DK151811B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden - Google Patents

Description

DK 151811 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-lH-thiazolo (3.,2-a]pyrimidin-2-carboxamid-forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk ac-5 ceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-lH-thiazolo Qj,2-a] -pyrimidin-2-carboxylsyrer med den i krav 4 angivne almene formel til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden. Disse amider er nyttige til at forhindre frigørelse af allergiske formidlere f.eks. histamin, seroto-10 nin og SRS-A og kan derfor anvendes til behandling af bronchial astma, høfeber, snue og atopisk dermatitis, og de er ligeledes nyttige som anti-ulcus-midler.

Allergiske reaktioner, som er symptomer, der stammer fra et samspil mellem antigen og antistof, viser sig på mange 15 forskellige måder og i mange forskellige organer og vævsformer. Almindelige allergiske sygdomstilstande er for eksempel allergisk snue, en tilstand der er kendetegnet ved årstidsbetonet eller til stadighed værende nysen, afsondring fra næsen, tilstoppet næse, kløe og tilstopning i øj-20 nene? høfeber er et antal forskellige allergiske snuetilstande, der er resultatet af overfølsomhed over for græspollen; og bronchial astma, der er en af de mest skadelige og nedbrydende af de allergiske reaktioner, er en sygdomstilstand, der er karakteriseret ved hyper-reaktivitet af 25 bronchierne, når de udsættes for forskellige stimuli, der kan være immunogeniske eller ikke-immunogeniske, hvilket fører til spasmer i bronchierne med hvæsende åndedræt, kortvarige krampetilstande og udbredt sammentrækning af luftpassagerne. Den mekaniske forhindring for luftstrømmen i 30 luftvejene kan i„almindelighed overkommes ved anvendelsen af bronchodilatorer, som giver symptomatisk lettelse. I modsætning hertil forhindrer antiallergiske midler frigørelsen af formidlere af anaphylaxe fra vævsforråd og virker derved prophylaktisk hindrende for udløsning af bronchocon-35 striction på grund af disse formidlere.

! DK 151811 B |

2 I

i

Cox et al. har i Adv. in Drug Res.f 5r 115 (1970) omtalt j dinatrium-cromoglycat's farmakologi [1,3-bis-(2-carboxy- i cromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan, Intal] . Dette er ikke en bronchodilator, men den overfører sin terapeutiske 5 virkning ved inhibering af frigørelsen af formidlerne for anaphylaxis, og den indgives med prophylaktisk hensigt. Den lider under mangel på effektivitet ved peroral indgift, og til opnåelse af de optimale resultater indgives den ved inhalering som et fast inhaleringsmiddel.

i j 10 Et antal forskellige andre anti-allergiske midler er senere blevet beskrevet, herunder N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-lH-6-alkoxypyrimidino[l,2-a]quinolin-2-carboxamider (Kadin, US patentskrifterne nr. 4 017 625), l-oxo-lH-6-substitue-ret pyrimidino [.l,2-a]quinolin-2-carboxylsyrer (Kadin, US 15 patentskrift nr. 4 066 766), tetrazolo[a]quinazol-5-ioner (Bindra, US patentskrift nr. 4 085 213), pyrimidino[2,1-a]-isoquinolin (Jubi et al., US patentskrift nr. 4 127 720) og N-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimidino[2,1-b]benzothia-zol-3-carboxamider (Bindra og Kadin, US patentskrift 20 nr. 4 041 163).

Kroniske ulcusdannelser i maven og tolvfingertarmen, der tilsammen betegnes som peptiske ulcusdannelser, er en hyppigt forekommende lidelse, for hvilken man har udviklet et antal forskellige behandlingsmåder. Behandlingen afhænger 25 af sårets alvorlige karakter, og den kan strække sig fra diætbehandling og medicinsk behandling (med medikamenter) til kirurgi. Man har anvendt mange forskellige lægemidler til at behandle mavesår. Det nyeste af disse, der har opnået almindelig interesse, er natriumcarbenoxolon, dina-30 triumsaltet af hemisuccinatet af glycyrrhetinsyre. Det rapporteres, at dette forhindrer dannelsen af og fremskynder helbredelsen af mavesår hos dyr, herunder indbefattet mennesker ("Carbenoxolone Sodium: A Symposium," J.M.

Robson og F.M. Sullivan, redaktører, Butterworths, London, 35 1968). Anvendelsen deraf er imidlertid ledsaget af uøn skede, aldosteron-lignende bivirkninger, såsom udpræget DK 151811 B , 3 antidiuretisk virkning og natriumtilbageholdende virkning samt hyppigt tab af kalium, således at langvarig behandling med dette middel ofte fører til hypertension, muskelsvaghed og til sidst hjertesvigt på grund af kon-5 gestion. Man har senere indført i medicinsk praksis en histaminreceptor-antagonist, kaldet cimetidin. Sidstnævnte forbindelse afhjælper mavesår ved reduktion af mavesy-re-sekretionen.

Mange forskellige andre forbindelser er omtalt som værende 10 i besiddelse af antiulcus-virkning, herunder: 1-oxo-lH- 6-piperidinopyrimidino Q,2-aJ quinolin-2-carboxylsyreestere (Kadin og Moore, US patentskrift nr. 4 014 881), 1-oxo-lH-6-substitueret pyrimidino jjL, 2-a] quinolin-2-carboxylsyrer og estere (Kadin og Moore, US patentskrift nr. 4 031 217), 15 tetrazolo [a] quinazol-5-oner (Bindra, US patentskrift nr.

4 085 213).

I US 4 041 163 (og DK ansøgning 1182/77) er beskrevet forbindelser med formlen O/l „v Λ0

H

som i 7- og 8-stillingerne kan have forskellige alkyl- eller 20 alkoxysubstituenter eller en methylendioxy- eller ethylen- dioxykæde, for hvilke forbindelser der er angivet antialler-gisk aktivitet. De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser med formlen I adskiller sig fra forbindelserne med formlen A ved, at de mangler den kondense-25 rede benzenring, men i 6- og 7-stillingerne kan være substi- DK 151811 B '1 4 j tueret med (C^-C^)-alkylgrupper eller med en eventuelt ! phenylsubstitueret alkylenkæde. i

J

Det er en grundsætning inden for organisk (og lægemiddel) kemi, at aromatiske grupper ikke er ækvivalente med alkyl-5 grupper, cycliske eller andre. Den aromatiske ring er kraftigt stabiliseret af konjugerede dobbeltbindinger. Alkyl-eller alkylengrupper giver ingen sådan stabilisering. Aromatiske ringe er plane, medens alkyl- og alkylengrupper i almindelighed ikke er det. Aromatiske ringe frembyder ring-10 formede skyer af elektroner til komplex samvirke, f.eks. med et fysiologisk substrat; alkyl eller alkylen gør det ikke. Kemien og den fysiologiske virkning af funktionelle grupper knyttet til aromatiske carbonatomer adskiller sig ; dramatisk fra de samme funktionelle grupper knyttet til 15 ikke-aromatiske carbonatomer. Det er således klart, at der i ikke er ækvivalens mellem en tilkondenseret aromatisk gruppe og alkyl- eller alkylensubstituenter.

I DE 2 810 863 er beskrevet forbindelser med formlen <c> cox hvori X er hydroxy, alkoxy eller N-(5-tetrazolyl)amino, 20 hvilke forbindelser strukturelt er endnu mere forskellige fra de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I. Denne reference viser uforudsigeligheden med hensyn til antiallergisk virkning. Således ville denne reference tyde på ækvivalens af N-(5-tetrazolyl)carboxamid- og 25 carboxylsyregrupper. Faktisk har syrerne svarende til de i-følge den foreliggende opfindelse fremstillede tetrazolyl-amider almindeligvis lavere aktivitet eller mangler endog aktivitet. Med kendskab til inaktiviteten af visse af de her omhandlede syreforstadier ville man herudfra ikke for-

DK 151811B

5 vente aktivitet af de omhandlede tetrazolylamider.

Man har nu fundet, at forbindelserne med formlen I

'XL

I »—N

il

H B

H

og de farmaceutisk acceptable kationssalte deraf er o-ralt effektive antiallergiske og antiulcus-midler. I form-5 len I er og hver for sig hydrogen eller alkyl indeholdende 1-5 carbonatomer {såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methyl-2-propyl(tert.-butyl), 2-butyl, 2-methyl-1-propyl (isobutyl) eller pentyl], eller R^ og R2 udgør tilsammen et tredje ringsystem med 5-8 led, og kan være alky-10 len indeholdende 3-9 carbonatomer, f.eks.: CH- CE- ρττ· · 3 V, / 3 «3 CE^ . CH>- CH-. Γζ - Γζ / 2 / CE_ CH-

CEL CH, I I

VC- CS2 ==» --‘2 V" CH3 GE3 CE^" CEL^ i

DK 151811 B

6 CE, , CE^. CET" CE2" ce,-~ CEf* / s' 1 / - CE- CE- CE-— CE.

I * 3 \ CF- CE CE2~"~ CE^ CE2^ CEr ^3 x - cHr ! /Cs2~ cEr~ CE- I “ CH,

Nr .

CE-— CH,

ώ 2 I

i eller phenylalkylen med 9-11 carbonatomer, f.eks.:

C F

Ό J \**μ±*2*+* CA-® * °3N /CH2-

CH2 6 I C E - C

CH"- E> 66 I

2 “prr— CE- ’--7 - <~τχ^ -il, CE — CE— /—2 ^ 2

C-E-— CH

0 = \ -il.

DK 151811B

7

Ved udtrykket "farmaceutisk acceptable kationsalte" forstås salte, såsom alkalimetalsalte, f.eks. natrium og kalium? jordalkalimetalsalte, såsom calcium og magnesium; aluminiumsalte; ammoniumsalte; og salte med organiske 5 baser, f.eks. aminer, såsom triethylamin, tributylamin, piperidin, triethanolamin, diethylaminoethylamin, N,N'-dibenzylethylendiamin og pyrrolidin.

Tetrazoler, der er substitueret i 5-stillingen, kan, som det vides, foreligge i to isomere former, nemlig:

.N-N N=N

/ /

r*C t~C

\ ^

N-N XN-N

i \

Η H

10 som eksisterer samtidigt i en dynamisk, tautomerisk, ligevægtsblanding. I den foreliggende opfindelse er indbefattet begge former af tetrazolylamiderne.

De omhandlede forbindelser med særlig interesse er sådanne, der har formlen I, hvori R^ er ethyl, og R2 er 15 hydrogen. Af særlig interesse er ligeledes sådanne forbindelser, hvori og R2 taget sammen er propylen, buty-len eller pentylen. Særlig ønskværdig er den forbindelse, hvori R^ og R2 tilsammen er butylen, d.v.s. N-(5-tetra-zolyl)-1-oxo-lH-cyclohexenothiazolo(3,2-aJpyrimidin-2-20 carboxamid (formel III):

DK 151811 B

8 Ønj (XII) l i

° J X-N

·/* j

M-N

H

eftersom den viser fremragende aktivitet ved peroral indgift, og eftersom den er yderst stabil i ren, fast tilstand såvel som i nærvær af farmaceutiske standardfor-5 tyndingsmidler og i opløsning. Endvidere viser dens meta-bolit (den tilsvarende carboxylsyre) god aktivitet. Den foretrukne form for tetrazolylamidet (III) er natriumsaltet (trihydrat), som er ikke-hygroskopisk og udviser god opløselighed i vand, hvilket sikrer god 10 biologisk tilgængelighed.

De omhandlede forbindelsers anti-allergiske egenskaber bedømmes ved den såkaldte passiv cutan anaphylaxis (PCA) prøvning jpvary, J. Immun., 31, 355, 195δ] .

PCA-.prøvningen indsprøjtes forsøgsdyr i huden (i.d.) 15 med antistoffer, som er indeholdt i serum stammende fra aktivt sensibiliserede forsøgsdyr. Forsøgsdyrene udsættes derpå for intravenøs indgift af antigen blandet med et farvestof, såsom såkaldt "Evans Blue". Den forøgede kapillære permeabilitet, der forårsages af omsætningen 20 mellem antigen og antistof, medfører, at farvestoffet lækker ud fra det sted, hvor antistoffet er indsprøjtet. Forsøgsdyret kvæles derpå, og reaktionens intensitet bestemmes ved at måle diameteren og intensiteten af den blå farvning på forsøgsdyrets skinds indre overflade.

DK 151811B

9

De omhandlede forbindelsers antiulcusvirkning bedømmes ved den såkaldte rotteprøvning for stress fremkaldt af kulde-fastspænding. Antiulcusvirkningen kan alternativt bestemmes ved den for nylig udarbejdede prøvning for ethanol-5 fremkaldt rotteulcus, der er beskrevet senere

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte, jvf. nedenstående reaktionsskema, der også angiver en syntesevej for udgangsforbindelsernes fremstilling.

RI-----3 , ^OC-H- IC 3 Π . + (fij00CljC-C^e _^

_s Rl- -T--S

llu s il · Dowtierm. A I" ,

Ari i '-► ’ L ,

T 3 I

, 0 OR3 os5C^*or|' H+, E20

' T

Ri 3 /*— V—* S

ri eH 11 l X

RS* . IT — N R-T

‘ Åj * ' ÅJ

0 [Γ jj (j dehydratiserende * I

xr »i kobling (1)

0 mi' Η <- $ OK

IT—II eller via blandings-is. anhydrid (2) (1) Fremgangsmåde (a) ifølge opfindelsen.

DK 151811 B

10 hvor og har den tidligere angivne betydning, og R^ betyder alkyl med 1-4 carbonatomer.

I det første trin af denne syntesesekvens kondenseres den på passende måde substituerede 2-aminothiazol med en 5 støkiometrisk mængde af et dialkylethoxymethylenmalonat, sædvanligvis med den let tilgængelige diethylethoxymethy-lenmalonat, idet valget af ester ikke er kritisk for fremstillingen af det endeligt ønskede reaktionsprodukt. Kondensationen udføres ved en temperatur på fra ca. 80 °C til 10 ca. 125 °C. Lavere temperaturer er ikke ønskværdige, eftersom omsætningen foregår ved for langsom en hastighed. Man kan anvende højere temperaturer, men det synes ikke at indebære nogen fordele. Omsætningen udføres således bekvemt i form af en smelte. Den kan selvfølgelig gennemføres i 15 et opløsningsmiddel eller i en blanding af opløsningsmidler, f.eks. ethanol, Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril.

Fra et praktisk synspunkt forekommer et opløsningsmiddel imidlertid at være unødvendigt. Produkterne af denne kondensation er 4- og/eller 5-substituerede 2-(2,2-dicarbal-20 koxyethenylamino)thiazoler. Det skal bemærkes, at når og R£ tilsammen udgør et ringsystem, modificeres nomen-claturen og nummereringssystemerne som følger: CO co C7cicpenter.0rhi.a20i Cvcichexancrhiacci <TrT\ *

Zyciohaprenothiacoi lyciccctanc-chiarci

DK 151811B

11

En alternativ nomenclatur for cyclohexenothiazol er te-trahydrobenzothiazol.

Det andet trin af syntese-sekvensen består i cyclisering af de 4- og/eller 5-substituerede 2-(2,2-dicarbalkoxy-5 ethenylaminothiazoler med eliminering af et ækvivalent al-kanol (ethanol i tilfældet ethylester). Ved en fremgangsmåde udføres denne cyclisering ved opvarmning af syntesemellemproduktet til en temperatur på fra ca. 175 °C til ca. 250 °C, indtil omsætningen er stort set tilendebragt, 10 sædvanligvis i løbet af 1 - 2 timer. Cycliseringen udføres fordelagtigt ved opvarmning af mellemproduktet i et egnet reaktionsinert fortyndingsmiddel; d.v.s. i en forbindelsen, som tillader kontrol af reaktionstemperaturen, som er stabil op til de forholdsvis høje temperaturer, der 15 anvendes, og som ikke reagerer med udgangsmaterialet eller cycliseringsprodukterne. Som repræsentanter for sådanne fortyndingsmidler kan nævnes højtkogende carbonhydrider, såsom perhydronaphthalen, mineralolie, diethylbenzen, eddi-kesyreanhydrid indeholdende svovlsyre, diphenylether og 20 diphenyl, især et som indeholder 26,5 % diphenyl og 73,5 % diphenylether, og som forhandles under navnet "Dowtherm A".

Cycliseringen udføres alternativt under mildere betingelser (70-130 °C) ved opvarmning af mellemproduktet i nærvær af et overskud (1,1 - 3 ækvivalenter) af trifluoreddike-25 syreanhydrid i et inert opløsningsmiddel, såsom toluen, indtil omsætningen er tilendebragt (f.eks. 15-20 timer ved toluenets tilbagesvalingstemperatur). Ved enhver af fremgangsmåderne er reaktionsprodukterne fremstillet i cyclise-ringstrinnet alkyl-l-oxo-lH-6-og/eller-7-substitueret-thia-30 zolo[3,2-aJ pyrimidin-2-carboxylater.

Det skal bemærkes, at når og R2 tilsammen udgør et ringsystem, modificeres nomenclaturen og nummereringssystemerne som følger:

DK 151811 B

12

Q\ CK

N jT‘ 1-cxc-lH-cyclopentano- 1-oxc-iS-cvcIohexenc- thiazclcΓ3,2-ajpyrrmidin chiazoio Γ3,2-ajpyrrniidin r ς ^ ^ jj ; S · " 13 ~\ν 0'sK>^ é’'^^ I-cxo-iH-cyclohepteno— l-cxo-lH-oyclccctsnc- thiazoio [2,2-a] cyrimidin thiasoio f 3,2-a] pyrimidin 1-oxo-lH-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidinerne kan alternativt benævnes som 6,7,8,9-tetrahydro-l-oxo-lH-pyrimidino-[2,l-b]benzthiazoler eller under anvendelse af et alterna-5 tivt nummereringssystem, 5,6,7,8,-tetrahydro-4-oxo-4H-py-rimidino[2,1-b]benzthiazoler

Det er klart, at kondensations- og cycliseringstrinnene kan udføres i en enkelt behandling uden behov for fraseparering af mellemproduktet 2-(2,2-carbalkoxyethenylamino)-10 thiazol, enten ved at anvende en tilstrækkelig høj reaktionstemperatur, således at såvel kondensationen som cyc-liseringen udføres, eller ved at kondensere som ovenfor : beskrevet efterfulgt af tilsætning af et inert opløsningsmiddel (hvis et sådant ikke allerede er til stede) og et 15 overskud af trifluoreddikesyreanhydrid (2,1 til 4 ækvivalenter) og videre gennemførelse af cycliserings-behand-lingstrinnet.

