ES2398246T3 - 8-fenil-7,8-dihidropirido(2,3-d) pirimidin-7-onas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que es 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida**Fórmula** o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

8-fenil-7,8-dihidropirido[2,3-d] pirimidin-7-onas
Sumario de la Invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a su uso como productos farmacéuticos, particularmente como inhibidores de la quinasa p38, para el tratamiento de ciertas enfermedades y afecciones.
Antecedentes de la Invención
La transducción de señales intracelulares es el medio por el que las células responden a estímulos extracelulares. Independientemente de la naturaleza del receptor de la superficie celular (por ejemplo, proteína tirosina quinasa o acoplada a proteína G de siete dominios transmembrana), las proteína quinasas y las fosfatasas, junto con las fosfolipasas son la maquinaria esencial por la que la señal se transmite adicionalmente dentro de la célula [Marshall,
J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Las proteína quinasas pueden clasificarse en cinco clases, siendo las dos clases principales tirosina quinasas y serina/treonina quinasas, dependiendo de si la enzima fosforila su sustrato o sustratos en restos específicos de tirosina o tirosinas o serina/treonina o treoninas [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991].
Ahora se sabe que tres rutas intracelulares relacionadas principales, las quinasas activadas por mitógeno o MAPK, transducen señales de muchos estímulos extracelulares tales como tensión ambiental, agentes infecciosos, citoquinas y factores de crecimiento. Las MAPK modulan la actividad de numerosas funciones celulares tales como la translocación y activación de factores de transcripción que controlan la transcripción de moléculas efectoras tales como citoquinas, COX-2 e iNOS; la actividad de quinasas corriente abajo que afectan a la traducción de ARNm; y rutas del ciclo celular por medio de la transcripción o modificación de enzimas. Una de estas tres rutas principales es la ruta de la MAPK p38, que se refiere en la mayoría de los tipos celulares a la isoforma p38! que se expresa de forma ubicua. El papel de p38 en una multitud de funciones, particularmente relacionadas con la respuesta inflamatoria, se ha esclarecido usando inhibidores selectivos de p38 en numerosos estudios in vitro e in vivo. Estas funciones se han revisado extensivamente y puede encontrarse un resumen en Nature Reviews [Kumar, S. Nature Rev. Drug Discovery, 2:717 (2003)]
En varias enfermedades crónicas que, según se sabe ahora, tienen una patofisiología subyacente común, denominada inflamación, se generan estímulos extracelulares, tales como los descritos anteriormente. Un ataque ambiental o una lesión celular local activa rutas de respuesta celular, incluyendo pero sin limitación p38; las células locales después generan citoquinas y quimioquinas, reclutando a su vez linfocitos tales como neutrófilos y otros granulocitos. En una respuesta secundaria, las consecuencias incluyen el reclutamiento de linfocitos adicionales tales como células fagocíticas adicionales o células T citotóxicas, y finalmente se inicia la respuesta inmune adaptativa por medio de la activación de células T. Actualmente no se entiende completamente cómo esta respuesta inflamatoria aguda se convierte en una respuesta crónica que conduce a enfermedades tales como artritis reumatoide (RA), aterosclerosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), etc. Sin embargo, se reconoce que las características de la inflamación contribuyen a un gran número de enfermedades crónicas y se ha aceptado que rutas tales como la ruta de p38 contribuyen al inicio de enfermedades inflamatorias.
Por ejemplo, la aterosclerosis se considera una enfermedad inflamatoria crónica que se desarrolla en respuesta a lesiones en las paredes de los vasos y se caracteriza por el desarrollo complejo de un ateroma oclusivo y protrombótico. La patogénesis de esta lesión generalmente implica disfunción endotelial (reducción del NO biodisponible), expresión de moléculas de adhesión, adhesión e infiltración de leucocitos, generación de citoquinas y factores de crecimiento, acumulación de células espumosas, expansión de lípidos y matriz extracelular, activación de metaloproteasas de matriz (MMP) y proliferación de células del músculo liso vascular.
