DE2133998A1 - 2,3-dihydro-oxo-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

2,3-dihydro-oxo-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung

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DE2133998A1
DE2133998A1 DE2133998A DE2133998A DE2133998A1 DE 2133998 A1 DE2133998 A1 DE 2133998A1 DE 2133998 A DE2133998 A DE 2133998A DE 2133998 A DE2133998 A DE 2133998A DE 2133998 A1 DE2133998 A1 DE 2133998A1
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Wolfgang Dr Hoefke
Herbert Dr Koeppe
Werner Dr Kummer
Helmut Dr Staehle
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

2133938
Case 1/414
Dr.Cr/Kg
CH. BOEHRINGER SOHN, Ingelheim am Rhein
2,3-Dihydro-oxo-imidazo[l,2-a]-pyrimidine, deren
Säureadditionssalzie und Verfahren zu
deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
3 2
N^
worin R, einen unsubstituierten oder durch Methyl, Äthyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano oder Methoxy einbis dreifach substituierten Phenyl- oder Benzylrest und
A einen -C=C-C- Rest bedeutet, I I Il R2 R3 0
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wobei mindestens einer der Reste R2 oder R* eine ~ NCj -Gruppe bezeichnet, worin η die Zahlen O bis 3 und -NC3 eine Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Pyrrolidino-Gruppe darstellt und der andere der Reste Rp und R~ eine Methyloder Äthylgruppe ist, sowie deren Säureadditionssalze.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich demnach um 2,3-Dihydro-8-(subst.-benzyl/phenyl)-5-(oder 7-)oxo-imidazo [l,2-a]pyrimidine, wobei die Oxo-(Keto-)gruppe entweder dem N.- oder dem Nq-Atom benachbart ist.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch
a) Umsetzung eines Benzyl/Phenyl-amino-imidazolins-(2) der Formel
. II,
NH .
in der R-^ wie oben definiert ist, mit einem Acrylsäurederivat " der Formel
Y-C=C-C-X III,
I I Il
R2 R3 0
in der Rp und R, die oben genannte Bedeutung haben und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen mit bis zu 4- C-Atomen oder Chlor, Brom oder Jod bedeuten.
Es ist bekannt, daß bei Umsetzungen an ambivalenten bis-nukleophilen Systemen das verwendete Lösungsmittel einen entscheidenden
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Einfluß hinsichtlich des Reaktionsverlaufes ausübt. Es können daher in Abhängigkeit vom verwendeten Lösungsmittel gezielt entweder 5-Oxo oder 7-0xo-Verbindungen der Formel I hergestellt werden. So reagieren beispielsweise die 2-Amino-imidazoline der Formel II mit α-Chlor- ß-chlor-carbonylenaminen in polaren, protischen Lösungsmitteln wie z.B. Methanol zu den 5-0xo-imidazo [l,2-a]-pyrimidinen; in unpolaren bzw. polaren aprotischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Benzol entstehen hingegen die isomeren 7-Oxo-imidazo[l,2-a]-pyrimidine. Je nach Bedeutung der X und Y in dem Acrylsäurederivat der Formel III kann auch lösungsmittelfrei gearbeitet werden.
Die Strukturaufklärung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen gelingt sowohl Maasenspektrometrisch aufgrund der unterschiedlichen u»d jeweils spezifischen Fragmentierung als auch durch Auswertung der IR-und NMR-Spektren. So zeigen beispielsweise die 5-Oxo-imidazo[l,2-a]-pyrimidine (R2 = -(CH2 ^-NJiM)). Für
den Bereich der polaren Valenzschwingungen CO und^C=c£charak-
-1 ' —1 teristische Banden bei 1610 cm und 1640 cm , die Verbindungen vom Typ der 7-Oxoverbindungen (Rp= -(^Hp)n -^Cl » n=°) jedoch Banden bei 1575 cm""1 und 1620 cm"1.
