DE3050491C2 - 1-Oxo-1H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäuren - Google Patents

1-Oxo-1H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäuren

Info

Publication number
DE3050491C2
DE3050491C2 DE3050491A DE3050491A DE3050491C2 DE 3050491 C2 DE3050491 C2 DE 3050491C2 DE 3050491 A DE3050491 A DE 3050491A DE 3050491 A DE3050491 A DE 3050491A DE 3050491 C2 DE3050491 C2 DE 3050491C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxo
pyrimidine
ethyl
carboxylate
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3050491A
Other languages
English (en)
Inventor
Saul Bernard New London Conn. Kadin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE3050491C2 publication Critical patent/DE3050491C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

Die Erfindung betrifft l-Oxo-lH-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäuren, welche Zwischenprodukte zur Herstellung von erfinderischen N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxamiden gemäß DE 30 43 979 sind.
Die erfindungsgemäßen Säuren der allgemeinen Formel (II)
worin Ri und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, und ihre pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze sind ί neue Verbindungen. Bekannte Säuren sind die der allgemeinen Formel II, für die Ri und R2 Wasserstoff oder Rj Methyl und R2 Wasserstoff sind (Dunwell et al, J. Chem. Soc. (C) 1971,2094). Diese Veröffentlichung offenbart keine Brauchbarkeit für die Säuren.
In der DE 30 43 979 der Anmelderin ist beschrieben, daß die End-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
und ihre pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze oral wirksame antiallergische und überraschend geschwürwidrige Mittel sind. In der Formel (I) sind Ri Wasserstoff und R2 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R2 Wasserstoff und Ri Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Rj und R2 Methyl oder Ri und R2 bilden zusammen einen dritten, 5- bis 8gliedrigen Ring und sind Alkylen mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, z. B.
CH3
CH2
/
CH2
2
\
CH
CH2
/ CH2
/ \ CH3 CH3
30 50 491 CH3 CH3
\ /
C
CH2 / \
/ \ CH2
I
CH2
ι		 I
CH2
CH2 \ /
\ /
CH2
CH2
CH2
CH3
CH CH2
CH2 CH2
I \
CH CH2
CH3 CH2 CH2
CH2
CH3-CH \
CH2
2
\
CH2
CH2
CH2-CH2
CH2
CH2
CH2-CH2
oder Phenylalkylen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, ζ. Β.
~ C6H5
I CH2
CH / \
/ \ C6H5-CH CH3 CH2
\ / CH1 C
CH2 \ / /\
CH2 C6H5 CH2
CH2-CH2
C6H5-CH
CH2-CH2
Mit der Bezeichnung »pharmazeutisch annehmbare kationische Salze« sind Salze gemeint, wie die Alkalimetallsalze, z. B. des Natriums und Kaliums, Erdalkalimetallsalze, wie z. B. des Calciums und Magnesiums, Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen, wie Aminen, z. B. Triäthylamin, Tributylamin, 60 Piperidin, Triäthanolamin, Diäthylaminoäthylamin, N.N'-Dibenzyläthylendiamin und Pyrrolidin.
30 50 49ί
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf folgendem Weg hergestellt:
OC2H5
10
20 25 30 35 40 45 50 55
ϊ 60
65
Ri
V,
11*3
+ (R3OOC)2C=C
NH2
Wärmeübertragungsmittel A
oder (CF3CO)2O
Ri
c f \
O OR3
H+, H2O
Z' \
O OH
5 1,
R2 NH
OR3
C CH y \ '/ O C
'/ \ O OR3
Die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu den Carboxamidderivaten (I) der DE 30 43 979 läuft nach folgendem Schema ab:
Ν—Ν
Il
Ν—Ν
dehydratisierendes
?uppeln
oder über gemischtes Anhydrid
(I) ίο
Verbindung
15
Diese Weiterverarbeitung ist in der DE 30 43 979 ausführlich beschrieben.
In der ersten Stufe der Synthesefolge wird das entsprechend substituierte 2-Aminothiazol mit einer stöchiometrischen Menge eines Dialkyläthoxymethylenmalonats, gewöhnlich mit dem leicht verfügbaren Diäthyläthoxymethylenmalonat, kondensiert, wobei die Wahl des Esters für die Erzielung der letztlich gewünschten erfindungsgemäßen Produkte unkritisch ist Die Kondensation erfolgt bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 125°C. Tiefere Temperaturen sind nicht wünschenswert, da die Reaktion zu langsam abläuft. Höhere Temperaturen können angewandt werden, scheinen aber keine Vorteile zu bieten. Die Reaktion erfolgt so bequem als Schmelze. Sie kann natürlich auch in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, z. B. Äthanol, Ν,Ν-Dimethylformamid, Acetonitril, durchgeführt werden. Unter praktischem Gesichtspunkt erscheint ein Lösungsmittel unnötig. Die Kondensationsprodukte sind 4- und/oder 5-substituierte 2-(2,2-Dicarbalkoxyäthenylamino)thiazole. Wenn Ri und R2 zusammen ein Ringsystem bilden, werden die Nomenklatur- und Benennungssysteme wie folgt modifiziert:
Cyclopentenothiazol
Cyclohexenothiazol
20
25
30
35
.5 iy
Cycloheptenothiazol
Cyclooctenothiazol
Eine andere Bezeichnung für die Cyclohexenothiazole ist Tetrahydrobenzothiazole.
Die zweite Stufe der Synthesefolge ist die Cyclisierung der 4- und/oder 5-substituierten 2-(2,2-Dicarbalkoxyäthenylamino)thiazole unter Eliminieren eines Äquivalents Alkanol (Äthanol im Falle des Äthylesters). Nach einer Methode erfolgt diese Cyclisierung durch Erwärmen der Zwischenstufe auf eine Temperatur von etwa 175 bis etwa 250° C, bis die Reaktion praktisch beendet ist, gewöhnlich in etwa 1 bis 2 h. Die Cyclisierung erfolgt vorteilhafterweise unter Erwärmen der Zwischenstufe in einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel, d. h, in einer Verbindung, die die Reaktionstemperatur zu steuern erlaubt, gegenüber den angewandten, verhältnismäßig hohen Temperaturen stabil ist und mit dem Aüsgar.gsRiaierial oder den Cyclisieningsprodukten nicht reagiert. Repräsentativ für solche Verdünnungsmittel sind hochsiedende Kohlenwasserstoffe, wie Perhydronaphthalin, Mineralöl, Diäthylbenzol, Essigsäureanhydrid/Schwefelsäure, Diphenyläther und Diphenyl, insbesondere mit 265% Diphenyl und 73,5% Diphenyläther.
Andererseits erfolgt die Cyclisierung unter milderen Bedingungen (70 bis 13O0C) durch Erwärmen der Zwischenstufe in Gegenwart eines Oberschusses (1,1 bis 3 Äquivalenten) Trifluoressigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bis die Umsetzung beendet ist (z. B. 15 bis 20 h bei Rückflußtemperatur des Toluols). Nach beiden Methoden sind die Cyclisierungsprodukte Alkyl-l-oxo-lH-6- und/oder -7-substituierte thiazolo[3,2-a]pyrirnidin-2-carboxylate.
Wenn Ri und R2 zusammen ein Ringsystem bilden, werden Nomenklatur und Bezifferung wie folgt modifi-
40
45
50
55
60
1-Oxo-l H-cyclopentenothiazoloß ,2-a]pyrimidin
1-Oxo-l H-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin
1-Oxo-l H-cycloheptenothiazolo[3,2-a] pyrimidin
1-Oxo-l H-cyclooctencthiazolo[3,2-a]pyrimidin
Die l-Oxo-lH-cyclohexenothiazolotai-alpyrimidine werden andererseits als 6,7,8,9-Tetrahydro-l-oxo-IH-pyrimidino[2>l-b]benzthiazole oder unter Verwendung eines anderen Bezifferungssystems als 5,6,7,8-Tetranvdro-4-oxo-4H-pyrimido(2,l-b)benzthiazole bezeichnet. .