DK 151811 B

13

Den foretrukne fremgangsmåde omfatter de ovenfor beskrevne adskilte behandlingstrin til kondensation og til cyc-lisering. Isolering af syntesemellemproduktet og efterfølgende oprensning deraf før cycliseringen fører i al-5 mindelighed til en bedre kvalitet for det cycliserede reaktionsprodukt.

De estere, der fremstilles ved den ovenfor beskrevne kon-densation/cyclisering, hydrolyseres derpå til de tilsvarende 1-oxo-IH- 6(og/eller 7) - substituerede-thiazolo [3,2-a] -10 pyrimidin-2-carboxyisyrer. (Bemærk ovenfor beskrevne no-menclatur og modificerede nummereringssystem, når og R2 R2 tilsammen udgør en tredje ring.) Man foretrækker syre-katalyseret hydrolyse. En særlig egnet fremgangsmåde er tilbagesvaling af esteren i 48 % hydrogenbromidsy-15 reopløsning, indtil hydrolysen er fuldstændig (0,5 - 3 timer er i almindelighed tilstrækkeligt). Dersom skumningen udgør et problem, kan hydrolysen udføres ved svagt forhøjet tryk, f.eks. 0,5 atmosfære ved 35°C.

De omhandlede N-(5-tetrazolyl)amider fremstilles i henhold 20 til fremgangsmåde (a) ifølge opfindelsen bekvemt ved dehy-dratiserende kobling af syrerne med 5-aminotetrazol. Den dehydratiserende kobling udføres ved hjælp af et stort antal forskellige midler, som sædvanligvis anvendes ved peptid-synteser. Repræsentative midler omfatter N,N'-carbonyl-25 diimidazol, N,N'-carbonyl-di-s-triazin, ethoxyacetylen, 1,1-dichlordiethylether, diphenylketen-p-tolylimin, N-hy-droxyphthalimid, N-hydroxysuccinimid, N-hydroxypiperidin, ethylenchlorphosphit, diethylethylenpyrophosphit, N-ethyl- 5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, phenylphosphordi-(1-imi-30 dazolat) og carbodiimider, såsom dicyclohexylcarbodiimid, l-cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodiimid, N-(3-di-methylaminopropyD-N'-ethylcarbodiimid, hydrochlorid, 1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid, hydrochlorid og diethylcyanamid.

35 De ovenfor beskrevne koblingsmidler omsættes i almindelig- DK 151811 14 hed først med syre-reaktionskomponenten, og det således fremstillede reaktionsprodukt omsættes uden isolering med 5-aminotetrazol til dannelse af det ønskede l-oxo-lH-6-og/eller-7-substitueret-thiazolo[3,2-a]pyrimidin. (Bemærk 5 ovenfor beskrevne nomenclatur og modificeret nummereringssystem, når og R2 taget sammen udgør en tredje ring).

Omsætningen udføres i et ved omsætningen inert opløsningsmiddelsystem, hvori syre-reaktionskomponenten ikke nødvendigvis behøver at være opløselig. Det eneste krav til op-10 løsningsmiddelsystemet er, at det ikke i nogen særlig grad indgår i omsætning med reaktanterne eller med reaktionsprodukterne. Det meget store antal koblingsmidler, som i kan anvendes til gennemførelse af den dehydratiserende kobling, fører til et bredt valg af opløsningsmidler. Re-15 præsentative opløsningsmidler er Ν,Ν-dimethylformamid, te-trahydrofuran, dioxan, methylenchlorid, nitromethan og ace-tonitril.

i i

Omsætningen mellem syre-reaktionskomponenten og koblingsmidlet gennemføres ved en temperatur på fra ca. 20°C til 20 ca. 110°C. Det reaktionsdygtige syntesemellemprodukt omsættes derpå med 5-aminotetrazol ved fra ca. 20°C til 110°C.

Hver af disse behandlingstrin udføres med fordel ved fra i i ca. 50°C til ca. 100°C, eftersom omsætningens hastighed og udbytte forbedres. ; 25 Det indbyrdes molære forhold mellem syre:koblingsmiddel:5-aminotetrazol er i almindelighed cirka 1:1:1 til ca. 1:1,1: i 1,1. Man kan anvende større mængdeforhold mellem koblings- i middel og 5-aminotetrazol, men det frembyder ingen fordele.

!

Overskud på 10 molprocent er tilfredsstillende. ' 30 Som fagmanden vil forstå, kan samtlige reaktionskomponenter tilsættes på én gang i stedet for trinvis som ovenfor beskrevet. Forudgående dannelse af det reaktionsdygtige mellemprodukt (syrekoblingsmiddelprodukt) fører imidlertid

DK 151811 B

15 normalt til bedre udbytter af de ønskede N-(5-tetrazolyl)-amider.

De ønskede amider fremstilles i henhold til fremgangsmåde (b) ifølge opfindelsen ved kobling af syrerne med 5-amino-5 tetrazol under anvendelse af en procedure med blandet an-hydrid. I dette tilfælde omdannes syrerne først in situ til tertiæraminsalte i nærvær af 1 - 1,1 molært overskud af aminen. Man kan anvende mange forskellige tertiære a-miner til dette formål. Som eksempler kan nævnes triethyl-10 amin, N-methy1piperidin, N-methylmorpholin, dimethylanilin eller quinolin. Egnede inerte opløsningsmidler er methy-lenchlorid, chloroform, dimethylformamid og dimethylacet-amid. Det foretrækkes, at syren opløses fuldstændig med overskuddet af tertiær amin, hvilket kan kræve en omrørings-15 periode, om nødvendigt sammen med forsigtig opvarmning. Opløsningen af aminsaltet omsættes derpå med et ækvivalent alkyl-(f.eks. ethyl-), benzyl- eller phenylchlorformiat ved en temperatur i området fra -40 til 25 °C, fortrinsvis i området fra -10 til 10 °C, til dannelse af et blandet an-20 hydrid i opløsning.

v 0

^ tert.-amid P

I \ H- Cl-C-OR * .1 J + tert. -amid HCl

0^C'OH C "0-C-OR

I! w hvori R betyder alkyl, benzyl eller phenyl.

Uden isolering omsættes det blandede anhydrid direkte med 5-aminotetrazol, fortrinsvis opløst i et inert opløsningsmiddel af den samme type, som er anvendt til fremstilling 25 af det blandede anhydrid, til dannelse af de ønskede N- (5-tetrazolyl)amider. Omsætningen påbegyndes sædvanligvis ved en lav temperatur (såsom fra -40 til 15 °C), men får

DK 151811B

16 lov at opvarmes til højere temperaturer (såsom 15-40 °C) til fuldførelse af reaktionen. Det typiske indbyrdes molære forhold mellem syre:amin:chlorformiat:5-aminotetra-zol er fra 1:2:1:1 til 1:2,1:1,1:1,1.

i 5 N-(5-tetrazolyl)amiderne kan omdannes til farmaceutisk acceptable kationsalte. Saltdannelsen gennemføres ved, at man omsætter amiderne med det passende metalsalt (såsom et carbonat, ethylhexanoat, alkoxid eller hydroxid) eller den passende amin i et egnet medium, såsom vand, methanol el-10 ler ethanol og i overensstemmelse med velkendte fremgangsmåder. Saltene indvindes ved standardmetoder, såsom ved filtrering, dersom de er uopløselige i mediet, ved ind-dampning af opløsningsmidlet, dersom de er opløselige i mediet, eller ved udfældning ved tilsætning af et stof, der 15 ikke er opløsningsmiddel for saltet.

Mange af de som udgangsmaterialer krævede 2-aminothiazol-forbindelser er omtalt i litteraturen. De, som ikke er det, kan fremstilles ved kondensation af de passende *-halogen-ketoner med thiourinstof eller ved kondensation af det pas-20 sende aldehyd med thiourinstof og sulfurylchlorid, således som det belyses i specifikke eksempler. λ-Halogenketoner, der ikke er omtalt i litteraturen, fremstilles ved standardfremgangsmåder, f.eks. ved halogenering af ketoner[f.eks.

Catch et al., J.Chem. Soc., 272 (1948); Levine, Org. Synthe-25 sis Coll. Vol. II, 38 (1943); Buchman et al., J. Am. Chem.

soc. 67, 400 (1945)^, ved indvirkning af hydrogenhalogenider på diazoketoner [f.eks. Catch et al., J. Chem. Soc., 278 (1948); Lutz et al., J. Org. Chem. 12, 767 (1947); Wagner et al., J. Am. Chem. Soc. 72, 2884 (1950)^, decarboxylering af «Ji-ha-30 logen-p-ketosyrer [kcPhee et al., J. Am. Chem. Soc. 66, 1132 (1944)3 , og ved spontan spaltning af dibrom-derivater af al-kenylestere[f.eks. Slanina et al., J. Am. Chem. Soc. 58, 891 (1936)3 .

De fleste af syreforstadierne til de hidtil ukendte amider

DK 151811 B

17 fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er også hidtil ukendte forbindelser. De kendte syrer er sådanne med den i krav 1 angivne formel II, hvori R^ og R2 er hydrogen, eller er methyl, og R2 er hydrogen [Dunwell et 5 al., J. Chem. Soc. (C) 1971, 2094J . Man kender ligeledes de tilsvarende ethylestere sammen med den ethylester, hvor-i R^ er hydrogen, og R2 er methyl [punwell et al., J. Chem. Soc. (C) 1971, 2094; Allen et al., J. Org. Chem. 2Λ, 779 (1959)]. I ingen af disse publikationer omtales anvendelig-10 heden for hverken syrerne eller esterne.

De omsætninger i syntese-sekvensen, der fører fra 2-amino-thiazolerne til syrerne og derfra til N-(5-tetrazolyl)-amiderne ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, overvåges bekvemt ved standard-tyndtlagskromatografi på silicagel-15 plader indeholdende en ultraviolet indikator, som fås kommercielt fra forskellige kilder. Elueringsmidlet varierer, så det passer til den omsætning,· der udføres, og til arten af substituenterne, således at man opnår Rf-værdier for mellemproduktet mellem 0 og 1,0, og således at man kan 20 skelne imellem mellemproduktet, der skal deltage i omsætningen, og reaktionsproduktet, der fremstilles ved omsætningen. Et elueringsmiddel, der er særligt velegnet til kontrol af thiazol-dannelse, kondensation cyclisering og hydrolyse i forbindelse med fremstilling af syremellempro-25 dukterne, er chloroform/1 % ethanol, medens hydrolyse og og omdannelse af syrerne til N-(5-tetrazolyl)amider bedst kontrolleres ved anvendelse af chloroform/5 % eddikesyre.

Som det er velkendt for fagmanden, kan man reducere elue-ringsmidlets polære indhold, dersom materialerne har en 30 tilbøjelighed til at bevæge sig for hurtigt (d.v.s. i opløsningsmiddelfronten). Dersom materialerne har en tilbøjelighed til at bevæge sig for langsomt, kan man forøge de polære egenskaber af elueringsmidlet. Sådan kromatografi anvendes til at bedømme omsætningens gennemførelse 35 renheden, men den kan også anvendes til yderligere optime- 18

DK 151811B

ring af reaktionsbetingelserne (koncentration, tid, temperatur, opløsningsmiddel etc.).

De omhandlede produkter og de farmaceutisk acceptable salte deraf er nyttige som profylaktiske midler til inhibe- j

5 ring af eller til forhindring af frigivelsen af formid- I

lere for anaphylaxe (allergi, umiddelbar hypersentivitet-reaktioner), samt optræden af allergiske symptomer hos pattedyr, og de kan indgives til sådanne formål individuelt eller i blandinger med andre midler, f.eks. med theo-10 phyllin eller med sympathomimetiske aminer. De omhandlede produkter er ligeledes nyttige som anti-ulcusmidler. Disse produkter fremmer ikke alene helbredelsen af sådanne mavesår, men de forhindrer også dannelsen af mavesår, og de nedsætter udskillelsen af mavesyre hos dyr, herunder 15 hos mennesker. De kan derfor siges at være nyttige til kontrol med mavesår.

De omhandlede værdifulde forbindelser kan indgives alene, men de indgives i almindelighed med et farmaceutisk bærerstof, der udvælges på basis af den valgte indgivningsmeto-20 de og almindelig farmaceutisk praksis. De kan for eksempel sammenblandes med forskellige farmaceutisk acceptable inerte bærerstoffer i form af tabletter, kapsler, pastiller, sugetabletter, bolscher, pulvere, aerosol-sprays, vandige suspensioner eller opløsninger, opløsninger til injek-25 tionsbrug, elixirer, sirupper og lignende. Sådanne bærerstoffer omfatter faste fortyndingsmidler eller fyldstoffer, sterile, vandige medier og forskellige ikke-toxiske organiske opløsningsmidler. Farmaceutiske præparater til oral brug med de omhandlede forbindelser kan yderligere på pas-30 sende måde gøres søde eller give smag ved hjælp af forskellige tilsætningsstoffer af den almindeligt til disse formål anvendte type.

Det bærerstof, man vælger, og andelen af aktiv bestanddel

DK 151811 B

19 i forhold til bærerstoffet influeres af den terapeutisk virksomme forbindelses opløselighed og kemiske art, af den valgte indgivningsmetode og af almindelige farmaceutiske praksis-krav. Når f.eks. de omhandlede forbindelser 5 skal indgives oralt i tabletform, kan man anvende excipi-enter, såsom lactose, natriumcitrat, calciumcarbonat og dicalciumphosphat. Til fremstillingen af tabletter til oral indgift af de omhandlede forbindelser kan man ligeledes anvende forskellige sprængmidler, såsom stivelse, 10 alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med glittermidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum. Lactose og polyethylenglycoler med høj molekylvægt er blandt de foretrukne materialer til anvendelse som farmaceutisk acceptable bærerstoffer til oral indgift i 15 form af kapsler. Når vandige suspensioner skal anvendes til oral indgift, kan de omhandlede forbindelser kombineres med emulgerings- eller suspenderingsmidler. Fortyndings-midler, såsom ethanol, propylenglycol, glycerol og chloroform og kombinationer deraf, kan anvendes såvel som andre 20 materialer.

Til parenteral indgift og til inhalering kan man anvende opløsninger eller suspensioner af de omhandlede forbindelser i sesamolie eller jordnøddeolie eller vandige propylen-glycolopløsninger, såvel som sterile, vandige opløsninger 25 af de opløselige, farmaceutisk acceptable salte, der her beskrives. Disse særlige opløsninger er særligt egnede til intramusculære og subcutane indsprøjtningsformål, dersom man ønsker en sådan indgivningsmetode. De vandige opløsninger, herunder sådanne, der består af saltene opløst i rent 30 destilleret vand, er ligeledes nyttige til intravenøse ind sprøjtningsformål, forudsat at deres pH-værdi på passende måde justeres forinden. Sådanne opløsninger bør ligeledes være pufret på passende måde om nødvendigt, og det flydende fortyndingsmiddel bør først være gjort isotonisk med til-35 strækkeligt salt eller glucose.

DK 151811 B

20 Når de anvendes som profylaktiske midler til at forhindre frigørelsen af formidlere for anaphylaxe, kan forbindelserne indgives ved inhalation. Præparater, der er egnet til inhalation, kan omfatte: 5 (1) en opløsning eller suspension af den aktive ingrediens i et flydende medium af den ovenfor beskrevne type til indgift ved hjælp af en forstøver; (2) en suspension eller opløsning af den aktive ingrediens i et flydende drivmiddel, såsom dichlordifluormethan 10 eller chlortrifluorethan, til indgift fra en trykbe holder; eller (3) en blanding af den aktive ingrediens og et fast fortyndingsmiddel f.eks. lactose, til indgift fra en pulverinhalationsindretning.

15 Præparater, der er egnede til inhalation ved hjælp af en almindelig forstøver, vil omfatte fra ca. 0,1 til ca. 1 % aktiv ingrediens; præparater til anvendelse i trykbeholdere vil omfatte fra ca. 0,5 til ca. 2 % aktiv ingrediens. Præparater til anvendelse som inhalationspulvere, kan om-20 fatte mængdeforhold mellem aktiv ingrediens og fortyndingsmiddel på fra ca. 1:0,5 til ca. 1:1,5.

Under hensyntagen til de netop omtalte faktorer mener man, at en effektiv daglig, oral dosering af de omhandlede forbindelser som anti-allergiske og anti-ulcusmidler for men-25 nesker er fra ca. 10 til ca. 1500 mg pr. dag. med et foretrukket område på fra ca. 10 til ca. 600 mg pr. dag i en enkelt dosis eller i flere deldoser, eller fra ca. 0,2 til ca. 12 mg/kg legemsvægt. Disse værdier er vejledende, og der kan selvfølgelig forekomme individuelle tilfælde, hvor 30 højere eller lavere doseringsområder kan være af værdi. Med omhyggelig overvågning kan doseringsniveauet række helt op til ca. 2 g pr. dag.

DK 151811B

21 Når forbindelserne indgives parenteralt til begge anvendelser eller ved inhalation som anti-allergisk middel er den effektive daglige dosis fra ca. 0,05 til ca. 400 mg pr. dag, fortrinsvis fra ca. 0,25 til ca. 200 mg pr. dag 5 eller fra ca. 0,05 til ca. 4 mg/kg legemsvægt i en enkelt dosis eller i deldoser.

Det er nødvendigt, at den aktive ingrediens udgør en sådan andel af præparatet, at der kan opnås en egnet doseringsform. Naturligvis kan der indgives flere doseringsenheds-10 former på omtrent samme tid. Selv om præparater med mindre end 0,05 vægtprocent aktiv ingrediens kan anvendes i visse tilfælde, foretrækker man at anvende præparater, der indeholder mindst 0,05 % aktiv ingrediens; ellers bliver mængden af bærerstof alt for stor. Aktiviteten forøges med kon-15 centrationen af den aktive ingrediens. Præparatet kan indeholde 10, 50, 75, 95 eller en endnu højere vægtprocent af den aktive ingrediens.

Den tidligere nævnte PCA-prøvning er et mål for en forbindelses anti-allergiske (særligt anti-astmatiske) aktivitet.

