DE3427823A1 - 5-subst.-(1,2,4) triazolo (1,5-c) pyrimidin-2-amine - Google Patents

5-subst.-(1,2,4) triazolo (1,5-c) pyrimidin-2-amine

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DE3427823A1
DE3427823A1 DE19843427823 DE3427823A DE3427823A1 DE 3427823 A1 DE3427823 A1 DE 3427823A1 DE 19843427823 DE19843427823 DE 19843427823 DE 3427823 A DE3427823 A DE 3427823A DE 3427823 A1 DE3427823 A1 DE 3427823A1
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Robert Allis Ridgewood N.J. Hardy jun.
Rolf River Vale N.J. Paul
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Description

1Α-4690/Α
29,420
AMERICAN CYANAMID COMPANY Wayne, N. J., USA
5-Subst.-[1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amine
Die vorliegende Erfindung betrifft 5-subst.-[i,2,4]Tri· azolo[1,5-c]pyrimidin~2-amine der Formel I, welche als Anti-Asthmamittel wirksam sind.
R3
R4-1
N N
(D
In der Formel I ist R1 ausgewählt aus der Gruppe Amino, (C1-6)-Acylamino, Alkyl-(C1_6)-amino und 1-Chlor-2-propanolamino; R2 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus mono- und disubstituiertem Phenyl [wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Trifluormethyl, Nitro, Chloro, Bromo, Jodo, AIlCyI-(C1-6), Formyl, 1-Alkinyl, Difluormethoxy, Carboxamido, -CON[JaIlCyI-(C1-6) ]2, -CON(CH2)n (mit η = 2-5) und -COOaIlCyI-(C1-6)], p-Methylphenylsulfonylamino, 2-, 3- und 4-Pyridinyl, 3-AIlCyI-(C1-6)-4-pyridinyl und 4-Pyridin-i-oxid. R^ und R^ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl-(C1-6).
Die Erfindung betrifft auch eine Reihe von Zwischenprodukten gemäß den Formeln II, III und IV, welche in einer Folge von Reaktionen zur Herstellung der Produkte der Formel I verwendet werden.
s (ID
/N-H
In der Formel II 1st R= ausgewählt aus =0 und dessen. Tautomerem. R6 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus mono- und disubstituiertem Phenyl [wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Trifluormethyl, Nitro, Chloro, Bromo, Jodo, Alkyl-.(C., 6), DiChlormethyl, Formyl, 1-Alkinyl, Difluormethoxy, Carboxamido, -CONtalkyl-iCj-6)]2, -C0N(CH2)n (mit η = 2-5) und -COOaIlCyI-(C1-6) ] und 3-Pyridinyl. Ro und Rq sind ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl- (C1, fi).
9 3427323
- r-
Die Verbindung der Formel II, bei der Rg für 2-Pyridinyl steht, ist von O.Kirlno et al. in Agric.Biol.Chem., 41, 1093 (1977), beschrieben.
(III)
In der Formel III haben Rg, Ry und Rg die gleiche Bedeu tung wie bei Formel II. Die Verbindung, bei der Rg ■ 4-Pyridinyl ist und R7 für Wasserstoff steht, ist bekannt aus G.Y.Lesher et al., J.Med.Chem., 2J>, 837 (1982).
•NHNH2
(IV)
In der Formel IV ist Rg ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus mono- und disubstituiertem Phenyl [wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Nitro, AIlCyI-(C, _g), Dichlormethyl, Formyl, Difluormethoxy, Carboxamido, -CON[alky1-(C1-6)]2, -C0N(CH2)n (mit η = 2-5) und -COOalkyl-(C1-6)].. R7 und Rq sind ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl-(C1-6).
Die Verbindungen der Formel IV, bei denen Rg für Phenyl steht, das durch Trifluormethyl, Halogen oder Alkoxy substituiert ist, und Ry und R8 für Wasserstoff stehen, sind bekannt aus der US-PS 4 269 980.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Asthma und allergischen Erkrankungen bei Warmblütern sowie Mittel mit einem Gehalt der Verbindungen der Formel I.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Die Produkte der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden Fließschemata hergestellt werden.
Fließschema I
C2H5O-C=NH-HCl
NH2-C=NH-HCl
Na0CH=C-C00C2H5
C2H5OCH=CHCOOC2H5 HC=CCOOC2H5 or :
R4-C-CH2COO-C2H5 '
Il 0
(4)
(5)
NH2NH2-H2O
P0CL3
BrCN
NH2 .
(6)
Gemäß dem obigen Fließschema wird ein substituiertes Nitril (A a -CH =) oder Pyridinylnitril (wobei A für -N= steht und an den Positionen 2, 3 oder 4 stehen kann), wobei R7 für Trifluormethyl, Nitro, Chloro, Bromo, Jodo, -(C1^6), -C0N[alkyl-(C1-6)J2, -C0N(CH2)n (mit η =
A1 3427323
2-5), -COOaHCyI-(C1-6), Formyl oder Difluormethoxy steht, (i),in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ether bei O0C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 12 bis 48 Stunden bei O0C aufbewahrt. Dabei wird (2) erhalten, welches anschließend in absolutem Ethanol bei O0C aufgelöst, mit Ammoniakgas gesättigt und 48 bis 288 Stunden bei O0C aufbewahrt wird, wobei man (3) erhält. Die Verbindungen (3) werden anschließend mit einer Base in Chloroform neutralisiert. Auf diese Weise wird die freie Base erhalten, welche nach Konzentration im Vakuum in absolutem Ethanol aufgelöst und mit Ethyl-3-ethoxy-2-propenoat, Ethylformylpropionat - Natriumsalz, £fchyIformylpropiolat, Ethylformylacetat-natriumsalz oder Ethylalkanoylacetat am Rückfluß einige Tage umgesetzt wird. Man erhält (4), wobei R, und R4 für Niederalkyl-(C1-6) stehen, X für =0 oder dessen Tautomeres steht und A und R™ die oben angegebene Bedeutung haben. Die Pyrimidinole oder Pyrimidinone (4) werden nachfolgend mit Phosphoroxychlorid 1 bis 24 Stunden unter Erwärmung umgesetzt, über Eis gegossen, gesammelt und umkristallisiert, wobei man (5) erhält. Die Verbindungen (5) werden in Methanol aufgelöst und mit Hydrazinhydrat 1 bis 4 Stunden unter Erhitzen umgesetzt und anschließend abgekühlt. Man erhält die Hydrazin-Zwischenprodukte (6). Die Hydrazine (6) werden in Methanol aufgelöst und mit Cyanogenbromld am Rückfluß einige Stunden umgesetzt, um die Produkte (7) zu erhalten, bei denen R2, R3 und R^ die oben für Formel I angegebene Bedeutung haben.
Fließschema II
-NH
NHCOCH3
HCOCH3
XMlH2
(H) (10)
(12)
Al
(12)
Gemäß dem Fließschema II wird die Nitroverbindung (8) mit Essigsäureanhydrid acetyliert, um (9) zu erhalten, welches nachfolgend mit Wasserstoff unter Einsatz eines Katalysators, wie Palladium, reduziert wird, um das Aminoamid (10) zu erhalten. Die Umsetzung von (10) mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin liefert (11), welches anschließend hydrolysiert wird, z.B. unter Verwendung von 1N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan. Man erhält (12), wobei Rq für Wasserstoff oder Niederalkyl-tCj_g) steht.
AH
Fließschema III
Pd(0OCCH3)2
(13)
K2CO3
CH3OH
(14)
(15)
Wie aus Fließschema III hervorgeht, wird 5-(3-Bromphenyl) [i,2,4]triazolo[i,5-c]pyrimidin-2-amin (13) in die Verbindung (14) überführt, und zwar unter Einsatz von Ethinyl-trimethylsilan, Palladium(II)-acetat und Triethylphosphin, gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppe unter Verwendung von Kaliumcarbonat.
/S
3427C23
Fließschema IV
(CH3COO)2O
NHCOCH3
(17)
NaH R11X
NR11COCH3
(19)
(18)
μ OH NHCH2CH-CH2' (/ ^f* X>-NHCH2CHCH2C1
HCl
(20)
(21)
Gemäß Fließschema IV wird die Verbindung (16), bei der R10 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, Nitro, Chloro, Bromo, Jodo oder AHCyI-(C1-^), acetyliert, um (17) zu erhalten. Diese Verbindung wird anschließend jnit Natriumhydrid behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit einem Alkylierungsmittel R11X, wobei R11 für Alkylsteht und X ein Halogenid ist, oder mit Epichlorhydrin, wobei man (18) erhält. Durch milde Hydrolyse mit verdünnter Säure bei Zimmertemperatur wird die Acetylgruppe entfernt, und man erhält (19), ein 2-subst.-Amino[1,2,4]triazoIo[1,5-c]-pyrimidin. Falls R11 für eine 2,3-Epoxypropylgruppe steht (20), wird mit 6N Chlorwasserstoff der Epoxyring geöffnet, um (21) zu erhalten.
Fließschema V
/l·
3427^23
CN
Nx C2H5OH
HCl
HO
(22)
HN=C-OC2H5-HCl HN=C-NH2-HCl
(23)
H(0C2H5)2
(24)
INaOCH=CHCOOC2H5
H(OC2H5J2
(25)
(28)
48
3A27823
NHNH2
BrCN
H2OH
H2OH
(28)
HO
(30)
Im Fließschema V ist die Herstellung von 3-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl)-benzaldehyd dargestellt. Im Verlauf der Umwandlung des 3-Cyanobenzaldehyds (22) in den Iminoether (23) wird auch ein Acetal gebildet. Die Umwandlung des Amidins (24) und des Pyrimidine (25)
wird nach den vorstehend angegebenen Verfahrensweisen erreicht. Bei der Herstellung des Chlorpyrimidins (26) bildet sich die Alydehyd-Funktionalität zurück. Durch Reduktion erhält man den Alkohol (27), welcher nach dem allge-
meinen Verfahren gemäß Fließschema I in die Verbindung (29) überführt wird. Die Reoxidation von (29) unter Verwendung von Diethylaminopyridinium-chlorchromat ergibt die Verbindung (30).
Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind in hohem Haß wirksam als anti-asthmatische und antiallergische Mittel. Das wird durch die nachfolgende Beschreibung deutlich.
Der Bronchospasmus von allergischem Asthma ist eine Folge des Freisetzens von Mediatoren, wie Histamin,und langsam reagierenden Substanzen aus Mastzellen. Die Rolle des Mediator-Freisetzens bei der Auslösung eines asthmatischen Anfalls ist vollständig . untersucht und dokumentiert worden, siehe z.B. M.Kaliner und K.F.Austen, Bronchial Asthma Mechanisms and Therapeutics, E.B.Weiss, Herausgeber, Little, Brown and Company, Boston, 1976, S.163; L.M. Lichtenstein, Asthma Physiology, Immunopharmacology and Treatment, Second International Symposium, L.M.Lichtenstein und K.F.Austen, Herausgeber, Academic Press, New York, 1979, S.51; und S.C.Bell et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, j^+, H.J.Hess, Herausgeber, Academic Press, New York, 1979, S.51.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden nach dem Verfahren von L.M.Lichtenstein und A.G.Osier, J.Exp.Med., J20, 507-530 (1964), getestet. Bei diesem Verfahren werden Verbindungen hinsichtlich ihrer Fähigkeit bewertet, das Freisetzen eines Mediators (Histamin) aus immunologisch stimulierten Humanbasophilen zu inhibieren.
Reagentien
10 χ Konzentrierter Tris-Puffer: Man löst 140,3 g Natriumchlorid, 7,45 g Kaliumchlorid und 74,5 g Trizma-Tris Pre-Set, Reagent Grade, pH 7,6, bei 250C (Sigma Chemical Co.) in einer ausreichenden Wassermenge, um ein Endvolumen von 2 1 zu erhalten.
Humanalbumin: (Sigma Chemical Co.) (30 mg/ml).
Calcium- und Magnesium-Grundlösungen: Diese werden mit Calciumchlorid-dihydrat bzw. Magnesiumchloridhexahydrat auf 0,075 M bzw. 0,5 M bereitet.
Tris-A-Puffer: Eine 10 ml Portion des 10 χ Tris-Puffers und 1,0 ml Humanalbumin werden auf 100 ml mit Wasser verdünnt.
Tris-ACM-Puffer: Eine 10 ml Portion des 10 χ Tris-Puffers, 1,0 ml Humanalbumin, 0,8 ml Calcium-Grundläsung und 0,2 ml Magnesium-Grundlösung werden auf 100 ml mit Wasser verdünnt.
Kaninchen-Antihuman IgE: Behring Diagnostika(im allgemeinen eingesetzt mit 10 /Ug Protein/ml Endkonzentration) .
Hausstaub-Milbenextrakt (Dermatophagoides farinae); Stärke 1:100 (Gew./Vol.) allergenischer Extrakt, Hollister-Stier Labs. Dieser wird im allgemeinen im Verhältnis 1:1000 bis 1:10 000 verdünnt (wobei die Ampulle als Grundlösung angesehen wird).
Andere Allergene: Intradermale Lösungen oder intramuskuläre Präparationen zur Hyposensitivierung, Hollister-Stier Labs. Die verwendete Endkonzentration ist in der Größenordnung von 1 PNU/ml.
Abtrennung der Leukozyten aus menschlichem Blut und Reaktionsausl ösung
Unter Verwendung von vier 20 ml heparinisierten Rohren werden 80 ml Blut bei Patienten entnommen, die gegenüber
Anti-IgE, Ragweed-Antigen oder anderen spezifischen Allergenen bekanntermaßen mit einem Freisetzen von Histamin reagieren. Diese 80 ml Blut werden mit 20 ml Salzlösung vermischt, welche 0,6 g Dextrose und 1,2 g Dextran enthält. Das Blut wird bei Zimmertemperatur in zwei 50 ml Polycarbonat-Zentrifugenrohre sedimentieren lassen, bis sich eine scharfe Grenzfläche zwischen den roten Zellen und dem Plasma entwickelt hat (60 bis 90 Minuten). Die (obere) Plasmaschicht jedes Rohrs wird mittels einer Pipette entnommen und in jeweils 50 ml Polycarbonatrohre überführt. Das Plasma wird 8 Minuten bis 11Ox g bei 40C zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird sorgfältig abgegossen, und zwar so vollständig wie möglich, und der Zellknopf wird resuspendiert in 2 bis 3 ml Tris-A-Puffer unter Verwendung einer silikonisierten Pasteur-Pipette. Die Resuspension wird durchgeführt, indem man die Flüssigkeit vorsichtig in die Pipette hineinzieht und wieder herausläßt, wobei die Spitze unterhalb des Flüssigkeitsspiegels gehalten wird, bis eine gleichmäßige Suspension der Zellen erhalten wird. Anschließend wird eine ausreichende Menge Tris-A-Puffer zugesetzt, um das Volumen im Rohr auf etwa 45 ml zu bringen; das Rohr wird dann bei 100X g während 8 min bei 40C zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abgegossen und der Zellknopf auf die oben beschriebene Weise resuspendiert und zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird abgegossen und der Zellknopf in 2 bis 3 ml Tris-ACM-Puffer suspendiert, um ein ausreichendes Endvolumen zu schaffen, welches die Zugabe zu den Reaktionsrohren erlaubt.
Es werden Reaktionsrohre bereitet, welche Anti-IgE oder Antigene entweder allein oder zusammen mit einer Testverbindung in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml enthalten. Die Rohre werden in ein 37°C-Bad placiert. Die Zellen werden
auf 370C aufgewärmt und häufig geschüttelt, um eine gleich mäßige Suspension zu gewährleisten. Dabei werden 1,0 ml aliquote Mengen dem Jeweiligen Reaktionsrohr zugesetzt. Die Rohre werden nachfolgend 60 min bei 370C inkubiert, wobei man die Rohre alle 15 min vorsichtig bewegt, um die Zellen gleichmäßig suspendiert zu halten. Nachdem die Reaktion vollständig ist, werden die Rohre 10 min bei 40C und 1500 U/min zentrifugiert, um eine Sedimentation der Zellen zu bewirken. 1 ml Aliquote der überstehenden Flüssigkeit werden in 12 χ 75 ml Polyethylen-Rohre überführt und jedem Rohr wird 0,2 ml 896ige Perchlorsäure zugesetzt. Blindproben und Gesamtproben sind bei federn Test eingeschlossen. Bei den Blindproben liegen Zellen und alle Reagentien mit Ausnahme von Antigen oder Anti-IgE vor. Die Gesamtproben enthalten 0,24 ml 8#ige Perchlorsäure, 1 ml Zellen und 0,2 ml Puffer. Alle Proben werden anschließend zentrifugiert, um das Präzipitat-Protein zu entfernen.
Assay des freigesetzten Histamine durch das automatisierte fluorometrische Verfahren
Dieses automatisierte Verfahren wurde beschrieben von R.P.Siraganian in Anal.Bioehem., ££, 383 (1974), und J. Immunol.Methods, £, 283 (1975), und beruht auf der manuellen Methode von P.A.Shore et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 217, 182 (1959).
Das automatisierte System besteht aus den folgenden Technicon Autoanalyzer II-Komponenten: Probengeber IV, Zwei-Geschwindigkeits-Portionierpumpe III, Fluoronephelometer mit einem Engdurchgangs-Primärfilter 7-60 und einem Sekundärfilter 3-74, Registriereinheit und Digitaldrucker. Bei dem verwendeten Verteiler handelt es sich um den von Siraganian (vide supra) beschriebenen mit den folgenden Modifikationen: Der Dialysator ist weggelassen; alle pum-
- ie -
penden Rohre sind durch eine einzige Proportionierpumpe mit großer Kapazität geführt und es wird das zweifache Probenvolumen für die Analyse verwendet.
Die automatisierte Chemie besteht aus den folgenden Schritten: Extraktion aus alkalischer Salzlösung in Butanol, Rückextraktion in verdünnte Chlorwasserstoffsäure durch Addition von Heptan, Reaktion von Histamin mit o-Phthaldialdehyd (OPT) bei hohem pH und Überführung des OPT-Addukts in ein stabiles Fluorophor mit Phosphorsäure. Das Reaktionsprodukt wird anschließend durch das Fluorometer geleitet. Der Maximalausschlag über die gesamte Skala wird auf 50 ng Histaminbase eingesia.lt, bei einer Ansprechempfindlichkeit von etwa 0,5 ng.
Berechnung der Ergebnisse von Histamin-Freisetzungstests
Der Instrumenten-Blindwert (Waschflüssigkeit) wird von den ng Histamin der Jeweiligen Probe subtrahiert. Dann werden die ng Histamin der jeweiligen Probe geteilt durch den Mittelwert von drei Gesamtproben (Zellen, lysiert mit Perchlorsäure) , um die prozentuale Histamin-Ausschüttung zu erhalten.
Kontrollproben enthalten Antigen, jedoch keine Testverbindung. Blind(oder spontane Ausschüttungs)proben enthalten weder Antigen noch Testverbindung. Der Mittelwert der Blindproben (drei Wiederholungen) wird von der prozentualen Ausschüttung subtrahiert, die für die Kontrollproben und Testverbindungen erhalten wurde.
Die Mittelwerte für die Kontroll- und Testverbindungsgruppen werden erfaßt und das Ergebnis für eine Testverbindung wird ausgedrückt als Prozentwert der Kontrollprobe, und zwar durch die Formel
100 X
Histamin-Ausschüttung mit Testverbindung Histamin-Ausschüttung Dei Kontrollproben
Die bei unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindung erhaltenen Werte werden zur Berechnung eines ED50-Werts verwendet (die Konzentration in/uM, welche eine 50%ige Inhibierung der Histamin-Ausschüttung verursacht), und zwar bei linearer Abnahme.
Die Ergebnisse dieses Tests bei typischen Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Inhibierung der Histamin-Ausschüttung aus immunologisch stimulierten Humanblasophilen
Verbindung
ED50
5-(3-Methylphenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]- . pyrimidin-2-ainin
8-Methyl~5-(3-nitrophenyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-c]pyrimidin-2-amin-
5- [ 3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl][1,2 , 4]tria-2olo[1,5-c]pyrimidin-2-amin
3-(2-Amino[1,2,4]triazole^ 1,5-c]pyrimidin-5-ylh N,N~dimethylbenzamid
3-(2-Amino[1,2,4]triazolo[1, 5-c]pyrimidin-5-y1h benzoesäure, Ethylester
4-(2-Amino[l,2,4]triazole^ 1,5-clovrimidin-5-yl)-benzoesäure, Ethylester
5-[3-(Dichloromethy1)phenyl][1,2,4]triazolo-[l,5-c]pyrimidin-2-amin *
5-(3-Bromophenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]-pyrimidin-2-amini.
5-[3-(Difluoromethoxy)phenyl][1,2,4]triazolo-[1,5-£]pyrimidin-2-amini
7.8 8.7 0.7
11
11
16 1.2 3.3 3
Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung
ED50 μΜ
5-(3-Methyl-4-pyridinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c ]- 3.8 pyrimidin-2-amin
5-[3-(Trifluoromethy1)phenyl][1,2,4]triazolo- 2. 7 [1,5-c]pyrimidin-2-amin ·
5-(4-Fluorophenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]- 31 pyrimidin-2-amin
5-(3-Chlorophenyl)[1,2,4]triazolo[1, 5-c]- 4.3 pyrimidin-2-amin^
5- (3-Nitropheny 1) [ 1,2,4 ]'triazolo [ 1,5-c ] pyrimi- 3.8 din-2-amin·»
8-Methyl-5-[3-(trifluoromethy1)phenyl] [ 1, 2, 4 ] - 5.6 triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amin
5-(3-Pyridinyl)[1,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin- 49.4 2-amin'
5-(4-Pyridinyl) [ 1,2, 4 ]triazolo[1,5-c]pyrimidin- 3 3 2-amin·.
5-[3-(Trifluoromethy1)phenyl J[1,2,4]triazolo- 20 2-acetamid
N-[8-Methyl-5-(3-nitrophenyl)[lf2r4]triazolo- 11 Tlf 5-c]pyrimidin-2-y1]acetamid
N-[8-Methyl-5-[3-[[(4-methylphenyl)sulfonyl]- 34, amino]phenyl][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-y 1] acetamid
N-Methyl-5-[3-(trifluoromethy1)phenyl][1,2,4]- 16 triazolo[1,5-cjpyrimidin-2-amin
3-(2-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin- 0. 8 5-y1)benzaldehyd
5-(4-Pyridiny1)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin- 4. 9 2-amine, pyridine-1-oxid
l-Chloro-3-[[5-[3-(trifluoromethy1)phenyl]- , '' 9.5 [1,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2-yl]amino]-2-propanol
Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung
ED50 μΜ
N-5-[3-[[(4-Methy1phenyl)sulfonyl]amino]phenyl ]-[1,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2-yl]acetamid
N-[3-(2-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-y 1 )phenyl ] -4-methylbenzolriSuif onamxd
5-(3-Ethynylpheny1)[1,2,4]triazolo[1,5-c]-pyrimidin-2-amin
7-Methy1-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl][1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amin'
1.7
1.5
14
100
Passiver Anaphvlaxie-Test
Zum Zeitpunkt -48 h (bezogen auf die Antigen-Belastung zum Zeitpunkt O) werden 2 ml Salzlösung, enthaltend 0,2 bis 0,05 IgG-Hyperimmunserum (Abhängigkeit von der eingesetzten Antikörper-Charge), intraperitoneal (i.p.) injiziert bei 250 bis 300 g schweren, weiblichen Meerschweinchen vom Hartley-Stamm. 1 h vor der Belastung wird die Testverbindung zehn Tieren oral verabreicht, und zwar mit 4 ml/kg einer Suspension in 0,596 Carboxymethylcellulose. Die Standarddosis beträgt 50 mg/kg. Zehn Kontrolltiere erhalten lediglich das Vehikel allein. Die Belastung besteht in einer intravenösen Injektion von 0,25 bis 2,0 mg Ovalbumin in 1 ml Salzlösung. Die Zeitspanne bis zum ersten beobachtbaren Symptom von Anaphylaxie (dabei handelt es sich normalerweise um ein Kratzen der Nase) sowie die Zeitspanne bis zum Verlust des Aufrichtreflexes werden bei jedem Tier aufgezeichnet. 30 min nach der Belastung wird die Anzahl von verendeten und lebenden Tieren ebenfalls festgestellt.
Die behandelten und Kontrollgruppen werden verglichen, und zwar nach einem Mann-Whitney-Summenbewertungstest hinsichtlich der Zeitspannen bis zum Auftreten von Symptomen und
3Λ27823
der Zeitspannen bis zum Kollaps. Zusätzlich wird ein Fisher-Exakttest durchgeführt hinsichtlich der Anzahl von kollabierten gegenüber nichtkollabierten Versuchstieren bei der Kontrollgruppe bzw. behandelten Gruppe. Falls der Fisher-Test zu einem signifikanten Ergebnis führt, wird die Verbindung als aktiv angesehen. Falls der Summenbewertungstest signifikant ist, wird die Verbindung als schwach aktiv angesehen.
Die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Tests mit 5-(2-Pyridinyl[i,2,4]triazolo[i,5-c]pyrimidin-2-amin zeigten, daß diese Verbindung aktiv ist.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als anti-asthmatische Mittel bei Säugetieren wirksam, wenn sie in Mengen verabreicht werden, die im Bereich von etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen. Eine bevorzugte Dosisempfehlung für optimale Ergebnisse könnte von etwa 0,1 mg bis etwa 25 mg/kg Körpergewicht/Tag betragen, und es werden derartige Dosiseinheiten eingesetzt, daß eine Gesamtmenge von etwa 7 mg bis etwa 1,8 g des Wirkstoffs einem Patienten von etwa 70 kg Körpergewicht innerhalb einer 24 h-Periode verabreicht wird. Diese Dosisempfehlung kann entsprechend eingestellt werden, um die optimale therapeutische Ansprache zu gewährleisten. Beispielsweise können verschiedene aufgeteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann proportional reduziert werden, nach Maßgabe des Fortschreitens der therapeutischen Situation. Ein entschiedener, praktischer Vorteil besteht darin, daß die vorliegenden Wirkstoffe auf beliebige, herkömmliche Weise verabreicht werden können, z.B. auf oralem, intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Weg oder als Aerosol.
Die Wirkstoffe können oral verabreicht werden, z.B.zusammen mit einem inerten Verdünnungsstoff oder zusammen mit einem assimilierbaren, eßbaren Träger. Sie können auch in hart- oder weichechaligen Gelatinekapseln eingeschlossen sein oder sie können zu Tabletten gepreßt sein oder sie können direkt den Nahrungsmitteln einverleibt sein. Für die orale, therapeutische Verabreichung können diese Wirkstoffe zusammen mit Streckmitteln einverleibt werden und in Form von zu schluckenden Tabletten, Lutschtabletten, Pillen, Kapßeln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Suppositorien und dergl. verwendet werden. Derartige Mittel und Präparationen sollten mindestens 0,1% des Wirkstoffs enthalten. Der Prozentgehalt in den Zusammensetzungen und Präparationen kann selbstverständlich variiert werden und kann im allgemeinen zwischen etwa 2% und etwa 60 Gew.% derEinheit betragen. Die Menge des Wirkstoffs in solchen therapeutisch brauchbaren Mitteln ist derart, daß eine zweckentsprechende Dosis erhalten wird. Bevorzugte Mittel oder Präparationen gemäß der vorliegenden Erfindung werden in der Welse hergestellt, daß eine orale Dosiseinheitsform zwischen etwa 5 und 200 mg des Wirkstoffs enthält.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergl. können außerdem folgende Komponenten umfassen: ein Bindemit- · tel, wie Gummitragant, Acacia, Maisstärke oder Gelatine; Streckmittel, wie Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergl.; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; sowie einen Süßstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin. Ferner kann ein Geschmacksmittel, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschgeschmack, zugesetzt sein. Falls die Doslseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger enthalten. Es können verschiedene andere Materialien als Beschich-
tungsmittel zugegen sein, oder um die physikalische Form der Dosiseinheit in anderer Weise zu modifizieren. So können z.B. Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, mit Zucker oder .mit beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und ein Geschmacksmittel, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten. Selbstverständlich sollten alle bei der Herstellung beliebiger Dosiseinheitsformen eingesetzten Materialien pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht toxisch sein. Die Wirkstoffe können darüber hinaus Präparationen und Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe einverleibt sein.
Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung mit der gewünschten Klarheit, Stabilität und Adaptierbarkeit für parenterale Verwendungszwecke werden erhalten, indem man von 0,10 bis 10,0 Gew.% des Wirkstoffs in einem Vehikel auflöst, welches aus einem mehrwertigen, aliphatischen Alkohol oder Mischungen derselben besteht. Speziell bevorzugt sind Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykole. Die PoIyethylenglykole bestehen aus einem Gemisch von nicht-flüchtigen, unter Normalbedingungen flüssigen, Polyethylenglykolen, welche sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und Molekulargewichte von etwa 200 bis 1500 aufweisen. Es können zwar verschiedenste Gemische der zuvor erwähnten, nicht-flüchtigen Polyethylenglykole eingesetzt werden, bevorzugt ist jedoch die Verwendung einer Mischung mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von etwa 200 bis etwa 400.
Zusätzlich zu dem Wirkstoff können die parenteralen Lösungen verschiedene Konservierungsstoffe enthalten, die
eingesetzt werden, um bakterielle und fungale Verunreinigungen zu verhindern. Derartige Konservierungsstoffe sind z.B. Myristyl-y-picoliniumchlorid, Fhenylquecksilber(II)-nitrat, Benzalkoniumchlorid, Phenethylalkohol, p-Chlorphenyl-a-glycerinether, Methyl- und Propylparabene und Thimerosal. Aus praktischen Gesichtspunkten ist es ebenfalls von Vorteil, Antioxidantien einzusetzen. Geeignete Antioxidantien umfassen z.B. Natriumbisulfit, Natrium-m-bisulfit und Natrium-formaldehyd-sulfoxylat. Im allgemeinen werden etwa 0,05 bis etwa Of2%±ge Konzentrationen des Antioxidans eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Inhalieren verabreicht werden, wobei herkömmliche Aerosol-Formulierungen zur Anwendung kommen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher'erläutert.
Beispiel 1
5-Cyano-N.N-dimethy!benzamid
Eine Mischung aus 85,22 g m-Cyanobenzoesäure, 400 ml Toluol, 4,48 ml (4,23 g) Ν,Ν-Dimethylformamid unf 44,4 ml (72,3 g) Thionylchlorid wird 2 h auf einem Dampfbad mäßig erhitzt, wobei Schwefeldioxid und Chlorwasserstoff austreten. Die Reaktionslösung wird in einem Eisbad gekühlt und vorsichtig portionsweise über einen Zeitraum von 1 h zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 250 ml 4096 wäßrigem Diethylamin und 100 ml Wasser gegeben. Von Zeit zu Zeit werden 2 bis 3 ml konzentrierte, wäßrige Kaliumhydroxidlösung zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch einige Stunden gerührt, dann werden die Schichten getrennt und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen. Nachdem die organische Schicht bis zur Trockene eingedampft wurde, wird der Rückstand aus 300 ml Ethanol,
welches Aktivkohle enthält, umkristallisiert. Man erhält 68,5 g der angestrebten Verbindung in Form weißer Kristalle, Fp. 85 bis 880C.
Beispiel 2 3-(Difluormethoxy)-benzaldehyd
Es wird eine Lösung bereitet aus 200 g 3-Hydroxybenzaldehyd in 1350 ml 2-Propanol und 510 ml Wasser. In die Lösung wird während 5 min Chlordifluormethan eingesprudelt. Gleichzeitig wird eine Lösung von 71,2 g Natriumhydroxid in 172 ml Wasser über einen Zeitraum von 5 min zugesetzt. Nachdem das Gas weitere 2 h eingesprudelt wurde, wird das Reaktionsgemisch 2 Tage stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Präzipitat mit 250 ml 2-Propanol gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird im Vakuum auf 700 ml konzentriert und mit 800 ml 1N Natriumhydroxid behandelt. Das Produkt wird in Ether extrahiert, mit Wasser zurückgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem rötlichen öl konzentriert. Durch Destillation dieses Öls erhält man 61 g der angestrebten Verbindung als klare Flüssigkeit, Kp.65 bis 70°C/0,4 mmHg.
Beispiel 3
3-(Difluormethoxv)-benzaldehyd-oxim
Eine 2,0 g Portion Hydroxylamin-hydrochlorid wird in 12 ml Wasser aufgelöst und es werden 8 ml 5N Natriumhydroxid zugesetzt. Eine 1,0 g Portion 3-(Difluormethoxy)-benzaldehyd wird zugegeben, gefolgt von genügend Ethanol, um eine Lösung zu erhalten. Nach lOminütigem Refluxieren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen. Der pH wird mit Chlorwasserstoffsäure auf 4 eingestellt und dann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase
wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält die angestrebte Verbindung als Öl.
Beispiel 4
3-(Difluormethoxy)-benzonitril
Eine Lösung von 4,95 g 3-(Difluormethoxy)-benzaldehydoxim in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 4,30 g N,N-Carbonyldiimidazol behandelt. Nachdem das Aufschäumen nachgelassen hat, wird die Reaktionslösung über Nachtstehengelassen und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 75 ml Wasser aufgenommen und der pH mit Chlorwasserstoff säure auf 4 eingestellt. Das Nitril wird in Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält ein gelbes öl, welches bei Destillation 2,45 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl ergibt, Kp.73 bis 750C/0,3 mmHg.
Beispiel 5
3-(N.N-Dimethylamido)-benzimidamid. HydroChlorid
Nach der Pinner-Reaktion [A.Pinner und F.Klein, Ber., JK), 1889 (1877)] werden Amidine hergestellt und allgemein als Rohprodukte bei weiteren Umsetzungen eingesetzt.
Eine Lösung von 80,8 g N,N-Dimethyl-3-cyanobenzamid in 700 ml Ethanol wird mit Chlorwasserstoffgas bei O0C gesättigt. Nach Stehenlassen über Nacht bei O0C wird die klare Lösung im Wasserstrahlvakuum bei 50 bis 600C konzentriert. Das zurückbleibende Öl wird in 500 ml Ethanol gelöst und mit Ammoniak bei O0C gesättigt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei O0C wird das Gemisch filtriert und das FiItrat im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende Amidin wird bei weiteren Reaktionen ohne weitere Reinigung eingesetzt.
- 2fr -
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 5 und der angegebenen Ausgangsmaterialien werden die Verbindungen der Beispiele 6 bis 8 hergestellt, die in Tabelle II angegeben sind.
Beisp.
Tabelle II Ausgangsmaterial Verbindung
Fp.,0C
3, 5-Ditrifluoromethylbenzonitril
3-C yanobenzaldehyd ί
3-Difluoromethoxybenzonitril
3,5-Ditrifluoromethylbenzamidin - hydrochlorid*
3-Diethoxymethylbenzamidin - hydrochloride
3-Difluoromethoxybenzamidin < - hydrochlorid
124-128
Beispiel 9 2-Methvl-4~pyridincarboximidamid, Hydrochlorid
Eine 17,2 g Portion 4-Cyano-2-picolin [E.Ochiai und I. Suzuki, Pharm.Bull.(Japan), 2, 147 (1954)] wird in 150 ml Methanol gelöst. Man gibt 756 mg Natriummethoxid zu und rührt die Mischung über Nacht. Eine 7,9 g Portion Ammoniumchlorid wird zugesetzt und die Mischung am Rückfluß erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, und man erhält 15 g der gewünschten Verbindung, Fp.168 bis 1780C.
Beispiel
10
2-(3-Tolvl)-4-pvrimidinol
Eine 92,3 g Portion 3-Methylbenzamidin-hydrochlorid [J.B. Ekeley et al., J.Am.Chem.Soc., £7, 381 (1935)] wird 1/2 h mit 200 ml 5N Natriumhydroxid und 400 ml Chloroform gerührt. Nach vollständiger Auflösung wird die Chloroformschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit 50 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 69,3 g freies Benzamidin. Die-
ses Benzamidin wird in 1 1 absolutem Ethanol aufgenommen. Es werden 71,6 g Ethylformylacetat-natriumsalz zugesetzt und das Gemisch wird 3 Tage refluxiert. Nach dem Abkühlen wird das Ethanol abgedampft und der Rückstand in 1 1 Wasser aufgelöst und filtriert. Der pH des Filtrats wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf 6 eingestellt. Der Feststoff wird gesammelt und getrocknet. Man erhält 59»1 g des gewünschten Zwischenproduktes in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 148 bis 149,50C.
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 10 und Einsatz der angegebenen Ausgangsmaterialien, von denen einige Literaturverbindungen und/oder im Handel erhältliche Verbindungen sind, sowie der angegebenen Reaktanten werden die Zwischenprodukte der Beispiele 11 bis 23 erhalten, die in Tabelle III aufgeführt sind.
Tabelle III
Beisp. Ausscangsmaterial Reaktant Zwis chenprodiikt Fd..0C
11 3-Nitrobenzamid Ethy] formylpro
pionate, Jiatrium-
salfe		 5-Methyl-2-(3-nitrophen-
yl)-4(3H)-pyrimidinol		 320-232
•
12 Beisp. 6 Ethyl formylpro
pionate Natrium-
salfc		 2-(3,5-Ditrifluoromethyl-
pheny1)-4(3H)-pyrimidin-
on"		 231-232
13 Beisp. 5 Ethyl propiolat 2-(N,N-Dimethylamidophen-
y1)-4(3H)-pyrimidinon		 163-165
15 r>- Ethoxyca rbony1-
benzamidin		 Ethy] propiolat 2-(4-Ethoxycarbonylphen-
yl )-4(3H)-pyrimidinon		 270-320
(Zers.)
16 Beisp. 7 Ethyl £ocmylace-
tat, Natrium
salz		 2-(3-Diethoxymethylphen-
yl )-4(3H)-pyrimidinon'		 126-128
17 3-Bromobenzami-
din· - hydrochlor
ide		 Ethy} propiolat 2- (3-Bromophenyl)-4(3H)-
pyrimidinon»;		 207-208
18 Beisp. θ Ethyl formylace-
tat-i sodium
sal		 2-(3-DIfluoromethoxyphen-
yl)-4(3H)-pyrimidinol		 187-189
Tabelle III (Forts.)
ι
19		 Beisp. 9 Ethyl formylace- 2-(3-Methyl-4-pyridinyl)- 186-189
tat ,Natrium- 4(IH)-pyrimidinon
salz
20 m-Nitrobenzami- Ethyl formylace- 2-(3-Nitropheny1)-4(3H)-
diiv - hydrochlor- tat,Natrium- pyrimidinon
id salz
21 3-P yridinylben- Ethyl formylpro- 2-(3-Pyridinyl)-4- 188-191
zamidin pionac,Natrimn- pyrimidinol
salz
22 3-Trifluorometh- Ehhy^ formylpro- 5-M.ethy l-2-[ 3-( trif luoro- 210-212
ylbenzamidin· pionat>Natrium- methyl)phenyl]-4(IH)-
hydrochloride salz pyrimidinon
23 3-Trifluorometh- Ethyl aeetoace- 6-Methyl-2-[3-(trifluoro- 211-217
ylbenzamidin- tat, methy1)phenyl]-4(3H)-
hydrochloridi pyrimidinom
CO K) CO
Beispiel 24 4-Chlor-2-(3-tolvl)-pyrimidin
Eine 23,91 g Portion 2-(3-Tolyl)-4-pyrimidinol wird mit 400 ml Phosphoroxychlorid in einem 1 1 Rundkolben vermischt, und zwar unter einem einem Trocknungsrohr. Das Ganze wird über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Man läßt das Gemisch abkühlen und gießt es anschließend über 2 1 Eis. Der resultierende Feststoff wird gesammelt, mit 50 ml Ether gewaschen, getrocknet und aus 100 ml Ethanol umkristallisiert. Man erhält 16,23 g des gewünschten Zwischenproduktes, Pp. 74 bis 750C
Unter Anwendung der Verfahrensweise des Beispiels 24 und Einsatz der angegebenen Vorläufer werden die Zwischenprodukte der Beispiele 25 bis 37 erhalten, die in Tabelle IV zusammengestellt sind.
Tabelle IV Beisp. Vorläufer Zwiechenprodukt II
..0C
25 Beispiel 11 4-Chloro-5-methyl-2-(3-nitro-
pheny1)-pyrimidin		 160-162
26 It ' 12 4-Chloro-2-(3,5-ditrifluoro-
methy lphenyl) -pyrimidine		 24-26
27 It . 13 4-Chloro-2-(N,N-dimethylamido-
pheny1)-pyrimidin		 Öl
28 η . 14 4-Chloro-2-(3-ethoxycarbonyl-
phenyl)-pyrimidin		 87-89
29 η 15 4-C.hloro-2- (4-ethoxycarbony 1-
phenyl)-pyrimidin.		 94-96.5
30 η 17 4-Chloro-2-(3-bromopheny1)-
pyrimidin		 125-126.5
31 η 18 4-Chloro-2-(3-difluoromethoxy-
pheny1)-pyr imidin		 54-55
CO , I
CX) K)
Tabelle IV (Fortsetzung)
32 Beispiel 19 4-0hloro-2-(3-methyl-4-pyri-
diny 1) -pyrimidin«		 89-90
33 = 22 4-Chloro-5-methy1-2-13-tri-
fluoromethyl)phenyl]-pyrimi
din'		 98-100.5
34 " 20 4-Chloro-2-(3-nitrophenyl)-
pyrimidinf		 156-158
35 2-(2-Pyridinyl)-
4-pyrimidinol		 4-Chloro-2-(2-pyridiny1)-
pyrimidin		 87-89
36 Beispiel 21 4-Chloro-2-(3~pyridinyl)-
pyrimidin»		 87-89
37 " 23 4-Chloro-6-methyl-2-[3-(tri-
fluoromethyl)phenyl J -
jDyrimidin		 59-61
Beispiel 38 3-(4-Chlor-2-pyrimidinyl)-benzaldehyd und 4-Chlor-2-(3-dichlo:raethy !phenyl)-pvrimidin
Eine 5,3 g Portion 2-(3-Diethoxymethylphenyl)-4(3H)-pyrimidinon und 30 ml Phosphoroxychlorid werden über Nacht auf dem Dampfbad erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und durch ein Kissen aus wäßrigem Magnesiumsilikat geleitet. Beim Eindampfen des Filtrats bleiben 3,1 g eines Rückstands zurück, der laut TLC (ChIoroform-Silikagel) zwei Flecken erzeugt. Durch Verreiben des Rückstands mit Ether erhält man 0,4 g (3-(4-Chlor-2-pyrimidinyl)-benzaldehyd, Fp. 136 bis 1380C (der langsamer wandernde Fleck), welcher durch Analyse, protonenmagnetische Resonanz und IR identifiziert wurde.
Das etherlösliehe Material wird im Vakuum konzentriert und zusammen mit 30 ml Phosphoroxychlorid über Nacht refluxiert. Anschließend wird die obige Behandlung durchgeführt, wobei man 3 g Kristalle, Fp. 46 bis 480C, erhält, die durch Analyse, PMR und IR als 4-Chlor-2-(3-dichlormethylphenyl)-pyrimidin identifiziert wurden.
Beispiel 39
3-(4-Chlor-2-pyrimidinyl)-benzol-methanol
Eine 1,0g Portion 3-(4-Chlor-2-pyrimidinyl)-benzaldehyd wird in 230 ml 2-Propanol gelöst und 0,32 g frisch gemahlene Natriumborhydrid-Pellets werden zugesetzt. Nach 3stündigem Rühren bei 50 bis 600C in einem Wasserbad wird das überschüssige Reduktionsmittel mit 6N Chlorwasserstoffsäure zerstört. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet
3427323
und dann eingedampft. Man erhält 1,1 g des gewünschten Zwischenprodukts als farbloses öl.
Beispiel 40 4-Hydrazino-2-(3-toIvI)-pyrimidin
Eine 15,6 g Portion 4-Chlor-2-(3-tolyl)-pyrimidin in 400 ml .Methanol wird zum Sieden erhitzt. Eine 190 ml Portion Hydrazinhydrat wird dann zugesetzt und die Lösung erhitzt und 2 h gerührt. Anschließend läSt man über Nacht
abkühlen. Das Gemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. Der resultierende Feststoff wird gesammelt und aus 150 ml Ethanol umkristallisiert. Man erhält 3,9 g des gewünschten Zwischenprodukts, Fp. 102 bis 1030C.
Unter Anwendung der Verfahrensweise des Beispiels 40 und Einsatz der angegebenen Vorläufer werden die Zwischenprodukte der Beispiele 41 bis 56 erhalten, die in Tabelle V zusammengestellt sind.
Tabelle V
Belsp. Vorläufer 25 Zwischenprodukt Fp..0C
41 Beispiel 26 4-Hydrazino-5-methyl-2-(3-
nitrophenyD-pyrimidin.		 204-206
42 η 27 4-Hydrazine»-2-( 3,5-ditri-
fluoromethylphenyl)-pyrimidin<		 111-112
43 ti 28 4-Hydrazino-2-(N,N-dimethyl-
amidophenyl)-pyrimidin		 165-167.5
44 η 29 4-H.ydrazi.no-2-( 3-ethoxy-
carbony1phenyl)-pyrimidin*		 170-173
45 η 38 4-H ydrazi no-2-(4-ethoxycar-
bonylpheny1)-pyrimidin		 161-163
46 η 30 4-fLydrazino-2-( 3-dichloro-
methylphenyl)-pyrimidine
47 . η 31 4-ftydrazino-2-(3-bromophenyl) -
pyrimidin		 136-138
48 η 4-aydrazino-2-{3-difluoro-
methoxyphenyl)-pyrimidin-		 73-76.5
Tabelle V (Forts.)
Beispiel 32
33
39
n 34
35
36
4-Chloro-2-(4-pyridinyl)-
pyrimidin
Beispiel 37
4-Hydrazino-2-(3~methyl-4-pyridinyl )-pyriinidin
4-Hydrazino-5-methyl-2-i3-trifluoromethyl)phenyl}-pyrimidin"
3-(4-Hydrazino-2-pyrimidinyl) ■ benz .methanol
4-Hydrazino-2-(3-nitrophenyl)" pyrimidin
4-Hydrazino-2-(2-pyridinyl)-pyrimidin
4-Hydrazino-2-(3-pyridiny1)-pyrimidin;
4-Hydrazino-2-(4-pyridinyl)-pyrimidin'
4-Hydrazino-6-methyl-2-[3-trifluoromethyl)phenyl]-pyrimidin 193-195
154-158 208-209 108-110 107-108 208-212
141-143.5
CXD NJ CO
Beispiel 57
5-(3-Me thy !phenyl)-Mt2,4itriazolo[i«S-cTpyrimidin^-amin
Eine 2,74 g Portion 4-Hydrazino-2-(3-tolyl)-pyrimidin wird in 100 ml Methanol gelöst. Anschließend wird eine 1,5 g Portion Cyanogenbromid zugesetzt und das Gemisch 3 h. refluxiert. Anschließend läßt man über Nacht abkühlen. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung wird der Rückstand in einer Mischung von 25 ml Chloroform und gesättigtem, wäßrigem Kaliumbicarbonst gerührt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Öl, das sich verfestigt. Es wird anschließend aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiertj man erhält 550 mg des gewünschten Produkts als hellbraunen Feststoff, Fp. 125 bis 1260C.
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 57 und Einsatz der angegebenen Zwischenprodukte werden die Produkte der Beispiele 58 bis 75 erhalten, die in Tabelle VI zusammengestellt sind.
Tabelle VI
Beisp. Zwischenprodukt
Prodiakt Fp..0C
Beispiel 41
42
43
45
46
47
8-Methy1-5-(3-nitrophenyl)-[1,2,4]triazolo[lr5-cJpyrimidin-2-aminr
5-[3,5-Bis(trifluoromethyl)-phenyl][1, 2,4]triazolo[1,5-c] pyrimidin-2-amin
3-(2-Amino[1,2,4]triazolo-[l,5-c]pyrimidin-5-yl)-N,N-dimethylbenzamidi
3-(2-Amino[lf2,4]triazolo-[1,5-c]pyrimidin-5-yl)benzoeäure, Ethyl ester
4-(2-AminoI1,2#4]triazolo-[1,5-cJpyrimidin-5-yl)benzoesäure,Ethyl ester
5-[3-(nichloromethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2-amin''
5-(3-Bromopheny1)[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amin( 240-242 164-167
213.5-215.5
124.5-127
180.5-181.5
146-148 175-177
Tabelle VI (Ports.)
Beispiel 48
49
4-Hydrazino-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-pyrimidin
4-Hydrazino-2-(4-fluorophenyl)pyrimidin
4-Hydrazino-2-(3-chlorophenyDpyrimidin
Beispiel 52
5- [ 3- (Dif luoroirethoxy) phenyl ] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amin
5-(3-Methy1-4-pyridiny1)-[1,2,4]triazolo[1,5-clpyrimidin-2-aroin
5-[3-(Trifluoromethy1)phenyl]-[1,2,41triazolol1,5-c]pyrimidin-2-amini
5-(4-Fluqrophenyl)[1,2,,4]-triazolot1,5-c}pyrimidin-2-amim
5-(3-Chloropheny1)[1,2,4]-triazolo[l,5-c]pyrimidin-2-amin·
5-(3-Nitrophenyl)[1,2,41-triazolo[l,5-c]pyrimidin-2-amin' 115-117 133-134 119-122
215
192-194 272-276
Tabelle VI (Forts.)
71 Beispiel 50
72 η 54
73 η 53
74 π 55
75 η 56
8-Miethyl-S- [ 3- (trif luororaethyl)phenyl[l,2,4ltriazolo-[ 1,5-c]pyrimidin~2-amiri'
5-(3-Pyridinyl)[1,2,4]triazolo[ l,5-ic]pyriniidin-2-amin
5-(2-f yridiny1) [ 1, 2,4 ]triazolo[i, 5-c]pyriinidin-2-an!in'
5-(4-Byridinyl)[1,2,4]triazolo[I, 5-c]pyrimidin-2-ainin'
7-Methyl-5-[3-(trifluoro-
methy1)phenyl][1,2,4]triazolo-
[1,5-cjpyrimidin-2-amin
179-181
228-231 187-189
>250
186.5
189
Beispiel 76
5-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-[i,2,4]triazolo[i,5-c]-pyrimidin-2-acetamld
Ein Gemisch von 1,0g 5-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-[1,2,4]triazolo[i,5-c]pyrimidin-2-amin, 25 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml wasserfreiem Ether wird 5 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt. Der Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Chloroform umkristallisiert; man erhält 1,02 g Feststoff. Dieser Feststoff wird in warmem Ethylacetat gelöst, mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Petrolether umkristallisiert; man erhält 780 mg des gewünschten Produkts, Fp. 218 bis 2200C.
Beispiel 77
N-[8-Methyl-5-(3-nitrophenyl)-[i,2,4]triazolo[i,5-c]pyri-
midin-2-yl!-acetamid
Eine 12,7 g Portion von 8-Methyl-5-(3-nitrophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amin und 306 mg 4-Dimethylaminopyridin in 150 ml Pyridin-Essigsäureanhydrid (2:1) werden 1 h unter Rühren refluxiert. Die Lösung wird gekühlt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Ether aufgeschlämmt und die braunen Kristalle werden gesammelt. Sie werden in 1200 ml heißem Ethanol gelöst, filtriert und das Filtrat wird auf 200 ml konzentriert und abgekühlt. Die Kristalle werden gesammelt; man erhält 11,3 g des gewünschten Produkts, Fp.245 bis 2470C.
Beispiel 78
N-[8-Methyl-5-[3-[[4-methylphenyl)-sulfonyl]-amino ]-phe-
nyl]-Γ1.2,4Itriazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl!-acetamid
Eine 5f0 g Portion N-[8-Methyl-5-(3-nitrophenyl)-[i,2,4]-
3427323
triazolo[i,5-c]pyrimidin-2-yl]-acetamid in einer Lösung von 20 ml Trifluoressigsäure, enthaltend 500 mg 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator, wird unter 46 Ib. Wasserstoffdruck an einem Parr-Hydriergerät über Nacht geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert und des Piltrat eingedampft, wobei man ein öl erhält. Dieses öl wird mit 20 ml gesättig ter, wäßriger Kaliumcarbonatlösung neutralisiert, mit einem Salz gesättigt und in 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert; man erhält 3,4 g N-[5-(3-Aminophenyl)-8-methyl-[i,2,4]triazolo[i,5-c]pyrimidin-2-yl]-acetamid. (1 Ib = 0,454 kg)
Eine 282 mg Portion der obigen Verbindung und 210 mg p-Toluolsulfonylchlorid werden in 100 ml Pyridin unter Rühren und Luftab&chluß über Nacht aufgelöst. Eine 105 mg Portion p-Toluolsulfonylchlorid wird zugesetzt und die Mischung 1/2 h unter einem Trocknungsrohr auf einem Dampfbad erwärmt. Das Gemisch wird abgekühlt, eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und durch ein Kissen aus wäßrigem Magnesiumsilikat geleitet. Das Filtrat wird in Chloroform aufgenommen, mit 0,1N Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dieser Rückstand wird aus Ethylacetat-Cyclohexan umkristallisiert; man erhält das angestrebte Produkt in Form weißer Kristalle, Fp. 215 bis 2180C.
Beispiel 79
N-Methyl-5-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-[1,2,4jtriazolo-
ri.5-c1pvrimidin-2-amin
Ein Gemisch aus 8,0 g 5-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-[1,2,4]triazolo[i,5-c]pyrimidin-2-acetamid, 75 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid und 1,31 g 50%igem Natriumhydrid in Öl wird 1,5 h gerührt, bis das Schäumen aufgehört und
- ersieh eine Lösung gebildet hat. Eine 3,10 ml (7,07 g) Portion Jodmethan wird zugesetzt und nach 1/2 h wird das Gemisch 30 min auf einem Dampfbad erhitzt, gefolgt von einer Konzentration im Vakuum. Der Rückstand wird zwischen Wasser bei pH 8 mit einem Gehalt an Kaliumbicarbonat und Chloroform verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert; man erhält 4,62 g 2-(N-Acetyl-N-methyl)-amino-5-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-[1,2,4Jtriazolo[1,5-c]pyrimidin.
Eine 3,35 g Portion des obigen Pyrimidine wird in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Ethanol gelöst. Dazu gibt man 4,15 ml 6N Chlorwasserstoffsäure und 4,15 ml Wasser. Die Mischung wird eine Woche stehengelassen, mit wäßrigem Kaliumbicarbonat versetzt und das Gemisch anschließend eingedampft. Der Rückstand wird aus 40 ml Ethylacetat kristallisiert; man erhält 1,80 g des angestrebten Produkts in Form hellgelber Kristalle erhält, Fp. 177,5 bis 1790C.
Beispiel 80
3-(2-Amino["i ,2.4itriazoloh .5-c3pyrimidin-5-yl)-benzaldehyd
3-(4-Hydrazino-2-pyrimidinyl)-benzolmethanol wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 57 in 3-(2-Amino[i,2,4Jtriazolo [1,5-c]pyrimidin-5-yl)-benzolmethanol überführt.
Eine 100 mg Portion des obigen Triazolo-Derivats und 700 mg frisch hergestelltes Dimethylaminopyridiniumchlorchromat in 100 ml Chloroform werden über Nacht gerührt. Eine 700 mg Portion des Chromat-Reagens wird zugesetzt und die Mischung 24 h gerührt. Die Mischung wird filtriert und der Filterkuchen mehrere Male mit 2% Methanol in Chloroform eluiert. Die Lösungsmittel werden eingedampft; man erhält 50 g des angestrebten Produkts als grauen Feststoff, Fp. 205 bis 2080C.
- m-
Beispiel 81
5-(4-Pyridinyl)-[i,2,4]triazolo[i,5-c]pyrimidin-2-amin,
Pyridin-1-oxid
Eine 212 mg Portion 5-(4-Pyridinyl)-[i,2,4]triazolo[i,5-c]pyrimidin-2-amin wird in 400 ml Dichlormethan gelöst. Man setzt eine 236 mg Portion m-Chlorbenzoesäure zu, rührt die Mischung 24 h und entfernt unlösliche Bestandteile durch Filtration. Das Filtrat wird auf 20 ml konzentriert und der resultierende, rohe Feststoff gesammelt. Dieser Feststoff wird aus 40 ml absolutem Ethanol kristallisiert; man erhält 70 mg des angestrebten Produkts, Fp.274 bis 2770C (Zers.).
Beispiel 82
1-Chlor-3-[[5-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-[i,2,4]triazolo-
Fi«5-c1pyrimidin-2-vl1-amino1-2-propanol
Ein Gemisch aus 7,68 g 5-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-[i^^ltriazoloh^-cjpyrimidin^-acetamid, 75 ml N,N-Dimethylformamid und 1,26 g 50%iges Natriumhydrid in Öl wird 1,5 h gerührt. Eine 2,24 ml (2,65 g) Portion Epichlorhydrin wird zugesetzt, die Mischung 1 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, dann mit Kaliumbicarbonat auf pH 8 kommen lassen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Methanol aufgenommen, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und durch wäßriges Magnesiumsilikat geleitet. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, der Rückstand in 20 ml Ethylacetat aufgenommen und abgekühlt. Diese Lösung wird der Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen. Die Fraktionen 5 und 6 werden vereinigt und aus 10 ml Methanol
umkristallisiert; man erhält 1,43 g schmutzigweiße Kristalle.
Diese Kristalle werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2 ml 6N Chlorwasserstoffsäure behandelt. Nach 3 h wird die Reaktion durch Zugabe von wäßrigem Kaliumbicarbonat und Abstreifen des Tetrahydrofurans gestoppt. Der Rückstand wird in 150 ml Chloroform unter Erwärmen gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, im Vakuum konzentriert und aus Methanol umkristallisiert; man erhält 0,45 g des gewünschten Produkts in Form weißer Kristalle, Pp. 141 bis 142°C.
Beispiel 83
N-[5-[3-[[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-amino]-phenyl]-
Γ1,2,4 Itriazolo Γ1.5-c 1pvrimidin-2-vl "!-acetamid
Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 78 wird N-[5-(3-Nitrophenyl)-[1,2,4]triazolo[i,5-c]pyrimidin-2-yl]-acetamid in N-[5-(3-Aminophenyl)-[i,2,4]triazolo[i,5-c]-pyrimidin-2-yl]-acetamid überführt.
Eine 3,9 g Portion der obigen Verbindung wird mit p-Toluolsulfonylchlorid gemäß Beispiel 78 umgesetzt; man erhält 1i95 g des angestrebten Produkts in Form beigefarbener Kristalle, Fp. 208 bis 2110C.
Beispiel 84
N-[3-(2-Amino[i,2,4]triazolo[i,5~c]pyrimidin-5-yl)-phe-
nyl]-4-methylbenzol-sulfonamid
Eine 250 mg Portion N-[5-[3-[[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-amino]-phenyl]-[1,2,4jtriazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-acetamid wird in 30 ml Dioxan gelöst. Eine 15 ml Portion 1N Chlorwasserstoffsäure wird zugesetzt, die Mischung 22 h stehengelassen, konzentriert, mit wäßrigem Kaliumbicarbo-
nat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird eingedampft und der Rückstand in 196 Methanol in Chloroform aufgenommen und durch wäßriges Magnesiumsilikat filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat-Cyclohexan kristallisiert; man erhält das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle, Fp. 205 bis 2080Cj 15 mg.
Beispiel 85
5-(3-Ethinylphenyl)-[i,2,4]triazolo[i,5-c]pyrimidin-2-
amin
Eine Suspension von 2,0 g 5-(3-Bromphenyl)-[1,2,4]triazolo[i,5-c]pyrimidin-2-amin in 45 ml Triethylamin wird mit Argon gespült und 15 min gerührt. Eine 17 mg Portion Palladium(II)-acetat und 34 mg Triphenylphosphin werden zugesetzt und anschließend 1,06 g Ethinyltrimethylsilan. Die Mischung wird zum Rückfluß erhitzt, dann über Nacht unter Argon stehengelassen, erneut 5 h am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Eine 34 mg Portion Palladium(II)-acetat, 68 mg Triphenylphosphin und 2,12 g Ethinyltrimethylsilan werden zugesetzt und dieses Gemisch refluxiert man 15 h. Die Mischung wird abgekühlt, verdampft, in 200 ml Chloroform aufgenommen, mit 100 ml gesättigtem, wäßrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem braunen, glasartigen Material eingedampft. Dieses wird in 50 ml Methanol aufgenommen und mit 200 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Diese Mischung wird abgedichtet, über Nacht gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform aufgenommen, mit 50 ml verdünnte, wäßrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, getrocknet, durch wäßriges Magnesiumsilikat filtriert und eingedampft. Dieser Feststoff wird aus Chloroform-Cyclohexan kristallisiert; man erhält 300 mg des gewünschten Produktes, Fp. 170 bis 172°C.
5Ή
Beispiel 86
5-(3-Jodphenyl) - [ 1,2,4 ]triazolo[1,5-c]pyrimidln-2-amin
Ein Gemisch von 148 g m-Jodbenzosäure, 46,2 ml Thionylchlorid und 1300 ml Toluol wird unter einem Trocknungsrohr erhitzt. Nach einer halben Stunde ist das Ausgangsmaterial aufgelöst. Das Gemisch wird anschließend eine halbe Stunde refluxiert und nachfolgend abkühlen gelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die resultierende gelbe Flüssigkeit wird sofort in 800 ml Tetramethylensulfön aufgelöst und es werden 69,2 g SuIfamid zugesetzt. Dieses Gemisch wird gerührt und 15 Min. bei 130°C erhitzt. Die Reaktionswärme steigert die Temperatur auf 160 C. Nachfolgend wird das Gemisch bei 130 C 2 Stunden erhitzt und nachfolgend während 48 Stunden abkühlen gelassen. Das Gemisch wird dann zwischen 800 ml Äther und 1 1 Wasser verteilt. Die Ätherschicht wird filtriert und das Filtrat wird viermal mit Wasser gewaschen. Nachfolgend wird das Filtrat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die resultierende braune Flüssigkeit wird in einer Kugelrohrapparatur (90-950C) destilliert, wobei man 112 g 3-Jodbenzonitril als farblose Flüssigkeit erhält, die beim Stehenlassen kristallisiert.
Ein Gemisch aus 110,6 g 3-Jodbenzonitril, 29,4 ml Methanol und 1300 ml Äther wird auf 5°C in einem Eisbad gekühlt und Chlorwasserstoffgas wird in die Lösung eingeleitet, und zwar unter heftigem Rühren während 3,5 Stunden. Das Gemisch wird anschließend über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt und die resultierenden Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Diese Kristalle werden in 1300 ml Äthanol aufgelöst, auf 5°C in einem Eisbad abgekühlt und es wird während 1,5 Stunden Ammoniakgas
3427U23
durch die Lösung geleitet. Das Gemisch wird 3 Tage gekühlt, anschließend filtriert und das Äthanol wird bei 45°C abgedampft, wobei ein Gummi zurückbleibt. Dieses Gummi wird zweimal mit 100 ml Äther verrieben, wobei T28 g 3-Jodbenzamidinhydrochlorid erhält. Diese 128 g werden anschließend mit Äthylpropionat in äthanolischem Kaliumhydroxid unter Erhitzen während 2 Stunden umgesetzt und anschließend läßt man über Nacht unter Rühren abkühlen. Das Lösungsmittel wird bei 500C abgedampft, wobei man ein Gummi erhält. Dieses Gummi wird mit 800 ml Wasser und 200 ml Äther verrieben. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 6n-Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 angesäuert und der resultierende Feststoff wird gesammelt, wobei man 2-(3-Jodphenyl)-4-(iH)-pyrimidon erhält.
Eine 32,9 g Portion des 2-(3-Jodphenyl)-4(1H)-pyrimidinon wird in 123 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden gerührt und refluxiert. Anschließend läßt man über Nacht abkühlen und dampft das Lösungsmittel bei 55°C ab. Der Rückstand wird in 400 ml Chloroform suspendiert. Anschließend wird eingedampft. Dieser Rückstand wird in 300 ml Chloroform aufgenommen, filtriert und zweimal mit 75 ml Chloroform gewaschen. Das FiItrat wird mit den Waschlösungen vereinigt und das Ganze wird eingedampft, wobei man 4-Chlor-2-(3-jodphenyl)-pyrimidin erhält.
Ein Gemisch von 20,7 g 4-Chlor-2-(3-jodphenyl)-pyrimidin, 140 ml Wasser und 80 ml Hydrazinhydrat wird in einem Dampfbad erhitzt, um eine Lösung zu erhalten. Anschließend wird das Ganze eine halbe Stunde refluxiert und über Nacht abkühlen lassen. Die resultierenden Kristalle werden gesammelt, mit Methanol:Wasser(1:1) gewaschen und getrocknet. Man erhält 4-Hydrazino-2-(3-jodphenyl)-pyrimidin.
Eine 15,6 g Portion 4-Hydrazino-2-(3-jodphenyl)-pyrimidin wird in 260 ml Methanol gerührt und es werden 7,95 g Cyanogenbromid zugesetzt. Dieses Gemisch wird 2 Stunden refluxiert, über Nacht abgekühlt und anschließend mit 75 ml gesättigtem wässrigem Kaliumcarbonat versetzt. Das Methanol wird abgedampft und der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Man erhält nach Umkristallisation aus Methanol 6,55 g des angestrebten Produkts in Form weißer Kristalle, Festpunkt 179-181°C.

Claims (10)

  1. PatentansprUche
    wobei R1 für Amino, (C1^g)-Acylamino, Alkyl-(C1^g)-amino oder i-Chlor-2-propanolamino steht; R2 für mono- oder disubstituiertes Phenyl [wobei die Substituenten Trifluormethyl, Nitro, ChIoro, Bromo, Jodo, Alkyl-(C1^g), Formyl, 1-Alkinyl, Difluormethoxy, Carboxamido, -CONCaIlCyI-(C1-Cg)I2* -CON(CH2)n (mit η β 2-5) oder -COOalkyl(C1-6) sind], für p-Methylphenylsulfonylamino, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 3-Alkyl-(C1eg)-4-pyridinyl oder 4-Pyridin-1-oxid steht; und R, und R^ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl-(C1eg).
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenyl]-[i,2,4]triazolo[i,5-c]pyrimidin-2-amin.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-(3-Bromphenyl)-[i ,2,4]triazolo[i ,S-
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-[3-(Difluormethoxy ) -phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amin.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-[3-(Tri fluormethyl )-phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2 amin.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-c 3pyrimidin-5-yl)-benzaldehyd.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[5-[3-
    [[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-amino 3-phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl!-acetamid.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[3-(2-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidln-5-yl]-phenyl]-4-methylbenzolsulfonamid.
  9. 9. Mittel in Dosiseinheitsform, umfassend etwa 7 mg bis etwa 1,8 g einer Verbindung, ausgewählt aus solchen der Formel
    wobei R1 für Amino, (C1_g)-Acylamino, Alkyl-(C1-6)-amino oder i-Chlor-2-propanolamino steht; R2 für mono- oder di substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten Trifluormethyl, Nitro, Chloro, Bromo, Jodo, AIlCyI-(C1-6) Fonnyl, 1-Alkinyl, Difluormethoxy, Carboxamido, -CON-[alkyl-(C1-6)]2, -CON(CH2)n (mit η - 2-5) oder -COOaI-ICyI(C1-6) sind, oder für p-Methylphenylsulfonylamino, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 3-Alkyl-(C1-6)-4-pyridinyl oder 4-Pyridin-1-oxid steht; und R, und R^ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff und AIlCyI-(C1 _6), zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    wobei R2 für mono- oder disubstituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten Trifluormethyl, Nitro, Chloro, Bromo, Jodo, Alkyl-(C1_g), Formyl, 1TAlkinyl, Difluormethoxy, Carboxamido, -CON[alkyl-(C1^g)]2, -CON(CHg)n (mit η = 2-5) oder -COOaIlCyI-(C1 _g) sind, oder für p-Methylphenylsulfonylamino, für 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, für 3-AIlCyI-(C1 ^g)-4-pyridinyl oder für 4-Pyridin-1-oxid steht; und wobei R* und R^ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl-(C* g), dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Nitril (falls A für -CH= steht) oder Pyridinylnitril (falls A für -N= steht und an der 2-, 3- oder 4-Position vorliegt) der folgenden Formel
    CN
    wobei Ry für Trifluormethyl, Nitro, Chloro, Bromo, Jodo, Alkyl-(C1-6), -C0N[alkyl(C1-6)]2, -C0N(CH2)n (mit η = 2-5), -COOaIlCyI-(C1 _g), Formyl oder Difluormethoxy steht, in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ether bei O0C auflöst, gefolgt von einer Sättigung mit Chlorwasserstoff und einer Lagerung bei O0C während 12 bis 48 Stunden, um eine Verbindung der Formel
    C 2 H5 0-C=NH -HCl
    zu erhalten, welche anschließenden absolutem Ethanol bei O0C aufgelöst wird, mit Ammoniakgas gesättigt wird und bei O0C 48 bis 288 Stunden gelagert wird, um eine Verbindung der folgenden Formel zu erhalten
    NH2-C=NH2-HCl
    welche anschließend in die freie Base überführt wird, indem man in Chloroform mit einem Gehalt einer Base auflöst, konzentriert, in absolutem Ethanol auflöst und mit einer der folgenden Verbindungen umsetzt: Ethyl-3-ethoxy-2-propenoat, Ethyl-formylpropionat -Natriumsalz, Ethylpropiolat, Ethylformylacetat-Natriumsalz oder Ethylalkanoylacetat, und zwar am Rückfluß während mehrerer Tage, um Verbindungen der folgenden Formel zu erhalten:
    R3
    3427323
    - 55 -
    wobei R5 und R^ für Wasserstoff oder Niederalkyl-(C1-6) stehen, X für =0 oder dessen Tautomeres steht und R~ die oben beschriebene Bedeutung hat, diese Verbindungen nachfolgend mit Phosphoroxychlorid unter Erwärmen während 1 bis 24 Stunden umsetzt, über Eis gießt, isoliert und umkristallisiert, um Verbindungen der folgenden Formel zu erhalten
    welche nachfolgend in Methanol aufgelöst und 1 bis 4 Stunden mit Hydrazinhydrat unter Erhitzen umgesetzt, dann abgekühlt werden, wobei Hydrazin-Zwischenprodukte der folgenden Formel erhalten werden
    R3
    NHNH2
    welche dann in Methanol aufgelöst und mit Cyanogenbromid mehrere Stunden unter Rückflußbedingungen umgesetzt werden, wobei man die erfindungsgemäßen Produkte erhält.
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