Przedmiotem wynalazku jest isipoisób N-ZS-tetra- zoldlo/-!-ket'0-;lH^tiaizolo[Si^-ailptkymfldynokairbona- midów-2. Amidy ta, a w wiiellu ipnzypiadkacih tak- . ze ich kwasowe iprekuirsioryi, isa uzyteczne w zapo¬ bieganiu wydzieianila mediatorów reakcji allergiilcz- 5 nyoh, takich jialk -1111181113011111113', iseroitomina^ SKS-fA dltip. li dzieki ibemm moga (byc stosowane w leczeniu diycihaiwiicy oslkrzellowej, goraczki 'siennej, ailerglicz- nego niezytu ndsa altopowego 'za|paillenia: skóry itd.P a tatóe jiako srodki iprzeciwwrzodowe., io iRleakcje alergiczna których objawy sa wynikiem oddzialywamia miedzy antygenem a przeciwcialem, objawiaja B':le w rózny is|posób ii w róznych narza¬ dach i /tkankaiah. Fos|polite zaburzenia alergiczne isa to tafcie- zafouirzemia jiak afliarigliczny iniazyt no- 15 saj, Charakteryzujacy sdie sezonowym Oluto stalymi kiidhaniern,, wyciekiem 'z nosa, iprzefcrwiieniiem no¬ sa; oraz swedzeniem i praefcnwitemfiieim oczu,, goracz¬ ka Bderuniai — oidimliainai aHemgiczmego niezytu nosia 'bedaca). wynikii'em nadwrazfliiiwosci, ma pylki] traw, 20 dychawica ostonzalowia, jedna z najbardziej losilaibia- jaCych i uposledzajacych wsród chorób bedacych rezultatem reakcji alergicznych — choroba dhia- .raktaryzujacia islie zwiekszona reaktywnoscia oskrze- , li ma rózne immunaganne 'lulb nieimmiunogeinne 25 bodace w postaci krótkotarwiailego ataku z rozle¬ glymi* skurczami dróg oddechowych.Mechaniczne zatamowanie przeplywu powietrza w drogach oddechowych jest ma ogól odwracallne przez ulzycie czynników rozszerzajacych oisfkrzela 30 2 pomocinych otojiawoiwo. iNatomiiaist przeciwaileirgicz- ne zapobiegaja uwalnianiu mediilatorów reakcji anaflillaktycznyoh zniaigazynowanych w tkankach, a przlez to dzialaja zapobiegiawczo, uniemozliwia¬ jac ^potegowanie skurczu oskrzeli przez medila:- toryy Oox ii, ws|pól|pracownicy w Adv. in Drug Res.,, 5, 1/16 (fl97i0) qp!isiaflli wlasciwosci [farmakologiczne dir- sodium croimoiglycate (isól dlwusodowai kwa/su 5,4'- -[/-nydirofcsytrójmetyleno/^ -il-ibenzoipiilranoikianbokisylowegoi-a/, syn), Intai). Nie jest to czynnik (rozszerzajacy oskrzeflia, lecz wywiie- . rai efekt farmakologiczny przez hiaimowanie wy^ dzieflianiai mediatorów reakcji anaifilajktycznych r i podaje isie go zapobiegawczo. JegO' wada jest brak skutecznosci przy podlamliu doustnym ;i w oelu uzy¬ skania oiptymailnych rezufltatów ipodaje sfie go w inlhallacji jiako Cialo stale do inhiallacji.JBardzdej wspólczesnie opisancf inne czynniki przeciwallergiiczine, takie jak N-ZS^tetraizoliloZ-l-fce- to-llH-6Hallkofcsiypirymido-[1j^^aj-chliniolinokairbona- imildy-a (Kadin,, ofpils patentowy Stanów Zjednoczo¬ nych nr 4017 6215)), kwasy l^etonlH^-podistawio- ne^pirynuidoOI^^aJchlinolinokarboksylow^e-2 {Kadin, opis ipatentowy Stianów Zj/ednoczonych rur 4i066 766)„ tetraizOlotalchinazoliony-5 (Bimdra., oplis patentowy iStainów Zjednoczonych nr 4 0®5i 21131), p^ymidoK,!- -alizochiinc^liiny (Julby i wsip., lopis ipatentowy Sta¬ nów Zjednoczonych nr 4 Ii27 72i0) i N-yiS^tetrazoli- llo/-4-keto^lH^pikymdJdo[2gl-b]benzotia»zoQokar.b^ 132 354-..-..,. 1325 3 . mddy-3 (Bdmidna i Kiaidlini, joipils patentowy Stanów Zjednoczonych nr 4 0141 163).Ohioiriolbai wr;zodowai zolajdkia i dwunastnicy, obe[j- imujaca wrzody pirzewtlekile, 'znane pod wspólna nazwa wrzodów triawiiermyclhi,, jest pospolitym cder- 5. pdeniiem, prztecdiw któremu) opracowano rózne1 spo¬ soby leczenia). Leczenie zalezne jdst od tego czy choroba wrzodlowai isit ilefldkia cizy ciieszkas i mozei . midlescilc isde w giranicach wyznaczonych* z jednej isitrony dieta i 'leczeniem lefcalmi, ai z~ drugiej za- 10 biegiiieim chirurgicznym. Do leczenia choroby wrzo¬ dowej uzywano leków o durnej róznorodnosci, ostat.- niiim z nich, przyciajgiatjaicym powszechna oiwage jest cairlbeKoflone siodiiuim i(isól dwusodiowa1 kwasu 3^/3-kai]foc)fcsypiriopti)onylo^ 15 . nowego). Donoszono, ze zjapobiega on tworzeniu siie wnzodów i przyspiesza gojenie sde dch u zwie¬ rzat i lliuidzi !(^Gairibenoxolone Sodilum; A Symjplo- siuim",, J. M. Riobson and F., M. SuHilivan, Edlsi, B-uitteirworthiA London, 19618). 20 Tym nie mniej,, jego uzyciu itowainzysza ndepo-v zadane objiawy podobne, ido objawów ubocznych po podainiilu aGdosteroniu,. .takie jak znaczne dzia¬ lanie amitydiiurcetyczne i prowadzace do zaltrzymia- nda sodu, oraz czesto utraty potafcu,, tak, ze ciagla 25 terapia tym czynnikiem czesito prowadzi do nad- clisnienlia) i oslabienia miesni ii ostatecznie niewy¬ dolnosci krazeniowej praiwokamorowiej. Bardziej wspólczeisniej, wprowadzono do praktyki medycznej cymetydyne, attiitagónistie receptorów toisfl^aiminowycih. 30 Ten ositaitnd zwiazek lagodzi chorobe wirzodowa . przez zmniejszenie wydzielania zoladkowego.Doniesiono o szeregu innych zwiazków,, które wykazuja aJktywnoisc przeciwwirzodiowa,, wlaczajac w to esitry kwaisiu l-keto-liH-S-ipiipeirydynopilrymd^ 35 dyno[il,2-ai]chitoolino^ (iKaidin i Moore, opis patentowy StanowZijiednoczcmych nr 4oa4j88(l)„ kwasy 14cetOHlH^podisitawdone^piirymi- do[l,2^]chinoiinokajribofesyllowe-a i iich estry (KadCh ii MoarJe„ opis paltenltowy Stanów Zjednoczonych nr 40 4 031' 2)17) i te%TazOloi[a']chinaizolonony-5 (Bindrai, opiis patentowy Stanów Zjjedlnoczonych nr 4 0<85l2L3).Aimddy i wiekszosc kwaisów stanowiacych zwiaz¬ ki poslredJnile, wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku, isa ito 'zwiazki nowe. Znanymi kwasami sa 45 te kwasy o wzorze 14, w którym Rj i R2 o-znah czaja #amy wodoru, fliub (Rj ozniacza1 rodnik me¬ tylowy, a R2 oznacza atom wodoru [Dunwelll i wsjp.• J. Cham. Soc, (|Q, 0004 (fli97ll)]. Odipowiiednie estry etylowe takze isa znane, lacznie z astrem etylo- 50 wyniy w którym Rj_ oznaczaj atom wodoru a. R2 oznacza rodnik metylowy {iDunweli i wsp. J. Chem.Soc. (C) 21094 (19711); Allen i wsp,,,. J. Org. C3hem.B 24, 770 (L960). Tj^fi nie mniej, zaidna z tych publji- kacji nie jujawmia uizytecznosci ani kwasów andi 55 esrtrów.Obecnie sitwieirdzonoi, ,ze .zwiiajzfci o ogóinym wzo¬ rze 1 di icih iarmaceutyczniie diqputeizcza/lne sole ka.'- ttaiowe sa czynrjikiamii .skiutlecsznoscd pod wzgO^dem dtoiairtiia' i^rzeciwalleirgiczaiego i przeciwwrzoclowego W przy podawaniu douws-tnym. We wzorze I1 Ri i R2 niezaleznie oznaczaija atom wodoru lub nizsay {rodn mdk aMcilowy o 1^ aitomiach w^Hiai,"'taki jak rodnik meltyiowy, etylowy, propylowy, .izopropylowy, 2Hme- tylo-aipi]^opylo/lll^zejd.4utylowy/;, 2-lbultylowy., 2- 6S 4 -metyfljo-l^p(rop!yio/d bo Ri i R2 razem tworzac trzeci i5—6 czlonowy uklad pierscieniowyv ozniaiczasja arodniik alkilenowy o 3—9 atotmaich wegla^ njp. taki j* rodkiik o wzo^ rze 2P 3f, 4, 5,, 6„ 7, 8 i &, lufo rodnik fenyloailkiile- nowy o 9^-ilH atomach weglla^ np. taki jiak' rodnik o wzorze 10„ Id',, 12 i 13. jStwiendzono takze, ze kwaisiy o og6lny«n wzorze 14„ w którym Ri nie, sa nie tylko wartosciowymi zwiaztoanid' posred¬ nimi w syntezie amidójw, ale w wielu przypadkach, lacznie z ich fammaceu/tycznie dopuszczalnymi so- liami kationowymi, wykaEUija lulzyteczna aktywnosc biioiogiczna. Kwasy, w których Rj i R2 tworza rod¬ nik alkilenowy o 4—& atomach wegla lulb fenylo^ ailkilenowy o 9—liii atenach wegla, przy czym tak utworzony uklad pierscieniowy jest 5—'^-czloniowy^ iadbo^ osoibno1 Ri oznaczai atom Wodoru lulb nodnik ailkilowy o 1—15 atomiach weglla, a R2 oznacza atom wodoriu lub (rodnik ailkilowy o 1-—15- atomach we- glai, wykaziuija uzyteczna aktywnosc przeciwaler- gdczna. Kwaisamli korzystnymi jesli chodzi 0' uizy- tecizniosc przecdwaileirgiiczna, isa te kwaisy, w któ¬ rych Ri ii R2 raizem stanowia rodndk ailkilenowy o 4—6 atomiach wegla-, w szczególnosci butyleno- wy.' Kwaisy o nieco odmiennej budowie, a mianowi- cde ta w których Rj i R2 raizem oznaczaija rodniki alkilenowy o 3—9 atomach wegla lub fe¬ nyloaikilenowy o 9—11 atomach wegla, przy czym tak utworzony uklad pierscieniowy jest 5—8 czlo¬ nowy, albo Ri i R2, kazdy osobno oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach we¬ gla, przy czym gdy R2 oznacza atom wodoru, Ri ma inne znaczenie, niz atom wodoru lub rodndk metylowy, posiadaja uzyteczna aktywnosc prze- cdwwrzodowa. W tym przypadku korzystne sa te zwiazki, w których Rj i R2 nie stanowia jednej grupy, a zwlaszcza gdy Ri oznacza rodnik ety¬ lowy, a R2 atom wodoru lub grupe alkilowa' o 1—2 "atomach wegla.Termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole ka¬ tionowe" ma oznaczac sole takie jak sole metali alkalicznych, np. sodowa i potasowa, sole metali iziem alkalicznych, np, takie jak wapniowa i ma¬ gnezowa, sole glinu, sole amonowe oraz sole z za¬ sadami organicznymi np. aminami, takimi jak trójetyloamina, trójbutyloamdna, piperydyna, trój- etanoloamina, dwuetyloamdna, N,N'-dwubenzylo- etylenodwuamina i pdrolidyna.Jak-wiadomo, 5-podstawione tetrazole moga wy¬ stepowac w dwóch odmianach izomerycznych, przedstawionych wzorami 15a i 15b, które moga wspólistniec w mieszaninie tautómeryeiznej znaj-' dujacej sie w stanie równowagi dynamicznej. Wy¬ nalazek obejmuje swym zakresem obie odmiany amidów tetrazolilowych.Szczególne zainteresowanie wzbudzaja te zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodo¬ ru lub rodnik, metylowy, a R2 oznacza rodnik me¬ tylowy. Sposród nich, korzystny jest zwiazek, w którym Rj oznacza atom wodoru, gdyz odpowie¬ dni kwas, który, jak sie przyjmuje, jest jego me¬ tabolitem, takze wykazuje aktywnosc. Ta&ze szcze¬ gólne zainteresowanie wzbudzaja te zwiazki, w132 354 5 6 których Ri i R2 razem oznaczaja rodnik propyle¬ nowy, butylenowy lub pentylenowy. Szczególnie pozadanym- jest zwiazek, w którym Ri i R2 razem oznaczaja rodnik butylenowy, to jest N-/15-tetrazo- lilo/-l-keto^lH-cykloheksenotiazolo[3,2-a]pirymidy- inokarbonamid-2 • o wzorze 16, poniewaz wykazuje on doskonala aktywnosc przy podawaniu doust¬ nym i jest bardzo stabilny w czystej postaci sta¬ lej jak równiez w obecnosci standardowych far¬ maceutycznych rozcienczalników i w roztworze.Poza tym, jego metabolit (odpowiedni kwas kar- boksyilowy) wykazuje odpowiednia aktywnosc. Ko¬ rzystna postacia amidu tetrazolilówego o wzorze 16 jest sól sodowa (trójwodzian), która jest niehi- groskopijna i dobrze rozpuszcza sie w wodzie, za¬ pewniajac dobra bioprzyswajalnosc.Wlasciwosci antyalergiczne' zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku ocenia ssie za pomoca testu biernej anafilaksji skórnej (PGA) Ovary, J. Immon., 81, 355 (1958). W. tescie PCA normalnym zwierzetom wstrzykuje sie doskórnie (i.d.) przeciwciala zawarte w surowicy otrzymanej od czynnie uczulonych zwierzat. Nastepnie podda¬ je sie zwierzeta prowokacji przez dozylne poda¬ nie antygenu zmieszanego z barwnikiem takim jak. blekit Evansa. Zwiekszona przepuszczalnosc naczyn wlosowatych spowodowana przez reakcje antygen^przeciwcialo powoduje, migracje barwnika z miejsca wstrzykniecia przeciwciala. Nastepnie badane zwierzeta usypia sie i okresla intensywnosc reakcji przez pomiar srednicy i intensywnosc nie¬ bieskiego zabarwienia na wewnetrznej powierzch¬ ni skóry zwierzecia.Aktywnosc przeciwwrzodowa zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku ocenia sie przez tak zwane badanie na szczurach poddanych stresowi przez unieruchomienie W niskiej tempe¬ raturze. Alternatywnie, aktywnosc przeciwwrizodo- wa okresla sie wobec swiezo ustabilizowanych, wywolanych etanolem wrzodów u szczurów w spo¬ sób opisany, ponizej.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rj i R2 niezaleznie ozna¬ czaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o ' 1—5 atomach wegla albo Ri i R2 razem tworza rod¬ nik alkilenowy o 3—9 atomach wegia lub feny- loalkilenowy o .9—11 atomach wegla, przy czym ¦** tak \itworizony uklad pierscieniowy jest^5—8 czlo¬ nowy, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych so- * li, polega wedlug wynalazku -na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze' 14, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co najmniej jednym równowaznikiem molowym 5- -aminótetrazolu w obecnosci co najmniej jednego równowaznika molowego czynnika odwadniajaco- -sprzegajacego w temperaturze od 20° do 110°C w obojetnym . rozpuszczalniku organicznym, albo* zwiazek o ogólnym wzorze 14, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z równowaznikiem molowym zwiazku o ogólnym wzorze 17, w którym R oznacza rodnik alkilowy, ibenzylowy lub fenylowy, w obecnosci co najmniej jednego równowaznika trzeciorzedowej aminy w temperaturze od —40° do 25°C w obojetnym w stosunku do mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalni¬ ku organicznym a_ otrzymany roztwór zwiazku o ogólnym wzorze 18 w którym R^, R2 i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z jed¬ nym równowaznikiem molowym 5-aminotetrazolu o wzorze 15 w temperaturze od —40° do 40°C w obojetnym w stosunku do mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalniku organicznym i ewentualnie wy¬ twarza sie farmaceutycznie czynna sól produktu o wzorze1. - Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku otrzymuje sie wedlug schematu 1. W pierw¬ szym stadium syntezy odpowiednio podstawiony 2-aminotiazol o wzorze 19 poddaje sie kondensacji z etoksymetylenonialonianem alkilu o wzorze 20 uzytym w ilosci stechiometrycznej, zazwyczaj z latwo osiagalnym etoksymetylenomalonianem ety¬ lu, przy czym wybór estru nie jest decydujacy dla ostatecznego uzyskania pozadanych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Kon¬ densacje prowadzi sie w temperaturze od okolo 80°C do okolo 125°C. Temperatura nizsza nie jest pozadana, poniewaz reakcja zachodzi ze zbyt mala szybkoscia.Mozna zastosowac temperature wyzsza, ale, jak sie wydaje, nie daje to korzysci. Totez reakcje dogodnie prowadzi sie w stopie. Mozna ja, oczy¬ wiscie, prowadzic w srodowisku rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników takich jak eta¬ nol, N,N'ndwumetylofcrmaimidi, acetoniiltryil. Medl- nakze, z praktycznego punktu widzenia, uzycie rozpuszczalnika, wydaje sie tu niepotrzebne. Pro¬ duktami tej kondensacji sa 4- i/lub 5-podstawio- ne-2-.y12,2-dwukarboalkoksyetenyloamino/tiazole o wzorze 21. Nalezy zaznaczyc, ze w przypadku, gdy Ri i R2 razem tworza uklad pierscieniowy, na¬ zewnictwo i system numeracji zmieniaja sie co ilustruja wzory 23—26, przy czym wzór 23 przed¬ stawia cyklopentenotiazol, wzór 24 -»— cyklohekse- notiazol, wzór 25 — cykloheptenotiazol a wzór 26 — cyklooktenotiazol.Alternatywna nazwa dla cykloheksenotiazoli jest nazwa tetrahydrobenzotiazole. Drugim stadium syn¬ tezy jest cyklizacja 4- i/lub 5-podstawionych 2V /2,2^dwukarboalkoksyetenyloamiinotiazoli o wzorze 21 z eliminacja jednego' równowaznika alkanolu (etanolu w przypadku estru etylowego). Wedlug jednego wariantu, cyklizacje przeprowadza sie przez ogrzewanie zwiazku posredniego do tempera¬ tury od okolo 175° do okolo 250°C, az do, w za¬ sadzie, calkowitego zajscia reakcji, zazwyczaj w ciagu okolo- 1—2 godzin. Cyklizacje korzystnie osiaga sie przez ogrzewanie zwiazku posredniego - w odpowiednim, obojetnym w stosunku do mie¬ szaniny reakcyjnej, rozpuszczalniku, to znaczy w srodowisku zwiazku, który umozliwia regulacje temperatury reakcji, jest trwaly nawet w zasto¬ sowanej wzglednie wysokiej temperaturze i który ^ nie reaguje ani ze zwiazkiem wyjsciowym ani z produktami cyklizacji.Przykladami takich rozcienczalników sa wyso- kowrzace weglowodory, takie jak perhydronafta- len, olej mineralny, dwuetylobenzen, bezwodnik kwasu octowego zawierajacy kwas siarkowy oraz eter fenylowy i dwufenyl, zwlaszcza taki, który zawiera 26,5®/o dwufenylu i 73,5% eteru fenylowe- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 go i sprzedawany jest pod znakiem towarowym Dowtherm A.Wedlug innego wariantu cyklizacje prowadzi sie. w- warunkach lagodniejszych (70—130°C) przez ogrzewanie zwiazku posredniego w obecnosci nad¬ miaru (1,1—3 równowazników) bezwodnika kwa¬ su trójfluorooctowego w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego, jak toluen, az do calko¬ witego zajscia reakcji, np. Ii5-—120 godzin pod chlod¬ nica zwrotna w temperaturze wrzenia toluenu). W obu tych wariantach otrzymuje sie jako produkt stadium cyklizacji estry alkilowe kwasów Irketo- h1Hj6^ i/lub -7^podstawionych^tiazolo[3,2-a]pirymi- dynokariboksylowych-2 o wzorze 22.Nalezy zaznaczyc, ze w przypadku, gdy Ri i R2 razem tworza uklad pierscieniowy, nazewnictwo i system numeracji zmieniaja sie, co ilustruja wzo¬ ry 27—30, przy czym wzór 27 przedstawia 1-keto- ^H^yk!lopeintenotiazoilo-[3,2i-a]|piryimiidyne, Wzór 28— l^keto-lH-cykloheksenotiazola[3,2-a]pirymddyne, wzór 29 — l^keto-lH-cytkloheptenotiazolot3,2-a]pi- rymidyne a wzór 30 — 1-keto-lH-cyklooktenotia- zoloC3,2-a]pirymidyne. 1-keto-lH-eykloheksenotia- zolo[3,2-ajpirymidyny alternatywnie maja nazwe 6,7,8,9-tetrahydro-l-keto-lH-pirymldyTiQ[2,l-b]-ben- zotiazoli, lub, stosujac inny system numeracji, 5,C,7,8-tetrahydro-4Hketo-4H-pirymido[2,1-bjbenzo- tiazoli.Jest rzecza oczywista, ze stadia kondensacji i cyiklizaicjii mozna - przeprowadzic w pojedynczej operacji, bez potrzeby wydzielania posredniego z- -/S^-karboalkoksyetenyloamino/tiazolu, albo przez zastosowanie v wystarczajaco wysokiej temperatury reakcji, w wyniku czego uzyskuje sie i kondensa¬ cje i cyklizacje, albo przez dokonanie kondensacji w sposób jak wyzej opisano, a nastepnie dodanie obojetnego rozpuszczalnika (jezeli go jeszcze nie uzyto) i nadmiaru bezwodnika kwasu trójfluoro¬ octowego (2,1—4 równowazników) i dokonanie cy- kliizacji. — Korzystny sposób obejmuje osobne stadia kon¬ densacji i cyklizacji, wyzej opisane. Wyodrebnie¬ nie zwiazku posredniego i poddanie go oczyszcza¬ niu przed cyklizacja na ogól daje produkt cykli¬ zacji lepszej jakosci. Estry otrzymane na drodze wyzej opisanej kondensacji/icyklizacji poddaje sie nastepnie hydrolizie do odpowiednich kwasów 1- -keto-lH-6- < i/lub -7-podstawionych-tiazolo[3,2-a]pi- rymidynokairboksylowych-2 o wzorze 14. .