El descubrimiento de p38 (denominada inicialmente CSBP y ahora p38; las isoformas p38! y p38∀ son las dianas de los compuestos descritos) proporcionó un mecanismo de acción de una clase de compuestos antiinflamatorios de los que SK&F 86002 era el ejemplo prototipo. Estos compuestos inhibían la síntesis de IL-1 y TNF en monocitos humanos a concentraciones en el bajo intervalo uM [Lee, y col., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835 (1988)] y presentaban actividad en modelos animales que son refractarios a inhibidores de la ciclooxigenasa [Lee; y col., Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)].
El mecanismo por el cual las señales de estrés (incluyendo infección bacteriana y viral, citoquinas pro-inflamatorias, oxidantes, luz UV y tensión osmótica) activan a la p38 es por medio de la activación de quinasas corriente arriba de p38 que, a su vez, fosforilan p38 en la treonina 180 y en la tirosina 182 dando como resultado la activación de p38. La MAPKAP quinasa-2 y la MAPKAP quinasa-3 se han identificado como sustratos corriente abajo de CSBP/p38 que, a su vez, fosforila la proteína de choque térmico Hsp27 y otros sustratos. Otros sustratos corriente abajo que se sabe que se fosforilan por p38 incluyen quinasas (Mnk1/2, MSK1/2 y PRAK) y factores de transcripción (CHOP, MEF2, ATF2 y CREB). Aunque siguen sin conocerse muchas de las rutas de señalización necesarias para la transducción de estímulos de estrés, parece evidente que están implicados muchos de los sustratos para p38 indicados anteriormente. [Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997) y Lee, J. C. et al, Pharmacol. Ther. vol. 82,
nos. 2-3, páginas 389-397, 1999]. También están apareciendo pruebas de que p38 está implicada en la modulación de la actividad de la ruta de señalización de NF-kB por medio de un papel en la acetilación o fosforilación de histonas o por medio de la reducción de la competencia de transcripción del complejo NF-kB [Saccini, S. Nature Immunol., 3: 69-75, (2002); Carter, AB et al J Biol Chem 274: 30858-63 (1999)]. Finalmente, se ha descrito un papel para p38 en la generación de respuestas a IFN por medio de la activación por el receptor de IFN de Tipo I [Platanias, Pharmacol. Therap. 98:129-142 (2003)]. La activación de p38 está implicada en la regulación de la transcripción de genes sensibles a IFN por medio de la modificación de factores de la transcripción específicos que se unen a elementos promotores en esos genes. No se ha demostrado de forma concluyente la fosforilación directa de STAT por p38.
Además de inhibir la regulación positiva de IL-1 y TNF en respuesta a estímulos inflamatorios, los inhibidores de la quinasa p38 (por ejemplo, SK&F 86002 y SB-203580) son eficaces en varios tipos celulares diferentes para reducir la síntesis de una amplia diversidad de proteínas pro-inflamatorias incluyendo IL-6, IL-8, GM-CSF, RANTES y COX
2. También se ha demostrado que los inhibidores de la quinasa p38 reprimen la expresión inducida por TNF de VCAM-1 en células endoteliales, la fosforilación inducida por TNF y la activación de PLA2 citosólica y la síntesis estimulada por IL-1 de colagenasa y estromelisina. Estos y otros datos demuestran que p38 está implicada no solo en la síntesis de citoquinas en respuesta al estrés, sino también en la propagación de la señalización posterior con citoquinas [CSBP/P38 kinase revisado en Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
La interleuquina-1 (IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) son citoquinas inflamatorias importantes producidas por una diversidad de células, tales como monocitos, macrófagos y células del músculo liso. Se ha demostrado que la IL-1 media una diversidad de actividades biológicas que se consideran importantes en la inmunorregulación y otras afecciones fisiológicos tales como inflamación [véase, por ejemplo, Dinarello y col., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. La miríada de actividades biológicas conocidas de la IL-1 incluyen la activación de células T adyuvantes, la inducción de fiebre, la estimulación de la producción de prostaglandinas o colagenasa, la quimiotaxis de neutrófilos, la inducción de proteínas de fase aguda y la supresión de los niveles plasmáticos de hierro.
