ES2225546T3 - Derivados de imidazopirimidina y derivados de triazolopirimidina. - Google Patents

Derivados de imidazopirimidina y derivados de triazolopirimidina.

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ES2225546T3
ES2225546T3 ES01936242T ES01936242T ES2225546T3 ES 2225546 T3 ES2225546 T3 ES 2225546T3 ES 01936242 T ES01936242 T ES 01936242T ES 01936242 T ES01936242 T ES 01936242T ES 2225546 T3 ES2225546 T3 ES 2225546T3
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Gyoonhee Han
Makiko Hiraoka
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Norihiro Kawamura
Toshio Kokubo
Hiroshi Komura
Yingfu Li
Timothy B. Lowinger
Muneto Mogi
Noriyuki Yamamoto
Nagahiro Yoshida
Ming Wang
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Abstract

Un compuesto de fórmula: **(Fórmula)** en la que R1 representa -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -NHR11, -NR12R13 o -CR14R15R11, 20 R11 representa H, fenil carbonilo, tienilo opcionalmente sustituido con COOR111 (R111 es H o alquilo C1-C6), pirimidilo, alquenilo C2-C6, imidazolilo opcionalmente sustituido con aquilo C1-C6, triazolilo opcionalmente sustituido con C1-C6, tetrazolilo opcionalmente sustituido con aquilo C1-C6, tiadiazolilo opcionalmente sustituido con C1-C6, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con C1-C6, ciclohexenilo, alquilo C1-C20 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R112, R113 y/o R114, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con R112, R113 y/o R114, fenilo opcionalmente sustituido con R115, R116 y/o R117, piridilo opcionalmente sustituido con R115, R116 y/o R117, o un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que opcionalmentecontiene hasta 3 heteroátomos del grupo compuesto por N, O y S y opcionalmente sustituido con R118, R112 representa halógeno, amino, -COOR112a (R112a representa H o alquilo C1-C6) -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)pCN (p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6), -NH-COOR112a, pirazinilo, tetrazolilo, dihidrotiofenilo, morfolino, piperidino, di(alquil C1-C6)amino, indolilo, piridinilo, tiofenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, y alquilo C1-C6 sustituido con triahalógeno, R113 representa halógeno, hidroxi, o alcoxi C1-C6 carbonilo, R114 representa halógeno, R115 representa H, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi C1-C6, carboxi, alcoxi C1-C6 carbo40 nilo, alquil C1-C6 carbonilo, morfolino-alquil C1-C6-oxi, carboxi-alquil C1-C6-oxi, metilo sustituido con trihalógeno, metoxi sustituido con trihalógeno, alquilo C1-C10 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R115a, ciclo-alquilo C C3-C10 opcionalmente sustituido con R115a, tetrazolilo, amidino, -CON(R115b)R115c, -SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR115d o alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con COOR115e, R115a representa uno o dos seleccionados entre el grupo constituido por carboxi, morfolino, morfolino-carbonilo, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C6 carbonilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con ciano-alquilo C1-C6, metilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, -NH-SO2-CH3, tetrazolilo, dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, y un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene un átomo de N opcionalmente sustituido con = 0, R115b representa H o alquilo C1-C6, R115c representa H, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, amidino, morfolino-alquilC1-C6 carbonilo, carboxi-alquil C1-C6 carbonilo, o alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o dos seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, fenilo, morfolino, di(alquil C1-C6)amino, alquilo C1-C6 y amino sustituido con hidroxi alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo y carboxi, o R115b y R115c junto con el N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente un átomo de N u O distinto del N adyacente y opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, R115d representa hidroxi, hidroxi alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxi-carbonil-alquilo C1-C6, o alcoxi C1-C6 carbonil alquilo C1-C6, R115e representa hidrógeno o alquilo C1-C6.

Description

Derivados de imidazopirimidina y derivados de triazolopirimidina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de imidazopirimidina y a derivados de triazolopirimidina, a un procedimiento para la preparación de los derivados y a preparaciones farmacéuticas que contienen los derivados. Los derivados de imidazopirimidina y derivados de triazolopirimidina de la presente invención inhiben la actividad de tirosina quinasa Syk.
Técnica antecedente
Es bien sabido que los mastocitos y basófilos son elementos iniciales en la patogénesis de enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica.
La reacción alérgica de tipo I inmediata, tal como broncoconstricción en asma, estornudos en rinitis alérgica y picor en dermatitis atópica, se inician por la interacción de antígenos, tales como polen o polvo de la casa, con sus IgE específicas capturadas en los mastocitos y basófilos. Más específicamente, el receptor de IgE de alta afinidad (FceRI) en la superficie de los mastocitos y basófilos atrapa IgE, que después reconoce el antígeno. La interacción antígeno-IgE se acopla a FceRI, lo que suscita una respuesta celular tal como, histamina y liberación de PGD_{2} para provocar la reacción alérgica intermedia. Las células activadas también producen leucotrienos y citoquinas para provocar la última respuesta inflamatoria, tal como eosinofilia tisular.
La tirosina quinasa Syk (Taniguchi, T. y col., J. Biol. Chem. 266: 15790-15796 (1991)) es una de las tirosina quinasas implicadas en estas respuestas celulares. Costello, P. S. y col. sugiere que la tirosina quinasa Syk es indispensable para las 3 respuestas celulares; desgranulación, síntesis mediadora de lípidos y producción de citoquinas con el uso de mastocitos derivados de ratones knockout syk (Oncogene 13: 2595-2605 (1996)). Stenton, G.R. y col. describe que la inhalación de oligo ADN antisentido Syk suprime la inflamación pulmonar inducida por antígeno de parásitos en ratas (J. Immunol., 164: 3790-3797 (2000)). Por lo tanto, se espera que los inhibidores de tirosina quinasa Syk supriman tanto la reacción alérgica inmediata como la última respuesta inflamatoria.
Además, diversos estudios de genética y farmacológicos sugieren que la tirosina quinasa Syk desempeña papeles importantes en otros tipos de células. Se informa de que Syk es esencial para la fagocitosis mediada por Fc\gammaRs en monocitos/macrófagos (Matsuda, M. y col., Mol. Biol. Cell 7: 1095-1106 (1996)), pre-maduración de células B mediada por BCR (Cornall, R.J. y col., Proc. Natl. Acad. Sci, Estados Unidos 97: 1713-1718 (2000)), superviviente eosinófilo inducido por GM-CSF/IL-5 (Yousefi, S. y col., J. Exp. Med., 183: 1407-1414 (1996)), activación de plaquetas inducida por colágenos (Poole, A. y col., EMBO J. 16: 2333-2341 (1997)), diferenciación entre fibroblastos y adipocitos (Wang, H. y Malbon, C.C., J. Biol. Chem. 274: 32159-32166 (1999)) y generación del producto neurotóxico inducido por péptido \beta-amiloide/péptido prion en microglia (Combs, C.K. y col., J. Neurosci. 19: 928-939 (1999)).
Por lo tanto, los inhibidores de tirosina quinasa Syk tienen posibilidades de prevenir la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC), enfermedades relacionadas con anticuerpos, inflamación eosinófila, agultinación de plaquetas, obesidad y enfermedad de Alzheimer/prion, respectivamente.
Como agente eficaz para un inhibidor Syk, en el documento WO99/310773 se describen derivados de pirimidin-5-carboxiamida representados por la fórmula general
1
en la que X^{d} representa O, S, NR^{1d}, CO, NR^{1d}CO, CONR^{1d}, C=N-OR^{1d} o un enlace; Y^{d} representa alquileno inferior opcinalmente sustituido con OR^{1d} o NHR^{1d} o un enlace; Z^{d} representa O, NR^{2d} o unión; A^{d} representa H, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido con CO, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclo saturado opcionalmente sustituido incluyendo N; B representa arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R^{1d} y R^{2d} representan H, alquilo inferior o -CO-alquilo inferior.
Como agente eficaz para diversas enfermedades, se han estudiado diversos derivados de imidazopirimidina y derivados de triazolopirimidina. Por ejemplo, Abignente Enrico y col., (Farmaco (1991), 46(10), 1099-110) describe el compuesto de la siguiente fórmula:
2
(en la que R^{1p} representa CO_{2}H, CO_{2}Et, CONH_{2}, CH_{2}CO_{2}H; R^{2p} representa Me, OMe; y R^{3p} representa OMe, Me, Cl) que tiene actividad antiinflamatoria.
Danagulyan, G.G. y col., (Khim. Geterotsikl. Soedin. (1992), (2), 225-7) describe los compuestos de la siguiente fórmula:
3
La patente de Estados Unidos Nº 4639445 describe los compuestos de la siguiente fórmula
4
en la que R^{e} es OH y n es 1 ó 2,
útiles como broncodilatadores.
La patente de Estados Unidos Nº 4591588 describe los compuestos de la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la que n es 1 ó 2,
que muestra actividad broncodilatadora.
Sin embargo, ninguna de las referencias concernientes a derivados de imidazopirimidina y derivados de triazolopirimidina tiene un grupo aromático en la posición C-7 ni sugieren actividad inhibidora de tirosina quinasa Syk.
Sumario de la invención
Como resultado de amplios estudios sobre modificación química de derivados de imidazopirimidina y derivados de triazolopirimidina, los presentes inventores han descubierto que los compuestos de nueva estructura química relacionados con la presente invención tienen inesperadamente excelente actividad inhibidora Syk. La presente invención se ha realizado en función de estos descubrimientos.