Die Kondensation und die Cyclisierung können einfach durchgeführt werden, ohne die Zwischenstufe 2-(2,2-Carbalkoxyäthenylamino)thiazol abzutrennen, und zwar entweder, indem eine ausreichend hohe Reaktionstemperatur angewandt wird, so daß sowohl die Kondensation als auch die Cyclisierung ablaufen, oder durch Kondensieren, wie oben beschrieben, und anschließende Zugabe eines inerten Lösungsmittels ^enn nichι schon vorhanden) und eines Überschusses an Trifluoressigsäureanhydrid (2,1 bis 4 Äquivalente) und Durchfuhrung der
Bei einer begünstigten Arbeitsweise werden die Schritte des Kondensierens und des Cyclisierens, wie oben beschrieben, getrennt durchgeführt Das Isolieren der Zwischenstufenverbindung und ihre anschließende reinigung vor dem Cyclisieren liefert im allgemeinen ein qualitativ besseres Cychsierungsprodukt. _
Die durch die obige Kondensation/Cyclisierung erhaltenen Ester werden dann zu de η entsprechenden 11-Oxo-1H-6- und/oder -7-substituierten-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäuren hydrolysiert Die säurekatalysierte Hydrolyse wird bevorzugt Rückflußkochen des Esters in 48<>/oiger Bromwasserstoffsäure bis zur vollständigen Hydrolyse (0,5 bis 3 h reichen im allgemeinen aus) ist eine besonders geeignete Methode. Wenn Schäumen ein Problem darstellt kann die Hydrolyse bei geringfügig erhöhtem Druck erfolgen, z. B. be. ca. 0,48 bar Überdruck
bev£e der erforderlichen 2-Aminothiazol-Ausgangsmaterialien sind in der Literatur beschrieben Die nicht beschriebenen können durch Kondensieren des geeigneten «-Halogenketons mit Thioharnstoff oder durch Kondensieren des geeigneten Aldehyds mit Thioharnstoff und Sulfurylchlorid, wie in den Beispielen 1-7 veranschaulicht hergestellt werden. «-Halogenketone werden, wenn nach der Literatur nicht verfugbar nach Standardarbeitsweisen erhalten, z.B. durch Halogenieren von Ketonen (z. R Catch et al, J. Chem Soc272 (1948); Levine, Org. Synthesis Coll. Bd. II, 38 (1943); Buchman «^Ι^^*^*^^^ Einwirkung von Halogenwasserstoffen auf Diazoketone (z. B. Catch et al, J. Chem. Soc, 278 (1948), Lutz et al, J. Org. Chem. 12, 767 (1947); Wagner et al, J. Am. Chem. Soc. 72, 2884 (1950)) durch Decarboxylieren von „Ja W-ketosäuL (McPhee et al, J. Am. Chem. Soc. 66 1132 (1944» und,durch spontane Spaltung der
ibromderivatevonAlkenylesterniz.B.Slaninaetal.J.Am.Chem.Soc.SS.Sgiiigse)) __ _ ^ r. j t..u Die Umsetzungen in der Synthesefolge, die von 2-Aminothiazoien zu aen aäuren uer onmuung ,u,.ren, werden bequemerweise durch Standard-Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten mit einem UV-Indikator, von zahlreichen Quellen im Handel erhältlich, verfolgt Das Elutionsmittel wird variiert, so daß es zur durchgeführten Umsetzung und zur Art der Substituenten paßt, um Rf-Werte zwischen 0 und 1,0 zu erhalten und die in die Reaktion eintretende Zwischenstufe und das dabei gebildete Produkt zu unterscheiden Ein fur die Thiazol-Bildung, die Kondensation, Cyclisierung und Hydrolyse hierbei besonders geeignetes Elutionsmittel oder-system ist Chloroform/l % Äthanol. u„cto\
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele 1 bIS 33 die Herstellung von Ausgangsverbindungen und die Beispiele 34 bis 47 die Herstellung von erfindungsgemäßen Sauren betreffen. Das Beispiel 48 zeigt die Verwendung der erfindungsgemäßen Stoffe bei der Synthese eines Amids der allgemeinen Formel (I).
Beispiel 1
2-Amino-cycloheptenothiazol
Thioharnstoff (41,9 g, 0,55 Mol), 2-Chlorcycloheptanon (72,3 g, 0,49 Mol) udn 500 ml Äthanol wurden vereinigt und 7 h rückflußgekocht. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, worauf ein halbfestes Material zurückblieb, das zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt wurde. Nicht-umgesetztes Chlorketon, aus der Äthylacetatphase durch Abziehen des Lösungsmittels gewonnen, wurde mit 20 g Thioharnstoff und Äthanol zusammengebracht, 24 h rückflußgekocht, vom Lösungsmittel befreit und zusätzliches Rohprodukt zwischen Äthylacetat und Wasser, wie oben, verteilt. Das Produkt wurde gewonnen, indem die wäßrige Phase mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht, in Äthylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zu einem Öl eingeengt, durch Verreiben mit Hexan in den festen Zustand überführt und filtriert wurde. Gereinigtes 2-Aminocycloheptenothiazol (49,5 g, Schmp. 77—78,5° C) wurde durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhalten.
Beispiel 2
2-Amino-4-isopropylthiazoi
Thioharnstoff (52,5 g, 0,69 Mol) wurde in 400 ml Äthanol aufgeschlämmt. l-Brom-3-methyl-2-butanon (109,5 g, 0,66 Mol) wurde dem Brei zugesetzt. Die exotherme Reaktion führte zum Auflösen und zu Rückfluß. Dieser wurde durch einstündiges Beheizen von außen aufrechterhalten. Das Lösungsmittel wurde durch Abdestillieren und Abziehen entfernt, um ein Öl zu ergeben, das beim Stehen kristallisierte. Die endgültige Reinigung des 2-Amino-4-isopropylthiazol-Hydrobromids (104,4 g, Schmp. 74— 76° C) erfolgte durch Verreiben mit Äther.
Das Hydrobromid wurde in die freie Base (58,6 g) überführt, indem das Salz in Wasser gelöst, mit überschüssigem Ammoniumhydroxid basisch gemacht, die freie Base in Äther extrahiert, der Äther über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt wurde.
Beispiel 3
2-Amino-6-phenylcyclohexenothiazol
Thioharnstoff (397,5 mg, 5,22 mMol) wurde in 6 ml Äthanol aufgeschlämmt 2-Brom-4-phenylcyclohexanon (1,2 g, 4,74 mMol) wurde dem Brei zugesetzt, was zu einer exothermen Reaktion und zum Auflösen führte. Die Lösung wurde 30 min rückflußgekocht, gekühlt und das Lösungsmittel abgezogen, so daß das Hydrobromid als Rohprodukt zurückblieb.
Dieses rohe Salz wurde in warmem Wasser gelöst, filtriert und die freie Base durch Ammoniumhydroxid-Zugabe gefällt. Die rohe Base wurde abfiltriert, und gereinigtes 2-Amino-6-phenylcyclohexenothiazol (802,4 mg, Schmp. 181 — 183° C) wurde durch Umkristallisieren aus einem Wasser/Äthanol-Gemisch erhalten.
Ferner wurden bei einem größeren Ansatz 8,2 g Thioharnstoff, 24,6 g 2-Brom-4-phenylcyclohexanon und 125 ml Äthanol eingesetzt, das Reaktionsgemisch wurde nach 30 min Rückfluß in einem Eisbad abgeschreckt und das Hydrobromid direkt durch Filtrieren gewonnen. Dieses wurde in Wasser mit einer Spur Äthanol unter Erwärmen gelöst, und die freie Base (10,4 g, Schmp. 180—182°C) durch Zugabe überschüssigen Ammoniumhydroxids ausgefällt.
Nach der gleichen Methode werden 2-Brom-3-phenylcyclopentanon, 2-Brom-3,5-dimethylcyclohexanon, 2-Brom-3,5,5-trimethylcyclopentanon und 2-Brom-5-methylcyclooctanon entweder in das Hydrobromid oder in die freie Base 2-Amino-6-phenylcyclopentenothiazol, 2-Amino-5,7-dimethylcyclohexenothiazol, 2-Amino-4,4,6-trimethylcyclopentenothiazol und 2-Amino-7-methyl-cyclooctenothiazol umgewandelt
Beispiel 4
2-Amino-6-methylcyclohexenothiazol
Thioharnstoff (22,? g, 0,29 Mol) wurde in 275 ml Äthanol aufgeschiämmt 2-Brom-4-methylcvciöhexäfiön wurde zugesetzt und das Gemisch 75 min auf Rückfluß erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Rohprodukt durch Filtrieren als Hydrobromid gewonnen. Das rohe Salz wurde in warmem Wasser gelöst, filtriert und mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht, um die freie Base als öl auszufällen, das beim Kühlen kristallisierte. Gereinigtes 2-Amino-6-methylcyclohexenothiazol (25,2 g, Schmp. 98—100° C) wurde durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhalten.
