S2 48,69 4,38 28,39 funnet: 49,01 4,63 27,35 Exemgel 74 N-(5-tetrazolyl)-1-oxp-1H-7-metyl- tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid 1-oxo-1H-7-metyltiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylsyra (0,91 g, 4,3 mmol) och 1,1'-karbonyl- diimidazol (0,89 g, 5,5 mmol) sattes till 5 ml dimet- ylformamid och det hela upphettades på ett vattenång- bad. När gasutvecklingen avklingat tillsattes 5-amino- tetrazol (0,47 g, 5,5 mmol). Innan fullständig upplös- ning uppnâtts började en ny fast substans utfalla. Ef- ter nâgra få minuter kyldes reaktionsblandningen, râ- produkten avfiltrerades, omkristalliserades i dimetyl- formamid och man erhöll renad N-(5-tetrazolyl)-1-oxo- -1n-7-me1-.y1tiazo1o [z , z-a] pyrimiain-z-karbaxamia (1 , o g, smältpunkt >310°C).
Analys - % C % H % N beräknat för CgH7O2N7S: 38,99 2,54 35,36 funnet: 38,97 2,73 34,97 Exemgel 75 N-(5-tetrazolyl)~1-oxo-1H-tiazolo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid 1-oxo-1H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxyl- syra (1,96 g, 10 mmol) löstes i 20 ml dimetylforamid på ett vattenângbad. 1,1'-karbonyldiimidazcl (1,78 g, 11,0 mmol)saüstilllösningen. När gasutvecklingen av- klingat tillsattes 5-amino-tetrazol-monohydrat (1,13 g, 11 mmol) och det bildades på mindre än en minut en fast substans. Efter upphettning i ytterligare 15 minu- ter kyldes reaktionsblandningen, râprodukten avfiltre- rades, omkristalliserades i dimetylformamid och man er- höll renad N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-tiazolo[3,2-a]- pyrimiain-z-karboxamid (1,8 g, smältpunkt >31s°c) .
Analys - % C % H % N beräknat för CßH502N7S: 36,50 1,91 37,25 funnet: 36,62 2,26 37,72 E91» 40 448 732 66 Exempel 76 N-(S-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-mety1tiazolo- [3,2-a]pyrimiain-2-karboxamia 1-oxo-1H-6-metyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2- -karboxylsyra (2,10 g, 10 mmol) och 1,1'-karbonyldiimi- dazol (1,78 g, 11 mmol) sammanblandades tillsammans med 15 ml dimetylformamid och blandningen upphettades på ett vattenángbad. Gasutveckling och upplösning in- trädde. När gasutvecklingen avklingat tillsattes 5-ami- notetrazol-monohydrat (1,13 g, 11 mmol). En fast substans bildades på mindre än en minut. Efter 5 minuters upp- hettning kyldes reaktionsblandningen och man erhöll ge- nom filtrering N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-metyltiazo- lo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid (2,33 g, smältpunkt >318°C).
Analys - % C % H % N beräknat för CgH1O2N1S: 38,99 2,54 35,36 funnet: 39,35 3,00 35,06 Exempel 77 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-etyltiaao1o- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid 1-oxo-1H-6-ety1:iazo1o[3,2-a]pyrim1din-2- -karboxylsyra (4,48 g, 20 mmol) och 1,1'-karbonyldiimi- dazol (3,57 g, 22 mmol) sammanblandades tillsammans med 20 ml dimetylformamid och blandningen upphettades på ett vattenångbad. Gasutveckling och upplösning in- trädde. När gasutvecklingen avklingat tillsattes 5-ami- notetrazol-monohydrat (2,27 g, 22 mmol). Fast substans bildades inom loppet av en minut. Reaktionsblandningen upphettades i ytterligare 15 minuter, kyldes, râpro- dukten avfiltrerades, omkristalliserades i dimetylform- amid och man erhöll renad N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6- -etyiciazoio[3,2-a]pyr1midin (4,7 g, smäitpunkt 274°c, sönderdelning).
Analys - % C % H % N beräknat för C1°H9O¿N7S: 41,23 3,11 33,66 funnet: 41,41 3,30 33,84 Exempel 78 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-7-(2-metyl-2-prop- yl)-tiazoloí3,2-a]pyrimidin-1-karboxamid 40 67 448 732 1-oxo-1H-7-(2-metyl-2-propyl)t1az61o[3,2-a]~ pyrimidin-2-karboxylsyra (2,52 g, 10 mmol) och 1,1'-kar- bonyldiimidazol (1,78 g, 11 mmol) sammanblandades till- sammans med 15 ml dimetylformamid och blandningen upp- hettades på ett vattenångbad. Gasutveckling och upplös- ning inträdde och en fast substans bildades inom nâgra få'minuter. Upphettningen fortsattes i totalt ca 10 mi- nuter, varpå reaktionsblandningen kyldes, råprodukten avfiltrerades, omkristalliserades i dimetylformamid och man erhöll N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-7-(2-metyl-2-prop- yl)tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid (1,62 g, smält- punkt 280°C, sönderdelning).
Analys - % C % H % N beräknat för C1¿H13O2N7S: 45,13 4,10 30,70 funnet: 45,22 4,40 30,05 Exemgel 79 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-7-etyltiazblo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid 1-oxo-1H-7-ety1tiazo1o[3,2-a]pyrimiain-2- -karboxylsyra (502,5 mg, 2,24 mmol) och 1,1'-karbonyldi- imidazol (399,7 mg, 2,46 mmol) sammanblandades tillsam- mans med 3 ml dimetylformamid och blandningen upphetta- des på ett vattenångbad. Gasutveckling och upplösning inträdde. Sedan gasutvecklingen avklingat tillsattes -aminotetrazol-monohydrat (2S3,0 mg, 2,45 mmol) och man erhöll en klar lösning. Efter 2 minuter började en fast substans utfalla. Blandningen upphettades i ytter- ligare 20 minuter, kyldes till rumstemperaturen, råpro- dukten avfiltrerades, omkristalliserades i dimetylform- amid och man erhöll renad N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-7- -etyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid (486,8 mg, smältpunkt 261-262°C, sönderdelning).