(Nalezy zwrócic uwage na nazewnictwo i zmieniony sy¬ stem pumeracji,. opisane powyzej dla przypadku, gdy Rj i R2 razem tworza trzeci pierscien). Ko¬ rzystala jeisit hydroliza katalizowania kwasem.Szczególnie odpowiednim sposobem jest ogrze¬ wanie estru pod' chlodnica zwrotna w 48P/o kwasie bromowodorowym, az do calkowitego zajscia hy¬ drolizy (na ogól wystarcza 1/2—3 godzin). W przy¬ padku, gdy trudnosci stwarza pienienie,, hydrolize mozna prowadzic pod lekko zwiekszonym cisnie¬ niem, np. pod cisnieniem 48 263 Pa w temperatu¬ rze 85°C. N^5-tetrazolilo/amidy wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, mozna dogodnie otrzy¬ mac przez odwadniajace sprzeganie kwasów z 5- ^amdnotetrazolern o wzorze 15. Do przeprowadze¬ nia sprzegania z jednoczesnym odwodnieniem mo- 354 8 zna uzyc wielu róznych czynników, zazwyczaj sto¬ sowanych w syntezie peptydów.Przykladami takich czynników sa N,N'-karbony- lodwuimLdazol, N,N'-karbonylodwu-s-triazyna, eto- 5 ksyacetylen, eter 1,1-dwuchloro-dwuetylowy, zwia¬ zek dwufenyloketenu z p-toliloimina N-hydroksy- ftalimid, N-hydroksysukcyniimid, N-hydroksypipe- rydyna, etylenochlorofosforyn, etylenopirofosforyn dwuetylowy, 3'-sulfonian N^etylo-5-fenyloizoksazo- 10 liowy, dwu-/1l-imidazolo/fenylofosforan oraz kar- bodwuimidy, takie jak dwucykloheksylokarbodwu- imid, l-cykloheksylc^-S-^-imorfolinoetylo/karbodwu- imid, chlorowodorek N-./3-dwumetyloaminopropylo/ /-N^-etylokarbodwuimidu, chlorowodorek l-etylo-3- 15 -/3'^dwumetyloaminopropylo/karbodwuimidu i cy¬ janamid dwuetylowy.Wyzej opisane czynniki sprzegajace poddaje sie wpierw reakcji z kwasowym reagentem a otrzy¬ many produkt poddaje sie nastepnie bez wyodreb- 20 niania, reakcji z 5-aminotetrazolem, w-wyniku cze¬ go otrzymuje sie zadana l-keto-lH-6- i/lub -7-poo% stawiona-tiazolo[3,2-a]pirymidyne. (Nalezy zwrócic uwage na nazewnictwo i zmieniony system nume¬ racji, opisane powyzej dla przypadku, gdy Rj i R2 25 razem tworza trzeci pierscien).Reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika obojetnego w stosunku do mieszaniny reak¬ cyjnej, w którym kwasowy reagent nie musi byc rozpuszczalny. Jedynym wymaganiem w stosunku 30 do rozpuszczalnika jest to, aby nie reagowal on w znaczniejszym stopniu z substratami lub pro¬ duktami reakcji. Róznorodnosc czynników sprzega¬ jacych, których mozna uzyc w celu dokonania sprzegania z jednoczesnym odwodnieniem umozli- 35 wia szeroki wybór rozpuszczalników. Przykladami rozpuszczalników sa: N,N-dwumetyloformamid, te- trahydrofuran, dioksan, chlorek metylenu, nitro-, metan i acetonitryl.Reakcje kwasowego reagenta z czynnikiem *• sprzegajacym prowadzi sie w temperaturze od okolo 20° do okolo 110°C. Reaktywny zwiazek po¬ sredni poddaje sie nastepnie reakcji z 5-aminote¬ trazolem w temperaturze od okolo 20° do okolo 110°C. Oba te stadia korzystnie prowadzi sie w 45 temperaturze od okolo 50°C do okolo 100°C, po¬ niewaz polepsza sie szybkosc i wydajnosc reakcji.Stosunek molowy kwas : czynnik sprzegajacy : : 5-aminotetrazol wynosi na ogól od okolo 1:1:1 do okolo 1 : 1,1 :1,1. Mozna zastosowac wyzsze 50 wartosci stosunku czynnika sprzegajacego i 5-ami- notetrazolu, ale nie- daje to korzysci. Wystarcza , nadmiar 10°/o molowych.Dla fachowców jest widoczne, ze substraty re-. akcji mozna dodawac raczej od razu, anizeli stop- 55 niowo, jak to wyzej opisano. Jednakze, uprzednie utworzenie reaktywnego zwiazku posredniego (pro¬ dukt reakcji kwasu z czynnikiem sprzegajacym) zazwyczaj daje lepsza wydajnosc zadanych N-^5- -tetrazolilo/amidów. co Alternatywnie, zadane amidy mozna wytworzyc przez sprzegacie kwasów z 5-aminotetrazolem sto¬ sujac metode mieszanego bezwodnika. W tym przy¬ padku, kwasy wpierw przeksztalca sie. in. situ w sól aminy trzeciorzedowej w obecnosci 1-1,1-molo- 65. wego nadmiaru aminy. Do tego celu nadaja sie132 354 9 10 rózne aminy trzeciorzedowe (R3"N). Przykladami sa: trójetyloamina, N-metylopiperydyna, N-mety- lomorfolina,. dwumetyloanilina lub chinolina. Od¬ powiednimi rozpuszczalnikami obojetnymi sa: chlo¬ rek metylenu, chloroform, dwuimietyloformaimid i 5 - dwumetyloacetamid. Korzystne jest, aby kwas cal- kowioie rozpuszczal sie w nadmiarze aminy trze¬ ciorzedowej, co moze wymagac pewnego okresu mieszania z jednoczesnym lagodnym ogrzewaniem, jesli jest to konieczne. 10 Nastepnie, roztwór sold aminy poddaje sie reak¬ cji z równowaznikiem chloromrówczanu alkilu (np. etylu), benzylu lub fenylu, w temperaturze od —40° do 25°C, korzystnie od —10° do 10°C, w wyniku czego otrzymuje sie mieszany bezwodnik 15 w roztworze (schemat 2). Mieszany bezwodnik, bez wyodrebniania, poddaje sie bezposrednio re- alkcji z 5-&irrfinioteitirazoilem, korzystnie rozpuszczo¬ nym w obojetnym rozpuszczalniku, tego samego typu co rozpuszczalnik uzyty w celu wytworze- 20 nia mieszanego bezwodnika, w wyniku czego otrzy¬ muje sie zadane N-/5^tetrazolilo/amidy. Reakcje zazwyczaj .zaczyna sie w temperaturze niskiej, takiej jak -r40°— scia mieszanine doprowadza sie do temperatury 25 wyzszej, takiej jak 15°—40°C. Typowy stosunek molowy kwas : amina : chloromrówczan : 5-ami- notetrazol wynosii od 1:2:1:1 do 1 : &1 :1,1 :1,1. ' Tak amidy jak i kwasy sluza jako zwiazki po¬ srednie przy wytwarzaniu sposobem wedlug wy- 30 nalazku farmaceutycznie dopuszczalnych soli ka¬ tionowych. Sole otrzymuje sie poddajac amidy lufo kwasy reakcji z odpowiednia sola metalu, taka jak weglan, etylokapronian, alkanolan lub wodo¬ rotlenek, lub odpowiednia amina, w stosowanym 35 srodowisku, takim jak woda, metanol, lub etanol, wedlug znanych metod. Sole .wyodrebnia sie w zwykly sposób, taki jak filtracja, jesli sa one nie¬ rozpuszczalne w srodowisku reakcji, odparowanie rozpuszczalnika, jesli sa one rozpuszczalne w sro- 40 dowisku, albo wytracenie przez dodanie cieczy, w której sól sie nie rozpuszcza.Wiele potrzebnych tu, jako zwiazki wyjsciowe, 2-aminotiazoli opisano w literaturze. Te,.- które nie zostaly opisane mozna wytworzyc za pomoca kon- 45 densacji odpowiedniego a-chloroweoketonu z tio¬ mocznikiem, albo przez, kondensacje odpowiednie¬ go aldehydu z tiomocznikiem i chlorkiem sulfury- lu, jak to objasniaja poszczególne przyklady, a- -chlorowcokatony, jesli sposobu ich wytwarzania 50 nie podaje literatura, mozna wytworzyc zwyklymi •metodami, takimi jak chlorowcowanie ketonów [np. Catch i wsp. J, Chem. Soc, 272 (1948); Le- vine, Org. Synthesis Coli., tom II, 88 (1943); Buch- man i wsp., J. Am. Chem. Soc, 67, 400 (1945)], 55 dzialanie chlorowcowodorów na dwuazoketony Catch i wsp., J. Chem. Soc, 278 (1948); Dutz i wsp., J. Org. Chem., 12, 767 (1947); Wagner i w,sp., J.Am. Chem. Soc, 72, 2684 (1960)], dekarboksylacja tt-chlorowco-j(?jketokwasów [McPhee i wsp., J. Am. 60 Chem. Soc, 66, 1132-(1944)] i samorzutne rozszczer pienie dwubromopochodnych estrów alkenylowych [np. Slanina i wsp., J. Am. Chem. Soc, 58, 891 . (1936)].Reakcje prowadzace od 2^amiinotiazoli do kwa- v65 sów i Nny15-tetrazolo/amidów dogodnie sledzi sje standardowa metoda chromatografii cienkowar¬ stwowej na.plytkach pokrytych zelem krzemion¬ kowym zawierajacym wskaznik UV handlowo do¬ stepny z rózmyclh zródel. Eluant doibdecra sie tak, aby odpowiadal on majacej zajsc reakcji i cha¬ rakterowi .podstawników, tak, aby uzyskac war¬ tosc Rf zwiazku posredniego od 0 do i,0, oraz aby rozróznic zwiazek posredni, wchodzacy w reakcje, od zwiazku stanowiacego produkt reakcji.Eluantem szczególnie odpowiednim do reakcji tworzenia sie tiazolu,- kondensacji/cyklizacji i hy¬ drolizy jest chloroform zawierajacy Ifyo' etanolu, podczas gdy hydrolize i konwersje kwasów do N- -/5-tetrazolilo/amidów najlepiej sledzi sie uzywa¬ jac chloroformu zawierajacego 5°/© kwasu octo¬ wego. Jak to dobrze wiedza fachowcy, w pfzy- v padku, gdy zwiazki przejawiaja tendencje do zbyt szybkiego przemieszczania sie, to jest z frontem rozpuszczalnika, mozna obnizyc polarnosc eluanta.Natomiast gdy zwiazki te przejawiaja tendencje do przemieszczania sie zbyt wolnego, mozna pod¬ wyzszyc flolaannoisc elluainita. Tego rodzaju metoda chromatografii moze oyc zastosowana w celu osfca- , cowania calkowitosci zajscia reakcji i czystosci produktu, ale mozna ja takze zastosowac do dal¬ szej optymalizacji warunków reakcji, takich jak stezenie, czas, temperatura, rozpuszczalnik itp.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku' i ich farmaceutycznie sole sa uzyteczne jako czynniki zapobiegawcze, hamujace lub zapobiega¬ jace wydzieleniu mediatorów reakcji anafilaktyoz- nych (alergia, reakcja nadwrazliwosci natychmia¬ stowej), oraz objawom chorób alergicznych u ssa¬ ków, przy czym moga byc one podawane w tym zastosowaniu pojedynczo lufo w miieszaoimie z in¬ nymi czynnikami, takimi jak teofilina lub aminy sympatykomimetyczne. Produkty otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku sa- równiez uzyteczne .jako 'Czynniki przeciwwrzodowe. Produkty te nie tylko przyspieszaja gojenie sie wrzodów, lecz rów¬ niez zapobiegaja tworzeniu sie wrzodów i zmniej¬ szaja wydzielanie kwasów zoladkowych u zwie¬ rzat oraz ludzi. Tak wiec, mozna powiedziec, ze sa one uzyteczne w, zwalczaniu choroby wrzodo¬ wej. N Korzystne zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc • podawane same, ale na ogól podaje sie je z nosnikiem farmaceutycznym, w oparciu o wybrany sposób podawania i normalna praktyke farmaceutyczna. Np. mozna je laczyc z róznymi farmaceutycznie dozwolonymi obojetnymi nosnikami w postaci tabletek, kapsulek, tabletek do ssania, kolaczyków, twardych cukierków, prosz¬ ków, aerozoli, wodnych zawiesin luib roztworów, roztworów do wstrzykiwania, eliksirów, syropów itp. Do nosników tych naleza stale nosniki lub wypelniacze, jalowe wodne nosniki i rózne nie¬ toksyczne organiczne rozpuszczalniki. Ponacfto pre¬ paraty farmaceutyczne moga byc odpowiednio slo¬ dzone i aromatyzowane przy uzyciu odpowiednich . czynników typu zwykle stosowanego W tym celu.Wybór okreslonego nosnika i stosunek ilosciowy skladnika czynnego do nosnika zaleza od rozpusz¬ czalnosci i wlasciwosci chemicznych zwiazków 011 132 354 12 charakterze leczniczym, wybranego sposobu po¬ dawania i koniecznosci zachowania normalnej praktyjd. farmaceutycznej. Np. gdy zwiazki wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku podaje sie do¬ ustnie w postaci tabletek, mozna uzyc zarobek, 5 takich jak laktoza, cytrynian sodowy, weglan wa¬ pniowy i 'fosforan dwuwapniowy. Przy wytwarza¬ niu tabletek do podawania doustnego zawieraja¬ cych wymienione zwiazki, mozna uzyc równiez róznych czynników rozsadzajacych, takich jak 10 skrobia, kwasy alginowe i rózne kompleksowe krzemiany, lacznie z czynnikami poslizgowymi przy tabletkowaniu, takimi jak stearynian magne¬ zowy, siarczan sodowo-laurylowy i talk.Przy podawaniu w postaci kapsulek, wsród sub- 15 stancjli i konzyistnydh do uzycia jako farmiaceutycz- nie dozwolone nosniki znajduje sie laktoza i wiel¬ koczasteczkowe glikole polietylenowe. Gdy zawie- • siny wodne przeznaczone sa do podawania doust¬ nego, zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy- 20 nalazku mozna laczyc z czynnikiem emulgujacym lub zawieszajacym. Mozna zastosowac rozcienczal¬ niki, takie jak etanol, glikol propylenowy, glicery¬ ne i chloroform. Mozna je laczyc, jak tez zasto¬ sowac inne substancje. 25 W celu podawania pozajelitowego i do inhala¬ cji, mozna zastosowac roztwory lub zawiesiny wy¬ mienionych zwiazków w • oleju sezamowym lub arachidowym, wzglednie wodnych roztworach gli¬ kolu propylenowego, jak równiez jako jalowe 30 wodne roztwory rozpuszezaterych farmaceutycznie dozwolonych soli opisanych, w niniejszym opisie.Okreslone roztwory sa szczególnie odpowiednie w celu domiesniowego lub podskórnego wstrzykiwa¬ nia, tak, ze ta^meitoda podawania jesit pozadana. 35 Roztwory wodne, w tym roztwory soli rozpuszczo¬ nych w czystej wodzie destylowanej, sa równiez uzyteczne w celu dozylnego wstrzykiwania, z za¬ pewnieniem, ze ich pH zostalo uprzednio dopro¬ wadzone do odpowiedniego poziomu. , 40 Roztwory te powinny -*byc równiez odpowiednio buforowane, jesli jest to niezbedne, a plynny roz¬ puszczalnik uprzednio doprowadzony do stanu izo- tonii wystarczajaca iloscia roztworu soli lub glu¬ kozy. . 45 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynlaz- ku, przy uzyciu ich jako czynników zapobiegaw¬ czych, moga byc podawane w inhalacji. Srodki odpowiednie do inhalacji moga zawierac: 1) roztwór lub zawiesine skladnika czynnego w 5° plynnym nosniku wspomnianego wyzej typu do podawania za pomtfca rozpylania, 2) zawiesine lub roztwór skladnika czynnego w plynnym propelencie, takim jak dwuchlorodwu- fluorometan lub chlorotrójfluorometan, do poda- 55 wania z pojemnika pod cisnieniem, lub 3) mieszanine skladnika czynnego i stalego roz¬ cienczalnika, takiego jak laktoza, do podawania z urzadzenia do inhalacji proszków.Srodki odpowiednie do inhalacji za pomoca 80 zwyklego rozpylacza zawieraja okolo 0,1 do okolo l*/o skladnika czynnego, a srodki do uzycia z po¬ jemnika pod cisnieniem zawieraja od okolo 0,5 do okolo 2°/o skladnika czynnego. Srodkami do uzycia jako .proszki moga byc iakie srodki, w których 55 stosunek skladnika czynnego do rozcienczalnika wynosi od okolo 1 :0,5 do okolo 1 : 1,5.Ze wzgledu na powyzsze czynniki, uwaza sie, ze skuteczne dzienne dawkowanie otrzymanych spo¬ sobem wedlug niniejszego wynalazku zwiazków prizeciwalergioznych i przeciwwrzodowych wynosi dla ludzi od okolo 10 do okolo 15fo0 mg, przy czym korzystny zakres wynosi od okolo 10 do okolo 600 mgMzien w dawce pojedynczej lub w daiwkach podzielonych, lub od okolo 0,2 do okolo 12 mg/kg wagi ciala. Wartosci te podane sa dla objasnienia iw indywidualnych przypadkach moga byc, oczy¬ wiscie, wyzsze lub nizsze. Pod starannym nadzo¬ rem poziom dawkowania moze byc tak wysoki jak okolo 2 g/dzien.Przy podawaniu pozajelitowym lub w inhalacji jako czynnika przeciwalergieznego, skuteczna daw¬ ka dzienna wynosi od okolo 0,05 do okolo 400 mg, a korzystnie od okolo 0,25 do 200 mg, lub od oko¬ lo'0,0(05 ,db 4 mgi/kg wagi ciala w dawce pojedyn¬ czej lub w dawkach podzielonych. Niezbedne jest, aby skladnik czynny w srodku znajdowal sie w takiej proporcji, aby mozna bylo osiagnac odpo¬ wiednie dawkowanie. Oczywiscie, mozna podawac w mniej wiecej tym samym czasie dawki jedno¬ stkowe w kilku postaciach. Aczkolwiek w niektó¬ rych przypadkach mozna uzyc srodków zawieraja¬ cych mniej niz 0,003% wag. skladnika czynnego, korzystne jest Uzycie srodków zawierajacych nie mniej niz 0,005*/o skladnika czynnego. Z drugiej strony, ilosc nosnika staje sie bardzo duza. Ak¬ tywnosc wzrasta.'wraz ze stezeniem skladnika czyn¬ nego. Srodki moga zawierac 10, 50, 75 lub 95tyo wag. a nawet wiecej, skaldnika czynnego.Za pomoca testu PCA okresla sie przeoiwaler- giczna (szczególnie przeciwastmatyczna) aktyw¬ nosc zwiazku. Zwiazki, które hamuja dodatni test PCA, wywolywany u szczura przez immunologicz¬ ny odpowiednik ludzkiej immunoglobuliny E (IgE), czyli reaginy, uwaza sie za wykazujace aktywnosc przedwalergiczna [C. Mota, Ann. N.Y. Acad. Sci., 103, 264 (1963)]. Reagina jest przede wszystkim immunoglobuliina E (IgE) i jest glówna immuno- globulina odpowiedzialna za alergiczna dychawice oskrzelowa, anafilaksje, goraczke sienna, uczulenie na pokarmy i rózne objawy uczulenia na leki, chociaz ostatnie dane- przypisuja przeciwcialom klasy IgG znaczna role posredniczaca w choro¬ bach alergicznych.Omawiane zwiazki, podane uczulonemu osobni¬ kowi tak czlowiekowi jak i zwierzeciu, przed skon¬ taktowaniem sie tego osobnika z antygenem, lub* substancja powodujaca u niego objawy alergicz¬ ne, zapobiegna reakcji alergicznej, która by nasta¬ pila w innym przypadku. Zwiazki te zapewniaja sposób zapobiegawczego traktowania alergii lub reakcji alergicznych, w których posrednicza rea¬ giny. /".''