Beispiel 5
2-Amino-6,6-dimethylcyclohexenothiazol
2-Amino-W-dimethylcyclohexenothiazol (9,8 g, Schmp. 109—111 ° C) wurde aus Thioharnstoff (9,2 g, 0,12 Mol) und 2-Brom-4,4-dimethylcyclohexanon (22,6 g, 0,11 Mol) in 100 ml Äthanol nach der Methode des Beispiels 4 hergestellt
Beispiel 6
2-Amino-4-(2-butyl)thiazol
Thioharnstoff (16,7 g, 0,22MoI), l-Brom-3-methy!-2-pentanon (36 g, 0,2 Mol) und 100 ml Äthanol wurden vereinigt und 5 h auf Rückfluß erwärmt. Wäßriges Kaliumhydroxid (3 n, 100 ml) wurde zugesetzt und es wurde eine weitere halbe Stunde rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Salzsäure angesäuert und nicht-basische Verunreinigungen wurden mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und das Produkt in Äther extrahiert. Nach dem Rückwaschen mit Wasser und Trocknen
über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Äther abgezogen, um 10 g 2-Amino-4-(2-butyl)thiazol als dunkelbraunes viskoses öl zu ergeben.
Beispiel 7
2-Amino-5-äthylthiazol
Thioharnstoff (45,7 g, 0,6 Mol) und Buiyraldehyd (21,6 g, 0,3 Mol) wurden mit 150 ml Chloroform vereinigt und
in einem Eisbad gekühlt. Sulfurylchlorid (44,5 g, 0,33 Mol) wurde über 15 min zugesetzt. Die exotherme Reaktion wurde zwischen 15 und 25°C gehalten. Während der Zugabe und für etwa 1 h danach trat Gasentwicklung auf.
Äthanol (400 ml) wurde zugesetzt, das Chloroform wurde abgedampft und das Reaktionsgemisch über Nacht rückflußgekocht (etwa 16 h).
Das Reaktionsgemisch wurde zu einem öl eingeengt, das zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt wurde.
Die wäßrige Phase wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und das Produkt in frisches Äthylacetat
extrahiert. Das Äthylacetat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgezogen, um ein Rohprodukt in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben. Gereinigtes 2-Amino-5-äthylthiazol (11,7 g, Schmp. 54—55°C) wurde durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhalten.
Nach der gleichen Methode werden Pentanal, 3-Methylbutanal und Heptanal in 2-Amino-5-propylthiazol, 2-Amino-5-isopropylthiazol und 2-Amino-5-pentylthiazol umgewandelt.
Beispiel 8
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4,5-dimethylthiazol
2-Amino-4,5-dimethylthiazol (2,56 g, 20 mMol), Diäthyläthoxyniethylenmalonat (4,8 g, 22 mMol) und Äthanol (5 ml) wurden 1 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Rohprodukt mit Hexan gefällt. Gereinigtes 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4,5-dimethylthiazol (4,21 g, Schmp. 82—83,5° C) wurde durch Umkristallisieren aus Hexan erhalten.
Beispiel 9
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cyclopentenothiazol
2-Aminocyclopentenothiazol (3,6 g, 34,5 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (8,2 g, 38,0 mMol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad 100 min erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde g'ekühlt, und 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylaminojcyclopentenothiazol (7,0 g, Rf 0,6 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/1% Äthanol als Elutionsmittel) kristallisierte nach Zugabe von Hexan.
Beispiel 10
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cyclohexenothiazol
2-Aminocyclohexenothiazol (7,7 g, 50 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (11,9 g, 55 mMol) wurden mit iö ml Athanoi vereinigt und 50 min rüc-kfluSgekccht. Das Reaktionsgemische wurde gekühlt, und 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylaminojcyclohexenothiazol (15 g, Rf 0,5 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/1% Äthanol als Elutionsmittel) fiel durch Zugabe von 50 ml Hexan aus.
Andererseits wurden 58,4 g 2-Aminocyclohexenothiazol, 89,82 g Diäthyläthoxymethylenmalonat und 584 ml Cyclohexan vereinigt und unter Stickstoff 2,5 h rückflußgekocht, auf 150C gekühlt, und das Produkt (96 g, Schmp. 113° C) wurde durch Filtrieren gewonnen.
Beispiel 11
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cyclooctenothiazol
2-Aminocyclooctenothiazol (2,0 g, 11 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (2,62 g, 12,1 mMol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad 2,75 h erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cyclooctenothiazol (3,13 g, Rf 0,6 bei der Kieselgel-Chromatographie mit Chloroform/ 1 % Äthanol als Elutionsmittel) fiel bei Zugabe von Hexan aus.
30 50 49ί
Beispiel 12
2-(2,2-Carbäthoxyäthenylamino)4-methylthiazol
2-Amino-4-methylthiazol (4,57 g, 40 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (9,51 g, 44 mMol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad 1 h erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-methylthiazol (9,8 g, Rf 0,5 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/ 1 % Äthanol als Elutionsmittel) fiel bei Zugabe von 60 ml Hexan aus.
Beispiel 13
2-(2^-Dicarbäthoxyäthenylamino)-5-äthylthiazol
2-Amino-5-äthylthiazol (11,7 g, 913 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (21,7 g, 100,43 mMol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad 45 min erwärmt 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-5-äthylthiazol (27,2 g, RfO.ö bzw. 0,7 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/1% Äthanol und mit Hexan/ Äthylacetat (2:1) als Elutionsmittel) wurde durch Kühlen als Öl erhalten und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt
B e i s ρ i e 1 14
2-(2,2-Dicarbäthox}äthenylamino)-4-(2-rnethyl-2-propyl)thiazol
2-Amino-4-(2-methyl-2-propyl)thiazol (15,6 g, 0,1 Mol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (23,8 g, 0,11 Mol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad 2 h erwärmt 2-(2,2-Dicarbäthoxyä henylamino)-4-(2-methyl-2-propyl)thiazol wurde als nasser Feststoff beim Kühlen erhalten und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt
Beispiel 15
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-äthylthiazol
2-Amino-4-äthylthiazol (20,5 g, 0,16 Mol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (35 g, 0,17 Mol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad 2 h erwärmt 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-äthylthiazol wurde als öl beim Kühlen erhalten und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt (Rf 0,75 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/l % Äthanol als Elutionsmittel).
Nach dem gleichen Verfahren wurden 2-Amino-4-isopropylthiazol (58,6 g, 0,415 Mol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (92 ml, 0,455 Mol) in 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-isopropylthiazol umgewandelt (Rf 0,7 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/l % Äthanol als Elutionsmittel).
B e i s ρ i e 1 16
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-6-phenylcyclohexenothiazol