Analys - % C % H % N beräknat för C1°H9N702S: 41,23 3,11 33,66; jonmassa 291 funnet: 41,35 3,31 33,55; jonmassa 291 Exemgel 80 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-7-isopropyltiazo- 1o[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamia 1-oxo-1H-7-isopropyltiazolo[3,2-a]pyrimidin- -2-karboxylsyra (537 mg, 2,25 mmol) och 1,1'-karbonyldi- 40 448 732 68 imidazol (401 mg, 2,47 mmol) sammanblandades tillsam- mans med 3 ml dímetylformamid och blandningen upphet- tades på ett vattenångbad. Gasutveckling och upplösning inträdde. Sedan gasutvecklingen avklingat tillsattes 5- -aminotetrazol-monohydrat (255 mg, 2,47 mmol). Produk- ten började genast utfalla. Upphettningen fortsattes i minuter, varpå reaktionsblandningen kyldes, râpro- dukten avfiltrerades, omkristalliserades i dimetylform- amid och man erhöll renad N-(5-tetrazolyl)-1-ox-1H-7- -isopropyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid (328 mg, smältpunkt >3oo°c) .
Analys - % C % H % N beräknat för C11H11O2N7S: 43,27 3,63 32,11 funnet: 43,34 3,76 31,82 Exempel 81 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-7-fenylcyk1o- hexenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-karboxamid 1-oxo-1H-7-fenylcyklohexenotiazolo[3,2-a]- pyrimidin-2-karboxylsyra (980 mg, 3,0 mmol) och 1,1'- karbonyldiimidazol (320 mg, 3,1 mmol) sammanblandades tillsammans med 12 ml dimetylformamid och blandningen upphettades på ett vattenângbad. När gasutvecklingen avklingat tillsattes 5-aminotetrazol-monohydrat (496 mg, 3,1 mmol). Efter 10 minuter började produkt utfal- la. Efter totalt en timmes upphettning kyldes reaktions- blandningen till rumstemperaturen, râprodukten (312 mg) avfiltrerades, omkristalliserades i dimetylformamid och man erhöll renad N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-7-fenylcyklo- hexenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxylat (131,5 mg, smältpunkt >300°C).
Analys - % C % H % N beräknat för C1flH1502N7S: 54,95 3,84 24,92 funnet: 54,38 3,93 24,61 Exempel 82 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-7-metylcyklohexe- notiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid 1-oxo-1H-7-metylcyklohexenotiazolo[3,2-a]py- rimidin-2-karboxylsyra (1,0 g, 3,78 mmol) och 1,1'-kar- bonyldiimidazol (675 mg, 4,16 mmol) sammanblandades i 6'ml dimetylformamid och blandningen upphettades på ett 40 69 448 732 vattenångbad. Gasutveckling och upplösning inträdde.
Sedan gasutvecklingen avklingat tillsattes 5-amino- tetrazol (429 mg, 4,16 mmol) och upphettningen fort- sattes. Efter några få minuter började en fällning bildas. Efter 30 minuter kyldes reaktionsblandning- en och råprodukten (smältpunkt >300°C) avfiltrera- des. Den omkristalliserades i dimetylformamid och man erhöll renad N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-7-metyl- cyklohexenotiazolo[3,2-a]pyrimidín-2~karboxamid (980 mg, smältpunkt >3oo°c).
Analys - % C % H % N beräknat för C13H13O2N1S: 47,12 3,95 29,59 funnet: 47,32 4,18 29,60 Exegel 83 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-7,7-dimetylcyk- lohexenøtiazolo[3,2-a]pyrimiain-2-karbox-' amid 1-oxo-1H-7,7-dimetylcyklohexenotiazolo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxylsyra (558 mg, 2,0 mmol) och 1,1'-karbonyldiimidazol (357 mg, 2,2 mol) sammanblan- dades i 3 ml dimetylformamid och blandningen upphetta- des på ett vattenångbad. Gasutveckling och upplösning inträdde. Sedan gasutvecklingen avklingat tillsattes -aminotetrazol-monohydrat (227 mg, 2,2 mmol) och upp- hettningen fortsattes i 20 minuter. Reaktionsblandning- en kyldes och råprodukten (561 mg, smältpunkt >300°C) avfiltrerades. Genom omkristallisation i dimetylform- amid erhölls renad N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-7,7-di- metyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid (469 mg, smältpunkt >3oo°c).
Analys - % C % H % N beräkïlât för C1I4H1 50201732 48,69 4,38 28,39 funnet: 48,80 4,18 28,42 Exemgel 84 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-7-(2-butyl)~ tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid 1-oxo-1H-7-(2-butyl)tiazo1o[3,2-a]pyrimi- din-2-karboxylsyra (379 mg, 1,5 mmol) och 1,1'-karbo- nyldiimidazol (270 mg, 1,66 mmol) sammanblandades i 3 ml dimetylformamid och blandningen upphettades på _25 40 448 732 7° ett vattenångbad. Gasutveckling och upplösning inträd- de. Sedan gasutvecklingen avklingat tillsattes 5-amino- tetrazol-monohydrat (170 mg, 1,65 mmol) och blandning- en, i vilken det efter några få minuter bildades en fällning, upphettades i 20 minuter. Reaktionsbland- ningen kyldes därefter till rumstemperaturen, råpro- dukten avfiltrerades, omkristalliserades och man erhöll renad N-(5-tetrazolyl)~lfoxo-lH-7-(2-butyl)-tiazolo[3,2- -a7pyrimidin-2*karboxamid (247 mg, smältpunkt >300°C).