- Przedstawiajac to w inny sposób, omawiane zwiazki blokuja wydzielanie mediatorów bedace wynikiem: alergicznej reakcji antygen-przeciwcialo. czego przykladem jest test PCA z wykorzystaniem szczurzego przeciwciala homocytotropowego odpo¬ wiadajacego ludzkiemu' przeciiwcialui reaginowemu, Hamowanie reakcji antygen-przeciwcialo reaginc-132 354 13 14 we u szczurów, zwierzat badanych w tescie PCA, uwaazne jest za reprezentatywne dla ludzkich re¬ akcji antygen^przeciwcialo reaginowe zachodzacych podczas alergicznych epizodów.Test PCA zastosowano do oceny zwiazków wy- 5 tworzonych sposobem wedlug wynalazku. Wyka¬ zano doskonala korelacje miedzy aktywnoscia zwiazków w tym tescie i ich uzytecznoscia w le¬ czeniu alergicznej dychawicy oskrzelowej. Zdol¬ nosc tych czynników do interferowania z reakcja 10 PCA mierzy sie przy uzyciu szczurów Charles Ri- ver Wista, samców, o wadze 170^210 g. Reagi- nowa immunosurowice, bogata w przeciwciala IgE, przygotowuje siie wedlug Petillo i wsp., Int.Arch. Allergy, 44, 309 (1973). Immunosurowice 15 otrzymana w wyniku hiperimmunizacji, bogata w przeciwciala IgG przeciw albuminie jaja kurzego przygotowuje sie wedlug Órange i wsp. i wsp., J.Exptl. Med., 127, 767 (1968). Na 48 godzin przed prowokacja antygenowa wstrzykuje sie normalnym 20 szczurom reaginowa immunosurowice doskónnde (i.d.) w ogolona skóre grzbietu.Nav 5 godzin przed prowokacja wstrzykuje sie podobnie imimunosurowice otrzymane w wyniku hiperimmunizacji. W trzecim miejscu wstrzykuje 25 sie 60 /ug dwuchlorowodorku histaminy oraz 0,5 pg soli serotoniny i siarczanu kreatyniny bezpo¬ srednio przed prowokacja antygenowa w celu sprawdzenia blokowania typu przeciwhistamino-; wego, przeciw serotoninowego i nieswoistego. Na- 30 stepnie podaje sile dozylnie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug niniejszego wynalazku lub fizjo¬ logiczny roztwór soli, a bezposrednio po tym pod¬ daje sie zwierzeta prowokacji przez podanie 5 mg albuminy jaja i 2,5 mg blekitu Ewansa w fizjolo¬ gicznym roztworze soli.W przypadku doustnego podania leku, blekit Evansa i albumine podaje sie 5 minut pózniej.Po uplywie 30 minut zwierzeta usypia sie chloro¬ formem, usuwa sie skóre grzbietu i odwraca ja w celu oibserwacjii. Wyznacza' sie kazdemu miejscu wstrzykniecia zapis odpowiadajacy srednicy tego miejsca w mm i stopniowi 0,1, 0,5, 1, 2, 3 lub 4, proporcjonalnemu do intensywnosci zabarwienia.Zapisy dla danych miejsc wstrzykniecia sumuje sie dla kazdej grupy pieciu zwierzat i porównuje z zapisem^ dotyczacym zwierzat kontrolnych po¬ traktowanych fizjologicznym roztworem soli. Róz¬ nice wyraza sie jako procent blokowania w od¬ niesieniu do zastosowanego zwiazku.Reprezentatywne zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku bada sie okreslajac aktywnosc przeciwalergiczna wyzej opisana metoda, a otrzy¬ mane wartosci wyraza sie jako stopien C%) ochro¬ ny. Do porównania nie bierze sie Intelu (disodium cromoglyeate) handlowo dostepnego czynnika* prze- eiwalergicznego, poniewaz nie jest on aktywny przy podawaniu doustnym.Zwiazki o wzorze 1 (amidy) i 14 (kwasy, ba¬ dane pod katem aktywnosci przeciwalergicznej w tescie PCA wyszczególniono w ponizszych tabe¬ lach 112. ' • H % Tabela 1 Aktywnosc amidów o wzorze 1 w tescie PCA (°/o ochrony) przy; podawaniu doustnym /CH2/3 /CH*/4 /CH2/5 /CHz/fl CHCH2CH3 I CH3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 Ri 1 CH3 C2H5 CH3 C2H5 R2 2 - 1 3 IgE mg/kg 3 10 4 5 ; 55 30 . 6 75 29 62 1 7 IgG mg/kg 3 8 51 10 9 30 10 57 28 49 46 47 43 45 25 94' 38 57 H H CH3 C2H5 H H H CH3 H H H C/CHa/3 C«H5 CH/CH3/2 CH2CH/CgH6/1CH2CH2 CH2CH/!CH3yCH2CH2 CH2C;/ICH3/2CH9CH2 55 • ¦ 50 78 85 37 70 72 4 44 38 50 46 55 58 20 44 53 7 33 27\ 132 354 15 16 Tabela 2 Aktywnosc kwasów o wzorze 14 w tescie PCA (% ochrony) przy podawaniu doustnym CH3 CH3 C2H5 C2H5 Ri 1 • CH, ,C2H5 CH3 C2H5 R2 2 IgE mg/kg 10 3 30 4 0 0 42 41 IgG 10 5 mg/kg 30 6 0 0 24 32 /CH2/3 /CH2/5 55 36 37 68 39 15 44 45 H H CH3 C2H5 H H H H CH3 H H H C/CHjr/a C2H5 CH/CH3/2 - CH2CH/IC5H6/CH2lCH2 CH2iCH/'CH3i/1CH2'CH2 CH2C/CH3/2CH2CH2 CHCH2CH 3 I CH3 18 18 12 45 10 13 0 15 31 13 1 19 7 14 38 6 21 0 5 21 6 8 Skutecznosc produktów wytwarzanych sposobem wedlug, wynalazku jako czynników przeciwwrzo- dowych okresla sie w tak zwanym badaniu na szczurach poddanych stresowi przez unieruchomie¬ nie w niskiej temperaturze. W tescie tym nie glo- 40 dzonym szczurom samicom szczepu Charles Ri- ver C-D wagi 70—140 g, podaje sie lek (a zwie¬ rzetom kontrolnym nosnik) dootrzewnowo w fi¬ zjologicznym roztworze soli, zawierajacym l°/o kar- boksymetylocelulozy i 0,1% Tweenu 80, lub do¬ ustnie, w wodzie, na trzy godziny przed lekkim znieczuleniem eterem i przywiazaniem do poje-, dynczych arkuszy pleiksigLas'u w odwróconej pozy¬ cji. Po minieciu znieczulenia, unieruchomione zwie¬ rzeta umieszcza sie poziomo w chlodni nastawio¬ nej na 10—12°C, a trzy godziny pózniej usmierca sie przez przemieszczenie kregów szyjnych.Jame brzuszna kazdego szczura otwiera sie, za¬ ciska odzwiernik, zoladek napelnia sie fizjologicz¬ nym roztworem soli przez doustnie wprowadzona rurke, zaciska przelyk i wycina zoladek. Umiesz¬ cza sie go na okolo 30 sekund w 0,4% roztworu formaldehydu w celu utwardzenia warstw ze¬ wnetrznych i ulatwienia badania. Kazdy z zolad¬ ków otwiera sie nastepnie przez ciecie wzdluz 60 krzywizny wiekszej i bada na obecnosc uszko¬ dzen w czesci wydzielniiczej (tylna sciana zolad¬ ka). Rejestruje sie ilosc nadzerek w zoladku, ich stan zaawansowania i barwe zoladka.Do porównania mediany nadzerek w zoladku w 65 45 50 55 grupie kontrolnej z mediana w kazdej z grup po¬ traktowanych lekiem uzywa sie testu sumy rang Manna-Whitney'a-Wilcoxama, w celu ustalenia, czy sa one statycznie rózne (Dixon i wsp. „Introduc- -Hill Book Company, New York, str. 344—347, 1969). W tescie tym niezwykle skuteczny jest N- -/'S-tetrazolilo/tiazololS^-aJpirymidynokarbonamid^ o wzorze 16, jak to wyszczególniono ponizej.Alternatywnie, skutecznosc produktów wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku okresla sie w badaniu wywolanych etanolem wrzodów u szczurów. W tescie tym, glodzonym przez noc szczurom samcom podaje sie doustnie lek w ilosci 5 mg/kg lub wode, na 15 minut przed doustnym podaniem 1,0 ml absolutnego etanolu. Po uplywie godziny od prowokacji etanolowej zabija sie zwie¬ rzeta (8/grupe) i bada zoladek na obecnosc usz¬ kodzen. Wszystkie leki stosuje, sie w postaci roz¬ tworu w rozcienczonym NaOH. Po usmierceniu otwiera sie jame brzuszna i na odzwierniku umieszcza zacisk hemostatyczny. Do zoladka wstrzykuje sie przez sonde zoladkowa do karmie¬ nia 6 ml 4% roztworu formaldehydu i w celu zamkniecia przelyku uzywa drugiego zacisku he- mostatycznego. Zoladek usuwa sie, otwiera wzdluz krzywizny wiekszej i bada na obecnosc owrzodzen.Ponizej podany jest system zapisu uzywany do ilo¬ sciowego ujecia uszkodzen.132 354 Tablica 17 zapasu 1S owrzodzen Zapis Definicja 1 Zoladek o normalnym wygladzie 2 Uszkodzenia wielkosci _konca szpilki 3 Uszkodzenia, 2 lub mniej; moga byc obec¬ ne uszkodzenia wielkosci konca szpilki 4 Uszkodzenia, 2; moga byc obecne uszko¬ dzenia wielkosci konca szpilki 5 Uszkodzenia z krwotokiem Dla kazdej grupy zwierzat wskaznik wrzodowy jest obliczany jak nastepuje: Wskaznik wrzodowy = (suma zapisów w grupie) X (suma ilosci wrzodów w grupie) X (czesc grupy wykazujaca owrzodzenie w którymkolwiek zakresie).Procentowa wartosc zahamowania rozwoju wrzo¬ dów obliczano jak nasitepuje: B/o zatamowania = lOO X [/wskaznik- wrzodowy w grupie kontrolnej/ — /wska¬ znik wrzodowy w grupie po- . traktowanej lekiem/] : /wska¬ znik wrzodowy w grupie kon- itrolnejA Tabela 3 uwidacznia' aktywnosc róznych 54e- trazoliiloamidów wytworzonych sposobem weidlug wynalazku natomiast tabela 4 uwidacznia aktyw¬ nosc róznych kwasów.Tabela 3 Aktywnosc (P/o zahamowania przy dawce 5 mig/ 35 Jkg) amiidów o wzorze 1 po podaniu doustnym w badaniu wywolanych etanolem wrzodów, u szczu¬ rów 10 15 20 25 30 Rl CH3 H CH8 C^H5 C^H5 /CH2/6 /CH2/4 R2 CH3 OH3 H c2^5 H - Vo [zahamowania 98 59 78 10 86 4fr 97,81 Ta.hel a 4 Aktywnosc (°/o zahamowania przy dawce 5 mg/ /klg kwaisów o wzorze 14 po podlaniu1 doustnym w badaniu wywolanych etanolem wrzodów u szozui- rów 45 50 55 Rl OHs H CH8 CJHg R2 OHs OH3 H CfiUs H °/o zahamowania . " ilil 217 0 46 48 /OH^A 21 Jak to uiprizedlnio naznaczono, najkorzystniejszym zwiaizkieim o wzorze 1A to jest o wzorze 1, w którym Ri i R2 raizem oznaczaja rodnik butyle- nowy, jest N-/^4etrazoaiiao/-14c:eto-lH-cyklohekjse- nótiiazolo{3J2-a]ipiTymiidynokarboriaimiid-2, który al¬ ternatywnie mozna nazwac 5,!9,7,8-tetrahydro-N-/5^ 4et»raizolilo/-4i^keto-4-ipiiryimiidio[2|Jl^Jbenzotiazolo -v kainborbaniiidem-3. pprócz aktywnosci pirzeciwaletrgiicznej uwidocz¬ nionej w tabeli 1-, zwiazek o wzorze 16 wykazuje aiktywmosc w tescie PCA po podaniu dozytLnym w dawce w zakresie Oj,00—rl/0 mgl/kg. Jest on przy tym sposobie podawania minliej" wiecej 26 razy 'Skuteczniejszy od Imtalu (jak to uprzedmio zazna¬ czono, Iirital nie wykazuje skutecznosci przy po¬ dawaniu doustnym); - Zwiiajzek o wzoirze 16, blokuje równiez zmiany-naczyn skórnych w indukowanej przez IfeE biernej anatfiilatoji skórnej (PCA),, lecz nie wplywa na zmiany w pnzeipiuislzczallnosci powo- dowane przez doskórne' wstrzykniecie egzogennej hliistaminy i serotoniiny. Nieobecnosc aktywnosci przeciwihflisitaiminowej i przecdwiserotoninowej wska¬ zuje na to, ze mechanizm dzialania' przeciwaler- gacznego polega raczej na hamowaniu wydzielania mecBiatbrów,, anizelli na blookwamiu receptorów mediatorów. ; Zwiazek o wzorze 16 hamuje wydzielanie hista- ~mkiy do jamy otrzewnowej sizczura indukowane deksitranem Poniewaz jego BD50 wynosi 0i,33 fig/ /kg przy podawaniu dootrzewnowym,, a Intalu 14,0 //g/kg, wskazuje to na wieksza skutecznosc pierw¬ szego z wymienionych zwiazków. Podniesienie sie poziomu histaminy w osocza spowodowane * pro¬ wokacja antygenowa u szczurów bdernde uczulo¬ nych immiunosoirowiica bogata w IgE (bierna ana- fiilakisija ukaldowa) hamowane jest przez zwiazek ~ o wzorze 16. Jego ED50 wynosi 28 /^g/kg, przy po¬ daniu dozylnym jest on 13 X skuteczniejszy od Intaluu .'-¦'., Zwiazek o wzorze 16 podany swinkom morskim diootrzewnowo w dawce 10 mg,1kg nie chronil ich, przed skurczem oskrzeli spowodowanym przez hi¬ stamine podana w inhalacji. Zwiazek o wzorze 16 w zakresie stezen liO^8 do 10 _4 M niie wply¬ wa antagonistycznie na skurcz wyizolowanego je- ilfe--swinki morskiej spowodowany przez acetylo¬ choline, histamine i wolino dzialajaca substancje w aoafilak&ji" (SRS^A). Niie hamuje tez syntezy i wydzielania SRS-A przez wyizolowane monocy- ty szczura pod wplywem jonofbru.Oprócz skutecznosci wykazywanej przez zwia¬ zek o wzorze 16 w badaniu .wywolanych etanolem wrzodów u szczurów feafrrz powyzsza tabllica 3), zwliaizek ten jest wysoce skuteczny w badaniu na szczurach poddanych stresowi przez unieruchomie- 'imie w niskiej temjperaturize (szczególowo opisa¬ nym w powyzszej' czesci opisu), gdzie zapewnia " on zalezna od dawki ochrone -w* zakresie 3—100 jbcgj\kg. Zwiazek o wzorze 16 podany doustnie w dawce W)0 mg/kg chroni równiez przed ulcerogen- nym wplywem aspliryny, ,pnzy czym zaleznosc ochrony od dawki uwidacznia sie w zakresie wiel¬ kosci dawek 10—'IOWO' /^gykg w .podaniu doustnym, przy ED.50 IW ^g^kg. Zwiazek o wzorze 16 jest równiez skuteczny w fenylobutazonowym modelu132 3 1? wrzodu zoladka, przy ozyim obserwuije sie ED50 200' /4@Mgr N Aczkolwiek zwiazek o wzorze 16 jest bardzo sku^- tecznym czynnikiem przeciwwrzodowyim, nie wply¬ wa j.ednak na wydajnosc wydzielanego pod wply- 5 wem pentagaistryny kjwaisiu u psów z malyim zo- lajdkiem Heidenhaiiina (I5i mg/lkig; w podaniu dozyl¬ nym) i rózni slie pod tyim wzgledem od przeciw- wydzielniczyclh prostaglandyn oraz od cymetydyn i atropiny. Wplyw zwiazku o wzorze 16 trafnie 10 charakteryzuje' termin y,komórkowo-ochronny,, wprowadzony ostaitnio w celu opisania przeciw- wrzodowego wplywu prositagilandyn, niezaleznego od aktywnosci przeciwwydzlialniczej [Robert, Ad^ vanceis in Prostaglandlin and Tihromibóxane Rese- 15 aren, \ 51017 '(10716); Miller i wsp,, Gurt, 20, 70 (197-9); Robert i wisp., Gaisitiróeiniterdlogy, ^7i2, l;li2il (ili977)].Co wiecej* zwiazek o wzorze 16 wykazuje ak- itywmiosc moczopedna. Podany doustnie powodmije zalezne od dawki zwiekszenie objetosci moczut 20 ~~ przy dawkach w zakresie 0|,f3—S- mgykg-. Maksy- maGinym efektem bylo dwiukrotne zwiekszenie ob¬ jetosci Stezenie jonów sodu- i portasoi w moczu bylo nie zmierzone, lecz z powodu zwiekszenia objietoscii zaobserwowano wzrost ilosci wydalane- 25 go sodu i potasu. Wyniki1 te wskazuja na to,' ze zakres witeOlbosoi- dawek,, przy którym odpowiedz zalezna jest od' dawki, w przypadku aktywnosci" diuaretycznej jest znacznie wyzszy niz w „ przy¬ padku aktywnosci przeciwwarzodowej i nieco niz- 30 szy anizeli w przypadku aktywnosci pirzeioiwaler- gicznej (ii—10 mgylkgi).Szczury glodzone 'przez 24 godlziny, którym po¬ dano douisrtnie zwiazek o wzorze 16 w dawce 10, 30' lulb 1010 mg/kg, nie przejawiaja ' jakiclhfcolwiek 35 zmian poziomo glukozy we krwi. Wiplyw zwiazku •o wzorze 16 na" tolerancje glukozy badano na szczurach otrzymuljacych doustnie ten zwiazek w dawce 10, 30 lulb 100 mjg.lkg jednoczesnie z podat¬ na doustnie glukoza w dawce 1 g/kg. Zaobserwo- 40 wano polepszenie tolerancji glukozy w zaleznosci od dawki. Efekt ten moze t}yc, opózniidna absorp¬ cja glukozy odnoszaca sie do- ewentualnego efek¬ tu oprózniania zoladka.¦ Zwiazek o wzorze 16 nie ma wyraznego wply- 45 wu antycholiine.rigicznego. U znieczulonych psóiw, iprzy podaniu dozylnym kumulatyiwnych dawek 5 i 15 mg/kg,, powoduje on ^zejsciowe obnizenie ci¬ snienia i niestale zmiany w liczbie skurczów ser¬ ca. Zmiany cisnienia vpod wplywem adrenaliny i so obuis(tronne;j niedroznosci tetnic szyjnych sa nie¬ znacznie zmnejszone. Niestaile zmf:any sercowo-na- - ezyniowe zachodza tylko przy kumulatywnych dawkach podlanych dozylnie, które sa"5—(15 razy wyzsze od matoymalnej< dawki' skutecznej _ przy 55 - podaniu dozylnym w cellu dzialania przeciwaler- gicznego i znacznie wyzsze od dawki wymaganej ¦„ dla dzialania przedwwrzodowago przy podaniu dlo- ¦ ustnym.W badaniu tolerancji, zwiazek o wzorze 16 po- 60 dawano doustnie psom przez sionde w okresie 7- -dniowym^w dawkach 5(0, 150 i 300' mig/lkgyldzien.Wymioty, które czeslto wystepuja u psów, obser^ wowano przy wszystkich dawkach, lecz dalsze ba¬ dania ujawnily, ze efekt wymiotny mozna wyeli- 05 20 minowac, jesli lek podaje sie w kapsulce raczej po jedzeniu^ niz przed. Nie stwierdzono makrosko- powych zmian patologiioznych, a mikroskopowe ba¬ danie watroby, nerek,, serca i pluc nie ujawnilo • jakichkolwiek zmian,. W innych badaniach,, poziom enzymów w surowicy psów,, którym zwiazek o wzorze li6 podawano dozylnie przez 5 dni- w na- isitepuijacych dawlkach: 1, 3/ 10-, 3. i 3 rn&lkg, po¬ zostal normalny..(Szczurom podawano zwiazek o wzorze 16 do¬ ustnie przez sonde w dawkach 50^ 190 i 300' mg/ /kg^dzien przez 10 dni. Nie bylo w rezultacie zmian patologicznych w makroskopowym i ' mikroskopo¬ wym badaniu watroby, nerefl^, .serca i pluc. Oiprócz niewielkiego' wzrostu pozlomui transiaminazy glu- tarninowo-pkogronowej w surowicy, obserwowane¬ go przy dawce najwyzszej^ nie zaobserwowano 'zmian z zakresu chemii klinicznej.(Myszom podawano zwiazek o wzorze 16 pod¬ skórnie w dawce 1K0|, 30*0 Iaiib 1000 mg/kg. Nie zaobserwowano objawów letargicznego dzialania, lmozma wiec wyciagnac wniosek, ze lek jest dobrze tolerowany w badaniach ositrycih przy LD50 < < - lOlOO mig!,1kg przy podaniu podskórnym. Przy dawce 3(2 mgykg podanej podskórnie, nie zaobser¬ wowano interakcji z zestawem leków dzialajacych na osrodkowy uklad nerwowy.Grupie myszy podano zwiazek o wzorze 16 do- usitinie w pojedynczej dawce 40 mg/kg. Myszy usmiercono po uplywie 6„ 1!2 lub 7A godzin od po¬ dania. Mikroskopowe badanie szpiku kostnego nie ujawnilo jakiegokolwiek uszkodzenia chromoso¬ mów. Podobne wyniki otrzymano, kiedy myszom podawano dawki 20 mig/kig przez piec dni z rzedu..W badaniach in vitro, w których inkulbowano ludzkie limfocyty w obecnosci zwiazku o Wzorze 1'6 w stezeniu IOOIOi, liOO, 10' lub 0 fMgfml, równiez nie uijawniono istotnego uszkodzenia chromoso¬ mów indukowanego lekiem. W tescie Aimesa in vi- tro zwiazek o wzorze" 16 nie indukowal mutacji punktowych. Na podstawie powyzszych wyników widoczne jest, ze zwiazek o wzorze 16xnie wyka¬ zuje oczywistego potencjalu mutagennego.W tescie POA stosunek porównywalnych dawek skutecznych przy doustnym i dozylnym podaniu izwiaizfcu o wzorze 16 wykazuje zgóidnosc z doibra absorpcja przy podawaniu doustnym. Potwierdza to obserwacja ze stezenie zwiazku o wzorze 16 w surowicy wynosi 3^7 /^g/ml po godzinie od podania doustnego' w dawce 50 do 300 mg^lkg.Okazujje sie, ze u psów lek jest latfwo absorbowa¬ ny po douisitinym podanliii zawiesiny lub kapsulek), osiagajac stezenie w surowicy 9 do 2ij3 ^g./1ml po godzinie od podania doustnego 501 dc 3iOO mgylkg.U" obydlwu gatunków poziom- odpowiedniego me- taboHitu kwaskowego (odpowiedni zwiazek o wzo¬ rze 14) w surowicy jest porównywalny jz. pozio¬ mem zwiazku o wzorze 1*6, 00 identyifiikuje ten •zwiiazek jako wazny metabolit zwiazku o wzorze 16. Po ósmej dawce dziennej poziom leku macie¬ rzystego i meitalbolitu' byl 2—4 X wyzszy od po¬ ziomu po dawce poczatkowej, co sugeruje, ze moz¬ liwe jest .utrzymanie. teraipeiutyoznego p.oziomu le¬ ku przez dlugotrwale okresy.Zwiazek o wzorze 16 ,w stanie stalym^ sam lub21 zmieszany ze standardowymi obojetnymi skladni¬ kami uzywanymi w srodkach do podawania do¬ ustnego -lub w razitworza wykazuje wyjatkowo do¬ bra stabliilinosc, co ulatwia w^twiorzemie stabilnych srodków do stosowania Minicznego zawierajacych ten zwiazek.'Wynalazek Objasniaja nastepujace przyklady, "których celem jest wylacznie objasnienie, przy czym istnieje Wiele mozliwych' zmian bez odcho- dzanlia od zasadniczej istoty wynailazkUL - Przyklad I. 2^Amilno-4-e(tyilo-5-me1;yiMazo/l 2IOi,9 g (0l,i2l7i5 mala) tiomocznika' rozpuszcza sde w 2i5(0 mil etanoliu,,- ogrzewajac pod chlodnica zwrotna,.Nastepnie do otrzymanego roztworu mocznika, ogrzewajac pod chlodnica zwrotnaj, wkraplla sie w oiagiu 2'5 minut roztwór 41,3 g (0,215 moda) 2-bromo- peintenooui-3 w 5*0- mil etamoiiu. Po dodatkowych 2 godzinach ogrzewania pod chlodnica zwrotna mie¬ szanine reakcyj'na wygotowuje sie do objetosci okolo 110*0 mil, po czym ozdeJbia< i wyodrebnia przez odsadzenie suirowy produkt w postaci bromowodor- ku. Po (rozpuszczeniu w wodzie i wytracendu wod¬ nym 3 N roztworem wodorotlenku potasowego otrzymuje sie 15J1 g oczyszczonego 2-affnino-4-ety- ilo-(5Hmetylotetrazoiliu. Temperatura topnienia 45— 5fO°'C, m/e: obliczono 1412, znaleziono 142'.W ten sam sposób p-nzeksiztalca sde 1-bromohep- tanonA l3^bromohepitanon-4 i 4-broimo-2,£-idwuime- tylohefcsanon-S odpowiednio w 2-amiino-4-pentylo- tiazoll;., 2-amino-4-etyloH5-propylotiiazoi i