Esta invención proporciona un nuevo compuesto mostrado por la siguiente fórmula general (I) y las sales del mismo:
6
en la que R^{1} representa -OR^{11}, -SR^{11}, -SOR^{11}, -SO_{2}R^{11}, -NHR^{11}, -NR^{12}R^{13} o -CR^{14}R^{15}R^{11},
R^{11} representa H, fenil carbonilo, tienilo opcionalmente sustituido con COOR^{111} (R^{111} es H o alquilo C_{1}-C_{6}), pirimidilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, imidazolilo opcionalmente sustituido con aquilo C_{1}-C_{6}, triazolilo opcionalmente sustituido con C_{1}-C_{6}, tetrazolilo opcionalmente sustituido con aquilo C_{1}-C_{6}, tiadiazolilo opcionalmente sustituido con C_{1}-C_{6}, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con C_{1}-C_{6}, ciclohexenilo, alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{112}, R^{113} y/o R^{114}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con R^{112}, R^{113} y/o R^{114}, fenilo opcionalmente sustituido con R^{115}, R^{116} y/o R^{117}, piridilo opcionalmente sustituido con R^{115}, R^{116} y/o R^{117}, o un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que opcionalmente contiene hasta 3 heteroátomos del grupo compuesto por N, O y S y opcionalmente sustituido con R^{118},
R^{112} representa halógeno, amino, -COOR^{112a} (R^{112a} representa H o alquilo C_{1}-C_{6}) -CO-NH-CH_{3}, -CO-NH-(CH_{2})_{p}CN (donde p representa un número entero de 0-6), -NH-COOR^{112a}, pirazinilo, tetrazolilo, dihidrotiofenilo, morfolino, piperidino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, indolilo, piridinilo, tiofenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con triahalógeno,
R^{113} representa halógeno, hidroxi, o alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo,
R^{114} representa halógeno,
R^{115} representa H, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, morfolino-alquil C_{1}-C_{6}-oxi, carboxi-alquil C_{1}-C_{6}-oxi, metilo sustituido con trihalógeno, metoxi sustituido con trihalógeno, alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{115a}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con R^{115a}, tetrazolilo, amidino, -CON(R^{115b})R^{115c}, -SO_{2}N(R^{115b})R^{115c}, -N(R^{115b})R^{115c}, -SO_{2}R^{115d}, -SOR^{115d}, -SR^{115d} o alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con COOR^{115e},
R^{115a} representa uno o dos seleccionados entre el grupo compuesto por carboxi, morfolino, morfolino-carbonilo, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con ciano-alquilo C_{1}-C_{6}, metilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, -NH-SO_{2}-CH_{3}, tetrazolilo, dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, y un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene uno átomo de N opcionalmente sustituido con = 0,
R^{115b} representa H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115c} representa H, amino, alquil C_{1}-C_{6}amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, amidino, morfolino-alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, carboxi-alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o dos seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxi, fenilo, morfolino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alquilo C_{1}-C_{6} y amino sustituido con hidroxi alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo y carboxi,
o R^{115b} y R^{115c} junto con el N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente un átomo de N u O distinto del N adyacente y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115d} representa hidroxi, hidroxi alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-carbonil-alquilo C_{1}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115e} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{116} representa H, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o carbamoílo,
R^{117} representa H, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{118} representa de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, amino, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOR^{118a} (H o alquilo C_{1}-C_{6}) y = 0,
R^{12} representa alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-CN (n = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6), -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, o alquenilo C_{2}-C_{6},
R^{13} es idéntico a R^{11},
o R^{12} y R^{13} junto con el átomo de N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros que puede o no contener un heteroátomo distinto del átomo de N adyacente seleccionado entre el grupo compuesto por O, N y S
el anillo heterocíclico de 4-6 miembros forma opcionalmente un compuesto spiro con dioxaciclopentano, o está opcionalmente condensado con benceno, y/o está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, carbamoílo, fenilo, fenilo sustituido con halógeno, fenilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, nitrofenilo, hidroxifenilo, alquil C_{1}-C_{6} carbonil fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil fenilo, piridilo opcionalmente sustituido con CF_{3}, pirimidilo, cicloalquilo C_{3-7}, dioxolanilo, piperidino, fenilcarbonilo sustituido con halógeno, furilcarbonilo, ciano, dimetilamino, bencilo, resto oxo, piperonilmetilo, difenilmetilo sustituido con halógeno, y trifluorocarbonilamino,
R^{14} y R^{15} son idénticos o diferentes y representan H, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, ciano alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, o alquil C_{1}-C_{6} carbonilo;
Y es CH o N;
R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, carbamoílo, o -COOR^{21}
donde R^{21} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es tienilo, piridilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6}, naftilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo condensado con dioxano, fenilo condensado con dioxaciclopentano o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, nitro, amino, hidroxi, alquiltio C_{1}-C_{6}, -OR^{31}, -OR^{32}, -NR^{33}R^{34}, y -SO_{2}R^{35},
donde R^{31} y R^{32} son idénticos o diferentes y representan alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}amino carbonilo, -SO_{2}-R^{311}, o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{312}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido con R^{312},
R^{311} representa alquilo C_{1}-C_{6}, amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino alquil C_{1}-C_{6}amino, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquil C_{1}-C_{6}amino, o un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o carboxi,
R^{312} representa alcoxi C_{1}-C_{6} halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alquilo C_{1}-C_{6} y amino sustituido con hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, o un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y está opcionalmente sustituido con uno o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, carbamoílo y di(alquil C_{1}-C_{6}) amino,
R^{33} representa H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{34} representa carboxi alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con R^{341},
donde R^{341} representa dimetilamino, alcoxi C_{1}-C_{6}, morfolino, fenilo, piperazino sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, oxopirrolidino o imidazolilo,
o -N R^{33}R^{34} forma un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo más seleccionado entre el grupo compuesto por N, S y O y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
R^{35} representa amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino alquil C_{1}-C_{6}amino, piperazino opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, o alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquil C_{1}-C_{6}amino, morfolino, piperidino opcionalmente sustituido con carboxi o alquilo C_{1}-C_{6}, o hidroxialquil C_{1}-C_{6}amino,
o su forma tautomérica o estereoisomérica, o su sal fisiológicamente aceptable.
El compuesto de la presente invención sorprendentemente muestra excelente actividad inhibidora de tirosina quinasa Syk. Por lo tanto, son especialmente adecuados como inhibidores de tirosina quinasa Syk y en particular para la producción de un medicamento o composición médica, que puede ser útil para tratar enfermedades dependientes de tirosina quinasa Syk.
Más específicamente, como los compuestos de la presente invención inhiben actividad de tirosina quinasa Syk, son útiles para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que implican actividad de tirosina quinasa Syk como se muestra a continuación: las provocadas por reacción alérgica o inflamatoria que incluyen enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, alergia a los alimentos, alergia por contacto, urticaria, conjuntivitis y catarro primaveral; enfermedades autoinmunes, tales como artrorreumatismo crónico, lupus eritematoso sistémico y psoriasis; enfermedades diabróticas incluyendo colitis diabrótica; enfermedades fibrosas; tumor y similares.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento y profilaxis de enfermedades: las provocadas por reacción inmune incluyendo rechazos o enfermedad del injerto contra huésped después de un transplante de órgano; las provocadas por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, tales como anemia hemolítica autoinmune, miastenia grave; trombos provocados por aglutinación de plaquetas; obesidad; y enfermedad de Alzheimer, ya que todas las enfermedades descritas también se refieren a actividad de tirosina quinasas Syk.
Son compuestos preferidos de fórmula (I) aquellos en los que:
R^{1} es -OR^{11}, -SR^{11}, -NHR^{11} o -NR^{12}R^{13},
R^{11} representa H, fenil carbonilo, tienilo opcionalmente sustituido con COOR^{111} (R^{111} es H o alquilo C_{1}-C_{6}), pirimidilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, triazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, tetrazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, tiadiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, ciclohexenilo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{112}, R^{113} y/o R^{114}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con R^{112}, R^{113} y/o R^{114}, fenilo opcionalmente sustituido con R^{115}, R^{116} y/o R^{117}, piridilo opcionalmente sustituido con R^{115}, R^{116} y/o R^{117}, o un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N y S y opcionalmente sustituido con R^{118},
R^{112} representa halógeno, amino, -COOR^{112a} (R^{112a} representa H o alquilo C_{1}-C_{6}) -CO-NH-CH_{3}, -CO-NH-(CH_{2})_{p}CN, -NH-COOR^{112a}, pirazinilo, tetrazolilo, dihidrotiofenilo, morfolino, piperidino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, indolilo, piridinilo, tiofenilo o fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, y metilo sustituido con triahalógeno,
R^{113} representa halógeno, hidroxi, o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
R^{114} representa halógeno,
R^{115} representa H, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, morfolino-alquil C_{1}-C_{6}-oxi, carboxi-alquil C_{1}-C_{6}-oxi, metilo sustituido con trihalógeno, metoxi sustituido con trihalógeno, alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{115a}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con R^{115a}, tetrazolilo, amidino, -CON(R^{115b})R^{115c}, -SO_{2}N(R^{115b})R^{115c}, -N(R^{115b})R^{115c}, -SO_{2}R^{115d}, -SOR^{115d}, -SR^{115d} o alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con COOR^{115e},
R^{115a} representa uno o dos seleccionados entre el grupo compuesto por carboxi, morfolino, morfolino-carbonilo, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con ciano-alquilo C_{1}-C_{6}, metilamino-carbonilo, dimetilaminocarbonilo, -NH-SO_{2}-CH_{3}, tetrazolilo, dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, y un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene un átomo de N opcionalmente sustituido con = 0,
R^{115b} representa H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115c} representa H, amino, alquil C_{1}-C_{6}amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, amidino, morfolino-alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, carboxi-alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcinalmente sustituido con uno o dos seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxi, fenilo, morfolino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alquilo C_{1}-C_{6} y amino sustituido con hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-carbonilo C_{1}-C_{6}, y carboxi,
o R^{115b} y R^{115c} junto con el N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente un átomo de N o S distinto del N adyacente y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
\newpage
R^{115d} representa hidroxi, hidroxi alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-carbonil-alquilo C_{1}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115e} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{116} representa H, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o carbamoílo,
R^{117} representa H, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{118} representa de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, amino, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOR^{118a} (H o alquilo C_{1}-C_{6}) y = 0,
R^{12} representa alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{q}-OH, -(CH_{2})_{q}-CN (q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6), -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, o alquenilo C_{2}-C_{6},
R^{13} es idéntico a R^{11},
o R^{12} y R^{13} junto con el átomo de N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros que puede o no contener un heteroátomo distinto del átomo de N adyacente seleccionado entre el grupo compuesto por O, N y S,
el anillo heterocíclico de 4-6 miembros forma opcionalmente el compuesto spiro con dioxaciclopentano, o está opcionalmente condensado con benceno, y/o está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, carbamoílo, fenilo, fenilo sustituido con halógeno, fenilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, nitrofenilo, hidroxifenilo, alquil C_{1}-C_{6} carbonil, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil fenilo, piridilo opcionalmente sustituido con CF_{3}, pirimidilo, cicloalquilo C_{3-7}, dioxolanilo, piperidino, fenilcarbonilo sustituido con halógeno, furilcarbonilo, ciano, dimetilamino, bencilo, resto oxo, piperonilmetilo, difenilmetilo sustituido con halógeno, y trifluorocarbonilamino,
Y es CH o N;
R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o carbamoílo;
R^{3} es tienilo, piridilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo condensado con dioxano, fenilo condensado con dioxaciclopentano o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, nitro, amino, hidroxi, alquiltio C_{1}-C_{6}, -OR^{31}, -OR^{32}, -NR^{33}R^{34}, y -SO_{2}R^{35},
donde R^{31} y R^{32} son idénticos o diferentes y representan nitro, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}amino carbonilo, -SO_{2}-R^{311}, o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{312}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido con R^{312},
R^{311} representa alquilo C_{1}-C_{6}, amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino alquil C_{1}-C_{6}amino, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquil C_{1}-C_{6}amino, o un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o carboxi,
R^{312} representa uno seleccionado entre el grupo compuesto por alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alquilo C_{1}-C_{6} y amino sustituido con hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, o un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, carbamoílo o di(alquil C_{1}-C_{6}) amino,
R^{33} representa H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{34} representa carboxi alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con R^{341},
donde R^{341} representa dimetilamino, alcoxi C_{1}-C_{6}, morfolino, fenilo, piperazino sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, oxopirrolidino o imidazolilo,
o -N R^{33}R^{34} forma morfolino opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, tiazinano opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, pipridino opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, o pirrolidino opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
R^{35} representa amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino alquil C_{1}-C_{6}amino, hidroxi alquil C_{1}-C_{6}amino, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquil C_{1}-C_{6}amino, morfolino, piperazino opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6}, o piperidino opcionalmente sustituido con carboxi,
o su forma tautomérica o estereosimérica, o su sal fisiológicamente aceptable.
Son compuestos más preferidos de Fórmula (I) aquellos donde:
R^{1} representa -OR^{11}, -SR^{11} o -NHR^{11}
R^{11} representa fenilo opcionalmente sustituido con R^{115}, R^{116} y/o R^{117}, piridilo opcionalmente sustituido con R^{115}, R^{116} y/o R^{117}, o un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 átomos de N y opcionalmente sustituido con R^{118},
R^{115} representa H, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, morfolino-alquil C_{1}-C_{6}-oxi, carboxi-aqluil C_{1}-C_{6}-oxi, metilo sustituido con trihalógeno, metoxi sustituido con trihalógeno, alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{115a}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con R^{115a}, tetrazolilo, amidino, -CON(R^{115b})R^{115c}, -SO_{2}N(R^{115b})R^{115c}, -N(R^{115b})R^{115c}, -SO_{2}R^{115d}, -SOR^{115d}, -SR^{115d} o alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con COOR^{115e},
R^{115a} representa uno o dos seleccionados entre el grupo compuesto por morfolino, morfolino-carbonilo, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, carbamoílo, metilamino-carbonilo, dimetilaminocarbonilo, -NH-SO_{2}-CH_{3}, dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, y un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene un átomo de N opcionalmente sustituido con =0,
R^{115b} representa H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115c} representa H, amino, amidino, morfolino-alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, carboxi-alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcinalmente sustituido con uno o dos seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxi, fenilo, morfolino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alquilo C_{1}-C_{6} y amino sustituido con hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, y carboxi,
o R^{115b} y R^{115c} junto con el N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente un átomo N o S distinto del N adyacente y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115d} representa alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-carbonil-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115e} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{116} representa H, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o carbamoílo,
R^{117} representa H, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{118} representa alquilo C_{1}-C_{6}, amino, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOR^{118a} (R^{118a} es H o alquilo C_{1}-C_{6}) y = 0 (mono o di),
Y es CH o N;
R^{2} es H;
R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por -OR^{31}, -OR^{32} y -NR^{33}R^{34},
donde R^{31} y R^{32} son idénticos o diferentes y representan alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{312}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido con R^{312},
R^{312} representa uno seleccionado entre el grupo compuesto por alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alquilo C_{1}-C_{6} y amino sustituido con hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, o un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, carbamoílo y di(alquil C_{1}-C_{6}) amino,
R^{33} representa H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{34} representa alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, o -N R^{33}R^{34} forma morfolino opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
o su forma tautomérica o estereosimérica, o su sal fisiológicamente aceptable.