Analys - % C % H % N beräknat för C12H13O2N7S: 45,13 4,10 30,70 funnet: 45,12 4,05 30,68 Exemgel 85 De i exemplen 66-84 beskrivna förfarandena upprepades med här nedan uppräknade föreningar för fram- ställning av de motsvarande 1-oxo-1H-tiazolo[3,2-a]pyri- _midin-2-karboxylsyrorna: N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-7-pentyltiazolo- [3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid; N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-etyl-7-propyl- tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid; N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6,7-diisopropyl- tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid; N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-propyltiazo1o- L3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid; N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-isopropyltia- zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid; N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-pentyltiazo1o- -[3,2-a]pyrimidin~2-karboxamid; N~(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-fenylcyklopen- tenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid; N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6,8-dimetylcyklo- hexenotiazo1o[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid; N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-8-metylcyklookte- notiazolo[3,2-alpyrimidin-2-karboxamid; och N-(5-tetrazolyl)-1~oxo-1H-6,8,8-trimetyl- cyklopentenometyltiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid.
Exemgel 86 Kagslafi Kapslar framställdes genom sammanblandning 40 " 448 752 av följande beståndsdelar i de angivna viktmängderna: Kalciumkarbonat, U.S.P. 17,6 Dikalciumfosfat 18,8 Magnesiumtrisilikat, U.S.P. 5,2 Laktos, U.S.P. 5,2 Potatisstärkelse _ 5,2 Magnesiumstearat A 0,8 Magnesiumstearat B 0,35 och tillsats av en tillräcklig mängd natrium-N-(5- -tetrazolyl)-1-oxo-1H-cyklohexenotiazolo[3,2-a]pyrimi- din-2-karboxamid-trihydrat för erhållnade av kapslar innehållande 10, 25 respektive 50 mg aktiv beståndsdel (viktekvivalent till osolvatiserad, icke-saltform) per kapsel. Blandningarna fylldes på konventionella hårdge- latinkapslar i en mängd av 350 mg per kapsel.
Pâ samma sätt framställdes kapslar inne- hållande 2,0 och 6,0 mg aktiv beståndsdel och 300 mg av följande blandning per kapsel: Beståndsdelar Vikt, mg/kagsel Medicin 2,00 N-metylglukamin 18,00 Laktos, vattenfri 251,20 Majsstärkelse, vattenfri 8,80 Beståndsdelar vikt, mg/kagsel Medicin 6,00 g N-metylglukamin 18,00 Laktos, vattenfri 237,20 Majsstärkelse, vattenfri 30,00 Talk 8,80 Exemgel 87 Tabletter En tablettbas framställdes genom samman- blandning av följande beståndsdelar i angivna viktmäng- der: Sackaros, U.S.P. 80,3 Tapiokastärkelse 13,2 'Magnesiumstearat 6,5 I denna tablettbas inblandades en tillräck- lig mängd natrium-N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-cyklohexeno- tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid-trihydrat för er- ål 40 448 732 72 hållande av tabletter innehållande 20, 100 respektive 250 mg aktiv beståndsdel per tablett. Blandningarna pressades till tabletter på konventionellt sätt. För tabletter med lägre styrka (exempelvis 1 mg, 2 mg, 5 mg) användes ett lägre mängdförhållande mellan den ak- tiva beståndsdelen och de inerta beståndsdelarna i tablettbasen.
Exempel 88 Lösning En lösning av natrium-N-(5-tetrazoly1)-1-oxo- -1H-cyklohexenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid fram- ställdes på följande sätt: Aktiv beståndsdel: 6,04 g (7,49 g natrium- salt-trihydrat) Magnesiumklorid-hexahydrat: 12,36 g Propy1eng1yko1= 376,00 g Vatten, destillerat: 103 ml Man erhöll på detta sätt en lösning med en koncentration av effektiv beståndsdel uppgående till 10 mg/ml och lämplig för parenteral, i synnerhet intramus- knlär administration.
Exempel 89 Aerosolsuspension För användning speciellt som antiallergikum maldes en blandning av natrium-N-(5-tetrazolyl)-1-oxo- -1H-cyklohexenotiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboxamid och de övriga bestândsdelarna_som angives under (a) i nedan- stående tabell till en partikelstorlek av 1-5 um i en kulkvarn. Den så erhållna uppslamningen infördes i be- hållare försedda med ventil. Drivmedel (b) infördes där- efter genom ventilmunstycket till ett övertryck av unge- fär 240-275 kpa vid 2o°c.
Suepension A ' Procent (a) antiallergiskt medel (ekvivalent till osolvatiserat, icke-salt) 0,25 Isopropylmyristat 0,10 etanol 26,40 (b) 60-40% blandning av 1,2-diklortetra- fluoretan-1-klorpentafluoretan 73,25 40 73 448 Susgension B (a) antiallergiskt medel (ekvivalent till osolvatiserat, icke-salt) etanol (b) 60-40% blandning av 1,2-diklortetra- fluoretan-1-klorpentafluoretan Susgension C (a) antiallergiskt medel (ekvivalent till osolvatíserat, icke-salt) etanol (b) 60-40% blandning av 1,2-diklortetra- fluoretan-1-klorpentafluoretan 732 Procent 0,25 26,50 73,25 2,00 26,50 71,50

