DE2511617A1 - Pyrrolo eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Pyrrolo eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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-
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Description
RECHTSAMWKLTE
DR. JUR. Di:l.-CH£M.. WALTER BEÜ
DR. JUS. ■■..■] JX H.-J. WQU»
DR. JUH. h,\uZ CjA BEiL
623 FRANKFURT AM MWN-HOCHSf
ST£SSE5e
Unsere Nr. 19 787
Wo/Ha
Gruppo Lepetit S.p.A.
Mailand / Italien
Pyrrolo [3,4-d] Pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen mit pharmakologischer Wirksamkeit; sie haben die folgende
allgemeine Formel
v\
509839/1009
In dieser Formel haben die Symbole folgende Bedeutung:
R = Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
zum Beispiel Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert-Butylrbzw. R fällt weg;
R1 = Wasserstoff, Phenyl oder mit Methyl, Äthyl, Methoxy,
Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Phenyl, wie zum Beispiel p-Tolyl, o-Tolyl, p-Anisyl, m-Hydroxyphenyl,
p-Hydroxyphenyl, p-Chlorphenyl, o-Chlorphenyl,
p-Fluorphenyl oder m-Bromphenyl;
R2 = Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
Phenyl, eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, wie zum Beispiel Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy
oder Carboisopropoxy, oder eine Carboxygruppe;
Ry = Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
Benzyl oder mit Halogen substituiertes Benzyl, wie zum Beispiel p-Chlorbenzyl, o-Chlorbenzyl, p-Fluorbenzyl
oder m-Brombenzyl;
D = einer der Reste
τ?
oder
bei denen die C-Atome an die C-Atome des Pyrrolkerns gebunden sind und in denen R* eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen
4
oder Phenyl bedeutet und R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl ist; ä und b = "nichts" oder eine zweite Bindung (mit jeweils verschiedener Bedeutung für a und b) mit der Bedingung, daß, wenn D
oder Phenyl bedeutet und R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl ist; ä und b = "nichts" oder eine zweite Bindung (mit jeweils verschiedener Bedeutung für a und b) mit der Bedingung, daß, wenn D
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ist, a eine zweite Bindung und b "nichts" bedeutet und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist,
und unter der weiteren Bedingung, daß, wenn D die Gruppe
bedeutet, a und R "nichts" bedeuten und b eine zweite Bindung ist.
Die Erfindung betrifft auch die Salze der obigen Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
In der Benennung und Numerierung der Verbindungern der
Formel I wurde den Regeln von IUPAC gefolgt. Zum besseren Verständnis kann das zugrunde liegende RingskelettPyrrolo-[3,il-d3
Pyrimidin genannt und die Positionen können wie folgt numeriert werden
Betrachtet man die Art der verschiedenen Substituenten, so
ist es für den Fachmann offensichtlxch, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I in verschiedenen tautomeren Formen
existieren können. Diese verschiedenen Formen sind im Zustand eines dynamischen Gleichgewichts, d.h. sie gehen
schnell ineinander über und werden folglich als Teil dieser Erfindung betrachtet. Wenn zum Beispiel R^ Wasserstoff und/ode
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D die Gruppe
-N
ist, in der R^ Wasserstoff bedeutet, können die in der
Keto-Porm vorliegenden Verbindungen der Formel I auch als entsprechendes Enol-Tautomeres existent sein (vgl. R.C.
Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. 6, pages 257*"589
John Wiley and Sons Inc, New York 1957).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem
man ein ß-Aminopyrrol-Derivat der Formel
II
seiner
oder eins" Säureadditionssalze mit einer Verbindung
oder eins" Säureadditionssalze mit einer Verbindung
der Formel III
R67N=C=O III
umsetzt. In diesen Formeln haben
ϊΡ, Ή
und
die bereits
oben angegebenen Bedeutungen; R^ ist eine Alkoxygruppe mit
1 bis 3 C-Atomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 1I C-Atomen
oder eine Phenylgruppe; Rg kann sein Wasserstoff, ein
Alkalimetall, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Phenylgruppe.