2-Amino-6-phenylcyclohexenothiazol (10,4 g, 45,2 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (10 ml, 49,5 mMol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad erwärmt. Nach 15 min ergab sich eine Lösung. Nach weiteren 30 min Erwärmen wurde die ganze Masse fest Das Rohprodukt wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und lieferte 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-6-phenylcyclohexenothiazol (15,3 g, Schmp. 131 — 133°C).
Beispiel 17
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-6-methylcyclohexenothiazol
2-Amino-6-methylcyclohexenothiazol (23,3 g, 0,139 Mol) wurde mit Diäthyläthoxymethylenmalonat (31 ml, 0,153 Mol) zusammengebracht und auf einem Dampfbad erwärmt. Nach etwa 10 min Erwärmen entstand ein klares, orangefarbenes öl. Nach einstündigem Erwärmen wurde die Kristallisation durch Kratzen angeregt. Gereinigtes 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenyiamino)-6-methylcyclohexenothiazol (40,2 g, Schmp. 106—1090C) wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.
Beispiel 18
eo 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-6,6-dimethylcydohexenothiazol
2-Amino-6,6-dimethylcyclohexenothiazol (9,8 g, 53,8 mMol), Diäthyläthoxymethylenmalonat (12 ml, 59,4 mMol) und Äthanol (etwa. 5 ml) wurden zusammengebracht und auf einem Dampfbad 1,5 h erwärmt. Das Äthanol dampfte während der ersten Erwärmungszeit ab. Durch Kühlen und Kratzen kristallisierte das Produkt Gereinigtes 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-6,6-dimethylcyclohexenothiazoI (14,3 g, Schmp. 83—85° C) wurde durch Umkristallisieren aus Hexan erhalten.
Analyse für Ci7H24O4N2S:
ber.: C 57,93, H 6,86, N 7,95
gef.: C 57,72, H 6,66, N 734.
Beispiel 19
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-(2-butyl)thiazol
2-Amino-4-(2-butyl)thiazol (8,44 g, 54 mMol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (11,7 g, 54 mMol) wurden vereinigt und auf einem Dampfbad 1 h erwärmt und gekühlt, um 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-(2-butyl)thiazol zu ergeben (17,6 g, Rf 0,75 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/l % Äthanol als Elutionsmittel).
Beispiel 20
Äthyl-1 -oxo-1 H-6,7-dimethylthiazolo[3^2-a]pyrimidin-2-carboxylat
2-(2-DicarbäthoxyäthenyIamino)-4,5-dimethylthiazol (4,17 g, 14 mMol) wurde mit 30 ml Wärmeübertragungsmittel zusammengebracht und 1,5 h auf 220°C erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und etwa 125 ml Petroläther wurden zugesetzt Der Feststoff, der sich abschied, wurde abfiltriert, wieder mit Mutterlauge zusammengebracht und an einer 70 χ 180 mm-Säule mit Kieselgel und Chloroform als Elutionsmitlel chromatographiert Nach einer Anfangsfraktion von 125 ml wurden 6 Fraktionen von 250 ml aufgefangen, zur Trockne eingeengt und lieferten Rohprodukt (2,42 g, Schmp. 114—115° C). Umkristallisieren aus Cyclohexan lieferte gereinigtes Äthyl-1 -oxo-1 H-4,5-dimethylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (1,64 g, Schmp. 119 — 120° C).
Analyse für Ci ιHi2N2O3S:
ber.: C 52,37, H 4,79, N 11,10; Masse-Ion: 252;
gef.: C 52,21, H 4,85, N 11,23; Masse-Ion: 252.
Beispiel 21
Äthyl-1 -oxo-1 H-cyclopentenothiazolop^-aJpyrimidin^-carboxylat
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cycIopentenothiazol (7,0 g) wurde mit 40 ml eines Wärmeübertragungsmittels zusammengebracht und etwa 1 h auf 225—230° C erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und an Kieselgel (70 χ 190 mm) chromatographiert Das Wärmeübertragungsmittel wurde mit Hexan eluiert Das Produkt wurde mit Chloroform/1% Äthanol eluiert Vier Fraktionen von jeweils 250 ml wurden aufgefangen, vereinigt und von Lösungsmittel befreit, um ein öl zu ergeben. Ein Teil des Öls wurde durch Verreiben mit Cyclohexan kristallisiert, um Rohprodukt (1,91 g) zu ergeben. Umkristallisieren von 0,6 g des Rohprodukts lieferte gereinigtes Äthyl-l-oxo-lH-cyclopentenothiazolo[3^-a]pyrimidin-2-carboxylat (0,33 g, Schmp. 102-1030C).
Analyse für Ci2Hi2N2O3S:
ber.: C 54,53, H 4,58, N 10,60;
gef.: C 54,54, H 4,71, N 10,71.
Beispiel 22
Äthyl-1 -oxo-1 H-cyclohexenothiazoIot3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cyclohexenothiazol (12,6 g) wurde mit 125 ml eines Wärmeübertragungsmittels zusammengebracht und 25 min auf 230° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und an Kieselgel (60 χ 320 mm) Chromatographien. Das Wärmeübertragungsmittel wurde mit Hexan und das Produkt mit Chloroform/1% Äthanol in 14 Fraktionen zu jeweils 125 ml eluiert Rohes Äthyl-1-oxo-lH-cyclohexenothiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (10,7 g, Schmp. 92—94°C) wurde durch Vereinigen der Fraktionen und Abziehen des Lösungsmittels erhalten.
Andererseits wurden 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylarnino)cyclohexenothiazol (80 g, 0,25 Mol), Trifluoressigsäureanhydrid (101 g, 68 ml, 0,48 Mol), Toluol (0,8 1) und Äthanol (11) zusammengebracht und 21 h rückflußgekocht Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und 300 ml Wasser wurden zugesetzt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, auf 150 ml eingeengt (Brei), mit 11 Äthanol verdünnt (Lösung), auf 280 ml eingeengt, auf 5° C gekühlt, granuliert und filtriert, um verhältnismäßig reines Äthyl-l-oxo-lH-cyclohexenothiazolop^-ajpyrimidin-2-carboxylat zu ergeben (47 g, Schmp. 105—106°C).
Beispiel 23
Athyl-l-oxo-lH-cydoheptenotiiiazolop^-aJpyriniidin^-carboxylat
2-Aminocycloheptenothiazol (25,2 g, 0,15 Mol), Diäthyläthoxymethylenmalonat (35,7 g, 0,165 Mol) und Warmeübertragungsmittel (400 ml), wurden zusammengebracht und 2 h auf 220—230° C erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und an Kieselgel (90 χ 235 mm) Chromatographien. Das Wärmeübertragungsmittel wurde mit Hexan eluiert Das Produkt wurde mit 1 :1 Hexan/Chloroform in 30 Fraktionen zu jeweils 500 ml eluiert Die Fraktionen 6 bis 30 wurden vereinigt und eingeengt, um Rohprodukt als feuchten Feststoff zu erhalten. Gereinigtes Äthyl-l-oxo-lH-cycIoheptenotWazoloß^-aJpyrimidin^-carboxylat (27,1 g, Schmp. 78—79"C) wurde durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhalten.
Das gleiche Produkt wird durch Erwärmen von 2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylaniino)cycloheptenothiazol in dem Wärmeübertragungsmittel und durch Isolieren und Reinigen in ähnlicher Weise erhalten.
Beispiel 24
Äthyl-l-oxo-lH-cyclooctenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxy]at
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)cyclooctenothiazol (3,13 g) wurde mit 30 ml Wärmeübertragungsmittel zusammengebracht und 2,5 h auf 220° C erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und an Kieselgel (70 χ 190 mm) chromatographiert Das Wärmeübertragungsmittel wurde mit Hexan eluiert Das Produkt wurde mit Chloroform/1% Äthanol in 4 125-ml-Fraktionen eluiert Die Fraktionen wurden vereinigt, zu einem Öl abgezogen, und festes Äthyl-l-oxo-lH-cyclooctenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (1,956 g, Rf 0,5 bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, eluiert mit Chloroform/1% Äthanol) wurde durch Verreiben mit Hexan erhalten.