Claims (3)

í-'ä 10 l5 20 25 30 35 448' 132 74 Patentkrav
1. Förening med den allmänna formeln RI ä n, N \ o / /°\ 0 Q där R1 och R2 tillsammans representerar alkylen med 3-9 kolatomer eller fenylalkylen med 9-ll kolatomer, under förutsättning att det så bildade ringsystemet är mellan 5- och 8-ledat; eller var och en av Rl och R2 represente- rar väte eller alkyl med l-5 kolatomer; och Q är N N *K/ || H T H eller OH, H under förutsättning att när Q är OH och R2 är väte, R1 icke är väte eller metyl, och när Q är OH och R2 är metyl, Rl icke är väte; eller ett farmaceutiskt godtagbart kat- jonsalt därav.
2. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att Q är
3. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av m 10 15 att att 5. att 6. att att 8. att 448 732 75 R1 och R2 tillsammans representerar butylen. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n R1 representerar väte och R2 metyl. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n R1 representerar etyl och R2 väte. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n R1 representerar metyl och R väte. 2 Förening enligt krav 1, k ä n n e t e Q representerar OH. Förening enligt krav 7, k ä n n e t e c k n R1 representerar etyl och R2 väte. aV aV aV äV aV
SE8008189A 1979-11-23 1980-11-21 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-tiazolo /3,2-a/-pyrimidin-2-karboxamider med antiallergisk och antiulceros verkan samt motsvarande 2-karboxylsyror SE448732B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9663179A 1979-11-23 1979-11-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8008189L SE8008189L (sv) 1981-05-24
SE448732B true SE448732B (sv) 1987-03-16