Los compuestos más preferidos de la presente invención son los siguientes:
[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(1H-indazol-6-il)-amina;
2-[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-benzamida;
2-[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-5-metoxi-benzamida;
2-[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-bencenosulfonamida;
[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il]-(1H-indazol-6-il)-amida;
4-amino-2-[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-benzamida;
(7-(3-metoxi-4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(4-metoxi-fenil)-amina;
[7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-p-tolil-amina;
(2-metanosulfonil-fenil)-(7-(3-metoxi-4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-amina;
2-[7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-nicotinamida;
2-[7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-benzamida;
(2-metanosulfonil-fenil)-[7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-amina;
4-[7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-fenol;
[7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(4-metoxi-fenil)-amina; y
2-[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-nicotinamida
o su forma tautomérica o estereoisomérica, o su sal fisiológicamente aceptable.
El compuesto de fórmula (I) o sales del mismo de la presente invención puede prepararse, aunque no se limita, por los procedimientos [A]-[F] que se muestran a continuación.
[A] El compuesto (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
7
donde R^{2} es como se ha definido anteriormente; i representa 0, 1 ó 2; R^{11'} representa alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{30} representa sustituyentes opcionales en las posiciones 1, 2 y/o 3 de fenilo incluyendo hidrógeno, OMe, metilo, halógeno, y/o morfolino o puede obtenerse una sal del mismo, por ejemplo mediante el siguiente procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
8
9
El compuesto 1, benzonitrilo opcionalmente sustituido, está disponible en el mercado o puede sintetizarse a partir de reactivos químicos comunes por procedimientos convencionales.
El compuesto 1 puede reemplazarse por tienil nitrilo, naftil nitrilo opcionalmente sustituido, piridil nitrilo opcionalmente sustituido, fenilnitrilo condensado con dioxano, o fenil nitrilo condensado con dioxaciclopentano para producir el compuesto diferente en la posición C-7 de fórmula (IIa).
El compuesto 2 puede prepararse haciendo reaccionar el anión de CH_{3}CN que se genera tratando acetonitrilo con una base, por ejemplo, LDA, con el Compuesto 1. La reacción puede realizarse en disolventes, tales como éter dietílico o THF a -78ºC-temperatura ambiente durante una noche.
El compuesto 3 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 2 con tiourea en presencia de una base, por ejemplo, alcóxido sódico con calentamiento en disolvente de alcohol durante una noche.
El compuesto 4, donde R^{11'} representa alquilo C_{1}-C_{6} puede prepararse alquilando el compuesto 3. La alquilación puede realizarse tratando el compuesto 3 en un disolvente apropiado con haluros de alquilo, tales como C_{2}H_{5}I, CH_{3}I, C_{2}H_{5}Br, y CH_{3}Br en presencia de una base, por ejemplo, bases inorgánicas tales como NaHCO_{3} y Na_{2}CO_{3}, o base orgánica tal como trietilamina a temperatura ambiente durante 2 horas durante una noche.
El compuesto 5 puede prepararse tratando el compuesto 4 con 2-5 equivalentes de acetaldehído de halógeno, por ejemplo, bromoacetaldehído, o halógeno acetal, por ejemplo, bromoacetal o equivalentes del mismo. La reacción puede realizarse por ejemplo en agua con THF con calentamiento durante 3 horas durante una noche.
Como alternativa, el compuesto 4 puede tratarse con una cetona sustituida con halógeno alfa o equivalente de la misma para producir finalmente el compuesto sustituido 2' de fórmula (I) de la presente invención.
El compuesto 6 se prepara oxidando el compuesto 5 mediante procedimientos convencionales.
[B] El compuesto de fórmula (Ib) que se muestra a continuación:
10
en la que R^{30'} representa sustituyentes opcionales en las posiciones 1, 2 y/o 3 de fenilo incluyendo, pero sin limitación, SO_{2}R^{35} (donde R^{35} es como se ha definido) puede prepararse modificando R^{30} de la fórmula (Ia) anterior con el uso de reactivos químicos comunes mediante procedimientos convencionales.
[C] Intermedios para otra variación
Los compuestos (Ia) y (Ib) anteriores pueden hidrolizarse para sintetizar el compuesto intermedio 7 que se muestra a continuación:
11
donde R^{30} y R^{30'} son como se han definido anteriormente.
La reacción se puede realizar tratando el compuesto (Ia) o (Ib) con una solución acuosa de base de 2-5 equivalentes en base molar (por ejemplo NaOH o KOH) en metanol o etanol con calentamiento durante 5-6 horas.
El compuesto (IIa):
12
(donde L es un grupo saliente y puede representar, por ejemplo, átomo de halógeno por ejemplo, átomo de cloro, bromo o yodo; grupo arilsulfoniloxi C_{6}-C_{10} por ejemplo, bencenosulfoniloxi, polisulfoniloxi, o p-toluenosulfoniloxi; y grupo alquilsulfoniloxi C_{1}-C_{4} por ejemplo, metanosulfoniloxi, y halógenos similares) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 7 con un reactivo de halogenación apropiado (por ejemplo, POCl_{3}, PCl_{5}, SOCl_{2}, etc.) o el correspondiente cloruro de sulfonilo o similares en presencia de una base.
[D] Un procedimiento general para producir el intermedio mostrado por la fórmula (IIb) o sales del mismo cuando se usa en la preparación del compuesto de fórmula (I) o sales del mismo se menciona a continuación.
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13
donde R^{30} y L son como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (IIb) pueden sintetizarse mediante la siguiente vía;
\vskip1.000000\baselineskip
14
15
El compuesto 10 puede prepararse haciendo reaccionar 2,4-dicloropirimidina (Compuesto 9) con reactivo de aril litio, que se genera in situ tratando el halógeno aromático (por ejemplo, Cl, Br, I) con n-butil litio. La reacción puede realizarse en disolventes de éter (tales como éter dietílico o THF) a -78ºC-50ºC durante 5 a 24 horas. (Los halógenos aromáticos están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse a partir de reactivos químicos comunes para procedimientos convencionales).
El compuesto 11 puede prepararse tratando el compuesto 10 con hidrato de hidrazina o hidrazina anhídrida en un disolvente apropiado (por ejemplo, CHCl_{3}, THF, etc.) La reacción puede realizarse tratando el compuesto 10 con 5-30 equivalentes de hidrato de hidrazina o hidrazina anhídrida en CHCl_{3} o THF a 0ºC-100ºC durante 5-24 horas.
El compuesto 12 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 11 con ácido carboxílico o éster de orto-ácido. La reacción puede realizarse usando ácido carboxílico o éster orto-ácido como disolvente a 50ºC-200ºC durante 3 a 20 horas.
El compuesto 13 (donde L = arilo o aril sulfoniloxi) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 12 con el correspondiente cloruro de sulfonilo en presencia de una base.
El compuesto 13 (donde L = halógeno) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 12 con reactivo de halogenación apropiado (por ejemplo POCL_{3}, PCl_{5}, SOCl_{2}, etc.) en presencia de una base. La reacción puede realizarse típicamente, sin limitación, usando el reactivo de halogenación en forma de disolvente en estado de reflujo durante 3 a 5 horas.
[E] El compuesto (Ie):
16
donde R^{2}, R^{3} e Y son como se han definido anteriormente y R^{1'} representa -OR^{11}, -NH^{11}, -SR^{11''}, -SO_{2}R^{11''}, -SOR^{11'}, o -NR^{12}R^{13} (donde R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido anteriormente; R^{11''} es idéntico a R^{11} pero alquilo C_{1}-C_{6}) o puede obtenerse una sal del mismo, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto mostrado por la fórmula general (II):
17
en la que Y, R^{2}, R^{3} y L son como se han definido anteriormente,
o una sal del mismo, con un compuesto mostrado por la fórmula general (III):
(III)HR^{1'}
o una sal del mismo.
Esta reacción se realiza sin disolvente o en un disolvente incluyendo, por ejemplo, alcoholes tales como metanol y etanol; éteres, tales como dioxano, éter dietílico y tetrahidrofurano (THF); hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como dimetilformamida (DMF) y dimetilacetamida; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y otros.
La cantidad del compuesto mostrado por la fórmula (III) o una sal del mismo por mol del compuesto mostrado por la fórmula (II) o la sal del mismo como se usa en la reacción es, normalmente, de 1/5 a 5 moles y preferiblemente de aproximadamente 1/2 a 2 moles.
La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción normalmente es, pero sin limitación, de aproximadamente 10ºC a 200ºC y preferiblemente de aproximadamente 20ºC a 100ºC. Normalmente la reacción puede realizarse durante 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas.
Puede realizarse de forma ventajosa alguna reacción realizada en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen un hidruro de metal ácali tal como hidruro sódico o hidruro potásico; alcóxido de metal álcali tal como metóxido sódico o etóxido sódico; hidróxido de metal álcali tal como hidróxido sódico o hidróxido potáxico; carbonatos tales como carbonato sódico o carbonato potásico, y carbonatos de hidrógeno tales como hidrógeno carbonato sódico e hidrógeno carbonato potásico; aminas orgánicas tales como trietilamina.
[F] Como alternativa, el compuesto de fórmula (If) que se muestra a continuación:
18
donde R^{2}, R^{3}, R^{11}, R^{14} y R^{15} son como se han definido anteriormente, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto mostrado por un compuesto de fórmula (II) con reactivo de Grignard o de acuerdo con los procedimientos convencionales conocidos.
Cuando el compuesto mostrado por la fórmula (I) o una sal del mismo tiene isómeros y/o estereoisómeros tautoméricos (por ejemplo, isómeros geométricos e isómeros conformacionales), cada uno de sus isómeros separados y mezclas también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Cuando el compuesto mostrado por la fórmula (I) o una sal del mismo tiene un carbono asimétrico en la estructura, sus compuestos ópticamente activos y mezclas racémicas también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Las sales típicas del compuesto mostrado por la fórmula (I) incluyen sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico, o una base orgánica o inorgánica. Tales sales se conocen como sales de adición de ácidos y sales de adición de bases, respectivamente.
Los ácidos para formar sales de adición de ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como, sin limitación, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y similares, y ácidos orgánicos, tales como, sin limitación, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares.
Las sales de adición de bases incluyen las derivadas de bases inorgánicas, tales como, sin limitación, hidróxido amónico, hidróxido de metales alcalinos, hidróxido de metales alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos, y similares, y bases orgánicas, tales como, sin limitación, etanolamina, trietilamina, tris(hidroximetil)aminometano, y similares. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico y similares.
El compuesto de la presente invención o sales del mismo, dependiendo de sus sustituyentes, puede modificarse para formar alquilésteres inferiores u otros ésteres conocidos; y/o hidratos u otros solvatos. Estos ésteres, hidratos y solvatos se incluyen en el alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede administrarse en formas orales, tales como, sin limitación, comprimidos recubiertos normales y entéricos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tintes, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles y emulsiones sólidas y líquidas. También puede administrarse en formas parenterales, tales como, sin limitación, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular y formas similares, bien conocidas para los especialistas habituales en la técnica farmacéutica. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante vías transdérmicas, usando sistemas de liberación transdérmica bien conocidos para los especialistas habituales en la técnica.
El régimen de dosificación con el uso de los compuestos de la presente invención se selecciona por parte de un especialista habitual en la técnica, en función de diversos factores, incluyendo, sin limitación, edad, peso, sexo y estado médico del receptor, la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración, el nivel de función metabólica y excretora del receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular y la sal del mismo empleada.
Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación, vehículos, diluyentes, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes disgregantes en comprimidos y material de encapsulación.