Beispiel 25
Äthyl-1 -0x0-1 H-7-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-methylthiazol (9,8 g) wurde mit 50 ml Wärmeübertragungsmittel zusammengebracht und 2 h auf 220° C erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und 50 ml Hexan wurden zugesetzt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äthanol lieferte gereinigtes Äthy!-l-oxo-lH-7-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (4,6 g, Schmp. 187—189°C).
Andererseits wird dieser Ester durch Kondensieren von 2-Amino-4-methylthiazol direkt mit Äthyläthoxymethylenmalonat durch Rückflußkochen in Trichlorbenzol hergestellt (Allen et al., J. Org. Chem. 24,779 (1959)).
Beispiel 26
Äthyl-1 -oxo-1 H-6-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-5-äthylthiazol (25,7 g, 86 mMol), Trifluoressigsäureanhydrid (36,2 g, 172 mMol) und Toluol (150 ml) wurden vereinigt und etwa 20 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt, in 300 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingeengt und mit Diisopropyläther verrieben, um Äthyl-1-oxo-lH-6-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (17,8 g, Schmp. 148—150°C) zu ergeben. Ein Teil des Produkts (5,2 g) wurde aus etwa 75 ml Äthylacetat umkristallisiert, um weiter gereinigtes Produkt zu ergeben (4,1 g, Schmp. 149-150° C).
Analyse f ür Ci 1H12N2O3S:
ber.: C 52,37, H 4,79, NIl1IO;
gef.: C 52,30, H 4,51, N 11,14.
Beispiel 27
Äthyl-l-oxo-lH-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat |
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-(2-methyl-2-propyl)thiazol (32,6 g) wurde mit 400 ml Wärmeübertragungsmittel zusammengebracht und 1 h auf 230°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und an Kieselgel (60 χ 600 mm) chromatographiert. Das Wärmeübertragungsmittel wurde mit Hexan eluiert. Das Produkt wurde mit Chloroform eluiert. Neun 500 ml-Fraktionen wurden aufgefangen. Die Fraktionen 6—9 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, was Äthyl-l-oxo-lH-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (11,4 g, Schmp. 145—147°C) ergab. Eine weitere Menge der erfindungsgemäßen Verbindung (2,04 g) wurde aus der fünften Fraktion durch Einengen zu einem feuchten Feststoff und Verreiben mit Cyclohexan erhalten. 1 g der größeren Ausbeute wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, um weiter gereinigtes Produkt zu erhalten(0,62 g, Schmp. 148-1490C).
Analyse für Ci3Hi6N2O3S:
ber.: C 55,70, H 5,75, N 9,99;
get: C 55,14, H 5,58, N 9,95.
Beispiel 28
ÄthyH-oxo-lH-7-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylarnino)-4-äthylthiazol (47,7 g, 0,16 Mol) wurde in 500 ml Toluol gerührt, und Trifluoressigsäureanhydrid (45 ml, 0,32 Mol) wurde zugesetzt Es war eine schwach exotherme Reaktion festzustellen. Dbs Reaktionsgemisch wurde 26 h auf Rückfluß erwärmt, gekühlt, und 250 ml Äthylacetat wurden zugesetzt Das Gemisch wurde vorsichtig mit 250 ml wäßriger Natriumbicarbonatlösung (Kohlendioxidentwicklung) und dann mit 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt Der Rückstand wurde in Diisopropyläther aufgeschlämmt und das Rohprodukt abfiltriert Umkristallisieren des Rohprodukts aus Acetonitril lieferte gereinigtes Äthyl-l-oxo-lH-7-äthyIthiazolo[3,2-a]pyrlrnidin-2-carboxylat(1033 g.Schmp. 175—177° C).
Analyse für CnHi2N2O3S:
ben: C 52,37, H 4,79, N 11,10;
get: C 52,34, H 4,85, N 1117.
Eine zweite Ausbeute (1,58 g, Schmp. 176—178°C) wurde aus der Acetonitril-Mutterlauge erhalten.
Beispiel 29
Äthyl-l-oxo-4H-7-isopropyl-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-4-isopropylthiazoI (10 g) wunie mit 100 ml Wärmeübertragungsmittel zusammengebracht und 2 h auf 22O0C erwärmt, auf Raumtemperatur über Nacht gekühlt und weitere 5 h erneut auf 220° C erwärmt Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, etwa 200 ml Hexan wurden zugesetzt, und es wurde filtriert um eine Spur unlöslicher Anteile zu entfernen. Das Hexan wurde abgezogen und der Rückstand an etwa 500 g Kieselgel chromatographiert Das Wärmeübertragungsmittel wurde mit Hexan und das Produkt mit Chloroform eluiert Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Diisopropyläther aufgeschlämmt und das Produkt (Schmp. 143—144°C) durch Filtrieren gewonnen. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert, um gereinigtes Äthyl-1 -oxo- lH-7-isopropylthiazoIo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (1,49 g, Schmp. 145—147°C, NMR: Singuletts bei O8fi und δ7,3, jeweils einem Proton entsprechend, und Multiplett zentriert bei ti 4,2 bzw. 1,2, entsprechend jeweils 3 bzw. 9 Protonen) zu ergeben.
Beispiel 30
Äthyl-l-oxo-lH-7-phenylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-6-phenylcyclohexenothiazol (15,3 g, 38,2 mMol) wurde in 150 ml Toluol aufgeschlämmt Trifluoressigsäureanhydrid (10,8 ml, 76,5 mMol) wurde zugesetzt, was zu einer klaren Lösung führte, die 16 h rückflußgekocht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 150 ml Äthylacetat verdünnt, zweimal mit 150 ml 5%igem Kaliumcarbonat und einmal mit 150 ml gesättigtem Natriumchlorid extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um gereinigtes Äthyl-1-oxo-lH-7-phenylcyclohexenothiazol[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (9,89 g, Schmp. 160-161,5°C) zu ergeben.
Beispiel 31
Äthyl-l-oxo-lH-7-methylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat
2-(2,2-Dicarbäthoxyäthenylamino)-6-methylcyclohexenothiazol (40,2 g, 0,119 Mol) wurde in 400 ml Toluol gelöst Trifluoressigsäureanhydrid (33,5 ml, 0,237 Mol) wurde zugesetzt, was zu einer schwach exothermen Reaktion führte. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht (16 h) rückflußgekocht, auf Raumtemperatur gekühlt, mit 400 ml Äthylacetat verdünnt, zweimal mit 400 ml 1 η Natriumcarbonat und einmal mit 400 ml gesättigtem Natriumchlorid extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Umkristallisieren aus Cyclohexan mit einer geringen Menge Äthylacetat lieferte gereinigtes Äthyl-l-oxo-lH-7-methylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (29,3 g, Schmp. 127 — 129° C).
Beispiel 32
Äthyl-1 -oxo-1 H-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo[3^-a]pyrimidin-2-carboxylat
2-(2,2-DicarbäthoxyäthenyIamino)-6,6-dimethylcyclohexenothiazol (13 g, 36,9 mMol) wurde in 130 ml Toluol gelöst. Trifluoressigsäureanhydrid (10,4 ml, 73,6 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch 16 h auf Rückfluß erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 150 ml Äthylacetat verdünnt, zweimal mit 140 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt Umkristallisieren aus Hexan lieferte gereinigtes Äthyl-l-oxo-lH-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (9,40 g, Schmp.92-94°C).
Analyse für Ci5Hi6N2O3S:
ber.: C 58,80, H 5,92, N 9,14;
gef.: C 58,93, H 5,48, N 9,01.
Beispiel 33