20 Forbindelser, som inhiberer en positiv PCA-prøvning induceret af rottens immunokemiske modstykke til det humane immunoglobulin E (IgE), eller reagin, betragtes som havende anti-allergisk aktivitet £c. Mota, Ann. N.Y. Acad. Sci., 103, 264 (1963)]. (Reagin er primært immunoglobulin E 25 [igE], og det er det væsentlige immunoglobulin, der er ansvarligt for allergisk astma, anaphylaxe, høfeber, overfølsomhed over for fødemidler samt visse udslag af overfølsomhed over for lægemidler, skønt nyligt fremkomment bevismateriale tilskriver IgG-klassen af antistoffer en signifi-30 kant rolle i formidlingen af allergiske sygdomme). Når sådanne forbindelser indgives til et sensibiliseret forsøgsobjekt, som kan være et menneske eller et dyr, forud for det tidspunkt, hvor individet kommer i kontakt med antige-

DK 151811B

22 ner eller med stoffer, over for hvilke det er allergisk, vil de forhindre den allergiske reaktion, som ellers ville forekomme. De frembyder derfor en fremgangsmåde til profylaktisk behandling af allergi eller anafylaktiske 5 reaktioner af den type, der formidles af reagin.

Sagt på en anden måde blokerer sådanne forbindelser frigørelsen af formidlere, som stammer fra en omsætning mellem antigen og antistof (allergisk), således som det vises i PCA-testen under anvendelse af rottens homocytotrope 10 antistof, et kendt korrelat til humant reaginisk antistof. Inhibering af reaginiske antigen-antistofreaktioner hos rotter, forsøgsdyret ved PCA-prøvningen betragtes som repræsentativ for inhibering af humane reaginiske antigen-antistof-reaktioner, som forekommer under allergiske epi-15 soder.

Den PCA-reaktion-prøvningsprocedure, der anvendes til bedømmelse af forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, udviser en fremragende korrelation mellem forbindelsernes aktivitet ved denne prøvning og deres 20 anvendelighed til behandling af allergisk astma. Midlernes evne til at interferere med PCA-reaktioner måles på hanrotter af typen Charles River Wistar, 170-210 g. Man fremstiller reaginisk antiserum, der har et højt indhold af IgE-antistofferne som angivet af Petillo et al., Int.

25 Arch. Allergy; 44, 309 (1973). Man fremstiller hyperimmunt antiserum, med højt indhold af IgG-antistoffer over for hønseægalbumin som angivet af Orange et al., J. Exptl. Med., 127, 767 (1968). 24 timer før påvirkningen med antigen injicerer man det reaginiske antiserum intradermalt (i.d.) 30 i den barberede hud på ryggen af en normal rotte; 5 timer før påvirkningen injiceres på tilsvarende måde de hyperimmune antisera. På et tredje sted indsprøjtes i.d. umiddelbart før påvirkningen med antigen 60^ug histamindihydro-chlorid og 0,5yUg serotonincreatininsulfat som en kontrol 35 for antihistaminisk, antiserotonisk“og ikke-specifikke ty- DK 151811 B , 23 per blokeringer; derpå indgives i.v. de omhandlede forbindelser eller saltopløsning umiddelbart efterfulgt af en påvirkning af 5 mg ægalbumin og 2,5 mg farvestof (Evans' Blue) i saltopløsning. Når det drejer sig om 5 oral indgift, tilfører man farvestoffet (Evans' Blue) og ægalbumin 5 minutter efter indgift af lægemidlet. 20 minutter senere kvæles dyrene under anvendelse af chloroform, og huden på ryggen fjernes og vendes om til iagttagelse. Man tildeler hvert indsprøjtningssted en talvær-10 di svarende til produktet af diameteren på indsprøjtningsstedet udtrykt i mm samt en skalabedømmelse på 0,1, 0,5, 1, 2, 3 eller 4 proportionalt med intensiteten i farvningen hidrørende fra farvestoffer. De således bestemte værdier for et bestemt injektionssted opsummeres for hver 15 gruppe bestående af fem dyr og sammenlignes med kontrolgruppen behandlet med saltopløsning. Forskellen udtrykkes som procent blokering forårsaget af den anvendte forbindelse.

Repræsentative forbindelser for de omhandlede forbindel-20 ser afprøves for antiallergisk virkning ved den ovenfor beskrevne procedure, og de således bestemte aktivitetsværdier angives som graden (%) af beskyttelse. I sammenligningen er ikke inkluderet Intal, dinatriumcromoglycat, der er et kommercielt tilgængeligt antiallergisk middel, eftersom det 25 ikke er virkningsfuldt ved oral indgift.

I tabel I er anført resultater for forbindelserne med formlen I, der er blevet afprøvet for antiallergisk virkning ved PCA-prøvningen.

DK 151811 B

24

TABEL I

Oral_virkning__(%_besk^ttelse^_med

IgE mg/kg IgG mg/kg 5 R R2 1 3 10 30 1 3 10 30 CH3 CH3 55 51 CH3 C2H5 75 57 C2H5 CH3 29 28 C2H5 C2H5 62 49 10 (Ch2)3 46 43 (CH2)4 47 45 (CH2)5 25 38 (CH2)6 94 57 H CH3 55 50 15 Η H 50 46 CH3 H 78 55 C2H5 H 85 58 H C(CH3)3 37 20 H C2H5 70 44 20 H CH(CH3)2 72 53 CH2CH(C5H6)CH2CH2 4 7 CH2CH(CH3)CH2CH2 44 33 CH2C(CH3)2CH2CH2 38 27 H CHCH2CH3 6 ch3

DK 151811B

25

Effektiviteten af de omhandlede produkter som anti-ulcus-midler bestemmes ved prøvningen på kuldefastspændings-stressede rotter. Ved denne prøve indgives lægemidlet eller bærerstoffet (kontroldyr) intraperitonealt (i salt-5 opløsning indeholdende 1 % carboxymethylcellulose og 0,1 % Tween ^%0) eller oralt (i vand) til ikke-fastede hunrotter (Charles River C-D-stammen), der vejer 70-140 g, og dette gøres 3 timer, før de bedøves let med æter og fastklæbes i liggende stilling til enkelte plader af plexiglas.

10 Efter opvågnen fra bedøvelsen placeres de fastspændte dyr i lodret stilling i et køleskab, der holdes ved 10-12 °C, hvorpå de 3 timer senere slagtes ved knækning af rygsøjlen. Hver enkelt rottes abdomen åbnes, pylorus lukkes med en klemme, maven udspiles med saltopløsning via et oralt rør, 15 oesophagus lukkes med klemme, og maven udtages. Maverne anbringes i 0,4 procent formaldehydopløsning i ca. 30 sekunder til hærdning af de ydre lag og til at gøre undersøgelsen lettere. Hver mave skæres derpå op langs den store krumning, og man undersøger kirtelområdet (bagmaven) for skade-20 virkninger. Antallet af gastriske sårdannelser, deres styrke og mavernes farve optegnes. Mann-Whitney-Wilcoxan-rang-sum-prøvningen anvendes til at sammenligne middelantallet af gastriske sårdannelser i kontrolgruppen og middeltallet af gastriske sårdannelser i hver af de med lægemiddel be-25 handlede grupper til bestemmelse af, hvorvidt de er statistisk forskellige. (Dixon et al., "Introduktion to Statistical Analysis", 3rd Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, side 344-347, 1969). Som det ses i efterfølgende opstilling, er ved denne afprøvning N-(5-tetrazolyl-l-oxo-30 lH-cyclohexeno-thiazolo(3,2-a^ pyrimidin-2-carboxamid (forbindelse III) overordentligt kraftigt virkende.

Alternativt bestemmes effektiviteten af de omhandlede forbindelser som anti-ulcusmidler ved prøvningen for etha-nolfremkaldt ulcus hos rotter. Ved denne prøvning ind-

DK 151811B

2 6 gives fastede hanrotter lægemidlet (5 mg/kg) eller i i vand gennem munden 15 minutter før en oral indgift af ! absolut ethanol (1,0 ml). En time efter påvirkningen fra ethanol dræbes dyrene (8 pr. gruppe), og mavesækkene 5 undersøges for tilstedeværelsen af beskadigelser. Alle lægemidlerne blev opløst i fortyndet NaOH. Efter slagtning åbnes abdomen, og der anbringes en lukkende hæmostat ved pylorus. Man indsprøjter 6 ml 4 procent formaldehyd-opløsning i mavesækken ved hjælp af en maveslange, og der 10 anvendes en anden lukkende hæmostat til forsegling af oesophagus. Derpå blev mavesækken fjernet og åbnet ved den store krumning og undersøgt for sårdannelse.

I det efterfølgende er anført bedømmelsestabellen anvendt til at sætte talværdier på de af ethanol fremkaldte be-15 skadigelser.

Ulcus pointstabel·

Points Definition 1 Normalt udseende mavesæk 2 Knappenålsstore læsioner 20 3 To eller færre læsioner? knappenålsstore læsioner kan være til til stede 4 Flere end to læsioner; knappenålsstore læsioner kan være 25 til stede 5 Læsioner med blødninger

For hver gruppe dyr beregnes et ulcus-indeks på følgende måde:

Ulcusdannelses-indeks = (summen af gruppens pointsangivel-30 ser) x (summen af antallet af sårdannelser i gruppen) x (brøkdelen af gruppen, der udviste noget som helst tegn på ulcusdannelse).

DK 151811 B

27

Den procentvise inhibering af ulcus beregnes som følger: % Inhibering = 100 x [(ulcus-indeks for kontrol) - (ulcus-indeks for lægemiddelbehandlede)J : (ulcus-indeks kontrol).

5 I tabel II er vist aktiviteten af forskellige af de omhandlede 5-tetrazolylamider ved denne afprøvning.

TABEL II

Oral virkning (% inhibering ved 5 mg/kg dosering) for amider (formel I) ved ethanol-induceret-rotteulcus-prøv-ning R2 % inhibering CH3 CH3 96 H CH3 59 CH3 H 72 15 C2H5 C2H5 10 C2H5 η 86 (ch2)6 45 (CH2)4 97, 81 10 Som det tidligere er blevet bemærket, har de mest foretrukne af de omhandlede forbindelser formlen III, d.v.s. formlen I, hvori og R2 tilsammen er butylen, [n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-lH-cyclohexenothiazolo [3,2 —a] pyrimidin- 2-carboxamid, der alternativt kan betegnes som 5,6,7,8-15 tetrahydro-N-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido-(2,1-b)- benzothiazol-3-carboxamid].

DK 151811B

28 ;

Udover den i tabel I viste orale, antiallergeniske virkning udviser forbindelsen III intravenøs virkning i området 0,03 - 1,0 mg/kg ved PCA-prøvningen, idet den er ca. 26 gange så kraftigt virkende som Intal indgivet på 5 denne måde (som tidligere bemærket savner Intal virkning ved oral indgift). Forbindelsen III blokerer ligeledes omdannelser i hudens permeabilitet induceret af en IgE-formidlet passiv cutananaphylaxe (PCA), men den interfererer ikke med forandringer i permeabilitet forårsaget 10 af intradermal indsprøjtning af exogent histamin og serotonin. Fraværet af antihistaminisk og antiserotoninsk virkning viser, at den anti-allergiske mekanisme består i en inhibering af frigivelsen af formidlere snarere end i antagonisme med receptoren for formidleren.

15 Forbindelse III inhiberer dextran-induceret frigørelse af histamin i rottens peritonealhulrum. Dens ED,-q er 0,33 yug/kg, i.p., og tilsvarende værdi for Intal er 14,0 ^,ug/kg, hvilket viser en meget kraftigere virkning af den førstnævnte. Stigningen i plasma-histamin forårsaget af antigen-20 påvirkning på rotter, der er passivt sensitiveret med IgE-rigt antiserum (passiv systemisk anaphylaxe) forhindres af forbindelse III. Den ED,-q er 28 ^,ug/kg, i.v., 13 gange kraftigere end Intal.

Marsvin, der blev doseret med forbindelse III, 30 mg/kg 25 i.p., blev ikke beskyttet mod den bronchokonstriktive virkning af inhaleret histamin. I koncentrationsområdet -8 . -4 10 til 10 M antagonerer forbindelsen III ikke spasmerne i isoleret marsvine-ileum fremkaldt af acetylcholin, histamin eller langsomt reagerende anaphylaxe-stof (SRS-A), 30 og syntesen og frigørelsen af SRS i isolerede rotte-mono- cyter, stimuleret af en ionophor, inhiberes ikke af forbindelse III.

Forbindelse III er udover sin kraftige virkning ved

DK 151811 B

29 ethanol-induceret-rotteulcus-prøvningen (se ovenfor anførte tabel II) i høj grad virksom ved den ligeledes ovenfor beskrevne kuldefastspændingsprøvning for mavesår under stress, hvor den fører til en dosis-relate-5 ret beskyttelse ved orale doseringer i området 3-100 ^ug/kg. Forbindelse III beskytter ligeledes mod de ulce-rogene virkninger af aspirin, 100 mg/kg p.o., hvor man ser dosis-relaterede virkninger igennem et doseringsområde på 10-1000 yug/kg, p.o. med en ED^q på ^ug/kg. For-10 bindeisen III er ligeledes aktiv i forbindelse med en phenylbutazon-mavesårs-model, hvor man iagttager en peroral Ed^ på 200 ^,ug/kg. Skønt forbindelsen III er et særdeles kraftigt virkende anticulcusmiddel, påvirker den ikke pentagastrin-stimuleret syreproduktion hos Hei-15 denhain-pose-hunde (5 mg/kg, i.v.), og den adskiller sig derfor fra de antisekretoriske prostaglandiner, samt fra cimetidin og atropin. Forbindelse Ill's virkninger kan rammende betegnes som "cytoprotektive", et udtryk som for nylig er udformet til at beskrive prostaglandiners 20 antiulcusvirkninger, der er uafhængige af antisekreto-risk aktivitet [Robert, Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research 2, 507 (1976); Miller et al., Gut 20, 75 (1979); Robert et al., Gastroenterology 72, 1121 (1977.}].

Endvidere udviser forbindelse III diuretisk virkning.

25 Når den indgives oralt, frembragte den en dosis-relateret forøgelse i den volumenmæssige urin-produktion ved doseringer i området 0,3-5 mg/kg. Den maksimale virkning var en fordobling af det udskilte volumen. Koncentrationen af natrium- og kaliumioner i urinen forblev 30 uforandret; men på grund af forøgelsen i det udskilte volumen iagttog man en forøgelse i udskillelsen af natrium og kalium. Disse iagttagelser indikerer, at dosis-respons-området for diuretisk aktivitet ligger betydelig højere end området for antiulcusvirkninger og lige under området 35 for antiallergivirkninger (1-10 mg/kg).

DK 151811 B

30

Rotter, der var blevet sultet i 24 timer, og som oralt blev doseret med forbindelse III i doseringer på 10, 30 eller 100 mg/kg, udviste ingen forandringer i blodsukkerniveauet. Forbindelse Ill's virkning på glucoseto-5 lerance blev undersøgt hos rotter, der oralt fik indgivet 10, 30 eller 100 mg/kg samtidig med glucose, 1 g/kg, p.o. |

Man iagttog en tilsyneladende dosisafhængig forbedring i glucosetolerancen. Denne virkning kan skyldes en en forsinket absorption af glucose relateret til en mulig virk-10 ning på tømningen af mavesækken.

Forbindelse III har ingen signifikant anticholinergisk virkning. På anæstetiserede hunde forårsagede kumulative doser på 5 og 15 mg/kg, i.v., forbigående hypotension og variable ændringer i hjerterytmen. Pressor-respons over 15 for epinephrin samt dobbeltsidig carotid-occlusion blev formindsket i beskeden udstrækning. De forbigående cartio-vasculære ændringer indtrådte kun ved kumulative intravenøse doser, som er 5 - 15 gange højere end den maksimalt effektive intravenøse dosis for antiallergivirkninger og 20 meget højere end de orale doser, som kræves for antiul- cusvirkninger. , i

Til undersøgelse af tolerancen blev forbindelse III ind- j givet oralt ved sondefodring til hunde i en periode på 7 dage i doser på 50, 150 og 300 mg/kg/dag. Emesis, som er 25 almindelig hos hunde, blev iagttaget ved alle doseringer, men efterfølgende undersøgelser afslørede, at man kunne i eliminere denne emetiske virkning, dersom lægemidlet blev indgivet med en kapsel efter i stedet for før måltider. j

Der blev ikke iagttaget større pathologiske ændringer, og ; 30 mikroskopisk undersøgelse af lever, nyrer, hjerte og lun- j ger afslørede ingen forandringer. Ved andre undersøgelser forblev serum-enzym-niveauerne hos hunde normale, når de intravenøst fik indgivet forbindelse III i 5 dage i på hinanden følgende daglige doser på 1, 3, 10, 3 og 3 mg/kg.

i

DK 151811B

31

Rotter blev ved oral sondefodring indgivet forbindelse III i doseringer på 50, 150 og 300 mg/kg/dag i 10 dage.

Der konstateredes ikke nogen deraf følgende pathologiske ændringer ved makroskopisk og mikroskopisk bedømmelse 5 af lever, nyrer, hjerte og lunger. Bortset fra en svag forøgelse af serum-glutaminsyre-pyrodruesyre-transaminase, som iagttoges ved den højeste dosering, blev der ikke iagttaget ændringer i klinisk kemi.

Forbindelse III blev indgivet subcutant til mus i doser 10 på 100, 300 og 1000 mg/kg. Man iagttog ingen symptomer eller dødelighed, og det kan sluttes, at lægemidlet har en god akut tolerance med en subcutan LDj.q > 1000 mg/kg. Ved en dosering på 32 mg/kg indgivet subcutant blev der ikke iagttaget nogen sammenfaldende virkning med et stort antal CNS-15 aktive lægemidler.

Enkelte orale doser af forbindelse III på 40 mg/kg blev indgivet til grupper af mus, som blev aflivet 6, 12 eller 24 timer senere. Mikroskopisk undersøgelse af knoglemarven afslørede ingen chromosomale beskadigelser. Lignende iagtta-20 gelser blev gjort, når mus blev behandlet i fem på hinanden følgende dage med en dosis på 20 mg/kg. Undersøgelser in vitro, hvorved forbindelse III blev inkuberet med humane lym-phocytter i koncentrationer på 1000, 100, 10 eller 0^,ug/ml afslørede heller ikke nogen væsentlig chromosomal nedbryd-25 ning fremkaldt ved lægemidlet. Ved Ames' prøvningen in vitro inducerede forbindelse III ikke punkt-mutationer. Ud fra disse resultater er det klart, at forbindelse III ikke har noget tydeligt mutagent potentiale.

Ved rotte-PCA-prøvningen stemmer forholdet mellem sammenlig-30 neligt effektive orale og intravenøse doser af forbindelse III overens med god oral absorption. Dette undersøttes af iagttagelser af plasmakoncentrationer på 3-7yug/ml en time efter oral indgivning af forbindelse III, 50 - 300 mg/kg.