Family

ID=22258306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8008189A SE448732B (sv) 1979-11-23 1980-11-21 N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-tiazolo /3,2-a/-pyrimidin-2-karboxamider med antiallergisk och antiulceros verkan samt motsvarande 2-karboxylsyror

Country Status (35)

Country Link
JP (1) JPS5687586A (sv)
KR (1) KR830004322A (sv)
AR (2) AR228859A1 (sv)
AT (1) AT380883B (sv)
AU (1) AU520995B2 (sv)
BE (1) BE886319A (sv)
CA (1) CA1143731A (sv)
CH (1) CH649299A5 (sv)
CS (1) CS241476B2 (sv)
DD (1) DD154608A5 (sv)
DE (2) DE3043979C2 (sv)
DK (1) DK151811C (sv)
EG (1) EG14929A (sv)
ES (1) ES8203363A1 (sv)
FI (1) FI67706C (sv)
FR (1) FR2470132A1 (sv)
GB (1) GB2063862B (sv)
GR (1) GR72132B (sv)
GT (1) GT198066458A (sv)
HU (1) HU179091B (sv)
IE (1) IE50404B1 (sv)
IL (1) IL61535A (sv)
IN (1) IN154926B (sv)
IT (1) IT1209373B (sv)
LU (1) LU82950A1 (sv)
NL (1) NL182565C (sv)
NO (1) NO803521L (sv)
NZ (1) NZ195596A (sv)
PH (1) PH16666A (sv)
PL (1) PL132354B1 (sv)
PT (1) PT72090B (sv)
SE (1) SE448732B (sv)
SU (1) SU1042620A3 (sv)
YU (1) YU41953B (sv)
ZA (1) ZA807293B (sv)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8300728D0 (en) * 1983-01-12 1983-02-16 Erba Farmitalia Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives
US4457932A (en) * 1983-07-22 1984-07-03 Bristol-Myers Company Anti-ulcer agents
GB8422916D0 (en) * 1984-09-11 1984-10-17 May & Baker Ltd Compositions of matter
JP2690742B2 (ja) * 1987-03-30 1997-12-17 第一製薬株式会社 複素環アミン誘導体
NZ228447A (en) * 1988-03-28 1990-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Cosmetic or pharmaceutical composition possessing serotonin antogonistic activity
TWI500623B (zh) * 2009-10-13 2015-09-21 Torrent Pharmaceuticals Ltd 新穎稠合噻唑及噁唑嘧啶酮

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1331059A (en) 1971-04-19 1973-09-19 Lilly Industries Ltd Pyrimidotriazinone compounds
US4041163A (en) * 1976-03-29 1977-08-09 Pfizer Inc. N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents
DE2810863A1 (de) * 1978-03-13 1979-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh 1-oxo-1h-pyrimido eckige klammer auf 6,1-b eckige klammer zu benzthiazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4223031A (en) * 1978-05-05 1980-09-16 Mead Johnson & Company Azolopyrimidinones