Bevorzugt wird die Reaktion so durchgeführt, daß man die
zwei Reaktanten der Formeln II und III in der Gegenwart
+) Die Bedeutung R= "Nichts" entfällt hier.
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eines geeigneten Lösungsmittels in im wesentlichen gleichmolekularem Verhältnis miteinander vermischt, obgleich ein
geringer Überschuß an Verbindung III manchmal wünschenswert sein kann, um einen günstigeren Verfahrensablauf zu erhalten.
Die Gegenwart eines sauren Lösungsmittels ist erforderlich, wenn R^ Alkalimetall ist. Für diesen Zweck können viele
organische und anorganische Säuren oder ihre Mischungen mit Wasser verwendet werden; es wurde gefunden, daß man die
besten Resultate mit Mischungen aus Wasser und.Essigsäure
erhält. Wenn andererseits Ausgangsstoffe der Formel II als ihre entsprechenden Säuresalze eingesetzt werden, setzt man
der Reaktionsmischung zweckmäßig eine tertiäre organische stickstoffhaltige Base zu, um die sich während der Reaktion
bildende Säure zu blockieren. Für diesen Zweck haben sich Trieäthylamin, Pyridin, Chinolin, Isochinolin oder ihre
Methyl-Homologen als geeignet herausgestellt; in vielen Fällen wirken sie auch als Lösungsmittel innerhalb der
Reaktion. Die Umsetzung findet gewöhnlich bei Zimmertemperatur statt und ist nach etwa 30 Minuten bis 2 Stunden beendet.
Es bildet sich eine Verbindung der Formel
IV
in der R, FL, FL, FL, Rj,, R1- und R7 die bereits oben angegebenen
Bedeutungen haben. Diese Verbindungen sind in vielen Fällen isoliert und beschrieben worden.
+) Die Bedeutung R = "Nichts" entfällt hier.
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Die Verbindung der Formel IV kann jedoch als rohes Material
für die folgende Cyclisierung verwendet werden, ohne dasj dadurch die Endausbeuten beeinträchtigt werden. Sie wird
zu dem gewünschten Endprodukt der Formel I cyclisiert mit zum Beispiel Hydroxyden, Carbonaten oder Alkoxyden von
Alkalimetallen. Diese Cyclisierungsmittel werden in mindestens einmolarem Verhältnis dem Ausgangsmaterial der Formel II
zugesetzt. Das Verfahren wird zwischen Zimmertemperatur und Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt und es
ist in etwa 30 Minuten bis 2 Stunden beendet. Die Verbindungen
der Formel I können aus der Reaktionsmischung gewonnen werden als freie Basen oder als die entsprechenden Salze mit
pharmazeutisch verträglichen Säuren, gefolgt von Verfahrensweisen, die dem Fachmann wohl^ertraut sind. Zum Beispiel
können die Stoffe gewonnen werden durch Filtrieren und nötigenfalls gereinigt werden durch Kolonnen-Chromatographie
oder Rekristallisation aus organischen Lösungsmitteln.
Die Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sind im
wesentlichen die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate, Phosphate, Benzoate, Oxalate, Azetate, Methansulfonat«
Cyclohexylsulfonate und Ähnliche»Diese Salze haben denselben Wirkungsgrad wie die freien Basen und gehören folglich in
den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Sie v/erden einfach dadurch erhalten, daß man eine freie Base der Formel I mit
der betreffenden pharmazeutisch verträglichen Säure umsetzt. Umgekehrt ist es möglich, die freie Base aus dem entsprechender
Salz herzustellen indem man es mit wenigstens einem äquimolekularen
Anteil an Base umsetzt.
Die Arte des Endprodukts hängt ab vom Ausgangsmaterial der Formel II. Verbindungen der Formel I in der D die Gruppe
R.
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darstellt, werden erhalten, wenn R1- eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 3 C-Atomen ist; Verbindungen der Formel I, in der D die Gruppen
oder
darstellt, werden erhalten, wenn Rr eine Alkylgruppe mit
1 bis 4 C-Atomen oder eine Phenylgruppe ist.