Äthyl-l-oxo-lH-7-(2-butyl)thiazoIo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat
2-(2,2-DicarbäthoxyäthenyIamino-4-(2-butyl)thiazol (17,6 g) wurde mit 175 ml Wärmeübertragungsmittel zusammengebracht und 2,5 h auf 225° C erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und an Kieselgel (60 χ 600 mm) chromatographiert Das Wärmeübertragungsmittel wurde mit Hexan eluiert Das Produkt wurde mit 2 :1 Chloroform/Hexan eluiert Die Fraktionen 4 bis 8 (jeweils 500 ml) wurden vereinigt und zu einem öl eingeengt, das in etwa 400 ml heißem Hexan aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und gekühlt wurde, um kristallines Äthyl-l-oxo-lH-7-(2-butyI)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (2,12 g, Schmp. 105,5—108°C) zu ergeben.
Analyse für Ci3Hi6O3N2S:
ber.: C 55,70, H 5,75, N 9,99 gef.: C 55,82, H 5,40, N 10,22.
Beispiel 34
1 -Oxo-1 H-6,7-dimethylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure
Äthyl-l-oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (1,41 g) wurde auf einem Dampfbad mit 20 ml 48°/oiger Bromwasserstoffsäure 1 h erwärmt. Lösung erfolgt innerhalb einiger weniger Minuten, und Feststoffe begannen sich am Ende der Reaktionszeit zu bilden. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Produkt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Äthanol lieferte gereinigte l-Oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (508 mg, Schmp. 189—190"C).
Analyse für C9H8O3N2S:
ber.: C 48,21, H 3,60, N 12,49; Masse-Ion: 224;
gef.: C 48,21, H 3,68, N 12,44; Masse-Ion: 224.
Beispiel 35
l-Oxo-lH-cyclopentenothiazolo[3^-a]pyrimidin-2-carbonsäure
Äthyl-l-oxo-lH-cyclopentenothiazoloß^-ajpyrimidin^-carboxylat (13 g) wurde mit 15 ml 48%iger Brom-Trasscrstoffssure auf einem Dampfbad 30 ir.in erwärmt Lösen trat nach etwa 5 min ein; gegen Ende der Erwärmungszeit begann ein Feststoff sich zu bilden. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und Rohprodukt wurde durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Isopropylalkohol ergab gereinigte 1-Oxo-lH-cyclopentenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure(0,51 g, Schmp. 202—203,50C).
Analyse für Ci0H8O3N2S:
ber.: C 5034, H 3,41, N 11,86;
gef.: C 50,42, H 3,57, N 11,65.
Die Natrium- und Kaliumsalze werden durch Lösen der freien Säure in Wasser mit 1 Äquivalent des geeigneten Hydroxids und entweder durch Abziehen des Wassers unter Vakuum oder durch Gefriertrocknen erhalten.
Das N-Methylmorpholin-Salz wird durch Lösen der Säure in Methylenchlorid mit einem geringen Überschuß an N-Methylmorpholin und Einengen zur Trockne oder Fällen des Salzes durch Kühlen und durch Zugabe von Hexan hergestellt
Beispiel 36
1 -Oxo-1 H-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyritnidin-2-carbonsäure
Äthyl-l-oxo-lH-cyclohexenothiazolop^-alpyrimidin^-carboxylat (2,8 g) wurde auf einem Dampfbad mit 30 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure erwärmt. Lösung trat innerhalb einiger weniger Minuten vom Beginn des Erwärmens ein; das Ausfallen des Produkts hatte gegen Ende der Reaktionszeit begonnen. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgeschreckt, und l-Oxo-lH-cyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (1,66 g, Schmp. 188—189° C) wurde durch Filtrieren isoliert. Umkristallisieren aus Äthanol lieferte 1,38 g mit dem
ίο gleichen Schmelzpunkt.
Andererseits wurde die erfindungsgemäße Verbindung durch Rühren von 22,3 g des Athylesters mit 223 ml 48°/oiger Bromwasserstoff säure in einem Niederdruckbehälter hergestellt. Lösen trat bei 65-7O0C ein. Das Reaktionsgemisch wurde über 40 min auf eine Maximaltemperatur von 85° C bei einem maximalen Überdruck von 0,48 bar (7 psig) erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 45° C gekühlt, belüftet, auf 5° C gekühlt, 1 h
gerührt und die relativ reine erfindungsgemäße Verbindung direkt durch Filtrieren gewonnen (12,4 g, Schmp. 192-194°C).
Das Natriumsalz wird durch Lösen der Säure in Methanol mit 1 Äquivalent Natriummethylat und Einengen bis zur Trockne oder durch Fällen des Salzes durch Kühlen und Zugabe von Hexan hergestellt.
Beispiel 37
1 -Oxo-1 H-cycloheptenothiazolop^-aJpyrimidin^-carbonsäure
Äthyl-1-oxo-lH-cycloheptenothiazolo[3^-a]pyrimidin-2-carboxylat (5,8 g) wurde 15 min auf einem Dampfbad mit 50 ml Bromwasserstoffsäure erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis gegossen, gerührt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Äthanol ergab gereinigte 1-Oxo-lH-cycloheptenothiazoIo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (2,63 g, Schmp. 162— 1630C).
Analyse IUrCi2Hi2O3N2S:
ber.: C 54,53, H 4,58, N 10,60; Masse-Ion: 264;
gef.: C 54,72, H 4,73, N 10,88; Masse-Ion: 264.
Ammoniumsalze werden durch Zugabe eines Äquivalents Amin zu einer warmen Äthanollösung der Säure und durch anschließendes Kühlen, Einengen oder Zugabe von Hexan hergestellt
Beispiel 38
1 -Oxo-1 H-cyclooctenothiazolo[3^-a]pyrimidin-2-carbonsäure
Äthyl-1-oxo-lH-cyclooctenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (1,23 g) wurde in einem ölbad mit 30 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 4 h auf 9O0C erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, der pH-Wert auf 1,5 eingestellt und das Produkt in Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das öl wurde erneut in Äthylacetat gelöst und das Produkt in 1 η Kaliumhydroxidlösung extrahiert Die basische
Lösung wurde erneut mit 3 η Salzsäure angesäuert und das Produkt in Äthylacetat rückextrahiert Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, um l-Oxo-lH-cycIoheptenothiazolop^-aJpyrimidin-2-carbonsäure (308 mg, Rf 0,6 bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/1% Äthanol als Elutionsmittel) zu ergeben:
so Die Verfahrensweise der Beispiele 34 bis 37 wird zur Umwandlung der entsprechenden Alkyl-l-oxo-1 H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylatein
1 -Oxo-1 H-6-methyl-7-äthylthiazolo[3i-a]pyrimidin-2-carbonsäure,
l-Oxo-lH-7-pentylthiazolo[3i-a]pyrimidm-2-carbonsäure,
l-Oxo-lH-6-propylthiazolo[3^-a]pyrimidin-2-carbonsäure,
l-Oxo-lH-6-isopropyltniazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure,
l-Oxo-lH-6-pentylthiazolo[3^-a]pyrimidin-2-carbonsäure,
l-Oxo-lH-e-phenylcyclopentenothiazolop^-ajpyrimidm-a-carbonsäure,
l-Oxo-lH-e.S-dimethylcydohexenothiazoloß^-ajpyrimidin^-carbonsäure,
l-Oxo-lH-8-methylcyclooctenothiazolo[3^-ajpyrimidin-2-carbonsäure,und
l-Oxo-lH-e&S-trimethylcyclopentenothiazoloß^-a^yrimidin^-carbonsäure
angewandt
Beispiel 39
1-Oxo-l H-7-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure
Äthyl-1-oxo-lH-7-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (3,1 g) wurde auf einem Dampfbad mit 50 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure erwärmt. Lösung trat innerhalb von 5 min ein. Nach etwa 15 min Erwärmen wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und das Produkt, das sich abgeschieden hatte, durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Essigsäure lieferte gereinigte l-Oxo-lH-7-methylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (1,4 g, Schmp. 265° C (Zers.)).