Hay muchas patologías en las que una producción excesiva o no regulada de IL-1 está implicada en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Estas patologías incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico u otras patologías inflamatorios agudas o crónicas tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxinas o la enfermedad inflamatoria del intestino; tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubeola y sinovitis aguda. Las pruebas también asocian la actividad de IL-1 a la diabetes y células ∀ pancreáticas [revisión de las actividades biológicas que se han atribuido a IL-1, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)].
Una producción excesiva o no regulada de TNF se ha implicado en la mediación o exacerbación de varias enfermedades incluyendo la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, malaria cerebral, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión de reperfusión, reacción de injerto contra hospedador, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infecciones, tales como gripe, caquexia secundaria a una infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de tejido cicatrizado, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o piresis.
Las enfermedades inflamatorias también están marcadas por un aumento de la IL-6 y en la proteína C reactiva (CRP), siendo ambas proteínas sensibles a la inhibición por inhibidores de p38. La estimulación por IL-6 de la producción de CRP se inhibe directamente por inhibidores de p38 en células del endotelio vascular humano y la CRP se produce por hepatocitos en respuesta a la IL-6. La CRP se considera un factor de riesgo importante para enfermedades cardiovasculares [Circulation 2003,107: 363-369] y puede ser un factor de riesgo independiente significativo para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica [Circulation 2003, 107:1514-1519]. La IL-6 también está regulada positivamente en la endometriosis [Bedaiwy y col., 2002, Human Reproduction 17:426-431; Witz, 2000, Fertility and Sterility 73: 212-214].
La interleuquina-8 (IL-8) y RANTES son factores quimiotácticos producidos por varios tipos celulares incluyendo células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales, células epiteliales, neutrófilos y células T. La producción de quimioquinas se induce por estímulos proinflamatorios tales como IL-1, TNF o lipopolisacárido (LPS) o por infección viral. La IL-8 estimula varias funciones in vitro. Se ha demostrado que tiene propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, linfocitos T y basófilos. Además, induce la liberación de histamina desde basófilos de individuos normales y atópicos así como la liberación de enzimas lisosomales y el estallido respiratorio de neutrófilos. También se ha demostrado que la IL-8 aumenta la expresión superficial de Mac-1 (CD11b/CD18) en neutrófilos sin la síntesis de proteínas de novo, lo cual puede contribuir a un aumento de la adhesión de los neutrófilos a las células del endotelio vascular. Muchas enfermedades se caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos. Ciertas afecciones, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asociadas con un aumento en la producción de IL-8 se beneficiarían por compuestos que reprimen la producción de IL-8. RANTES se produce por células tales como células epiteliales y por el músculo liso de las vías respiratorias en respuesta a una infección o estimulación por citoquinas. Su quimioatracción principal es para subtipos de células T y monocitos sanguíneos.
La IL-1, el TNF y otras citoquinas afectan a una amplia diversidad de células y tejidos y estas citoquinas, así como otras citoquinas derivadas de citoquinas, son importantes como mediadores inflamatorios críticos de una amplia diversidad de patologías y afecciones. La inhibición de estas citoquinas es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estas patologías.
Además de la implicación de la señalización de p38 en la producción de IL-1, TNF, IL-8, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasa y estromelisina, también se requiere la transducción de señales por medio de CSBP/p38 para las funciones efectoras de varias de estas mismas proteínas proinflamatorias más otras muchas. Por ejemplo, algunos factores de crecimiento tales como VEGF, PDGF y NGF transmiten señales a través de receptores de la superficie que, a su vez, activan rutas de señalización celular incluyendo la MAPK p38 [Ono, K. y Han, J., Cellular Signalling, 12 1-13 (2000); Kyriakis, JM y Avruch, J. Physiol Rev 81: 807-869 (2001)]. TGF#, una molécula clave en el control de la respuesta inflamatoria, también activa p38 como consecuencia del compromiso del receptor de TGF∀. La implicación de CSBP/p38 en múltiples rutas de transducción de señales inducidas por estrés proporciona un fundamento adicional para la utilidad potencial de CSBP/p38 en el tratamiento de enfermedades debidas a una activación excesiva y destructiva del sistema inmune o la inflamación crónica. Esta expectativa se confirma por las potentes y diversas actividades descritas por inhibidores de la quinasa CSBP/p38 [Badger, y col., J. Pharm. Exp. Thera. 279(3): 1453-1461, (1996); Griswold, y col., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996); Jackson, y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687-692 (1998); Underwood, y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281-288 (2000); Badger, y col., Arthritis Rheum. 43, 175-183 (2000)].