B-aniino- -4}5HdlwTJiizQpropyloti a'zol., ' Przyklad II. Chlorowodorek 2Maimino-4;,5- -dwuetylotiazoiu 21,8 g (10^2186 mola) tiomocznika, 34,4 g (0,26! mola) 4-chloroheksianoniu-3 i 2010 raili etanolu razem ogrze¬ wa isde pod chlodnica zwrotna w ciagu Id godzin.Nasltepnie mieszanine reakcyjna chlodzi 'sie, po czyim rozpuszczalnik odlpediza sde, w wyniku cze¬ go otozymuje sie surowy produkt w postaci ciala stalego o barwie bialej. Przez krystalizacje z mie¬ szaniny octanu etylu i etanolu otrzymuje sile 31, g chlorowodorku 4;,5-dwuetyilotiaizolu w postaci krysz¬ talów o barwie bialej. Teimjperaitiura topnienia' |154h~llfl60C.Przyklad III. 2-Aiminoc.ykilohefctenotiazol 41 ,,9 g (0i,,95 mola) tioimocznlilka., 72i,3' g ^49 mola) 2-chlorocyk:lol'heptainonu i 5"0i0 mil etanolu raizem. ogrizewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu .7 go¬ dzin. Nastepnie od|pedza sie rozpiuszczailnik, a po¬ zostalosc o konsystencji pólstalej poddaje sie eks¬ trakcji miesizanina octanu etylu i wody., Do nie- przereagowanega chUoroketonu, wyodrebnionego z fazy octanowej przez odpedzenie, dodaje sie 20 g tliomocizniika i etanol), po czym calosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 .godzin i odipe- dzai, w wyniku czego otrzymuje sie, surowy pro¬ dukt), ' który poddaje sie ekstrakcji mieszanina octanu etylu i wody w sposób jak wyzej opisano.W- obu przypadkach, produkt wyodrebmja sie przez. < zalkawizowanie fazy wodnej- wodorotlenkiem amo¬ nowym., po którym nastepuje ekstrakcja octanem etyilui, siuiszenie bezwodnym siarczanem sodiowym, odpedzenie rozpiuszczallnika z otrzymaniem olei¬ stej pozostalosci i zestalenie jej poszez rozcieranie z heksanem. Po odsaczeniu i krystalizacji z cy- 2 354 22 klohekisanui otrzymuje sie 49^,15 g oczyszczonego 2r -airminocykloheptenotiazolu. Teimiperatura, topnienia 77—7a,5°C4 Przyklad IV. 2^mino^4-dzQpropylotiazol 5 Sporzadizai sie zawiesine 5l2j5 g (0g99 moia) tiomocz- • mika i 4010' mil etanolu. Nastepnie do otrzymanej zawiesiny dodajje sie 109,5 g dftfifo- mola) 1-bromo- -3-imetylobutanoniu-l2|, w wyniku czego zachodzi re¬ akcja egzotermiczna powodu/jaca rozpusizczeriie sie 10 i wrzenie mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica .zwrotna, kltóre utrzymuje sde jeszcze przez 1 godzi¬ ne ogrzewatjac z zewnatrz. Przez" gotowanie i od¬ pedzenie rozpulszczaliniikai otrzymuje sie oleista po-r zostalos c„ która- krystallilzuje po odstawieniu. Po 15 dalszym oczyszczeniu przez rozcieranie z eterem otrzymulje sie 110^4,4 g bromowoidiorku 2;-ani)ino-4-.izo- propylotiaizoiu. Temjperatuira tppniienia 74^7'6qC., Nasltepnie otrzymany bromowodorek , rozpuszcza sie w wodzie,, otrzymany roztwór ailkaWizUje przy 20 uzyciu nadmiaru wodorotlenku anioniowego, po iczym roztwór poddaje sie ekstrakcji eterem, w wyniku czego otrzymujje sie eterowy roztwór woil- inej zasady. Po, osuszeniu bezwodnym siarczanem isodowym i odipejdzeniu etenu,, 'Otrzyrmuje sde 5i3^6 g 25 wolnej zasady w postaci oleju.P f z yk l a di V. 2^Aimino-6!^feinyilocykllphekseno- tiaz61 ' '¦ ' \ ^:- S(porizaid!za. sde izaiwiiesiine z 3i9f7,6 mig (5*212 millimiolai) tiomocznika i 6 mil etanolu., Do otrzymanej zawie¬ siny dodaje sie 11^2* g (4,72/ mili/mola) 2- nylocykloheksainoinu, w wyniku czego nastepuje reakcja egzotermiczna i roapuiszczenie mies-zaniny reakcyjnej. Otrzymany roztwór ogrzewa sie pod chlodnica .zwrotna w ciagu 310 , minut, jpo czyin chlodzi i odlpejdza rozpusizczallnik;, w wj^nikU' czego otrzyimiuije sie siurowy produkt w postaci tDromo- wodorkiu. * ptrzymiana sól w postaci surowej rozpuszcza sie 40 w cieiplej wodzie, roztwór saczy i wytraca z nie¬ go wolna zasade prczez dodanie wodorotlenku amo¬ nowego. Zasiade w postaci, sulrowej wyodrebnia sde przez odsaczenie i poddaje oczyszczaniu przez kry^ ' istalliizacje w mieszaninie wody i etanOlui, w wy¬ niku czego otrzymuje sie, 80I2|,4 mig l2-aimino-6^fe- inyilocykloheksenaitiazolliu. Tempeiratura topnienia. li81Mli83(0C: Alternatywnie, w wiejkszej skaili, sitosutjajc 8,2 g tiomocznika!, 2A,6 g 2-bromo-4-fenyiocyklohekseno- 50 nu i 1'36' mil etanolu, mdeszanliine reakcyjna ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagui 30 minuta po czym oziebia ^ie w kapieli lodowej a broimo- wodorek wyodrebnia bezposrednio przez odsiacze- nie, a nasitepnie ogrzewajac rozpuszcza w wodzie 55 zawierajacej siladowa ilosc etanolu i dodaje .wodo- rotlenek amonowy w nadmiarze, w wyinikui czego wytraca sie Ii0y4 g wodnej zasady. Temjperatura tojpnienia aSlO^iefiPC, Tymi samymi metodami przeksztalca sie 2i-ibro- 60 mo-JS-fenyllocyklopen/tamoni, 2nbiroimo-3,3Hdlwuimiety(lo- % cykloheksanon,, 2Htorom.ó^3i,5j,5i-tróijlmetyilocyklopenlta- non i 2-lbromo-i5-metyilocyklopktanon odpowiednio w a-amiino-S-ifenyilocyklopentenotiazo^l,, 2'^amino^i,7- -dwumeityiocykloihtefksenjotiazofl:, 2nam)ino-4,4),6-trój- 65 metylocyklloipentenotiazol i 2-amiino-7i-mety!locyklo-23 132 354 24 oktenotiiazol, badz w postaci bromowodorku, badz wolnej zasady.P r z y k l a d VI. 2-Aimino-'a-imetylocykiloheks'3no- tiazol.Sporzadza sie zawiesine 22,$ g (0£29 mola') tio¬ mocznika i 275 ml etamolllu,. Nasiteipoie dodaje sie 2-bromo-4Hmetylocykiloheksanion i mieszanine ogrze¬ wa pod chlodnica izwrotna w ciagu1 7i5 minut. Mie¬ szanine- reakcyjna chlodzi sde do temperatury po¬ kojowej i wyodrebnia przez odsaczenie surowy produkt w postaci bromowodorkui. Sól w postaci surowej rozpuszcza sie W cieplej wodzie, saczy i alkalizuje wodorotlenkiem amonowym, w wy¬ niku czego wytraca sie wolna zasada w postaci oleju, krystalizujacego podczas chlodzenia. Po re^ krystalizacjli z cykloheksanu otrzymuje siie 25,2 g oczyszczonego 2'^amino^6|-nietylo.cykloheks:enotiazolu.Temperatura topnienia 96)—ili0J0|OC- P r z y k la d VII. 2-Amino-61i6-dlwuimetylocyklo- heksemotiazol.W sposób jak wyzej oipisano w przykladzie VI wytwarza sie 9,8 g 2-aminb-6;6Hdwllmetylocyk,lo-, heksenofciazolu o temperaturze topnienia 10(9—1110C z 9,2 g (i0gl2 mola) tiomocznika i 2121,6 g (0*11 mola) 2-foromo^,4Hdwunietylocykloneksanonu w 10)0 mil etanolu. * Przyklad VIII. 2i-AmiiK-4-,12-butyllo/tiazol. 16,7 g (0!,2£2 mola) tiomocznte* 316 g ('0,2 mola) l^brorrio-S-imetytlopentanonu-S i IW ml etanolu ra¬ zem ogrzewa sie pod chlodnica- zwrotna w ciagu 5. godzin. Nastepnie dodaje sde" IWO' ml 3 N wodne¬ go roztworu wodorotlenku- potasowego i ogrzewa¬ nie pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie jeszcze w ciagu li/2 godziny, po czym mieszanine reak¬ cyjna chlodzi siie, zakwasza kwasem solnym a za¬ nieczyszczenia o charakterze niezasadowym wy- efcstrahowuje sie eterem. Nastepnie faze wodna... ailkaHazuje sie wodorotlenkiem! amonowym i pod¬ daje ekstrakcji eterem,, w wyniku czego otrzy¬ muje sie eterowy ekstrakt produktu reakcji, po czym przemywa go woda i suszy bezwodnym siar¬ czanem sodowym. Po odpedzeniu eteru otrzymuje siie 1 kiego oleju o barwie ciemnoforazowej.Przyklad IX. 2-Amino-5-)metylotiazol. x 45,7 g (i0\i6 molai) tiomocznika i 7,4 g (0i,3 mola) aldehydu propionowego razeni ze 150 ml' chloro¬ formu oziebia sde w kapieli lodowej^ po czym w ciagu 15 minut dodaje* siie 44,5 g (0,3(3 mola) chlorku sulfurylu. Egzotermiczna reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze 1|5^2I4)0C. Wydzielanie sie gazu, zachodzace w trakcie dodawania,, ustaje po uiplywie okolo 1 godziny od zakonczenia dodawa¬ nia'. Wiekszosc chloroformu wygotowuje siie na lazni parowej, po czym dodaje li50 ml etanolu f otrzymana mieszanine ogrzewa' sie pod chlodnica zwrotna w Ciagu 3 godzin. " -' Nastepnie z mieszaniny reakcyjnej odpedza sie rozpuszczalniki, otrzymana oleista pozostalosc pod¬ daje sie ekstrakcji mieszanina wody i octanu ety- lui, po czym faze wodna alkailiizuje sie wodóro- tleinkiem amonowym a .produkt reakcji wyekstra- howuje swiezym octanem etylu. Ekstrakt octano¬ wy suszy, sie bezwodnym siarczanem, sodowym i odipedlza rozpuszczalników wyniku czego otrzy¬ muje sie surowy produkt w poistaoi ciala stalego o barwie bialej. Po krystalizacji z cykloheksanu otrzymuje sie 8,36 g oczyszczonego 2-amino-5^me- 5 tylotiiazolu. Temjparatura topnienia 94—95°iC.P ir z y k l a d X. 2-Amino-Si-etyliotiazol. 45/7 g (i0i,6 mola) tiomocznika i 211,6 g. (0i,3 mola) aldehydu imaisiowego razem ze 1150- ml chloroformu! ozaeibia sie w kapieli lodowej., po czym w ciagu 10 16. minut dodaje 'sie 44|;5 g (I0',3l3i mola) chlorku suilfuryilu. Egzotermiczna reakcje prowadzi sie w teim]peraturize 15^2!50iC. W trakcie doidawamia za¬ chodzi wydzielanie sie gazu, utrzymujace sie je¬ sizcze przez okolo1 1 godzine po zakonczeniu do- 15 dawania. Nastepnie doidiaje sie 4l0t0 rril etanolu;, chloroform wygotowuje sie i mieszanine reakcyj- ( na ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez noc (oko¬ lo 16 godzin). Nastepnie z mieszaniny reakcyjnej odjpedza sie rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzy- 20 muje sie oleista pozostalosc^ z której w sposób jak wyzej oiplisano w przykladzie IX, otrzymuje sie '11,7 g krystalicznego 2-aimino-5'-etylotioazolu.Temperatura topnienia 5*4—5i5i°iC. W tenisami spo- s'ó'b przeksztalca sie pemtanall, 3-mety(lobutanal i 25 heiptanal odpowiednio w 2-amimo-5ipropylotiazdl, 2-am.ino-5'^izoptropylotiazol i 2'-amino-5^pentylotiai- _zol.P r z yk la d XI. 2l-A2HDwukarboetoksiyetenylo- amino/^jiS^-dwumetylotiazol. 30 Afffi g '(20 milllilmoli) 2-amino-4j,i5Hdwumetylotiazólu\, 4,8 g (22 mlillimole) etoksymetylenomalonianu ety¬ lu i 5 ml etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 1 godziny, po czym mieszanine reakcyj¬ na chlodzi siie i wytraca surowy produkt heksa- 35 nem. Po rekrystalizacji z heksanu otrzymuje sie 4,21 g oczyszczonego 2kAs2-!dlwukarboetoksyetenylo- amino/-^^dwurnetylotiazo»lU'. Temperatura topnie¬ nia fl2M83„5l°C-.P r z y k l a d XII. 2n/I2,^-IDwukairboetoksyetenylo- 40 amlinoZ-^etylo-S-rnetylotiazol. 3,84 g (2K) milimolli) 2-amino-4-etylo-l5Hmetylotia- zolu i 4,716 g (22 mlillimole) etoksymetylenomalo- nianu/* etylu razem ogrzewa' 'sie ma lazni parowej w ciaigu 3 goidzin. Produkt reakcji, otrzymany po 45 ochlodzeniu w postaci oleju^ stolsuje sie bez dal¬ szego oczyszczania w nastepnym stadium pro- % cesu.N W ten sam sposób przeksiztalca sie 2-aimlino-4- -penJtylotiazol, 2-amino-4-priopy,lo-5'-etyilotiazol 2- 50 -.aimino^iS-dwuiizopropylotiazol, 2-amiino-5^pro|pylo- tiazoOl, 2-amino-i5-izopropylotiazol, 2^amino-5Hpenty- lotiazol, 2-amiino-6-fenyllocyklOfpentenotiazol, 2t-ami- no-5,7jdwumetylocykloheksenotiazol9 2-amino-4,6^^ -trójmetylocytolopentenotiazol i 2^amiiino^7'Hmetylo- 55 cykilooktenoitiazoil w odipowiednie pochodne 2^.12|;2i- -dwiukar^oetoksyetenyloaimino/tiazolu.)W ten (sam sposób wytwarzai siie odpowiednie estry dwuimetylowy,, dwuipropylowy i dwuiizopro- pylowy, stosujac zamiast etoksymetylenomaloniia- 60 nu etylu; odpowiednio etoksymetyilenomalonian metylu, propylu i izopropylu.P r z y k l a d XIII. 2^/2^-iDwukarboe'toksyetenylo- ami]no/-i4Hmetyilo-i5-etylotiazol; '5,68 g <4i0 mlilimoii) 2-aminoj4Hmetylo-5-etylotiai- 65 zolu i 9,52 g (4/4 milimoJle) etoks.yme 25 26 niaou etylu ogrzewa sde (krótko do- temperatury 8#°C, po czym chlodzi, w wyniku czego otrzy- muge sde produkt reakcja w postaci oleju, który stosufje sie bezposrednio w naistepnylm stadium procesu. 5 Przyklad XIV. a^l^-Dwukariboetokisyetenylo- aminoA4^5-idwuetydotiazoil. li5/,4 g (810' mdllimoiy chlorowodorku, 2i-amino-4;5- -dwuetylotiazolu:, 19g0 g ('88 mdllimoii) etoksymety- lenomaloniaou etylu, 8,)1 g ('8!0i milimoli) trójetylo- io aminy i 125 mul etanolu razem ogrzewa sie pod' chlodnaca zwrotna w ciagu 2b5 godzin, po czym • mieszanine reakcyjna chlodzi sie i odpedza sde rozpiulszczailnik. Otrzymany pólstaly produkt reak¬ cji poddaje sie ekstrakcji mieszamina octanu etylu 15 i wody. Nastepnie faze octanowa suiszy sie bez¬ wodnym siarczanem sodowym i po odipedzeniu rozpuszczalnika 0'trzymJuije sie 28i,|6 g Eh/Sy^dwu- karboetoksyetenyloaimdno/-4,5^dwuetylotliazolUi w po¬ staci oleju o barwie zlocistej. 20 W Iten &aim sposób iprizeksiztalca sie bramowodor- ki 5b.'7-idjwunieitylocyklloheksenotiaizol:u, 4,49(&-4trójme- tylocykllopentenotiazolu i 7-metyloeyklookteinotiazolu w odpowiednie pochodne 2~/2„2i-dwukairboetoksy- etenyioaniinoyltiazolu. ,25 Przyklad XV. 2n/!2,;2J-iPwukarboetoksyetenylo- amino/-cyklopentenotiazol. 3.6 g (34,5 milimola) 2-aniinocyklopentenotiazQlu i i8„2 g etylu razeim ogrzewa: sie na lazni parowej w ciajgu 30 1O0 minut, po czjhn mieszanine reakcyjna chlodizi sie. r Pó krystalizacji- iprzy uzyciu heksanu otrzy- " muje sie 7,i( g J2-A2Hdwukarboetoksyetenyiloaimiino/ /cyklopentenotiazolu. Rf = 0j„6 (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym przy 35 uzyciu ukladu chilorofornx/ll^/o etanol jako eduenta). amino/cykloheksenotiazol. 7.7 g <15I0 mlilMimoM) 2Maminocykloheksenotiazolu i 11,9 g i(6'5 miiilimoli) etoksymetylenomalanianu ety- 40 lu razem z 10i nil etanolu ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna przez 5K) miinult,, :po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie. Po dodaniu 50 ml heksanu wytraca 'sie 15 g 2-Ai2-dwukarboetoksyetenylo- aiminoylcyklloheksienotiazolu. Rf = 0,5' (chrornatogra- & fia cienkoiwar^twowa1 na- zelu krzemionkowym przy uzyciu ukladu chloroform/lP/o etanol).Alternatywnie, 5A,4 g 2-aimioocykloheksenoitia- zolu, 89,82 g etoks.ymetylenomadonianu etylui i 584 mil cykloheksanu razem ogrzewa^ sie pod chlód- 50 nica zwrotna w atmosferze' azotu w ciagu 2 1/12 godzimy, po czym chlodzi sde do temperatury 15°C i przez odsaczenie wyodrebnia sie 9*6 g produktiU; reakcji.- Tenajperatura topnienia 113i°C.Przyklad XVII. 2-/!2J12HDwukarboetofcs'yet9ny- 53 loaimdno/cyklooktenotiazol., Zfi g Cli millimold) 2-aimimocyklooktenotiazo'Lu i 2,6i2 g (!l^,l mliiliimoila) etoiksymetylenomadonianu etylu razem ogrzewa sde na lazni parowej w cia¬ gu 2 3.54/ godziny, {po czym mieszanine reakcyjna 60 chlodzi sie. Po dodaniu heksanu wytraca sie Ajl^-g 2-y^,a-dlwulkar1bo9tolksjyetenyioamiino/^cykllooktenotia- zolu. Rf = 0,6 (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym! przy uzyciu ukladu- chilo- roformi/ll^/oetanol), w Przyklad XVIII. 2i-/2L,2J-Karboetoksyetenylo- arnino/-(4-metylotiiazol. 4,5)7 g (401 miliimold) 2-amino-4^metylotiazolu i 9,51 g (44 milimole) etoksymeitydenomalonianu etylu razem ogrzewa sie (na la-zini parowej w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine reakcyjna Chlodizi sie. Przez dodaniie 60-, ml heksanu wytraca sie 9,,8 g .2-/2,2'-' -idwuk!arboetoksyetenyloamiino/l-4-mietyiotiiazolu. Rf = 0|,l5 (chromatografia cienkowarstwowa' na zelu krze¬ mionkowym przy uzyciu do elucji ukladu cfhloro- form^/o etanol), iP r z y k l a d XIX. 2-/2i,2-*Dwukarlboetokisyeteny- loaiminoJ-*tiaz od. 10;,i0 g (OylO' mola) 2-aminotiazolu i 23,8 g (O^lil moda) etcfeymetylenomalonianu etylu razem ogrze¬ wa sie na lazni (parowej w ciagu 1 T/4 godziny, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sde a otrzy¬ mane cialo pólstale poddaj -(sie krystalizacji z he¬ ksanui, w wyniku czego otrzymuje sie w dtwóch rzutach 1'7,,2 g oczyszczonego 2-/l2,2-dwukarboeto- ksyetenyloMiazoilu, Rf = 0,6 (chromatografia cien¬ kowarstwowa na zelu krzemionkowym przy uzy¬ ciu ukladu chloroformWo etanol).P r z y k l a d' XX. 2V2i^HDwukarboetoksyetenylo- amino/-!5-metyd!otiazol. 61,8(5 g (60 milimdli) 2^mino-5Hmetylotiazolu. i 14,3 ' g (166 milimolli)' etc^symetylenomailondanu etylu o- grzewa sde w lazni parowej w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie a pro¬ dukt - reakcji wytraca przez dodanie okolo 75 ml heksanu. Po krystalizacji *z heksanu otrzymuje sie w dtwóch rzutach 14,1 g oczyszczonego 2-/2.,2^dwu- ka^boe'toks 0^515'—0;,65 ((chrornatografia cienkowarstwowa na ze¬ lu krzemionkowym iprzy uzyahi uk2a'du chloroform/ yU^/o etanol). , £l r z y k l a di XXI. 2i-/2,,2HDwukarboetoksyeteny- loaimiinoi/-(5^etylotiazol. lil,7 g (91,3 milimola) 2-amino^5,^eityilotiazolu/ij2a,7 g (100,43 miilimioda). etoksymetylenomalonianu ety¬ lu razem ogrzewa isle na ilazni parowej w ciagu 45 miinult. Po ochlodzien1^ otrzymuje sie 27.,2 g 2-A2Hdwukarboetoksyelyloiamino/-5i-e tydotiozolu w postaci oleju. Rf — 0)^6 d 0I}7^ odlpowiednio,, ptrzy uzyciu^ w chromatografii dienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, albo ukladu chloroform/Wo etanol, ailbo^ ukladu^ heksan-octan etylu 2:1. Otrzy¬ many zwiazek 'stosuje sie bezposrednio w ^nastep* nym stadduim procesu,. ' .Przyklad XXII. 2<-A^-Jwukarboetok!slyeteny- loa!miino'/-4^y2!Hmetylo-2Hpropylo/tiazol. 15,,6 g (0,1 mola;) 2-amino-4-i/l2Hmetylo-2!ipropylo/tia- zolu d 23^8 g (i0gil mola) etokisymetylenomiaiontanu etylu 'razem ogrzewai sie na laiznd parowej w ciagu 2 godzin i po oziebieniu otrzymuje sde 2h/AZ-idwui- karboetóksyetenyiloamiino/-5-yi2!-metylo^ipropylo/- tiaizol w positaci wilgotnego ciala stailego^ który stosuje sde bezposrednio w nastepnym stadium proeesui.Przyklad XXIII. '2hi,12J,'2-iDwukarboetok&yeteny- loamino/^-etydotiaizol1. 2i0],i5 g {0^116 mola) 2-amdino-4Hetylotiazoilu i 35 g (0,1*7 mola) etoksiymetylenomalooianui etylu razem ogrzewa sie na laznii parowej w ciagu 2 godzin i po oziebieniu otrzymuje sie 2^/2,,2-dlwukarboeto-132^ -ksyetenyloaimino/-4-etylotiaizoil w postaci olejni, totó- ry -stosuje 'sie bezposrednio w nastepnymi stadkum procesu-. Rf = 0,75 (chramatogratfiai cienkowairstwo- wa na zelu krzemionkowym przy uzyciu ukladu chlloroforrrn/il!0/©etanoli). 