Also Published As

Publication number Publication date
ATA570780A (de) 1985-12-15
CS782080A2 (en) 1985-06-13
NL8006362A (nl) 1981-06-16
HU179091B (en) 1982-08-28
ZA807293B (en) 1981-12-30
IN154926B (sv) 1984-12-22
NL182565B (nl) 1987-11-02
FR2470132A1 (fr) 1981-05-29
IL61535A0 (en) 1980-12-31
IE50404B1 (en) 1986-04-16
CS241476B2 (en) 1986-03-13
DK151811B (da) 1988-01-04
GB2063862B (en) 1983-06-22
DE3043979C2 (de) 1986-08-21
AT380883B (de) 1986-07-25
NO803521L (no) 1981-05-25
IE802418L (en) 1981-05-23
ES497066A0 (es) 1982-04-01
KR830004322A (ko) 1983-07-09
PH16666A (en) 1983-12-13
DK413180A (da) 1981-05-24
JPS617432B2 (sv) 1986-03-06
YU295080A (en) 1983-06-30
AU6459580A (en) 1981-05-28
CH649299A5 (fr) 1985-05-15
PT72090B (en) 1981-09-29
AR228859A1 (es) 1983-04-29
PT72090A (en) 1980-12-01
FR2470132B1 (sv) 1983-07-29
IT1209373B (it) 1989-07-16
FI67706C (fi) 1985-05-10
FI803628L (fi) 1981-05-24
PL132354B1 (en) 1985-02-28
LU82950A1 (fr) 1981-06-04
NZ195596A (en) 1984-05-31
BE886319A (fr) 1981-05-25
GB2063862A (en) 1981-06-10
DE3050491C2 (de) 1985-10-10
SU1042620A3 (ru) 1983-09-15
SE8008189L (sv) 1981-05-24
ES8203363A1 (es) 1982-04-01
EG14929A (en) 1989-01-30
PL228008A1 (sv) 1981-12-11
IL61535A (en) 1984-06-29
DK151811C (da) 1988-06-06
GR72132B (sv) 1983-09-19
IT8026176A0 (it) 1980-11-21
NL182565C (nl) 1988-04-05
AR231296A1 (es) 1984-10-31
AU520995B2 (en) 1982-03-11
GT198066458A (es) 1982-05-15
CA1143731A (en) 1983-03-29
JPS5687586A (en) 1981-07-16
DE3043979A1 (de) 1981-09-03
DD154608A5 (de) 1982-04-07
YU41953B (en) 1988-02-29
FI67706B (fi) 1985-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211557A9 (en) Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
US4603203A (en) 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives and production thereof
HU179492B (en) Process for producing 1,2,4-thiadiasole derivatives
EP0391644B1 (en) Aryl-substituted rhodanine derivatives
FI75821B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler.
US4734413A (en) Substituted 1,2,4-triazolo[1,5-A]triazines as bronchodilators
SE448732B (sv) N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-tiazolo /3,2-a/-pyrimidin-2-karboxamider med antiallergisk och antiulceros verkan samt motsvarande 2-karboxylsyror
US4435407A (en) Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
US3468888A (en) 2-substituted pyrimido(1,2-a) benzimidazoles
US4705787A (en) Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4423048A (en) Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor
US4535081A (en) Antiallergic and antiulcer 1-oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides and intermediates therefor
US4414388A (en) 1-Oxo-1H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxamides
US4297365A (en) Benzimidazoles and pharmaceutical preparations containing such compounds
CA1088064A (en) 2,5-dihydro-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3- carboxamides-1,1-dioxides, processes for their preparation and their pharmaceutical compositions
US3898218A (en) Process for the preparation of substituted pyrano (3,2-c) (1,2)benzothiazine 6,6-dioxides
EP0081955B1 (en) Benzo-fused heterocyclic compounds
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
US4269774A (en) Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines
US4761474A (en) 3-(1H-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones
FI71158C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-xo-1h-tiazolo/3,2-a/pyrimidin-2-karboxylsyror
US3966716A (en) 2H-1,3,2-dioxaborino-[5,4-c]-1,2-benzo-thiazine 6,6-dioxides
US4386097A (en) Benzimidazoles, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing such compounds
EP0279298B1 (en) Tricyclic triazolopyrimidine derivatives
US4321199A (en) Thiazolo[5,4-d][2] benzazepines and intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8008189-6

Effective date: 19900706

Format of ref document f/p: F