Hos hunde synes lægemidlet hurtigt at blive absorberet efter

DK 151811B

32 oral indgivning af suspensioner eller kapsler, således at man opnår plasma-koncentrationer på 9 - 36^ug/ml en time efter orale doser på 50 - 300 mg/kg. Hos begge arter er plasmaniveauerne af den tilsvarende carboxylsyre-metabolit 5 (den tilsvarende forbindelse med formlen II) sammenlignelig med niveauerne for forbindelse III, hvilket identificerer den omtalte forbindelse som værende en vigtig me-tabolit af forbindelse III. Efter den ottende daglige dosis var niveauerne af udgangsforbindelsen og metabolitten 10 2-4 gange større end efter den oprindelige første dosis, hvilket antyder, at det er muligt at opretholde terapeutiske lægemiddel-niveauer igennem forlængede tidsperioder.

Forbindelsen III viser i fast tilstand alene eller blandet med inerte standardingredienser, der anvendes i orale sam-15 mensætninger, eller i opløsning, særdeles god stabilitet, hvilket gør det let at fremstille stabile præparater af denne forbindelse til klinisk anvendelse.

De efterfølgende eksempler belyser nærmere fremstillingen af udgangsmaterialer og fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 1 20 2-amino-4-ethyl-5-methylthiazol

Thiourinstof (20,9 g, 0,275 mol) blev opløst i 250 ml ethanol under tilbagesvaling. 2-brom-3-pentanon (41,3 g 0,25 mol) opløst i 50 ml ethanol sættes dråbevis i løbet af 25 minutter til den under tilbagesvaling værende urin-25 stofopløsning. Efter yderligere 2 timers tilbagesvaling blev reaktionsblandingen inddampet til ca. 100 ml, afkølet, og det rå produkt blev indvundet som hydrogenbromidsaltet ved filtrering. Renset 2-amino-4-ethyl-5-methyltetrazol (15,1 g; smeltepunkt 45-50 °C; m/e beregnet: 142; fundet: 30 142) blev opnået ved opløsning i vand og genudfældning med vandig 3N kaliumhydroxidopløsning.

DK 151811B

33 EKSEMPEL 2 2ΐ5ϊϊΰ2ΐ 1^5-diethyl thiazol ^hydrochloric

Thiourinstof (21,8 g, 0,286 mol) blev blandet sammen med 4-chlor-3-hexanon (34,4 g, 0,26 mol) og 200 ml ethanol, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 19 ti-5 mer. Reaktionsblandingen blev afkølet og befriet for opløsningsmiddel ved inddampning til opnåelse af det rå produkt i form af et hvidt, fast stof. Hvide krystaller af 2-amino-4,5-diethylthiazol, hydrochlorid (31 g, smeltepunkt 154 - 156 °C) blev opnået ved omkrystallisation 10 fra en blanding af ethylacetat og ethanol.

EKSEMPEL 3 2z§2)ii22l2Y2l2^2Et§i}2thiazol

Thiourinstof (41,9 g, 0,55 mol) blev blandet med 2-chlor-cycloheptanon (72,3 g, 0,49 mol) og 500 ml ethanol, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer.

15 Opløsningsmidlet blev afdampet efterladende et halvfast stof, som blev opdelt imellem ethylacetat og vand. Ikke omsat chlorketon, som blev indvundet fra ethylacetat-fasen ved afdampning, blev blandet med 20 g thiourinstof og ethanol, holdt under tilbagesvaling i 24 timer, befriet for op-20 løsningsmiddel, og det yderligere rå produkt blev opdelt imellem ethylacetat og vand som ovenfor beskrevet. I begge tilfælde blev reaktionsproduktet indvundet ved, at den vandige fase blev gjort basisk med ammoniumhydroxid og ekstraheret med ethylacetat, og ethylacetatfasen tørret over 25 vandfrit natriumsulfat og inddampet til en olie, som blev bragt til at størkne ved udrivning med hexan og frafiltre ret. Renset 2-amino-cycloheptenothiazol (49,5 g, smeltepunkt 77 - 78,5 °C) blev opnået ved omkrystallisation fra cyclohexan.

34

DK 151811B

EKSEMPEL 4 3I§i&iS2Z4li§22£2BZli^i§52l

Thiourinstof (52,3 g, 0f69 mol) blev opslæmmet i 400 ml ethanol. Til opslæmningen sattes l-brom-3-methyl-2-butanon (109,5 g, 0,66 mol). Den resulterende exothermiske reaktion 5 førte til opløsning og tilbagesvaling. Tilbagesvalingen blev opretholdt ved ydre opvarmning i 1 time. Opløsningsmidlet blev fjernet ved kogning og ved inddampning til dannelse af en olie, som krystalliserede ved henstand. Endelig rensning af 2-amino-4-isopropylthiazol, hydrobromid (104,4 g, 10 smeltepunkt 74 - 76 °C) blev opnået ved udrivning med ether.

Hydrogenbromidsaltet blev omdannet til den frie base (58,6 g) ved opløsning af saltet i vand, basificering med overskud af ammoniumhydroxid, ekstraktion af den frie base i ether, tørring af etheren over vandfrit natriumsulfat og inddamp-15 ning til en olie.

EKSEMPEL 5 3l2S}i22Z§lEi}§SYi2Y2l2hexengthiazol

Thiourinstof (397,5 g, 5,22 mmol) blev opslæmmet i 6 ml ethanol. Til opslæmningen sattes 2-brom-4-phenyl-cyclo-hexanon (1,2 g, 4,74 mmol), hvilket førte til en exother-20 misk reaktion og opløsning. Opløsningen blev holdt under tilbagesvaling i 30 minutter, afkølet, og opløsningsmidlet afdampet til dannelse af råt produkt i form af hydrogenbromidsaltet.

Dette rå salt blev opløst i varmt vand, opløsningen filtre-25 ret, og den frie base udfældet ved tilsætning af ammoniumhydroxid. Den rå base blev indvundet ved filtrering, og renset 2-amino-6-phenylcyclohexenothiazol (302,4 mg, smeltepunkt 181 - 183 °C) blev opnået ved omkrystallisation

DK 151811B

35 fra en blanding af vand og ethanol.

Alternativt blev reaktionsblandingen i større målestok . under anvendelse af 8,2 g thiourinstof, 24,6 g 2-brom- 4-phenylcyclohexanon og 125 ml ethanol efter de 30 minut-5 ters tilbagesvaling afkølet i et isbad, og hydrogenbromid-saltet indvundet direkte ved filtrering. Hydrogenbromid-saltet blev opløst i vand indeholdende et spor af ethanol ved opvarmning, og den frie base (10,4 g, smeltepunkt 180 - 182 °C) blev udfældet ved tilsætning af overskud af 10 ammoniumhydroxid.

EKSEMPEL 6

Thiourinstof (22,3 g, 0,29 mol) blev opslæmmet i 275 ml ethanol. Der blev tilsat 2-brom-4-methylcyclohexanon, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 75 mi-15 nutter. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, og det rå produkt blev udvundet som hydrobromid-saltet ved filtrering. Det rå salt blev opløst i varmt vand, og opløsningen blev filtreret og gjort basisk med ammoniumhydroxid til udfældning af den frie base som en 20 olie, der krystalliserede ved afkøling. Renset 2-amino-6- methylcyclohexenothiazol (25,2 g, smeltepunkt 98 - 100 °C) blev opnået ved omkrystallisation fra cyclohexan.

EKSEMPEL 7 ^-amino-e^S-dimethylcyclohexengthiazol 2-amino-6,6-dimethylcyclohexenothiazol (9,8 g, smeltepunkt 25 109 - 111 °C) blev fremstillet ud fra thiourinstof (9,2 g, 0,12 mol) og 2-brom-4,4-dimethylcyclohexanon (22,6 g, 0,11 mol) i 100 ml ethanol analogt med den i eksempel 6 beskrevne metode.

DK 151811 B ·Ί EKSEMPEL 8 36 2-amino24-(^-butY3Jthiazol

Thiourinstof (16,7 g, 0,22 mol), l-brom-3-methyl-2-pen-tanon (36 g, 0,2 mol) og 100 ml ethanol blev blandet sammen og opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Der til-5 sattes vandig kaliumhydroxidopløsning (3N, 100 ml), og tilbagesvalingen fortsattes i yderligere 0,5 time. Reaktionsblandingen blev kølet, gjort sur med saltsyre, og ikke-basiske urenheder blev ekstraheret væk med ether.

Den vandige fase blev gjort basisk med ammoniumhydroxid, 10 og reaktionsproduktet ekstraheret over i ether. Efter til-bagevaskning med vand og tørring over vandfrit natriumsulfat blev etheren afdampet, hvilket gav 10 g 2-amino-4-(2-butyl)thiazol i form af en mørkebrun, viskøs olie.

EKSEMPEL 9 2iS2iiS2i5imethyl thiazol 15 Thiourinstof (45,7 g, 0,6 mol) og propionaldehyd (7,4 g, 0,3 mol) blev blandet sammen med 150 ml chloroform og afkølet i et isbad. Der tilsattes i løbet af 15 minutter sulfurylchlorid (44,5 g, 0,33 mol). Den exothermiske reaktion blev holdt imellem 15 og 24 °C. Gasudvikling, som 20 fandt sted under tilsætningen, ophørte ca. 1 time efter, at tilsætningen var færdig. Det meste af chloroformen blev kogt af på dampbad. Der tilsattes ethanol (150 ml), og blandingen blev holdt under tilbagesvaling i 3 timer.

Reaktionsblandingen blev inddampet til dannelse af en olie, 25 som blev opdelt imellem vand og ethylacetat. Den vandige fase blev gjort basisk med ammoniumhydroxid, og reaktionsproduktet ekstraheret over i frisk ethylacetat. Ethylace-tatopløsningen blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til dannelse af råt produkt i form af et hvidt.

DK 151811B

37 fast stof. Renset 2-amino-5-methylthiazol (8,36 g, smeltepunkt 94 - 95 °C) blev opnået ved omkrystallisation fra cyclohexan.

EKSEMPEL 10 2i§5}i22zll§thYlthiazol 5 Thiourinstof (45,7 g, 0,6 mol) og butyraldehyd (21,6 g, 0,3 mol) blev sammenblandet med 150 ml chloroform og afkølet i et isbad. Der blev tilsat sulfurylchlorid (44,5 g, 0,33 mol i løbet af 15 minutter. Den eksotherme reaktion blev holdt imellem 15 og 25 °C. Gasudvikling forekom un-10 der tilsætningen og i ca. 1 time derefter. Der blev tilsat ethanol (400 ml), chloroformet blev kogt af, og reaktionsblandingen blev holdt under tilbagesvaling natten over (ca. 16 timer). Reaktionsblandingen blev inddampet til dannelse af en olie, og omkrystalliseret 2-amino-5-15 ethylthiazol (11,7 g, smeltepunkt 54 - 55 °C) blev isoleret ved den i eksempel 9 angivne fremgangsmåde.

EKSEMPEL 11 ii-dicarbethoxyethenYl amino H^S-dimethylthiazol 2-amino-4,5-dimethylthiazol (2,56 g, 20 mmol), diethyleth-oxymethylenmalonat (4,8 g, 22 mmol) og ethanol (5 ml) blev 20 opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet, og råproduktet blev udfældet med hexan. Ved omkrystallisation fra hexan blev fremstillet renset 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4,5-dimethylthiazol (4,21 g, smeltepunkt 82 - 83,5 °C).

EKSEMPEL 12 25 2li2i2I^i25S^®t^2SY§thenYlamino]_-4-ethyl-5-methyl thiazol 2-amino-4-ethyl-5-methylthiazol (2,84 g, 20 mmol) og di-ethylethoxymethylenmalonat (4,76 g, 22 mmol) blev blandet i 38

DK 151811B

sammen og opvarmet på dampbad i 3 timer. Reaktionsproduktet, der blev opnået som en olie ved afkøling, blev anvendt i det efterfølgende trin uden yderligere oprensning.

i

EKSEMPEL 13 I

i i 2li2i2-dicarbethoxyethenylamino2-4-methyl-5-ethylthiazol i ] 5 4-methyl-5-ethylthiazol (5,68 g, 40 mmol) og diethylethoxy- , methylenmalonat (9,52 g, -44 mmol) blev opvarmet kortvarigt . til 86 °C og derpå afkølet, hvorved reaktionsproudktet blev opnået som en olie, der blev anvendt direkte i det efterfølgende trin.

EKSEMPEL 14 10 2-^2£2-dicarbethoxyethenylamino2z4_,5-diethylthiazol

Diethylthiazol-hydrochlorid (15,4 g, 80 mmol), diethyl-ethoxymethylenmalonat (19,0 g, 88 mmol), triethylamin (8,1 g, 80 mmol) og ethanol (125 ml) blev balndet sammen og opvarmet under tilbagesvaling i 2,5 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og afdampet fri for opløsnings-middel. Det således fremstillede halvfaste reaktionsprodukt blev fordelt imellem ethylacetat og vand. 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4,5-diethylthiazol (28,6 g) blev opnået som gylden olie fra ethylacetatfasen ved tørring over vandfrit natriumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet.

EKSEMPEL 15 2zi2i2-dicarbethoxyethenylamino2-cyclopentenothiazol 20 2-aminocyclopentenothiazol (3,6 g, 34,5 mmol) og diethyl-ethoxymethylenmalonat (8,2 g, 38,0 mmol) blev blandet sammen og opvarmet på et dampbad i 100 minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet, og ved tilsætning af ethanol udkrystalliseredes 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)cyclopen-tenothiazol (7,0 g, Rf 0,6 på silicagel ved tyndtlagskroma-

DK 151811B

39 tografi med chloroform/1% ethanol som elueringsmiddel).

EKSEMPEL 16 åli^^-dicarbethoxYethenYlaminol-CYClohexenothiazol 2-aminocyclohexenothiazol (7,7 g, 50 mmol) og diethyl-ethoxymethylenmalonat (11,9 g, 55 mmol) blev blandet med 5 10 ml methanol og opvarmet under tilbagesvaling i 50 mi nutter. Reaktionsblandingen blev afkølet, og ved tilsætning af 50 ml hexan blev udfældet 2-(2,2-dicarbethoxyethe-nylamino)cyclohexenothiazol (15 g, Rf 0,5 på silicagel ved tyndtlagskromatografi med chloroform/1% ethanol som elue-10 ringsmiddel).

Alternativt blev 58,5 g 2-aminocyclohexenothiazol, 89,82 g diethylmethoxymethylenmalonat og 584 ml cyclohexan blandet sammen og opvarmet under tilbagesvaling under nitrogen i 2,5 timer, afkølet til 15 °C, og reaktionsproduktet (96 g, 15 smeltepunkt 113 °C) udvundet ved filtrering.

EKSEMPEL 17 2li2i2-dicarbethoxyethenylamino|cyclooctenothiazol 2-aminocyclooctenothiazol (2,0 g, 11 mmol) og diethylethoxy-methylenmalonat (2,62 g, 12,1 mmol) blev blandet sammen og opvarmet på et dampbad i 2,75 timer. Reaktionsblandingen 20 blev afkølet, og 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)cycloocte- nothiazol (3,13 g, Rf 0,6 på silicagel ved kromatografi med chloroform/1% ethanol som elueringsmiddel) blev udfældet ved tilsætning af hexan.

EKSEMPEL 18 2li2£2-carbethoxyethenylaming2-4-methylthiazol 25 2-amino-4-methylthiazol (4,57 g, 40 mmol) og diethyl- ethoxymethylenmalonat (9,51 g 44 mmol) blev blandet sammen 40

DK 151811B

og opvarmet på et dampbad i 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet, og 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4-methyl-thiazol (9,8 g, Rf 0,5 på silicagel tyndtlagskromatografi med chloroform/1% ethanol som elueringsmiddel blev udfæl-5 det ved tilsætning af 60 ml hexan.

EKSEMPEL 19 2ii2i2“dicarbethoxyethenylamino|thiazol 2-aminothiazol (10,0 g, 0,10 mol) og diethylethoxymethyl-enmalonat (23,8 g, 0,11 mol) blev blandet sammen og opvarmet på dampbad i 1,2 timer. Reaktionsblandingen blev afkø-10 let, og det således opnåede halvfaste produkt blev omkrystalliseret fra hexan til dannelse af renset 2-(2,2-dicar-bethoxyethenyl)thiazol (17,2 g i to omgange, Rf 0,6 på silicagel tyndtlagskromatografi med chloroform/1% ethanol som elueringsmiddel).

EKSEMPEL 20 15 2-^g^g-dicarbethoxyethenylaminol-S-methylthiazol 2-amino-5-methylthiazyl (6,85 g, 60 mmol) og diethylethoxy-methylenmalonat (14,3 g, 66 mmol) blev opvarmet på et dampbad i 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet, og reaktionsproduktet blev udfældet ved tilsætning af cirka 75 ml 20 hexan. Renset 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-5-methyl- thiazol (14,1 g i to omgange, Rf 0,55 - 0,65 på silicagel tyndtlagskromatografi med chloroform/1% ethanol som elueringsmiddel blev opnået ved omkrystallisation fra hexan.

EKSEMPEL 21 2 li2i2ydicarbethoxyethenylamino]_y 5-ethyl thiazol 25 2-amino-5-ethylthiazol (11,7 g, 91,3 mmol) og diethyl- ethoxymethylenmalonat (21,7 g, 100,43 mmol) blev blandet og opvarmet på et dampbad i 45 minutter. Ved afkøling

DK 151811B

41 blev der opnået 2-(2,2-dicarbethoxyethylamino)-5-ethyl-thiazol (27,2 g, Rf henholdsvis 0,6 og 0,7 på silicagel tyndtlagskromatografi med chloroform/1% ethanol og med hexan:ethylacetat i forholdet 2:1 som elueringsmiddel) 5 som en olie, der blev anvendt direkte i det næste trin.

EKSEMPEL 22 2^2-dicarbethoxyethenylamino|-4-{2-methyl-2-propYl|-thiazol 2-amino-4-(2-methyl-2-propyl)thiazol (15,6 g, 0,1 mol) og diethylethoxymethylenmalonat (23,8 g, 0,11 mol) blev 10 blandet sammen og opvarmet på et dampbad i 2 timer. Ved afkøling blev der opnået 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)- 4-(2-methyl-2-propyl)thiazol som et vådt, fast stof blev anvendt direkte i det næste trin.

EKSEMPEL 23 2li2£2-dicarbethoxyethenylamino2-4-ethYlthiazol 15 2-amino-4-ethylthiazol (20,5 g, 0,16 mol) og diethylethoxy methylenmalonat (35 g, 0,17 mol) blev blandet sammen og opvarmet på et dampbad i 2 timer. Ved afkøling blev der opnået 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4-ethylthiazol som olie, der blev anvendt direkte i det næste trin. (Rf 0,75 20 på silicagel ved tyndtlagskromatografi med chloroform/1% ethanol som elueringsmiddel).