5 W ten sam sposólb 53,,'G g l(J0|,41i5' mola) 2(-amiino- -4-izopropydo.tiazolu _d\ 92. ml (0,4515' moda) etoksy- metylenomalondanu etylu przeksztalca isle w 2hQ02H -dwukarboetoksyeitenyloamdiri'0/-4Hizoipropy!lotia.zoil..Rf = <0,7 - (chromatografia cienkowarstwowa na 10 zelu krzemionkowym przy uzyciu ukladu chloro- forrn/ltyo etanol). '..Przyk l!a< d1- XXIV. 2- nytIoaimiino/-»&-fenylocyklohek!S.enJoitiia:zol. 10„4 g (45|:,2 miliimola) 2-aimlno-'6Kfenylocyklohekse- 15 notiaizolu i (10' ml (49,5 miliimola) etoksymetyleno- madoniianu etylu razeni ogrzewa sie na lazni pa»- rowej. Po uplywie 15 minut tworzy sde roztwór, a po dalszych <3I0 minutach ogrzewania cafta masa zestala sie. Surowy produkt przekrysitaldzowuje sie .20 z cykftoheksairiu1, w. wyniku czego otrzymuje sie 1-5,3 g oczyszczonego zH^-dwukarboetoksyetenylo- amino/-6-i?enylocyMoheksenotiazolu. Temperatura topnienia li3il^l38»0C.Przyklad XXV. 2^/2;2-Owukarboetoksyeteny^ 25 loaimino/^6i-nietylocykloihekjsen)otiaizod. . 23,,3 g '(0^139' imola) 2saminoJ6'-imetydocykilohekseno- tiazolu i 31 ml 0O,,153 mola) etoksymietylenamado- nianu etylu razem ogrzewa sie na lazni parowej.Po uplywie okolo 10 minut ogrzewania tworzy 30 sie przeroczysty odeislty produkt o barwie poma¬ ranczowej. Po 1 godzinie ogrzewania zapoczatko¬ wuje sie krystalizacje przez poskrobanie, IPo re¬ krystalizacji z etanolu otrzymuje tsie 40,2 g'oczy¬ szczonego 2-/2b2-idwukarboetoksyeteinyloaiminoi-6- 35 -metylocykloheiksenotiiazoilu. Teimperatuttia topnienia 10e—il/0i9oG- Przyklad XXVI. 2n/2y2^Dwukanboetoksyeteiiy- loaimirio/-6.J6-'dwumetylocykil'oheksenoitdazol. 9,8 g (53/,$ milimola) 2Hammo-6i,6-dwuimetylocyklo- 40 heksenotiazolu, 1:2 md *050,4 mdilimolai) etoksymety- lenomaloniaou etylu i okolo .5 ml etanolu razem ogrzewa sie ma lazni parowej w ciajgu 1 1/2 go¬ dziny. Etanol wygotowuje sie w poczajtkowej fazie ogrzewania. Po ochlodzeniu i poskrobaniu wykry- 45 staiiizowuje produkt reakcji. Po rekrystalizacji z heksanu otrzymuje sie \14;,3 Ig oczyszczonego 2-l"2,2<-_ ^^ukaa"boetoksyete1nyloamdnjO/-6|,16i-idwiuimetylocykLo- -heksenotiiazolu. Temperatura^ topnienia 8Q<—^8I5°C.- Analiza- elementarna. 50 Obliczano dla 'CiyHg^NaS: C 57,93 H 6,861 N 7,95 Znaleziono: ' C '57;7fc H 6„i6(5 N 7,94 Przyklad XXVII. 2^"2-Dwukarboetokisyete- nyloami!no/-4-y12rflbutyllOL/tiazol. 8,4!4 g. (54 millmode) 2-amino-4-/2-ibutydo/tiazol)U i 55 lii,7 g (54 miliimole) etoksymetylenoniadoiniajnu ety¬ lu razem ogrzewa sie na lazni parowej w oiajgu 1 godizimy^.po czym oziebiai, w wyniku czego* otrzy¬ muje sie 11fi g 2H/2,2- no/-j4-/2Hbuitylo/tia,zolu.l Rf = 0„,75 (chjromatograifia 60 cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym przy uzyciu hiklladui dhllorofarm/ll0/© etanol).!Pr z yklad XXVIII. Ester etylowy kwasu • 1- rketo-illH^^diwuirnet^^^ boksylow^go-a.: 65 28 4,17 g (14 miliimoli) 2-L/!2.-dwukarboetok!syetenylo- aimi,no/-4l5^d!wumietylot:azoiu razem z 301 mil1 Dow- them^u u A ogirzewai (sae w temperaturze 2l2i0'°IC w ciagu 1 1/2 godziny, po czym mieszanine reak¬ cyjna dhilodzi sie i dodaje okolo 125 ml eteru naftowego. Wydzielone cialo istale odsacza sie i w lugu miacierzystym poddaje chromatografii w ko¬ lumnie 70 X l'8i0 mm wypelnionej zelem krze¬ mionkowym, stosujac chloroform jako eiuent. Po poczajtkowej 'frakcji o objetosci 12& rrA zbiera sie 6 frakcji (21510' md),, po czym odlpejdza. sie rozpusz¬ czalnik ido sucha, w wyniku czego otrzymuje sie 2,42 g surowego produktu., Temperatura topnienia 1114—HlSflC. Po rekrystalizacji z cykloheksanu 0- trzymiuje sie 1^4 g oczyszczonego estru etylowego kwasu l-keto-lH-4/,5Hdiwumetylotiazolo[3t2-a]pirymi- dynokaribokisylowego-2i. Temperatura topnienia 119M10O°C,.Analiza elementarna..Obliczono dla CnHj^^OaiS: C 5Bi,37 H 4,7/9 N IMiO jon molekularny 25(2 Znaleziono: € 5121,211 H 4j,35 N 11,33 jon molekullarny 25(2 IPriz yklad XXIX. Ester etylowy kwaisu 1-keto- -1H-6-metyl0-7-etylotiazoao [3,2-a]pirymidynokarbo- ksylowego-(2i 6 215 g ^-/S^dwukaflrboetokByetenyloamiiino/^-etylo-S- ^metyilotiazo/lu i '310 md DowitJhermfa A razem o- grzewa sie w temperaturze 2115°C w ciagu 2 lift. godziny,, po czym mJieszaninie reakcyjna chlodzi sie i dodaje eter naftowy, w wyniku czego otrzy¬ muje sie 1„9^ g surowego produktu,, kt.óry wy¬ odrebnia sie przez odsaczenie. 630 mg surowego produktu poddaje sie krystalizacji z cykloheksa¬ nu, w wyniku czego otrz^muije sie 30/1 mig oczy¬ szczonego estru etylowego kwasu l-keto^lH-6-me- tylo-T-etylotiazcidotS^^lipifr -2. Temjperatura- topnienia: 1221—iH2&°lC.Analiza elamentarnai Obliczono dla CiaHidN^S: C 514,12' H5^ N L0i,52 Znaleziono: C 54,09 H 5j26 N ao.6'3 iPrzykladi XXX. Ester etylowy kwasu l.-keto¬ niH-6-etylo-7-nietylotiazolo [3^2-a]pirymidynokarbok- sylowegoj2. 12 g 2^,2-idwiukarboetoksyetenyloamino/-4-mety(lo- -5-etylotiazolu i 60 ml. Dowtherm'u A raizem 0- grzewa isie w temperaturze 205PC w ciajgu 3 go- dizin, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie i poddaje chromatografiii w kolumnie 90 X 210(5 mim wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac chdo- roformeim zawierajacym ll°/o etanolu. Zbiera sie 7 frakcji .zawierajacych produkt, kazda ipo 2|5I0 md, laczy sie je, odlpejdza z nich rozpuiszczadnik z o- trzymaniem, oleistej pozostalosci, która poddaje sie ponownie chromatografii na 'zelu krzemionkowym (00 X Q0t0( mm) stosujac ten sam eluent. Erakcje (1S5 X 8 mil) laiczy isie, odpedza rozpusizczalnik, otrzymujac olelisita pozostalosc,, która krystalizuje po. roztarciu z eterem izoprqpylowym. Po rekry¬ stalizacji z cykldheksanu otrzymuije sie 2,45. g oczyszczonego esltru etlyowegip kwasui 1-ketowiH-6- -etylo-7-naetylotiazc)do[.3^-]pkyniidynokarbc^ go-2L Terniperatura topnienia 6SI^6I90C. i429 Anailiza elementarna Obliczono, dla CijjH^N^S: C 54,12 H -5,90 N 10^2 jon masowy 216(6 Znaleziono: C .54,26 H 53(23 N 10*57 jon masowy 3616' Przyklad' XXXI. Ester etylowy kwasu 1-ke- to-aHHeg7^ó^etyloti»ztolor3^^ ksyloweglo-2. 26,,!. g a-^^diwuka^boetoksyetenyloaffniiino/^^-dwu- etylotiazolu a 3O01 mil Dowitherm'u A razem ogrze¬ wa sie w temperaturze 225°C !w cliajgu 3 1<,<2 go¬ dzimy, po czym mieszanine reakcyjna oziejbia sie i poddaje ehriomatogirafii w kolumnie (60 X 3l2K) mm) wypelnionej zelem krzemionkowym. Dowtheirm A eluuje (sie heksanem,, a produktu — mieszanine ~" heksan — chlorof'orm 2:1. Zbiera sie '33 frakcje, kazda ,po 25(0 ml. 'Frakcje 8'—331 laczy siie i od¬ pedza z nich irozpu.szczalniki, w wyniku czego otrzymuje sie 22 g estru etylowego kwasu 1-keto- -lH^;7- lowego-2 w postaci olejui Rf ¦= 0i,4l—»0^5 (chroma- togirarfla cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym parzy uzyciu ukladu chloroform — l°/o etanol), .IW ten sam sposób przeksztalca sie nastepujace zwiazki z przykladów X'H ii XW: 2-,/2i;2-dwukar- , bometoksyetenyloamiino/^-etylo-S-metylotl-aizol, 2- -/B^Tdwukarbopropofcsye,tenyloamino/-4-etylo-5^irne- tylotiazol, 24ra,2^dtoukarboizoprapoki&yetenyloaimino/- -4^etyio^i5«-metylotiazoi^ 2^,2^dwukarbometoksy- etenyloamimoM^-dwuetylotiiazot, 2^2v2-dwukarbo- pro;poksyetenyloa-miino/-4J5^dwuetylotia.zol, 2- -dwukarboizopropoksyetenyloaimdinó/^^ tiazol, 2-;/2,2-idwukairboetoksyetenyloa^ lotiazol, 2n/^2j,2-(dwukariboetoksyetenyloamiino/-4-'pro- pylo-5-etylotiaizol, 2-/2,2Hdwukarboetoksy8tenylóa:md- no-4,5^diwulizopropylotia'zoil, 2^/2,2Hdwukariboetoksy- etenyloaimino/l-5Hprqpylotiazol,. 2-/2^dWukairt)oeto- ksyetenyloaminotl-5-izopropylotiazol, 2-/2,2-dwukar* boetioksyetenyloaimino/-l5'HpeintylotialZOil, 2k/2,2-dwu- karboetoksyetenyloaimino/He-fenylocjHklopenitenotóa- zol, 2^/2,2-Jdwukariboetofcsyetenyiloamiinoi^5,7-idwun metylocykloheksenotiazolj, 2-y2,2-idwukarboeToksiy- etenyloaimino/-7-metyJLocyklooktenotliaizol oraz 2-/2^2- ^wukarboetoksiyetenyiloamiinoi,4A6'^ójmietylocyk- lopentenometylótiazol odpowiednio w: ester mety¬ lowy kwasu l-ketoJlH-6Mmietyilo-7^etylotiazolo-[3J!2.- -a]-pdrymidynokarboksylowegOi-2i, ester propylowy kwasu l-keto-ilH-e-metylo-Y-etylOtialZ^lotS^-alpiry- midynokarboksylowego-2, ester izopropylowy kwa¬ su 1 -keto^iH-C-mietyilo-Ti-etyll-otiazolotS^-aOipiryiiiidy- nckarlboksiylowego-2, ester metylowy kwasu T-ke- to-!H-<6,7-dWuetylotiazolo|j3|;2-a]|pkymidynokarbok sy- iowego-2, ester iproipylowy kwasu l^keto-lH^6i,7- ^dwiietylotiazololS^-a]pirymiildymokarboksylowe!go-2J ester izopropylowy kwaisu l.-keto-liH-i6,7-idiwuetylo- tiazolof^^-alpirymiidynokarboksiylowego^, ester e- tylowy kwasu l-keto-ilH-T-jpentyilotiazoilolS^^aJipliry- madynokairboksylowego-2, ester etylowy kwasu 11 - 4ceto-ilH^-etylo47jpropylc^iazc^o[3[a-a]pirymiidyno- karboksylowego-12, esiter etylowy kwasu 1-keto-lH- ^6„7-idwuizopfl:opylotiaiZolo[3i^alpirymidyiniakarbok!3y- 1owego-2, ester etylowy kwasu l^ceto-HH-ft^piropy- iotiazolo[3;2-a]pirymldynokariboksylowegO-2, ester etylowy kwasu lljketo-lH-0-.izqpTopylo*iazoliO[3y2-a] Hpfrymidynokaifootosyiiowego-2,, ester etylowy kwa- 2 354 30 su l-keto-lH-6-pentylotiazollo[3v2-a]ipirymlidynoikar- boksylowego-2, ester etylowy kwasu l-keto-lH-6- -pentylocyklopentenotiazolo [3|,2-a]pirymidynokarbo- ksylowego^, ester etylowy kwasu l.-keto-TH-6i,|8- 5 -.dwuimetylocykloheksemotiazolo[3,2-a]pirymidynokar- boksylowego-2, ester etylowy kwasu l-keto-ilH-8- -metylo^cyklooktenotiazolo [3i,2i-a]pirynnidyniokarbo- ksylowego-2 i esiter etylowy kwasu l-keto-lH-6,e,8- '^rójirnetylocykloipentenotiiazolo[3l,2ua](pdrymiidiynokar- *° boksylowego-2.-Przyjto lad' XXXII. Ester etylowy kwasu l^ke- to-irHHcyfcloipentenotiazoilo[^2-a']pir3nmiidynokarbok- &ylowego-2. . ' - 7,i0 g ^-/^^-dwukarboksyeteinyloamdno/cyklopiente- 15 notiazolu i 401 ml DowthermHi A razem ogrzewa sie W temperaturze 2129—23DI°C w ciagu okolo1! go¬ dziny, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie i poddaje chromatografii w kolumnie (70' X 190 ml) wypelnionej zedem krzemionkowym. Dowtherm 20 A eluuje sie heksanem, a produkt reakcji miesza¬ nina chloroform '— l°/o etanol. Zbiera sie 4 frak¬ cje^, kazda po 2510 ml, które laczy Isie. Po odpe- dizeniu rozjpusizczalnika otrzymuje sie oleista pozo¬ stalosc, której czesc poddaje sie rozcieraniu z cy- 25 kloheksanem, w wyniku czego otrzymuje s'.e 1^9fl g surowego produktu w positaci krystalicznej. Po rekrystalizacji %6 g surowego produktu otrzymuje sie 0,313 g oczyszczonego eistru etylowego kwasu 1-Jket 0-I1H-cyklopentenotiazolo [3(.2-a]pi:rymidynokar- 30 boksylowego-^2. Temperatura tqpniienia 102i—103°C.Analiza elementarna" Obliczono dia Ci2H1^N2OiS: C I5I4J58 H 4\&8 N lfyGO Znaleziono: ' ¦ ¦ ' C 54,54 H 4,711' N 10,71 Pfrzyklad XXXIII. Ester etylowy kwasu 1- 35 -ketoJlH-c^ykloheksenotiazoloiS^alpirymidynokar- boksylaweg'o-12.: 12,6 g 2-/2,j2Mdwukarboeitoksyetenyloaimino/cyklohe-v ksenotiazolu i 125 rril Dowtherm A razem ogrze¬ wa sie w temiperaturze 23K)i°IC w oiajgu 25 minut, 4« po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie i pod¬ daje chiromatógraM w koilumnie <60 X 3i20 mm) wypelnionej zelem krzemionkowym. Dowtherm A eluuje sie heksanem,, a produkt reakcji miesza¬ nina chloroform — !¦/# etanol w 14vtfrakcjach kaz- « da po 125 ml. Po polaczeniiu frakcji i odipedzeniu rozpiulsizczalnika otrzj^nuje sia 10i,7 g; Kurowego esitru etylowego kwasu 14ceto-HH-cykloh.sksenotiat- zOlo[3)j2-a]|pirymidynokariboksylowego-2. Temiperatu¬ ra topnienia 92—94PC . 50 Alter-natywhiie, 8(0 g (0,25 mola) 2-/2<,2-dwukarbo- etolksyetenyiloamiino/cykloheksenotdazolu, 1'0(1 g (68 mil, 0,48 mola) bezwodnika kwasu trójifiluoroocto- wego, 0,8 litra toluenu i 1 litr etanolu razem o- grzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 21 go- 55 dziq, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie i dodaje 31010* nil wody. Warsitwe tolluenowa (górna) oddziela sie, przemywa, nasyconym wodnym roz¬ tworem chlorku 'sodowego, isuiszy bezwodnym siar¬ czanem "magnezowym, saczy, zateza do objetosci 60 li5|0 ml, • otrzymuijac 'zawiesine rozciencza 1 litrem etanolu, otrzymuijac roztwór, zatejza do objetosci 2|M mil,, oziejbia do i5g'C, doprowaidza do utworzenia ziarniistego osadu i saczy, w wyniku czego otrzy¬ muje sie 47 g wlzigilednie czysitego estru etylowe- 65 go kwasu mketo-lH-cykloheks'enotiaizolo[3,2'-a]piry-31 132 354 32 rniidynokariboksylowego-Z. Temperatura topnienia 10.5MK»°C. - Przyklad XXXIV. Ester etylowy- kwasu 1-ke- to-lH-cykloh^ptenotiazo(lo[3^2-a]|pirymdidy.nokarbo sylowego-2. * 25$ g (0^6- moda) 2-aminocykloheptenotiazolu., 35,7 g (0,166 mola) estru etylowego kwasu etoksyr^.e- tyleinomalonowego i 400 mil" Dowtherm'u A razem ogrzewa sie w temperaturze 220^23i0^C w. ciagu 2 godzin, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi 10 sie i poddaje chromatografii w kolumnie (90' X 2.3(5 mm): wypelnionej zelem krzemionkowym. Dow- therm A eluiuje sie heksanem, a produkt reakcji mieszanina heksan — chloroform 1:1 w 301 frak¬ cjach po SOlO ml kazda. Frakcje .0—4®- laczy sie i po 15 odpedzeniu rozpuisizczalriiika' " otrzymuje^ sie surowy produkt w postaci wilgotnego ciala stalego, z któ¬ rego po krystalizacji z cykloheksanu otrzymuje sie 27,1 g oczyszczonego estru etylowego kwasu l-keto-lH-cykloneptenotiazKlo^^^ 20 boksylowego-2. Temperatura topnienia 7.8-—7i9°C.Ten sam izwiazek (wytwarza sie przez ogrzewa¬ nie 2-/S,2-dwukarboetoksyeteiryloamiino/cykloheipte - notiaizoilu w DowthermMe. A oraz wyodrebnienie i oczyszczenie w sposdb podobny do wyzej opi- 25 samego. _ ' - ¦ Przyklad XXXV. Ester etylowy kwasu 1- -keto-lH^cyklooktenotiazoLo[3,(2Ha]|pirymidy.nokarbo- ksyilowego-2'. 3,13 g 2i-yi2(,(2-diwu)karboetoks1yeltenyloaminOv,cyklook- 30 tenotiazolu i 30 (mil Dowtherm'u A razem ogrzewa sie w temperatuirze. 22i0(O|C w ciagu 2 1/2 godziny, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie i podda-v je chromatografii w kolumnie (70 X 190' mm) wy¬ pelnionej zelem krzemionkowym. Bowtherm A elu- 35 uje siie heksanem, a produkt reakcji mieszanina" chloroform —.11% etanol w 4 (frakcjach po 125 oni kazda. Frakcje laczy sie, odpedza rozpuszczalniki z otrzymaniem oleista (pozostalosc a po roztarciu z (heksanem otrzymiuje sie 1^156 g stalego estru 40 etylowego kwasu . l-ketoHlH-eyMooktenotiazo(lo[3,2- -alpirymidynokarboksylowego-2. Rf = 0,(5' ((chro¬ matografia cienkowarstwowa na zelu krzemionko¬ wym przy uzyciu ukladu chloroform — 1% eta¬ nol), 45 Przyklad XXXVI. Ester etyllowy kwasu 1- -keto-lH-7HmetylotiazolOf3,2i-a]pirymidyinolkarb'ok:sy- lowego-$. 9,8 g 2-A2|i-diwukariboetoksiyetenyloamino/-4-mety!lo- tiazolu i 50 ml Dowtherm'',u A razem ogrzewa'sie .50 w temperaturze 220°iC w ciagu 2 godzin, po czym mieszanine reakcyjina chlodzi sie, dodaje 50' ml heksanu a surowy produkt wyodrebnia (sie przez odsaczenie. Suirowy produkt poddaje sie krystali¬ zacji z etanolu,, w wynilku czego otrzymuje sie 4,6 55 g oczyszczonego estru etylowego kwasu lnketo-- -lHHmetylotiazolloE3^2-a]|piryimfld'ynokarboksiylowe- go-2. Temperatura topnienia 1'87^h189°C. lAIllternatywnie, ester ten wytwarza sie przez kon¬ densacje 2-amino-4-metylotiazolu bezposrednio z eo etoksyimetylenomailonianem etylu przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w srodowisku trójchloro¬ benzenu [Alllen i wsp. - J. Org. Chem. 24, 779 (19159)]: * ¦ Przyklad XXXV|n. Ester etylowy kwasu 1- 65 -keto-lH-tiaizololS^-aJpirymiidynokarboksylowego-2; 17,2 g a-^^-idtwukarboetoksyetenyloamiino/tiazolu i 2130 ml (Dowttherm'u A razem ogrzewa sie w tem¬ peraturze 21'5.°C (w ciajgu 30 minuta po czym mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie, w wyniku czego otrzymuje sie zawiesine, do której1 dodaije sie 100 mil heksanu i surowy produkt reakcji wyodrebnia sie przez odsaczenie. Po krystalizacji z etanolu otrzymuje sie 8,0' g - oczyszczonego estru etylowe¬ go kwasu Hketo-lH-tiazolo[3|,2-a']p'irymiidynokarbo- ¦ ki3:yildwego-2. Temperatura topnienia 184-HllSi5MC.^Ailtediaatywinie, ester ten wytwarza sie przez kon¬ densacje' 2-aminotdazolu bezposrednio z etoksyme- tyilenoimalonianem etylu przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w srodowisku trójchlorobenzenu [Allen i (wsp.,, J. Org. Chem., 24, 779 (il960")]...Plrzykilad XXXVIII. Ester etylowy kwasu 1- -keto-lH-^HmetyiiotiaiZolotS^alpirymiidynokarbok&y- lowego-2 ¦ ¦/ ¦ 14,1 g (2n/2,2-idwukarboetoksyetenyloamikLo/-6^mety- lotiazolu i li5(0i ml DowtherinAi A razem ogrzewa sie w" temjperaturze 2120^0 w ciagu Uli/2 godzimy^ po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie i do¬ daje okolo 3iO0 md helksanu. Produkt reakcji wy¬ odrebnia isie przez odsaczenie i po krystalizacji z eteru izopropylowego otrzymuje sie I6y4 g oczysz¬ czonego estru et ydowego kwasu l-keto-lH-6-me- tylotiazolo [3,!2-a]|pirymlidynokarboksylowego-2. Tem¬ peratura topnienia U 49—1!5H:°IC.. lAltamatywnie, ester ten wytwarza sie przez kon¬ densacje 2-aimino-5'^metylotiazolu bezposrednio z etoks-ymetylenomailonianem etylu w srodowisku wrzacego, trójchlorobenzenu [DunweKl i wsp,, J.Chem. Soc. C, 2094 (151711)1..Przyklaid XXXIX. Ester, etylowy kwasu 1- -keto-lH-O-etylotiazoloIS^-alpirymidynokarrboksy- lowego-2 25,7 g 08*6 milirriolii) 2-/12Ji2-dwukarboetoksyetenylo- aimi-no/^S-etylotiazolu, 06,2 Ig <]172 milimole) bez¬ wodnika kwasu trójtfluorooctowego i 1510 ml to¬ luenu razem ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 20 godzin, po czym z mieszaniny rekcyjnej odpedza isie rozpuszczalnik , do sucha a pozostalosc rozpuszcza w 3010' ml chloroformu.Otrzymany roztwór chloroformowy (przemywa sie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego -a nastepnie nasyconym roztworem chlorku sodo¬ wego;, po czym suszy bezwodnym siarczanem so¬ dowym i po odpedzeniu rozpuszczalnika do sucha i roztarciu pozostalosci z eterem izopropylowym otrzymuije sie H7y8 g estru etylowego kwasu l.