Otra realización de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que son compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no son perjudiciales para el receptor de los mismos. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo. En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente, o incluirse en un vehículo, que puede estar en forma de una cápsula, sello, papel u otro recipiente. El vehículo puede servir de diluyente, que puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas, que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con un vehículo oral, y no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, carbonato sódico, manitol, sorbitol, carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico, metilcelulosa y similares; junto con, opcionalmente, agentes disgregantes, tales como, sin limitación, maíz, almidón, metilcelulosa, agar bentonita, goma de xantano, ácido algínico, y similares; y opcionalmente, aglutinantes, por ejemplo, sin limitación, gelatina, goma arábiga, azúcares naturales, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, tragacanto, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares; y, opcionalmente, agentes de lubricación, por ejemplo, sin limitación, estearato de magnesio, estearato sódico, ácido esteárico, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, talco y similares.
En formas en polvo, el vehículo puede se un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. El ingrediente activo puede mezclarse con un vehículo que tiene propiedades de unión en proporciones adecuadas y que es compacto en la forma y tamaño deseados para producir comprimidos. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es la nueva composición de la presente invención. Son vehículos sólidos adecuados carboximetilcelulosa sódica, ceras de baja fusión, y manteca de cacao.
Las formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, disolvente orgánico estéril o una mezcla de tanto agua estéril como disolvente orgánico estéril.
El ingrediente activo también puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Pueden fabricarse otras composiciones dispersando el ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso y solución de carboximetilcelulosa sódica o en un aceite adecuado.
La formulación puede estar en forma de dosificación unitaria, que es una unidad físicamente específica que contiene una dosis unitaria, adecuada para administración en seres humanos u otros animales. Una forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o comprimidos, o varias cápsulas o comprimidos. Una "dosis unitaria" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, conjuntamente con uno o más excipientes. La cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria puede variarse o ajustarse entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular implicado.
Las dosificaciones orales típicas de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. En el caso de la administración parenteral, generalmente ha demostrado ser ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01 mg/kg/día a 1 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas, dos, tres o más veces al día. Cuando la liberación es mediante formas transdérmicas, la administración es, por supuesto, continua.
El efecto de los presentes compuestos se examinó mediante las siguientes pruebas y ensayos farmacológicos.
Ensayo inhibidor de tirosina quinasa Syk (1) Preparación de la proteína Syk
Se clonó un fragmento de ADNc que codifica la fase de lectura abierta Syk humana a partir del ARN total de líneas celulares B de linfoma de Burkitt humanas, Raji (American Type Culture Collection), con el uso del procedimiento RT-PCR. El fragmento de ADNc se insertó en pAcG2T (Pharmingen, San Diego, CA) para construir un vector de transferencia de baculovirus. Después el vector, junto con el baculovirus linealizado (BaculoGoldTM, Pharmingen), se usó para transfectar células Sf21 (Invitrogen, San Diego, Ca).
El baculovirus recombinante generado se clonó y se amplificó en células Sf21. Las células Sf21 se infectaron con este virus de alta titulación amplificado para producir una proteína quimérica de quinasa Syk fusionada por glutatión-S-transferasa (GST).
La GST-Syk resultante se purificó con el uso de una columna de glutatión (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Suecia) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se confirmó que la pureza de la proteína era superior al 90% por SDS-PAGE.
(2) Sintetización de un péptido
A continuación se sintetizó un fragmento peptídico de 30 residuos incluyendo dos residuos de tirosina, KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKW mediante un sintetizador peptídico. Después, el extremo N terminal del fragmento se biotiniló para obtener el péptido en bucle de activación biotinilada (AL).
(3) Medición de la actividad de tirosina quinasa Syk
Todos los reactivos se diluyeron con el tampón de ensayo de quinasa Syk (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), MgCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 0,1 mM, BSA al 0,1%, DTT 1 mM). Primero se puso una mezcla (35 \mul) incluyendo 3,2 \mug de GST-Syk y 0,5 \mug de Al en cada pocillo en placas de 96 pocillos. Después, se añadieron a cada pocillo 5 \mul de un compuesto de ensayo en presencia de dimetilsulfóxido (DMSO) al 2,5%. A esta mezcla se le añadió ATP 300 \muM (10 \mul) para iniciar la reacción de quinasa. La mezcla de reacción final (50 \mul) consta de GST-Syk 0,65 nM, AL 3 \muM, ATP 30 \muM, un compuesto de ensayo, DMSO al 0,25%, y un tampón de ensayo quinasa Syk.
La mezcla se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente, y la reacción se finalizó por la adición de 120 \mul del tampón de terminación (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 10 mM, NaCl 500 mM, BSA al 0,1%). La mezcla se transfirió a placas recubiertas con estreptavidina y se incubó durante 30 min a temperatura ambiente para combinar biotin-AL con las placas. Después de lavar las placas con solución salina tamponada con Tris (TBS) (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), NaCl 138 mM, KCl 2,7 mM) que contenía Tween-20 al 0,05% tres veces, se añadieron 100 \mul de solución de anticuerpo compuesta por Tris-HCl 50 mM (pH 8,0) NaCl 138 mM, KCl 2,7 mM, BSA al 1%, 60 ng/ml de anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina, 4G10 (Upstate Biotechnology), que se marcaron con europio mediante el Kit de Amersham Pharmacia por adelantado y se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. Después de lavar, se añadieron 100 \mul de solución mejorada (Amersham pharmacia Biotech) y después la fluorescencia emitida a lo largo del tiempo se midió mediante un contador multi-marcador ARVO (Wallac Oy, Finlandia) a 340 nm para la excitación y 615 nm para la emisión con 400 mseg de retraso y 400 mseg de ventana.
Ensayo inhibidor de quinasa Src (1) Preparación de Src y su sustrato
La quinasa Src humana se adquirió en Upstate Biotechnology (Lake Placid, NY).
El fragmento de ADNc que codifica la cadena zeta del receptor de células T (Zeta) se obtuvo a partir de la biblioteca de ADNc Jurkat. Después, Zeta se expresó en forma de una proteína de fusión con señal poli histidina (His-Zeta) en E. coli y se purificó mediante resina de níquel como se describe en las instrucciones del kit de purificación His-señal (Novagen, Madison, WI).
His-Zeta se diluyó con TBS para preparar la solución con la concentración de 10 \mug/ml. La solución resultante (100 \mul) se colocó en cada pocillo de una placa de níquel. Las placas se incubaron durante una noche a 4ºC para recubrir la superficie del pocillo con His-zeta.
Después de lavar la placa con Tween-20 al 0,05% que contenía TBS 3 veces, se colocaron 35 \mul de la mezcla de reacción que contenía 0,1 ng de Src en cada pocillo de una placa de níquel recubierta con His-zeta. Después, se añadieron a cada pocillo 5 \mul de un compuesto de ensayo en presencia de DMSO al 2,5%. A esta mezcla se le añadieron 10 \mul de 100 \mul de ATP para iniciar la reacción de quinasa. La mezcla final consta de 0,1 ng de Src, un compuesto de ensayo, DMSO al 0,25%, ATP 10 \muM en el tampón de ensayo quinasa Src (Hepes 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, BSA 0,125%). La mezcla se incubó durante 45 min a TA con suave agitación, y la reacción se terminó lavando los pocillos. Para detectar la fosforilación de His-Zeta, se añadieron 100 \mul de solución de anticuerpo con 4G10 marcado con europio y la fluorescencia emitida a lo largo del tiempo se medió como se ha mencionado anteriormente.
Medición de la liberación de hexosaminidasa a partir de células RBL-2H3
Las células RBL-2H3 se mantuvieron en medio esencial mínimo suplementado con FCS al 15%, penicilina G sódica (100 unidades/ml), y sulfato de estreptomicina (100 unidades/ml). Se sembraron treinta y dos mil células (3,2 x 10^{4}) en cada pocillo de una placa de 96 pocillos y se cultivaron durante más de 24 horas en presencia de 0,3 \mug/ml de IgE de ratón anti-dinitrofenol (DNP) monoclonal (SPE-7: Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO). Después de lavar suavemente los pocillos con tampón PIPES (PIPES 25 mM, NaCl 125 mM, KCl 2,7 mM, glucosa 5,6 mM, CaCl_{2} 1 mM, BSA al 0,1%, pH 7,4), las células se trataron con un compuesto de ensayo (45 \mul) en presencia de DMSO al 0,3% durante 15 minutos a 37ºC y después se estimularon con 5 \mul de albúmina de suero bovino conjugado con DNP (DNP-BSA, Sigma-Aldrich) con la concentración de 0,1 \mug/ml durante 45 min más a 37ºC. El sobrenadante (20 \mul) se recuperó y se incubó con volumen igual de p-nitrofenil-\beta-D-glucosaminidasa 1 mM en citrato sódico 0,1 M (pH 4,5) durante 1 hora a 37ºC para detectar la cantidad de hexosaminidasa liberada. La reacción de hexosaminidasa se finalizó por la adición de 200 \mul de Na_{2}CO_{3} 0,1 M/NaHCO_{3} 0,1 M (pH 10) y la absorbancia a DO_{410} se midió para determinar la cantidad de liberación de hexosaminidasa.
Ensayo de la anafilaxis cutánea pasiva (PCA) en ratas
Se sensibilizaron ratas Wistar macho de 6 semanas de edad por vía intradérmica (i.d.) en sus espaldas afeitadas con 50 \mul de 0,1 \mug/ml de anticuerpo monoclonal IgE anti-DNP (SPE-7) con poca anestesia. Después de 24 horas, las ratas fueron expuestas por vía intravenosa a 1 ml de solución salina que contenía 0,6 mg de DNP-BSA (30) (LSL Co., LTD) y 0,005 g de Evans blue. Los compuestos se inyectaron por vía intraperitoneal (i.p.) 0,5 horas antes de la inyección del antígeno. Se usaron para blanco (control) ratas sin sensibilización, exposición y tratamiento con el compuesto y las ratas con sensibilización, exposición y tratamiento con el vehículo se usaron para determinar un valor sin inhibición. Treinta minutos después de la exposición, se sacrificó a las ratas y se retiró la piel de la espalda. El tinte Evans blue en la piel se extrajo en formamida durante una noche a 63ºC. Después, se midió una absorbancia de 620 mn para obtener la densidad óptica del tinte filtrado.
El porcentaje de inhibición de PCA con un compuesto se calculó como se indica a continuación:
% de inhibición = {(valor del vehículo medio - valor de la muestra)/(valor del vehículo medio - valor del control medio)} x 100
Broncoconstricción anafiláctica en ratas
Se sensibilizaron por vía intravenosa (i.v.) ratas Wistar macho de 6 semanas de edad con 10 \mug de IgE de ratón anti-DNP, SPE-7, y 1 día después las ratas fueron expuestas por vía intravenosa con 0,3 ml de solución salina que contenía 1,5 mg de DNP-BSA (30) bajo anestesia con uretano (1000 mg/kg, i.p.) y galamina (50 mg/kg, i.v.). La traquea se canuló para la respiración artificial (2 ml/pulsaciones, 70 pulsaciones/min). La presión de insuflación pulmonar (PIP) se registró mediante un ramificación lateral de cánula conectado a un transductor de presión. El cambio en PIP refleja el cambio de tanto la resistencia como la sumisión de los pulmones. Para evaluar los fármacos, cada fármaco se administra i.v. 5 min antes de la exposición.
Los resultados del ensayo in vitro se muestran en las tablas de los ejemplos que se presentan a continuación. Los datos corresponden a los compuestos producidos por la síntesis de fase sólida y de esta forma corresponden a niveles de pureza de aproximadamente del 40 al 90%. Por razones prácticas, los compuestos se agrupan en cuatro clases de actividad como se indica a continuación:
CI_{50} = A \leq 0,5 \ \mu M < B \leq 2 \ \mu M < C \leq 10 \ \mu M < D
Los compuestos de la presente invención también muestran excelente selectividad y ensayos in vivo de fuerte actividad.
Ejemplos
A continuación, la presente invención se describirá con detalle en forma de ejemplos, pero estos no deberán interpretarse de forma alguna como que delimitan las metas y límites de la presente invención.
En los siguientes ejemplos, todos los datos cuantitativos, si no se indica otra cosa, se refieren a porcentajes en peso. Las determinaciones de masas se realizan por MAT95 (Finnigan MAT).