La inflamación crónica también se caracteriza por una remodelación y reparación en curso del tejido afectado, que conduce en algunos casos a un exceso de tejido fibrótico. El papel de la MAPK p38 en la fibrosis se confirma por el descubrimiento de que esta enzima media la señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-∀) en marcadores y proteínas de fibrosis. Por ejemplo, se ha demostrado que el TGF-∀ aumenta la actividad quinasa en la MAPK p38 a través de la quinasa TAK-1 activada por TGF-∀ (Hanafusa y col., 1999, J. Biol. Chem. 274:2716127167). Además, el inhibidor de p38 SB-242235 inhibió los aumentos inducidos por TGF-∀ de la fibronectina y trombospondina (Laping y col., 2002, Molec. Pharmacol. 62:58-64). Estos resultados demuestran que la MAPK p38 es un intermedio de señalización clave para el efecto de la citoquina profibrótica TGF-∀ sobre componentes de la matriz extracelular y marcadores de fibrosis.
P38 también desempeña un papel en la dirección de la supervivencia y apoptosis de células en respuesta a diversos estímulos. Tanto la supervivencia como la apoptosis las puede regular la p38 dependiendo del estímulo y del tipo celular [Morin y Huot, Cancer Research. 64:1893-1898 (2004)]. Por ejemplo, el TGF-beta puede estimular la apoptosis en hepatocitos murinos por medio de la activación de gadd45b, una proteína implicada en el control del ciclo celular, en un proceso mediado por p38 [Yoo y col., J. Biol. Chem. 278:43001-43007, (2003)]. En una ruta de respuesta diferente, el estrés UV puede activar la p38 e inducir la apoptosis de una célula dañada. También se ha demostrado que p38 promueve la supervivencia de linfocitos en respuesta a condiciones de estrés, incluyendo los neutrófilos y las células T CD8+.
La solicitud de patente WO02/059083 desvela compuestos de 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona 2,4,8-trisustituida y composiciones para su uso en terapia tales como inhibidores de quinasa CSBP/p38. La solicitud de patente US2003/092712 desvela agentes inhibidores de quinasa p38 de (halobenzo)carbonil))heterociclilo condensados a fenilo.
Sigue existiendo la necesidad de un tratamiento, en este campo, de compuestos que sean antiinflamatorios supresores de citoquinas, es decir compuestos que sean capaces de inhibir la quinasa CSBP/p38/RK. La presente invención se refiere a estos nuevos compuestos que son inhibidores de la quinasa p38.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido [2,3d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y a composiciones farmacéuticas que comprenden 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8dihidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso de una cantidad eficaz de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida o un compuesto de sal farmacéuticamente aceptable de la misma en el tratamiento de una enfermedad mediada por quinasa CSBP/RK/p38.