-ke- to-lHHe-etylotiazoloISja-alpiryniidynotorboksylowe- go-2. Temperatura topnienia 143hH1'50O|C,. (5,2 g otrzymanego zwiazku poddaje sie krystalizacji z okolo 75 ml octanu etylu, w wyniku czego otrzy¬ muije sie 4,1 g: bardziej oczyszczonego produktu.Temiperaitura topnienia ll4J9t—ISO^C Analiza elementarna Obliczono dla CnH^N^O^S: C i52,.3J7 H 4,79 N. 11,10 Znaleziono: C 5a,.30'-H 4,,5il. N 11,14.Przyklad XL.. Ester etylowy kwasu 14ceto- -rH-7-i/2-metylo-2-p'iiopylo/tiiazaloi[3|,.2i-a,]pirymidlyno- karbdksylowegio-2^ 32,6 g i2-/2,2-idwukarboetoksyetenyloamino/-4-u/2^me- tylo-^piropylo/tiazodu razem z 40(0 ml Dowtiherm'u33 132 354 U A ogrzewa sie w temperaturze 2i3f0O|C w ciatgu 1 godziny-, po czyim mieszanine reakcyjna chlodzi sie i poddaje chromatogirafiii w kolumnie '('60 X , 6I0O mm) wypelnionej zelem krzemionkowym. Dowtherm A eluuje sie heksanem, a produkt reakcji chloro- 5 formem. Zbiera sJie 9 frakiejii po 9010 ml Frakcje 6—'9 laczy sie i po od|pedzeniu rozpuszczalnika dio sucha otrzymuje Isie 11,4 g estru etylowego kwasu l-keto-lH-Y-^^metylo-^Hpropyla^iazoaofS^-alipiiry- midynokarbokS'ylowego-2. Temperatura topnienia io 145(_a47°C.. Dodatkowo 2^014 g zwiazku otrzymui- je sie z frakcji.5 przez odpedzenie rozpuszczalnika z otrzymaniem pozostalosci w postaci wilgotnego ciala stalego, które rozciera sie z cykloheksanem. 1 g zwiazku z wiekszego rzutu poddaje sie kirysita- 15 lizacji z cykloheksanem, w wyniku czego otrzy¬ muje sie 0„62 g bardziej oczyszczonego produktu reakcji. Temperatura topnienia' 148^-1490iC. iArnaliza elementarna Obliczono dla C^^^piS: C 55,70 H ^715 N 9,99 20 Znaleziono: ¦ C 55J14 fi 5i,^8 N 9,9«5 Przyklad XLI. Ester etylowy kwasu 1-keto- -lH-7^etyflotiazolo[3,2-a]|pirymid^^ gO-2 ¦¦, ¦ ¦ f 47,7 g 00,16 mola) 2-y3,2Hdw|uikarboetoksyetenylq- 25 amino/-4-etylotiaeoilu -miesza sie w 5KB0 mi toluenu d dodaje 45 ml 1(0,312 mola) bezwgicjnika kwasu trój- fluorooctowego. Obserwuje sie niewielka eszoter- micznosc (reakcji. Mieszamiine reakcyjna ogrzewa siie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2i6 godzi/n, po czym 30 cttfodizi i dodaje 12510 ml octanu etylu. Nastepnie mieszanine reakcyjna poddaje siie ostroznie eks¬ trakcji 2501 ml wodnego, roztworu wodoroweglanu sodowego (wywiazywanie isie dwutlenku wegla), a potem 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodo- 35 wego, po czyni suszy bezwodnym siarczanem so- . dowym i odpedza rozpuszczailniiik do sucha. Otrzy¬ mana pozostalosc miesza sie z eterem iizopropalo¬ wym i wyodrebnia surowy- produkt przez odsa¬ czenie. (Po krystalizacji surowego produktu z ace- 4° tonitrylu otrzymuje sie 10,33 g oczyszczonego estou etylowego kwasu 1-keto-'liH-7-etylo.tiazolo [3',2^a]pi- rymiidynokarboksylowego-2. Temperatura topnie¬ nia 175^177^C. 4 Analiza elementarna) 45 Obliczono dla CniH^iN^OgiS: C 52,3tf H 4,79' N HljlO Znaleziono: iC 512,34 H 4,85' lN 111,217.Z acetonitrylowych lugów macierzystych uzysku- je sie il;58i g drugiego rzutu tytulowego zwiazku.Temperatura^topnienia l"^6-Hr7l8^C. "* ' 50 Przyklad XLII. Ester etylowy kwasu 1-ke- to-aH-7-lizQprQpyaotiaiZoQo[3,r2^a]ipkymiidynokarbo- ksylowego-2 10 g 2-/2,:2-idwukarlboetoksy(/i-4-izopropylotiazolu i 100 mi lDowtherm'11 A razem ogrzewa sie w tern- 55 peratiurze 220°iC w ciagu 2 godzin*, po czyni mie- szamiine reakcyjna chlodzi sie ido temperatury po¬ kojowej przez noc i ponownie ogrzewa w tempe¬ raturze 220^C w ciajgu jeszcze 5 godzin. Nastepnie otrzymana mieszanine chlodzi sie do temiperatuiry 60 pokojowej, dodaje okolo 20(0 mil heksanu i calosc saczy w celu usuniecia substancji nierozpuszczal¬ nych. Po odpedzeniu heksanu,, pozostalosc poddaje sie chromatografii ma okolo 5100 ml zelu krze¬ mionkowego. Dowtherm A eluuje siie heksanem, 65 a proidukt reakcji chloroformem. Laczy sie frakcje zawierajace produkt i po odpedzeniu rozpuszczal¬ nika'do sucha z pozostalosci i eteru izopropylowe¬ go sporzadza sie zawiesine, po czym wyodrebnia sie tytulowy zwiazek przez odsaczenie.Temperatura topnienia 143—J14I4|01C. Surowy pro¬ dukt ipodidaje siie krystalizacji z etanoiu, w wyni¬ ku czego otrzymuje isie 1,49 g oczyszczonego estru etylowego kwasu HJketo-ilH-7-izoprapylotiazolo [3,2- -a]pirymidynokarboksylowego-2. Temperatura top¬ nienia 145^147QC. iNiMR: singlety przy d 8,6 i S 7,3 odpowiadajace kazdy jednemu protonowi, a multiplety wiadajac, odpowiednio, trzem i dziewieciu proto¬ nom, Przyklad XLIII. Ester etylowy kwasu l^ke- to-lH^-cfenylo-cykloheksenotiazoOoIS^-alpirymidy- nokarboksylowego-2.Z 15,3 g |(38y2 miiiiimoila) 2-/2,2-idwukariboetoksyete- nyloamimo/^sfenylocyMoheksenotiazolu i 150 ml toluenu sporzadza sie zawiesine, po czym dodaje sie 10,8 mil (76,5 milimola) bezwodnika kwasu trój- fluorooctowego, w wyniku czego otrzymuje sie prze¬ zroczysty roztwór,, który ogrzewa sie pod chlod- (nica zwrotna w ciagu 16' godzin.. Nastepnie mie¬ szanine .reakcyjna chlodzi sie do temperatury po¬ kojowej, po czym rozciencza sie 150 ml -octanu ety¬ lu i poddaje ekstrakcji 2 razy po 150' ml 5P/o we- gilanu potasowego i T raz 1'5K rnl nasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego, a nastepnie suszy bezrv wodnym siarczanem sodowym. Po odpedzeniu roz- pusizczailnika do sucha stala pozostalosc poddaje sie. krystalizacji z acetonitrylu, w wyniku czego otrzymuje 'sie 9^89 g oczyszczonego estru etylowe¬ go kwasu l.-keto-lH-7-tfenyioicykloheksenotiazo- lo[3,2-a]pirymidynokarboksylowego-2. Tempera-tura topnienia (160^—1161,5°C.Przyklad! XLIV. Ester etylowy kwasu 1-ke- to-ll,H-7-metylocykloheksenotiazolo[3J2-a]pirymidy¬ nokarboksylowego-2. 40,2 g i(0,119 moda) 2-/2,2-dwukarboetolkJsyeiteinylo- aminot^-nietylpcyfeloheksenotia^oliu rozpuszcza sie w 4010 rM toluenu. Nastejpnie do-daje sie 38^5 ml (0,2317 moda)'bezwodnika kwasu trójfluorooctowego, co powoduje reakcje sla!bo. egzotermiczna. Otrzy¬ mana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod- chlod¬ nica zwrotna przez noc (16 godzin), po czym chlo¬ dzi do temperatury pokojowej, rozciencza 400 ml octanu etylu, poddaje ekstrakcji 2 trazy po 400 ml 1 N weglanu potasowego i 1 raz 4J0O rnl nasyco¬ nego roztworu chlorku1 sodowego, a nastepnie su¬ szy bezwodnym siarczanem sodowym. Po. odfpedize- niu rozpuszczailnika do sucha i krystalizacji po¬ zostalosci z cykloheksanu zawierajacego niewielka ilosc loctanu etylu otrzymuje sie 29,,3 g oczysizczo¬ nego estru etylowego kwasu l-keto-,H-7Hmetylo- cykloheksenoitiazoilo[i3,2-a]pirymidynokarboksylowe- go-2. Temiperatura topnienia1 1I27M12^°IC. przyklad XLV. Ester etylowy kwas-u 1-ke- to-liH-7,7Hdwumetylocyklohelksenotiazolo[3y2^]^ miidynoikarboksyloW'ego-2. 13 g <3i6j;9 mdiLimola) 2-/2;,2-idwuka'rboetok;syetenylo-. amino/-^,6^d^vumetylotiazblu rozpusizcza sie w 130 ml toluenu, ipo czym dodaje siie 10^4 ml, (73,6 mild- mola) bezwodnika kwasu Itrójtfluorooctowego^ a /35 132 354 36 otrzymana mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica ' zwrotna w ciagu 1*6 godzin-, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej, rozcieniaza 150 ml octanu, etylu i poddaje ekstrakcji 2 razy 13(0 ml nasyco¬ nego roztworu wodoroweglanu sodowego i 1 raz . 190' ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Po osuszeniu 'bezwodnym siarczanem sodowym i odpe¬ dzeniu rozpuszczaiinika do sucha, pozostalosc pod¬ daje sie. krystalizacji z heksanu, w wyniku czego otnzyirnuije .sie !9,4G g oczyszczonego estru etylowe¬ go 'kwasu 14ceto-irH-(7,7^dW'Ujmeit.yiliocyklohekseno- tiazolo[32-a]pirymidyndkarboksyilowego-2. . Tempe¬ ratura topnienia 92—94^G.Analiza elementarna.Obliczono dla CitfH^OtfS: C 58,80' H 5,92- N 9,14 Znaleziono: C 5B,B8"H 5,40 N 9,sOH P 'r z yk l a d XLVII. Ete to^H-7-/24xitylo/tiazolo[3,z^^ ilowego-2. 17,:6 g 2n(12,2-diwukairbo8toksyeten/loam.ino/-47/'2-bU'- tyloMiazolu i 17&-ima Dowtheirm,u A (razem ogrze¬ wa sie w temperaturze«229°C w ciagu 21715 go¬ dziny, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie i poddaje chromatografii w kolumnie (60 X (SOO mm) . wypelnionej /zelem krzemionkowym. Dow- thenm A eluuje 'sie heksanem, a produkt reakcji eluuje ukladem chloroform — heksan 2:1. iErakcje 4^8 (kazda po '5tfX) ml) laczy sia, po czyim rozpuszczalnik odjpedza sie otrzymujac po¬ zostalosc o konsystencji oleju, k,tóry rozpuszcza sie w okolo 4O0 T*il goracego heksanu. Nastepnie do¬ daje sie wegiel drzewny i calosc chlodzi sie, w wyniku., czego otrzymuje sie 2,li2 g krystalicznego estru etylowego kwasu l^keto-l 10[3,2-a]pirymidynokarboksylowego-2. Temperatura -" topnienia. 106,5—!10<8oiC.Analiza elementarna. _ Obliczono dla C13H1603(NZS: C 56,7»0< H 5,75. N 9,90 Znaleziono: -'C 6151,012 H 5,4f0. N 110,22 "P rzyikla d XLVIII, ikwas 1 -ketoJlH-6,7Hdwu- metyloijazolo-[&,2-a]pirymi:dynokarboksylowy-2. 1,41 g estru etylowego kwasu ;l-keto-4H^6,7Hdwui- metylotiazolo- [3,2-a]fpikymidynoikairboksiya(owego-2 i 20 nil 48f°/o kwasu brornowodorowego ratzeim ogrze¬ wa sie na lazni parowej w iciagui 1 godziny. W ciagu, kilku/ minut nastepuje utworzenie roztwo¬ ru, a pod koniec czasu trwania' reakcji rozpoiczy- . na sie .tworzenie produktu w postaci stalej. Na¬ stepnie mieszanine chlodzi sie a produkt reakcji wyodrebnia iprzez odsaczenie,. Po krystalizacji z etanolu otrzymuje si^ 50S mg oczyszczonego kwa- su l-keto-lH-iS^-dwumetylotiazolotS^-aJ-pkymady- nokarboksylowego-2. Temiperatuira topnienia 18i3'— a90°iC.Analiza elementarna.Obliczono dla C9H803N2iS: C.-43,21. H 3ji8K)i N 40 jon molekuUarny 2214.Znailezio^o: C 48,21 H 3,68 N 12,44. jon molekularny 2.214... B r «z yk l a d XLVJiIL Kwas. 1 ^keto-dH-6-irnetylo- -7-etylotiazolo- [3,2-a]pirymidynokarboksylowy-2. 9711 img estru etyilowega kwaisu l-keto-;lH-6^mety- lo-7-ety 1otiazolo [3,2-a]pirymidynokarbok&yloweg o-2 i 15 nil 48p/o kwasu bromowodorowego razem ogrze¬ wa siie na lazni parowej, przy czym (rozpuszczanie zachodzi prawie natychmiast. Ogrzewanie kontynu¬ uje sie przez 2 li/B. godziny, po czyni mieszanine reakcyjna chlodzi sie, W wyniku czego tworzy sie produkt reakcji w postaci ciala stalego dajace¬ go siie odsaczyc. Otrzymany surowy produkt pod¬ daje sie krystalizacji z alkoholu izopropylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 354 mg oczyszczo¬ nego kwasu lMketo-lH-e^naetylo-T-etylotiazololSi,^ -a]pirymidynokarboks-ylowego-2. Temperatura top¬ nienia 2011—20I2^C.Analiza elementarna. .Obliczono dla Ci0H10O3fN2S: C 50,41 H 4,23 N 11,76 , Znaleziono: C 50,29 fl 4,26 N HiiBO Przyklad X'DIX. Kwas l-keto-lH-6t-etylo-7- Hmetylotiazolo[3,2-a]pirymid'ynokarboksylowy-2. ~ 1,33 g estru etylowego kwasu Hketo-lH-e^etylo- -TnmetylotiazoJo[3i2-a]|pirymiidynokaribokisiylowego-2 ~ i 10' ml 48P/0 kwasu bromówodórowego razem ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 30 minut iw tym czasie cji w postaci Istalej.. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej odsacza sie surowy produkt i poddaje go kryistaiizacji z alkoholu izopropylowego, w wy¬ niku czego otrzymuje sie 5/96 g oczyszczonego kwasii l-keto-lH-6-etylo-7-metylotiazolo[3^«-a]piiry- midynokarboksylowego-2. Temperatura' topnienia 174^1I76(X:./ 'Analiza elementarna.Obliczono dla C^HnyOgjNsS.: C 15l0,,41 H 4;2& N 11,76 'Znaleziono: C 50,44 H 4,22 N 11,82 (Przyklad L. Kwas vl^keto-lH-^T-dwuetylo- tiazolo [3|,2^a]Hpirymidynokarboks'ylowy-2. 19,2 g estru etylowego k^asu l-keto-lH-e^-dwu- etylotiazOlo{i3^-a]piryrniidynokar!bofcsylowego-2 i 43!% kwas! bromowodorowy ogrzewa sie w tempe¬ raturze 85°C iw ciagu II godziny. Obserwuje sie wydzielanie sie gazu, wynikajace prawdopodobnie z dekarboksylacjli produktu. Nastepnie otrzymana mieszanine, reakcyjna chlodzi isie i alkalizuije przy uzyciu stezonego wodorotlenku sodowego, po czym usuwa isie nleprizereagowany zwiazek wyjsciowy i zanieczyszczenia' przez ekstrakcje octanem etylu.Nastepnie faze wodna zakwasza teie kwasem octo¬ wym i wyodrebnia produkt staly przez odsacze¬ nie. Surowy produkt poddaje sie krystalizacji z alkoholu izopropylowego,^w wyniku czego otrzy¬ muje sie 5,4 g czesciowo oczyszczonego produktu reakcji, w dwóch rzutach 2,5 g icizejsciowo oczysz¬ czonego zwiazku poddaje Isie rekrystalizacji z al- kofboHu izopropylowego, w wyniku czego otrzymu^ je sie "ll„6 g oczyszzconego kwasu /l-keto-ilH-6,7- -dwuetylotiaizolo[3,2-a]-pirymiidynokainboksylowe- go-2. Temiperatura topoiemia il,04^(H0<6'oC (ze zmet- nieniemO; Analiza elementarna.Obliczono dla iCnH^p^S: C 5(2,37' H 4,79 N 11,10 Znaleziono: C 52,3(1 H 4,1\9 Ni 11,16 Przyklad LI. Kwas IHketo-lH-cyklopenteno-. t:azolo[3,2-a]-|pi:rymiidyniokarboksylowy-2. <• 1,3 g estru etylowego kwasu 1jketo-l!H-cyklopen- te!netiaizoio-[3^^-a]|pikymjidyn'okarbc)klsylowego-2 ' ogrzewa isie z 15 ml 48!°/© kwasu bromowodorowego na lazni parowej w ciagu '310 minut. Po uplywie okolo 5 miiinut nastepuje irozpuisizczenie sie,. nato¬ miast tworzenie prod'Uiktu stalego zachodzi pod 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6ft37 _ • koniec 'okresu ogrzewania. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie a surowy produkt reakcji wyodrebnia sie przez odsaczenie. Po krystalizacji z alkoholi izopropylowego otrzymuje sie 0,511 g oczyszczonego kwasu lnketo-lfH-icykilopsinitenoitiazo- lo-tS^-alpirymiidynokarboksylowego-Z. Tesmperatu- ra topnienia 2012—20i3,5°iC.Analiza elementarna.Obliczono dla CioH^O^N^S: C I50y84i N 3,41 N 11,86 Znaleziono: C 610,412 H 3,57 N 11,65 Sól isodowa ;i potasowa otrzymuje isde przez roz¬ puszczenia wolnego kwaisu w wodzie zawierajacej jeden równowaznik; odpowiedniego wodorotlenku, a nastepnie albo odpedzenie woid'y pod zmniejszo¬ nym cisnieniem., albo nofiliiizacje.S61 z N-metylomorfoliina wytwarza sie przez rozpuszczenie kwasu w chlorku metylenu zawiera¬ jacym niewielki nadmiar N^metylomorfoliny, po czym rozpuszczalnik odpedza sie do sucha, albo sól wytraca sie przez oziebienie i dodaniem hek¬ sanu.Przyklad DII. .Kwas L-ketto-llHHcyklohekseno- tiazolO[3,2-a]-|piirymidiynokarbolk!sylowy-2. 2,8 ig estru etylowego kwasu 1-keto-lH-cyklohek- 'sen'otiaizoLo[3,2-alpa«ryniiiidynokaTboksyloweigo-2 ogrzewa sie na lazni pakowej z 30 mt4i8Pk kwasu bromowodorowego. W ciajgiu koiku minut po roz- poczeciiu ogrzewania- tworzy sde roztwór, a pod1 ko¬ niec okresu ogrzewania rozpoczyna sie wytracanie sie produktu reakcji. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna oziebia sie w kapieli lodowej i wyodrebnia przez odsaczenie T,66 g kwasoi llnketo-flH-cyklohek^ senotiazolo[3,2-a]|pkymiidynokarboksyJowego-2. Tem¬ peratura topnienia 18l3MH8l9i^p. Po krystalizacji z etanolu, otrzymuje sie 1,38 g zwiazku o tej samej temperaturze topnienia.•Alternatywnie, zwiazek ten wytwarza' sde ,przez mieszanie 22„3 g estru etylowego, z 223 ml 4)3|°/a kwasu ibromowodorowego w naczyniu niskocisnie- niowym. W temperaturze 05—i70pC powstaje roz¬ twór. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciaigiu 4)0 minut do temlperatury maksymalnej 86»°IC i pod nadcisnieniem" maksymalnie 4$ 2613 Pa, po czym chlodzi sie do temperatury' 45°C, odpo¬ wietrza, oziebia sie do temperatury 5°C, miesza w ciagu 1 godziny i (bezposrednio przez odsaczenie, wyodrebnia sie ili2j4 g wzglednie czystego zwiazku.Temperatura topnienia 192—I194PC.• Sól sodowa wytwarza sie przez rozpuszczenie kwasu w metanolu (zawierajacym 1 równowaznik metanolami .sodowego ii odpedzenie rozpuszczalni¬ ka do isucha aJjbo wytracenie sdli przez ochlodze¬ nie i dodiamde heksanu.Przyklad DIU. Kwas il^keto-lH-cyklohepte- notiazolo[i3,2'-a]pirymidynokarboksylowy^2. 5,8 g estru etylowego kwaisu il4ceto-lHncyiklohepte- noti^zolo.-[3J2-a']pkymJkiynokatrboksylowego^21 ogrze¬ wa'sie w-ciagu l!5 minut na lazni parowej z 5K mil kwaisu ibromowodorowego. Nastepnie; mieszani¬ ne reakcyjna wylewa sie na lód, miesza- i wyod^ rejbnia produkt reakcji przez odsaczenie. Po kry¬ stalizacji z etaniolu otrzymuje sie 2,6<3 g oczyszczo¬ nego kwasu 114Leto-lH-cyfclolheiptenotiaz(lo[3,2-a]pi- rymiLdynokarboksylowego-2. Temiperatura topnienia i6j2^nea°ic^ 12 354 . v 38 Analiza elementarna.Obliczono dla Ci2Hi20rfSr2S: iC 34„5i3' H 4,58 N 10,60 jon molekularny 264.Znaleziono: C 54/712 H 4,7& N 10,88 5 jon molekularny 264.Sole amin wytwarza sie przez dodanie 1 rów¬ nowaznika aminy do cieplego roztworu etanolo- wego kwasu, a nastepnie - ochlodzenie i zatezenie lufo dodanie heksanu. 10 Przyklad DIV. Kwas 1-keto-lH-cyklookteno- tiazolo [S^-l^kymiMynokarJ^oksylowy^. 1,23 g estru etylowego (kwasu l-keto^lH-cyklook- tenotiazolo-i[3..2-a]pirymiidynokariboksylowego-2 ogrzewa sie w lazirii olejowej z 30 ml 4i8|0/o kwa- 15 su bcomowodorowego w temperaturze 90|OC w cia¬ gu 4 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlo¬ dzi sie, pH doprowadza do 1,5' a produkt reakcji poddaje ekstrakcji'octanem etylu. Otrzymany eks¬ trakt octanowy (przemywa sie woda, a nastepnie 20 nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy siarczanem sodowym, po czym odpedza rozpusz¬ czalnik otrzymujac pozostalosc o konsystencji •ole¬ ju. Olej ten rozpuszcza sie w octanie etylu a pro¬ dukt ekstrahuje sie 1 N wodorotlenkiem potaso- 25 wym. Zasadowy roztwór , ponownie zakwasza sie 3 iN kwasem solnym, po czym produkt ekstrahuj je siie octanem etylu. Otrzymany roztwór octano¬ wy eksitrahuije sie woda, a nastepnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym suszy bez- 30 wodnym siarczanem sodowym i po odpedzeniu roz¬ puszczalnika do sucha otrzymuje sie 308 g kwasu l-ketó-lH-cyk^loheptenotiazolotS^aJpirymidyno- -torboksylowego^. \Rt = 0,6 (chromatografia cien¬ kowarstwowa na zelu krzemionkowym przy uzyciu 35 do elucji ukladu chlorctform/lltyp etanol).IW sposób jak wyzej opisano w przykladach XDVHI—DIII przeksztalca sie odpowiednie estry al¬ kilowe kwasu l-keto-HH-tliazolo-[3!,2-a]pirymidyno- toarooksylowego-2 wedlug przykladu XXXI w: 40 kwas ilHketo-ilH^-metylo-T-etyiotiazoloIS^-alpky- midynokairboksylowy-2, kwas l"-keto-lliH-6,7-dwue- tylotiazolo[3,2-a]-pirymidynokarfooksylowy-2, kwas l^etoHlH-7Hpentylctiazalo-[3^a]p^ ksylowy-2, 'kwas l.