Die Temperaturen bei den Umsetzungen orientierea.sich einerseits nach der Bedeutung der Reste X und Y in den Acrylsäurederivaten der Formel III und andererseits nach dem Rest R-, der 2-Aminoimidazoline der Formel II. Ganz allgemein läßt sich sagen, daß Umsetzungen mit 2-3?henylamino-imidazolinen höhere Temperaturen erfordern als entsprechende Umsetzungen mit 2-Benzyl—aminoimidazolinen. Der Temperaturbereich reicht von -5 bis 1700C.
Normalerweise sind die Umsetzungn in kurzer Zeit beendet, viele Reaktionen bereits nach etwa 15 bis 60 Minuten. .
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b) Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit cc,ß-ungesättigten Garbonsäurederivaten der Formel
R0-C=C-C-X v IY,
2 Il ο
in der R2 und X wie oben angegeben definiert sind, wobei Verbindungen der Formel I mit R, =H entstehen.
Die Reaktionen erfordern wie bei dem Verfahren a je nach Reak- ψ tionsverlauf (5-Oxo oder 7-Oxo-Verbindungen) entweder polare Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder unpolare wie z.B. Benzol und werden bevorzugt bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (40 - 1400C) durchgeführt.
c) Reaktion einer bifunktionellen Verbindung der Formel
X-CH2-CH2-Y . VI,
worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, nukleophile Gruppen, bevorzugt Chlor, Brom, Jod oder eine Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxygruppe bedeuten, mit Pyrimidinen fc der Formel
HN
HN A
VII,
Rn
wobei A und R-, die obige Bedeutung haben.
Die Umsetzungen lassen sich in polaren protonischen und polaren aprotonischen Lösungsmitteln oder aber ohne Anwendung von
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Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 60 - 1800C durchführen. Ein Zusatz von säurebindenden Stoffen wie z.B. Caliumcarbonat ist löslich,jedoch nicht erforderlich.
d) Eine vierte Herstellungsmöglichkeit beruht auf der Einführung der basischen stickstoffhaltigen Seitenkette in Imidazo[l,2-a] pyrimidine, indem man Verbindungen der Formel
VIII,
worin R, wie oben angegeben definiert ist und B eine
-G=C- C-Gruppe bedeutet, wobei einer der Reste R. oder Rc T I I) 4
R, Rc 0
4 D
Wasserstoff und der andere eine Methyl- oder Äthylgruppe bezeichnet, mit einer Verbindung der Formel
worin X Chlor, Brom, Jod oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe und a die Zahl 2 oder 3 bedeutet, umsetzt■,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind-beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren wie Eseig-T-säure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Caprlneäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Oxalsäure, Malonsäure,
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Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin und dergl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Sie wirken als Regulatoren auf das Zentralnervensystem, wobei bei den meisten Verbindungen eine blutdrucksenkende Wirkung, die von einer analgetischen sedativen bzw. magensaftsekretionshemmenden Wirkung begleitet sein kann, zu beobachten ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die'Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 0,5 bis 50 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung solcher galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
6-Äthyl-8-(4--ohlor-2-methylphenyl)-5-dimethylamino-2.5-dlhydro-7-oxo-imidazori.2-a}-pyrimidin
5 g (0,024 Mol) 2-(4-Chlor-2-methylphenylamino)-2-imidazolin. werden zusammen mit 10 ml Triäthylamin in 250 ml absolutem
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Benzol gelöst und die Lösung auf Rückflußtemperatur gebracht. Zu der heißen Lösung tropft man innerhalb 15 Minuten unter guter Rührung eine Mischung von 5 g (105 %) oc-Äthyl-ß-chlorß-dimethylamino-acryloylchlorid und 100 ml absolutem Benzol hinzu. Nach vollständiger Zugabe des a-Chiorenamins erhitzt man noch ca. 10 Minuten nach und engt anschließend im Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Der verbleibende Rückstand wird in verdünnter (etwa 1 n) Salzsäure gelöst und die salzsaure Lösung mehrmals mit Äther extrahiert. Hierbei gehen Verunreinigungen in den Äther. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird die salzsaure wäßrige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisiert und das ausgefallene Imidazo[l,2-a]pyrimidin abgesaugt. Es wird mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,8 g entsprechend 47,7 $> der Theorie
Pp.: 2150C. Die Verbindung ist dünnschichtchromatographisch rein.
Beispiel 2
6-Äthyl-8-(2,6-dichlorphenyl)-5-morpholino-2,3-dihydro-7-oxoimidazo[1,2-a1-pyrimidin
4,6 g (0,02 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin werden zusammen mit 5 ml Triäthylamin in 250 ml absolutem Benzol gelöst und die Lösung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Zu der heißen Lösung tropft man innerhalb 5 Minuten eine Mischung aus 5 g (110 %) a-Äthyl-ß-chlor-ß-morpholino-acryloylchlorid und 50 ml absolutem Benzol zu. Es wird noch einige Zeit nachgerührt und die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der hinterbleibende feste Rückstand wird in verdünnter HCl gelöst und die salzsaure Lösung mehrmals ausgeäthert. Die Ätherextrakte werden verworfen. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird die salzsäure Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisiert und das ausgefallene neue Imidazo[l,2-a]pyrimidin abgesaugt. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum-Trockenschrank erhält man 5,1 g der Verbindung, das entspricht 65,8 % der Theorie Pp.: 299 - 3000C.
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1Ί33998
— α —
Die Substanz ist analysenrein und verhält sich dünnschichtchromatographisch einheitlich in mehreren DC-Systemen.
Analog den Beispielen 1 und 2 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel 3
6~Äthyl-8-(2t6-dichlorphen.yl)-5-'dimethyl-amino-2.5-dihvdro-7-oxo-imidazo["lt2-a]-pyrimidin
Ausgehend von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) und a-Äthyl-ß-chlor-ß-dimethylamino-acryloylchlorid wurde die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 34 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 215 - 2160C erhalten.
Beispiel 4
6-Äthyl-8-(2-chlor-6--methylphenyl)-5^-morpholino-2.3-dihydro-7- O3co-imidazorit2-a]-pyrimidln
Ausgehend von 2-(2TChlor-6-methylphenylamino)-imidazoTin-(2) und a-Äthyl-ß-chlor-ß-morpholino—acryloylchlorid wurde die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 42,3 der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 255 - 2560C erhalten.
Beispiel 5
6-Äthyl-8- (2.6-diäthylphenyl )-5-morpholino-2,3-dihydro->7-oxoimidazo Γ1 , 2-a1-pyrimidin
Ausgehend von 2-(2,6-Diäthylphenylamino)-imidazolin-(2) und a-Ithyl-ß-chlor-ß-morpholino-acryloylchlorid wurde die oben bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 31»4 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 136 - 1370C erhalten.
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Beispiel 6
6-Äthyl-8-(2. 6-dichlorphenyl )-5-i>iperidino-2,3-dihydro-7-oxo-imidazorit2-a]-pyrimidin
Ausgehend von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) und a-Äthyl-ß-chlor-ß-morpholino-acryloylchlorid wurde die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 69 # der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 256 - 2580C erhalten.
Beispiel 7
6-Äthyl-8-(2-trifluormethylphenyl)-5-diaethylamino-2,3-dihydro-7-oxo-ifflidazori,2-a]-pyrimidin
Ausgehend von 2-(2-Trifluormethylphenylamino)-imidazolin-(2) und a-Äthyl-ß-chlor-ß-dimethylamino-acryloylchlorid wurde die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 4-1 # der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 145°C erhalten.
Beispiel 8
6~Äthyl-8-(4-chlor--2-methylphenyl)-7--dimethylamino--2t3-dihydro- !?-oxo-imidazo Γ1»2-a ] -pyrimidi-n
4 g (0,019 Mol) 2-(4-Chlor-2-methylphenylamino)-2-imidazolin werden in einer Mischung aua 8 ml Triäthylamin und 50 ml absolutem Methanol gelöst und zu der Lösung bei O0G eine Mischung aus 5 g (etwa 130 g) a-Äthyl-ß-chlor-ß-dimethylamino-acryloylchlorid und 70 ml getrocknetem Chloroform unter Rührung innerhalb 45 Minuten eingetropft. (Eiskühlung!). Hierauf wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand in verdünnter, 1 η Salzsäure gelöst. Nach mehrmaligem Ausäthern der salzsauren Lösung (Ätherextrakte werden verworfen!) wird mit Aktivkohle gereinigt und nach Jeweiligem Abstumpfen mit verdünnter Natronlauge bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert.
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Die die neue Substanz enthaltenden Ätherextrakte (Nachweis durch Dünnschichtchromatogramm) werden vereinigt, über Drierite getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das als Rückstand verbleibende ölige Imidazo[l,2-aJ-pyrimidin kristallisiert nach einiger Zeit durch.
Ausbeute:1,7 g (entsprechend 27»8 % der Theorie) Fp.: 101 - 1020C
Im Dünnschichtchromatogramm erweist sich die Substanz als rein.
In analoger Weise wie in Beispiel 8 beschrieben,wurden die folgenden Beispiele synthetisiert:
Beispiel 9
6-Äthyl-8- (21 6-dichlorphenyl )~7-d'imethylamino-2, 5-dihydro-5-oxo-imidazori.2-a j-pyrimidin
Ausgehend von oc-Äthyl-ß-chlor-ß-dimethylamino-acryloylchlorid und 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) wurde die obige Verbindung in einer Ausbeute von 25, 5 # der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 161 - 1620C erhalten.
Beispiel 10
6-Äthyl-8-(2,6-diohlorphenyl)-7-morpholino-2,5-dihydro-5-oxoimidazo f1,2-a]-pyrimidin
Ausgehend von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) und a-Äthyl-ß-chlor-ß-morpholino-acryloylchlorid wurde die oben bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 26,3 $ der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 208 - 2090C erhalten.
Beispiel 11
6-Äthyl-8-(2.6-dichlorphenyl)-7-piperidino-2,3-dihydro-5-oxo imldazoFl,2-a1-pyrimidin
Ausgehend von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) und a-Äthyl-ß-chlor-ß-piperidine-acryloylchlorid wurde die oben
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bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 55 1° mit einem Schmelzpunkt von 198 - 20O0C erhalten.
Beispiel 12
8-(2,6-Dichiorphenyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5-οχο-β-(2-piperidinoäthyl)-imida2ofl,2-a]-pyrimidin
6,9 g (0,03 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin werden zusammen mit 14 g a-(2-Piperidinoäthyl)-aeetessigsäureäthylester unter Rührung 4 1/2 Stunden lang bei 160 - 1700C erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit ca. 200 ml Äther versetzt und die Lösung über Aktivkohle gereinigt. Aus der schwach hellbraun gefärbten Ätherlösung scheiden sich nach einiger Zeit im Eisschrank leicht gelbgefärbte Kristalle des obigen Imidazo[l,2-a]-pyrimidins aus, die abgesaugt und mit Äther gewaschen werden. Nach dem Trocknen erhält man eine Ausbeute von 3,3 g entsprechend 27,0 $ der Theorie.
Fp.: 178 - 1800C. Die Substanz ist dünnschichtchromatographisch rein.
Beispiel 13
213-Dihydro-8-(2-methylbenzyl)-7-methyl-5~oxo-6-(2-piperidinoäthyl)-imidazoΓ1,2-a1-pyrimidin
5,7 g (0,03 Mol) 2-(2-Methylbenzylamino)-2-imidazolin werden zusammen mit 9,05 g (125 $) a-(2-Piperidinoäthyl)-acetessigsäureäthylester in 30 ml n-Butanol 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt (114 - 1180C). Hierauf wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und das als Rückstand verbleibende Öl mit 200 ml Äther versetzt. Nach Reinigung der Ätherlösung über Aktivkohle wird im Eisbad mehrere Stunden gekühlt. Nach beendeter Kristallisation saugt man ab, wäscht mit Äther nach und trocknet im Vakuumtrockenschrank. Die Ausbeute beträgt 5,5 g entsprechend 50,1 # der Theorie. Fp. 125 - 127°C.
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Beispiel 14
8-(2,6-Di chlorbenzyl)-213-dihydro-7-methyl-5-οχο-β-(2-piperidinoäthyl)-imidazori«2-a1-pyrimidin
6,1 g (0,025 Mol) 2-(2,6-Dichlorbenzylamino)-2-imidazolin werden in 30 ml n-Butanol mit 9,05 g (150 %) a-(2-Piperidinoäthyl)-acetessigsäureäthylester 3 Stunden lang bei 115°C erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt und das als Rückstand verbleibende Öl in etwa 500 ml verdünnter Salzsäure gelöst. Zu ihrer Reinigung wird die salzsaure Lösung mehrmals mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte verworfen. Hierauf wird bei verschiedenen pH-Werten (Abstumpfen mit verdünnter Natronlauge) fraktioniert, mit Äther extrahiert und die die neue Substanz enthaltenden Ätherextrakte (Nachweis im DC) vereinigt und über Drierite getrocknet. Hach dem Abziehen des Äthers im Rotationsverdampfer verbleiben 2,0 g (entsprechend 19,0 # der Theorie) an reinem, neuem Imidazo[l,2-a]-pyrimldin vom Fp.: 168 - 1700C.
Entsprechend den Beispielen 12 bis 14 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
Beispiel 15
8-(2,6-Di chlorbenzyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5~oxo-6-(2-morpholinoäthylj-imidazof1,2-a1-pyrimidin
Ausgehend von 2-(2,6-Dichlorbenzylamino)-imidazolin-(2) und a-(2-Morpholinoäthyl)-acetessigsäureäthylester wurde die oben bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 17 i> der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 165°C dargestellt.
Beispiel 16
8- (2,6-Di chlo rphenyl )-2, S-dihydro-T-methyl-S-oxo-e- ( 2-morpholinoäthyl)-imidazori,2-aj-pyrimidin
Ausgehend von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) und a-(2-Morpholinoäthyl)-acetessigsäureäthylester wurde die oben
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genannte Verbindung in einer Ausbeute von 12,3 # mit einem Schmelzpunkt von 173 - 1750C hergestellt.
Beispiel 17
8-(2-Chlorbenzyl)-2,3-dihydro-7--methyl-5-oxo-6-(2-piperidinoäthyl)-imidazo f1,2-al-pyrimidin
Ausgehend von 2-(2-Chlorbenzylamino)-imidazolin-(2) und oc-(2-Piperidinoäthyl)-acetessigsäureäthylester wurde die Verbindung in einer Ausbeute von 65 $> mit einem Schmelzpunkt von 155 - 157 C hergestellt.
Beispiel 18
8-(2-Chlorbenzyl)-6~(2-diäthylaminoäthyl)-2,3-dihydro-7-methyl~5-oxo-imidazorit2-»al--pyrimidin
Ausgehend von 2-(2-Chlorbenzylamino)-imidazolin-(2) und α-(2-Diäthylaminoäthyl)-acetessigsäureäthylester wurde die Verbindung in einer Ausbeute von 37,4 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 112 - 1130C hergestellt.
Beispiel 19
6-(2-Diäthylaminoäthyl)-8~(2t6-dichlorbenzyl-2.3-dihydro-7-methyl-5-Q3Co-imidazo Tl. 2-al-pyrimidin
Ausgehend von 2-(2,6-Dichlorbenzylamino)-imidazolin-(2) und a-(2-Diäthylaminoäthyl)-acetessigsäureÄthTlester wurde die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 26,2 # der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 101 - 1020C hergestellt.
Beispiel 20
6-(2-Diäthylamlnoäthyl)-8-(2.6-di chlorphenyl)-2.3-hydro-7-methyl-5-oxo-imidazori.2-al-pyrimidin
Auagehend von 2-(2,6-Dichlorph«ftylamino)-imidazolin-(2) und a-(2-Diäthylaminoäthyl)-aceteB8igsäureäthylester wurde die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 42,5 i> der Theorie
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mit einem Schmelzpunkt von 163,5 - 165,50C hergestellt.
Beispiel 21
8-(2-0hlorbenzyl)-2,3-dihydro-6-(2-aimethylaminoäthyl)-7-methyl-5-oxo-imidazo[~lt2-al-pyrimidin
Ausgehend τοη 2-(2-Chlorbenzylamino)-imidazolin-(2) und a-(2-Dimethylaminoäthyl)-acetessigsäureäthylester wurde die Verbindung in einer Ausbeute von 4-1,2 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 121 - 1220C hergestellt.
Beispiel 22
w 8- (2-Chlorbenzyl) -2,3-dihydro-7-me thyl-5~oxo-6- (2--pyrrolidinoäthyl)-imidazo f1,2-a]-pyrimidin
Ausgehend von 2-(2-Chlorbenzylamino)-imidazolin-(2) und a-(2-Pyrrolidinoäthyl)-acetessigsäureäthylester wurde die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 47 $> der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 125 - 1270C hergestellt.
Beispiel 23
2,3-Pihydro-8-( 4-methoxy-benzyl )-7~me thyl-5-oxo-6- (2-pyrrolidlnoäthyl)-imidazori,2-a]-pyrimidin
Ausgehend von 2-(4-Methoxybenzylamino)-imidazolin-(2) und a-(2-Pyrrolidinoäthyl)-acetesaigsäureäthylester wurde die Verbindung in einer Ausbeute von 45,5 # der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 82 - 840C hergestellt.
Beispiel 24
8- (216-Diäthylphenyl)-2,3-dihydro-7-me thyl-5-o3co-6- (2-pyrrolidinoäthyl)-lmidazori.2-a]-pyrimidin
Ausgehend von 2-(2,6-Diäthylphenylamino)-imidazolin-(2) und a-(2-Pyrrolidinoäthyl)-acetesaigsäureäthylester wurde die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 43 *h als Öl erhalten. Das. PiJaat schmilzt bei 189 - 1920C.
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Beispiel 25
8- (2-Chlorbenzyl )-2.3-dihydro-7-methyl--5--oxo-6-( 3-piperidino--n-propyl )-imidazo~[ 1,2-a"l-pyrimidin
Ausgehend von 2-(2-Chlorbenzylamino)-imidazolin-(2) und a-(3-?iperidinopropyl)-acetessigsäureäthyle8ter wurde die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 34 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 97 - 990C hergestellt.
Beispiel 26
8-Benzyl-2,3~dihydro-7-methyl-5-oxo-6-(3-plperidino-n-propyl)-imidazof1 , 2-a~l-pyrimidin
Ausgehend von 2-(Benzylamino)-imidazolin-(2) und a-(3-Piperidinon-propyl)-acetessigsäureester wurde die oben bezeichnete Verbindung in einer Ausbeute von 29 # der Theorie als Öl erhalten. Das Pikrat schmilzt unter Zersetzung bei 203 - 2060C.
Beispiel 27
8- (2.6-Dichlorphenyl )-2.3-dihydro-7-methyl-5-o3co-^6- (3-piperidino-n-propyl)-imidazori«2-a]-pyrimidin
Ausgehend von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) und oc-(3-Piperidino-n-propyl ^acetessigsäureester wurde die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 90 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 139 - 1400C hergestellt.
Beispiel 28
6-Äthyl-8-(4-brom-2,6-dichlorphenyl)-5-morpholino-2,3-dihydro-7-oxo-imidazo[1,2-ajpyrimidin
Ausgehend von 2-(2,6-Dichlor-4-brom-phenylamino)-imidazolin~(2) und a-Äthyl-ß-chlor-ß-morpholino-acryloylchlorid wurde die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 39,4 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 231 - 233°C erhalten.
2 09884/1303
" - 16 -
Beispiel 29
6-Äthyl-8-(2,5-difluorphenyl)-2.3-dihydrQ-5-morpholino-7-oxoimidazo [ 1,2-a]pyrimidin
Ausgehend von 2-(2,5-I>ifluorphenylamino)-imidazolin-(2) und a-Äthyl-ß-chlor-ß-morpholino-acryloylchlorid wurde die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 46,0 # der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 238 - 2400C erhalten.
Beispiel 30 :
6-Äthyl~8-(4-cyanophenyl)-2,3--dihydro-5-morpholino-7-oxo-· imidazoi"l,2-a]pyrimidin
Ausgehend von 2-(4-Cyanophenylamino)-imidazolin-(2) und a-Äthyl-ß-ohlor-ß-morpholino-acryloylGhlorid wurde die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 24,7 i° der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 245 - 2460C erhalten.
2U9884/1303
Formulierungsbeispiele
Beispiel A: Tabletten
6-Äthyl-S-(2,6-dichlorphenyl)-5-dimethyl-amino-2,3-dihydro-7-oxo-imidazo[l,2-a]-pyrimidin 15 mg
Milchzucker 30 rag
Maisstärke 30 mg
kolloidale Kieselsäure 1 mg
Magnesiumstearat 4 mg
insgesamt
80 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, mit Stärkekleister durchgeknetet und mit Hilfe eines Siebes in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Tabletten von je 80 mg Gewicht verpreßt.
Beispiel B: Dragees
6-Äthyl-8-(2,6-dichlorphenyl)-7-dimethylamino-2,3-dihydro-5-oxo-imidazo[l,2-a]pyrimidin 15 mg
Milchzucker 33 mg
Maisstärke . 30 mg
kolloidale Kieselsäure 1 mg
Magnesiumstearat 1 mg
insgesamt
75 mg
2Ü 9.8 84/1303
- 18 Herstellung:
Aus Milchzucker, Maisstärke und kolloidaler Kieselsäure wird
mit Stärkekleister ein Granulat hergestellt, der Wirkstoff und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt, die dann in üblicher Weise mit Talkum und Gummiarabikum dragiert werden.
- Patentansprüche -
2Ü9884/1303

Claims (4)

  1. -.19 Patentansprüche
    [j. Verbindungen der allgemeinen Formel
    I,
    in der R, einen unsubstituierten oder durch Methyl, Äthyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano oder Methoxy ein- bis dreifach substituierten Phenyl- oder Benzylrest und
    A einen -C=C-C- Rest bedeutet, wobei mindestens
    ■III
    R2 R3 0
    einer der Reste Rp oder R, eine -(CHp)-N^j -Gruppe bezeichnet, worin η die Zahlen die Zahlen 0 bis 3 und -N^j eine Alkylamino-, Dialkylafiiino-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Pyrrolidino-Gruppe darstellt und der andere der Reste R« und R, eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein Benzyl/Phenylamino-imidazolin-(2) der Formel
    2U388 4/1303
    in der R, wie oben definiert ist, mit einem Acrylsäurederivat der Formel
    Y-C=C-C-X III,
    III
    R9 Rx O
    in der Rp und R, die oben genannte Bedeutung besitzen und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen mit .bis zu 4-C-Atomen oder Chlor, Brom oder Jod bedeuten umsetzt; oder
    b) eine Verbindung der Formel II mit einem ot,ß-ungesättigtem Carbonsäurederivat der Formel
    R0 - C=C - C - X IV,
    Il
    " in der Rp und X wie oben angegeben definiert sind, zu Verbindungen der Formel I mit R, = H umsetzt; oder
    c) eine bifunktionelle Verbindung der Formel
    X-CH2- CH2 - Y VI,
    worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, nukleophile Gruppen, bevorzugt Chlor, Brom, Jod oder
    209884/1303
    eine Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxygruppe bedeuten, mit einem Pyrimidin der Formel
    HN
    HN A
    VII,
    Ν"
    wobei A und R, die obige Bedeutung besitzen, umsetzt; oder
    d) ein Imidazo-[l,2-a]-pyrimidin der Formel
    B VIII,
    worin R-. wie oben angegeben definiert ist und B eine -C=C- C-Gruppe bedeutet, wobei einer der Reste R. oder
    I I Il 4
    R4 R5 0
    Rj- Wasserstoff und der andere eine Methyl- oder Äthylgruppe bezeichnet, mit einer Verbindung der Formel
    χ -
    worin X Chlor, Brom, Jod oder eine Alkyl- oder Arylsulfonylorygruppe und a die Zahl 2 oder 3 bedeutet, umsetzt; und gegebenenfalls die Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.
    209 8 8 4/1303
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs-, Träger-, Sprengoder Schmiermitteln oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung formuliert.
    2U9884/1303
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