Die Ausgangsstoffe der Formel III sind im Handel erhältlich, Die Ausgangsstoffe der Formel II werden hergestellt, indem
man ein a~Aminonitril der Formel
CH*
R_
IH.
mit einer ß-Dicarbonyl-Verbindung der Formel
C_R.
CHr-
2 Il 5
umsetzt; in diesen Formel haben R^, R3 und R,- die bereits
oben angegebenen Bedeutungen.
Die so gebildeten ß-Aminopyrrole der Formel
H2N\
\R
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die der Formel II entspricht, wenn dort R und R Wasserstoff
sind, kann dann mittels geläufiger Verfahren in die anderen gewünschten Ausgangsstoffe der Formel II umgewandelt werden.
Auch die Verbindungen der Formel I können anschließenden
chemischen Modifizierungen unterworfen werden, nach denen es möglich ist, -einen vorhandenen Rest in eine andere
Gruppe umzuwandeln, die zu den hier in Rede stehenden Substituenten des Pyrrolo-[3,4~d]-Pyrimidin-Kerns gehört.
Wenn zum Beispiel in der Formel I R_ eine Carbalkoxygruppe
mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, ergibt eine einfache Hydrolyse, wie sie zum Beispiel für die Hydrolisierung von Estern
bekannt ist, das entsprechende 5-Carboxyderivat. Andere
bekannte Umwandlungsverfahren gerhören ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften, Insbesondere sind sie
wirksam als entzündungshemmende Mittel und als Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren.
Die entzündungshemmende Wirkung wurde mittels des "carragenin induced edema"-Testi an'."Ratten
festgestellt, und zwar im wesentlichen gemäß dem von CA. Winter et al. in Proc. Soc. Expl. Biol. Med., 111, 5kk, 1962
vorgeschlagenen Verfahren. Repräsentative Experimente zeigten, daß Dosierungen zwischen etwa 20 und etwa 50 mg/kg
per os der Verbindungen der Beispiele 3> 6 und 7 eine
Verminderung der induzierten Ödeme von mindestens 30 %
im Vergleich zu den Testtieren herbeiführte, bei denen zwar die Ödeme induziert waren, die jedoch die Testsubstanz
nicht verabreicht erhielten. Eine 30 £ige Ödemreduzierung
ist aus pharmakologischer Sicht äußerst bemerkenswert.
Wenn per os 100 mg/kg der Verbindungen der Beispiele 3 und
7 verabreicht wurden, erhielt man eine Verminderung der
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induzierten Ödeme von etwa 55 %· Diese äußerst günstigen
entzündungshemmenden Eigenschaften gehen einher mit einer geringen Toxizität; der LD^Q-Wert der erfindungsgemäßen
Verbindungen ist durchweg höher als 500 mg/kg p.o. bei Mäusen. Die Toxizitäten werden im wesentlichen bestimmt
gemäß dem Verfahren, das von Lichtfield und Wilcoxon in
Journ. Pharm. Expt. Ther., 96, 99 19*19 beschrieben ist.
Einige erfindungsgemäße Verbindungen haben eine interessante beruhigende Wirkung auf das zentrale Nervensystem und
bewirken einen Ausgleich des Wasserhaushalts von Warmblütern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf die verschiedensten Arten verabreicht werden. Orale und rektale
Verabreichung sind zwar bevorzugt, jedoch kann auch eine parenterale Verabreichung erfolgen. Für die Oralverabreichung
werden die Verbindungen in pharmazeutisch geeigneter Weise formuliert, wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Elixiere,
Lösungen und Ähnliche. Die jeweiligen Dosierungseinheiten können die üblichen Exzipientien enthalten, wie zum Beispiel
Stärke, Gummi, Fettsäuren, Alkohole, Zucker usw. Für die rektale Verabreichung werden Suppositorien verwendet, die
mit konventionellen Trägerstoffen vermischt sind, wie zum Beispiel Kakaobutter, Wachs, Spermazet oder Polyoxyäthylenglycole
und deren Derivate. Die Dosierung beträgt zwischen e,twa 0,05 bis etwa 2,00 g pro Tag, vorzugsweise in getrennten
Dosierungen verabreicht.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
k
,5-Dimethyl-7-phenyl-6H-pyrrol-[ 3,4-d]pyrimidin—2(IH)-on
A) Zu einer Lösung von 8,0 g (0,0374 Mol) 4-Acetyl-3-amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrol
in 60 ml Essigsäure wird bei Zimmertemperatur unter Rühren eine Lösung von 2,5 g (0,037^ Mol
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Natriumisocyanat in 30 ml V/asser gegeben. Das Rühren wird
30 Minuten lang fortgesetzt und dann läßt man die Reaktionsmischung 1 Stunde stehen. Es fällt ein Feststoff.aus, der
durch Filtrieren entfernt wird. Es wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Ausbeute 11,0 g; Schmelzpunkt 234 bis 2380C.