Ved den samme fremgangsmåde blev 2-amino-4-isopropylthia-zol (58,6 g, 0,415 mol) og diethylethoxymethylenmalonat (92 ml, 0,45 mol) omdannet til 2-(2,2-dicarbethoxyethenyl-25 amino)-4-isopropylthiazol. (Rf 0,7 på silicagel tyndtlagskromatograf i med chloroform/1% ethanol som elueringsmiddel).

EKSEMPEL 24 2-(2,2-dicarbethoxYethenYlaminoZ=6-phenYlcYClohexenothiazol

DK 151811B

42 2-amino-6-phenylcyclohexenothiazol (10,4 g, 45,2 mmol) og diethylethoxymethylenmalonat (10 ml, 49,5 mmol) blev blandet sammen og opvarmet på et dampbad. Efter 15 minutter opstod en opløsning. Efter yderligere 30 minutters opvarm-5 ning størknede hele massen. Det rå produkt blev omkrystalliseret fra cyclohexan, hvilket gav renset 2-(2,2-dicar-bethoxyethenylamino)-6-phenylcyclohexenothiazol (15,3 g, smeltepunkt 131 - 133 °C).

EKSEMPEL 25 2li2i2-dicarbethoxyethenylamino2i6imethylcyclohexenothiazol X0 2-amino-6-methylcyclohexenothiazol (23,3 g, 0,139 mol) blev blandet med diethylethoxymethylenmalonat (31 ml, 0,153 mol) og opvarmet på et dampbad. Efter cirka 10 minutters opvarmning opstod en klar orangefarvet olie. Efter 1 times opvarmning fremkaldte man krystallisation ved skrabning. Ved om-15 krystallisation fra ethanol blev der opnået renset 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-6-methylcyclohexenothiazol (40,2 g, smeltepunkt 106 - 109 °C).

EKSEMPEL 26 ^zi^i^-dicarbethoxyethenylaminol-e^e-dimethylcyclohexeno- thiazol 20 2-amino-6,6-dimethylcyclohexenothiazol (9,3 g, 53,8 mmol), diethylethoxymethylenmalonat (12 ml, 59,4 mmol) og ethanol (ca. 5 ml) blev blandet sammen og opvarmet på et dampbad i 1,5 timer. Ethanolet kogte bort under den første del af opvarmningstiden. Efter afkøling og skrabning udkrystallise-25 rede reaktionsproduktet. Ved omkrystallisation fra hexan blev der opnået renset 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)- 6,6-dimethylcyclohexenothiazol (14,3 g, smeltepunkt 83 -85 °C).

4 3

DK 151811 B ; ' V

" ‘ a;

Elementanalyse for ci7H24°4N2S:

Beregnet: C 57,93 - H 6,36 - N 7,95

Fundet: C 57,72 - H 6,66 - N7,94 EKSEMPEL 27 2li2i2-dicarbethoxYethenyl§mino]_-4-_[2-butYl]_thiazol 5 2-amino-4-(2-butyl)thiazol (8,44 g, 54 mmol) og diethyl- ethoxymethylenmalonat (11,7 g, 54 mmol) blev blandet sammen og opvarmet på et dampbad i 1 time og derpå afkølet, hvilket gav 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4-(2-butyl) thiazol (17,6 g, Rf 0,75 på silicagel tyndtlagskromatogra-10 fi med chloroform/1% ethanol som elueringsmiddel).

EKSEMPEL 28

Ithyl-1-oxo-1H-6^7-dimethylthiazolo CSig^g^pyrimidin-2- 2-(2-dicarbethoxyethenylamino)4,5-dimethylthiazol (4,17 g 14 mmol) blev blandet sammen med 30 ml "Dowtherm A" og op-15 varmet til 220 °C i 1,5 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og der blev tilsat ca. 125 ml petroleumsether.

Det faste stof, der udskiltes, blev frafiltreret, ført tilbage til moderluden og kromatograferet på en silicagel-søjle 70 x 180 mm under anvendelse af chloroform som elue-20 ringsmiddel. Efter en begyndelsesfraktion på 125 ml blev der opsamlet seks fraktioner på 250 ml, som blev inddampet til tørhed, hvilket gav råt produkt (2,42 g, smeltepunkt 114 - 115 °C).

Omkrystallisation fra cyclohexan gav renset ethyl-l-oxo-lH-25 4,5-dimethylthiazolo(3,2—ajpyrimidin-2-carboxylat (1,64 g, smeltepunkt 119-120 °C).

DK 151811B

44

Elementanalyse for cnHi2N2°3S:

Beregnet: C 52,37 - H 4,79 - N 11,10; masseion, 252

Fundet: C 52,21 - H 4,35 - N 11,23; masseion, 252.

EKSEMPEL· 29

Ethyl-l-oxo-lH-76-methyl-7-ethylthia2olo fj, 2-aj pyrimidin-5 2-carboxylat 2-(2-dicarbethoxyethenylamino)-4-ethyl-5-methylthiazol (6,25 g) blev blandet med 30 ml "Dowtherm A" og opvarmet til 115 °C i 0,5 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, der tilsattes petroleumsether, og det rå produkt (1,96) 10 blev udvundet ved filtrering. En del af det rå produkt (630 mg) blev omkrystalliseret fra cyclohexan, hvilket gav renset l-oxo-lH~6-méthyl-7-ethylthiazolo(3,2-^-pyri-midin-2-carboxylat (301 mg, smeltepunkt 122-24 °C).

Elementanalyse for ^2^14^^35: 15 Beregnet: C 54,12 - H 5,30 - N 10,52

Fundet: C 54,09 - H 5,26 - N 10,63.

EKSEMPEL· 30 ii^YllIlO^SlI^I^I^tlilYilZliQfthYlthiazoloj^g-a^eYrimidin- 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4-methyl-5-ethylthiazol 20 (12 g) blev blandet med 60 ml "Dowtherm A" og opvarmet til 205 °C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og kro-matograferet på en silicagelsøjle 90 x 205 mm under eluering med chloroform indeholdende 1% ethanol. Der blev opsamlet 7 produktholdige fraktioner på hver 250 ml, som blev kombi-25 neret, inddampet til en olie og kromatograferet endnu en gang på silicagel (60 x 600 mm) med det samme elueringsmid-del. Fraktioner (165 x 8 ml) blev kombineret, inddampet til en olie og krystalliseret ved triturering med diisopropyl-

DK 151811B

45 ether. Omkrystallisation fra cyclohexan gav renset ethyl- 1- oxo-lH-6-ethyl-7-methyl-thiazolo (3,2-a] pyrimidin-2-car-boxylat (2,45 g, smeltepunkt 65-66 °C).

Elementanalyse for ci2Hi4N2°3^: 5 Beregnet: C 54,12 - H 5,30 - N 10,52; masseion, 266

Fundet: C 54,26 - H 5,23 - N 10,57; masseion, 266 EKSEMPEL 31 Ιΐΐ3Υΐΐ2Χ2ΐ1ΐΐ3ΐ6£Ζΐ^ϊ§£ΐ·}Υΐΐ:]3ϊ§£2ΐ2 J^r2-^pyrimidin-2-carb2xylat 2- (2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4,5-diethylthiazol (26,1 10 g) og 300 ml "Dowtherm A" blev blandet sammen og opvarmet til 225 °C i 3,5 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og kromatograferet på en silicagel-søjle (60 x 320 mm). "Dowtherm A" blev elueret med hexan, og produktet blev elueret med hexan:chloroform i forholdet 2:1. Der blev op-15 samlet 33 fraktioner på hver 250 ml. Den 8. til 33. fraktion blev kombineret og befriet for opløsningsmiddel, hvilket gav l-oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo (3 (2-a)pyrimidin-2-carboxylat i form af en olie (22 g, Rf 0,4 - 0,5 på sili-cagel tyndtlagskromatografi med chloroform/1% ethanol som 20 elueringsmiddel).

EKSEMPEL 32 ?thyl-1-oxo-lH-cyclopententhiazolojB f.2-g]_pYr imidin-2-carb2XYl§t 2-(2,2-dicarbethoxyetenylamino)cyclopentenothiazol (7,0 g) blev blandet med 40 ml "Dowtherm A" og opvarmet til 225 -25 230 °C i ca. 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet og kromatograferet på silicagel (70 x 190 ml). "Dowtherm A" blev elueret med hexan. Reaktionsproduktet blev elueret med chloroform/1% ethanol. Der blev opsamlet fire fraktioner på hver 250 ml, som blev kombineret og befriet for opløsnings-

DK 151811B

46 midlet til dannelse af en olie. En del af denne olie blev krystalliseret ved triturering med cyclohexan, hvilket gav råt produkt (1,91 g). Omkrystallisation af 0,6 g af det rå produkt gav renset ethyl-l-oxo-lH-cyclopentenothia-5 zolo [β,2-ajpyrimidin-2-carboxylat (0,33 g, smeltepunkt 102 - 103 °C).

Elementanalyse for ci2Hi2N2^3S:

Beregnet: CC54,53 - H 4,58 - N 10,60 Fundet: C 54,54 - H 4,71 - N 10,71.

EKSEMPEL 33 10 Ethyl-l-oxo-lH-cyclohexenothiazoloJs^g-aLpyrimidin-^- 2-(2,2-dicarbethoxyphenylamino)cyclohexenothiazol (12,6 g) blev blandet med 125 ml "Dowtherm A" og opvarmet til 230 °C i 25 minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet og kromato-15 graferet på silicagel (60 x 320). "Dowtherm A" blev elueret med hexan, og produktet blev elueret med chloroform/1% ethanol i 14 fraktioner på hver 125 ml. Råt ethyl-1-οχο-ΙΗ-cyclohexenothiazoloC3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (10,7 g, smeltepunkt 92 - 94 °C) blev opnået ved at kombinere frak-20 tionerne og afdampe opløsningsmidlet.

Alternativt blev 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-cyclo-hexenothiazol (30 g, 0,25 mol), trifluoreddikesyreanhydrid (101 g, 68 ml, 0,48 mol), toluen (0,8 liter) og ethanol (1 liter) blandet og opvarmet under tilbagesvaling i 21 ti-25 mer. Reaktionsblandingen blev afkølet og 300 ml vand tilsat. Toluenlaget (det øverste blev skilt fra, vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret, koncentreret til 150 ml (en opslæmning), fortyndet med 1 liter ethanol (opløsning), kon-30 centreret til 280 ml, afkølet til 5 °C, granuleret og filtreret, hvilket gav forholdsvis rent ethyl-1-oxo-lH-cyclo-

DK 151811B

47 hexenothiazolo[3,2-a3pyrimidin-2-carboxylat (47 g, smeltepunkt 105 - 106 °C).

EKSEMPEL 34

EthYl^l-oxo-lH-CYCloheptenothiazolo^Sig-a^pYrimidin-g- carboxYlat 5 2-aminocyclophptenothiazol (25,2 g, 0,15 mol), diethyl- ethoxymethylenmalonat (35,7 g, 0,165 mol) og "Dowtherm A" (400 ml) blev blandet og opvarmet til 220 - 230 °C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og kromatograferet på silicagel (90 x 235 mm). "Dowtherm A" blev elueret med 10 hexan. Reaktionsproduktet blev elueret med hexan: chloroform i forholdet 1:1 i 30 fraktioner på hver 500 ml. Den 6. til 30. fraktion blev kombineret og befriet for opløsningsmidlet, hvilket gav råt produkt som et vådt, fast stof. Ved omkrystallisation fra cyclohexan blev der opnået 15 renset ethyl-l-oxo-lH-cycloheptenothiazoloQ, 2-a] pyrimidin-2-carboxylat (27,1 g, smeltepunkt 78 - 79 °C).

Det samme produkt blev fremstillet ved opvarmning af 2-(2,2-dimcarbethoxyethenylamino)cycloheptenothiazol i "Dowtherm A" og påfølgende isolering og rensning på lignende måde.

EKSEMPEL 35 20 Ethyl-l-oxo^lH-cyclooctengthiazoloCSig-a^pyrimidin-^- carboxylat 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)cyclooctenothiazol (3,13 g) blev blandet med 30 ml "Dowtherm A" og opvarmet til 220 °C i 2,5 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og kroma-25 tograferet på silicagel (70 x 190 mm). "Downtherm A" blev elueret med hexan. Reaktionsproduktet blev elueret med chlo-roform/1% ethanol i 4 fraktioner på 125 ml. Fraktionerne blev kombineret og inddampet til en olie, og ved triture-ring af denne med hexan blev der opnået fast ethyl-1-οχο-ΙΗ-30 cyclooxtenothiazolo £3r2-a3pyrimidin-2-carboxylat (1,95 g,

DK 151811 B

48

Rf 0,5 på tyndtlagskromatografi på silicagel og elueret med chloroform/1% ethanol).

EKSEMPEL 36 ?thYl-l-oxo-lH-7-methYlthiazolgC^i^a^pYrimidin-g-carb-oxYlat 5 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4-methylthiazol (9,8 g) blev blandet med 50 ml "Dowtherm A" og opvarmet til 220 °C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, der tilsattes 50 ml hexan, og det rå produkt blev opsamlet ved filtrering. Omkrystallisation af det rå produkt fra ethanol gav 10 renset ethyl-l-oxo-lH-7-methylthiazolo [3,2-a] pyrimidin-2-carboxylat (4,6 g, smeltepunkt 187 - 189 °C).

Alternativt fremstilles denne ester ved kondensation af 2-amino-4-methylthiazol direkte med ethylethoxymethylen-malonat ved tilbagesvaling i trichlorbenzen[Alien et al., 15 J. Org. Chem, 24, 779 (1959)].

EKSEMPEL 37

IthYliIioxoilHlthiazolo^^-aLpYriinidin-^-carboxYlat 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)thiazol (17,2 g) blev blandet med 200 ml "Dowtherm A" og opvarmet til 215 °C i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet til dannelse af en 20 opslæmning. Der blev tilsat hexan (100 ml), og det rå produkt blev opsamlet ved filtrering. Omkrystallisation fra ethanol gav renset ethyl-l-oxo-lH-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-2-carboxylat (8,0 g, smeltepunkt 184-185 °C).

Alternativt fremstilles denne ester ved kondensation af 25 2-aminothiazol direkte med ethylethoxymethylenmalonat ved tilbagesvaling i trichlorbenzen^Allen et al., J. Org. Chem., 24, 779 (1959)] .

DK 151811 B ' 49 EKSEMPEL 38 ^liYllIlO^lIHl^I^thYlthiazoloCBig-a^gYrimidin^-carb-- oxYlat 2-(2,2-dicarbethoxyethenyl)-5-methylthiazol (14,1 g) blev blandet med 150 ml "Dowtherm A" og opvarmet til 220 °C i 5 1,5 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og der til sattes ca. 300 ml hexan. Reaktionsproduktet blev udvundet ved filtrering, og renset ethyl-l-oxo-lH-6-methylthia-zol o [3,2-q pyrimidin-2-carboxylat (6,4 g, smeltepunkt 149 - 151 °C) blev opnået ved omkrystallisation fra diiso- 10 propylether.

Alternativt fremstilles denne ester ved kondensation af 2-amino-5-methylthiazol direkte med ethylethoxymethylen-malonat i kogende trichlorbenzen[punwell, et al., J. Chem.

Soc., (C) 1971, 2094] .

EKSEMPEL 39 15 ^thYl-l-oxo-lH-6-ethylthiazolo£3,2-a3pyrimidin-2-carboxylat 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-5-ethylthiazol (25,7 g, 36 mmol), trifluoreddikesyreanhydrid (36,2 g, 172 mmol) og toluen (150 ml) blev blandet og opvarmet under tilbagesvaling i ca. 20 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet 20 til tørhed og genopløst i 300 ml chloroform. Chloroformop-løsningen blev vasket med mættet natriumhydrogencarbonat-opløsning og derpå med mættet natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat, inddampet til tørhed og tritureret med diisopropylether, hvilket gav ethyl-l-oxo-25 lH-6-ethylthiazolo[3,2-aJpyrimidin-2-carboxylat (17,8 g, smeltepunkt 148 - 150 °C). En portion af produktet (5,2 g) blev omkrystalliseret fra ca. 75 mol ethylacetat, hvilket gav yderligere renset produkt (4,1 g, smeltepunkt 149 - 150 °C).

DK 151811B

50

Elementanalyse for c^^Hi2N2°3S:

Beregnet: C 52,37 - H 4,79 - N 11,10

Fundet: C 52,30 - H 4,51 - N 11,14.

EKSEMPEL· 40 ?£ίϊΥΐΐ!ΐ222ΐΐ5ΐΖ"ί2ΐ5§^γ1-2-£Γθ£γ1)ΐ]ιϊηζο1ο£3Λ2;§ί];; 5 £Y£iniidin;2-carboxYlat 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4-(2-methyl-2-propyl)-thiazol (32,6 g) blev blandet med 400 ml "Dowtherm A" og opvarmet til 230 °C i 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet og kromatograferet på silicagel (60 x 600 mm). "Dow-10 therm A" blev elueret med hexan. Reaktionsproduktet blev elueret med chloroform. Der blev opsamlet ni fraktioner på hver 500 ml. Den 6. til 9. fraktion blev kombineret og inddampet til tørhed, hvilket gav ethyl-l-oxo-lH-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo[j,2-a]pyrimidin-2-carboxylat 15 (11,4 g, smeltepunkt 145 - 147 °C). Yderligere produkt (2,04 g) blev opnået fra den 5. fraktion ved inddampning til et vådt, fast stof og påfølgende triturering med cy-clohexan. 1 g af den største mængde blev omkrystalliseret fra cyclohexan, hvilket gav yderligere oprenset produkt 20 (0,62 g, smeltepunkt 148 - 149 °C).

Elementanalyse for

Beregnet: C 55,70 - H 5,75 - N 9,99

Fundet: C 55,14 - H 5,58 - N 9,95 EKSEMPEL· 41 ?5iiYilll252liiilZz2ti2Yltili^52l2l-Z£22a3.2Yrimidin-2-carboxYlat 25 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4~ethylthiazol (47,7 g, 0,16 mol) blev rørt rundt i 500 ml toluen, og der blev tilsat trifluoreddikesyreanhydrid (45 ml, 0,32 mol). Man iagttog en svagt exotherm reaktion. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 26 timer, afkølet og tilsat

DK 151811B

51 250 ml ethylacetat. Blandingen blev forsigtigt ekstraheret med 250 ml vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (carbondioxidudvikling) og derpå med 250 ml mættet natri-umchloridopløsning tørret over vandfrit natriumsulfat, og 5 inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev opslæmmet i diisopropylether, og det rå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation af det rå produkt fra acetonitril gav renset ethyl-l-oxo-lH-7-ethylthiazolo[3,2-aJ pyrimidin-2-carboxylat (10,33 g, smeltepunkt 175 - 177 °C).