Se desvela un compuesto de Fórmula (I) y (Ia) que tiene la estructura:
R1 R1 (R1')g
(R1')g
G3 G2 G4 G2
O N
G1
X O
N
G1
X
R3 R3
(I) o (Ia)
en la que:
G1 y G2 son independientemente nitrógeno;
5 G3 es CH2; G4 es CH; R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb
o N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb; R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, 10 ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13;
Rb es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos;
X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') o
15 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; X1 es N(R11), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-OC(O)CH2-;
20 Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos los restos excepto el resto hidrógeno están opcionalmente sustituidos o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede
25 contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R2 es el resto (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3);
30 R2' es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-, cicloalquilalquilo C3-, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R2" es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde estos restos, 35 excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; o donde R2" es el resto
(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3); A1 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; A2 es alquilo C1-10 un opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril
40 alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; A3 es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido; R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
45 cada uno de R4 y R14 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-C4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un
50 heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno; cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4 o R4' y R14'
junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre NR9'; R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4
o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH;
5 R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R12 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4
10 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R13 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4
15 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-1, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6,
20 cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9';
g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4;
25 n' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6;
30 v es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre; o
una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la invención
35 La presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I) y (Ia), (II) y (IIa), (III) y (IIIa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI) y (VIa-VIi), (VII), (VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (B), y (B1) y a una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables. Como se observará fácilmente, la diferencia entre los compuestos de Fórmula (I) y (Ia) reside en la insaturación del sistema de anillo. La diferencia entre los compuestos de Fórmula (I) y (Ia) y los compuestos de Fórmula (II) y (IIa), (III) y (IIIa), (IV) y (IVa), (V) y (Va),
40 (VI) y (VIa-VIi), etc., reside en la sustitución del anillo en el resto arilo o heteroarilo del sustituyente R1, y en la posición en el anillo del nitrógeno o nitrógenos para el resto piridilo o pirimidina, cuando sea aplicable.
Los términos R1, R2, Rx, X y R3, etc. respectivos, son los mismos para ambos grupos dentro de las fórmulas en sí mismas, por ejemplo, en las Fórmulas (I) y (Ia), y excepto para los términos adicionales G5/G6/G7/G8, aplicables en todas las fórmulas del presente documento. Para los fines del presente documento, todo lo que puede aplicarse a la
45 Fórmula (I) también se aplica a la Fórmula (Ia) a menos que se indique otra cosa, y para el resto de compuestos de Fórmula (II) y (IIa), etc. a menos que se especifique otra cosa.
Se acepta que para los compuestos de Fórmula (I) y (Ia) donde G3 y G4 son ambos carbono, y G1 y G2 son ambos nitrógeno, el sistema de anillos del núcleo se considera una 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona 2,4,8-trisustituida.
Los compuestos de Fórmula (I) y (Ia) se representan adicionalmente mediante la estructura:
R1 R1 (R1')g
(R1')g
G3 G2 G4 G2
O N
G1
X O
N
G1
X
R3 R3
(I) o (Ia)
en la que:
G1 y G2 son independientemente nitrógeno;
5 G3 es CH2; G4 es CH; R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb
o N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb; R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, 10 ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13; X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2")o
N(R10')Rh NH-C(=N-CN)NRqRq'; X1 es N(R11), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2
15 C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-OC(O)CH2-;
Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde todos estos restos,
20 excluyendo el hidrógeno, están opcionalmente sustituidos, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
A1 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; 25 A2 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril
alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; A3 es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido; R2 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10,
heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y
30 donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces, independientemente en cada caso, con alquilo C1-10, halo-alquilo C1-10 sustituido, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, halógeno, -C(O), ciano, nitro, arilo, aril alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo,