Die Verbindung ist das Zwischenprodukt cjsr Formel IV,
nämlich ^-
B) 3,0 g (0,0117 Mol) der gemäß A hergestellten Verbindung
werden in 16O ml wasserfreiem Methanol gelöst. Dann wird bei Zimmertemperatur tropfenweise eine Lösung von 0,3 g
Natrium in 120 ml wasserfreiem Methanol zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang am Rückfluß behandelt und
dann eine Stunde stehengelassen. Es bildet sich ein fester Niederschlag, der durch Filtrieren entfernt und mit Wasser
gewaschen wird. Die Ausbeute an Endprodukt, das nicht vielter gereinigt zu werden braucht, beträgt 1,4 g; der
Schmelzpunkt ist 290 bis 294°C.
Nach dem obigen Verfahren - und gewünschtenfalls unter Isolierung,des Zwischenprodukts der Formel IV - wurden
die folgenden Verbindungen hergestellt (wenn keine besonderen Anmerkungen gemacht sind, ist das Zwischenprodukt nicht
isoliert worden).
Beispiele 2-10
2) 5-Methyl-4,7-diphenyl-6H-pyrrolor3s 1t-d]pyrimidin-2(-lH)-on.
aus 3~amino-i|-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-pyrrol und Natriumisocyanat.
Ausbeute 71,4 %; Schmelzpunkt 33O0C (unter Zersetzung).
3) 3-Äthyl-5~methyl-4>7-diphenyl-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2(3H)-on-hydrochlorid,
aus.3-amino-4-benzoyl-5-methyl
2-phenyl-pyrrol und Äthylisocyanat. Ausbeute 77 %; Schmelzpunkt
331 bis 332°C. (aus Methanol/Wasser).
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1O 5-Methyl-4-phenyl-6H-pyrrolo[3,M-d;)pyrimidin-2(IH)-Qn,
aus 3-amino-4-benzoyl-5-methyl-pyrrol-hydrochlorid und
Natriumisocyanat. Das Zwischenprodukt schmilzt bei 23O°C.
Ausbeute des Endprodukts 67 %; Schmelzpunkt 33O°C (unter
Zersetzung; aus Äthanol/Wasser).
5) l-Äthyl-5-methyl-4>7-diphenyl~6H-pyrrolo[3»1t-d3pyriinidin~
5) l-Äthyl-5-methyl-4>7-diphenyl~6H-pyrrolo[3»1t-d3pyriinidin~
2(lH)~on, aus M-benzoyl-3-äthylamino-5~niethyl-2-phenylpyrrol
und Natriumisocyanat. Ausbeute 71 %'} Schmelzpunkt
323 bis 325°C (aus Äthanol/Wasser).
6) a-Äthyl-S-methyl-^, 7*-diphenyl-6H-pyrrolo[3, 4-d*lpyrimidin-2(lH)-on,
aus 3~amino-1l-benzoyl-l-äthyl-5-methyl-2-phenyl-
pyrrol-hydrochlorid und Natriumisocyanat. Ausbeute 71I %\
Schmelzpunkt 240 bis 242°C (aus Äthylacetat).
7) l,6-Diäthyl-5-;methyl-4>7-diphenyl-6H-pyrrolo[3,4-dipyrimidir
2(1H)-Qn, aus il-benzoyl-l-äthyl^-äthylamino-S-methyl^-
phenyl-pyrrol und Natriumisocyanat. Ausbeute 66 %\ Schmelzpunkt
197 bis 198°C (aus Methanol).