Analyse für C8H6O3N2S:
ber.: C 45,71, H 2,88, N 13,33;
gef.: C 45,57, H 3,04, N 13,40.
Beispiel 40
1 -Oxo-1 H-6-äthyithiazoio[3,2-a]py rimidin-2-carbonsäure
Äthyl-1 -oxo-1 H-6-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (12,6 g) wurde auf einem Dampfbad mit 125 ml 48°/oiger Bromwasserstoffsäure erwärmt. Lösen trat innerhalb weniger Minuten ein. Nach 10 min begann ein Feststoff sich zu bilden. Es wurde insgesamt 40 min weiter erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Rohprodukt (10,1 g) durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren von 2,32 g Rohprodukt aus Isopropylalkohol lieferte gereinigte l-Oxo-lH-6-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (1,85 g, Schmp. 162—163°C).
Analyse für C9H8O3N2S: ber.: C 48,21, H 3,60, N 12,49;
gef.: C 48,17, H 3,73, N 12,42.
Beispiel 41
1 -Oxo-1 H-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolot3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure
Äthyl-1-oxo-1 H-7-(2-methyl-2-propyl)thiazolo[3i-!a]pyrimidin-2-carboxylat (5,6 g) wurde auf einem Dampfbad 6 h mit 60 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure erwärmt Nach etwa 10 min wurde das Reaktionsgemisch sehr dick. Gegen Ende der Erwärmungszeit wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Essigsäure und Trocknen über Dimethylformamid lieferte gereinigte 1-Oxo-1 H-7-(2-methyl-2-propyl)thiazoIo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (3,33 g, Schmp. 241 —242° C (Zers.)).
Analyse für Cn H12O3N2S:
ber.: C 52,37, H 4,79, N 11,10; gef.: C 52,45, H 4,82, N 11,26.
Beispiel 42
1 -Oxo-1 H-7-äthylthiazolG[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure
Äthyl-1-oxo-1 H-7-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (1,5 g) wurde auf einem Dampfbad mit 15 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 20 min erwärmt Innerhalb 5 min trat Lösung ein, und nach 10 min begann ein Feststoff auszufallen. Gegen Ende der Reaktion wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit etwa 25 ml Wasser verdünnt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Es wurde durch Lösen in 1 η Kaliumcarbonat und durch erneutes Fällen durch Ansäuern mit 3 η Salzsäure teilweise gereinigt. Umkristallisieren aus Essigsäure lieferte gereinigte l-Oxo-lH-7-äthylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure (594 mg, Schmp. 206-209"C).
Analyse für C9H8N2O3S: ber.: C 48,21, H 3,60, N 12,49;
gef.: C 48,01, H 3,69, N 12,50.
Beispiel 43
l-Oxo-lH-7-isopropylthiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure
Äthyl-1-0x0-lH-7-Jsopropylthiazolo[3^-a]pyrimidin-2-carboxy!at (909 mg) wurde auf einem Dampfbad mit 10 ml 43°/oiger Bromwasserstoffsäure 20 min erwärmt Innerhalb 5 min erfolgte vollständiges Lösen; innerhalb 10 min begann Produkt auszufallen. Nach dem Erwärmen wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Äthanol lieferte gereinigte
pJiidi^biSSSSh^ie—217° C).
Beispiel 44
l-Oxo-lH^-phenylcyclohexenothiazolop^-alpyrimidin^-carbonsäure
Atnyi ι OTo^H-7-phenylcyclohexenothiazolo[3i-a]pyrimidin-2-carboxylat (9,8 g) wurde mit 200 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 20 min auf Rückfluß erwärmt, wobei Lösung nach etwa 10 mm eintrat. ]pas R^™™5^ mtech wurde gekühlt und das Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren aus Essigsaureheferte gereinigte l-Oxo-lH^-phenylcyclohexenothiazolopi-ajpyrimidin^-carbonsaure (2,25 g, Schmp. 224-226 C).
Analyse für C17Hi4N2O3S:
ber.: C 62,56, H 4,32, N 8,58;
gef.: C 62,26, H 4,11, N 8,52.
Eine zweite Ausbeute wurde aus Mutterlauge erhalten (704 mg, Schmp. 217 - 220° C). Beispiel 45
l-Oxo-lH^-methylcyclohexenothiazolop^-alpyrimidin^-carbonsäure
Äthyl-l-oxo-1H-7-methylcyclohexenothiazolc{3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (27,5 g) wurde auf einem Dampfbad 35 mη mit 275 ml 48%igV- Bromwasserstoffsäure erwärmt. Nach 10 mm entstand eine klare Losung nach min begann Produkt auszufallen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Rohprodukt (14,9 g, Schmp. 181,5- 183,5°C) wurde durch Filtrieren und Waschen mit Wasser gewonnen, ^kristallisieren aus Dimethylformamid lieferte gereinigte l-Oxo-lH-7-methylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pynm.d.n-2-carbonsäure(10,l g,Schmp. 183,5-185,50C).
Analyse für Ci2Hi2N2O3S:
ber: C 54,53, H 4,58, N 10,60
gef.: C 54,41, H 4,28, N 10,58.
Eine zweite Ausbeute wurde durch Zugabe von Wasser zur Dimethylformamid-Mutterlauge erhalten (3,11 g, Schmp. 182-1840C).
Beispiel 46
i-Oxo-lH-7,7-dimethylcyclohexenothiazolot3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure
Äthyl-l-oxo-lH-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carboxylat (7,9 g) wurde mit 80ml 480/oiger Bromwasserstoffsäure zusammengebracht und auf einem Dampfbad 50 min erwärmt Bevor sich,de Ester vollständig gelöst hatte, begann Säure auszufallen. Das Reakt.onsgem.sch wurde gekühlt ι™* etwa 100 ml Wasser verdünnt und Rohprodukt (6,7 g) durch Filtrieren gewonnen, wobei mit einem «em™ Volumen Wasser gewaschen wurde. Umkristallisieren des Rohprodukts aus Äthanol lieferte gereinigte l-Oxo-lH-7,7-dimethylcyclohexenothiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure(4,7 g, Schmp. 197- 198°C).
Analyse für Ci3Hi4N2O3S:
ber.: C 56,10, H 5,07, N 10,06;
gef.: C 55,85, H 4,84, N 10,14.
Beispiel 47
i-Oxo-lH-7-(2-butyl)thiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäure
χ.h„i.i iH-7-i2-butvnthiazolor3^-a]pyrimidin-2-carboxylat (2,0 g) wurde mit 20 ml 48%iger Bromwas- I
serstöffsäuTrzus'ämm'engebracht und auf einem Dampfbad 25 min erwärmt. Innerhalb 5 mm trat Lösung ein; j innerhalb 10 min begann Produkt auszufallen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit | etwa 40 ml Wasser verdünnt und Rohprodukt (1,3 g, Schmp. 191 -194° C) wurde durch Filtrieren und Waschen mit einem kleinen Volumen Wasser gewonnen. Um^stali™ ^^^^ kleinen Menge Äthanol lieferte gereinigte
(606 mg, Schmp. 194-197°C).
Analyse für CnHi2N2O3S:
ber.: C 52,37, H 4,79, N 11,10;
gef.: C 52,20, H 4,48, N 11,11.
65
Die Äthylacetat-Mutterlauge wurde eingeengtund lieferte eine kleine zweite Ausbeute.
Beispiel 48
-Oxo-1 H-6,7-dimethylthiazolo[3^-a]pyrimidin-2-carbonsäure (367 mg, 1,6 mMol) wurde in 3 rnl Dimethylfor- 5 mamid durch Erwärmen auf einem Dampfbad gelöst l,l'-Carbonyldümidazol (292 mg, 1,8 mMol) wurde zugesetzt Es entwickelte sich sofort Gas. Sobald diese Gasentwicklung aufhörte, wurde 5-Aminotetrazol (153 mg,
1,8 mMol) zugesetzt Es trat Lösung ein, und ein neuer Feststoff bildete sich. Das Reaktionsgemisch wurde
gekühlt und Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren des Rohprodukts aus Dimethylformamid
lieferte gereinigtes N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-6,7-dimethylthiazolo[3^-a]pyrimidin-2-carboxamid (336 mg, 10 Schmp. > 317° C).
Analyse für QoH9O2N7S:
ber.: C 41,23, H 3,11, N 33,66;
gef.: C 41,52, H 3,40, N 33,47. 15
17