35 heterociclil-alquilo C1-10, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNR10S(O)2R7, (CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nNReRe'-alquilo C1-4 NReRe', (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2 NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)N NReRe', (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NReRe', (CR10R20)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R20)nOC(Z) NReRe', (CR10R20)nNR10C(Z) NReRe' o (CR10R20)nNR10C(Z)OR7;o
40 donde R2 es el resto (CR10R20)q'X1(CR10R20)q C(A1)(A2)(A3) o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3); R2' es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y
45 donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces, independientemente, con alquilo C1-10, halo-alquilo C1-10 sustituido, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, halógeno, -C(O), ciano, nitro, arilo, aril alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNR10S(O)2R7,
50 (CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nNReRe'-alquilo C1-4 NReRe', (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2 NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)N NReRe',
(CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NReRe', (CR10R20)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R20)nOC(Z)
NReRe', (CR10R20)nNR10C(Z) NReRe' o (CR10R20)nNR10C(Z)OR7;
R2"
es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10,
5
heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y
donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces,
independientemente en cada caso, con alquilo C1-10, halo-alquilo C1-10 sustituido, alquenilo C2-10, alquinilo
C2-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10,
halógeno, -C(O), ciano, nitro, arilo, aril alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C1-10, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNR10S(O)2R7,
(CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nNReRe'-alquilo C1-4 NReRe', (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2 NReRe',
(CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)N NReRe',
(CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NReRe', (CR10R20)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R20)nOC(Z)
15
NReRe', (CR10R20)nNR10C(Z) NReRe' o (CR10R20)nNR10C(Z)OR7; o
donde R2" es el resto (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3);
R3
es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y
donde estos restos están todos opcionalmente sustituidos una o más veces, independientemente en cada
caso, con hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-10, halo-alquilo C1-10 sustituido, alquenilo C2-10, alquinilo C2
10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10,
(CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNR10S(O)2R7, (CR10R20)nNR16R26,
25
(CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR16R26, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6,
(CR10R20)nC(Z)NR16R26, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR16R26,
(CR10R20)nOC(Z)NR16R26, (CR10R20)nNR10C(Z)NR16R26 o (CR10R20)nNR10C(Z)OR7;
cada uno de R4 y R14 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C37, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no sustituido o sustituido de 4 a 7 miembros donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno; y
35 donde los restos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-4, y los anillos ciclados R4 y R14 están opcionalmente sustituidos, de 1 a 4 veces, independientemente en cada caso, con hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-10 sustituido con hidroxi; alcoxi C1-10; halo-alcoxi C1-10 sustituido; alquilo C1-10; halo-alquilo C1-10 sustituido; SR5; S(O)R5; S(O)2R5; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR4'R14'; (CR10R20)n N(R10')C(Z)OR7; (CR10R20)n N(R10')C(Z)NRdRd'; NR4'C(O)-alquilo C1-10; NR4'C(O)arilo; NR4'R14'; ciano, nitro, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-10; un arilo o aril-alquilo C14 no sustituido o sustituido; un heterociclilo o alquilo C1-4 heterocíclico no sustituido o sustituido; un heteroarilo o heteroalquilo C1-4 no sustituido o sustituido y donde estos restos que contienen arilo, heterociclilo o heteroarilo están sustituidos una o dos veces, independientemente en cada caso, con halógeno; alquilo C1-4, hidroxi; alquilo C1-4 sustituido con hidroxi; alcoxi C1-4; S(O)m-alquilo; amino,
45 alquilamino C1-4 mono y di-sustituido o CF3;
cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4 o R4' y R14' pueden ciclarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9';
cada uno de R4"y R14" se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4 o R4''y R14'' junto con el nitrógeno al que están unidos, se ciclan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9';
R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4
o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH;
55 R6 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-10, donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno están opcionalmente sustituidos;
R7 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-6, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
R8 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente
65 sustituidos R9 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, C(Z)R6, alquilo C1-10 opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4;
5 R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4;
R12 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos;
R13 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
15 cada uno de R15 y R25 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno pueden estar opcionalmente sustituidos; o R5 y R25 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9; y
donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, están opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces, independientemente en cada caso con halógeno; hidroxi; alquilo C1-10 sustituido con hidroxi; alcoxi C1-10; halo-alcoxi C1-10 sustituido; alquilo C1-4; halo-alquilo C1-4 sustituido; SR5, S(O)R5, S(O)2R5; C(O)Rj;