8) l-Isopropyl-5-methyl-4 >7-diphenyl-6H-pyrrolo[3>4-d3pyrimidin
2(1H)-Qn, aus 4-benzoyl-3-isopropylamino-5-methyl-2-phenyl-
pyrrol und Natriumisocyanat. Schmelzpunkt 35O bis 353°C
(aus Methanol/Wasser).
9) 6-Butyl-4,5-dimethy1-7-(p-tolyl)-6H-pyrrolo[3,4-dipyrimidin-2(lH)-on,
aus 4-acetyl-3-amino-l-butyl-5-methyl-2-(p-tolyl)
pyrrol-hydrochlorid und Natriumisocyanat. Ausbeute 8l %\
Schmelzpunkt 203 bis 2O4°C (aus Äthanol).
10) 1-(p-Chlorobenzyl)-4,5-dimethyl-7-(o-toly1)-6H-pyrrolo
C3»1t-d')pyrimidin-2(lH)-on, aus it-acetyl-3-(p-chlorbenzyl)-
amino-5-methyl-2-(o-tolyl)-pyrrol und Natriumisocyanat. Ausbeute
62 %'y Schmelzpunkt 337 bis 339°C (aus Methanol/Wasser).
5-Methyl-3,7-diphenyl-6H-pyrrolo[3,1l-d3pyrimidin-2,4(lH,3H)-
A) Zu einer Lösung von 10 g (Ο,ΟΜΐ Mol) 3-amino-4-carbäthoxy-5-methyl-2-phenyl-pyrrol-hydrochlorid
in 100 ml Pyridin
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werden 6 g (0,0504 Mol) Phenylisocyanat bei Zimmertemperatur gegeben und die Mischung wird zwei Stunden lang gerührt.
Dann wird das Ganze in Salzsäure/Wasser gegossen und der sich bildende Niederschlag wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 16,9 g; Schmelzpunkt 224 bis 226°C. Diese Verbindung entspricht dem Zwischenprodukt
gemäß Formel IV, in der R und R„ Wasserstoff, R1 und R1.
eine Phenylgruppe, R1- Äthoxy und Rp Methyl bedeuten.
B) Zu einer Lösung von 0,5 g Natrium in 50 ml wasserfreiem
Äthanol wird eine Lösung von 3 g (0,0826 Mol) der gemäß A hergestellten Verbindung in .200 ml wasserfreiem Äthanol
gegeben. Die Mischung wird fünf Stunden am Rückfluß behandelt, dann abgekühlt und in eine gesättigte wäßrige
NaCl-Lösung gegossen. Das Endprodukt schlägt sich nieder; es wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 2 g. Die Verbindung schmilzt bis 35O°C nicht und enthält ein halbes Molekül Wasser.
Verfährt man im wesentlichen gemäß obigem Beispiel, so erhält man die folgenden Produkte (wenn keine besondere
Bemerkung gemacht ist, sind die Zwischenprodukte der Formel IV nicht isoliert worden).
Beispiele 12 - 15
12) 5-Methyl-7-phenyl-6H-pyrrolo[3,4--d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion,
aus 3-amino-4-carbäthoxy-5-methyl-2-phenyl-pyrrol-
hydrochlorid und Natriumisocyanat.
Das Zwischenprodukt schmilzt bei 217 bis 219°C (aus Äthanol). Ausbeute des Endprodukts 79 %. Schmelzpunkt 292 bis 293°C
(aus Methanol).
13) 3,5-dimethyl-7phenyl-6H-pyrrole[3,4~d^pyrimidin-2,4(IH,3H)■
dion, aus 3-amino-4-carbäthoxy-5-methyl-2-phenyl~pyrrol--
hydrochlorid und Methylisocyanat. Ausbeute 80 %% Schmelz-
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punkt 344 bis 3^7°Ο (aus Äthanol /Wasser).
IiJ) 6-Butyl-5~methyl-7-phenyl-6H-pyrrolo[3>U-d3pyrimidin-
2,4(lH,3H)-dionj aus 3-amino-l-butyl-4-carbomethoxy-5-methyl-2-phenyl-pyrrol-hydrochlorid
und Natriumisocyanat. Ausbeute 76 %; Schmelzpunkt 227 bis 228°C (aus Methanol/
Wasser).