-keto-lH-i6-etylo-7-propylotiazo- 45 lo[332-a]pirymiidynokariboksylowy-2, kwas . l^oeto- -1H-6^7- bokisylowy-2, kwas l-keto-lH-6Hpropylotiazolo{3,2- -a]|piryniiid'ynokarbok!sylowy-2, kwas- l-keto-)lH-6- 4zopropylotiazolo[3$-a)pirymMiyn 50 kwas l-ke1ro-lH-6-pe.ntylotiazolo[3,2ua]'pirymidyno- karboks:yiowy-2) kwas a^eto-lH-e-fenylocyklopen- tenotiazolo[3,2-a]piryniidynokalrboksylowy-2, kwas 'l-keto-lH^8Hdiwumetylocyklohefc&enotiazolo[3,2- -a]pirymiidyinokariboksylowy-2, kwas l-keto-lH-8- 55 nrnetylocyk!lookte.notiazolo[3,2-a']piryniidynokarbo- ksylowy-2 i kwas l-foato-H-6,8,8-trójanetylocyklo- pentenotiazolotS^-a]pirymiidynokarboksylowy-2.Przyklad DV. Kwas lrketo-ilH-T-metylotia- zolo[3^-a-}-pkymidynokarboksylowy-2. 60 3,1 g estriu etylowego kwasu l-keto-lH-7^metylo- tiazolo[3J2^]|^irymidynokarbok!sylowego-2 ogrzewa sie na lazni parowej z 510 ml 4i8fty© kwasu ibromo¬ wodorowego. W ciagu 5 minut tworzy sie roz¬ twór. Po okolo 15 minutach ogrzewania mieszani- 65 ne reakcyjna chlodzi sie, a wytracony produkt39 132 354 40 x - reakcja odsacza sie. Po krystadiizacji z kwasu poto¬ wego ' otrzyimiuje sie 1,4 g oczyszczonego kwasil 1- . ^eto^lIH-T-meftylc^iazoloI^-aJipirymidyndlrairbo- ksylowego-2. Teaniperatuira 'topnliepia 265°C (z toz- kladem)j 5 Analiza elementarna. .Obliczono dla CgH^O^S: C 45,71 H 2,88-11 13,33 Znaleziono: C 45,517' H 3,04 N 13,40 {Przyklad LVJ. Kwasi l^eto-lH-itiazQlo[3,2^ -a]pkym.idynokarboksiylowy-i2. 10 7,5 g estru etylowego kwaisu l^kefto^lH-tiazolo[3,z- -alHpdrymfidynokarboIksylowego-^ ogrzewa sie na lazni parowej' w oiajgui 20 minut z 8*0 ml 48P/a kwasu bromowodorowego. W ciagu 5 minut two- , rzy sie roztwór, a w kilka minut pózniej zaczyna 15 sie wytracanie produktu stalego. Mieszainiine re¬ akcyjna oziiejbia sie w kapieli lodowej a surowy produikt wyodrejbnia [przez odsaczenie, W wyniku czego otrzymuje sie 4,06 g oczyszczonego kwaisu 1- 4ceto-lH-tiazolo[3,2-aJpirymlM^^ 20 Temperatura topnienia 27I60iC (z rozkladem).Analiza elementarna.Obliczono dla G^H403H^S: C 412,86 H2|)6 N -14,28 Znaleziono: C 42,7!1 H 2,21 N fl4,3!2< .' Alteirnaitywnie, kwais ten- mozna wytworzyc z 25 tego samego zwiazku posredniego przez ogrzewa¬ nia pod chlodnica zwrotna w nadmiarze 2 N kwa¬ su solnego [(Allen i wsp., J. Org. Cl^em.,, 24, 779 (19fl9j)].Przyklad LVHH. Kwas- Hketo-lH-6-metyiotia- 30 zolof3,2-a]1ipkymiidynolkairboksylowy-2. 5,96 g estru etylowego kwasu l-keto-)lH-6Mmetylo- tiazolo-IS^-alpirymidynokarboksylowego^ ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 1) godziny z 60; ml 43|% kwasu bromowodorowego, po czym miesza- 35 nine reakcyjna oziejbda sie w kapieli lodowej a surowy produikt wyodrejbnia sie przez odsaczenie, przemywajac alkoholem izopropylowym i eterem.Surowy produkt poddaje sde krystalizacji z dwu- metyloformamidu, w wyniku czego otrzymuje sie - 40 3,713 g kwalsu l^keto-ilH-^-metylotiazolo^^-alipii^y- midynokanboksylówego-2. Temperatura topnienia 246M2f48°C (z (rozkladem).Analiza elementarna, . ^ Obliczono dla C^H^O^S: G 45,711 H 2^88 NI 3,33 45 Znaleziono: C 45,87 H £,94 N-IZfili Alternatywnie,, kwais' ten wytwarza sie z tego samego zwiazku posrediniego przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w 2 N kwasie (solnym [Dunwell i wsp^J. Chem. Sotc. (C), 20(94 (li971)]. 50" Przyklad liV|XII. Kwas ,l-4ceto-lH-i6-etyldtia- zolo[3,2^)^iryimidynokarbokisylowy-2.. .12,6 g estru etylowego kwaisu l-keto-ilH-6-etylo- tiazoilo[3^-a]piryniiidynokarboks,ylowegó-2 ogrzewa sie na' lazni parowej ze 11215 ml 48P/© kwasu bro- 55 . mowodorowego.. W ciagu kielku minut zachodzi roz¬ puszczenie, a po 10 minutach zaczyna sie tworzyc produkt staly. Ogrzewanie kontynuuje isie ogólem prizez 40 minut, po czym rnieiszaniine reakcyjna chlodzi sie i wyodrebnia przez 'odsaczenie 10,1 g 60 surowego produktu^ który poddaje sie ^próbie kry¬ stalizacji z kwasu octowego, w wyniku której otrzymuije sie 6,i8 g zwiazku jeszcze surowego. 2,32 g^ tego zwiazku poddaje sie nastepnie krystaliza¬ cji z alkoholu izopropylowego, w wyniku czego « otrzymuje sie '1,85 g oczyszczonego kwasu 1-keto- -lH-e-etyicrtiazoloISja-al-ip^ymidiynókarboksylowe- go-2. Temiperatura tqphienia 162—1G3°C.. ¦ Analiza elementarna.Obliczono dla C0H3O3N2S: C 48,21 H 3,00 N 12,49 Znaleziono; C 4Bfin,K 3i/7B<"N 12,42 Przyklad LIX. - Kwais 1 -keto^lH-7^/2r-metylo- -EHr^cpyloiMdlaEolo{3i.^ 5,6 g esftru etylowego kwasu lnketo-lH^T^-imety- lo-2Hprqpylo/tiazolo[Q,2-a]^ go-2 ogrzewa sie na lazni 'parowej w ciagu 60 godzin e -60 ml 481% kwaisu bromowodorowego.. Po Uplywie okolo HO minut, zanim nastapilo calko¬ wite rozpuszczenie estru, mieszanina reakcyjna 'bardzo gestnieje. Po zakonczeniu okresu ogrzewa^ nia, mieszanine reakcyjna cModzr sie i wyodreb¬ nia sie surowy produkt przez odsaczenie. Po kry¬ stalizacji z kwasu octowego i wysuszeniu nad dwuimetyloformamiidem, otrzymuje sie 3,,33 g oczyszczonego kwasu l-keto-jliH-^2Hmetylo-2-propy- lo7ltiazoilo[i3,2-a]pirymiidynokarboksylowego-2. Tem¬ peratura topnienia 24jl—&0BPC. (z rozkladem)...|Ana'liza elementarna-; Obliczono dla CnHiPsLN^S: C 62,3(7 H 4,79 N 11,10 Znaleziono: C 52,45' H 4,02 N 11,26 Plrzylklad LX. Kwas l-keto-iH-7-etyIotiazo- lo[3,2-a]ipkymidynokariboksyllowy-& 1,5 g estru etylowego kwaisu L-keto-lH-7-etylotia- zolo[3„2-alipirymid!ynokarboikisyliOwego-2 , ogrzewa sie na lazni iparowej z 15 ml 48P/o kwaisu bromo¬ wodorowego w ciajgui 20 ^ milnuit. W czasie 3 mdnutt zachodzi rozpuiszczenie, a po uplywie 10" minut zaczyna sie wytracanie produktu stalego. Po za¬ konczeniu okresu ogrzewania mieszanine reakcyj¬ na oModzi sie do temperatury pokojowej, rozoien- ' cza okolo 25 ml wody a surowy ;produkit wyodreb¬ nia przez odsaczenie. Nastepnie surowy produkt czesciowo oczyszcza sie przez rozpuszczenie w 1 N weglanie potasowym i wytracenie przez zakwa- ¦ szenie 3 N kwasem solnym. Po krystalizacji z kwasu octowego otrzymuje sie 594 mg oczysz¬ czonego kwasu l'-lketo-.lH-7-etyilótiazolo[3,2'-alpiry- mjidynokarbo(ksiylowego^2. Temperatura topnienia 20i6M2O9^G. lAnaliza elementarna.Obliczono dla CgH^O^S: C 48,21 H 3,60 N 12b49 Znaleziono: C 48,01 H 3,60 N 1(2,50 Przyklad LXI. Kwa& .l-keto-l'H-7-izoproipy- lotiazolo[3,2:-a]pirymidynokarboiksylowy-2. '9019 mg estru etylowego kwasu l-keto-lH-7-izoprQ- pylotiazolo^a-ajpirymiidynokarboksylowego-2 ogrze¬ wa sie na lazni parowej- z 10 mi 48i°/o kwasu bro¬ mowodorowego w ciag u 20i miinut. W czasie 5 mii¬ nut zachodzi caikowiite -rozpuiszczenie, a w ciagu 10. minut zaczyna wytracac sie produkt reakcji.Po uplywie okresu ogrzewania mieszanine reakcyj¬ na chlodzi sie do temiperatury pokojowej i surowy produkt wyodrebnia sie przez odsaczenie. Po kry¬ stalizacji z etanolu otrzymuje sie 5318 mig oczysz¬ czonego kwasu l-keto-lH-7-izopropylotiiazolo[3^- -a](pirymiiidynokariboksylowego-2. Temperatura top¬ nienia 2lli6t—l217°iC IP r z y k l ad LXII. Kwas 1-keto-1H-7-fenylocy- kloiheksenotiazolop^^a]ipirymid^noka'ribokisylowy-2. 9^8 g estru etylowego kwasu ll-keto-lH-7-fenylo-132 354 41 42 cyklo;heksenotiazoao'[3,2-a]pkymMyno^ go-2 ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z 20(0 ml 48?/o kwasoi (bromowodorowego w ciagiu 20' miimutt, przy czyni rozpuszczenie zachodzi po okolo 10. mi¬ nutach. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi 5 sie i wyodrebnia sie. surowy produkt przez odsa¬ czenie. Po krystalizacji iz kwasu octowego otrzy¬ muje isie 2,25 g oczyszczonego kwasu li-keto-lH-7- -fenyilocykloheksenotiaizoloISja-alipirymidyiniokarbo- ksylowego-2. Temperatura topnienia 224—2!2|6'0C io Analiza elementarna.Obliiczono dla C^H^NaPdS: C 62,56 H 4,32' N 8,$8 Znaleziono: C 612,26 H 4,111 N 8,612' Z lugów macierzystych otrzymuje sie w drugim rzucie 7014 'mg tytulowego zwiazku. Temperatura 15 topnienia 217M220°C.Pr z y ki l a d LXIII. Kwas l- cyklohielksenotiazoio[i3j2.-a.lipkymidynokarboksylo- wy-2. 27,5 g estru etylowego kwasu l-keto-lH-T^metylo- 20 cyMoheksenotiazolo[i3,2-a]|piTyimidyn^^ go^2 ogrzewa sie na lazni parowej w ciajgu I35 minut z 275 ml 481% kwasu bromowodórowego. Przezro^ czysty roztwór tworzy sie po uplywie 10 minut, a po uplywie 15 .minut zaczyna sie wytracanie 25 produktu reakcji. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do Iternperatury. pokojowej, po czym -wyodrejbnia' sie przez odsaczenie z przemyciem wo¬ da 14,9 g siurowego produktu. Temperatura topnie¬ nia li8a;5M183,5°iC. Po krystalizacji z dwumetylo- 30 formamidu otrzymuje sie 110/1 g kwasu 1-keto-llH- -7-metylcK:ykloheksenotiazolo[i3,2HaIipirymid'ynokar- boksylowego-2. Temperatura1 topnienia H83,5— 1<86,5°IC.Amaliza elementarna.- 35 Obliczono dla C^H^NaC)^: C 54,63* H 4,58 N 10,60 ^ Znaleziono: C 54,41 H <4J28 N 10,58 3,ltl g tytulowego*zwiazku otrzymuje sie w dru¬ gim rzucie przez wprowadzenie wody do dwume- tylloformamidowych lugów macierzystych. Tempe- 40 ratura topnienia 182—1$4°C, P r z ykla cT LXIV. *Kwas il-keto-aH-7y7-dwur metylocyklohieksenotiazololSyZ-aJpirymidynokarbo- ksylowy-2. 7,9 g estru etylowego kwasu . lTketo-lH-»7,7-dwiu- 45 metylocykloiheksenotiaizoloi[3,2-a]|pirymiidynokarbo- ksylowegó-2 razem z 80 ml 481% kwasu bromowo- dorowego ogrzewa sie na lazni .parowej w ciagu 50 minut. Wytracanie sie kwasui zaczyna sie przed rozpuiszczeniem estroi. Otrzymana mieszanine re- 50 akcyjna chlodzi sie, rozciencza okolo 100 ml wo¬ dy i wyodrebnia (przez odsaczenie 6,7 g surowe¬ go produktu z przemyciem niewielka iloscia, wody.Po krystalizacji z etanolu otrzymuje sie 4,7 g oczyszczonego kwasu l-keto^lH-Z^-dwuimetylocy- 55 kloheksenc4iiaizolo[3,2-a]pirymdd'ynokarboik&ylowe- go-2. Temperatura topnienia 'l^Hl^C Analiza elementarna.Obliczono dla Ci^l^^O^S: C 56,10J H 5,07 N 10,06 Znaleziono: _ ¦ ~ C 55<8|5 H 4,84 N 10J14 eo Przyklad LXV. Kiwas l-keto-lH-7-/2Ubutylo/ /tiazoloif3,2-aJ-fpirymidynokarlboksylowy-2. 2,0 g estru etylowego kwasu l-keto-lH-7-y,2^buty- 1o/tiiazolo[3,2-a}pirymidynokarboksylowego-2 razem z 20 ml 4)81% kwasu bromowodorowego ogrzewa sie 65 na lazni parowej w ciajgu 25 minut. W ciaga 5, minut nastepuje rozpuszczenie, a w ciagu 10 mi-" nut rozpoczyna sie wytracanie produktu reakcji.Otrzymana mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, po czym rozciencza oJ^olo 40 ml wody i wyodrebnia 1,3' g surowego produk¬ tu przez odsaczenie przemywajac niewielka iloscia wody. Po krystalizacji surowego produktu z oc¬ tanu etylu (zawierajacego niewielka ilosc etanolu, otrzymuje sie 60(8 mg oczyszczonego kwasoi 1-keto- -lH-7-i/^^butyloMiazolo[3,2-a]pirymidynokarboksy^ lowego-2. Temjperatura topnienia 194^1&7PC.Analiza elementarna.Obliczono dla CuHi2JN20SS: C 52,37 H 4,79 N 11,10 Znaleziono: C 52,;20' H 4,48 N 11,11.'Octanowe lugi macierzyste zateza- isie, w wyni¬ ku czego otrzymuje sie drugi rzut tytulowego zwiazku w niewielkiej' ilosci. ¦• .|P r z y k l a d LXVI. NH/5'-TetrazoliloM -keto-lH- -6,7-dwumetylotiazolo [3,2^-a]ipirymidynokarbona- miid-2. 36[7 mg (1;6 milimola) kwasu l-keto^lH-6,7-dwu- metyilotiaizolo[3;2-a]pirymidynokarboksylowego-2 rozpuszcza sie w 3 ml dwumetyloformamidfu przez ogrzewanie na lazni parowej, po czym dodaje sde 29i2 mg (1.8 miliimoia) l,r-karibonylodwuimidazolu.Natychmiast wystepuje wywiazywanie ; sie gazu.Tuz po ustamiiu wywiazywania sie gazu, podaje sie 153 mg (1,8 milimola) 5-aminotetrazolu. Tworzy sie roztwór i wydziela sde produkt w postaci stalej.Otrzymana mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wy¬ odrebnia surowy produkt przez odsaczenie. Po krystalizacji surowego, produktu z dwumetylofor- mamidu otrzymuje sie 3316 mg oczyszczonego N-/ /S^etrazoliloM^eto^H-O^ridwiume^ -ajpiryniidynokarbonamidu^. Temperatura topnie¬ nia 317°€. ... :.Ainaliza elementarna^ Obliczono dla Ci Znaleziono: C 4il,52 H 3,40 N 33,47 P r z y k l a d LXVII. N-ZS-TetrazoliloM-keto-lH- -6-metylo-7-etylotiazolo[3,2-a mid-2. . /< . 283 mg ,(|1,0 milimola) kwasu l-ketojlH-6^metyio- -7-etylotiazolo[3,2-a]fpirymlidiynokarboksylowego-2 rozipuszcza sie w 15 ml dwumetylofoirmiamidu i Oigrzewa na lazni parowej. Do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie 178 mg (il,l milimola) l,r-kaxbo- nylodwudimiidazoilu i po ulstaniu wywiazywania sie gazu dodaje sie 93,5 mg ft^l milimola) .^5-amino¬ tetrazolu. Po1 uplywie okolo .15 minut zaczyna wy¬ tracac sie produkt w postaci.stalej. Mieszanine re¬ akcyjna chlodzi sie i sajczy, w wyniku czego otrzymuje sie 227: mg N-ZS-HtetrazolilO/^l-keto-lH-' -6Hmetylo-7-etylotiazolo[3,2-a]pirymiid|ynolkar;bQina- niiidai'J2. Temperatura topnienia ^^LO^C.Analiza elementarna.Obliczono dla ChHhiO^NtS: C 48,27 H 3,63- N 32,11 Znaleziono: C 46^01 H 3,72. N 3H,8fi ' Przyklacl LXVIII. NH/5-Tetrazolilo/-l-keto- *lH-6-^tyIo-7Hmetylotiazolo[3,^na]ipiryanid^ bonamid-2. 47)6 mg (2,0 milimola) kwasu Hketo-l[H-6-etylo-7- -imetylotiazolo [3,2-a]pirymiidynokad:b0ksylowego-^/ rozpuszcza sie w dwiumety%fórmamidzie na lazni132: 43 parowej, ipo czyim do goracego roztworu dodaje sie 357 mg (2,2 miHiimola) l,l'-c^ukaribonyloimidazolu.Zachodzi wywiazywanie sie gazu i po jego usta¬ niu dodaje sie. 187 mg (2,2 midióno-la) 5-aminoitetra- zolu. W ciagu kilku minut zaczyna sde tworzyc 5 produkt reakcji w postaci staiej. Otrzymana mie- szamine reakcyjna dhftodzi sie, surowy produkt wy¬ odrebnia sie przez odsaczenie. Po krystalizacji z dwuime/tyiloformamidu otnzyimiuije sie 388 mg oczy¬ szczonego N-y!5MtetraJzolila'-l^ketojliH-6-etylo-7-m3- 10 tylotiazoilo[3,2-a]|pirymiidynoka(ribonaimidiu-2. Tem¬ peratura topnienia 303°iC (z rozkladem),.Analiza elementarna.Obliczono dla CuHnO^Nt^: C 43<,3 H 3,0 N 32^1 Znaleziono: C 413,6 H 3,9 N 3)2,3 15 P -r z yfc La d LX1X. N-y5-Tetrazolilo/-l-iketo-IH- -i6,7-idwiumetylotiazolo[3,2-a]pkyimidynokarbonamiid- -2. 2,52 g (10 moiliimoli) kwalsu lJketo-liH-6y7-'dwuety- lotiazolo-[3J2rta]!Diirymidynokarboksy,lowego-2 i l,78g 20 l,l'-karbonylodwuiniidaizolu iraizem z 15 ml dwu- metyttoforimanlidui ogrzewa sie na lazni parowej, w trakcie czego wystejpujie wydzielanie sie gazu i rozpuszczenie. Po ustaniu wywiazywania sie gazu , dodaje sie 1,13 g (M1 milimoli) 5-ani'inotetrazolu, po 25 czyni ogrzewanie kontynuuje isie przez 30 minut, a nastepnie miesizanine reakcyjna cModzi sie a wytracony surowy produkt wyodrebnia przez od¬ saczenie. Po krystalizacji 'surowego produktu z kwaisu octowego otrzymuje sie 1,11 g oczyszczone- 30 go NV5^j^'razoliio/-il4celto-lH-6,7-dwuetylotiaizo- lo[3^a]pirymidyn'Okairbonaniidu-2. Temperatura to¬ pnienia 283PC (z rozkladem): Analiza elementarna* Obliczono dla Ci^Hi^O^NTlS: C 45,13 H 4,li0- N 3<0,7O 35 jon molekularny 319.Znaleziono: ¦ C 45,18' H 4,24 N 30,52 jon molekullarny 319.Pr z yik l ad LXX. N-/5-TetaazoliW-l-keto-lH- K:yklo;pentenotiazolo[3,2-ia](piryniidynoka'rbon 40-. 378 mg tlG miilimoli) kwasu Hketo-lH-cykliopente- notiazoio-PjS-alipkymidjniokairboksylowego-a i 285 mg (17,6 mdlimoli) l,r-karbcnylodwuimidazolu ra¬ zem z 3 ml dwutmetyiloformaniiJdiu ogrzewa sie na lazni parowej, w trakcie czego zachodzi rozpuisz- 45 czanie sie i wywiazywanie sie gazu. Po jego usta¬ niu, dodaje sie 16(0 mg 017,6 milimoila) 5-aminoite- trazolu. W ciagu kilku minut zaczyna wytracac sie produkt reakcji. Otrzymana mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie i wyodrebnia sie surowy produkt 50 przez odsaczenie. Po krystalizacji z. dwumetylofor- mamidu otrzymuje sie 3U3 mg oczyszczonego N-/ /G-tetrazcMoZ-l^etonlH-cyMoper^ -ajpdrymidynokarbonamidu^. Temperatura topnie¬ nia 3ttO°C. " 55 Analiza elementarna.Obliczono dla. CnH^O^NrS: C 43,& H 3y0 N 32,3 ' Znaleziono: _ C (4|3,6l !H 3J3 N 32,0 Przyklad LXXI. N-l/5-TetirajzoliloM4cetb-lH- -cykloheksenotiiazolotS^-alipkynTiidynokarbonamid-a. «o 0y5 g (2 milimole) kwaisu l4ceto-lH-cyklohekseno- tiazoilo-[3,2La]pirymidynokairibQ|ksyilowego-2 i 0,36 g (2,2 midimola) l,ll'-kaTbcmylodwudniidazolu rozpulsz- cza sie w 3 ml dwumetyloforcinamidu w tempera¬ turze pokojowej, w trakcie czego zachodzi rozpuisz- «* 44 czanie i wywiazywanie sie gazu. Po ustaniu wy¬ dzielania sie gazu, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na lazni parowej i w trakcie tego jeszcze za¬ chodzi wywiazywanie sie gazu. Do goracego roz¬ tworu dodaje sie 0;li9 g (2,2 miflimola), 5-aiminote- trazolui i w ciagu kilku minut zaczyna sie wytra¬ canie sie produktu reakcji. Otrzymana miesizanine reakcyjna chlodzi sie a surowy produkt wyodreb¬ nia przez odsaczenie. Po krystalizacji surowego produktu otrzymuje sie 31(9 mg oczyszczonego N-/ /5^etrazoiiiWJl-keto^lH-cykiloheksenotiazolo[3,2- -a]pirymidynokairbonamidu-2. Temperatura topnie-. nia 3H0i°iC (z rozkladem). lAnaiiza elementarna.Obliczono dla C^nO^S: C 45,42 H 3,49 N 310,90 Znaleziono: C 415,159 H 3,62 N 30,44 Alternatywnie, 2,07 g kwasu rozpuszcza sie w 40 ml chlorku metylenu i 1,7141 ml trójetyloaminy w temperaturze K)°C, po czym w ciagu 20 iniinut dodaje sie 0,85 ml chiloromrówczanu etylui w 8,1 ml chilorku metylenu, utrzymuijac w tym czasie temperature reakcji w zakresie od 0 do 5°C. Po podstawieniu mJieszanany reakcyjnej w tempera¬ turze O^-^C w ciagu 45 minut, dodaje sie 0i,87 g '5-aiminotetrazolu w i8,;l mil dlwumetydaacetaimiidu i imieszanftne reakcyjna ogrzewa- sie do temperatury a0°€ w ciagu 2i5 minut i utrzymuje w tej tem¬ peraturze w ciagu 90' minut. iNaistejpnie produkt wyodrebnia sie przez odsaczenie, w wyniku czego otrzymuje sie 2,0 g tytulowego zwiazku. Tempera¬ tura topnienia 3018—i31iO°C. 3,9 g zwiazku wytwo¬ rzonego tym sposobem poddaje sie krystalizacji z dwuimetyloacetamidu, otrzymujac 3,1 g oczyszczo¬ nego N-y,5-tetrazoliilo/-(14cetó-dlH-cyklohefcsenotiazo- lo[3,2Ha.]pirymiidynokarbonamidu-2. Temperatura topnienia 314-^315°C.|S61 isodowa tego .amidu wytwarza sie przez roz¬ puszczenie 5,5 g (li7?3 miilimola) tego aimidu w 44 mil wody i 17,3 ml (17,3 milimola) mianowanego 1 N wodorotlenku (sodowego mieszajac w ciagu 30 nSfitttit (jpH MjO). Otrzymany roztwór klaruje sie i wytraca ,s61 sodowa przez dodanie 35 ml acetonu. Otrzymana zawiesine chlodzi sie do tem¬ peratury 5°C, doprowadza do utworzenia ziarni¬ stego osadu w ciagu 3 godzin i wyodrebnia 4,9 g soli sodowej przez odsaczenie przemywajac zim¬ nym acetonem. Zawiesina wytworzona ze 100 mg tej soli sodowej i 1 ml' wody wykazuje pH 10,22.Sól isodowa poddaje sie krystalizacji przez roz¬ puszczenie 2,3 g soli w 23 ml wody w temperatu¬ rze 6W°C. Klarowny roztwór chlodzi sie w ciagu 1 godziny do temperatury 5°C po czym doprowa¬ dza do (Utworzenia ziarnistego osadu w ciagu 1 godziny i przez odsaczenie wyodrebnia sie 1,68 g soli sodowej. Po 'dodaniu 100 mg przekrystalizo- wanej soli sodowej do 1- mi wody oznaczono war¬ tosc pIT, która wynosi 8,00., lAlnaliza.Obliczono dila C1^H1(pzN7lSiNa-3H20: H20 13,7; uby¬ tek ciezaru po sonszeniu (13,7; •równowaznik zobojejtnieniai 39S.132 354 45 4(5 Znaleziono: H20 13,43; u- bytek , ciezaru _ ¦¦ - po suszeniu : 13,8'; równo- .waznik zobo- ' . jejtaiienia 3191.Przyklad LXXII. N-/5-TefaazaMl!oM -cyfcloneptenotiazolo[3,2Ha]p^ 2yl g (8 miliimoili) kwasu l-keto-lH-cykloiheiP^eno- tiazolotS^^Jipirymid-yinoka^bolkisyilowego-a i 1,4 g (8,-8 milliimola) l,r-karbonylodwutaidaizoflu razeni z H5 mil dwumetyloformaonildu, ogrzewa sie na lazni parowej i po ulstaniu wywiazywania sie gazu dodaje sie 0,86 g (0,(8 milLmola)) jednowodzia¬ nu 5-amkLotetrazolu. W ciagu 5 niinut tworzy sie cialo stale. Po u|plywie (jeszcze 30 minut ogrzewa¬ nia mieszanine reakcyjna cModzi sie a produkt wyodrebnia sie przez odsaczenie. Po krystalizacji surowego produktu z dwumetyloformamidu otrzy¬ muje sie fljSl g oczyszczonego N-ZMetrazoliloi/-!- ^etcHlH-cykloheptenotiazolp[3,2-a]^ bonairmiduM2. Temperatura topnienia 205M2196oC (z rozkladem). ^ Analiza elementarna.Obliczono dla C^Ht^PSTyS: C 47,12 H 3,95 N 29,59 Znaleziono: C. 47,l(0i H 4,11 rj 29,72 Przyklad LXXIII. N-/5i-tetrazolil^-,l-keto- JlH^ykliookitenotiazoloJ3,2-a]ipiryni.iidynokarbona- mid^2. , 30© mg i(ljl milimoila) kwasu 1-keto-lH-cyklookte- notiazolo-fS^-alipirymid^okarboksylcwego-a roz¬ puszcza sie w 10 ml dwumetyiloformaimidu i ogrze¬ wa na lazni parowej. Nastepnie dodaje sie 196 mg (1,21 milimoila) il^-karbónyiodwuimidazolu, a po uistaniu wywiazywania sie gazu, 1013 mg (1,21 mi- limola) 5-aminotetrazolu,. Otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 10 minut, w trak¬ cie czego zaczyna sie wytracac produkt w postaci stalej. Naistejpnie mieszanine reakcyjna cModzi sie i wyodrebnia surowy produkt iprzez odsaczenia.Po krystalizacji z dwumetyloformamidu1. otrzymuje sie 1183 mg oczyszczonego N-ZS-tetrazolilo/^l-keto- -4H^cyklooktenotiazolo[3,2-a]|pirymidynokarbonanii- du-2. Temperatura reakcji 3U0ioC (z rozkladem)..Analiza elementarna.Obliczono dla C^H^O^NtiS: C 418,69 H 4,3& N 28,39 Znaleziono: % C 49,01 H 4,03 N 27,35 Przyklad ¦ LXXIV.; N-/5-tetrazolilo/-l-keto- -1H-7-metylotiazodo[3,2-a]|pirymidynokarbonaimiid^2. 0,91 g (4,3 milimola) kwasu lHketo4LH-7-imetylo- tiazolotS^-aJ-ipirymidynokarboksylowego i 0,89 g (5,5 milimola) l^-karbonyilodwiuiimidazoilu umiesz-.Ciza sie w 15 ml dwumetyiloformamddu i ogrzewa sie na lazni .parowej. Po uistaniu wywiazywania sie gazu dodaje sie 0,47 g (5,5 milimolai) 5^amino- tetrazolu. Przed1 uzyskaniem calkowiteao rozpusz¬ czenia, zaczyna sie wytracac nowy produkt w po¬ staci staiejt. Po uplywie kilku minut, mieszanine reaikieyjna cfolodzi sie i wyodrebnia isurowy pro¬ dukt przez odsaczenie. Po krystalizacji z dwume- tyloformamidu otrzymuje sie 1,0 g oczyszczonego N-^5-rtetrazoli'loM -kejto -lH-7-iinetylotiazollo[3,2-a]Epi- rymidyaiokai di0°c. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 Obliczono dla C9H.iO$I7S: C 38,99 H 2,54 N 36,36 Znaleziono: C 3i8,97 H 2,73 N 34,97 Przyklad LXXV, N^5-tdtrazol)ilo/-l-keto-lH- -tiazoloIS^-alHpirymMynokarbonamid^. 1,96 g (il0 milimoli) kwasu. l-keto-dH-tiazolo[3,2-a]- npkyniidyn'Okair,bóksylowego-2J rozjpuisizcza. sie w 20 ml dwumetylofoinmamiidu na lazni parowej, po czym dodaje sie 1/718 g (lii,0 miMimola) l,l'-karbo- nyflodwuimidazolui i (po u[plywie wywiazywania sie gazu dodaje sie 1,0.3' g (11 malimoli) jednowodzia¬ nu '5-aminotetirazalu. W ciagu: mniej niz 1 minuty tworzy sie produkt w postaci (stalej. Otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie Tprzez dodatko¬ wa 16 minut, a naistejpnie chlodzi a surowy pro¬ dukt wyodrejbnia przez odsaczenie. Po krystaliza¬ cji z dwumetyloformamidu otrzymuje sie 1,8 g oczyszczonego N-^5^tetrazollilo/-r-keto H-tiazolo[3,2- -a]-(pirym-idynokarbonamidu-2. Temperatura topnie¬ nia 3IH5i0iC. ' 'Analiza elementanna.Obliczono dla CgH^OaLN^S: C 316,50 H 1,91 N 37,25 Znaleziono: ^ C 36,60 H 2,26 N 37,72 przyklad 'LXXVII. N^/5-Tetrazoli)lo/-l-keto-l- -H^6Hmetylotiazolo [Q^a])pirymidynokarbonamid-i2. 2,H0 g (10 mlildmodi) kwasu 14reto-lH-6-metylotia'- zolo-[3,2-a]ipirymiidynokainboksylowegoJ2 i I,7i3 g (11 miiimoli) ^r-kairbonylodwutaidazolu razem z 15 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie na lazni parowej, Nastepuje wywiazywanie sie gazu i roz¬ puszczanie. Po zakonczeniu wydzielania sie gazu dodaje esiie 1,13 g dl milimoli) jednowodzianu 5- -aiminotetrazolu. W ciagu mniej niz 1 minuty two¬ rzy sie produkt w postaci stalej. Po uplywie 5; mi¬ nut ogrzewania mieszanine reakcyjna CModzi sie i ipo przesaczeniu otrzymuje sie 2,93 g N-/5-tetra- zoliilo/-'l'-ketoJlH-6Hmetylotiazolo-[3,2-alipirymidyno- karibonamidui-^. Temiperatura topnienia 318°C.Analiza eilementarna.Obliczono dla C9H^N7iS: C 38,99 H 2,34 N 35,36 ' ZnaJleziono: C 39,315 H 3,00 N 36,06 -* P r z y kl a d LXXVIII. N-^-Tetara'2rolMo-l-keto-aH- -6-etylotiazolo[3,2-a]|pkym-idynotoarbonaimid-2.. - 4,4)8 g (20 miilimoli) kwasu l-keto-lH-6-etylotiazolo- -[3,2-a]-ipirymiidynokarboksylowego-a i_ 3,57 g (i22 milimole) ljr-karbonylodwuimidazolu razem z 20 nul dw^imetyioformamidui ogrzewa sie na lazni pa¬ rowej. 'Zachodzi wywiazywanie . sie gazu i rozpu- sizczanie. Po ustaniu wywiazywania sie gazu do¬ daje sie 2,27 g (22 mdlimole) jednowodzianu 5- -a*ninotetrazoiu. W ciagu 1 minuty tworzy sie [produkt istaly. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie jeszcze przez 15 minut, po czym cModzi a sur-o- wy produkt wyoidrejbnia za pomoca odsaczenia. Po krystalizacji z dwumetylo-formamidu otrzymuje sie 4,7 g 'oczyszczonej N-5HtetrazoliloM-keto-lH-6-ety- lotiaz'Olo-[3,i2-a]-ipirymidyny. Temperatura topnienia 274°C (z rozklaidem).Analiza elementarna^ Obliczono, dla C1(itl20^iS: C 41,23 H 3,11 N 3)3,66 Znaleziono: C 41,411 H 3,30 N -313,04 Pr z yk la d LXXViIII. NH/5-Tetrazol'ilo/-l-iceto- -1H- 7-/S-metylo^-propyla^tiazolotS^-alipirymidyno- karbonamid^-2i. 2,52 g ((10 milimoli) kwasu l4ceto-HH-7-/2^metylo-132 354 47 4S -^^paroipyiloZ-tiazoloIS^i-alipiryimldynokairbaksyloiweigo- -2 i 11,78 g dli miliimoM) ljl'-kairbonylodwuimida- zoOu razem z 15 ml dwumetylotformaimidu ogirze- wa sie na lazini ipatrowej. Zacliodzi wywiazywanie sie igazu i rozpuszczanie i /w ciagu k'ilkiu~ minut 3 tworzy sie produkt w postaci stalej. Ogrzewanie kontynuuje sie w, ciagu ogólem okolo 1*0 minut, po Iczym otrzymana mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wyodrebnia surowy produkt przez odsacze¬ nie. Po krystalizacji z dwumetyloformaimidu otrzy- 10 muije sie 1,62 g oczyszczonego N-yi5-tet(razolildt/,-,l- -keto-lH-7-/2Hmetyilo-2HprQpyloMia!zolo[)3y2-a]pirymi- dynokafbonaimidu-2. Tecmiperatuira, topnienia 230,oC (z rozkladem)/' Analiza elementerna, 15 Obliczono dla Ci2H1iO^N7S: C 415,18 H 4,10 N 30,70 Znaleziono: C 415,212 H 4,4(0 iN 310,015 •Przyklad LXXIX. N-/5-Tetra:zoliilo/-l-keto-lH- -7-etylotiazolo[3,2-a]jpkym'Mynokaitoinamid,-2. * 502,5 mg (2,24 milimola) kw.aJsu l^eto-HH-7-etylo- 20 ' t:azolo[3J2l-a]ipia:ymi'dynokairboksylowego-2 i 39i9,7 mg (2,46 miiimola) |l,r-kairbonylodwuiimidazolu razem z 3- ml Idwumetylofonmiaimidu ogrzewa, sie na lazni parowej. Nastepuje rozpuszczanie sie oraz Wywia¬ zywanie sie gazu. Po ustaniu wydzielania sie ga- 25 zu, dodaje sie 263,0 mig (2,45 miliiimola) jednowo- dzianu 5-aminotetTazolu. Powstaje klarowny roz¬ twór i po "Ulplywie 2 minut zaiczyma sie wyitirai:ac cialo stale. Naistejpnie mieszanine reakcyjina, ogrze¬ wa sie jeszcze przez 20 minut, :po ozym. chlodzi 30 do temiperatury pokojowej a surowy iprodukt wy¬ odrebnia za pomoca odsaczenia. Po krystalizacji z dwumdtyloformamidu otrzymuje, sie 4136,8 mg o- czyszczonego N-/5-tetrazoliilo/-l-keto-ilH^7^etylotia- zólo[3,2-alpirymidynoka^bonaimidu. Temperatura 35 topnienia 2'91M2i6i20C i(z rozkladem).Analiza elementarna.Obliczono dla Ci^H^NfOiS: C 41,^3 H 3J11 N 33,66 jon molekularny <291.Znaleziono: C 41,36i H 3,31- N 33,55 40 jon molekularny 291. ¦ Przyklad LXXX. N.-/5-Tekazolilov'-l-keto-iH- -7-izqprQpylotiazolo[3^!-a]|piirymidynokarbonaimid-2. 537 mg (2,26 miliimola) kwaisu l-keto-lH-7-izoipro- ipylotiazolot3,2-a]jpiirymidynokarboksylowego-2 i 401 43 mg (2,47 milimola) 1,1'-karbonylodwuiniidaizoiu ra¬ zem z 3 ml dwumetylofcirmaimidu ogrzewa frie na lazni parowej. Zachodzi rozpuszczanie oraz wy¬ wiazywanie sie gazu. Po 'ustaniu wydzielania sie gazu, dodaje sie 2515 mg (2,47 milimbla) jednowo- so dzianu 5Taiminotetrazoilu. Niezwlocznie zaczyna sie wytracanie produktu reakcji. Ogrzewanie konty¬ nuuje sie iprzez 2|9 minut, po czym mieszanine re¬ akcyjna 'chlodzi sie i wyodrebnia surcwy produkt iprzez odsaczenie. 'Po krystalizacji z diwumetylo- 55 formamidu otrzymuje sie Qj2S mg oczyszczonego N-;5-tetrazalilo/-i-ketOHlH-7-izoipropylotiai-roilo[3,2-a]- ipi'rymiidynokairbonaimldu-2. Temperatura topnienia 3K)0oC.Analiza elementarna, bo Obliczono dla CnK^O^S: C 43,27 H 3,$3 iN 3i2,ilH Znaleziono: C 43,34' H 3,76 N 311,82 Przyklad LXXXI. .N-/5-Tetrazolilot'-l-keto-lH- -7-fenyiloicykloheksenotiazolo[3,2-aJipirymidynokairbo- namlid-fi. 05 980 mg (3J0 milimola)'kwaisu il-keto-lH-7-fenylo- cytoloheksenotiazOlo[3,2-a](piryniidynokar!bok!sylo go-2 i 3(210' mig (3,1 milimoila) l,l'-ka(rbonylodWu- imidazolu razem z '12 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie na lazni parowej j. po ustaniu wy¬ dzielania sie gazu dodaje sie 496 mg (3,1 miilimola) jednowodzianu 5-an\iinotetrazolu. Po uplywie l0 minut zaczyna sie wytracac produkt reakcji. Po uplywie ogólem- 1 godziny ogrzewania, mieszanine, reakcyjina chlodzi sie do temperatury pokojowej i wyodrebnia sie '312 mg surowego produktu przez odsaczenie; Po krystalizacji z dwumetyloformamd- du otrzymuje sie 131,5 mg oczyszczonego N-/5-te- trazoili)loM(-keto-lH-7-fenylocykaoheksanotiazolo[3,2- -a]p:rymidynokarbonaimidu-2., Temperatura topnie¬ nia 30t0i°iC.'Ainaliza elementarna. '/ Obliczono dla Ci^Hi^NtS: C 5(4,9(5 H 3,84 N 24,02 Znalezionoi C 54,39 H 3,j93 N 24,61 Przyklad LXXXIII. N-/5-Tetrazoililo/Hl-keto- -7H-7-meitylocykiloheksenotiazO'lo[3,2-a]ipirymidyno- kairbonamid-.2. 1.0< g ('3,7©. miilimola) kwasu l-keto-lH-7-metylocy- )kloheksenotiazolo[3,2-a]pirymidynokaa:bokjsylowego-2 i 6175- mjg (4,116 milimola) l,l'-karb^nyIowduiimida- zolu razem z 6 mfl dwumetylofoirjmamidu ogrzewa sie na lazni parowej. Wywiazuje sie gaz i pow¬ staje roztwór. Po ustaniu Wywiazywania sie gazu, dodaje Isie 429 mg (4,16 milimola) 5-aminotetra- zolu i ogrzewanie kontynuuje, sie. Po uplywie kilku minut zaczyna tworzyc sie osad. Po uply¬ wie 30 minut mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wyodrejbnia przez odsaczenie surowy produkt.Temperatura topnienia 30I0*°C. Po, krystalizacji z dwumetytóormaimiidu otrzymuje sie 9810 mg o- czyszczonego N-/5-tetrazolilo/-1-keto-lH-7-metylo- c^kloheksenotiazolotS^-alipirymidynokarbonamidu-^.TemiperaJtura topnienia i3K)iO^C. lAnaliza elementarna.) Obliczono dla C^H^O^NrS: C 47,12 H 3,015 N 29,50 Znaleziono: C 47,32/ H 4,H8 N 20,60 ¦ Por.zyk lad LXXXIII. N-yl5-tetrazolilo/-a-keto- -l|H-7^7-idwumetylocyklohekisenotiazolo[3,2-a]|piirymi- dyinokarbonamid-2. 5i!i8 , mg (2,0' miilimola) kwaisu l^eto-IH-7,7-dwu- metylocykloheksenotiazplo [3„2-ia]|prrymidynokarbok- isylowego-2 i'397 mig ^2,2 milimola) ly^-kairbonylo- dwuiiimiidazolu razem z 3 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie na lazni pairowej. Naistejpuje wywia¬ zy/warnie sie gazu i powstaje roztwór. Naistejpnie, po ufcltaniu wydzielania sie gazu, dodaje sie 227 mg (2.2 milimola) jednowodzianu 5-aminotetrazolu i ogrzewanie kontynuuje sie przez 20 minut. Mie¬ szanine reakcyjina chJlodizi sie i wyodrejbnia 561 mig surowego produktu iprzez odsaJczenie. TemperatuTa topnienia »3lOO°iC. -Po krystailizacji z dwumetylo* formaimidu otrzymuje sie 4619 mg 'oczyszczonego N1- /5-ltetirazolilo/-l-keto^lH-7,7-dwumetylotiazolo [3 ^2-a]- piirymidynokarbonamidu-2. Teimjperatura topnienia i3(0K)oiC. .Analiza elennenitairna.Obliczono dla C^H15OjN^S: C 418,69 H 4,319 N 28,39 Znaleziono: C 48,8fll H 4;1^'N 28,42 P r z y k l ad LXXXXV, Nn15HtetrazoMloM-feeto-49 132 354 50 -liH-7^jbultylQ/-ltiazolo[3J2-a]ipiryimiidynok.a'rbona[niid -2. 3i7i9 mg dl,5 imiliiimola) kwasu 14ceta-'lH-7-/2-bu.ty- lo/^iazoloIS^-alipijyimidyinolkarboIksylowego-a i 2,70 mig (1,60 milimola) l(,r-karbonylodwuimddazolu ra- 5 zem z 3. ml dwubnetyloformaimidu ogrzewa sie na lazni parowej. Wywiazuje sie gaz i powstaje roz¬ twór. Po zakonczeniu, wydzielania sie gazu dodaje sie 170 im|g (1,65 miilimola) jednowodzianu 5^amino- tetrazoilu. W czasie kilku Jminut tworzy sie osad1. 10 Otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2i0 minut, po czym chlodzi do temperatury pokojowej i wyodrebnia surowy- produkt przez odsaczenie. Po krystalizacji otrzymuje sde 24i7 img oczyszczonej N-,/^Htetrazolilo(/-li-iketo-lH-7-/2-butylo/- 15 tia;zolo [3 ,2-a ]|pirymiidyny. Temperatura t opmienia 30lO°lC, Analiza elementarna.Obliczono dla Cj^H^O^N^S: C 45,1Q. H 4,10 N 3)0,70 Znaleziono: C 45,13 H 4,05 N 30,68l 20 Z a a t r z e z en i a (patentowe 1. 'Sposób wytwarzania nowych N-/6-tetrazolilo/- 25 -14ceto^lH-tiazolo{;3,2^^.]|piiryimM.yaiokarbonamiid6w-2 .o ogólnym wzorze 1, w którym Rj i R2 'niezalez¬ nie oznaczaja atom wodoru lufo rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla albo Rj i R2 razem tworza rodnik alkilenowy o 3—Q atomach wegla lufo- fe- 30 nyloalkiileinoiwy o 9—ill atomach wegla, przy czym talk utworzony uklad pierscieniowy jest 5'—8 czlo¬ nowy, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze 'zwiazek o ogólnym wzorze 14, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, 35 poddaje sie reakcji z co najmniej jednym równo¬ waznikiem molowym 6-amiinotetrazolu w* obecno¬ sci co najmniej jednego równowaznika molowego czynnika odwadiniiajiaco-sprzegajiacego w tempera¬ turze od 20° do 110°C w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym i ewentualnie wytwarza sie far¬ maceutycznie czynna sól* produktu o wzorze 1. 12. Sposób wedlulg zastrzezenia 1, znamienny tym, ze jako czynnik odwadniajaco-isprzegaijacy stosuje sde dwucyklóhekisylokarbodwuiimid. 3. Sposób wytwarzania nowych N-/5-)tetrazolilo/- -1 -keto- 1(H-1iazo 1 o ['3,2- a ]|pirymidynokarfoomaimiidów-2 o ogólnym wzorze 1, w którym Rj i R2 niezalez¬ nie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy b 1'—15 atomach wegla, albo R± i R2 razem two¬ rza rodnik alkilenowy o 3»—9 atomach wegla lub feinyloalkilenowy o 9—11 atomach wegla, przy czym tak utworzony uklad pierscieniowy jest 5-—3 czlonowy, lub ich farcmaceuitycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze '14.J w którym Rj i lR2 marja wyzej podane znaczenie, ^poddaje sie reakcji z równowaznikiem molowym zwiazku o ogólnym wzorze 17, w któ-. rym iR oznacza rodnik alkilowy, benzylowy lub fenylowy, w obecnosci co najimniej [jednego rów¬ nowaznika trzeciorzedowej aminy w temperaturze od —40° do 25°C w obojetnymi rozpuszczalniku organicznym a otrzymany roztwór izwiazku* o ogól¬ nym, wzorze 13, w którym Rj, R2 i R maja wy¬ zej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z jed¬ nym równowaznikiem molowymi 5-aminotet'razolu' w temperaturze od —'40l rozpuszczalniku organicznym i ewentualnie wy¬ twarza sie farmaceutycznie czynna sól produktu o wzorze 1..132 354 Ri ,S R2AV^N crr\ ckCnnh- Wzór 1 N-N < II N-N X CH2 CH2 x Wzór 2 CH2 CH2 .^CH2' mor 4 CH2 .¦ CH .ChVC^ • Wzór 6 CH3 i CH2 CH3 CH3 WzOr3 CH3\p^- CH: CH2 CH2 y Wzór 5 CH; CH2-CH2x CH2-CH2' Wzór 7 /CH2 CH2 ch3-ch CH; CH2-CH2 \ CH2CH2 CH; Wzór 8 C6H i ans CH2-CH2 Wzór 9 / xCHN CH2 XCH^ Wzór 10 CH3^/CH; /CH2 C6H5-CH N CH2 XCH2" Wzór 11 CeH^C X CH2- VCH2" Wzór IZ R1 s R2 rAj CeHs-CH .CH2-CH2. -r^ CH2-CH2 Wzor 13 1 -N / °^ r O^OH H Wzór 15a Wzór 14132 354 <, ,N=N Kl-NN . H Wzór 15 b O O O Q N-N WzOr 16 |_| Cl-C-OR WzOr 17 lx (T O-C-OR O Wzór 18 R R2 lwTS /0C2H5 £^LW(RiOX)8C-C. H WzOr 19 Wzór 20 RV-S Ra^N^NH QR3 CKC"0R3 Wzór 21 Rr £ N^Lxr^L/H DowthermA R2 N ^N J L_u_b l^2 SJ (CF3C0h0 O" )T 0^ 0R3 H+, H20 R 7- -L R OH fyzc^r 4 H2 N-N ^ l| 1JJ—N H N-N "'Tr^ ^ ii Jl7 J^ SN-N R2 n Cf~ Wzór 15 r 0* V0H Sprzeganie odwadni'a[qce lub poprzez mieszany bezwodnik Wzór 44 Schemat -i132 354 Wzór 23 £ 4 II ?// Wzór 24 Wzór 26 Wzór 27 Wzór 23 Wzór 30 o? 9 R'3N ^C^^e 0 a R'i N ¦ HCl Cf ^0-C-OR O Schemat 2 DN-3, zam. 129/87 Cena 100 zl PL PL PL PL