10 Elementanalyse for :

Beregnet: C 52,37 - H 4,79 - N 11,10 Fundet: C 52,34 - H 4,85 - N 11,27.

Fra acetonitrilmoderluden blev opnået en anden mængde (1,58 g, smeltepunkt 176 - 178 °C).

EKSEMPEL 42 15 Ethyl-1-oxo-4H-7-isogrogylthiazolo£3 _,2-aJ_pyrimidin-2-carb- oxylat 2-(2,2-dicarbethoxy)-4-isopropylthiazol (10 g) blev blandet med 100 ml "Dowtherm A" opvarmet til 220 °C i 2 timer, afkølet til stuetemperatur natten over og genopvarmet til 20 220 °C i yderligere 5 timer. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur, og der blev tilsat ca. 200 ml hexan og filtreret for at fjerne små mængder af uopløselige bestanddele. Hexanet blev afdampet, og inddampningsresten blev kromatograferet på ca. 500 g silicagel. "Dowtherm A" blev 25 elueret med hexan, og reaktionsproduktet blev elueret med chloroform. Fraktioner, der indeholdt reaktionsproduktet, blev kombineret og inddampet til tørhed, inddampningsresten blev opslæmmet i diisopropylether, og produktet (smeltepunkt 143-144 °C) blev udvundet ved filtrering. Det rå pro-30 dukt blev om krystalliseret fra ethanol, hvilket gav renset ethyl-l-oxo-lH-7-isopropylthiazolo £?,2-aJ pyrimidin-2-

DK 151811B

52 carboxylat (1,49 g, smeltepunkt 145 - 147 °C, NMR: sing-1 etter ved <£8,6 og <f7,3 svarende til en portion hver, og multipletter centreret om (f4,2 og £ 1,2 svarende til henholdsvis 3 protoner og 9 protoner).

EKSEMPEL 43 5 j:^~7~P^enY^-cyclohexenothia2oloC3,2-a] pyrimi- din-2-carboxylat 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-6-phenylcyclohexenothia-zol (15,3 g, 38,2 mmol) blev opslæmmet i 150 ml toluen.

Der blev tilsat trifluoreddikesyreanhydrid (19,8 ml, 10 76,5 mmol), hvilket førte til en klar opløsning, som blev opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, fortyndet med 150 ml ethylacetat, ekstraheret to gange med 150 ml 5 % kali-umcarbonatopløsning og en gang med 150 ml mættet natrium-15 chloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. Den faste inddampningsrest blev omkrystalliseret fra acetonitril, hvilket gav renset ethyl- 1- oxo-lH-7-phenylcyclohexenothiazolo[β,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (9,89 g, smeltepunkt 160 - 161,5 °C).

EKSEMPEL 44 2 0 ?thyl-l-oxo-lH-7-methylcyclghexenothiazolo_[3^^-a^pyrimi- din-2-carboxylat 2- (2,2-dicarbethoxyethenylamino)-6-methylcyclohexenothiazol (40,2 g, 0,119 mol) blev opløst i 400 ml toluen. Der blev tilsat trifluoreddikesyreanhydrid (33,5 ml, 0,237 mol), 25 hvilket førte til en svagt exotherm reaktion. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling natten over (16 timer), afkølet til stuetemperatur, fortyndet med 400 ml ethylacetat, ekstraheret to gange med 400 ml IN kalium-carbonatopløsning og en gang med 400 ml mættet natrium-30 chloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og

DK 151811 B

53 inddampet til tørhed. Omkrystallisation fra cyclohexan indeholdende en lille mængde ethylacetat gav renset ethyl-l-oxo-lH-7-methylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimi-din-2-carboxylat (29,3 g, smeltepunkt 127 - 129 °C).

EKSEMPEL 45 5 Ethyl-1-oxo-1H-7^^dimethylcyclohexenothiazolo£3L2-a^-BYEisiåiSli-carboxylat 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-6,6-dimethylthiazol (13 g, 36,9 mmol) blev opløst i 130 ml toluen. Der blev tilsat trifluoreddikesyreanhydrid (10,4 ml, 73,6 mmol), og blan-10 dingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, fortyndet med 150 ml ethylacetat, ekstraheret to gange med 130 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og en gang med 150 ml mættet natriumchloridopløsning, tørret over vand-15 frit natriumsulfat og inddampet til tørhed. Omkrystallisation fra hexan gav renset ethyl-l-oxo-lH-7,7-dimethylcyclo-hexenothiazolo [3,2-a] pyrimidin-2-carboxylat (9,40 g, smeltepunkt 92 - 94 °C).

Elementanalyse for C^H^gK^O^S: 20 Beregnet: C 58,30 - H 5,92 - N 9,14

Fundet: C 58,93 - H 5,48 - N 9,01 EKSEMPEL 46

Ethyl-l-oxo-lH-7-|2-butyl lthiazol.0^3^^ 2-a].2yrimidin-2-9§£toxylat 2-(2,2-dicarbethoxyethenylamino)-4-(2-butyl)thiazol (17,6 25 g) blev blandet med 170 ml "Dowtherm A" og opvarmet til 225 °C i 2,5 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og kromatograferet på silicagel (60 x 600 mm). "Dowtherm A" blev elueret med hexan. Reaktionsproduktet blev elueret med

DK 151811B

54 chloroformrhexan i forholdet 2:1. Fraktionerne 4-8 (hver på 500 ml) blev kombineret og inddampet til en olie, som blev opløst i ca. 400 ml carmt hexan. Denne opløsning blev behandlet med trækul og afkølet, hvilket 5 gav krystallinsk ethyl-l-oxo-lH-(2-butyl)thiazolo[j,2-a] - pyrimidin-2-carboxylat (2,12 g, smeltepunkt 105,5 - 108 °C).

Elementanalyse for ci3Hig°3N2®:

Beregnet: C 55,70 - H 5,75 - N 9,99

Fundet: C 55,82 - H 5,40 - N 10,22.

EKSEMPEL 47 10 Il252zISz§rZl^ii2§£hYl thiazolo [3/.2-§J_2Yrimidin22-carboxyl- syre

Ethyl-l-oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo [3,2-a) pyrimidin-2-carb-oxylat (1,41 g) blev opvarmet på dampbad sammen med 20 ml 48 % hydrogenbromidsyre i 1 time. Opløsning indtrådte inden 15 for nogle få minutter, og faste stoffer begyndte at dannes ved afslutningen af reaktionsperioden. Reaktionsblandingen blev afkølet, og reaktionsproduktet udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra ethanol gav renset 1-oxo-IH-6,7-dimethyl thiazolo (3,2-ajpyrimidin-2-carboxylsyre (508 mg, smel-20 tepunkt 189 - 190 °C).

Elementanalyse for CgHgOg^S:

Beregnet: C 48,21 - H 3,60 - N 12,49; masseion, 224.

Fundet: C 48,21 - H 8,68 - N 12,44; masseion, 224.

EKSEMPEL 48 1- 2X2ilH-6~methyl-7yethYlthiazglg CSi^y^pyrimidin-g-carb- 25 2£¥l§Y£§

Ethyl-l-oxo-lH-6-methyl-7-ethylthiazolo(3,2-a) pyrimidin- 2- carboxylat (971 mg) blev opvarmet på dampbad sammen med 15 ml 48 % hydrogenbromidsyre. Opløsning indtrådte omtrent

DK 151811B

55 med det samme. Opvarmningen blev fortsat 2,5 timer, hvorefter reaktionsblandingen blev afkølet under dannelse af reaktionsprodukt i form af et fast stof, der kunne frafil-treres. Omkrystallisation af det rå produkt fra isopropyl-5 alkohol gav renset l-oxo-lH-6-methyl-7-ethylthiazolo[3,2-a3pyrimidin-2-carboxylsyre (354 mg, smeltepunkt 201 - 202 °C).

Elementanalyse for cioH10°3N2S:

Beregnet: C 50,41 - H 4,23 - N 11,76 10 Fundet: C 50,28 - H 4,26 - N 11,80 EKSEMPEL 49 1- oxo^lt^e-ethyl^-methylthiazolo fe, 2-a] pyrimidin-2-

Ethyl-l-oxo-lH-6-ethyl-7-methylthiazolo [*3,2-ajpyrimidin- 2- carboxylat (1,33 g) blev opvarmet på dampbad sammen med 15 10 ml 48% hydrogenbromidsyre i 30 minutter, ved hvilket tidspunkt der begyndte at danne sig et fast stof. Blandingen blev afkølet, og råt produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra isopropylalkohol gav renset 1-oxo-lH-6-ethyl-7-methylthiazolo (3,2-a]pyrimidin-2-carboxyl-20 syre (596 mg, smeltepunkt 174 - 176 °C).

Elementanalyse for cioHlo°3N2S:

Beregnet: C 50,41 - H 4,23 - Nll,76

Fundet: C 50,44 - H 4,22 - N 11,32.

EKSEMPEL 50 ll2i2ll5l§rZl^i§thYlthiazol 0^3 Λ2-a3_pyrimidin-2-carboxyl syre 25 Ethyl-l-oxo-lH-6,7-diethylthiazolo (ji, 2-a] pyrimidin-2-carb-oxylat (19,2 g) blev opvarmet til 85 °C sammen med 48 % vandig HBr i 1 time. Der blev iagttaget gasudvikling (sandsynligvis decarboxylering af produktet). Reaktions-

DK 151811B

56 blandingen blev afkølet og gjort basisk med koncentreret ammoniumhydroxidopløsning, og ikke-omsat udgangsmateriale og urenheder blev ekstraheret med ethylacetat. Den vandige faseblev gjort sur med eddikesyre, og fast produkt 5 udvundet ved filtrering. Det rå produkt blev omkrystalliseret fra isopropylalkohol, hvilket gav delvis renset reaktionsprodukt (5,4 g) i to portioner. Delvis renset materiale (2,5 g) blev omkrystalliseret endnu en gang fra isopropylalkohol, hvilket gav renset l-oxo-lH-6,7-diethylthia-10 zolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylsyre £l,6 g, smeltepunkt 104 - 196 °C (uklart)].

Elementanalyse for cnHi2^3N2^:

Beregnet C 52,37 - H 4,79 - N 11,10

Fundet: C 52,31 - H 4,79 - N 11,15.

EKSEMPEL 51 15 ligggilH-cyclopentenothiazolo]ΐ,2-a^pyrimidin-2-carb- oxylsyre

Ethyl-l-oxo-lH-cyclopentenothiazolo 3,2-a pyrimidin-2-carb-oxylat (1,3 g) blev opvarmet sammen med 15 ml 48 % hydrogen-bromidsyre på dampbad i 30 minutter. Opløsning indtrådte 20 efter ca. 5 minutters forløb; et fast stof begyndte at dannes ved afslutningen af opvarmningsperioden. Reaktionsblandingen blev afkølet, og råt produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra isopropylalkohol gav renset 1-oxo-lH-cyclopentenothiazo-10 [β,2-ό] pyrimidin (0,51 g, smeltepunkt 25 202 - 203 °C).

Elementanalyse for cigH8°3N2S:

Beregnet: C 50,84 - H 3,41 - N 11,36

Fundet: C 50,42 - H 3,57 - N 11,65.

Natrium- og kaliumsaltene fremstilles ved, at man opløser 30 den frie syre i vand med et ækvivalent af det passende hy-

DK 151811B

57 droxid og enten afdamper vandet under vakuum eller frysetørrer.

N-methylmorpholinsaltet fremstilles ved opløsning af syren i methylenchlorid med et svagt overskud af N-methyl-5 morpholin og inddampning til tørhed eller udfældning af saltet ved afkøling og tilsætning af hexan.

EKSEMPEL 52 lz2^2zi5z5Y2l2hexenothiazoloC3L22a]_gYrimidin-2-carboxylsYre

Ethyl-l-oxo-lH-cyclohexenothiazolo (j3,2-a] pyrimidin-2-carb-oxylat (2,8 g) blev opvarmet på dampbad sammen med 30 ml 10 48 % hydrogenbromidsyre. Opløsning indtrådte inden for et par minutter efter påbegyndelse af opvarmningen; udfældning af reaktionsproduktet var påbegyndt ved afslutningen af reaktionsperioden. Reaktionsblandingen blev afkølet i et isbad, og l-oxo-lH-cyclohexenothiazolo^3,2-a]pyrimidin-15 2-carboxylsyre (1,66 g, smeltepunkt 188 - 189 °C) isoleret ved filtrering. Omkrystallisation fra ethanol gav 1,38 g med det samme smeltepunkt.

Dette reaktionsprodukt blev alternativt fremstillet ved omrøring af 22,3 g af ethylesteren med 223 ml 48 % hydro-20 genbromidsyre i en lavtryksbeholder. Opløsning indtrådte ved 65 - 70 °C. Reaktionsblandingen blev varmet op i løbet af 40 minutter til en maksimumtemperatur på 85 °C og et maksimumstryk på 0,5 atm. Reaktionsblandingen blev afkølet til 45 °C, trykket blev fjernet, blandingen blev af-25 kølet til 5 °C, omrørt i 1 time, og det forholdsvis rene produkt udvundet direkte ved filtrering (12,4 g, smeltepunkt 102 - 194 °C).

Natriumsaltet fremstilles ved opløsning af syren i ethanol sammen med en ækvivalent mængde natriummethoxid og inddamp-30 ning til tørhed eller udfældning af saltet ved afkøling og tilsætning af hexan.

3J

58 DK 151811B

EKSEMPEL 53 l-oxo-lH^cycloheptenothiazolofj,2-aj pyrimidin-2-carboxyl-syre

Ethyl-l-oxo-lH-cycloheptenothiazolo[^3,2-a) pyrimidin-2-carboxylat (5,8 g) blev opvarmet i 15 minutter på et damp-5 bad sammen med 50 ml hydrogenbromidsyre. Reaktionsblandingen blev hældt ud i is, omrørt, og det rå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra ethanol gav renset 1-oxo-lH-cycloheptenothiazolo [3,2-a)pyrimidin (2,63 g, smeltepunkt 162 - 163 °C).

10 Elemtanalyse for CjL2Hi2°3N2S:

Beregnet: C 54,53 - H 4,58 - N 10,60; masseion, 264

Fundet: C 54,72 - H 4,73 - N 10,88; masseion, 264.

Aminsaltene fremstilles ved tilsætning af et ækvivalent amin til en varm ethanolisk opløsning af syren efterfulgt 15 af afkøling og koncentrering eller tilsætning af hexan.

EKSEMPEL 54

Il252li§l2Y2l22St®S2thi§z2l2r3z.2-a2pYrimidin32-carboxYlsyre

Ethyl-l-oxo-lH-cyclooctenothiazolo(~3/2-a]pyrimidin-2-carb-oxylat (1,23 g) blev sammen med 30 ml 48 % hydrogenbromidsyre opvarmet i et oliebad til 90 °C i 4 timer. Reaktionsbiandin-20 gen blev afkølet, pH-værdien indstillet til 1,5, og reaktionsproduktet ekstraheret over i ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakten blev vasket med vand og derpå med mættet natri-umchloridopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet til en olie. Olien blev atter opløst i ethylacetat, og re-25 aktionsproduktet ekstraheret over i IN kaliumhydroxidopløsning. Den basiske opløsning blev igen gjort sur med 3N saltsyre, og reaktionsproduktet ekstraheret tilbage i methylace-tat. Ethylacetatopløsningen blev ekstraheret med vand og derpå med mættet natriumchloridopløsning, tørret over vand-

DK 151811B

59 frit natriumsulfat og inddampet til tørhed, hvilket gav 1-oxo-lH-cycloheptenothiazolo 3,2-a pyrimidin-2-carboxyl-syre (308 mg, Rf 0,6 på silicagel-tyndtlagskromatografi med chloroform/1% ethanol som elueringsmiddel).

EKSEMPEL 55 5 l~pxo-lH-7-methylthiazoloj~3,2-a] pyrimidin-2-carboxylsyre

Ethyl-l-oxo-’-lH-7-methylthiazolo ^3,2-a^ pyrimidin-2-carboxy-lat (3,1 g) blev opvarmet på dampbad sammen med 50 ml 48 % hydrogenbromidsyre. Opløsningen indtrådte inden for 5 minutter. Efter ca. 15 minutters opvarmning blev reak-10 tionsblandingen afkølet, og reaktionsproduktet, som ud fældedes, blev udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra eddikesyre gav rent l-oxo-lH-7-methylthiazolo£3,2-a]-pyrimidin-2-carboxylsyre 1,4 g; smeltepunkt 265 °C (dekom-ponering) .

15 Elementæranalyse for CgHgO^^S:

Beregnet: C 45,71 - H 2,88 - N 13,33

Fundet: C 45,57 - H 3,04 - N 13,40.

EKSEMPEL 56 l-oxo2lH-thiazolo£3jr.2-ciipYrimidin-2-carboxYlsyre

Ethyl-l-oxo-lH-thiazoloC3,2-alpyrimidin-2-carboxylat 20 (7,5 g) blev opvarmet på dampbad i 20 minutter sammen med 80 ml 48 % hydrogenbromidsyre. Opløsning indtrådte inden for 5 minutter, og udfældning af et fast stof begyndte et par minutter senere. Reaktionsblandingen blev afkølet i isbad, og det rå produkt udvundet ved filtrering. Renset 25 l-oxo-lH-thiazolofø,2-aJpyrimidin-2-carboxylsyre C^,66 g, smeltepunkt 276 °C (dekomponering)] .

Elementanalyse for C^H^O^I^S: DK 151811B : ✓ 60

Beregnet: C 42,86 - H 2,06 - N 14,28

Fundet: C 42,71 - H 2,21 - N 14,32.

Denne syre kan alternativt fremstilles ud fra det samme mellemprodukt ved opvarmning under tilbagesvaling i over-5 skud af 2N saltsyre Cellen et al., J. Org. Chem., 24, 779 (1959)].