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. l-OxO"lH-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel
    worin Ri und R2 zusammen Alkylen mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkylen mit 9 bis 11 |
    Kohlenstoffatomen sind, mit der Maßgabe, daß das so gebildete Ringsystem 5- bis 8gliedrig ist, oder Ri Wasserstoff und R2 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Ri Alkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder Ri und R2 Methyl bedeuten,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz hiervon.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri Äthyl und R2 Wasserstoff ist.
DE3050491A 1979-11-23 1980-11-21 1-Oxo-1H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäuren Expired DE3050491C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9663179A 1979-11-23 1979-11-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3050491C2 true DE3050491C2 (de) 1985-10-10

Family

ID=22258306

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3050491A Expired DE3050491C2 (de) 1979-11-23 1980-11-21 1-Oxo-1H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäuren
DE3043979A Expired DE3043979C2 (de) 1979-11-23 1980-11-21 N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamide

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3043979A Expired DE3043979C2 (de) 1979-11-23 1980-11-21 N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-2-carboxamide

Country Status (35)

Country Link
JP (1) JPS5687586A (de)
KR (1) KR830004322A (de)
AR (2) AR228859A1 (de)
AT (1) AT380883B (de)
AU (1) AU520995B2 (de)
BE (1) BE886319A (de)
CA (1) CA1143731A (de)
CH (1) CH649299A5 (de)
CS (1) CS241476B2 (de)
DD (1) DD154608A5 (de)
DE (2) DE3050491C2 (de)
DK (1) DK151811C (de)
EG (1) EG14929A (de)
ES (1) ES497066A0 (de)
FI (1) FI67706C (de)
FR (1) FR2470132A1 (de)
GB (1) GB2063862B (de)
GR (1) GR72132B (de)
GT (1) GT198066458A (de)
HU (1) HU179091B (de)
IE (1) IE50404B1 (de)
IL (1) IL61535A (de)
IN (1) IN154926B (de)
IT (1) IT1209373B (de)
LU (1) LU82950A1 (de)
NL (1) NL182565C (de)
NO (1) NO803521L (de)
NZ (1) NZ195596A (de)
PH (1) PH16666A (de)
PL (1) PL132354B1 (de)
PT (1) PT72090B (de)
SE (1) SE448732B (de)
SU (1) SU1042620A3 (de)
YU (1) YU41953B (de)
ZA (1) ZA807293B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8300728D0 (en) * 1983-01-12 1983-02-16 Erba Farmitalia Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives
US4457932A (en) * 1983-07-22 1984-07-03 Bristol-Myers Company Anti-ulcer agents
GB8422916D0 (en) * 1984-09-11 1984-10-17 May & Baker Ltd Compositions of matter
JP2690742B2 (ja) * 1987-03-30 1997-12-17 第一製薬株式会社 複素環アミン誘導体
NZ228447A (en) * 1988-03-28 1990-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Cosmetic or pharmaceutical composition possessing serotonin antogonistic activity
TWI500623B (zh) * 2009-10-13 2015-09-21 Torrent Pharmaceuticals Ltd 新穎稠合噻唑及噁唑嘧啶酮

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1331059A (en) * 1971-04-19 1973-09-19 Lilly Industries Ltd Pyrimidotriazinone compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4041163A (en) * 1976-03-29 1977-08-09 Pfizer Inc. N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents
DE2810863A1 (de) * 1978-03-13 1979-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh 1-oxo-1h-pyrimido eckige klammer auf 6,1-b eckige klammer zu benzthiazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4223031A (en) * 1978-05-05 1980-09-16 Mead Johnson & Company Azolopyrimidinones

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1331059A (en) * 1971-04-19 1973-09-19 Lilly Industries Ltd Pyrimidotriazinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES8203363A1 (es) 1982-04-01
NZ195596A (en) 1984-05-31
PH16666A (en) 1983-12-13
FR2470132A1 (fr) 1981-05-29
DE3043979C2 (de) 1986-08-21
NO803521L (no) 1981-05-25
IT8026176A0 (it) 1980-11-21
CS241476B2 (en) 1986-03-13
PL132354B1 (en) 1985-02-28
SU1042620A3 (ru) 1983-09-15
YU41953B (en) 1988-02-29
CS782080A2 (en) 1985-06-13
CA1143731A (en) 1983-03-29
LU82950A1 (fr) 1981-06-04
KR830004322A (ko) 1983-07-09
YU295080A (en) 1983-06-30
AU6459580A (en) 1981-05-28
GB2063862A (en) 1981-06-10
ES497066A0 (es) 1982-04-01
JPS617432B2 (de) 1986-03-06
GB2063862B (en) 1983-06-22
DE3043979A1 (de) 1981-09-03
AU520995B2 (en) 1982-03-11
FI67706C (fi) 1985-05-10
HU179091B (en) 1982-08-28
SE8008189L (sv) 1981-05-24
AR228859A1 (es) 1983-04-29
IE50404B1 (en) 1986-04-16
AR231296A1 (es) 1984-10-31
DD154608A5 (de) 1982-04-07
DK413180A (da) 1981-05-24
JPS5687586A (en) 1981-07-16
CH649299A5 (fr) 1985-05-15
ZA807293B (en) 1981-12-30
NL182565C (nl) 1988-04-05
BE886319A (fr) 1981-05-25
EG14929A (en) 1989-01-30
PT72090B (en) 1981-09-29
SE448732B (sv) 1987-03-16
IL61535A0 (en) 1980-12-31
DK151811B (da) 1988-01-04
GR72132B (de) 1983-09-19
IL61535A (en) 1984-06-29
NL8006362A (nl) 1981-06-16
IE802418L (en) 1981-05-23
GT198066458A (es) 1982-05-15
FI67706B (fi) 1985-01-31
IT1209373B (it) 1989-07-16
FR2470132B1 (de) 1983-07-29
ATA570780A (de) 1985-12-15
DK151811C (da) 1988-06-06
PL228008A1 (de) 1981-12-11
PT72090A (en) 1980-12-01
NL182565B (nl) 1987-11-02
AT380883B (de) 1986-07-25
IN154926B (de) 1984-12-22
FI803628L (fi) 1981-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2322880C2 (de) 4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung
DE2927988A1 (de) Neue 8-phenyl-purine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
AT376977B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-substituierten oxazolidin-2,4-dionen und ihren salzen
DD143906A5 (de) Trianzin-derivate
DE3050491C2 (de) 1-Oxo-1H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäuren
DE2356903A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter chromon-3-carbonitrile, -carboxamide und -carbonsaeuren
DE2705582A1 (de) Neue derivate des 1,2-dithiols, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen
DE3442860A1 (de) 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE60307682T2 (de) Cyklisierungsverfahren für benzothiazolderivate
DE2436263C2 (de) Thiazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2511617A1 (de) Pyrrolo eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
DE1904894A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidinen
DE1770372A1 (de) Neue Indolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH645360A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon.
DE2828578A1 (de) Thiazolidine und ihre salze sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE1445863A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
EP0702007B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-2,4-dionen
DE3017977A1 (de) Neue substituierte 2(3h)-benzothiazolone
CH638516A5 (en) Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives
EP0267467B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Thiophenverbindungen
DE2106038A1 (de) Substituierte Benzothiophene und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2364474C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Aminol,2,4-triazin-5-onen
DE1445664A1 (de) Verfahren zur Herstellung von alpha,alpha-disubstituierten Succinimiden
CH605922A5 (en) Quinazolines prepn.
DE2058234C3 (de) (+Vcis-U-Dibenzyl-hexahydro-lH- thieno [3,4-d] imidazol-2,4-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und dessen Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
Q172 Divided out of (supplement):

Ref country code: DE

Ref document number: 3043979

8110 Request for examination paragraph 44
AC Divided out of

Ref country code: DE

Ref document number: 3043979

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee