DE60104671T2

DE60104671T2 - Imidazopyrimidin-derivate und triazolopyrimidin-derivate

Info

Publication number: DE60104671T2
Application number: DE60104671T
Authority: DE
Inventors: Takeshi Nara-shi YURA; Arnel B. Nara- shi CONCEPCION; Gyoonhee Nara-shi HAN; Makiko Nara-shi HIRAOKA; Hiroko Souraku-gun KATSUMATA; Norihiro Nara-shi KAWAMURA; Toshio Nara-shi KOKUBO; Hiroshi Nara-shi KOMURA; Yingfu Nara-shi LI; Timothy B. Lowinger; Muneto Nara-shi MOGI; Noriyuki Nara-shi YAMAMOTO; Nagahiro Souraku-gun YOSHIDA; Wang. Ming
Original assignee: Bayer Pharmaceuticals Corp
Current assignee: Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2021-04-18
Also published as: DE60104671D1; BG107166A; NO20025154D0; ZA200207676B; WO2001083485A1; RU2306313C2; BR0110404A; ES2225546T3; US6911443B2; PL358106A1; CZ20023551A3; SK15332002A3; HRP20020943A2; US20040054179A1; JP2001302667A; HK1058362A1; MY141578A; NZ522241A; KR20030009456A; PT1278750E

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazo- und Triazolopyrimidin-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung der Derivate und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Derivate enthalten. Die Imidazo- und Triazolopyrimidin-Derivate der vorliegenden Erfindung inhibieren die Syk-Tyrosin-Kinaseaktivität.
Stand der Technik
Es ist gut bekannt, dass Mastzellen und Basophile eine anfängliche Rolle in der Pathogenese allergischer Krankheiten, wie von Asthma, allergischer Rhinitis und von atopischer Dermatitis, spielen.
Die unmittelbare Typ-I-Allergiereaktion, wie eine Bronchokonstriktion bei Asthma, Niesen bei allergischer Rhinitis und Jucken bei atopischer Dermatitis, werden durch die Wechselwirkung von Antigenen, wie von Pollen oder Hausstaub, mit ihrem spezifischen IgE ausgelöst, das an den Mastzellen und Basophilen eingefangen wird. In spezifischerer Weise stellt der Hochafinitäts-IgE-Rezeptor (FceRI) auf der Oberfläche von Mastzellen und Basophilen dem IgE eine Falle, das dann das Antigen erkennt. Die Antigen-IgE-Wechselwirkung setzt den FceRI ein, was zur Auslösung von Zellreaktionen, wie einer Histamin- und PGD₂-Freisetzung, führt, um die unmittelbare allergische Reaktion zu verursachen. Aktivierte Zellen produzieren auch Leukotriene und Zytokine, um die spätere Entzündungsreaktion, wie eine Gewebe-Eosinophilie, zu verursachen.
Syk-Tyrosin-Kinase (Taniguchi T. et al., J. Biol. Chem. 266: 15790-15796 (1991)) ist eine von Tyrosin-Kinasen, die in diesen zellulären Reaktionen involviert ist. Costelleo P. S. et al. schlagen vcr, dass Syk-Tyrosin-Kinase für die 3 zellulären Reaktionen der Degranulation, der Lipid-Mediator-Synthese und der Zytokin-Produktion unter dem Einsatz von Mastzellen unabdingbar ist, die aus Syk-Knockout-Mäusen stammen (Oncogene 13: 2595–2605 (1996)). Stenton G. R. et al. offenbaren, dass eine Inhalation von Synk-Antisense-Oligo-DNA die Parasit-Antigen-induzierte Lungenentzündung bei Ratten unterdrückt (J. Immunol. 164: 3790–3797 (2000)). Daher ist von Inhibitoren der Syk-Tyrosin-Kinase zu erwarten, dass sie sowohl die unmittelbare allergische Reaktion als auch spätere Entzündungsreaktionen unterdrücken.
Ferner legen es verschiedene genetische und pharmakologische Studien nahe, dass Syk-Tyrosin-Kinase wichtige Rollen in weiteren Zell-Typen spielen. Von Syk wird berichtet, für die FcγRs-mediierte Phagozytose in Monozyten/Makrophagen (Matsuda M. et al., Mol. Biol. Cell 7: 1095–1106 (1996)), für die Prä-BCR-mediierte B-Zell-Reifung (Cornall R. J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 1713–1718 (2000)), für das GM-CSF/IL-S-induzierte Eosinophil-Überleben (Yousefi S. et al., J. Exp. Med. 183: 1407–1414 (1996)), für die Kollagen-induzierte Plättchen-Aktivierung (Poole A. et al., EMBO J. 16: 2333–2341 (1997)), für die Differentiation von Fibroblast zu Adipozyten (Wang H, und Malbon C. C., J. Biol. Chem. 274: 32159–32166 (1999)) und für die Erzeugung des β-Amyloidpeptid-/Prionpeptid-induzierten neurotoxischen Produkts in Mikroglia (Combs C. K. et al., J. Neurosci. 19: 928–939 (1999)) wesentlich zu sein.
Daher weisen Inhibitoren der Syk-Tyrosin-Kinase Möglichkeiten auf, Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (antibody dependent cellular cytotoxicity = ADCC), Antikörper-bezogene Krankheiten, eosinophile Entzündungen, Plättchen-Agglutination, Fettleibigkeit bzw. Alzheimer/Prion-Krankheit zu verhindern bzw. diesen vorzubeugen.
Als wirkungsvolles Mittel für einen Syk-Inhibitor sind Pyrimidin-5-carboxyamid-Derivate der allgemeinen Formel:
worin X^d O, S, NR^1d, CO, NR^1dCO, CONR^1d, C=N-OR^1d oder eine Bindung, Y^d Niederalkylen, gegebenenfalls substituiert mit OR^1d oder NHR^1d oder eine Bindung, Z^d O, NR^2d oder eine Bindung, A^d H, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit CO, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes gesättigtes Heterocyclyl, enthaltend N, B gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, R^1d und R^2d H, Niederalkyl oder -CO-Niederalkyl darstellen, in WO 99/310773 offenbart.
Als wirkungsvolles Mittel für eine Vielfalt von Krankheiten sind verschiedene Imidazo- und Triazolopyrimidin-Derivate untersucht worden. Bei spielsweise offenbaren Abignente Enrico et al. (Farmaco (1991), 46(10), 1099-110) die Verbindung der folgenden Formel:
(worin R^1p CO₂H, CO₂Et, CONH₂, CH₂CO₂H, R^2p Me, OMe und R^3p OMe, Me und Cl darstellen), welche Anti-Entzündungsaktivität aufweist.
Danagulyan G. G. et al. (Khim. Geterotsikl. Soedin. (1992), (2), 225-7) offenbaren die Verbindungen der folgenden Formel:
In US 4 639 445 sind die Verbindungen der folgenden Formel offenbart:
worin R^e OH und n 1 oder 2 sind, die sich als Bronchodilatoren eigenen.
In US 4 591 588 sind die Verbindungen der folgenden Formel offenbart:
worin n 1 oder 2 ist,
welche eine Bronchodilatoraktivität zeigen und ergeben.
Allerdings weist keine dieser Bezugsverbindungen, die Imidazo- und Triazolopyrimidin-Derivate betreffen, eine aromatische Gruppe an der C-7-Position auf, noch legen sie eine Syk-Tyrosin-Kinase-Inhibitoraktivität nahe.
Zusammenfassung der Erfindung
Als Ergebnis umfänglicher Untersuchungen an chemischen Modifikationen von Imidazo- und Triazolopyrimidin-Derivaten haben hier die auftretenden Erfinder herausgefunden, dass die Verbindungen einer neuen chemischen Struktur, die die vorliegende Erfindung betreffen, eine unerwartet ausgezeichnete Syk-Inhibitoraktivität aufweisen. Die vorliegende Erfindung ist auf der Grundlage dieser Erkenntnisse erfolgreich abgeschlossen worden.
Durch die vorliegende Erfindung werden eine neue Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I) und deren Salze bereitgestellt:
worin R¹ -OR¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SO₂R¹¹, -NHR¹¹, -NR¹²R¹³ oder -CR¹⁴R¹⁵R¹¹ dargestellt, worin
R¹¹ H, Phenylcarbonyl, Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit COOR¹¹¹ (R¹¹¹ ist H oder C_1-6-Alkyl), Pyrimidyl, C_2-6-Alkenyl, Imidazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Triazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Thiadiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Pyrrolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Cyclohexenyl, geradkettiges oder verzweigtes C_1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹², ^R113 und/oder mit R¹¹⁴, C_3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹², R¹¹³ und/oder R¹¹⁴, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁵, R¹¹⁶ und/oder mit R¹¹⁷, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁵, R¹¹⁶ und/oder mit R¹¹⁷, oder einen 9- bis 10-gliedrigen ungesättigten kondensierten Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und aus S, und gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁸, darstellt, worin
R¹¹² Halogen, Amino, -COOR^112a (R^112a stellt H oder C_1-6-Alkyl dar), -CO-NH-CH₃, -CO-NH-(CH₂)_p-CN (p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6), -NH-COOR^112a, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Dihydrothiophenyl, Morpholino, Piperidino, Di(C_1-6-alkyl)amino, Indolyl, Pyridinyl, Thiophenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy und aus Trihalogen-substituiertem C_1-6-Alkyl, darstellt,
R¹¹³ Halogen, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxycarbonyl darstellt,
R¹¹⁴ Halogen darstellt,
R¹¹⁵ H, Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro, Cyano, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Morpholino-C_1-6-alkyloxy, Carboxy-C_1-6-alkyloxy, Trihalogen-substituiertes Methyl, Trihalogen-substituiertes Methoxy, geradkettiges oder verzweigtes C_1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R^115a, C_3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R^115a, Tetrazolyl, Amidino, -CON(R^115b)R^115c, -SO₂(R^115b)R^115c, -N(R^115b)R^115c, -SO₂R^115d, -SOR^115d, -SR^115d oder C_2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit COOR^115e, darstellt, worin
R^115a 1 oder 2 Substituienten darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carboxy, Morpholino, Morpholinocarbonyl, Amino, Hydroxy, Cyano, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyano-C_1-6-alkyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, -NH-SO₂-CH₃, Tetrazolyl, Dihydrooxazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, und aus einem 9- bis 10-gliedrigen ungesättigten kondensierten Ring, der 1 N-Atom enthält und gegebenenfalls mit =O substituiert ist,
R^115b H oder C_1-6-Alkyl darstellt,
R^115c H, Amino, C_1-6-Alkylamino; Di(C_1-6-alkyl)amino, Amidino, Morpholino-C_1-6-alkylcarbonyl, Carboxy-C_1-6-alkylcarbonyl oder geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Phenyl, Morpholino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyl und aus Hydroxy-C_1-6-alkyl, substituiertes Amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl und Carboxy darstellt,
oder R^115b und R^115c zusammen mit dem benachbarten N einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls 1 N- oder O-Atom, das sich vom benachbarten N unterscheidet, aufweist und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl substituiert ist,
R^115d Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl darstellt, und worin
R^115e Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl darstellt,
R¹¹⁶ H, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Halogen oder Carbamoyl darstellt,
R¹¹⁷ H, Halogen oder C_1-6-Alkoxy darstellt, und worin
R¹¹⁸ 1 bis 3 Substituenten darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Amino, C_1-6-Alkoxy, -COOR^118a (R^118a ist H oder C_1-6-Alkyl) und aus =O,
R¹² C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_q-OH, -(CH₂)_q-CN (q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6), -CO-C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl darstellt,
R¹³ identisch mit R¹¹ ist,
oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der 1 Heteroatom, das sich vom benachbarten N-Atom unterscheidet, enthält oder nicht und aus der Gruppe aus O, N und aus S ausgewählt ist,
wobei der 4- bis 6-gliedrige heterocyclische Ring gegebenenfalls einen Spiro-Ring mit Dioxacyclopentan bildet oder gegebenenfalls mit Benzol kondensiert und/oder gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Phenyl, Halogen-substituiertem Phenyl, C_1-6-Alkoxysubstituiertem, Phenyl, C_1-6-Alkyl-substituiertem Phenyl, Nitrophenyl, Hydroxyphenyl, C_1-6-Alkylcarbonylphenyl, C_1-6-Alkoxycarbonylphenyl, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit CF₃, Pyrimidyl, C_3-7-Cycloalkyl, Dioxolanyl, Piperidino, Halogen-substituiertem Phenylcarbonyl, Furylcarbonyl, Cyano, Dimethylamino, Benzyl, einem Oxo-Rest, Piperonylmethyl, Halogensubstituiertem Diphenylmethyl und aus Trifluorcarbonylamino, und worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und H, C_1-10-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl, C_2-10-Alkenyl oder C_1-6-Alkylcarbonyl darstellen,
Y CH oder N ist,
R² H, C_1-6-Alkyl, Carbamoyl oder -COOR²¹ ist,
worin R²¹ H oder C_1-6-Alkyl ist, und worin
R³ Thienyl, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder C_1-6-Alkoxy, Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkoxy, mit Dioxan kondensiertes Phenyl, mit Dioxacyclopentan kondensiertes Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, C_1-6-Alkylthio, -OR³¹, -OR³², -NR³³R³⁴ und aus -SO₂R³⁵, darstellt,
worin R³¹ und R³² gleich oder verschieden sind und C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_2-6-Alkenyl, Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl, C_1-6-Alkylaminocarbonyl, -SO₂-R³¹¹, geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R³¹², oder C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R³¹², darstellen, worin
R³¹¹ C_1-6-Alkyl, Amino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkylamino oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heteroring, der gegebenenfalls bis zu 2 Heteroatome aus N, S und/oder aus O enthält und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl oder mit Carboxy substituiert ist, darstellt,
R³¹² C_1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkoxy, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyl- und Hydroxy-C_1-6-alkyl-substituiertes Amino oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der bis zu 2 Heteroatome aus N, S und/oder aus O enthält und gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Carbamoyl und aus Di(C_1-6-alkyl)amino, darstellt,
R³³ H oder C_1-6-Alkyl darstellt,
R³⁴ Carboxy-C_1-6-alkylcarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyl darstellt, das gegebenenfalls mit R³⁴¹ substituiert ist,
worin R³⁴¹ Dimethylamino, C_1-6-Alkoxy, Morpholino, Phenyl, C_1-6-Alkyl-substituiertes Piperazino, Oxopyrrolidino oder Imidazolyl darstellt,
oder worin -N R³³R³⁴ einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe aus N, S und aus O, enthält und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl substituiert ist, und worin
R³⁵ Amino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylamino, Piperazino, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy-C_1-6-alkyl oder mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkylamino, Morpholino, Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit Carboxy oder mit C_1-6-Alkyl, oder Hydroxy-C_1-6-alkylamino darstellt,
oder deren tautomere oder stereoisomere Formen oder deren physiologisch zulässigen Salze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen und ergeben in überraschender Weise eine ausgezeichnete Syk-Tyrosin-Kinase-Inhibitoraktivität. Sie eignen sich daher besonders als Inhibitoren der Syk-Tyrosin-Kinase und insbesondere zur Herstellung eines Medikaments oder einer medizinischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Syk-Tyrosin-Kinaseabhängigen Krankheiten angewandt werden können.
Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Syk-Tyrosin-Kinaseaktivität inhibieren, eignen sie sich in ganz besonderer Weise zur Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten, bei denen die Syk-Tyrosin-Kinaseaktivität eine Rolle spielt, wie bei den folgenden: denjenigen, die durch eine allergische oder Entzündungsreaktion verursacht werden, welche allergische Krankheiten, wie Asthma, allergische Rhinitis, atopische Derma titis, Nahrungsmittelallergie, Kontaktallergie, Hautausschlag, Konjunktivitis und vernalen bzw. Frühlingskatarrh, Autoimmunkrankheiten, wie chronischen Arthrorheumatismus, systemischen Lupus erythematosus und Psoriasis, diabrotische Krankheiten, einschließlich diabrotischer Kolitis, fibröse Krankheiten, Tumor und dgl. einschließt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich auch zur Behandlung und Vorbeugung der folgenden Krankheiten: derjenigen, die durch Immunreaktion verursacht werden, einschließlich von Abstoßungen oder einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit bei Organ-Verpflanzungen, derjenigen, die durch Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität verursacht werden, wie Autoimmun-Hämolyseanämie und Myasthenia gravis, von Thromben, die durch Plättchen-Agglutination verursacht werden, von Fettleibigkeit und der Alzheimer-Krankheit, da es bei allen diesen beschriebenen Krankheiten auch einen Bezug zur Syk-Tyrosin-Kinaseaktivität gibt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin
R¹¹ H, Phenylcarbonyl, Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit COOR¹¹¹ (R¹¹¹ ist H oder C_1-6-Alkyl), Pyrimidyl, C_2-6-Alkenyl, Imidazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Triazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Thiadiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Pyrrolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Cyclohexenyl, geradkettiges oder verzweigtes C_1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹², R¹¹³ und/oder mit R¹¹⁴, C_3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit
R¹¹², R¹¹³ und/oder R¹¹⁴, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁵,
R¹¹⁶ und/oder mit R¹¹⁷, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁵, R¹¹⁶ und/oder mit R¹¹⁷, oder einen 9- bis 10-gliedrigen ungesättigten kondensierten Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und aus S, und gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁸, darstellt, worin
R¹¹² Halogen, Amino, -COOR^112a (R^112a stellt H oder C_1-6-Alkyl dar), -CO-NH-CH₃, -CO-NH-(CH₂)_p-CN (p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6), -NH-COOR^112a pyrazinyl, Tetrazolyl, Dihydrothiophenyl, Morpholino, Piperidino, Di(C_1-6-alkyl)amino, Indolyl, Pyridinyl, Thiophenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy und aus Trihalogen-substituiertem Methyl, darstellt,
R¹¹³ Halogen, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxycarbonyl darstellt,
R¹¹⁴ Halogen darstellt,
R¹¹⁵ H, Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro, Cyano, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Morpholino-C_1-6-alkyloxy, Carboxy-C_1-6-alkyloxy, Trihalogen-substituiertes Methyl, Trihalogen-substituiertes Methoxy, geradkettiges oder verzweigtes C_1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R^115a, C_3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R^115a Tetrazolyl, Amidino, -CON(R^115b)R^115c, -SO₂(R^115b)R^115c,-N(R^115b)R^115c, -SO₂R^115d, -SOR^115d -SR^115d oder C_2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit COOR^115e, darstellt, worin
R^115a 1 oder 2 Substituienten darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carboxy, Morpholino, Morpholinocarbonyl, Amino, Hydroxy, Cyano, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyano-C_1-6-alkyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, -NH-SO₂-CH₃, Tetrazolyl, Dihydrooxazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, und aus einem 9- bis 10-gliedrigen ungesättigten kondensierten Ring, der 1 N-Atom enthält und gegebenenfalls mit =O substituiert ist,
R^115b H oder C_1-6-Alkyl darstellt,
R^115c H, Amino, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, Amidino, Morpholino-C_1-6-alkylcarbonyl, Carboxy-C_1-6-alkylcarbonyl oder geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Phenyl, Morpholino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyl und aus Hydroxy-C_1-6-alkyl, substituiertes Amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl und Carboxy darstellt,
oder R^115b und R^115c zusammen mit dem benachbarten
N einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls 1 N- oder O-Atom, das sich vom benachbarten N unterscheidet, aufweist und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl substituiert ist,
R^115d Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl darstellt, und worin
R^115e Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl darstellt,
R¹¹⁶ H, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Halogen oder Carbamoyl darstellt,
R¹¹⁷ H, Halogen oder C_1-6-Alkoxy darstellt, und worin
R¹¹⁸ 1 bis 3 Substituenten darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Amino, C_1-6-Alkoxy, -COOR^118a (R^118a ist H oder C_1-6-Alkyl) und aus =O,
R¹² C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_q-OH, -(CH₂)_q-CN (q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6), -CO-C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl (-CH₂-CH=CH₂) darstellt,
R¹³ identisch mit R¹¹ ist,
oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der 1 Heteroatom, das sich vom benachbarten N-Atom unterscheidet, enthält oder nicht und aus der Gruppe aus O, N und aus S ausgewählt ist,
wobei der 4- bis 6-gliedrige heterocyclische Ring gegebenenfalls einen Spiro-Ring mit Dioxacyclopentan bildet oder gegebenenfalls mit Benzol kondensiert und/oder gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Phenyl, Halogen-substituiertem Phenyl, C_1-6-Alkoxysubstituiertem Phenyl, C_1-6-Alkyl-substituiertem Phenyl, Nitrophenyl, Hydroxyphenyl, C_1-6-Alkylcarbonylphenyl, C_1-6-Alkoxycarbonylphenyl, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit CF₃, Pyrimidyl, C_3-7-Cycloalkyl, Dioxolanyl, Piperidino, Halogen-substituiertem Phenylcarbonyl, Furylcarbonyl, Cyano, Dimethylamino, Benzyl, einem Oxo-Rest, Piperonylmethyl, Halogensubstituiertem Diphenylmethyl und aus Trifluorcarbonylamino,
Y CH oder N ist,
R² H, C_1-6-Alkyl oder Carbamoyl ist,
R³ Thienyl, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder C_1-6-Alkoxy, Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkoxy, mit Dioxan kondensiertes Phenyl, mit Dioxacyclopentan kondensiertes Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_l-6-Alkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, C_1-6-Alkylthio, -OR³¹, -OR³², -NR³³R³⁴ und aus -SO₂R³⁵, darstellt,
worin R³¹ und R³² gleich oder verschieden sind und C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_2-6-Alkenyl, Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl, C_1-6-Alkylaminocarbonyl, -SO₂-R³¹¹, geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R³¹², oder C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R³¹², darstellen, worin
R³¹¹ C_1-6-Alkyl, Amino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkylamino oder einen 5-bis 6-gliedrigen gesättigten Heteroring, der gegebenenfalls bis zu 2 Heteroatome aus N, S und/oder aus O enthält und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl oder mit Carboxy substituiert ist, darstellt,
R³¹² C_1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkoxy, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyl- und Hydroxy-C_1-6-alkyl-substituiertes Amino oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der bis zu 2 Heteroatome aus N, S und/oder aus O enthält und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl, Carbamoyl oder mit Di(C_1-6-alkyl)amino substituiert, darstellt,
R³³ H oder C_1-6-Alkyl darstellt,
R³⁴ Carboxy-C_1-6-alkylcarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyl darstellt, das gegebenenfalls mit R³⁴¹ substituiert ist,
worin R³⁴¹ Dimethylamino, C_1-6-Alkoxy, Morpholino, Phenyl, C_1-6-Alkyl-substituiertes Piperazino, Oxopyrrolidino oder Imidazolyl darstellt,
oder worin -NR³³R³⁴ Morpholino, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Thiazinano, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, oder Pyrrolidino, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, bildet, und worin
R³⁵ Amino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylamino, Hydroxy-C_1-6-alkylamino, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkylamino, Morpholino, Piperazino, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy-C_1-6-alkyl oder mit C_1-6-Alkyl, oder Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit Carboxy, darstellt,
oder deren tautomere oder stereoisomere Formen oder deren physiologisch zulässige Salze.
Noch bevorzugtere Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin R11 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁵, R¹¹⁶ und/oder mit R¹¹⁷, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁵, R¹¹⁶ und/oder mit R¹¹⁷ oder einen 9- bis 10-gliedrigen ungesättigten kondensierten Ring darstellt, der gegebenenfalls bis zu 3 N-Atome enthält und gegebenenfalls mit R¹¹⁸ substituiert ist, worin
R¹¹⁵ H, Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro, Cyano, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Morpholino-C_1-6-alkyloxy, Carboxy-C_1-6-alkyloxy, Trihalogen-substituiertes Methyl, Trihalogen-substituiertes Methoxy, geradkettiges oder verzweigtes C_1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R^115a, C_3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R^115a, Tetrazolyl, Amidino, -CON(R^115b)R^115c, -SO₂(R^115b)R^115c, -N(R^115b)R^115c, -SO₂R^115d, -SOR^115d, SR^115d oder C_2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit COOR^115e, darstellt, worin R^115a 1 oder 2 Substituienten darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Morpholino, Morpholinocarbonyl, Amino, Hydro xy, Cyano, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, -NH-SO₂-CH₃, Dihydrooxazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, und aus einem 9- bis 10-gliedrigen ungesättigten kondensierten Ring, der 1 N-Atom enthält und gegebenenfalls mit =O substituiert ist,
R^115b H oder C_1-6-Alkyl darstellt,
R^115c H, Amino, Amidino, Morpholino-C_1-6- alkylcarbonyl, Carboxy-C_1-6-alkylcarbonyl oder geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Phenyl, Morpholino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyl und aus Hydroxy-C_1-6-alkyl-substituiertem Amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl und Carboxy darstellt,
oder R^115b und R^115c zusammen mit dem benachbarten N einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls 1 N- oder O-Atom, das sich vom benachbarten N unterscheidet, aufweist und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl substituiert ist,
R^115d Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl darstellt, und worin
R^115e Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl darstellt,
R¹¹⁶ H, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Halogen oder Carbamoyl darstellt,
R¹¹⁷ H, Halogen oder C_1-6-Alkoxy darstellt, und worin
R¹¹⁸ C_1-6-Alkyl, Amino, C_1-6-Alkoxy, COOR^118a (R^118a ist H oder C_1-6-Alkyl) oder =O (mono oder di) darstellt,
Y CH oder N ist,
R² H ist, und worin
R³ Phenyl ist, das gegebenenfalls mit 2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OR³¹, -OR³² und aus -NR³³R³⁴,
worin R³¹ und R³² gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R³¹² und C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R³¹², darstellen, worin
R³¹² 1 Substituent darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkoxy, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyl- und Hydroxy-C_1-6-alkylsubstituiertem Amino oder aus einem 5- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der bis zu 2 Heteroatome aus N, S und/oder aus O enthält und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl, Carbamoyl oder mit Di(C_1-6-alkyl)amino substituiert ist,
R³³ H oder C_1-6-Alkyl darstellt, und worin
R³⁴ C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkoxy, darstellt
oder -NR³³R³⁴ einen Morpholino-Ring bildet, der gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl substituiert ist, oder deren teutomere oder stereoisomere Formen oder deren physiologisch zulässige Salze.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-(1H-indazol-6-yl)amin;
2-[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]benzamid;
2-[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]-5-methoxybenzamid;
2-(7-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]benzolsulfonamid;
[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl]-(1H-indazol-6-yl)amid;
4-Amino-2-[7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo(1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]benzamid;
(7-(3-Methoxy-4-[(2-methoxyethyl)methylamino]phenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl)-(4-methoxyphenyl)amin;
(7-(3-Methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-p-tolylamin;
(2-Methansulfonylphenyl)-(7-(3-methoxy-4-[(2-methoxyethyl)methylamino]phenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl)amin;
2-[7-(3-Methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]nikotinamid;
2-(7-(3-Methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]benzamid;
(2-Methansulfonylphenyl)-[7-(3-methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c)pyrimidin-5-yl)amin;
4-[7-(3-Methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]phenol;
[7-(3-Methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-(4-methoxyphenyl)amin; und
2-[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c)pyrimidin-5-ylamino]nikotinamid
oder deren tautomere oder stereoisomere Formen oder deren physiologisch zulässige Salze.
Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung oder deren Salze können, ohne darauf eingeschränkt zu sein, mit den im Folgenden angegebenen Verfahren [A] bis [F] hergestellt werden:
[A] Die Verbindung (Ia):
worin R² wie oben definiert ist, i 0,1 oder 2, R^11' C_1-6-Alkyl und R³⁰ gegebenenfalls vorliegende Substituenten an den 1-, 2- und/oder 3-Positonen des Phenyl darstellen, einschließlich Wasserstoff, OMe, Methyl, Halogen und/oder Morpholino, oder ein Salz davon sind z.B. mit dem folgenden Verfahren erhältlich:
Die Verbindung 1, das gegebenenfalls substituierte Benzonitril, ist im Handel erhältlich oder kann aus üblichen chemischen Reagenzien mit herkömmlichen Verfahren synthetisiert werden.
Die Verbindung 1 kann durch Thienylnitril, gegebenenfalls substituiertes Naphthylnitril, gegebenenfalls substituiertes Pyridylnitril, mit Dioxan kondensiertes Phenylnitril oder durch mit Dioxacyclopentan kondensier tes Phenylnitril ersetzt werden, um die jeweiligen Verbindungen herzustellen, die sich an der C-7-Position der Formel (Ia) unterscheiden.
Die Verbindung 2 kann durch Reaktion des Anions von CH₃CN, das durch Behandlung von Acetonitril mit einer Base, z.B. mit LDA, erzeugt wird, mit der Verbindung 1 hergestellt werden. Die Reaktion kann in Ether-Lösungsmitteln, wie in Diethylether oder THF, bei –78°C bis Raumtemperatur über Nacht durchgeführt werden.
Die Verbindung 3 kann durch Reaktion der Verbindung 2 mit Thioharnstoff in der Gegenwart einer Base, z.B. von Natriumalkoxid, unter Erhitzen in Alkohol-Lösungsmitteln über Nacht hergestellt werden.
Die Verbindung 4, worin R^11' C_1-6-Alkyl darstellt, kann durch Alkylierung der Verbindung 3 hergestellt werden. Die Alkylierung kann durch Behandlung der Verbindung 3 in einem geeigneten Lösungsmittel mit Alkylhalogeniden wie mit C₂H₅J, CH₃J, C₂H₅Br und mit CH₃Br, in der Gegenwart einer Base, z.B. von anorganischen Basen wie NaHCO₃ und Na₂CO₃, oder einer organischen Base wie Triethylamin bei Raumtemperatur 2 h lang bis über Nacht durchgeführt werden.
Die Verbindung 5 kann durch Behandlung der Verbindung 4 mit 2 bis 5 Äquivalenten Halogenacetaldehyd, z.B. mit Bromacetaldehyd oder Halogenacetal, z.B. mit Bromacetal, oder von gleichwertigen Verbindungen davon hergestellt werden. Die Reaktion kann z.B. in THF-Wasser unter Erhitzen über 3 h bis über Nacht durchgeführt werden.
Alternativ dazu, kann die Verbindung 4 mit einem α-Halogen-substituierten Keton oder einer gleichwertigen Verbindung davon behandelt werden, um letztendlich 2'-substituierte Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung herzustellen.
Die Verbindung 6 wird durch Oxidieren der Verbindung 5 mit herkömmlichen Verfahren hergestellt.
[B] Die Verbindung der folgenden Formel (Ib):
worin R^30' gegebenenfalls vorliegende Substituenten an den 1-, 2- und/oder 3-Positionen des Phenyl darstellen, einschließlich, ohne darauf einge schränkt zu sein, SO₂R³⁵ (worin R³⁵ wie oben definiert ist), kann durch Modifizieren von R³⁰ der obigen Formel (Ia) unter Anwendung üblicher chemischer Reagenzien mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
[C] Zwischenproduktverbindungen zur weiteren Variation
Die obigen Verbindungen (Ia) und (Ib) können hydrolysiert werden, um die folgende Zwischenproduktverbindung 7 zu synthetisieren:
worin R³⁰ und R^30' wie oben definiert sind.
Die Reaktion kann durch Behandlung der Verbindung (Ia) oder (Ib) mit einer wässrigen Lösung einer Base von 2 bis 5 Äquivalenten auf molarer Basis (z.B. von NaOH oder KOH) in Methanol oder Ethanol unter Erhitzen 5 bis 6 h lang durchgeführt werden.
Die Verbindung (IIa):
(worin L eine Abgangsgruppe ist und beispielsweise ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine C_6-10-Arylsulfonyloxygruppe, z.B. Benzolsulfonyloxy-, Polysulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxy-, und eine C_1-4-Alkylsulfonyloxygruppe, z.B. Methansulfonyloxy, und dgl. sein kann) kann durch Reaktion der Verbindung 7 mit einem geeigneten Halogenierungsreagens (z.B. mit POCl₃, PCl₅, SOCl₂ usw.) oder mit einem entsprechenden Sulfonylchlorid oder dgl. in der Gegenwart einer Base hergestellt werden.
[D] Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der durch Formel (IIb) dargestellten Zwischenproduktverbindung oder von Salzen davon zur Verwendung zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel (I) oder von Salzen davon wird unten angegeben:
worin R³⁰ und L wie oben definiert sind.
Die Verbindungen der Formel (IIb) können auf folgendem Weg synthetisiert werden:
Die Verbindung 10 kann durch Reaktion von 2,4-Dichlorpyrimidin (Verbindung 9) mit einem Aryllithium-Reagens hergestellt werden, das in situ durch Behandeln der entsprechenden aromatischen Halogenverbindung (z.B. von Cl, Br, I) mit n-Butyllithium erzeugt wird. Die Reaktion kann in Ether-Lösungsmitteln (wie in Diethylether oder THF) bei –78 bis 50°C 5 bis 24 h lang durchgeführt werden. (Die aromatischen Halogenverbindungen sind im Handel erhältlich oder können aus üblichen chemischen Reagenzien mit herkömmlichen Verfahren synthetisiert werden.)
Die Verbindung 11 kann durch Behandlung der Verbindung 10 mit Hydrazin-Hydrat oder mit wasserfreiem Hydrazin in geeigneten Lösungsmitteln (z.B. in CHCl₃, THF usw.) hergestellt werden. Die Reaktion kann durch Behandlung der Verbindung 10 mit 5 bis 30 Äquivalenten Hydrazin-Hydrat oder wasserfreien Hydrazin in CHCl₃ oder THF bei 0 bis 100°C 5 bis 24 h lang durchgeführt werden.
Die Verbindung 12 kann durch Reaktion der Verbindung 11 mit Carbonsäure oder ortho-Säureester hergestellt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung der Carbonsäure oder des ortho-Säureesters als Lösungsmittel bei 50 bis 200°C 3 bis 20 h lang durchgeführt werden.
Die Verbindung 13 (worin L = Aryl- oder Alkylsulfonyloxy) kann durch Reaktion der Verbindung 12 mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid in der Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Die Verbindung 13 (worin L = Halogen) kann durch Reaktion der Verbindung 12 mit einem entsprechenden Halogenierungsreagens (z.B. mit POCl₃, PCl₅, SOCl₂ usw.) in der Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die Reaktion kann in typischer Weise, ohne darauf eingeschränkt zu sein, unter Verwendung des Halogenierungsreagens als das Lösungsmittel unter Rückflussbedingungen 3 bis 5 h durchgeführt werden.
[E] Die Verbindung (Ie):
worin R², R³ und Y wie oben definiert sind und R^1' -OR¹¹, -NHR¹¹, SR^11', -SO₂R^11', -SOR^11' oder -NR¹²R¹³ darstellt (worin R¹¹, R¹² und R¹³ wie oben definiert sind und R^11' mit R¹¹ identisch ist, außer C_1-6-Alkyl), oder ein Salz davon sind z.B. durch Reaktion einer durch die allgemeine Formel (II) dargestellten Verbindung:
worin Y, R², R³ und L wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer durch die allgemeine Formel (III) dargestellten Verbindung: HR^1' (III)oder mit einem Salz davon erhältlich.
Diese Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, einschließlich z.B. Alkoholen, wie Methanol und Ethanol, Ethern, wie Dioxan, Diethylether und Tetrahydrofuran (THF), aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol und Xylol, Nitrilen wie Acetonitril, Amiden wie Dimethylformamid (DMF) und Dimethylacetamid, Sulfoxiden wie Diemthylsulfoxid, und weiteren, durchgeführt werden.
Die Menge der Verbindung der Formel (III) oder eines Salzes davon pro Mol der Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon, welche in der Reaktion eingesetzt wird, beträgt gewöhnlich 1/5 bis 5 Mol und vorzugsweise ca. 1/2 bis 2 Mol.
Die Reaktionstemperatur kann nach Wunsch in Abhängigkeit von den Verbindungen, die zur Reaktion gebracht werden, festgelegt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich, ohne darauf eingeschränkt zu sein, ca. 10 bis 200°C und vorzugsweise ca. 20 bis 100°C. Die Reaktion kann gewöhnlich 30 min bis 48 h und vorzugsweise 1 bis 24 h lang durchgeführt werden.
Einige der Reaktionen können in vorteilhafter Weise in der Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele der Base schließen ein Alkalimetallhydrid wie Natrium- oder Kaliumhydrid, ein Alkalimetallalkoxid wie Natriummethoxid oder Natriumethoxid, ein Alkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Carbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, und Hydrogencarbonate wie Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, sowie organische Amine wie Triethylamin ein.
[F] Alternativ dazu, kann die Verbindung der folgenden Formel (If):
worin R², R³, R¹¹, R¹⁴ und R¹⁵ wie oben definiert sind, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einem Grignard-Reagens oder gemäß herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
Weist die Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon tautomere Isomere und/oder Stereoisomere (z.B. geometrische Isomere und Konformationsisomere) auf, sind jedes von deren getrennten Isomeren sowie die Mischungen ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Weist die Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon einen asymmetrischen Kohlenstoff in der Struktur auf, sind deren optische aktive Verbindungen und die racemischen Mischungen ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Typische Salze der Verbindung der Formel (I) schließen Salze ein, die durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer Mineral- oder organischen Säure oder mit einer organischen oder anorganischen Base hergestellt werden. Solche Salze sind als Säure- bzw. Base-Additionssalze bekannt.
Die Säuren zur Bildung zur Säure-Additionssalze schließen anorganische Säuren, wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoffsäure und dgl., und organische Säuren, wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, p-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Oxal-, p-Bromphenylsulfon-, Carbon-, Bernstein-, Zitronen-, Benzoe-, Essigsäure und dgl., ein.
Base-Additionssalze schließen diejenigen ein, abgeleitet aus anorganischen Basen, wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, aus Ammoniumhydroxid, Alkalimetallhydroxid, Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten und dgl., und aus organischen Basen, wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, aus Ethanolamin, Triethylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan und dgl.. Beispiele anorganischer Basen schließen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dgl. ein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder deren Salze können, abhängig von ihren Substituenten, zur Bildung von Niederalkylestern oder bekannten weiteren Estern und/oder Hydraten oder von weiteren Solvaten modifiziert werden. Diese Ester, Hydrate und Solvate sind ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in oralen Formen, wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, in normalen und enterisch überzogenen Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Körnern, Elixieren, Tinkturen, Lösungen, Suspensionen, Sirup-Produkten, festen und flüssigen Aerosolen und in Emulsionen verabreicht werden. Sie können auch in parenteralen Formen, wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, in intravenösen, intraperitonealen, subkutanen, intramuskulären Formen und dgl. verabreicht werden, welche für den Fachmann auf pharmazeutischem Gebiet gut bekannt sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in intranasaler Form über eine topische Anwendung geeigneter intranasaler Trägermittel oder auf transdermalen Wegen unter Verwendung transdermaler Abgabesysteme verabreicht werden, die dem einschlägigen Fachmann gut bekannt sind.
Das Dosierungsregimen zur Anwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird vom Durchschnittsfachmann im Hinblick auf eine Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich, ohne darauf eingeschränkt zu sein, des Alters, Gewichts, Geschlechts und des medizinischen Zustands des Empfängers, der Strenge des zu behandelnden Zustands, des Verabreichungsweges, der Ebene der metabolischen und exkretorischen Funktion des Empfängers, der angewandten Dosierungsform sowie der verabreichten besonderen Verbindung und dessen Salzes.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise vor Verabreichung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen zulässigen Exzipienten formuliert und zubereitet. Exzipienten sind inerte Substanzen, wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Träger-, Verdünnungs-, Geschmacks-, Süßungs-, Gleit-, Solubilisier-, Suspendier-, Binde- und Tabletten-Zersetzungsmittel sowie Verkapselungsmaterialien.
Noch eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft die pharmazeutischen Formulierungen bzw. Zubereitungen, die eine Verbindung der Erfindung und einen oder mehrere pharmazeutisch zulässige Exzipienten umfassen, die mit den weiteren Bestandteilen der Formulierung bzw. Zubereitung verträglich und für den Empfänger davon nicht nachteilig sind. Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung werden durch Zusammenbringen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen der Erfindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Exzipienten dafür zubereitet. Zur Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann der Wirkbestandteil mit einem Verdünnungsmittel vermischt oder in einem Trägermittel eingeschlossen werden, das in der Form einer Kapsel, eines Säckchens, Papiers oder eines weiteren Behältnisses vorliegen kann. Das Trägermittel kann als Verdünnungsmittel dienen, das ein festes, halb-festes oder flüssiges Material sein kann, das als Vehikel bzw. Transportmittel wirkt, oder es kann in der Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirup-Produkten, Aerosolen, Salben, die z.B. bis zu 10 Gew.-% der Wirkverbindung enthalten, von Weich- und Hart-Gelatine-Kapseln, Suppositorien, sterilen spritzbaren Lösungen und von sterilen Verpackungspulvern vorliegen.
Zur oralen Verabreichung kann der Wirkbestandteil mit einem oralen und nicht-toxischen, pharmazeutisch zulässigen Trägermittel kombiniert und zusammengebracht werden, wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, mit Lactose, Stärke, Sucrose, Glucose, Natriumcarbonat, Mannit, Sorbit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Methylcellulose und dgl., gegebenenfalls zusammen mit Zersetzungsmitteln, wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, mit Mais, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthan-Gummi, Alginsäure und dgl., und gegebenenfalls mit Bindemitteln, z.B., ohne darauf eingeschränkt zu sein, mit Gelatine, Acacia, natürlichen Zuckern, β-Lactose, Mais-Süßungsmitteln, natürlichen und synthetischen Gummiprodukten, Acacia, Tragacanth, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylengly kol, Wachsen und dgl., sowie gegebenenfalls mit Gleitmitteln, z.B., ohne darauf eingeschränkt zu sein, mit Magnesiumstearat, Natriumstearat, Stearinsäure, Natriumoleat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, mit Talkum und dgl..
In den Pulverformen kann das Trägermittel ein fein zerteilter Feststoff sein, der in Abmischung mit dem fein zerteilten Wirkbestandteil vorliegt. Der Wirkbestandteil kann mit einem Trägermittel, das Bindemitteleigenschaften aufweist, in geeigneten Mengenverhältnissen vermischt und in die gewünschte Form und Größe zur Herstellung von Tabletten kompaktiert werden. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise ca. 1 bis ca. 99 Gew.-% Wirkbestandteil, welche dann die neue Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung darstellen. Geeignete feste Trägermittel sind Magnesiumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzende Wachse und Kakao-Butter.
Die sterilen flüssigen Formulierungen schließen Suspensionen, Emulsionen, Sirup-Produkte und Elixiere ein. Der Wirkbestandteil kann in einem pharmazeutisch zulässigen Trägermittel, wie in sterilem Wasser, sterilem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung aus sowohl sterilem Wasser als auch sterilem organischen Lösungsmittel, aufgelöst oder suspendiert werden.
Der Wirkbestandteil kann auch in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. in wässrigem Propylenglykol, aufgelöst werden. Weitere Zusammensetzungen können durch Dispergieren des fein zerteilten Wirkbestandteils in einer wässrigen Stärke- oder Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung oder in einem geeigneten Öl hergestellt werden.
Die Formulierungen bzw. Zubereitungen können in Einheitsdosierungsform vorliegen, die eine physikalisch diskrete Einheit ist, die eine Einheitsdosis enthält, die sich zur Verabreichung für den Menschen oder weitere Säuger eignet. Eine Einheitsdosierungsform kann eine Kapsel oder Tablette oder eine Anzahl von Kapseln oder Tabletten sein. Eine "Einheitsdosis" ist eine vorbestimmte Menge der Wirkverbindung der vorliegenden Erfindung, die berechnet ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung, zusammen mit einem oder mehreren Exzipienten, zu erzeugen. Die Menge an Wirkbestandteil in einer Einheitsdosis kann variiert oder auf ca. 0,1 bis ca. 1.000 mg oder mehr gemäß der zugrundeliegenden besonderen Behandlung eingestellt werden.
Typische orale Dosierungen des vorliegenden Erfindungsgegenstandes betragen, bei Anwendung für die angezeigten Wirkungen, ca. 0,01 bzw. ca. 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg/Tag und am meisten bevorzugt ca. 0,5 bis ca. 10 mg/kg/Tag. Im Fall parenteraler Verabreichung hat es sich ganz allgemein als vorteilhaft erwiesen, Mengen von ca. 0,001 bis 100 mg/kg/Tag und vorzugsweise von 0,01 bis 1 mg/kg/Tag zu verabreichen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer täglichen Einzeldosis verabreicht werden, oder es kann die tägliche Gesamtdosis in aufgeteilten Dosismengen 2, 3 oder mehrere Male pro Tag verabreicht werden. Bei Anwendung und Abgabe über transdermale Formen verläuft die Verabreichung natürlich kontinuierlich.
Die Wirkung der vorliegenden Verbindungen wurde mit den folgenden Assay- bzw. Analysenverfahren und pharmakologischen Testverfahren untersucht.
[Syk-Tyrosin-Kinase-Inhibitorassay]
(1) Herstellung von Syk-Protein
Ein cDNA-Fragment, das menschlichen Syk-Offenablesungsrahmen kodiert, wurde aus Gesamt-RNA menschlicher Burkitt's Lymphoma B-Zelllinien, Raji (American Type Culture Collection), unter Anwendung des RT-PCR-Verfahrens geklont. Das cDNA-Fragment wurde in pAcG2T (Pharmingen, San Diego, CA) eingereiht, um einen Baculovirus-Transfervektor aufzubauen. Dann wurde der Vektor, zusammen mit dem linearisierten Baculovirus (BaculoGold^TM, Pharmingen) angewandt und eingesetzt, um Sf21-Zellen (Invitrogen, San Diego, CA) zu transfizieren.
Das erzeugte rekombinante Baculovirus wurde geklont und in Sf21-Zellen amplifiziert. Die Sf21-Zellen wurden mit diesem amplifizierten Hochtiter-Virus infiziert, um ein chimäres Protein von mit Glutathion-S-Transferase (GST) fusionierter Syk-Kinase zu produzieren.
Das entstandene GST-Syk wurde unter Anwendung einer Glutathion-Säule (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Schweden) gemäß der Vorschrift des Herstellers gereinigt. Die Reinheit des Proteins wurde mit mehr als 90 % gemäß SDS-PAGE bestätigt.
(2) Synthese eines Peptids
Als Nächstes wurde ein Peptid-Fragment aus 30 Resten, einschließlich von 2 Thyrosin-Resten, KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKW, mit einem Peptid-Synthesegerät synthetisiert. Das N-terminale Ende des Fragments wurde dann biotinyliert, um biotinyliertes Peptid mit Aktivierungsschleife (activation loop peptide = AL) zu erhalten.
(3) Messung der Syk-Tyrosin-Kinaseaktivität
Alle Reagenzien wurden mit dem Syk-Kinase-Assay-Puffer (50 mM Tris-HCl (pH = 8,0), 10 mM MgCl₂, 0,1 mM Na₃VO₄, 0,1 % BSA, 1 mM DTT) verdünnt. Zuerst wurde eine Mischung (35 μL), enthaltend 3,2 μg GST-Syk und 0,5 μg AL, in jede Vertiefung in einer Platte mit 96 Vertiefungen gegeben. Dann wurden 5 μL einer Testverbindung in der Gegenwart von 2,5 % Dimethylsulfoxid (DMSO) in jede Vertiefung gegeben. Zu dieser Mischung wurden 300 μM ATP (10 μL) gegeben, um die Kinase-Reaktion auszulösen. Die endgültige Reaktionsmischung (50 μL) besteht aus 0,65 nM GST-Syk, 3 μM AL, 30 μM ATP, der Testverbindung, 0,25 % DMSO und aus dem Syk-Kinase-Assay-Puffer.
Die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur inkubiert, worauf die Reaktion durch die Zugabe von 120 μL Terminationspuffer (50 mM Tris-HCl (pH = 8,0), 10 mM EDTA, 500 mM NaCl, 0,1 % BSA) beendet wurde. Die Mischung wurde auf Streptavidin-überzogene Platten übertragen und 30 min lang bei Raumtemperatur inkubiert, um das Biotin-AL mit den Platten zu verbinden. Nach dreimaliger Wäsche der Platten mit Tris-gepufferter Salzlösung (TBS) (50 mM Tris-HCl (pH = 8,0), 138 mM NaCl, 2,7 mM KCl), enthaltend 0,05 % Tween-20, wurden 100 μL Antikörper-Lösung, bestehend aus 50 mM Tris-HCl (pH = 8,0), 138 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 1 % BSA, 60 ng/mL monoklonalem anti-Phosphortyrosin-Antikörper, 4G10 (Upstate Biotechnology), welcher mit Europium von Amersham Pharmacia's Kit vorab markiert ist, gegeben und bei Raumtemperatur 60 min lang inkubiert. Nach Waschen wurden 100 μL Verstärkungslösung (Amersham Pharmacia Biotech) zugegeben, worauf die Zeit-aufgelöste Fluoreszenz mit einem Multi-Markier-Zähler ARVO (Wallac Oy, Finnland) bei 340 nm Anregung und 615 nm Ausstrahlung mit einer Verzögerung von 400 ms und einem Fenster von 400 ms gemessen wurde.
[Src-Kinase-Inhibitorassay]
(1) Herstellung von Src und seines Substrats
Menschliche Src-Kinase wurde vor. Upstate Biotechnology (Lake Placid, NY) gekauft.
Das cDNA-Fragment, das T-Zell-Rezeptor-zeta-Kette (Zeta) kodiert, wurde von einer Jurkat-cDNA-Bibliothek erhalten. Dann wurde Zeta als ein Fusionsprotein mit Polyhistidin-tag (His-Zeta) in E. coli exprimiert und durch Nickel-Rückzug (nickel resign) gereinigt, wie in der Anweisung des His-tag-Reinigungskit (Novagen, Madison, WI) beschrieben.
His-Zeta wurde mit TBS verdünnt, um eine Lösung mit der Konzentration von 10 μg/mL herzustellen. Die entstandene Lösung (100 μL) wurde in jede Vertiefung einer Nickel-Platte gegeben. Die Platten wurden über Nacht bei 4°C inkubiert, um die Oberfläche der Vertiefung mit His-Zeta zu überziehen.
Nach dreimaliger Wäsche der Platte mit 0,05 % Tween-20, enthaltend TBS, wurden 35 μL Reaktionsmischung, enthaltend 0,1 ng Src, in jede Vertie fung der mit His-Zeta überzogenen Nickel-Platte gegeben. Dann wurden 5 μL der Testverbindung in der Gegenwart von 2,5 % DMSO in jede Vertiefung gegeben. Zu dieser Mischung wurden 10 μL 100 μM ATP gegeben, um die Kinase-Reaktion auszulösen. Die endgültige Mischung besteht aus 0,1 ng Src, der Testverbindung, 0,25 % DMSO, 10 μM ATP im Src-Kinase-Assay-Puffer (50 mM Hepes (pH = 7,4), 10 mM MgCl₂, 0,125 % BSA). Die Mischung wurde 45 min lang bei RT unter mildem Schütteln inkubiert, worauf die Reaktion durch Waschen der Vertiefungen beendet wurde. Zum Nachweis der Phosphorylierung von His-Zeta wurden 100 μL Antikörper-Lösung mit dem Europium-markierten 4G10 zugegeben und die Zeit-aufgelöste Fluoreszenz wie oben gemessen.
[Messung der Hexosaminidase-Freisetzung aus RBL-2H3-Zellen]
RBL-2H3-Zellen wurden in Minimalessentialmedium, ergänzt mit 15 % FCS, Penicillin G-Natrium (100 Einheiten/mL) und mit Streptomycinsulfat (100 Einheiten/mL), gehalten. 32.000 (3,2 × 104) Zellen wurden in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen gesät und mehr als 24 h lang in der Gegenwart von 0,3 μg/mL monoklonalem anti-Dinitrophenol (DNP)-Maus-IgE (SPE-7: Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) gezüchtet. Nach milder Wäsche der Vertiefungen mit PIPES-Puffer (25 mM PIPES, 125 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 5,6 mM Glucose, 1 mM CaCl₂, 0,1 % BSA, pH = 7,4) wurden die Zellen mit der Testverbindung (45 μL) in der Gegenwart von 0,3 % DMSO 15 min lang bei 37°C behandelt und dann mit 5 μL DNP-konjugiertem Rinderserumalbumin (DNP-BSA, Sigma Aldrich) mit der Konzentration von 0,1 μg/mL weitere 45 min lang bei 37°C stimuliert. Der Überstand (20 μL) wurde gewonnen und mit dem gleichen Volumen von 1 mM p-Nitrophenyl-β-D-glucosaminidase in 0,1 M Natriumzitrat (pH = 4,5) 1 h lang bei 37°C inkubiert, um die freigesetzte Hexosaminidase-Menge nachzuweisen. Die Hexosaminidase-Reaktion wurde durch die Zugabe von 200 μL 0,1 M Na₂CO₃/0,1 M NaHCO₃ (pH = 10) beendet, und es wurde die Absorption bei OD₄₁₀ gemessen, um die freigesetzte Hexosaminidase-Menge zu ermitteln.
[Passiver kutaner Anaphylaxe (PCA)-Test bei Ratten]
6 Wochen alte männliche Wistar-Ratten wurden intradermal (i.d.) auf ihren rasierten Rücken mit 50 μL 0,1 μg/mL monoklonalem Maus-anti-DNP-IgE-Antikörper (SPE-7) unter leichter Betäubung sensibilisiert. Nach 24 h wurden die Ratten intravenös mit 1 mL Salzlösung, enthaltend 0,6 mg DNP-BSA (30) (LSL CO., LTD) und 0,005 g Evans-Blau, herausgefordert. Die Verbindungen wurden intraperitoneal (i.p.) 0,5 h vor der Antigen-Injektion gespritzt. Ratten ohne die Sensibilisierung, Herausforderung und Behandlung mit der Verbindung wurden für die Leerprobe (Vergleich) und Ratten mit Sen sibilisierung, Herausforderung und Vehikel-Behandlung wurden zur Ermittlung des Wertes ohne Inhibierung herangezogen. 30 min nach der Herausforderung wurden die Ratten getötet, und die Haut des Rückens wurde entnommen. Die Färbung mit dem Evans-Blau in der Haut wurde in Formamid über Nacht bei 63°C extrahiert. Dann wurde die Absorption bei 620 nm gemessen, um die optische Dichte des ausgelaugten Farbstoffs zu ermitteln und zu erhalten.
Die Prozentinhibierung der PCA durch die Verbindung wurde wie folgt berechnet: %-Inhibierung = {(mittlerer Vehikel-Wert – Proben-Wert)/(mittlerer Vehikel-Wert – mittlerer Vergleich)} × 100.
[Anaphylaktische Bronchokonstriktion bei Ratten]
6 Wochen alte männliche Wistar-Ratten wurden intravenös (i.v.) mit 10 μg Maus-anti-DNP-IgE, SPE-7, sensibilisiert, und 1 Tag später wurden die Ratten intravenös mit 0,3 mL Salzlösung, enthaltend 1,5 mg DNP-BSA (30), unter Betäubung mit Urethan (1000 mg/kg, i.p.) und mit Gallamin (50 mg/kg, i.v.) herausgefordert. In die Luftröhre wurde eine Kanüle zur künstlichen Beamtung eingesetzt (2 mL/Hub, 70 Hübe/min). Der Lungenaufblasdruck (pulmonary inflation pressure = PIP) wurde über einen Seitenarm der Kanüle aufgezeichnet, der an einen Drucküberträger angeschlossen war. Die PIP-Änderung gibt die Veränderung von sowohl der Widerstandskraft als auch der Belastbarkeit der Lungen wieder. Zur Bewertung der Arzneimittel wurde jede Arznei i.v. 5 min vor der Herausforderung verabreicht.
Die in vitro-Testergebnisse sind in den Tabellen der unten angegebenen Beispiele dargelegt. Die Daten entsprechen den Verbindungen gemäß Festphasen-Synthese und somit Reinheitsgraden von ca. 40 bis 90 %. Aus praktischen Gründen werden die Verbindungen in die 4 folgenden Aktivitätsklassen eingeordnet: IC50 = A ≤ 0, 5 μM < B ≤ 2 μM < C ≤ 10 μM < D.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen und ergeben auch eine ausgezeichnete Selektivität und starke Aktivität bei den in vivo-Assayverfahren.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nun im Detail in Form von Beispielen noch weiter beschrieben, diese sollen aber in keiner Weise den Rahmen und Umfang der vorliegenden Erfindung definieren.
In den folgenden Beispielen betreffen alle quantitativen Daten, falls nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht bezogene Prozentsätze. Die Massebestimmungen wurden mit einem MAT95 (Finnigan MAT) durchgeführt.
(Beispiel 1)
Zu einer Lösung von Diisopropylamin (52,7 g, 521 mmol) in THF (1 L) wurde bei –78°C n-BuLi (1,6 M in Hexan, 272 mL, 435 mmol) 15 min lang zugegeben. Acetonitril (18,8 g, 460 mmol) in THF (200 mL) wurde zur LDA (Lithiumdiisopropylamid)-Lösung 15 min lang gegeben, um einen weißen Niederschlag zu erzeugen. Die entstandene Mischung wurde 30 min lang bei –78°C gerührt und dann mit einer Lösung von 3,4-Dimethoxybenzonitril (50 g, 306 mmol) in THF (200 mL) behandelt. Die entstandene Mischung wurde bei –78°C 20 min lang gerührt, worauf langsam auf Raumtemperatur erwärmt wurde, um eine klare orange Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (300 mL) wurde zur Reaktionsmischung gegeben. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck teilweise eingeengt und dann zwischen Wasser und CH₂Cl₂ verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Es wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben, das durch Umkristallisation aus MeOH gereinigt wurde. 2 Gewinnmengen wurden erhalten (insgesamt 50,0 g, 80 % Ausbeute).
Zu einer Lösung von Natriumethoxid in Ethanol [hergestellt aus Natrium (11,3 g, 490 mmol) und Ethanol (240 mL)) wurden Thioharnstoff (28,0 g, 367 mmol) und α-Zimtsäurenitril (50 g, 245 mmol) gegeben. Die entstandene Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (300 mL) verdünnt und dann mit 1 N HCl neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und dann mit THF gewaschen (64 g, quant.).
Zu einer Lösung von Jodethan (75,6 g, 485 mmol) und von 4-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-mercaptopyrimidin (63,8 g, 242 mmol) in DMSO (560 mL) wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung (270 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (400 mL) verdünnt, und es wurde der Niederschlag abfiltriert, um das gewünschte Produkt zu ergeben (51,3 g, 73 %).
Eine Lösung von 4-Amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(ethylthio)pyrimidin (25,7 g, 880 mmol) und von Bromacetaldehyddimethylacetal (29,8 g, 1760 mmol) in Wasser (500 mL) und THF (35 mL) wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und MeOH gewaschen. Das Produkt wurde als das HBr-Salz isoliert und für die nächste Reaktion ohne Neutralisation eingesetzt (25,0 g, 78 %, Molekulargewicht: 315, 3968).
Bei Einsatz weiterer im Handel erhältlicher Benzonitrile als Ersatzverbindungen für das 3,4-Dimethoxybenzonitril und gemäß Verfahren wie den oben beschriebenen wurden die folgenden in der unten angegebenen Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt. Die oben definierten IC₅₀-Klassen sind in den Tabellen aufgelistet.
Tabelle 1
(Beispiel 2)
Unter Einsatz von 3-Methoxybenzonitril und gemäß dem Verfahren wie dem von Beispiel 1 wurde 5-Ethylsulfanyl-(7-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-c])pyrimidin hergestellt.
Dann wurde zu 5 mL Chlorsulfonsäure das 5-Ethylsulfanyl-(7-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-c])pyrimidin (200 mg, 0,70 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde langsam zu Eiswasser gegeben. Es wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die organische Schicht wurde dann eingeengt, um 4-(5-Ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxybenzolsulfonylchlorid (201 mg, 75 %) zu ergeben.
Eine Lösung des 4-(5-Ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxybenzolsulfonylchlorids (200 mg, 0,52 mmol) und von Piperidin (89 mg, 1,04 mmol) in CH₂Cl₂:MeOH (2:1, 5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, worauf mit CH₂Cl₂ extrahiert wurde, die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die organische Schicht wurde eingeengt, um das Rohprodukt von 5-Ethylsulfanyl-7-[3-methoxy-4-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidin zu ergeben, das durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt wurde (45 mg, 20 %).
Molekulargewicht: 432,5667
Aktivitätsgrad: C–D
¹H-NMR (DMSO-d-6) 1,21–1,40 (6H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,80–2,83 (4H, m), 3,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,21 (1H, dd), 7,50 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,88–7,91 (2H, m)
Gemäß dem wie oben beschriebenen Verfahren wurden die folgenden in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen hergestellt. Die oben definierten IC₅₀-Klassen sind in den Tabellen aufgelistet.
Tabelle 2
(Beispiel 3)
Zu 4-Hydroxy-3-methoxybenzonitril (20,0 g, 134 mmol) in Aceton (200 mL) wurden K₂CO₃ (55,6 g, 402 mmol) und Benzylchlorid (23,2 mL, 201 mmol) gegeben. Die entstandene Reaktionsmischung wurde über Nacht am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Aceton unter vermindertem Druck verdampft, worauf der Rückstand umkristallisiert wurde, um 4-Benzyloxy-3-methoxybenzonitril zu erhalten (28,5 g, 88 %). Dann wurde gemäß einem Verfahren wie dem von Beispiel 1 7-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin hergestellt.
Als Nächstes wurden zum 7-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin (5,0 g, 12,77 mmol) TFA (5 mL) und Thioanisol (2 mL) gegeben. Die entstandene Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eiswasser wurde zugegeben, worauf der entstandene Niederschlag durch Filtration gesammelt wurde. Das Rohprodukt von 4-(5-Ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyphenol wurde in CH₂CL₂ suspendiert und in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung eingesetzt (3,4 g, 88 %).
Zum 4-(5-Ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyphenol (45 mg, 0,15 mmol) in DMF (1 mL) wurden Bromethylethylether (34 mL, 0,30 mmol) und K₂CO₃ (62 mg, 0,45 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser gegossen, worauf das Ganze mit EtOAc extrahiert wurde. Der vereinigte organische Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit präparativer Dünnschichtchromatografie gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (24,6 mg, 43,5 %).
Molekulargewicht: 373,4774
Massenspektrometrie: 374
Aktivitätsgrad: A
¹H-NMR: (CDCl₃) 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,59 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,51 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,62 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,86 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,96 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1H, t, J = 0,6 Hz), 7,65 (4H, m)
Gemäß einem Verfahren wie dem von Beispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen, die unten in Tabelle 3 angegeben sind, hergestellt. Die oben definierten IC₅₀-Klassen sind in den Tabellen aufgelistet.
Tabelle 3
(Beispiel 4)
Als Ausgangsmaterial wurde 3-Hydroxy-4-methoxybenzonitril hergestellt.
Zuerst wurde eine Mischung aus 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (25 g, 164,3 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (13,7 g, 197,2 mmol) und aus dem Natriumsalz von Essigsäure (27 g, 328,6 mmol) in Essigsäure (200 mL) über Nacht am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung wurde die Essigsäure unter vermindertem Druck verdampft. Wasser wurde zum Rückstand gegeben, worauf der entstandene Niederschlag durch Filtration gesammelt wurde. Das Rohprodukt wurde umkristallisiert, um 3-Hydroxy-4-methoxybenzonitril zu ergeben (23,54 g, 96 %).
Dann wurden mit dieser Nitrilverbindung und gemäß einem Verfahren wie dem von Beispiel 3 die folgenden Verbindungen, die unten in Tabelle 4 angegeben sind, hergestellt.
Tabelle 4
(Beispiel 5)
Eine Mischung aus 4-(5-Ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyphenol (750 mg, 2,49 mmol), erhalten im Verfahren von Beispiel 3, 1-Brom-2-chlorethan (0,62 mL, 7,47 mmol) und aus Cs₂CO₃ (2,43 g, 7,47 mmol) in Aceton (25 mL) wurde 3 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser gegossen, worauf das Ganze mit EtOAc extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, worauf der Rückstand durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um 7-(4-(2-Chlorethoxy)-3-methoxyphenyl]-5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin zu ergeben (805 mg, 88 %).
Dann wurde eine Lösung des 7-[4-(2-Chlorethoxy)-3-methoxyphenyl]-5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidins (800 mg, 2,2 mmol) in Morpholin (10 mL) bei 100°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung in eine verdünnte NaOH-Lösung gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie gereinigt, um 5-Ethylsulfanyl7-[3-methoxy-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidin zu ergeben (650 mg, 71 %).
Molekulargewicht: 414,5274
Massenspektrometrie: 415
Aktivitätsgrad: A
¹H-NMR: (CDCl₃ 1,59 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,61 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,51 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,96 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, s), 7,61–7,68 (4H, m)
Gemäß einem Verfahren wie dem oben beschriebenen wurden die folgenden Verbindungen, die unten in Tabelle 5 angegeben sind, hergestellt.
Tabelle 5
(Beispiel 6)
Zu 7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin (1,1 g, 3,5 mmol) in CH₂Cl₂ (25 mL) wurde bei 0°C eine 1 M Lösung von BBr₃ in CH₂Cl₂ (25 mL, 25,0 mmol) getropft. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 15 min lang und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dann in einem Eis-Bad gekühlt, und es wurde Eis-Wasser zugegeben, worauf der Niederschlag durch Filtration gesammelt und dann in CH₂Cl₂ suspendiert wurde, um 4-(5-Ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)benzol-1,2-diol zu ergeben (875 mg, 87 %).
Zum 4-(5-Ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)benzol-1,2-diol (86,2 mg, 0,3 mmol) in DMF (2 mL) wurden Ethylbromid (112 μL, 1,5 mmol) und K₂CO₃ (290 mg, 2,1 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei ca. 50°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde sie in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit präparativer Dünnschichtchromatografie gereinigt, um 7-(3,4-Diethoxyphenyl)-5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin zu ergeben (39,1 mg, Ausbeute = 36 %).
Gemäß einem Verfahren wie dem oben beschriebenen wurden die folgenden Verbindungen, die unten in Tabelle 6 angegeben, hergestellt:
Tabelle 6
(Beispiel 7)
Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-3-methoxybenzonitril (89 g, 0,60 mol) in 1000 mL CH₂Cl₂ wurden 130 mL Triethylamin und Triflicchlorid (125 g, 0,79 mol) in der Gegenwart einer katalytischen Menge von Dimethylaminopyridin bei 0°C gegeben. Nach Rühren über 1 h bei 0°C wurde die Reaktion mit Wasser abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung (300 mL) und einer Salzlösung (300 mL) gewaschen.
Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Die rohe Mischung wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt:
Das rohe Triflat wurde in 500 mL Morpholin bei 120°C 2 h lang erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Morpholin unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 3 N HCl (200 mL) und EtOAc (300 mL) verdünnt. Nach Abtrennung der wässrigen Schicht wurde die organische Schicht mit 3 N HCl extrahiert. Die vereinigte wässrige Schicht wurde durch Zugabe einer 6 N NaOH-Lösung basisch gestellt und dann mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung (300 mL) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Silika filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, worauf der Rückstand aus Ether umkristallisiert wurde, um 3-Methoxy-4-morpholin-4-ylbenzonitril (39 g, 30 %) als weißen Feststoff zu ergeben.
Unter Einsatz des 3-Methoxy-4-morpholin-4-ylbenzonitrils und gemäß einem Verfahren wie dem des obigen Beispiels 1 wurde 5-Ethylsulfanyl-7-(3-methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin hergestellt.
Molekulargewicht: 370,4768
Massenspektrometrie: 371
Aktivitätsgrad: A
¹H-NMR: CDCl₃ 7 67–7,63 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 15,1 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,92 (t, 4H, J = 7,6 Hz), 3,51 (g, 2H, J = 12,2 Hz), 3,15 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,59 (t, 3H, J = 12,3 Hz)
(Beispiel 8)
Natrium (3,92 g, 0,1 mol) wurde in 150 mL Ethanol gelöst. Ethylcyanoacetat (17,5 g, 0,15 mol) und Thioharnstoff (12,8 g, 0,17 mol) wurden zugegeben und die Mischung 2 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 30 mL Wasser zugegeben. Diethylsulfat (23,9 g, 0,16 mol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben und die Reaktionsmischung 15 min lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Wasser/MeOH umkristallisiert, um das Produkt (13 g, 50 %) als weißen Feststoff zu ergeben.
Zu einer Lösung von 6-Amino-2-ethylsulfanylpyrimidin-4-ol (1,1 g, 6,42 mmol) in 3 mL THF wurde NaH (0,23 g, 9,64 mmol) bei 0°C gegeben. Nach 15 min bei 0°C wurde N-Phenyltrifluormethansulfonamid (3,4 g, 9,64 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 1 h lang gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung mit 0,5 mL Wasser abgeschreckt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt, um das Produkt (1,7 g, 7 %) als weißen Feststoff zu ergeben.
Eine Mischung aus dem Triflat (100 mg, 0,33 mmol), der obigen Arylborsäure (63 mg, 0,46 mmol), Tri-o-tolylphosphin (24 mg, 0,08 mmol), Pd₂(dba)₃ (34 mg, 0,03 mmol) und aus Cäsiumcarbonat (183 mg, 0,56 mmol) in Dioxan (5 mL) wurde unter kräftigem Rühren entgast und mit einer Ar-Atmosphäre befüllt. Die Mischung wurde auf 80°C 1 Tag lang erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit 30 mL CHCl₃ verdünnt und durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, worauf der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt wurde, um das gekuppelte Produkt zu ergeben (40 mg, 49 %).
Eine Mischung aus dem obigen Aminopyrimidin (20 mg, 0,08 mmol) und aus Dimethylbromacetal (27 mg, 0,16 mmol) in 1,4-Dioxan/Wasser (4 mL/l mL) wurde 1 Tag lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, worauf der Rückstand mit 5 mL MeOH verdünnt wurde. Die Mischung wurde mit K₂CO₃ (2 mg) und mit Diisopropylethylamin (0,5 mL) behandelt. Die Mischung wurde filtriert, worauf das Filtrat eingeengt wurde. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt, um das 3-(5-Ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)phenylamin zu ergeben (7 mg, 32 %).
Molekulargewicht: 270,3586
Massenspektrometrie: 271
Aktivitätsgrad: A
¹-HMR: CDCl₃ 7,60 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 3,72 (br s, 2H), 344 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,49 (t, 3H, J = 7,3 Hz)
Gemäß einem Verfahren wie dem oben beschriebenen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die unten in Tabelle 8 angegeben sind.
Tabelle 8
(Herstellung von Zwischenproduktverbindungen I)
Zu einer Lösung des obigen H-Br-Salzes von 7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(ethylthioimidazol[1,2-c])pyrimidin (25,5 g, 64 mmol) (hergestellt in Beispiel 1) in MeOH (500 mL) wurde eine wässrige KON-Lösung (2 N, 135 ml, 270 mmol) gegeben und die entstandene Lösung wurde unter Rückfluss über Nacht erwärmt. Die entstandene Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck teilweise eingeengt. Der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und dann mit MeOH gewaschen. Dieses Kaliumsalz wurde in Wasser suspendiert, worauf die Suspension mit 1 N HCl neutralisiert wurde, um die freie (nicht-Salz-) Form des Produkts zu erhalten. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser und dann mit MeOH gewaschen und dann im Vakuum getrocknet (13 g, 75 %).
Eine Lösung des 5-Hydroxy-7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidins (44 g, 162 mmol) und von POCl₃ (500 g) wurde unter Rückfluss 4 h lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, worauf Eis-Wasser zugegeben wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde dann in Wasser suspendiert und mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung gewaschen. Der gesammelte Feststoff wurde im Vakuum getrocknet (47 g, 92 %).
Unter Einsatz verschiedener Verbindungen, die mit dem gleichen oder einem ähnlichen Verfahren wie denen der Beispiele 1 bis 8 erhalten werden, sind verschiedene Imidazopyrimidin-Zwischenproduktverbindungen mit verschiedenen C-7-Substituenten herstellbar.
(Herstellung von Zwischenproduktverbindungen II)
Zu einer Lösung des obigen 4-Bromveratrols (27,8 g, 128 mmol) in 160 mL trockenem THF wurden 75 mL einer n-Butyllithium-Lösung in Hexan (1,59 M) in 30 min bei –70°C unter Ar unter Rühren gegeben. Die entstandene weiße Aufschlämmung wurde bei –70°C 1 h lang gerührt. Eine Lösung des obigen 2,4-Dichlorpyrimidins (14,9 g, 100 mmol) in 50 mL trockenem THF wurde zu der Aufschlämmung bei –30°C unter Ar unter Rühren in 30 min gegeben. Die entstandene Lösung wurde bei –30°C 1 h lang und dann bei 0°C 45 min lang gerührt. Die Reaktion wurde mit einer Essigsäure-Lösung (6,4 mL, 104 mmol) und mit Wasser (1 mL, 56 mmol) im THF abgeschreckt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 min lang gerührt, auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon, 22,7 g, 100 mmol) in 30 mL THF behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 min lang gerührt, auf 0°C abgekühlt, mit 40 mL 3 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung behandelt und bei 0°C 10 min lang gerührt, es wurden 300 mL Ethylacetat zur Mischung gegeben, die organische Schicht abgetrennt und diese mit MgSO₄ getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexan = 1:4) gereinigt, um das Produkt zu ergeben (13,8 g, 48,4 %).
Zu 45 mL wasserfreiem Hydrazin wurde das obige 2,4-Dichlor-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrimidin (7 g, 24,55 mmol) bei 0°C gegeben, worauf die entstandene leicht gelbe Suspension 30 min lang gerührt wurde. Der leicht gelbe Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie (EtOAc/Hex/Methanol = 2:1:0,1) gereinigt, um das Produkt zu ergeben (3,9 g, 56,6 %).
[2-Chlor-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]hydrazin (1123 mg, 4 mmol) wurden zu 10 mL Ameisensäure gegeben und die Mischung bei 85°C über Nacht gerührt, worauf die entstandene gelbe Lösung in 50 mL Eis-Wasser unter Rühren gegossen wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ethanol gewaschen, um das Produkt zu ergeben (1010 mg, 92,7 %).
Eine Suspension des obigen 7-(3,4-Dimethoxyphenyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-c]pyrimidin-5-ols (1010 mg, 3,71 mmol) in 10 mL Phosphoroxychlorid und von N,N-Diethylanilin (0,5 mL) wurde bei 120°C 3 h lang erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde zu einer Mischung aus 20 mL zerkleinertem Eis und 15 mL wässriger gesättigter NaHCO₃-Lösung gegeben. Die Mischung wurde mit 2 × 150 mL Ethylacetat extra hiert, worauf der vereinigte Extrakt mit MgSO₄ getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um das Produkt als leicht gelben Feststoff zu ergeben (850 mg, 78,8 %).
Unter Einsatz verschiedener Verbindungen, die mit dem gleichen oder einem ähnlichen Verfahren wie denen der Beispiele 1 bis 8 erhalten werden, sind verschiedene Triazolopyrimidin-Zwischenproduktverbindungen mit verschiedenen C-7-Substituenten herstellbar.
(Beispiel 9)
Eine Mischung aus 5-Chlor-7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin (57,94 mg, 0,2 mmol), 1-(4-Fluorphenyl)piperazin × 2HCl (55,69 mg, 0,22 mmol) und aus Diisopropylethylamin (85,31 mg, 0,66 mmol) in 3 mL 2-Propanol wurde bei 90°C 3 h lang gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu der erhaltenen Mischung wurden 3 mL Eis-Wasser gegeben, der erzeugte weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um das reine Produkt (56 mg, 64,6 %) von 7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidin zu ergeben:

Molekulargewicht: 433,4846
Massenspektrometrie: 434
Aktivitätsgrad: C
(Beispiel 10)
Eine Mischung aus 5-Chlor-7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin (57,94 mg, 0,2 mmol), 4-Aminomethylpyridin (23,79 mg, 0,22 mmol) und aus Diisopropylethylamin (38,78 g, 0,3 mmol) in 2-Propanol wurde bei 90° 20 h lang gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und es wurden 5 mL Eis-Wasser zugegeben. Dann wurde das entstandene Produkt mit 2 × 10 mL Ethylacetat extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft, worauf 2 mL Ether zugegeben wurden. Der erzeugte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um das reine Produkt (38 mg, 52,6 %) von [7-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]pyridin-4-ylmethylamin zu ergeben:

Molekulargewicht: 361,4031
Massenspektrometrie: 362
Aktivitätsgrad: A
Unter Einsatz eines jeden der Zwischenproduktverbindungen I oder II und gemäß einem Verfahren wie dem von Beispiel 9 oder 10 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die unten in Tabelle 9 angegeben sind.
Tabelle 9
(Beispiel 11)
Zur Suspension aus 5-Chlor-7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin (57,94 mg, 0,2 mmol) und 4-Aminobenzonitril (35,44 mg, 0,3 mmol) in einer Mischung aus 2,5 mL 2-Propanol und 1,5 mL H₂O wurde konz. HCl gegeben. Dann wurde die Mischung bei 85 bis 90°C über Nacht gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erzeugte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und durch präparative TLC gereinigt, um das gewünschte Produkt des obigen 4-[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]benzonitrils zu ergeben (38 mg, 51,2 %).
Molekulargewicht: 371,3983
Massenspektrometrie: 372
Aktivitätsgrad: A
Unter Einsatz einer jeden der Zwischenproduktverbindungen I oder II und gemäß einem Verfahren wie dem des Beispiels 11 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die unten in Tabelle 10 angegeben sind.
Tabelle 10
(Beispiel 12)
Zur Lösung aus m-Fluoranilin (88,90 mg, 0,8 mmol) in 1,5 mL trockenem DMSO wurden Kalium-tert-butoxid (94,26 mg, 0,84 mmol) und 5-Ethylsulfanyl-7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin (126,16 mg, 0,4 mmol) gegeben. Die entstandene Lösung wurde über Nacht gerührt, worauf 3 mL Eis-Wasser zugegeben wurden, Der erzeugte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser, 2-Propanol und mit Ether gewaschen, um ein Rohprodukt des (3-Fluorphenyl)-[7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]amins zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch präparative TLC gereinigt, um das reine Produkt zu ergeben (127,000 mg, 87,1 %).
Massenspektrometrie: 365
Aktivitätsgrad: A
Unter Einsatz einer jeden der Zwischenproduktverbindungen I und II und gemäß einem Verfahren wie dem des Beispiels 12 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die unten in Tabelle 11 angegeben sind.
Tabelle 11
(Beispiel 13)
Eine Lösung aus 0,26 mmol 5-Chlor-7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin und 0,52 mmol Thiophenol in DMSO wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung neutralisiert und mit Wasser verdünnt und mit CHCl₃ extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das entstandene Produkt des 5-Phenylsulfanyl-7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidins wurde eingeengt und durch Säulenchromatografie gereinigt.
Molekulargewicht: 363,4414
Massenspektrometrie: 364
Aktivitätsgrad: A
Unter Einsatz eines jeden der Zwischenproduktverbindungen I oder II und gemäß einem Verfahren wie dem des Beispiels 13 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die unten in Tabelle 12 angegeben sind.
Tabelle 12
(Beispiel 14)
Zu einer Suspension aus dem obigen HCl-Salz von 5-Chlor-7-(3-methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c)pyrimidin (2,0 g, 5,80 mmol) in DMF wurde NaH (60 %ig in Mineralöl, 197 mg, 4,93 mmol) bei 0°C unter einer Ar-Atmosphäre gegeben. Nach 10 min wurde der obige 2-Aminonikotinsäuremethylester (1,06 g, 6,96 mmol) zugegeben, worauf eine weitere Anteilsmenge von NaH (60 %ig in Mineralöl, 197 mg, 4,93 mmol) zugegeben wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abschrecken mit 0,3 mL Essigsäure wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert, worauf die vereinigte organische Schicht über MgSO₄ getrocknet wurde. Nach Einengen im Vakuum wurde die verbleibende Mischung, enthaltend den 2-[7-(3-Methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]nikotinsäuremethylester, für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Die Mischung aus dem obigen Methylester wurde in gesättigtem Ammoniak in EtOH (20 mL) 3 Tage lang gerührt. Der entstandene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit MeOH eluiert. Die Trocknung im Vakuumofen ergab das 2-(7-(3-Methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]nikotinamid als blaß gelben Feststoff (780 mg, 40 %).
Aktivitätgrad: A
Unter Einsatz einer jeden der Zwischenproduktverbindungen I oder II und gemäß einem Verfahren wie dem des Beispiels 14 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die unten in Tabelle 13 angegeben sind.
Tabelle 13
(Beispiel 15)
Eine Suspension aus 5-Chlor-7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin (50 mg, 0,17 mmol), 2-Mercaptobenzoesäure (53 mg, 0,35 mmol) und aus K₂CO₃ (48 mg, 0,35 mmol) in EtOH wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben. Es wurde mit CHCl₃. nach Neutralisation mit 1 N HCl extrahiert. Die CHCl₃-Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann mit über Na₂SO₄ getrocknet. Die organische Schicht wurde eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben. Die entstandene 2-(7-Phenylimidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylsulfanyl)benzoesäure wurde durch Umkristallisation aus MeOH gereinigt (40 mg, 57 %).
Unter Einsatz einer jeden der Zwischenproduktverbindungen I oder II und gemäß einem Verfahren wie dem des Beispiels 15 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die unten in Tabelle 14 angegeben sind:
Tabelle 14
(Beispiel 16)
7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin (335 mg, 1,06 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (TFA, 5 ml) gelöst. Nach 5 min wurde die TFA verdampft. Der Rückstand wurde in 10 mL CH₂Cl₂ aufgelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, worauf m-CPBA (70 %ig, 524 mg, 2,12 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 5 h lang gerührt. Diisopropylamin (598 mg, 4,63 mmol) und das obige Thiol (254 mg, 2,28 mmol) wurden zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, worauf mit CHCl₃ extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung, gesättigtem NaHCO₃ und mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die organische Schicht wurde dann eingeengt, um das Rohprodukt des obigen 7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(pyridin-4-ylsulfanyl)imidazo[1,2-c)pyrimidins zu ergeben, das durch Säulenchromatografie gereinigt wurde (160 mg, 41 %).
Molekulargewicht: 364,429
Massenspektrometrie: 365
Aktivitätsgrad: A
¹H-NMR: (DMSO-d6) 3,67 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 8,52), 7,38 (d, 1H, J = 2,06 Hz), 7,54 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 1,45 Hz), 7,80–7,83 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,74–8,76 (m, 2H)
Unter Einsatz einer jeden der Zwischenproduktverbindungen I oder II und gemäß einem Verfahren wie dem des Beispiels 16 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die unten in Tabelle 15 angegeben sind:
Tabelle 15
(Beispiel 17)
Zu einer Lösung des obigen 4-(5-Ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyphenyls (7,5 g, 18,1 mmol) in 15 mL THF wurde NaH (2,3 g, 56,6 mmol) bei 0°C gegeben. Nach 15 min bei 0°C wurde das obige N-Phenylditrifluormethansulfonamid (10,2 g, 28,6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 1 h lang gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt, um das obige Triflat als hellgelben Feststoff zu ergeben (6,3 g, 80 %).
Eine Mischung aus dem Ausgangstriflat (100 mg, 0,23 mmol), Di-t-butyl-2-biphenylphosphin (17 mg, 0,06 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0,02 mmol) und aus Cäsiumcarbonat (113 mg, 0,35 mmol) wurde in einem verschlossenen Röhrchen unter kräftigem Rühren entgast und mit einer Ar-Atmosphäre befüllt. Nach Zugabe von Dioxan (5 mL) und des entsprechenden Amins (50 mg, 1,62 mmol) wurde die Mischung bei 130 bis 135°C 1 Tag lang erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit 30 mL CHCl₃ verdünnt und durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, worauf der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt wurde, um das obige [4-(5-Ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyphenyl]methylamin zu ergeben (49 mg, 68 %).
Zu einer Lösung des obigen sekundären Amins (45 mg, 0,14 mmol), von Formaldehyd (37 %ig in wässriger Lösung, 30 mg, 1,00 mmol) und von NaBH₃CN (15 mg, 0,24 mmol) in 5 mL MeOH wurden 0,8 mL 1 N HCl gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktion mit 0,5 mL 1 N NaOH abgeschreckt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt, um das obige tertiäre Amin zu ergeben (31 mg, 66 %).
Unter Einsatz einer jeden der Zwischenproduktverbindungen I oder II und gemäß einem Verfahren wie dem des Beispiels 17 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die unten in Tabelle 16 angegeben sind:
Tabelle 16
Die in der Tabelle 17 angegebenen Verbindungen wurden gemäß einem der oben beschriebenen Verfahren in Kombination mit bekannten herkömmlichen chemischen Syntheseverfahren synthetisiert. Die oben definierten IC₅₀-Klassen sind in der Tabelle ebenfalls aufgelistet:
Tabelle 17
Die in der folgenden Tabelle 18 angegebenen Verbindungen werden gemäß einem der oben beschriebenen Verfahren in Kombination mit bekannten herkömmlichen chemischen Syntheseverfahren synthetisiert:
Tabelle 18
(Zubereitungsbeispiel 1)
Eine Mischung der in Beispiel 1 synthetisierten Verbindung (10,0 mg) mit Magnesiumstearat (3,0 mg) wird unter Verwendung einer wässrigen Lösung löslicher Stärke (7,0 mg/0,07 mL) granuliert. Die Körner werden getrocknet und mit 70,0 mg Lactose und 50,0 mg Maisstärke vermischt. Die Mischung wird zu einer Tablette verpresst.
(Zubereitungsbeispiel 2)
Die in Beispiel 1 synthetisierte Verbindung (5,0 mg) und Natriumchlorid (20,0 mg) werden in destilliertem Wasser gelöst, um ein Gesamtvolumen von 2,0 mL zu erhalten. Die entstandene Lösung wurde filtriert und in eine 2 mL-Ampulle unter sterilen Bedingungen abgefüllt. Die Ampulle wird sterilisiert und versiegelt, um eine Injektionslösung zu ergeben.
(Anaphylaktische Bronchokonstriktion bei Ratten)
6 Wochen alte männliche Wistar-Ratten werden intravenös (i.v.) mit 10 μg Maus-anti-DNP-IgE, SPE-7, sensibilisiert, und 1 Tag später werden die Ratten intravenös mit 0,3 mL Salzlösung, enthaltend 1,5 mg DNP-BSA (30), unter Betäubung mit Urethan (1000 mg/kg, i.p.) und mit Gallamin (50 mg/kg, i.v.) herausgefordert. In die Luftröhre wird eine Kanüle zur künstlichen Beatmung eingesetzt (2 mL/Hub, 70 Hübe/min). Der Lungenaufblasdruck (pulmonary inflation pressure = PIP) wird durch einen Seitenarm der Kanüle aufgenommen, der an einen Drucküberträger angeschlossen ist. Die PIP-Änderung gibt die Veränderung von sowohl der Widerstandskraft als auch der Belastbarkeit der Lunge wieder. Zur Bewertung des im Zubereitungsbeispiel 2 hergestellten Arzneimittels wird die Arznei (3 mg/kg) i.v. 5 min vor der Herausforderung verabreicht. Die Arznei der vorliegenden Erfindung zeigt und ergibt eine starke Aktivität bei dem in vivo-Assayverfahren.

Claims

Verbindung der Formel:
worin R¹ -OR¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SO₂R¹¹, -NHR¹¹, -NR¹²R¹³ oder -CR¹⁴R¹⁵R¹¹ dargestellt, worin R¹¹ H, Phenylcarbonyl, Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit COOR¹¹¹ (R¹¹¹ ist H oder C_1-6-Alkyl), Pyrimidyl, C_2-6-Alkenyl, Imidazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Triazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Thiadiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Pyrrolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Cyclohexenyl, geradkettiges oder verzweigtes C_1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹², R¹¹³ und/oder mit R¹¹⁴, C_3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹², R¹¹³ und/oder R¹¹⁴, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁵, R¹¹⁶ und/oder mit R¹¹⁷, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁵, R¹¹⁶ und/oder mit R¹¹⁷, oder einen 9- bis 10-gliedrigen ungesättigten kondensierten Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und aus S, und gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁸, darstellt, worin R¹¹² Halogen, Amino, -COOR^112a (R^112a stellt H oder C_1-6-Alkyl dar), -CO-NH-CH₃, -CO-NH-(CH₂)_p-CN (p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6), -NH-COOR^112a, pyrazinyl, Tetrazolyl, Dihydrothiophenyl, Morpholino, Piperidino, Di(C_1-6-alkyl)amino, Indolyl, Pyridinyl, Thiophenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy und aus Trihalogen-substituiertem C_1-6-Alkyl, darstellt, R¹¹³ Halogen, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxycarbonyl darstellt, R¹¹⁴ Halogen darstellt, R¹¹⁵ H, Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro, Cyano, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Morpholino-C_1-6-alkyloxy, Carboxy-C_1-6-alkyloxy, Trihalogen-substituiertes Methyl, Trihalogen-substituiertes Methoxy, geradkettiges oder verzweigtes C_1-10-Alkyl, ge gebenenfalls substituiert mit R^115a, C_3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R^115a, Tetrazolyl, Amidino, -CON(R^115b)R^115c, -SO₂(R^115b)R^115c, -N(R^115b)R^115c, -SO₂R^115d, -SOR^115d, -SR^115d oder C_2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit COOR^115e, darstellt, worin R^115a 1 oder 2 Substituienten darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carboxy, Morpholino, Morpholinocarbonyl, Amino, Hydroxy, Cyano, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyano-C_1-6-alkyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, -NH-SO₂-CH₃, Tetrazolyl, Dihydrooxazolyl, gegeberenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, und aus einem 9- bis 10-gliedrigen ungesättigten kondensierten Ring, der 1 N-Atom enthält und gegebenenfalls mit =O substituiert ist, R^115b H oder C_1-6-Alkyl darstellt, R^115c H, Amino, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, Amidino, Morpholino-C_1-6-alkylcarbonyl, Carboxy-C_1-6-alkylcarbonyl oder geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Phenyl, Morpholino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyl und aus Hydroxy-C_1-6-alkyl, substituiertes Amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl und Carboxy darstellt, oder R^115b und R^115c zusammen mit dem benachbarten N einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls 1 N- oder O-Atom, das sich vom benachbarten N unterscheidet, aufweist und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl substituiert ist, R^115d Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl darstellt, und worin R^115e Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl darstellt, R¹¹⁶ H, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Halogen oder Carbamoyl darstellt, R¹¹⁷ H, Halogen oder C_1-6-Alkoxy darstellt, und worin R¹¹⁸ 1 bis 3 Substituenten darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Amino, C_1-6-Alkoxy, -COOR^118a (R^118a ist H oder C_1-6-Alkyl) und aus =O, R¹² C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_q-OH, -(CH₂)_q-CN (q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6), -CO-C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl darstellt, R¹³ identisch mit R¹¹ ist, oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der 1 Heteroatom, das sich vom benachbarten N-Atom unterscheidet, enthält oder nicht und aus der Gruppe aus O, N und aus S ausgewählt ist, wobei der 4- bis 6-gliedrige heterocyclische Ring gegebenenfalls einen Spiro-Ring mit Dioxacyclopentan bildet oder gegebenenfalls mit Benzol kondensiert und/oder gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Phenyl, Halogen-substituiertem Phenyl, C_1-6-Alkoxysubstituiertem, Phenyl, C_1-6-Alkyl-substituiertem Phenyl, Nitrophenyl, Hydroxyphenyl, C_1-6-Alkylcarbonylphenyl, C_1-6-Alkoxycarbonylphenyl, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit CF₃, Pyrimidyl, C_3-7-Cycloalkyl, Dioxolanyl, Piperidino, Halogen-substituiertem Phenylcarbonyl, Furylcarbonyl, Cyano, Dimethylamino, Benzyl, einem Oxo-Rest, Piperonylmethyl, Halogensubstituiertem Diphenylmethyl und aus Trifluorcarbonylamino, und worin R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und H, C_1-10-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl, C_2-10-Alkenyl oder C_1-6-Alkylcarbonyl darstellen, Y CH oder N ist, R² H, C_1-6-Alkyl, Carbamoyl oder -COOR²¹ ist, worin R²¹ H oder C_1-6-Alkyl ist, und worin R³ Thienyl, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder C_1-6-Alkoxy, Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkoxy, mit Dioxan kondensiertes Phenyl, mit Dioxacyclopentan kondensiertes Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, C_1-6-Alkylthio, -OR³¹, -OR³², -NR³³R³⁴ und aus -SO₂R³⁵, darstellt, worin R³¹ und R³² gleich oder verschieden sind und C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_2-6-Alkenyl, Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl, C_1-6-Alkylaminocarbonyl, -SO₂-R³¹¹, geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R³¹², oder C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R³¹², darstellen, worin R³¹¹ C_1-6-Alkyl, Amino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkylamino oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heteroring, der gegebenenfalls bis zu 2 Heteroatome aus N, S und/oder aus O enthält und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl oder mit Carboxy substituiert ist, darstellt, R³¹² C_1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkoxy, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyl- und Hydroxy-C_1-6- alkyl-substituiertes Amino oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der bis zu 2 Heteroatome aus N, S und/oder aus O enthält und gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Carbamoyl und aus Di(C_1-6-alkyl)amino, darstellt, R³³ H oder C_1-6-Alkyl darstellt, R³⁴ Carboxy-C_1-6-alkylcarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyl darstellt, das gegebenenfalls mit R³⁴¹ substituiert ist, worin R³⁴¹ Dimethylamino, C^1-6-Alkoxy, Morpholino, Phenyl, C_1-6-Alkyl-substituiertes Piperazino, Oxopyrrolidino oder Imidazolyl darstellt, oder worin -N R³³R³⁴ einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe aus N, S und aus O, enthält und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl substituiert ist, und worin R³⁵ Amino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylamino, Piperazino, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy-C_1-6-alkyl oder mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkylamino, Morpholino, Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit Carboxy oder mit C_1-6-Alkyl, oder Hydroxy-C_1-6-alkylamino darstellt, oder deren tautomere oder stereoisomere Form oder deren physiologisch zulässiges Salz.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ -OR¹¹, -SR¹¹, -NHR¹¹ oder -NR¹²R¹³ darstellt, worin R¹¹ H, Phenylcarbonyl, Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit COOR¹¹¹ (R¹¹¹ ist H oder C_1-6-Alkyl), Pyrimidyl, C_2-6-Alkenyl, Imidazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Triazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Thiadiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Pyrrolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Cyclohexenyl, geradkettiges oder verzweigtes C_1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹², R¹¹³ und/oder mit R¹¹⁴, C_3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹², R¹¹³ und/oder R¹¹⁴, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁵, R¹¹⁶ und/oder mit R¹¹⁷, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁵, R¹¹⁶ und/oder mit R¹¹⁷, oder einen 9- bis 10-gliedrigen ungesättigten kondensierten Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und aus S, und gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁸, darstellt, worin R¹¹² Halogen, Amino, -COOR^112a (R^112a stellt H oder C_1-6-Alkyl dar), -CO-NH-CH₃, -CO-NH-(CH₂)_p-CN (p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6), -NH-COOR^112a, pyrazinyl, Tetrazolyl, Dihydrothiophenyl, Morpholino, Piperidino, Di(C_1-6-alkyl)amino, Indolyl, Pyridinyl, Thiophenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy und aus Trihalogen-substituiertem Methyl, darstellt, R¹¹³ Halogen, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxycarbonyl darstellt, R¹¹⁴ Halogen darstellt, R¹¹⁵ H, Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro, Cyano, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Morpholino-C_1-6-alkyloxy, Carboxy-C_1-6-alkyloxy, Trihalogen-substituiertes Methyl, Trihalogen-substituiertes Methoxy, geradkettiges oder verzweigtes C_1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R^115a, C_3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R^115a, Tetrazolyl, Amidino, -CON(R^115b)R^115c, -SO₂(R^115b)R^115c, -N(R^115b)R^115c, -SO₂R^115d, -SOR^115d, -SR^115d oder C_2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit COOR^115e, darstellt, worin R^115a 1 oder 2 Substituienten darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carboxy, Morpholino, Morpholinocarbonyl, Amino, Hydroxy, Cyano, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyano-C_1-6-alkyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, -NH-SO₂-CH₃, Tetrazolyl, Dihydrooxazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, und aus einem 9- bis 10-gliedrigen ungesättigten kondensierten Ring, der 1 N-Atom enthält und gegebenenfalls mit =O substituiert ist, R^115b H oder C_1-6-Alkyl darstellt, R^115c H, Amino, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, Amidino, Morpholino-C_1-6-alkylcarbonyl, Carboxy-C_1-6-alkylcarbonyl oder geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Phenyl, Morpholino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyl und aus Hydroxy-C_1-6-alkyl, substituiertes Amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl und Carboxy darstellt, oder R^115b und R^115c zusammen mit dem benachbarten N einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls 1 N- oder O-Atom, das sich vom benachbarten N unterscheidet, aufweist und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl substituiert ist, R^115d Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl darstellt, und worin R^115e Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl darstellt, R¹¹⁶ H, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Halogen oder Carbamoyl darstellt, R¹¹⁷ H, Halogen oder C_1-6-Alkoxy darstellt, und worin R¹¹⁸ 1 bis 3 Substituenten darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Amino, C_1-6-Alkoxy, -COOR^118a (R^118a ist H oder C_1-6-Alkyl) und aus =O, R¹² C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_q-OH, -(CH₂)_q-CN (q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6), -CO-C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl (-CH₂-CH=CH₂) darstellt, R¹³ identisch mit R¹¹ ist, oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der 1 Heteroatom, das sich vom benachbarten N-Atom unterscheidet, enthält oder nicht und aus der Gruppe aus O, N und aus S ausgewählt ist, wobei der 4- bis 6-gliedrige heterocyclische Ring gegebenenfalls einen Spiro-Ring mit Dioxacyclopentan bildet oder gegebenenfalls mit Benzol kondensiert und/oder gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Phenyl, Halogen-substituiertem Phenyl, C_1-6-Alkoxysubstituiertem Phenyl, C_1-6-Alkyl-substituiertem Phenyl, Nitrophenyl, Hydroxyphenyl, C_1-6-Alkylcarbonylphenyl, C_1-6-Alkoxycarbonylphenyl, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit CF₃, Pyrimidyl, C_3-7-Cycloalkyl, Dioxolanyl, Piperidino, Halogen-substituiertem Phenylcarbonyl, Furylcarbonyl, Cyano, Dimethylamino, Benzol, einem Oxo-Rest, Piperonylmethyl, Halogensubstituiertem Diphenylmethyl und aus Trifluorcarbonylamino, Y CH oder N ist, R² H, C_1-6-A1kyl oder Carbamoyl ist, R³ Thienyl, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder C_1-6-Alkoxy, Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkoxy, mit Dioxan kondensiertes Phenyl, mit Dioxacyclopentan kondensiertes Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, C_1-6-Alkylthio, -OR³¹, -OR=³², -NR33R34 und aus -SO₂R³⁵, darstellt, worin R³¹ und R³² gleich oder verschieden sind und C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_2-6-Alkenyl, Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl, C_1-6-Alkylaminocarbonyl, -SO₂-R³¹¹, geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R³¹², oder C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R³¹², darstellen, worin R³¹¹ C_1-6-Alkyl, Amino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkylamino oder einen 5-bis 6-gliedrigen gesättigten Heteroring, der gegebenenfalls bis zu 2 Heteroatome aus N, S und/oder aus O enthält und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl oder mit Carboxy substituiert ist, darstellt, R³¹² C_1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkoxy, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyl- und Hydroxy-C_1-6-alkyl-substituiertes Amino oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der bis zu 2 Heteroatome aus N, S und/oder aus O enthält und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl, Carbamoyl oder mit Di(C_1-6-alkyl)amino substituiert, darstellt, R³³ H oder C_1-6-Alkyl darstellt, R³⁴ Carboxy-C_1-6-alkylcarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyl darstellt, das gegebenenfalls mit R³⁴¹ substituiert ist, worin R³⁴¹ Dimethylamino, C_1-6-Alkoxy, Morpholino, Phenyl, C_1-6-Alkyl-substituiertes Piperazino, Oxopyrrolidino oder Imidazolyl darstellt, oder worin -NR³³R³⁴ Morpholino, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Thiazinano, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, oder Pyrrolidino, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, bildet, und worin R³⁵ Amino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylamino, Hydroxy-C_1-6-alkylamino, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkylamino, Morpholino, Piperazino, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy-C_1-6-alkyl oder mit C_1-6-Alkyl, oder Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit Carboxy, darstellt, oder deren tautomere oder stereoisomere Form oder deren physiologisch zulässiges Salz.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ -OR¹¹, -SR¹¹ oder -NHR¹¹ darstellt, worin R¹¹ Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁵, R¹¹⁶ und/oder mit R¹¹⁷, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁵, R¹¹⁶ und/oder mit R¹¹⁷, oder einen 9- bis 10-gliedrigen ungesättigten kondensierten Ring dar stellt, der gegebenenfalls bis zu 3 N-Atome enthält und gegebenenfalls mit R¹¹⁸ substituiert ist, worin R¹¹⁵ H, Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro, Cyano, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Morpholino-C_1-6-alkyloxy, Carboxy-C_1-6-alkyloxy, Trihalogen-substituiertes Methyl, Trihalogen-substituiertes Methoxy, geradkettiges oder verzweigtes C_1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R^115a, C_3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R^115a, Tetrazolyl, Amidino, -CON(R^115b)R^115c, -SO₂(R¹¹⁵b)R^115c, -N(R^115b)R^115c, -SO₂R^115d, -SOR^115d, -SR^115d oder C 2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit COOR^115e, darstellt, worin R^115a 1 oder 2 Substituienten darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Morpholino, Morpholinocarbonyl, Amino, Hydroxy, Cyano, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, -NH-SO₂-CH₃, Dihydrooxazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, und aus einem 9- bis 10-gliedrigen ungesättigten kondensierten Ring, der 1 N-Atom enthält und gegebenenfalls mit =O substituiert ist, R^115b H oder C_1-6-Alkyl darstellt, R^115c H, Amino, Amidino, Morpholino-C_1-6-alkylcarbonyl, Carboxy-C_1-6-alkylcarbonyl oder geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Phenyl, Morpholino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyl und aus Hydroxy-C_1-6-alkyl-substituiertem Amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl und Carboxy darstellt, oder R^115b und R^115c zusammen mit dem benachbarten N einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls 1 N- oder O-Atom, das sich vom benachbarten N unterscheidet, aufweist und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl substituiert ist, R^115d Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl darstellt, und worin R^115e Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl darstellt, R¹¹⁶ H, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Halogen oder Carbamoyl darstellt, R¹¹⁷ H, Halogen oder C_1-6-Alkoxy darstellt, und worin R¹¹⁸ C_1-6-Alkyl, Amino, C_1-6-Alkoxy, COOR^118a (R^118a ist H oder C_1-6-Alkyl) oder =O (mono oder di) darstellt, Y CH oder N ist, R² H ist, und worin R³ Phenyl ist, das gegebenenfalls mit 2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OA³¹, -OR³² und aus -NR³³R³⁴, worin R³¹ und R³² gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R³¹², und C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R312, darstellen, worin R³¹² 1 Substituent darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkoxy, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyl- und Hydroxy-C_1-6-alkylsubstituiertem Amino oder aus einem 5- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der bis zu 2 Heteroatome aus N, S und/oder aus O enthält und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl, Carbamoyl oder mit Di(C_1-6-alkyl)amino substituiert ist, R³³ H oder C_1-6-Alkyl darstellt, und worin R³⁴ C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkoxy, darstellt oder -NR³³R³⁴ einen Morpholino-Ring bildet, der gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl substituiert ist, oder deren teutomere oder stereoisomere Form oder deren physiologisch zulässiges Salz.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den folgenden Verbindungen: [7-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-(1H-indazol-6-yl)amin; 2-[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]benzamid; 2-(7-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]-5-methoxybenzamid; 2-[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]benzolsulfonamid; [7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-yl]-(1H-indazol-6-yl)amid; 4-Amino-2-[7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]benzamid; (7-(3-Methoxy-4-[(2-methoxyethyl)methylamino]phenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl)-(4-methoxyphenyl)amin; [7-(3-Methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-p-tolylamin; (2-Methansulfonylphenyl)-(7-(3-methoxy-4-[(2-methoxyethyl)methylamino]phenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl)amin; 2-[7-(3-Methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]nikotinamid; 2-[7-(3-Methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]benzamid; (2-Methansulfonylphenyl)-[7-(3-methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl)amin; 4-[7-(3-Methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]phenol; [7-(3-Methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl](4-methoxyphenyl)amin; und 2-[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]nikotinamid oder deren tautomerer oder stereoisomerer Form oder aus deren physiologisch zulässigem Salz.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
worin Y CH oder N ist, R² H, C_1-6-Alkyl, Carbamoyl oder -COOR²¹ ist, worin R²¹ H oder C_1-6-Alkyl ist, und worin R³ Thienyl, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder C_1-6-Alkoxy, Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkoxy, mit Dioxan kondensiertes Phenyl, mit Dioxacyclopentan kondensiertes Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, C_1-6-Alkylthio, -OR³¹, -OR³², -NR³³R³⁴ und aus -SO₂R³⁵, darstellt, worin R³¹ und R³² gleich oder verschieden sind und C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_2-6-Alkenyl, Di(C_1-6-alkyl)aminocarbonyl, C_1-6-Alkylaminocarbonyl, -SO₂-R³¹¹, geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R³¹², oder C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R³¹², darstellen, worin R³¹¹ C_1-6-Alkyl, Amino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkylamino oder einem 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heteroring, der gegebenenfalls bis zu 2 Heteroatome aus N, S und/oder aus O enthält und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl oder mit Carboxy substituiert ist, darstellt, R³¹² C_1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkoxy, Di(C_1-6-alkyl amino, C_1-6-Alkyl- und Hydroxy-C_1-6-alkylsubstituiertes Amino oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der bis zu 2 Heteroatome aus N, S und/oder aus O enthält und gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Carbamoyl und aus Di(C_1-6-alkyl)amino, darstellt, R³³ H oder C_1-6-Alkyl darstellt, R³⁴ Carboxy-C_1-6-alkylcarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyl darstellt, das gegebenenfalls mit R³⁴¹ substituiert ist, worin R³⁴¹ Dimethylamino, C_1-6-Alkoxy, Morpholino, Phenyl, C_1-6-Alkyl-substituiertes Piperazino, Oxopyrrolidino oder Imidazolyl darstellt, oder worin -N R³³R³⁴ einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe aus N, S und aus O, enthält und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl substituiert ist, und worin R³⁵ Amino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylamino, Piperazino, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy-C_1-6-alkyl oder mit C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkylamino, Morpholino, Piperidino, gegebenenfalls substituiert mit Carboxy oder mit C_1-6-Alkyl, oder Hydroxy-C_1-6-alkylamino darstellt, und worin L eine Abgangsgruppe darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III): HR¹ (III),worin worin R¹ -OR¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SO₂R¹¹, -NHR¹¹, -NR¹²R¹³ oder -CR¹⁴R¹⁵R¹¹ dargestellt, worin R¹¹ H, Phenylcarbonyl, Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit COOR¹¹¹ (R¹¹¹ ist H oder C_1-6-Alkyl), Pyrimidyl, C_2-6-Alkenyl, Imidazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Triazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Thiadiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Pyrrolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, Cyclohexenyl, geradketti ges oder verzweigtes C_1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹², R¹¹³ und/oder mit R¹¹⁴, C_3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹², R¹¹³ und/oder R¹¹⁴, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁵, R¹¹⁶ und/oder mit R¹¹⁷, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁵, R¹¹⁶ und/oder mit R¹¹⁷, oder einen 9- bis 10-gliedrigen ungesättigten kondensierten Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und aus S, und gegebenenfalls substituiert mit R¹¹⁸, darstellt, worin R¹¹² Halogen, Amino, -COOR^112a (R^112a stellt H oder C_1-6-Alkyl dar), -CO-NH-CH₃, -CO-NH-(CH₂)_p-CN (p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6), -NH-COOR^112a, pyrazinyl, Tetrazolyl, Dihydrothiophenyl, Morpholino, Piperidino, Di(C_1-6-alkyl)amino, Indolyl, Pyridinyl, Thiophenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy und aus Trihalogen-substituiertem C_1-6-Alkyl, darstellt, R¹¹³ Halogen, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxycarbonyl darstellt, R¹¹⁴ Halogen darstellt, R¹¹⁵ H, Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro, Cyano, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Morpholino-C_1-6-alkyloxy, Carboxy-C_1-6-alkyloxy, Trihalogen-substituiertes Methyl, Trihalogen-substituiertes Methoxy, geradkettiges oder verzweigtes C_1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R^115a, C_3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R^115a, Tetrazolyl, Amidino, -CON(R^115b)R^115c, -SO₂(R^115b)R^115c, -N(R^115b)R^115c, -SP₂R^115d, -SOR^115d, -SR^115d oder C_2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit COOR^115e, darstellt, worin R^115a 1 oder 2 Substituienten darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carboxy, Morpholino, Morpholinocarbonyl, Amino, Hydroxy, Cyano, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Cyano-C_1-6-alkyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, -NH-SO₂-CH₃, Tetrazolyl, Dihydrooxazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkyl, und aus einem 9- bis 10-gliedrigen ungesättigten kondensierten Ring, der 1 N-Atom enthält und gegebenenfalls mit =O substituiert ist, R^115b H oder C_1-6-Alkyl darstellt, R^115c H, Amino, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, Amidino, Morpholino-C_1-6-alkylcarbonyl, Carboxy-C_1-6-alkylcarbonyl oder geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Phenyl, Morpholino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkyl und aus Hydroxy-C_1-6-alkyl-substituiertem Amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl und Carboxy darstellt, oder R^115b und R^115c zusammen mit dem benachbarten N einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls 1 N- oder O-Atom, das sich vom benachbarten N unterscheidet, aufweist und gegebenenfalls mit C_1-6-Alkyl substituiert ist, R^115d Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl darstellt, und worin R^115e Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl darstellt, R¹¹⁶ H, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Halogen oder Carbamoyl darstellt, R¹¹⁷ H, Halogen oder C_1-6-Alkoxy darstellt, und worin R¹¹⁸ 1 bis 3 Substituenten darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Amino, C_1-6-Alkoxy, -COOR^118a (R^118a ist H oder C_1-6-Alkyl) und aus =O, R¹² C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_q-OH, -(CH₂)_q-CN (q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6), -CO-C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl darstellt, R¹³ identisch mit R¹¹ ist, oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der 1 Heteroatom, das sich vom benachbarten N-Atom unterscheidet, enthält oder nicht und aus der Gruppe aus O, N und aus S ausgewählt ist, wobei der 4- bis 6-gliedrige heterocyclische Ring gegebenenfalls einen Spiro-Ring mit Dioxacyclopentan bildet oder gegebenenfalls mit Benzol kondensiert und/oder gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Phenyl, Halogen-substituiertem Phenyl, C_1-6-Alkoxysubstituiertem Phenyl, C_1-6-Alkyl-substituiertem Phenyl, Nitrophenyl, Hydroxyphenyl, C_1-6-Alkylcarbonylphenyl, C_1-6-Alkoxycarbonylphenyl, Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit CF₃, Pyrimidyl, C_3-7-Cycloalkyl, Dioxolanyl, Piperidino, Halogen-substituiertem Phenylcarbonyl, Furylcarbonyl, Cyano, Dimethylamino, Benzyl, einem Oxo-Rest, Piperonylmethyl, Halogensubstituiertem Diphenylmethyl und aus Trifluorcarbonylamino, und worin R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und H, C_1-10-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl, C_2-10-Alkenyl (-CH₂-CH=CH₂) oder C_1-6-Alkylcarbonyl darstellen, in inerten Lösungsmitteln, geeignetenfalls in der Gegenwart einer Base und/oder in Gegenwart eines Hilfsstoffes reagieren lässt.
Medikament, umfassend die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ihre tautomere oder stereoisomere Form oder ihr physiologisch zulässiges Salz als Wirkbestandteil.
Medizinische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ihre tautomere oder stereoisomere Form oder ihr physiologisch zulässiges Salz zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Exzipienten.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ihrer tautomeren oder stereoisomeren Form oder ihres physiologisch zulässigen Salzes zur Herstellung von Medikamenten.
Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten, die mit Syk-Tyrosinkinaseaktivität zusammenhängen.
Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Vorbeugung allergischer Krankheiten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Asthma, allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis, Nahrungsmittel-Allergie, Kontakt-Allergie, Hautausschlag, Konjunktivitis und aus vernalem bzw. Frühlungskatarrh.
Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Medikamenten zur Immununterdrückung.
Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Vorbeugung von Koagulation.
Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Vorbeugung von Tumoren.