15) 5-Carbomethoxy-7-phenyl-6H-pyrrolo[3,4-d3pyrimidin-2>4
15) 5-Carbomethoxy-7-phenyl-6H-pyrrolo[3,4-d3pyrimidin-2>4
(lH,3H)-dion, aus 3-amino-4,5-dicarbomethoxy-2-phenylpyrrol
und Natriumisocyanat. Das Zwischenprodukt 4,5-dicarbomethoxy-2-phenyl-3-ureido-pyrrol
wird isoliert. Schmelzpunkt 246 bis 248°C (aus Methanol/Wasser). Ausbeute des Endprodukts 88,5 %» Schmelzpunkt 320 bis 327°C (aus Methanol/
VJasser).
5-Carboxy-7-phenyl-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion
3 g (0,0105 Mol) der Verbindung des Beispiels 3 werden in 50 ml Äthanol und 50 ml wäßrigem 25 tigern Natriumhydroxyd
suspendiert. Die Mischung wird drei Stunden lang am Rückfluß behandelt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in
eine Mischung/ΓυΟ g gestoßenem Eis und I50 ml wäßriger
10 %igev Salzsäure gegossen. Das Endprodukt schlägt sich
nieder und wird durch Filtrieren abgetrennt. Ausbeute 2,4 g. Die Verbindung schmilzt bis 36O0C nicht.
Typische Verbindungen, die gemäß den obigen Beispielen hergestellt werden können, sind die folgenden:
5-Äthyl-4,7-diphenyl-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2(lH-on;
5-Methyl-4,6-dipropyl-7-(p-tolyl)-6H-pyrrolo[3,4-d]-pyrimidin-2(lH)-on;
7-(p-Anisyl)-5-butyl-4-phenyl-6H-pyrrolo{;3,4-d3pyrimidin-2(lH)-on;
5-Carbomethoxy-l-äthyl-7-(p-hydroxyphenyl)-4-methyl-6H-pyrroloC
3,4-d]pyrimidin-2(IH)-on;
6-Butyl-4,5-diphenyl-6H-pyrrolo£ 3,4-d]pyrimidin-2(IH)-on;
509839/1009
l,6-Diisopropyl-4,7-diphenyl-5-methyl-6H-pyrrolo[3,4-d3
pyrimidin-2(IH)-on;
5-Butyl-7-(p-chlo|>henyl)-6-methyl-6H-pyrrolo[3,4-d3pyriinidin-2,4(lH,3H)-dion;
7-(m-Chldrphenyl)-3,5-diphenyl-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion;
3-Butyl-4-äthyl-5-methyl-7-(p-tolyl) -6H-«pyrrolo[ 3,4-d]
pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion;
6-Butyl-5-äthyl-3-methyl-7-phenyl-6H-pyrrolo[3s4-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion;
4-Isopropyl-5-methyl-3,7-diphenyl-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2(3H)-on;
7-(p-Chlorphenyl) -l-isopropyl-5-nlethyl-3,4-diphenyl-lH-pyrrolo[3>4-d]pyrimidin-2(3H)-on-hydrochlorid;
7-(o-Anisyl)-1,3,4-triäthyl-5-phenyl-lH-pyrrolo[3, 4-d}
pyrimidin-2(3H)-on;
3,5-Diäthyl-4-isobutyl-7-phenyl-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2(3H)-on;
4,5-Dimethyl-3,7-diphenyl-lH-pyrrolo[3,4-d}pyrimidin-2(3H)-onhydrochlorid..
Herstellung der ß-Aminopyrrole (Ausgangsstoffe der Formel II).
A) 4-Acetyl-3~amino-5~methyl-2-phenyl-pyrrol
a) Eine Lösung von 2 g (0,015 Mol) 2-amino-2-phenylacetonitril und 1,4 g (0,014 Mol) Acetylaceton in
30 ml wasserfreiem Benzol wird zwei Stunden lang unter Rückfluß auf einem ölbad behandelt, und zwar in Gegenwart von
100 mg p-Toluolsulfonsäure. Nach dem Abkühlen wird die
Reaktionsmischung filtriert und dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Es bleibt ein öliger Rückstand, der unter
vermindertem Druck destilliert wird. Die bei 150°C/0,l mmHg siedende Fraktion wird aufbewahrt.
b) 0,40 g Natrium werden in 15 ml wasserfreiem Äthanol
gelöst. Dann wird eine Lösung von 2,5 g der gemäß a)
509839/1009
gesammelten Fraktion in wasserfreiem Äthanol tropfenweise zugegeben. Die Mischung läßt man vier Stunden bei Zimmertemperatur
stehen.
Nach dem Einblasen von Chlorwasserstoff in die Äthanollösung bildet sich ein Niederschlag, der durch Filtrieren abgetrennt
und aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert wird. Die
Ausbeute an Endprodukt beträgt 2,0 g (als entsprechendes Hydrochlorid); Schmelzpunkt 2420C (unter Zersetzung). Das
Endprodukt wird gewonnen, indem man eine wäßrige Lösung des Hydrochlorids, mit 5 tigern Natriumhydroxyd alkalisch
gemacht, mit Äthylacetat extrahiert. Schmelzpunkt 2200C
(aus Methanol).
Gemäß dem obigen Beispiel wurden die folgenden Verbindungen der Formel II hergestellt:
Verbindung Schmelzpunkt 0C
B) 3-Amino-4-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-
pyrrol 203 bis 205
C) 3-Amino-4-benzoyl-2-phenyl-pyrrolhydrochlorid
272 bis 271*
D) 3~Amino-4-carbäthoxy-5""insthyl-pyrrolhydrochlorid
249 bis 252
E) 3-AInino-l^,5-dicarbomethoxy-2-phenyl-
pyrrol 142 bis 143
F) Herstellung von 4-Benzoyl-3~äthylamino-5-methyl-2-phenylpyrrol
Diese Verbindung wird hergestellt aus der Verbindung B, die in das entsprechende 3-(p-Toluolsulfonamid)-Derivat umgewandelt
wird (Schmelzpunkt 230 bis 233°C).
Durch Umsetzung mit Diäthylsulfat erhält man 4-Benzoyl-3-(N-äthyl-p-toluolsulfonamid)-5-methyl-2-phenyl-pyrrol
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(Schmelzpunkt 224 bis 225°C); dieses wird in die in der
Überschrift genannte Verbindungdurch Säurehydrolyse umgewandelt. Schmelzpunkt 178 bis 18O°C.
G) Herstellung von ^-benzoyl-^-isopropylamino-S-methyl-^-
phenyl-pyrrol
Diese Verbindung wird hergestellt aus der Verbindung B und Isopropylbromid. Schmelzpunkt 132 bis 136°C.
H) Herstellung von 3-Amino~4-benzoyl-l-äthyl-5~methyl--2- phenyl-pyrrol
Die Synthese dieser Verbindung geht aus von Verbindung B, die mit Benzaldehyd zu der entsprechenden Schiffschen Base
umgesetzt wird. Diese wird anschließend mit Natriumhydrid behandelt und dann mit Äthyliodid; es wird erhalten
3-Benzylidenamino-4-benzoyl-l-äthyl-5-methyl-2-phenyl-pyrrol
(Schmelzpunkt 147 bis 1480C). Diese Verbindung wird dann
unter milden sauren Bedingungen hydrolysiert zu der in der Überschrift genannten Verbindung (Schmelzpunkt 238 bis 240 C).
Die folgenden Verbindungen wurden nach demselben Verfahren
wie im obigen Beispiel beschrieben hergestellt. Die Schmelzpunkte der als Ausgangsstoffe dienenden ß-Aminopyrrole, die
wie für Verbindung A angegeben hergestellt wurden, werden soweit wie nötig angegeben.
I) 4-acetyl-3-amino-l-butyl-5-methyl-2-(p-tolyl)-pyrrol,
aus 4-acetyl-3-amino-5-methyl-2-(p-tolyl)-pyrrol (Schmelzpunkt 232 bis 234°C). Der Schmelzpunkt der in der Überschrift
genannten Verbindung ist 93 bis 94°C. J) 3-Amino-l-butyl-4-carbäthoxy-5~inethyl-2-phenyl-pyrrol-
hydrochlorid, aus Verbindung D. Schmelzpunkt der in der
Überschrift genannten Verbindung 189 bis 192°C. K) Herstellung von ^-Benzoyl-l-äthyl^-äthylamino-S-methyl-
2-phenyl-pyrrol
Die Verbindung B wird in das entsprechende p-Toluolsulfonamid-
Die Verbindung B wird in das entsprechende p-Toluolsulfonamid-
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Derivat (Schmelzpunkt 230 bis 233°C) durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid umgewandelt. Diese.Verbindung wird
anschließend in stark alkalischer Lösung mit Diäthylsulfat umgesetzt und man erhält so iJ-Benzoyl-3-(N-äthyl-ptoluolsulfonamido)-5-methyl-2-phenyl-pyrrol
(Schmelzpunkt 152 bis 1530C); dieses wird dann in die in der Überschrift
genannte Verbindung mittels saurer Hydrolyse umgewandelt (Siedepunkt 22O°C/O,O15 mmHg).
L) Herstellung von ^-acetyl-3-("tihlorbenzylainino)-5-methyl- 2-(o-tolyl)-pyrrol
L) Herstellung von ^-acetyl-3-("tihlorbenzylainino)-5-methyl- 2-(o-tolyl)-pyrrol
Diese Verbindung (Schmelzpunkt 167 bis 17O0C) wird hergestellt
aus iJ-acetyl^-amino-S-methyl^-(o-tolyl)-pyrrol
(Schmelzpunkt 258 C ; im wesentlichen hergestellt wie Verbindung A) durch Umwandlung in das entsprechende
p-Chlorbenzyliden-Derivat (Schmelzpunkt 215°C)^Umsetzung
mit p-Chlorbenzaldehyd und anschließende katalytische
Hydrierung.
509839/1009
Claims (1)
- Patentansprüche;in der
R =R7 -D =die Symbole folgende Bedeutung haben:Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, zum Beispiel Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl/oder "Nichts"/ Wasserstoff, Phenyl oder mit Methyl, Äthyl, Methoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor,oder Brom substituiertesPhenyl;Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl, eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomenoder eine Carboxygruppe;Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 CvAtomen, Benzyl oder mit Halogen substituiertes Benzyl;einer der Reste-K-RoderR
/ 4-N—R.5Q9839/1bei denen die C-Atome an die C-Atome des Pyrrolkerns gebunden sind und in denen R, eine Alkylgruppe mit 1 bis H C-Atomen oder Phenyl bedeutet und R1, Viasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl ist; a und b = ^nichts" oder eine zweite Bindung (mit jeweils verschiedener Bedeutung für a und b) mit der Bedingung, daß, wenn Doder—Nist, a eine zweite Bindung und b "nichts" bedeutet und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist, und unter der weiteren Bedingung, daß, wenn D die Gruppebedeutet, a und R "nichts" bedeuten und b eine zweite Bindung ist;sowie die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.-2,- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel509839/1009und deren Salzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, in der R, R.s Rp, R7, D und a und b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelH
I0 Il C—R.in der R, R1, R? und R7 dieselben Bedeutungen haben wie in Anspruch 1 und in der R,- eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Phenylgruppe ist,
mit einer Verbindung der FormelR, - N = C = 0 Oin der Rg Wasserstoff, ein Alkalimetall, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Phenylgruppe ist, in der Gegenwart eines Lösungsmittels 30 Minuten bis zwei Stunden bei Zimmertemperatur umsetzt, anschließend mit einem basischen Mittel bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und Refluxtemperatur der Reaktionsmischung 30 Minuten bis zwei Stunden kondensiert und - wenn eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der R„ eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen ist, die Verbindung gegebenenfalls einer sauren Hydrolyse unterwirft.Für: Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand //italienDr.H.J.VoIff Rechtsanwalt509*39/1009
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