Ejemplo 1
19
A una solución de diisopropilamina (52,7 g, 521 mmol) en THF (1 l) a -78ºC se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 272 ml, 435 mmol) durante 15 min. Se añadió acetonitrilo (18,8 g, 460 mmol) en THF (200 m) a la solución LDA (diisopropilamida de litio) durante 15 min. para crear un precipitado blanco. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a -78ºC y después se trató con una solución de 3,4-dimetoxibenzonitrilo (50 g, 306 mmol) en THF (200 ml). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 20 min., y después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente para proporcionar una solución de color naranja claro. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción. La solución se concentró parcialmente a presión reducida y después se separó entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentró a presión reducida para dar el producto bruto que se purificó por recristalización en MeOH. Se obtuvieron dos cultivos (total 50,0 g, rendimiento del 80%).
20
A una solución de etóxido sódico en etanol [preparada a partir de sodio (11,3 g, 490 mmol) y etanol (240 ml)] se le añadió tiourea (28,0 g, 367 mmol) y alfa cinnamonitrilo (50 g, 245 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (300 ml), y después se neutralizó con HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua y después con THF. (64 g. cuant.)
21
A una solución de yodoetano (75,6 g, 485 mmol) y 4-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-2-mercapto-pirimidina (63,8 g, 242 mmol) en DMSO (560 ml) se le añadió una solución de NaHCO_{3} acuosa saturada (270 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (400 ml) y el precipitado se filtró para dar el producto deseado (51,0 g, 73%).
22
Una solución de 4-amino-6-(3,4-dimetoxifenil)-2-(etiltio)pirimidina (25,7 g, 880 mmol) y dimetil acetal de bromoacetaldehído (29,8 g, 1760 mmol) en agua (500 ml) y THF (35 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con agua y MeOH. El producto se aisló como la sal HBr y se usó para la siguiente reacción sin neutralización. (25,0 g, 78%, peso molecular: 315,3968).
Con el uso de otros benzonitrilos disponibles en el mercado como sustituyentes para el 3,4-dimetoxibenzonitrilo, y de acuerdo con el procedimiento que es similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 1. Las clases de CI_{50} definidas anteriormente se indican en las tablas.
TABLA 1
23
24
25
26
Ejemplo 2
Con el uso de 3-metoxibenzonitrilo, y de acuerdo con el procedimiento similar al del Ejemplo 1, se preparó 5-etilsulfanil-7-(3-metoxifenil)-imidazo[1,2-c])pirimidina.
27
Después, a 5 ml de ácido clorosulfónico se le añadió 5-etilsulfanil-7-(3-metoxifenil)-imidazo[1,2-c])pirimidina (200 mg, 0,70 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se añadió lentamente a agua con hielo. La extracción se realizó con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después, la fase orgánica se concentró para dar cloruro de 4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-2-metoxi-bencenosulfonilo (201 mg, 75%).
28
Una solución de cloruro de 4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-2-metoxi-bencenosulfonilo (200 mg, 0,52 mmol) y piperidina (89 mg, 1,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2}: MeOH (2:1, 5 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la extracción se realizó con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La fase orgánica se concentró para dar el producto bruto de 5-etilsulfanil-7-(3-metoxi-4-(piperidin-1-sulfonil)-fenil]imidazo[1,2-pirimidina que se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (45 mg, 205).
Peso molecular: 432,5667
Grado de actividad: C-D
^{1}H-RMN (DMSO d-6) 1,21-1,40 (6H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,80-2,83 (4H, m), 3,37 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,21 (1H, dd), 7,50 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,88-7,91 (2H, m).
De acuerdo con el procedimiento que es similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 2. En la tabla se indican las clases de CI_{50} definidas anteriormente.
TABLA 2
29
31
Ejemplo 3
A 4-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo (20,0 g, 134 mmol) en acetona (200 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (55,6 g, 402 mmol) y cloruro de bencilo (23.2 ml, 201 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la acetona se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se recristalizó para obtener 4-benciloxi-3-metoxi-benzonitrilo (28,5 g, 88%). Después, de acuerdo con el procedimiento similar del Ejemplo 1, se preparó 7-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidina.
33
Después, a 7-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidina (5,0 g, 12,77 mmol) se le añadió TFA (5 ml) y tioanisol (2 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua con hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración. El producto bruto de 4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-2-metoxifenol se suspendió en CH_{2}Cl_{2} y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. (3,4 g, 88%).
34
A 4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-2-metoxi-fenol (45 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió bromoetil etil éter (34?l, 0,30 mmol) y K_{2}CO_{3} (62 mg, 0,45 mnol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó sobre MgSO_{4}, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para dar el producto deseado. (24,6 mg, 43,5%).
Peso molecular: 373,4774
Espectrometría de masas: 374
Grado de actividad: A
^{1}H-RMN (CDCl3) \delta 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,59 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,51 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,62 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,86 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,96 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1H, t, J = 0,6 Hz), 7,65 (4H, m).
De acuerdo con el procedimiento que es similar al del Ejemplo 3, se prepararon los siguientes compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 3. En la tabla se indican las clases de CI_{50} definidas anteriormente.
TABLA 3
35
36
37
38
Ejemplo 4
Como material de partida se preparó 3-hidroxi-4-metoxi benzonitrilo.
Primero, se calentó a reflujo una mezcla de 3-hidroxi-4-metoxi benzaldehído (25 g, 164,3 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (13,7 g, 197,2 mmol) y sal de sodio de ácido acético (27 g, 328,6 mmol) en ácido acético (200 ml). Después de enfriar, el ácido acético se evaporó a presión reducida. Se añadió agua al residuo y el precipitado resultante se recogió por filtración. El producto bruto se recristalizó para dar 3-hidroxi-4-metoxi benzonitrilo. (23,54 g, 96%).
Después con el uso de este compuesto de nitrilo y de acuerdo con el procedimiento que es similar al del Ejemplo 3, se prepararon los siguientes compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 4.
TABLA 4
39
40
41 
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Ejemplo 5 
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42 
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Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla de 4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-2-metoxifenol (750 mg, 2,49 mmol) obtenido en el procedimiento del Ejemplo 3, 1-bromo-2-cloroetanol (0,62 ml, 7,47 mmol) y CS_{2}CO_{3} (2,43 g, 7,47 mmol) en acetona (25 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 7-[4-(2-cloro-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidina (805 mg, 88%).
43
Después se agitó a 100ºC durante una noche una solución de 7-[4-(2-cloro-etoxi)-3-metoxi-fenil]-5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidina (800 mg, 2,2 mmol) en morfolina (10 ml).Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcal se vertió en una solución diluída de NaOH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico combinado se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna para dar 5-etilsulfanil-7-[3-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-imidazo[1,2-c]pirimidina. (650 mg, 71%).
Peso molecular: 414,5274
Espectrometría de masas: 415
Grado de actividad: A
^{1}H-RMN (CDCl3) \delta 1,59 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,61 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,51 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,96 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, s), 7,61-7,68 (4H, m).
De acuerdo con el procedimiento que es similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 5.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5
44
45
46
47
48
Ejemplo 6
49
A 7-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidina (1,1 g, 3,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC, se le añadió gota a gota solución de BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} (25 ml, 25,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 min y después a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se enfrió usando un baño de hielo y se añadió agua con hielo, el precipitado se recogió por filtración y después se suspendió en CH_{2}Cl_{2} para dar 4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-benceno-1,2-diol. (875 mg, 87%).
50
A 4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-benceno-1,2-diol (86,2 mg, 0,3 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió bromuro de etilo (112 \mul, 1,5 mmol) y K_{2}CO_{3} (290 mg, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 50ºC durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para dar 7-(3,4-dietoxi-fenil)-5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidina (39,1 mg, rendimiento del 36%).
De acuerdo con el procedimiento que es similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 6.
TABLA 6
51 
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Ejemplo 7
52
A una solución de 4-hidroxi-3-metoxi-benzonitrilo (89, 0,60 mol) en 1000 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 130 ml de trietilamina y cloruro tríflico (125 g, 0,79 mol) en presencia de una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina a 0ºC. Después de agitarse durante 1 h a 0ºC, la reacción se inactivó con agua. La mezcla de reacción se lavó con una solución NaHCO_{3} saturada (300 ml) y salmuera (300 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La mezcla bruta se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
53
El triflato bruto en 500 ml de morfolina se calentó a 120ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la morfolina se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con HCl 3 N (200 ml) y EtOAc (300 ml). Después de la separación de la fase acuosa, la fase orgánica se extrajo con HCl 3 N. La fase acuosa combinada se basificó por la adición de la solución de NaOH 6 N y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se filtró sobre sílice. El filtrado se concentró y el residuo se recristalizó en éter para dar 3-metoxi-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (39 g, 30%) en forma de un sólido blanco.
Con el uso de 3-metoxi-4-morfolin-4-il-benzonitrilo y de acuerdo con el procedimiento que es similar al del Ejemplo 1 anterior, se preparó 5-etilsulfanil-7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidina.
Peso molecular: 370,4768
Espectrometría de masas: 371
Grado de actividad: A
^{1}H-RMN: CDCl3 7,67-7,63 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 15,1 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,92 (t, 4H, J = 7,6 Hz), 3,51 (c, 2H, J = 12,2 Hz), 3,15 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,59 (t, 3H, J = 12,3 Hz).
Ejemplo 8
54
Se disolvió (3,92 g, 0,1 mol) en 150 ml de etanol. Se añadieron cianoacetato de etilo (17,5 g, 0,15 mol) y tiourea (12,8 g, 0,17 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 30 ml de agua. Se añadió sulfato de dietilo (23,9 g, 0,16 mol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en agua/MeOH para dar el producto (13 g, 50%) en forma de un sólido blanco.
55
A una solución de 6-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-4-ol (1,1 g, 6,42 mmol) en 3 ml de THF se le añadió NaH (0,23 g, 9,64 mmol) a 0ºC. Después de 15 min. a 0ºC, se añadió N-feniltrifluorometano sulfonamida (3,4 g, 9,64 mmol. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y se calentó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se inactivó con 0,5 ml de agua y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto (1,7 g, 7%) en forma de un sólido blanco.
56
Se desgasificó una mezcla de triflato (100 mg, 0,33 mmol), ácido aril bórico (63 mg, 0,46 mmol), tri-o-tolilfosfina (24 mg, 0,08 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (34 mg, 0,03 mmol) y carbonato de cesio (183 mg. 0,56 mmol) en dioxano (5 ml) con agitación vigorosa y se llenó con atmósfera Ar. La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 día. Enfriada a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 30 ml de CHCl_{3} y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para dar el producto acoplado (40 mg, 49%).
57
Una mezcla de aminopirimidina (20 mg, 0,08 mmol) y dimetil bromoacetal (27 mg, 0,16 mmol) en 1,4-dioxano/agua (4 ml/1 ml) se calentó a reflujo durante 1 día. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con 5 ml de MeOH. La mezcla se trató con K_{2}CO_{3} (2 mg) y diisopropiletilamina (0,5 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para dar 3-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-fenilamina (7 mg, 32%).
Peso molecular: 270,3586
Espectrometría de masas: 271
Grado de actividad: A
^{1}H-RMN: CDCl3 7,60 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 3,72 (s a, 2H), 3,44 (c, 2H, J = 7,3 Hz), 1,49 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
De acuerdo con el procedimiento que es similar al descrito anteriormente, se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 8.
TABLA 8
58
59
(Preparación de intermedios I)
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60 
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A una solución de 7-(3,4-dimetoxifenil)-5-etiltioimidazo[1,2-c])pirimidina (25,5 g, 64 mmol) (preparada en el Ejemplo 1) en MeOH (500 ml) se le añadió una solución de KOH acuosa (2 N, 135 ml, 270 mmol) y la solución resultante se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró parcialmente a presión reducida. El precipitado que surgió se recogió, se lavó con agua y después con MeOH. La sal de potasio se suspendió en agua y la suspensión se neutralizó con HCl 1 N para obtener la forma libre (sin sal) del producto. El precipitado se recogió y se lavó con agua y después con MeOH, y después se secó al vacío. (13 g, 75%).