EKSEMPEL 57 il^SSllSl^I^t^Ylthiazolo^S^-a^pYrimidin-2-carboxyl syre

Ethyl-l-oco-lH-6-methylthiazoloj3,2-a) pyrimidin-2-carboxy-lat (5,96 g) blev opvarmet på dampbad i 1 time sammen med 10 60 ml 48% hydrogenbromidsyre. Reaktionsblandingen blev kølet i isbad, og det rå produkt udvundet ved filtrering, efterfulgt af vaskning med isopropylalkohol og ether. Omkrystallisation af det rå produkt fra dimethylformamid gav renset 1-oxo-IH-6-methylthiaz.plo (3 , 2-a] pyrimidin-2-carboxyl-15 syre[3,73 g, smeltepunkt 246 - 248 °C (dekomponeringQ.

Elementanalyse for CgHgO-jt^S:

Beregnet: C 45,71 - H 2,88 - N 13,33

Fundet: C 45,87 - H 2,94 - N 13,47-

Denne syre fremstilles alternativt ud fra det samme mellem-20 produkt ved opvarmning under tilbagesvaling i 2N saltsyre (Dunwell et al., J. Chem. Soc. (C) 1971, 2094).

EKSEMPEL 58

Il252ll5l§I®t^Yli^i§52l2i-=ii.-I-3EY£iiSi§iSl2;carbgxYlsYre Ethyl-l-oxo-lH-6-ethylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (12,6 g) blev opvarmet på dampbad sammen med 125 ml 48 % 25 hydrogenbromidsyre. Opløsning indtrådte inden for nogle få minutter. Efter 10 minutters forløb begyndte dannelsen af et fast stof. Opvarmningen fortsattes i ialt 40 minutter.

DK 151811B

61

Reaktionsblandingen blev afkølet, og det rå produkt (10,1 g) udvundet ved filtrering. Omkrystallisation af 2,32 g råt produkt (ud af 6,8 g genvundet fra et tidligere forsøg på omkrystallisation fra eddikesyre) fra iso-5 propylalkohol gav renset l-oxo-lH-6-ethylthiazol 3,2-a - pyrimidin-2-carboxylsyre (1,85 g, smeltepunkt 162 - 163 °C).

Elementanalyse for CgHgO^N-^S:

Beregnet: C 48,21 - H 3,60 - N 12,49

Fundet: C 48,17 - H 3,73 - N 12,42.

EKSEMPEL 59 10 l-oxo-lH-7-(.2-methyl-2-propyl )thiazolo[3,2-a3pyrimidin-2-

Ethyl-l-oxo-lH-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo[3,2-a]pyri-midin-2-carboxylat (5,6 g) blev opvarmet på dampbad i 6 timer sammen med 60 ml 48 % hydrogenbromidsyre. Efter ca.

15 10 minutter, og før fuldstændig opløsning af esteren, blev reaktionsblandingen meget tyk. Ved afslutning af opvarmningsperioden blev reaktionsblandingen afkølet, og det rå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra eddikesyre og tørring over dimethylformamid gav renset 20 l-oxo-lH-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo[3,2-a3pyrimidin-2- carboxylsyré [3,33 g, smeltepunkt 241 - 242 °C (dekompone-ring)J .

EKSEMPEL 60 1-oxo-IH-7-ethylthiazol0^3^g-aJpyrimidin-^-carboxylsyre

Ethyl-l-oxo-lH-7-ethylthiazolo["3,2-a3pyrimidin-2-carboxylat 25 (1,5 g) blev opvarmet på dampbad sammen med 15 ml 48 % hy drogenbromidsyre i 20 minutter. Inden for 5 minutter indtrådte opløsning, og efter 10 minutter begyndte udfældning af fast stof. Efter afslutningen af reaktionstiden blev blandingen afkølet til stuetemperatur, fortyndet med ca.

DK 151811 B

62 25 ml vand, og det rå produkt udvundet ved filtrering.

Det rå produkt blev delvis renset ved opløsning i lN kaliumcarbonatopløsning og genudfældning ved syrning med 3N saltsyre.

5 Omkrystallisation fra eddikesyre gav renset l-oxo-lH-7-ethylthiazolo(3,2-a]pyrimidin (594 mg, smeltepunkt 206 -209 °C).

Elementanalyse for C^Hg^OgS:

Beregnet: C 48,21 - H 3,60 - N 12,49 10 Fundet: C 48,01 - H 3,69 - N 12,50 EKSEMPEL 61 1-oxo-lH-V-isopropylthiazolof^i^-alpYrimidin-^-carboxYlsyre

Ethyl-l-oxo-lH-7-isopropylthiazolo (3,2-ε^ pyrimidin-2-carb-oxylat (909 mg) blev opvarmet på dampbad sammen med 10 ml 48 % hydrogenbromidsyre i 20 minutter. Inden for 5 minut-15 ter indtrådte fuldstændig opløsning; inden for 10 minutter begyndte reaktionsproduktet at udfældes. Efter opvarmningsperioden blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur, og det rå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra ethanol gav renset l-oxo-lH-7-isopro-20 pylthiazolo[3,2-a]]pyrimidin-2-carboxylsyre (538 mg, smeltepunkt 216 - 217 °C).

EKSEMPEL 62

Il^^llSlZlEhenYlcYclohexenothiazolo^^-a^pYrimidin-^- carboxylsyre

Ethyl-l-oxo-lH-7-phenylcyclohexenothiazolo Q},2-a] pyrimi-25 din-2-carboxylat (9,8 g) blev opvarmet under tilbagesvaling med 200 ml 48 % hydrogenbromidsyre i 20 minutter, hvorunder opløsning indtrådte efter 10 minutters forløb. Reaktionsblandingen blev afkølet, og det rå produkt udvun-

DK 151811B

63 det ved filtrering. Omkrystallisation fra eddikesyre gav renset l-oxo-lH-7-phenylcyclohexenothiazoloC3,2-a)-pyrimidin-2-carboxylsyre (2,25 g, smeltepunkt 224 - 226 °C.

Elementanalyse for C^H^^O^S: 5 Beregnet: C 62,56 - H 4,32 - N 8,58

Fundet: C 62,26 - H 4,11 - N 8,52

En anden mængde blev opnået ud fra moderluden. (704 mg, smeltepunkt 217 - 220 °C).

EKSEMPEL 63 l-oxo-lH-^-methylcyclohexenothiazolo^^g-alpyrimidin-^-10 2§£boxylsyre

Ethyl-l-oxo-lH-7-methylcyclohexenothiazolo [3,2-Jpyrimi-din-2-carboxylat (27,5 g) blev opvarmet på dampbad i 35 minutter sammen med 275 ml 48 % hydrogenbromidsyre. Efter 10 minutters forløb fremkom en klar opløsning; efter 15 15 minutter begyndte udfældningen af reaktionsproduktet. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, og det rå produkt (14,9 g, smeltepunkt 181,5 - 183,5 °C) blev udvundet ved filtrering med efterfølgende vaskning. med vand. Omkrystallisation fra dimethylformamid gav renset 1-oxo-20 lH-7-methylcyclohexenothiazolo 05,2-a^ pyrimidin-2-carboxyl-syre (10,1 g, smeltepunkt 183,5 - 185,5 °C).

Elementanalyse for C^2H12N2°3S:

Beregnet: C 54,53 - H 4,58 - N 10,60

Fundet: C 54,41 - H 4,28 - N 10,58.

25 En anden mængde blev opnået ved tilsætning af vand til dime thyl formamid-moder luden (3,11 g, smeltepunkt 182 - 184 °C).

EKSEMPEL 64

DK 151811 B

64 izO^oziHlZ^Zz^i^i^YlcYclohexenothiazolo^S^^-a^gYrimidin- 2-carboxylsyre

Ethyl-l-oxo-lH-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo ^3,2-a3 pyri-midin-2-carboxylat (7/9 g) blev blandet sammen med 80 ml 5 48 % hydrogenbromidsyre og opvarmet på dampbad i 50 mi nutter. Før opløsningen af esteren var fuldstændig, begyndte udfældningen af syre. Reaktionsblandingen blev afkølet, fortyndet med ca. 100 ml vand, og det rå produkt (6,7) udvundet ved filtrering, efterfulgt af vaskning med 10 et lille rumfang vand. Omkrystallisation af det rå produkt fra ethanol gav renset l-oxo-lH-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-carboxylsyre (4,7 g, smeltepunkt 197 - 198 °C).

Elemehtanalyse for 15 Beregnet: C 56,10 - H 5,07 - N 10,06

Fundet: C 55,85 - H 4,84 - N 10,14.

EKSEMPEL 65 iz252zlSzZzi Zzl?B£Yii t^iazol o jj^-ajpyrimidi—2-carboxyl syre

Ethyl-l-oxo-lH-7-(2-butyl)thiazolo(3,2-a]pyrimidin-2-carb-oxylat (2,0 g) blev blandet sammen med 20 ml 48 % hydrogen-20 bromidsyre og opvarmet på dampbad i 25 minutter. Inden for 5 minutter indtrådte opløsning; inden for 10 minutter begyndte udfældning af reaktionsproduktet. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, fortyndet med ca. 40 ml vand, og det rå produkt (1,3 g, smeltepunkt 191 - 194 25 °C) udvundet ved filtrering efterfulgt af vaskning med et lille rumfang vand. Omkrystallisation af det rå produkt fra ethylacetat, der indeholdt en lille mængde ethanol, gav renset l-oxo-lH-7-(2-butyl)thiazolo[3,2-aJ pyrimidin-2-carboxyl-syre (606 mg, smeltepunkt 194 - 197 °C).

DK 151811 B

65

Elementanalyse for C^^H^2N2®3S:

Beregnet: C 52,37 - H 4,79 - N 11,10

Fundet: C 52,20 - H 4,48 - N 11,11

Ethylacetat-moderluden blev koncentreret, hvilket gav 5 en lille anden mængde.

EKSEMPEL 66 N-£ 5-tetrazolyll-1-oxo-lH-6 ^-dimethyl thiazolojjWg-a^-EYiiSi^iil^-carboxamid l-oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo Q,2-aJ pyrimidin-2-carboxyl-syre (367 mg, 1,6 mmol) blev opløst i 3 ml dimethylform-10 amid ved opvarmning på dampbad. Der blev tilsat 1,1-car-bonyldiimidazol (292 mg, 1,8 mmol). Der forekom øjeblikkelig en udvikling af gas. Så snart gasudviklingen ophørte, tilsattes 5-aminotetrazol (153 mg, 1,8 mmol). Der indtrådte opløsning og dannedes et nyt fast stof. Reaktions-15 blandingen blev afkølet, og det rå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation af det rå produkt fra dimethyl formamid gav renset N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo^3,2-a)pyrimidin-2-carboxamid (336 mg, smeltepunkt >317 °C).

20 Elementanalyse for C]_qH9°2N7S:

Beregnet: C 41,23 - H 3,11 - N 33,66 Fundet: C 41,52 - H 3,40 - N 33,47 EKSEMPEL 67

NliS-tetrazolyl^-l-oxo-lH-^-methYl-V-ethylthiazolo^B^g-a) PY^i^i^iBlå^carboxamid 25 l-oxo-l-H-6-methyl-7-ethylthiazolo0i,2-aJ pyrimidin-2-carb- oxylsyre (238 mg, 1,0 mmol) blev opløst i 5 ml dimethyl-formamid og opvarmet på dampbad. Der blev tilsat 1,1'-

DK 151811B

66 carbonyldiimidazol (178 mg, 1,1 mmol). Da gasudviklingen ophørte, tilsattes 5-aminotetrazol (93,5 mg, 1,1 mmol).

Efter ca. 15 minutters forløb begyndte et fast stof at udfældes. Reaktionsblandingen blev afkølet og filtreret, hvilket gav N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-methyl-7-ethyl-thiazoloQ3,2-a3pyrimidin-2-carboxamid (227 mg, smeltepunkt >310 °C).

Elementanalyse for cnHn°2N7S:

Beregnet: C 43,27 - H 3,63 - N 32,11 Fundet: C 43,20 - H 3,72 - N 31,88.

EKSEMPEL 68 N-(^53tetrazolyl2“l~oxo-lH-6-ethyl-73methylthiazolo- E^i^-a^pyrimidin-^carboxamid l-oxo-lH-6-ethyl-7-methylthiazolo{3,2-a]pyrimidin-2-carb-oxylsyre (476 mg, 2,0 mmol) blev opløst i dimethylformamid på et dampbad. Til den varme opløsning sattes l,l'-dicar-bonylimidazol (357 mg, 2,2 mmol); der skete gasudvikling. Efter at gasudviklingen var ophørt, tilsattes 5-aminotetrazol (187 mg, 2,2 mmol). I løbet af nogle få minutter begyndte der at dannes et fast stof. Reaktionsblandingen blev afkølet, og det rå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra dimethylformamid gav renset N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-ethyl-7-methylthiazolo(3,2-a^ -pyrimidin-2-carboxamid 388 mg, smeltepunkt 303 °C (dekomponer ing) .

Elementanalyse for cnHn°2N7^:

Beregnet: C 43,3 - H 3,6 - N 32,1

Fundet: C 43,6 - H3,9 - N 32,3.

DK 151811Β 67 EKSEMPEL 69

Nll^-tetrazolyl)-Ι7ΟΧΟ-ΙΗ-6,7-diethylthiazolo,2-a]-EYEiSi^iSli-carboxamid l-oxo-lH-6,7-diethylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxyl-syre (2,52 g, 10 mmol) og 1,1'-carbonyldiimidazol (1,78 g, 5 11 mmol) blev kombineret med 15 ml dimethylformamid og opvarmet på dampbad. Der indtrådte gasudvikling og dannelse af en opløsning. Efter at gasudviklingen var ophørt, tilsattes 5-aminotetrazol (1,13 g, 11 mmol), og opvarmningen blev fortsat i 30 minutter. Reaktionsblandin-10 gen blev afkølet, og det udfældede rå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation af det rå produkt fra eddikesyre gav renset N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6,7-diethyl-thiazolo(3/2-a]pyrimidin-2-carboxamid [l,ll g, smeltepunkt 283 °C (dekomponering)] .

15 Elementanalyse for C^2H^°2N7S:

Beregnet: C 45,13 - H 4,10 - N 30,70; masseion, 319.

Fundet: C 45,18 - H 4,24 - N 30,52; masseion, 319 EKSEMPEL 70 ϊ!ΐί§ΐί§ί£§52ΐΥΐ1ΐΙΐ252ΐΐ5ΐ2Υ2ΐ2Ε§ί}ϊβηο^ϊιϊ§ζο1ο]_3^2-η]_- EYii^idin^-carboxamid 20 1-oxo-lH-cyclopentenothiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-carboxyl syre (378 mg, 16 mmol) og 1,1'-carbonyldiimidazol (285 mg, 17,6 mmol) blev kombineret med 3 ml dimethylformamid og opvarmet på dampbad; der indtrådte opløsning og gasudvikling. Efter ophør af gasudviklingen tilsattes 5-aminote-25 trazol (150 mg, 17,6 mmol). Inden for nogle få minutter begyndte reaktionsproduktet at udfældes. Reaktionsblandingen blev afkølet og det rå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra dimethylformamid gav renset N-(5-tetra-zolyl)-l-oxo-lH-cyclopentenothiazolo[j3,2-aJpyrimidin-2-car~ 68

DK 151811B

boxamid (313 mg, smeltepunkt >310 °C).

Elementanalyse for C^H^C^N^S:

Beregnet: C 43,6 - H3,o - N 32,3

Fundet: C 43,6 - H3,3 - N 32,0 EKSEMPEL 71 5 "tetrazol yl]_-l-oxo-lH-cyc lohexenothiaz 010^^2 ^a]_-gY- r irni^in—2—oarboxamid 1-oxo-lH-cyclohexenothiazolo[3,2—aT| pyrimidin-2-carboxylsy-re (0,5 g, 2mmol) og 1,11-carbonyldiimidazol (0,36 g, 2,2 mmol) blev opløst i 3 ml dimethylformamid ved stuetempera-10 tur; der indtrådte opløsning og gasudvikling. Da gasudviklingen var ophørt, blev reaktionsblandingen opvarmet på dampbad, under hevilket tidsrum der foregik en yderligere gasudvikling. Til den varme opløsning sattes 5-aminotetra-zol (0,19 g, 2,2 mmol). Inden for nogle få minutter begynd-15 te udfældning af reaktionsproduktet. Reaktionsblandingen blev afkølet, og det *tå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation af det rå produkt gav renset N-(5-tetra-zolyl)-1-oxo-lH-cyclohexenothiazolo[3,2-a) pyrimidin-2-carboxamid 0319 mg, smeltepunkt 310 °C (dekomponering)^ .

20 Elementanalyse for C^H-qC^N^S:

Beregnet: C 45,42 - H 3,49 - N 30,90

Fundet: C 45,59 - H 3,62 - N 30,44.

Alternativt blev syren (2,o7 g opløst i 40 ml methylen-chlorid og 1,74 ml triethylamin ved 0 °C. I løbet af 20 25 minutter tilsattes ethylchlorformiat (0,85 ml) i 8,1 ml methylenchlorid, mens reaktionsblandingens temperatur blev holdt mellem 0 og 5 °C. Efter at reaktionsblandingen var blevet holdt ved 0-5 °C i 45 minutter tilsattes 5-amino-tetrazol (0,87 g) i 8,1 ml dimethylacetamid, og reaktions-30 blandingen blev opvarmet til 20 °C i løbet af 25 minutter

DK 151811B

69 og holdt ved denne temperatur i 90 minutter. Produktet blev udvundet ved filtrering (2,0 g, smeltepunkt 308 -310 °C). Det på denne måde fremstillede produkt (3,9 g) blev omkrystalliseret fra dimethylacetamid, hvilket gav 5 renset N-(5-tetrazolyl)l-oxo-lH-cyclohexenothiazolo[3,2-a] -pyrimidin-2-carboxamid (3,1 g, smeltepunkt 314 - 315 °C).

Natriumsaltet af dette amid blev fremstillet ved opløsning af 5,5 g (17,3 mmol) af amidet i 44 ml vand og 17,3 ml (17,3 mmol) standardiseret IN natriumhydroxidopløsning ved 10 omrøring i 30 minutter (pH 11,0). Opløsningen blev klaret, og natriumsaltet blev udfældet ved tilsætning af 35 ml acetone. Opslæmningen blev afkølet til 5 °C, granuleret i 3 timer, og natriumsaltet (4,9 g) blev udvundet ved filtrering efterfulgt af vaskning med kold acetone. Dette natri-15 umsalt (100 mg) opslæmmet i 1 ml vand) udviste en pH-vær- di på 10,22. Natriumsaltet blev omkrystalliseret ved opløsning af 2,3 g af saltet i 23 ml vand ved 60 °C. Den klare-opløsning blev i løbet af 1 time afkølet til 5 °C og granuleret ved denne temperatur i 1 time. Natriumsaltet (1,68 20 g) blev udvundet ved filtrering. pH-værdien af 100 mg omkrystalliseret natriumsalt i 1 ml vand var 8,80.

Analyse for ci2H10°2N7SNa'^H20:

Beregnet: H00 13,7; vægttab ved tørring 13,7; 25 neutralisationstal 393

Fundet: H20, ^3,43; vægttab ved tørring 13,8; neutralisationstal 391.

Ved den ovenfor beskrevne blandet anhydrid-fremgangsmåde 30 kan der anvendes ækvivalente mængder af methylchlorfor-miat, propylchlorformiat, isopropylchlorformiat, butyl-chlorformiat, tert.-butylchlorformiat, pentylchlorformiat, phenylchlorformiat eller benzylchlorformiat i stedet for

DK 151811 B

70 ethylchlorformiat under opnåelse af stort set tilsvarende resultater. På tilsvarende måde omsætter man ækvivalente mængder af de øvrige syrer, der er omtalt i eksemplerne 47 til 65, med chlorformiater og derpå videre med 5 5-aminotetrazol til dannelse af de tilsvarende N-(5-tetra-zolyl)amider.

EKSEMPEL· 72

NllS^tetrazolyll-l-oxo-lH-cycloheptenothiazolo .Qi^-a^-__ EYEiiDi^iSl^-carboxamid 1-oxo-lH-cyclopentenothiazolo [3,2-a] pyrimidin-2-carboxyl-10 syre (2,1 g, 8 mmol) og 1,1'-carbonyldiimidazol (1,4 g, 8,8 mmol blev kombineret med 15 ml dimethylformamid og opvarmet på dampbad. Efter at gasudviklingen var ophørt, tilsattes 5-aminotetrazol-monohydrat (0,86 g, 8,8 mmol). Inden for 5 minutter dannedes et fast stof. Efter yderligere 15 30 minutters opvarmning blev reaktionsblandingen afkølet, og reaktionsprodukter udvundet ved filtrering. Omkrystal lisation af det rå produkt fra dimethylformamid gav rent N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-lH-cycloheptenothiazolo(3,2-a]py-rimidin-2-carboxamid Q.,61 gr smeltepunkt 295 - 296 °C 2 0 (dekomponering )j] .

Elementanalyse for C^H^OjN^S:

Beregnet: C 47,12 - H 3,95 - N 29,59

Fundet: C 47,10 - H 4,11 - N 29,72.

EKSEMPEL· 73 N-^S-tetrazolyll-l-oxo-lH-cyclooctenothiazolofs^g-al·-25 EY£i5i^iSl2~carboxamid 1-oxo-lH-cyclooctenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxyl-syre (308 mg, 1,1 mmol) blev opløst i 10 ml dimethylformamid og opvarmet på dampbad. Der blev tilsat 1,1'-carbonyldiimidazol (196 mg, 1,21 mmol). Efter at gasudviklingen var

DK 151811B

71 ophørt, tilsattes 5-aminotetrazol (103 mg, 1,.21 mmol). Reaktionsblandingen blev opvarmet i 10 minutter, hvorunder der begyndte at udfældes et fast stof. Reaktionsblandingen blev afkølet, og det rå produkt blev udvundet 5 ved filtrering. Omkrystallisation fra dimethylformamid gav rent N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-lH-cyclooctenothiazolo(3,2-a|~ pyrimidin-2-carboxamid 183 mg,(smeltepunkt.310 °C (dekom- poneringG ·

Elementanalyse for ci4H;[502N7S: 10 Beregnet: C 48,69 - H 4,38 - N 28,39

Fundet: C 49,01 - H 4,63 - N 27,35 EKSEMPEL 74 N-|5-tetrazolyl2-l30XO-lH-7-methylthiazolo C3_,2-a] pyrimi^ ^iSl^-carboxamid l-oxo-lH-7-methylthiazolof3,2-aj pyrimidin-2-carboxylsyre 15 (0,91 g 4,3 mmol) og 1,1'-carbonyldiimidazol (0,89 g, 5,5 mmol) blev anbragt i 5 ml dimethylformamid og opvarmet på dampbad. Efter at gasudviklingen var ophørt, tilsattes 5-aminotetrazol (0,47 g, 5,5 mmol). Før fuldstændig opløsning var blevet opnået, begyndte et nyt fast stof at udfældes.

20 Efter nogle få minutters forløb blev reaktionsblandingen afkølet, og det rå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra dimehtylformamid gav rent N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-7-methylthiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-carboxamid (1,0 g, smeltepunkt >310 °C).

25 Elementanalyse for CgH^02N^S:

Beregnet: C 38,99 - H 2,54 - N 35,36

Fundet: C 38,97 - H 2,73 - N 34,97 EKSEMPEL 75

Nzi5-tetrazolyll-l-oxo-lH-thia.zoloC3i2-aJ_pYrimidi.n-2-

DK 151811 B

72 l-oxo-lH-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylsyre (1,96 g, 10 mmol) blev opløst i 20 ml dimethylformamid på dampbad.

Der blev tilsat 1,1'-carbonyldiimidazol (1,78 g, 11,0 mmol).

Efter at gasudviklingen var ophørt, tilsattes 5-aminotetra- \ zol-monohydrat (1,13 g, 11 mmol). På mindre end 1 minut 5 dannedes et fast stof. Efter opvarmning i yderligere 15 minutter blev reaktionsbalndingen afkølet, og det rå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra dime-thylformamid gav rent N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-thiazolo-(3,2-a] pyrimidin-2-carboxamid (1,8 g, smeltepunkt >315 °C).

10 Elementanalyse for CgHj-C^N^S: i

Beregnet: C 36,50 - H 1,91 - N 37,25 1

Fundet: C 36,62 - H 2,26 - N 37,72.

EKSEMPEL 76 ^li^-tetrazolyll-l-oxo-lH-e-methYlthiazolo^^g-a^pyrimidin^ il^arboxamid 15 l-oxo-lH-6-methylthiazolo (3,2-a3pyrimidin-2-carboxylsyre (2,10 g, 10 mmol) og 1,11-carbonyldiimidazol (1,78 g, 11 1 mmol) blev kombineret med 15 ml dimethylformamid og opvarmet på dampbad. Derpå fulgte gasudvikling, og så indtrådte opløsning. Efter at gasudviklingen var afsluttet, tilsattes 20 5-aminotetrazol-monohydrat (1,13 g, 11 mmol). På mindre end 1 minut dannedes et fast stof. Efter 5 minutters opvarmning blev reaktionsblandingen afkølet. Filtrering gav N-(5-tetra-zolyl)-l-oxo-lH-6-methylthiazolo[3,2-a^ pyrimidin-2-carbox-amid (2,33 g, smeltepunkt >318 °C).

25 Elementanalyse for CgH^02N7S:

Beregnet: C 38,99 - H 2,54 - N 35,36

Fundet: C 39,35 - H 3,00 - N 35,06.

DK 151811 B

73 EKSEMPEL 77

Nli5-tetrazolYl|-l-oxo2lH-6-ethYlthiazolo C^g^a^gYrimi-åiiil^icarboxamid

l-oxo-lH-6-ethylthiazolo [*3/ 2-aj pyrimidin-2-carboxylsyre (4,48 g 20 mmol) og 1,1'-carbonyldiimidazol (3,57 g, 22 5 mmol) blev kombineret med 30 ml dimethylformamid og opvarmet på dampbad. Der skete gasudvikling og indtrådte opløsning. Efter at gasudviklingen var ophørt, tilsattes 5-aminotetrazol-monohydrat (2,27 g, 22 mmol). Et fast stof dannedes inden for 1 minut. Reaktionsblandingen blev op-10 varmet i yderligere 15 minutter, afkølet, og det rå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra dimethyl formamid gav rent N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-ethylthiazolo(3,2-a]pyrimidin Γ4,7 g, smeltepunkt 274 °C

(dekomponering )J .

15 Elementanalyse for cioH902N7S;

Beregnet: C 41,23 - H 3,11 - N 33,66

Fundet: C 41,41 - H 3,30 - N 33,84.

EKSEMPEL 78

NliS-tetrazolYll-l^oxo^lH^g^j^methYl-g-propYlJthiazolo^ E^r^-^pyrimidin-l-carboxamid 20 l-oxo-lH-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo[β,2~ålpyrimidin-2- carboxylsyre (2,52 g, 10 mmol) og 1,1'-carbonyldiimidazol (1,78 g, 11 mmol) blev kombineret med 15 ml dimethylform-amid og opvarmet på dampbad. Der skete gasudvikling og indtrådte opløsning, og i løbet af nogle få minutter dannedes 25 et fast stof. Opvarmningen blev fortsat i alt i ca. 10 minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet, og det rå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra dimethyl formamid gav rent N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-7-(2-methyl-2-propyl)-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid 30 [if62, smeltepunkt 280 °C (dekomponering)].

DK 151811B

74

Elementanalyse for

Beregnet: C 45,13 - H 4,10 - N 30,70

Fundet: C 45,22 - H 4,40 - N 30,05.

EKSEMPEL 79 2-carboxamid 5 l-oxo-lH-7-ethylthiazolo (j3,2-a3 pyrimidin-2-carboxylsyre (502 mg, 2,24 mmol) og 1,1'-carbonyldiimidazol (399,7 mg, 2,46 mmol) blev kombineret med 3 ml dimethylformamid og opvarmet på dampbad. Der indtrådte opløsning og gasudvikling. Efter at gasudviklingen var ophørt, tilsattes 5-10 aminotetrazol-monohydrat (253,0 mg, 2,45 mmol). Derved opstod en klar opløsning; efter 2 minutter begyndte et fast stof at udfældes. Blandingen blev opvarmet i yderligere 20 minutter, afkølet til stuetemperatur, og det rå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra di-15 methylformamid gav rent N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-7-ethyl- thiazoloC3,2- J -pyrimidin-2-carboxamid (^486,8 mg, smeltepunkt 261 - 262 °C (dekomponering)3 ·

Elementanalyse for C^H^N^C^S:

Beregnet: C 41,23 - H 3,11 - N 33,66; masseion 291 20 Fundet: C 41,35 - H 3,31 - N 33,55; masseion 291.

EKSEMPEL 80 ϊ?ΐί5棧ݣ§52ΐγ11ΐΙΐ252ΐ1ίίζΖζΐ§22£2ΕΥΐίίΐΐ§52ΐ2Γ2ζ.2;§]_ργΓΪ- nfi^i^zZicarboxamid l-oxo-lH-7-isopropylthiazolo [β,2-a] pyrimidin-2-carboxylsyre (537 mg, 2,25 mmol) og Ι,Ι'-carbonyldimidazol (401 mg, 2,47 25 mmol) blev kombineret med 3 ml dimethylformamid og opvarmet på dampbad. Der indtrådte opløsning og gasudvikling. Efter at gasudviklingen var ophørt, tilsattes 5-aminotetrazol-monohydrat (255 mg, 2,47 mmol). Udfældning af reaktionspro- 75

DK 15181TB

produktet begyndte umiddelbart derefter. Opvarmningen blev fortsat i 20 minutter, hvorefter reaktionsblandingen blev afkølet, og det rå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra dimethylformamid gav rent N-5 (5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-7-isopropylthiazolo[3,2-aJpyrimi- · din-2-carboxamid (328 mg, smeltepunkt>300 °C).

Elementanalyse for :

Beregnet: C' 43,27 - H 3,63 - N 32,11

Fundet: C 43,34 - H 3,76 - H 31,82.

EKSEMPEL 81 10 N-|5-tetrazolyl)_-l-oxo-lH-7-ghenylcYclohexenothiazolo-(j3,2-aJ pyrimidin-2-carboxamid l-oxo-lH-7-phenylcyclohexenothiazolo (3,2-a]| pyrimidin-2-carboxylsyre (980 mg, 3,0 mmol) og 1,1'-carbonyldiimida-zol (320 mg, 3,1 mmol) blev kombineret med 12 ml dimethyl-15 formamid, og blandingen blev opvarmet på dampbad. Efter at gasudviklingen var ophørt, tilsattes 5-aminotetrazol-mono-hydrat (496 mg, 3,1 mmol). Efter 10 minutters forløb begyndte reaktionsproduktet at udfældes. Efter en samlet opvarmningstid på 1 time blev reaktionsblandingen afkølet 20 til stuetemperatur, og det rå produkt (312 mg) udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra dimethylformamid gav rent N- (5-tetrazolyl) -l-oxo-lH-7-phenylcyclohexenothiazolo(^3,2-aj -pyrimidin-2-carboxamid (131,5 mg, smeltepunkt >300 °C).

Elementanalyse for 5^2^7^: 25 Beregnet: C 54,95 - H 3,84 - N 24,92

Fundet: C 54,38 - H 3,93 - N 24,61.

EKSEMPEL 82 N-^5-tetrazolyl2-l-oxo-lH-22methylcyclohexenothiazolo- pyrimidin-2-carboxamid

DK 151811B

76 l-oxo-lH-7-methylcyclohexenothiazolo[β,2-a) pyrimidin-2-carboxylsyre (1,0 g, 3,78 mmol) og 1,1'-carbonyldiimida-zol (675 mg, 4,16 mmol) blev kombineret med 6 ml dimethyl-formamid og opvarmet på dampbad. Der skete gasudvikling 5 og indtrådte opløsning. Efter at gasudviklingen var ophørt, tilsattes 5-aminotetrazol (429 mg, 4,16 mmol), og opvarmningen fortsattes. Efter nogle få minutter begyndte et bundfald at dannes. Efter 30 minutter blev reaktionsblandingen afkølet, og det rå produkt (smeltepunkt >300 °C) 10 udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra dimethyl- formamid gav rent N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-7-methylcyclo-hexenothiazolo (β,2-a] pyrimidin-2-carboxamid (980 mg, smeltepunkt >300 °C).

Elementanalyse for ci3H33°2N7^: 15 Beregnet: C 47,12 - H 3,95 - N 29,59

Fundet: C 47,32 - H 4,18 - N 29,60.

EKSEMPEL 83

Mli§ltetrazolyl2-l-oxo-lH-7i7-dimethylcyclohexenothiazolo-(3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid l-oxo-lH-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo (3,2-gJ pyrimidin-20 2-carboxylsyre (558 mg, 2,0 mmol) og 1,1'-carbonyldiimida- zol (357 mg, 2,2 mmol) blev kombineret med 3 ml dimethyl-formamid og opvarmet på dampbad. Der skete gasudvikling og opstod en opløsning. Efter at gasudviklingen var ophørt, tilsattes 5-aminotetrazolmonohydrat (227 mg, 2,2 mmol), og 25 opvarmningen fortsattes i 20 minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet, og det rå produkt (561 mg, smeltepunkt >300 °C) udvundet ved filtrering. Omkrystallisation fra dimethylform-amid gav rent N-(tetrazolyl)-l-oxo-lH-7,7-dimethylthiazolo-(3,2-a]pyrimidin-2-carboxamid (469 mg, smeltepunkt >300 °C).

30 Elementanalyse for

DK 151811B

77

Beregnet: C 48,69 - H 4,38 - N 28,39

Fundet: C 48,80 - H 4,18 - N 28,42.

EKSEMPEL 84 N-!5-tetrazolYl]_-l-oxo-lH-7-_(_2-butyl2thiazolo j~3_, 2-a]_-EYiiSii^iiil^Lcarboxamid 5 l-oxo-lH-7-(2-butyl)thiazoloQs , 2-a)pyrimidin-2-carboxylsy re (379 mg,‘ 1,5 mmol) og 1,1'-carbonyldiimidazol (270 mg, 1,66 mmol) blev kombineret med 3 ml dimetylformamid og opvarmet på dampbad. Der skete gasudvikling og opstod en opløsning. Efter at gasudviklingen var afsluttet, tilsattes 10 5-aminotetrazol-monohydrat (170 mg, 1,65 mmol), og blandingen, som begyndte at danne et bundfald efter et par minutters forløb, blev opvarmet i 20 minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, og det rå produkt udvundet ved filtrering. Omkrystallisation gav rent N-(5-15 tetrazolyl)-l-oxo-lH-7-(2-butyl)-thiazolo [β,2-aj pyrimidin (247 mg, smeltepunkt >300 °C).

Elementanalyse for C^2H23°2N7S:

Beregnet: C 45,13 - H 4,10 - N 30,70

Fundet: C 45,12 - H 4,05 - N 30,68.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(5-tetra-zolyl )-l-oxo-lH-thiazolo[[3,2-aj pyrimidin~2-carboxamider med den almene formel: Ri _C ni S,-' 0(I) I w-N if h \r—n H 5 hvori og R2 tilsammen betyder (C^-Cg)-alkylen eller (Cg-Cnj-phenylalkylen, hvor det således dannede ringsystem er 5- til 8-leddet, eller R^ og R2 hver for sig betyder hydrogen eller(C^-C^)-alkyl, eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf, kendetegnet 10 ved, at (a) en forbindelse med formlen: Rl-,-S ΓΊ I. I (II) oir. hvori R^ og R2 har den ovenstående betydning, omsættes med mindst ét ækvivalent 5-aminotetrazol under indvirkning af mindst ét ækvivalent af et dehydratiserende kob- DK 151811B lingsmiddel ved en temperatur på 20-110 °C i et inert organisk opløsningsmiddel, eller (b) en forbindelse med formlen II omsættes med omkring et ækvivalent af en forbindelse med formlen: 0 " (III) C1-C-0R 5 hvori R er (C^-C^)alkyl, benzyl eller phenyl, i nærvær af mindst ét ækvivalent af en tertiær amin ved en temperatur på fra -40 til 25 °C i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel til dannelse af en opløsning af en forbindelse med formlen: Rl'd XJ O ^ C ^ Or-C-OR ti o 10 hvori R^ , R2 og R har den ovenstående betydning, hvorpå denne opløsning omsættes med omkring et ækvivalent 5-aminotetrazol ved fra -40 til 40 °C i det samme eller et lignende reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, hvorpå den dannede forbindelse med formlen I, om ønsket, 15 overføres i et farmaceutisk acceptabelt kationsalt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R-^ og R2 tilsammen er butylen.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er ethyl, og R2 er hydrogen. DK 151811 B 4. 1-oxo-lH-thiazolo £3,2-al pyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel: R-i_ c Π E,-'' O^OH 5 hvori R, og R„ har den i krav 1 angivne betydning, undtagen 1 1 2 o 2 at R ikke kan være hydrogen eller methyl, når R er hydrogen.