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61 
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Una solución de 5-hidroxi-7-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-c]pirimidina (44 g, 162 mmol) y POCl_{3} (500 g) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, seguido de la adición de agua con hielo. El sólido se recogió por filtración. Después, el sólido se suspendió en agua y se lavó con una solución de NaHCO_{3} saturada. El sólido recogido se secó al vacío (47 g, 92%).
Con el uso de diversos compuestos obtenidos mediante el mismo procedimiento que el de cualquiera de los Ejemplos 1-8 o mediante el procedimiento similar al de cualquiera de los Ejemplos 1-8 anteriores, pueden prepararse diversos intermedios de imidazopirimidina que tienen diversos sustituyentes C-7.
(Preparación de intermedios II)
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62 
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A una solución de 4-bromoveratrol (27,8, 128 mmol) en 160 ml de THF seco se le añadieron 75 ml de solución n-butil litio en hexano (1,59 M) en un período de 30 min. a -70ºC en una atmósfera Ar con agitación. La suspensión blanca resultante se agitó a -70ºC durante 1 h. La solución de 2,4-dicloropirimidina (14,9 g, 100 mmol) en 50 ml de THF seco se añadió a la suspensión a -30ºC en una atmósfera Ar con agitación en un período de 30 min. La solución resultante se agitó a -30ºC durante 1 h, después a 0ºC durante 45 min. La reacción se inactivó con una solución de ácido acético (6,4 ml, 104 mmol) y agua (1 ml, 56 mmol) en THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, se enfrió a 0ºC y se trató con la solución de DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona, 22,7 g, 100 mmol) en 30 ml de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se enfrió a 0ºC, se trató con 40 ml de solución acuosa de hidróxido sódico 3 M y se agitó a 0ºC durante 10 min, se añadieron 300 ml de acetato de etilo a la mezcla, la fase orgánica se suspendió y se secó con MgSO_{4}. Después, el disolvente se evaporó, el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/Hexano 1:4) para dar el producto (13,8 g, 48,8%).
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63 
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A 45 ml de hidrazina anhidra se le añadió 2,4-dicloro-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirimidina (7 g, 24,55 mmol) a 0ºC y la suspensión de color amarillo claro resultante se agitó durante 30 min. El precipitado amarillo claro se recogió por filtración. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/Hex/Metanol 2:1:0,1) para dar el producto (3,9 g, 56,6%).
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64 
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Se añadió [2-cloro-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirimidin-4-il]hidrazina (1123 mg, 4 mmol) a 10 ml de ácido fórmico y la mezcla se agitó a 85ºC durante una noche, la solución de color amarillo claro se vertió en 50 ml de agua con hielo con agitación. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y etanol para dar el producto (1010 mg, 92,7%).
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65 
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La suspensión de 7-(3,4-dimetoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-ol (1010 mg, 3,71 mmol) en 10 ml de oxicloruro de fósforo y N,N-dietilanilina (0,5 ml) se calentó a 120ºC durante 3 h. El oxicloruro de fósforo se evaporó al vacío y el residuo se añadió a la mezcla de 20 ml de hielo picado y 15 ml de solución acuosa de NaHCO_{3} saturado. La mezcla se extrajo con 2x150 ml de acetato de etilo y el extracto combinado se secó con MgSO_{4}. El disolvente se evaporó al vacío para dar el producto en forma de un sólido amarillo claro (850 mg, 78,8%).
Con el uso de diversos compuestos obtenidos por el mismo procedimiento que cualquiera de los ejemplos 1-8 o mediante el procedimiento similar al de cualquiera de los Ejemplos 1-8 anteriores, pueden prepararse diversos intermedios triazolopirimidina que tengan diversos sustituyentes C-7.
Ejemplo 9
La mezcla de 5-cloro-7-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidina (57,94 mg, 0,2 mmol), 1-(4-fluorofenil)piperazina.2HCl (55,69 mg, 0,22 mmol) y diisopropiletilamina (85,31 mg, 0,66 mmol) en 3 ml de 2-propanol se agitó a 90ºC durante 3 h, y se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla obtenida, se le añadieron 3 ml de agua con hielo, el sólido blanco producido se recogió por filtración, y se secó para dar el producto puro (56 mg, 64,6%) de 7-(3,4-dimetoxifenil)-5-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-imidazo[1,2-c]pirimidin.
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66 
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Peso molecular: 433,4846
Espectrometría de masas: 434
Grado de actividad: C.
Ejemplo 10
La mezcla de 5-cloro-7-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-c]pirimidina (57,94 mg, 0,2 mmol), 4-aminometilpiridina (23,79 mg, 0,22 mmol), y diisopropiletilamina (38,78, 0,3 mmol) en 2-propanol se agitó a 90ºC durante 20 h, y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y se añadieron 5 ml de agua con hielo. Después, el producto resultante se extrajo con 2x10 ml de acetato de etilo. El extracto combinado se secó sobre MgSO_{4}. Después, el disolvente se evaporó y se añadieron 2 ml de éter. El sólido producido se recogió por filtración y se secó para dar el producto puro (38 mg, 52,6%) de [7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]pirimidin-4-ilmetil-amina.
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67 
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Peso molecular: 361,4031
Espectrometría de masas: 362
Grado de actividad: A
Con el uso de cualquiera de los intermedios I o II y de acuerdo con el procedimiento que es similar al del Ejemplo 9 ó 10, se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 9.
TABLA 9
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
Ejemplo 11
92
A la suspensión de 5-cloro-7-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin (57,94 mg, 0,2 mmol) y 4-aminobenzonitrilo (35,44 mg, 0,3 mmol) en la mezcla de 2,5 ml de 2-propanol y 1,5 ml de H_{2}O se le añadió HCl conc. Después, la mezcla se agitó a 85-90ºC durante una noche, y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido producido se recogió por filtración y se purificó por CCF preparativa para dar el producto deseado de 4-[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-benzonitrilo. (38 mg, 51,2%).
Peso molecular: 371,3983
Espectrometría de masas: 372
Grado de actividad: A
Con el uso de cualquiera de los intermedios I o II y de acuerdo con el procedimiento que es similar al del Ejemplo 11, se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 10.
TABLA 10
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
Ejemplo 12 
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120
A la solución de m-fluoroanilina (88,90 mg, 0,8 mmol) en 1,5 ml de DMSO seco se le añadió terc-butóxido de potasio (94,26 mg, 0,84 mmol) y 5-etilsulfenil-7-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-c]pirimidina (126,16 mg, 0,4 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche y se añadieron 3 ml de agua con hielo. El precipitado producido se recogió por filtración y se lavó con agua, 2-propanol y éter para dar el producto bruto de (3-fluorofenil)-[7-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]amina. El producto bruto se purificó por CCF preparativa para dar el producto puro (127,000 mg, 87,1%).
Espectrometría de masas: 365
Grado de actividad: A
Con el uso de cualquiera de los intermedios I o II y de acuerdo con el procedimiento que es similar al del Ejemplo 12, se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 11.
TABLA 11 
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121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
Ejemplo 13
138
Una solución de 5-cloro-7-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-c]pirimidina 0,26 mmol y tiofenol 0,52 mmol en DMSO se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con solución NaHCO_{3} sat., se diluyó con agua y se extrajo con CHCl_{3}. Los extractos orgánicos se levaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El producto resultante, 5-fenilsulfenil-7-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidina, se concentró y se purificó por cromatografía en columna.
Peso molecular: 363,4414
Espectrometría de masas: 364
Grado de actividad: A
Con el uso de cualquiera de los intermedios I o II y de acuerdo con el procedimiento que es similar al del Ejemplo 13, se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 12.
TABLA 12
139
140
141
142
143
144
145
Ejemplo 14
146 
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A una suspensión de 5-cloro-7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidina (2,0 g, 5,80 mmol) en DMF se le añadió NaH (60% en aceite mineral, 197 mg, 4,93 mmol) a 0ºC en una atmósfera Ar. Después de 10 min, se añadió éster metílico 2-aminonicotínico (1,06 g, 6,96 mmol)m, seguido de otra porción de NaH (60% en aceite mineral, 197 mg, 4,93 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la inactivación con 0,3 ml del ácido acético, la mezcla de reacción se vertió en agua. La fase orgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}. Después de la concentración al vacío, la mezcla que contenía éster metílico del ácido 2-[7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-nicotínico se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
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La mezcla del anterior éster metílico en amoniaco saturado en EtOH (20 ml) se agitó durante 3 días. El sólido resultante se recogió por filtración y se eluyó con MeOH. El secado por estufa de vacío dio 2-[7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-nicotinamida en forma de un sólido amarillo pálido (780 mg, 40%).
Grado de actividad: A
Con el uso de cualquiera de los intermedios I o II y de acuerdo con el procedimiento que es similar al del Ejemplo 14, se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 13.
TABLA 13
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Ejemplo 15
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Una suspensión de 5-cloro-7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidina (50 mg, 0,17 mmol), ácido 2-mercapto-bozoico (53 mg, 0,35 mmol) y K_{2}CO_{3} (48 mg, 0,35 mmol) en EtOH se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción. La extracción se realizó con CHCl_{3} después de la neutralización con HCl 1 N. La capa de CHCl_{3} se lavó con agua y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después, la fase orgánica se concentró para dar el producto bruto. El ácido 2-(7-fenil-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilsulfanil)-benzoico resultante se purificó por recristalización en MeOH (40 mg, 57%).
Con el uso de cualquiera de los intermedios I o II y de acuerdo con el procedimiento que es similar al del Ejemplo 15, se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 14.
TABLA 14
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Ejemplo 16
159
Se disolvió 7-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidina (335 mg, 1,06 mmol) en ácido trifluoroacético (TFA, 5 ml). Después de 5 min, el TFA se evaporó- El residuo se disolvió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió m-CPBA (70%, 524 mg, 2,12 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Se añadió diisopropilamina (598 mg, 4,63 mmol) y tiol (254 mg, 2,28 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El agua se añadió a la mezcla de reacción y la extracción se realizó con CHCl_{3}. La fase orgánica se lavó con salmuera, NaHCO_{3} sat., salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después, la fase orgánica se concentró para dar el producto bruto de 7-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-(piridin-4-ilsulfanil)-imidazo[1,2-c]pirimidina que se purificó por cromatografía en columna (160 mg, 41%).
Peso molecular: 364,429
Espectrometría de masas: 365
Grado de actividad: A
^{1}H-RMN: (DMSO-d6) 3,67 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 8,52 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,06 Hz), 7,54 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 1,45 Hz), 7,80-7,83 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,74-8,76 (m, 2H).
Con el uso de cualquiera de los intermedios I o II y de acuerdo con el procedimiento que es similar al del Ejemplo 16, se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 15.
TABLA 15 
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Ejemplo 17 
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163
A una solución de 4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-2-metoxi-fenol (7,5 g, 18,1 mmol) en 15 ml de THF se le añadió NaH (2,3 g, 56,6 mmol) a 0ºC. Después de 15 min. a 0ºC, se añadió N-feniltriflurometano sulfonamida (10,2 g, 28,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y después se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el triflato en forma de un sólido amarillo claro (6,3 g, 80%).
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164
Se desgasificó una mezcla del triflato de partida (100 mg, 0,23 mmol), di-t-butil-2-bifenilfosfina (17 mg, 0,06 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (21 mg, 0,02 mmol) y carbonato de cesio (113 mg, 0,35 mmol) en un tubo cerrado herméticamente con agitación vigorosa y se llenó con atmósfera Ar. Después de añadir dioxano (5 ml) y la correspondiente amina (50 mg, 1,62 mmol), la mezcla se calentó a 130-135ºC durante 1 día. Enfriada a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 30 ml de CHCl_{3} y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para dar [4-(5-etilsulfanil-imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)-2-metoxi-fenil]-metil-amina (49 mg, 68%).
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165 
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A una solución de la amina secundaria (45 mg, 0,14 mmol), formaldehído (37% en solución acuosa, 30 mg, 1,00 mmol) y NaBH_{3}CN (15 mg, 0,24 mmol) en 5 ml de MeOH se le añadieron 0,8 ml de HCl 1 N. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivó con 0,5 ml de NaOH 1 N. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa para dar amina terciaria (31 mg, 66%).
Con el uso de cualquiera de los intermedios I o II y de acuerdo con el procedimiento que es similar al del Ejemplo 117, se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 16.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 16
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170
Los compuestos mostrados en la Tabla 17 que se presenta a continuación se sintetizaron de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en combinación con síntesis química convencional conocida. Las clases de CI_{50} definidas anteriormente se indican en la tabla.
TABLA 17
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Los compuestos mostrados en la Tabla 18 que se presenta a continuación se sintetizaron de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en combinación con síntesis química convencional conocida.
TABLA 18 
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181 
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(Preparación del Ejemplo 1)
Se granula una mezcla del compuesto sintetizado en el Ejemplo 1 (10,0 mg y estearato de magnesio (3,0 mg) con el uso de una solución acuosa de almidón soluble (7,0 mg/0,07 ml). Los gránulos se secan y se mezclan con 70,0 mg de lactosa y 50,0 mg de almidón de maíz. La mezcla se comprime en un comprimido.
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(Preparación del Ejemplo 2)
El compuesto sintetizado en el Ejemplo 1 (5,0 mg) y cloruro sódico (20,0 mg) se disuelven en agua destilada para obtener un volumen total de 2,0 ml. La solución resultante se filtró y se llenó en una ampolla de 2 ml en un estado estéril. La ampolla se esteriliza y se cierra herméticamente para dar una solución en inyección.
Broncoconstricción anafiláctica en ratas
Se sensibilizan por vía intravenosa (i.v.) ratas Wistar macho de 6 semanas de edad con 10 \mug de IgE de ratón anti-DNP, SPE-7, y 1 día después las ratas se exponen por vía intravenosa con 0,3 ml de solución salina que contiene 1,5 mg de DNP-BSA (30) bajo anestesia con uretano (1000 mg/kg, i.p.) y galamina (50 mg/kg, i.v.). La traquea se cánula para la respiración artificial (2 ml/pulsaciones, 70 pulsaciones/min). La presión de insuflación pulmonar (PIP) se registra mediante un ramificación lateral de cánula conectado a un transductor de presión. El cambio en PIP refleja el cambio de tanto la resistencia como la sumisión de los pulmones. Para evaluar los fármacos preparados en la Preparación del Ejemplo 2, el fármaco (3 mg/kg) se administra i.v. 5 min antes de la exposición. El fármaco de la presente invención muestra fuerte actividad en ensayos in vivo.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula:
182
en la que R^{1} representa -OR^{11}, -SR^{11}, -SOR^{11}, -SO_{2}R^{11}, -NHR^{11}, -NR^{12}R^{13} o -CR^{14}R^{15}R^{11},
R^{11} representa H, fenil carbonilo, tienilo opcionalmente sustituido con COOR^{111} (R^{111} es H o alquilo C_{1}-C_{6}), pirimidilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, imidazolilo opcionalmente sustituido con aquilo C_{1}-C_{6}, triazolilo opcionalmente sustituido con C_{1}-C_{6}, tetrazolilo opcionalmente sustituido con aquilo C_{1}-C_{6}, tiadiazolilo opcionalmente sustituido con C_{1}-C_{6}, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con C_{1}-C_{6}, ciclohexenilo, alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{112}, R^{113} y/o R^{114}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con R^{112}, R^{113} y/o R^{114}, fenilo opcionalmente sustituido con R^{115}, R^{116} y/o R^{117}, piridilo opcionalmente sustituido con R^{115}, R^{116} y/o R^{117}, o un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que opcionalmente contiene hasta 3 heteroátomos del grupo compuesto por N, O y S y opcionalmente sustituido con R^{118},
R^{112} representa halógeno, amino, -COOR^{112a} (R^{112a} representa H o alquilo C_{1}-C_{6}) -CO-NH-CH_{3}, -CO-NH-(CH_{2})_{p}CN (p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6), -NH-COOR^{112a}, pirazinilo, tetrazolilo, dihidrotiofenilo, morfolino, piperidino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, indolilo, piridinilo, tiofenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con triahalógeno,
R^{113} representa halógeno, hidroxi, o alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo,
R^{114} representa halógeno,
R^{115} representa H, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, morfolino-alquil C_{1}-C_{6}-oxi, carboxi-alquil C_{1}-C_{6}-oxi, metilo sustituido con trihalógeno, metoxi sustituido con trihalógeno, alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{115a}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con R^{115a}, tetrazolilo, amidino, -CON(R^{115b})R^{115c}, -SO_{2}N(R^{115b})R^{115c}, -N(R^{115b})R^{115c}, -SO_{2}R^{115d}, -SOR^{115d}, -SR^{115d} o alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con COOR^{115e},
R^{115a} representa uno o dos seleccionados entre el grupo constituido por carboxi, morfolino, morfolino-carbonilo, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con ciano-alquilo C_{1}-C_{6}, metilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, -NH-SO_{2}-CH_{3}, tetrazolilo, dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, y un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene uno átomo de N opcionalmente sustituido con = 0,
R^{115b} representa H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115c} representa H, amino, alquil C_{1}-C_{6} amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, amidino, morfolino-alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, carboxi-alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o dos seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, fenilo, morfolino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alquilo C_{1}-C_{6} y amino sustituido con hidroxi alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo y carboxi,
o R^{115b} y R^{115c} junto con el N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente un átomo de N u O distinto del N adyacente y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115d} representa hidroxi, hidroxi alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-carbonil-alquilo C_{1}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115e} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{116} representa H, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o carbamoílo,
R^{117} representa H, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{118} representa de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, amino, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOR^{118a} (R^{118a} es H o alquilo C_{1}-C_{6}) y = 0,
R^{12} representa alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{q}-OH, -(CH_{2})_{q}-CN (q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6), -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, o alquenilo C_{2}-C_{6},
R^{13} es idéntico a R^{11},
o R^{12} y R^{13} junto con el átomo de N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros que puede o no contener un heteroátomo distinto del átomo de N adyacente seleccionado entre el grupo constituido por O, N y S
el anillo heterocíclico de 4-6 miembros forma opcionalmente un compuesto spiro con dioxaciclopentano, o está opcionalmente condensado con benceno, y/o está opcionalmente sustituido con uno o dos sutituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquil carbonilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, carbamoílo, fenilo, fenilo sustituido con halógeno, fenilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, nitrofenilo, hidroxifenilo, alquil C_{1}-C_{6} carbonil fenilo, alcoxiC_{1}-C_{6} carbonil fenilo, piridilo opcionalmente sustituido con CF_{3}, pirimidilo, cicloalquilo C_{3-7}, dioxolanilo, piperidino, fenilcarbonilo sustituido con halógeno, furilcarbonilo, ciano, dimetilamino, bencilo, resto oxo, piperonilmetilo, difenilmetilo sustituido con halógeno, y trifluorocarbonilamino,
R^{14} y R^{15} son idénticos o diferentes y representan H, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, ciano alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, o alquil carbonilo C_{1}-C_{6};
Y es CH o N;
R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, carbamoílo, o -COOR^{21}
donde R^{21} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es tienilo, piridilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6}, naftilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo condensado con dioxano, fenilo condensado con dioxaciclopentano o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, nitro, amino, hidroxi, alquiltio C_{1}-C_{6}, -OR^{31}, -OR^{32}, -NR^{33}R^{34}, y -SO_{2}R^{35},
donde R^{31} y R^{32} son idénticos o diferentes y representan alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} amino carbonilo, -SO_{2}-R^{311}, o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{312}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido con R^{312},
R^{311} representa alquilo C_{1}-C_{6}, amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino alquil C_{1}-C_{6} amino, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquil C_{1}-C_{6} amino, o un anillo hetero saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o carboxi,
R^{312} representa alcoxi C_{1}-C_{6} halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alquilo C_{1}-C_{6} y amino sustituido con hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, o un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y está opcionalmente sustituido con uno o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, carbamoílo y di(alquil C_{1}-C_{6}) amino,
R^{33} representa H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{34} representa carboxi alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con R^{341},
donde R^{341} representa dimetilamino, alcoxilo C_{1}-C_{6}, morfolino, fenilo, piperazino sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, oxopirrolidino o imidazolilo,
o -N R^{33}R^{34} forma un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo más seleccionado entre el grupo constituido por N, S y O y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
R^{35} representa amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino alquil C_{1}-C_{6}, piperazino opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, o alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquil C_{1}-C_{6}amino, morfolino, piperidino opcionalmente sustituido con carboxi o alquilo C_{1}-C_{6}, o hidroxi alquil C_{1}-C_{6}amino,
o su forma tautomérica o estereoisomérica, o su sal fisiológicamente aceptable.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{1} representa -OR^{11}, -SR^{11}, -NHR^{11} o -NR^{12}R^{13},
R^{11} representa H, fenil carbonilo, tienilo opcionalmente sustituido con COOR^{111} (R^{111} es H o alquilo C_{1}-C_{6}), pirimidilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, triazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, tetrazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, tiadiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, ciclohexenilo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{112}, R^{113} y/o R^{114}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con R^{112}, R^{113} y/o R^{114}, fenilo opcionalmente sustituido con R^{115}, R^{116} y/o R^{117}, piridilo opcionalmente sustituido con R^{115}, R^{116} y/o R^{117}, o un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N y S y opcionalmente sustituido con R^{118},
R^{112} representa halógeno, amino, -COOR^{112a} (R^{112a} representa H o alquilo C_{1}-C_{6}) -CO-NH-CH_{3}, -CO-NH-(CH_{2})_{p}CN, -NH-COOR^{112a}, pirazinilo, tetrazolilo, dihidrotiofenilo, morfolino, piperidino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, indolilo, piridinilo, tiofenilo o fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, y metilo sustituido con triahalógeno,
R^{113} representa halógeno, hidroxi, o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
R^{114} representa halógeno,
R^{115} representa H, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, morfolino-alquil C_{1}-C_{6}-oxi, carboxi-alquil C_{1}-C_{6}-oxi, metilo sustituido con trihalógeno, metoxi sustituido con trihalógeno, alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{115a}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con R^{115a}, tetrazolilo, amidino, -CON(R^{115b})R^{115c}, -SO_{2}N(R^{115b})R^{115c}, -N(R^{115b})R^{115c}, -SO_{2}R^{115d}, -SOR^{115d}, -SR^{115d} o alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con COOR^{115e},
R^{115a} representa uno o dos seleccionados entre el grupo constituido por carboxi, morfolino, morfolino-carbonilo, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con ciano-alquilo C_{1}-C_{6}, metilamino-carbonilo, dimetilaminocarbonilo, -NH-SO_{2}-CH_{3}, tetrazolilo, dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, y un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene un átomo de N opcionalmente sustituido con = 0,
R^{115b} representa H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115c} representa H, amino, alquil C_{1}-C_{6}amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, amidino, morfolino-alquil C_{1}-C_{6} carbonil, carboxi-alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcinalmente sustituido con uno o dos seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxi, fenilo, morfolino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alquilo C_{1}-C_{6} y amino sustituido con hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi-carbonilo C_{1}-C_{6}, y carboxi,
o R^{115b} y R^{115c} junto con el N adyacente forman un anillo hetero saturado de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente un átomo de N o S distinto del N adyacente y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115d} representa hidroxi, hidroxi alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-carbonil-alquilo C_{1}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115e} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{116} representa H, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o carbamoílo,
R^{117} representa H, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{118} representa de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, amino, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOR^{118a} (H o alquilo C_{1}-C_{6}) y = 0,
R^{12} representa alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{q}-OH, -(CH_{2})_{q}-CN (q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6), -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, o alquenil C_{2}-C_{6})-CH_{2}-CH=CH_{2}),
R^{13} es idéntico a R^{11},
o R^{12} y R^{13} junto con el átomo de N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros que puede o no contener un heteroátomo distinto del átomo de N adyacente seleccionado entre el grupo constituido por O, N y S,
el anillo heterocíclico de 4-6 miembros forma opcionalmente el compuesto spiro con dioxaciclopentano, o está opcionalmente condensado con benceno, y/o está opcionalmente sustituido con uno o dos sutituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, carbamoílo, fenilo, fenilo sustituido con halógeno, fenilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, nitrofenilo, hidroxifenilo, alquil C_{1}-C_{6} carbonil fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil fenilo, piridilo opcionalmente sustituido con CF_{3}, pirimidilo, cicloalquilo C_{3-7}, dioxolanilo, piperidino, fenilcarbonilo sustituido con halógeno, furilcarbonilo, ciano, dimetilamino, bencilo, resto oxo, piperonilmetilo, difenilmetilo sustituido con halógeno, y trifluorocarbonil-amino,
Y es CH o N;
R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o carbamoílo;
R^{3} es tienilo, piridilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo condensado con dioxano, fenilo condensado con dioxaciclopentano o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, nitro, amino, hidroxi, alquiltio C_{1}-C_{6}, -OR^{31}, -OR^{32}, -NR^{33}R^{34}, y -SO_{2}R^{35},
donde R^{31} y R^{32} son idénticos o diferentes y representan nitro, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} amino carbonilo, -SO_{2}-R^{311}, o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{312}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido con R^{312},
R^{311} representa alquilo C_{1}-C_{6}, amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino alquil C_{1}-C_{6} amino, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquil C_{1}-C_{6}, o un anillo hetero saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o carboxi,
R^{312} representa uno seleccionado entre el grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alquilo C_{1}-C_{6} y amino sustituido con hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, o un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, carbamoílo o di(alquil C_{1}-C_{6}) amino,
R^{33} representa H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{34} representa carboxi alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con R^{341},
donde R^{341} representa dimetilamino, alcoxilo C_{1}-C_{6}, morfolino, fenilo, piperazino sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, oxopirrolidino o imidazolilo,
o -N R^{33}R^{34} forma morfolino opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, tiazinano opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, pipridino opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, o pirrolidino opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
R^{35} representa amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino alquil C_{1}-C_{6} amino, hidroxi alquil C_{1}-C_{6}amino, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquil C_{1}-C_{6} amino, morfolino, piperazino opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6}, o piperidino opcionalmente sustituido con carboxi,
o su forma tautomérica o estereosimérica, o su sal fisiológicamente aceptable.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{1} representa -OR^{11}, -SR^{11} o -NHR^{11}
R^{11}
representa fenilo opcionalmente sustituido con R^{115}, R^{116} y/o R^{117}, piridilo opcionalmente sustituido con R^{115}, R^{116} y/o R^{117}, o un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 átomos de N y opcionalmente sustituido con R^{118},
R^{115} representa H, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, morfolino-alquil C_{1}-C_{6}-oxi, carboxi-aqluil C_{1}-C_{6}-oxi, metilo sustituido con trihalógeno, metoxi sustituido con trihalógeno, alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{115a}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con R^{115a}, tetrazolilo, amidino, -CON(R^{115b})R^{115c}, -SO_{2}N(R^{115b})R^{115c}, -N(R^{115b})R^{115c}, -SO_{2}R^{115d}, -SOR^{115d}, -SR^{115d} o alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con COOR^{115e},
R^{115a} representa uno o dos seleccionados entre el grupo constituido por morfolino, morfolino-carbonilo, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, carbamoílo, metilamino-carbonilo, dimetilaminocarbonilo, -NH-SO_{2}-CH_{3}, dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, y un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene un átomo de N opcionalmente sustituido con =0,
R^{115b} representa H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115c} representa H, amino, amidino, morfolino-alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, carboxi-alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcinalmente sustituido con uno o dos seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, fenilo, morfolino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alquilo C_{1}-C_{6} y amino sustituido con hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, y carboxi,
o R^{115b} y R^{115c} junto con el N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente un átomo N o S distinto del N adyacente y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115d} representa alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-carbonil-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115e} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{116} representa H, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o carbamoílo,
R^{117} representa H, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{118} representa alquilo C_{1}-C_{6}, amino, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOR^{118a} (R^{118a} es H o alquilo C_{1}-C_{6}) y = 0 (mono o di),
Y es CH o N;
R^{2} es H;
R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por -OR^{31}, -OR^{32} y -NR^{33}R^{34},
donde R^{31} y R^{32} son idénticos o diferentes y representan alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{312}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido con R^{312},
R^{312} representa uno seleccionado entre el grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alquilo C_{1}-C_{6} y amino sustituido con hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, o un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, carbamoílo y di(alquil C_{1}-C_{6}) amino,
R^{33} representa H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{34} representa alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6},
o -N R^{33}R^{34} forma morfolino opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
o su forma tautomérica o estereosimérica, o su sal fisiológicamente aceptable.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por los siguientes compuestos:
[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(1H-indazol-6-il)-amina;
2-[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-benzamida;
2-[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-5-metoxi-benzamida;
2-[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-bencenosulfonamida;
[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il]-(1H-indazol-6-il)-amida;
4-amino-2-[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-benzamida;
(7-(3-metoxi-4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(4-metoxi-fenil)-amina;
[7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-p-tolil-amina;
(2-metanosulfonil-fenil)-(7-(3-metoxi-4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-amina;
2-[7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-nicotinamida;
2-[7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-benzamida;
(2-metanosulfonil-fenil)-[7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-amina;
4-[7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-fenol;
[7-(3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(4-metoxi-fenil)-amina; y
2-[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]-nicotinamida
o su forma tautomérica o estereoisomérica, o su sal fisiológicamente aceptable
5. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende en que los compuestos de fórmula general (II)
183
en la que
Y es CH o N;
R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, carbamoílo, o -COOR^{21}
donde R^{21} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es tienilo, piridilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6}, naftilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo condensado con dioxano, fenilo condensado con dioxaciclopentano o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, nitro, amino, hidroxi, alquiltio C_{1}-C_{6}, -OR^{31}, -OR^{32}, -NR^{33}R^{34}, y -SO_{2}R^{35},
donde R^{31} y R^{32} son idénticos o diferentes y representan alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} amino carbonilo, -SO_{2}-R^{311}, o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{312}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido con R^{312},
R^{311} representa alquilo C_{1}-C_{6}, amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino alquil C_{1}-C_{6} amino, alcoxi carbonil C_{1}-C_{6} alquil C_{1}-C_{6} amino C_{1}-C_{6}, un anillo hetero saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o carboxi,
R^{312} representa alcoxi C_{1}-C_{6} halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alquilo C_{1}-C_{6} y amino sustituido con hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}, o un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y está opcionalmente sustituido con uno o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, carbamoílo y di(alquil C_{1}-C_{6}) amino,
R^{33} representa H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{34} representa carboxi alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con R^{341},
donde R^{341} representa dimetilamino, alcoxilo C_{1}-C_{6}, morfolino, fenilo, piperazino sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, oxopirrolidino o imidazolilo,
o -N R^{33}R^{34} forma un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo más seleccionado entre el grupo constituido por N, S y O y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
R^{35} representa amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino alquil C_{1}-C_{6} amino, piperazino opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, o alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquil C_{1}-C_{6} amino, morfolino, piperidino opcionalmente sustituido con carboxi o alquilo C_{1}-C_{6}, o hidroxialquilamino C_{1}-C_{6},
se hacen reaccionar con compuestos de fórmula general (III).
(III)HR^{1}
en la que
R^{1} representa -OR^{11}, -SR^{11}, -SOR^{11}, -SO_{2}R^{11}, -NHR^{11} o -NR^{12}R^{13} o -CR^{14}R^{15}R^{11},
R^{11} representa H, fenil carbonilo, tienilo opcionalmente sustituido con COOR^{111} (R^{111} es H o alquilo C_{1}-C_{6}), pirimidilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, triazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, tetrazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, tiadiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, ciclohexenilo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{112}, R^{113} y/o R^{114}, fenilo opcionalmente sustituido con R^{115}, R^{116} y/o R^{117}, piridilo opcionalmente sustituido con R^{115}, R^{116} y/o R^{117}, o un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S y opcionalmente sustituido con R^{118},
R^{112} representa halógeno, amino, -COOR^{112a} (R^{112a} representa H o alquilo C_{1}-C_{6}) -CO-NH-CH_{3}, -CO-NH-(CH_{2})_{p}CN, (p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6), -NH-COOR^{112a}, pirazinilo, tetrazolilo, dihidrotiofenilo, morfolino, piperidino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, indolilo, piridinilo, tiofenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con trihalógeno,
R^{113} representa halógeno, hidroxi, o alcoxi-carbonilo C_{1}-C_{6},
R^{114} representa halógeno,
R^{115} representa H, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, morfolino-alquil C_{1}-C_{6}-oxi, carboxi-alquil C_{1}-C_{6}-oxi, metilo sustituido con trihalógeno, metoxi sustituido con trihalógeno, alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R^{115a}, ciclo-alquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con R^{115a}, tetrazolilo, amidino, -CON(R^{115b})R^{115c}, -SO_{2}N(R^{115b})R^{115c}, -N(R^{115b})R^{115c}, -SO_{2}R^{115d}, -SOR^{115d}, -SR^{115d} o alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con COOR^{115e},
R^{115a} representa uno o dos seleccionados entre el grupo constituido por carboxi, morfolino, morfolino-carbonilo, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con ciano-alquilo C_{1}-C_{6}, metilamino-carbonilo, dimetilaminocarbonilo, -NH-SO_{2}-CH_{3}, tetrazolilo, dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, y un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene un átomo de N opcionalmente sustituido con = 0,
R^{115b} representa H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115c} representa H, amino, alquil C_{1}-C_{6}amino C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, amidino, morfolino-alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, carboxi-alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcinalmente sustituido con uno o dos seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxi, fenilo, morfolino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alquilo C_{1}-C_{6} y amino sustituido con hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-, y carboxi,
o R^{115b} y R^{115c} junto con el N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente un átomo de N o S distinto del N adyacente y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115d} representa hidroxi, hidroxi alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-carbonil-alquilo C_{1}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil alquilo C_{1}-C_{6},
R^{115e} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{116} representa H, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o carbamoílo,
R^{117} representa H, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{118} representa de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, amino, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOR^{118a} (R^{118a}es H o alquilo C_{1}-C_{6}) y = 0,
R^{12} representa alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{q}-OH, -(CH_{2})_{q}-CN (q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6), -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, o alquenilo C_{2}-C_{6} (-CH_{2}-CH=CH_{2}),
R^{13} es idéntico a R^{11},
o R^{12} y R^{13} junto con el átomo de N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros que puede o no contener un heteroátomo distinto del átomo de N adyacente seleccionado entre el grupo constituido por O, N y S,
el anillo heterocíclico de 4-6 miembros forma opcionalmente el compuesto spiro con dioxaciclopentano, o está opcionalmente condensado con benceno, y/o está opcionalmente sustituido con uno o dos sutituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, carbamoílo, fenilo, fenilo sustituido con halógeno, fenilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, nitrofenilo, hidroxifenilo, alquil C_{1}-C_{6} carbonil fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonil fenilo, piridilo opcionalmente sustituido con CF_{3}, pirimidilo, cicloalquilo C_{3-7}, dioxolanilo, piperidino, fenilcarbonilo sustituido con halógeno, furilcarbonilo, ciano, dimetilamino, bencilo, resto oxo, piperonilmetilo, difenilmetilo sustituido con halógeno, y trifluorocarbonilamino,
R^{14} y R^{15} son idénticos o diferentes y representan H, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, ciano alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}(-CH_{2}-CH=CH_{2}), o alquil C_{1}-C_{6} carbonilo;
en disolventes inertes, si es apropiado en presencia de una base y/o en presencia de un adyuvante.
6. Un medicamento que comprende el compuesto reivindicado en la reivindicación 1 o su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable en forma de un ingrediente activo.
7. Una composición médica que comprende el compuesto reivindicado en la reivindicación 1 o su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable junto con uno o más excipientes farmacológicamente aceptables.
8. Uso del compuesto reivindicado en la reivindicación 1 o su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable para la preparación de medicamentos.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas con actividad de tirosina quinasa Syk.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y prevención de enfermedades alérgicas seleccionadas entre el grupo constituido por asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, alergia a los alimentos, alergia por contacto, urticaria, conjuntivitis y catarro primaveral.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 para la preparación de medicamentos para inmunosupresión.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y prevención de la coagulación.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y prevención de un tumor.
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