25 C(O)ORj; C(O)NR4'R14'; NR4'C(O)-alquilo C1-10; NR4'C(O)arilo; NR4'R14'; ciano; nitro; alquilo C1-10; cicloalquilo C3-7; cicloalquil C3-7-alquilo C1-10; halo-alquilo C1-10 sustituido; arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, heterocicli-alquilo C1-4, heteroarilo o heteroalquilo C1-4, y donde estos restos que contienen arilo, heterociclilo o heteroarilo también pueden estar sustituidos una o dos veces independientemente en cada caso con halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-4 sustituido, alcoxi C1-10, S(O)m-alquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4 mono y di-sustituido, alquilo C1-4 o CF3;
cada uno de R16 R26 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; o R16 y R26 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no sustituido o sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre
35 oxígeno, azufre o NR9'; cada uno de R21' y R31' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4 o R21' y R31' junto con el nitrógeno al que están unidos se ciclan para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9'; Rb es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10;
donde dichos restos pueden estar todos opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces independientemente en cada caso con halógeno; hidroxi; alquilo C1-10 sustituido con hidroxi; alquilo C1-10; alcoxi C1-10; halo-alcoxi C1-10 sustituido; OR8, SR5, S(O)R5, S(O)2R5; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR15R25; ciano; nitro; NR15R25; -Z'
45 (CR10R20)s-Z'-, cicloalquilo C3-7; cicloalquil C3-7-alquilo C1-10; halo-alquilo C1-10 sustituido; un arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, y un heterociclilo y heterociclil-alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, y en el que estos restos que contienen arilo heteroarilo y heterociclilo también pueden estar sustituidos una o dos veces independientemente en cada caso con halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo sustituido, alcoxi C1-10, S(O)m-alquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4 mono y di-sustituido, alquilo C1-4 o CF3;
cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4 o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un
55 heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9'; y
donde los restos Rd y Rd', que son alquilo C1-4, cicloalquilo alquilo C3-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-4, y Rd y lod Rd' ciclados en anillo están sustituidos, de 1 a 4 veces, independientemente en cada caso con halógeno, halo-alquilo C1-4 sustituido, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-4 sustituido, alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 sustituido, S(O)mRf, C(O)Rj, C(O)ORj, C(O)NR4'R14', NR4'C(O)-alquilo C1-4, S(O)2NR4'R14'-alquilo C1-4, NR4'R14'S(O)2-alquilo C1-4 o NR4'R14';
cada uno de Re y Re' se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4; o Re 65 y Re' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre
oxígeno, azufre o nitrógeno; y
donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar sustituido de 1 a 4 veces, independientemente en cada caso con halógeno; hidroxi; alquilo C1-10 sustituido con hidroxi; alcoxi C1-10; halo-alcoxi C1-10 sustituido; amino, alquilamino C1-4 mono y di-sustituido, S(O)mRf'; C(O) Rj; C(O)ORj; (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7; (CR10R20)nN(R10')C(Z)NRdRd'; C(O)NR4'R14; NR4'C(O)alquilo C1-10; NR4'C(O)arilo; ciano; nitro; alquilo C1-10; cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 alquilo C1-10; haloalquilo C1-10 sustituido; arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo, o heteroalquilo C1-4, y donde estos restos que contienen arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos veces, independientemente en cada caso, con halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alcoxi C1-10, S(O)malquilo, amino, alquilamino C1-4 mono y di-sustituido, alquilo C1-4 o CF3;
Rf se selecciona independientemente en cada caso entre un resto alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o alquilo C1-10 heterocíclico, y donde estos restos pueden estar opcionalmente sustituidos;
Rj se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o alquilo C1-4 heterocíclico, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos;
g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4; n se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; n' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 6; v es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; s se selecciona independientemente en cada caso entre un número entero que tiene el valor 1, 2 o 3; t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6; Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre; Z' se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
y una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Adecuadamente, para los compuestos de Fórmula (I), y (Ia), y para el resto de las fórmulas descritas en el presente documento, R1 es C(Z)N(R10') (CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, o N(R10')OC(Z) (CR10R20)vRb.
En una realización de la invención, R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb o N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb. En otra realización de la invención, R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb.
Adecuadamente, R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13.
En una realización, R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4 sustituido. En otra realización, R1' se selecciona independientemente en cada caso entre flúor, cloro, metilo o CF3.
Adecuadamente, g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4. En una realización de la invención, g es 0, 1 o2.
Para los compuestos de Fórmula (I) y (Ia), cuando R1' está sustituido en un anillo de fenilo o en la posición orto, y un segundo resto R1' también está sustituido en el anillo, entonces preferentemente la segunda sustitución no está en la otra posición orto. Adecuadamente, el anillo de fenilo está sustituido en la posición 2 y si está presente un segundo sustituyente, en la posición 3 con el resto R1 en la posición 5. Como alternativa, el resto R1' puede estar en la otra posición 2 orto y el resto R1 en la posición 3, que cambiará la numeración de las posiciones del anillo.
Adecuadamente, cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, cicloalquil C3-5-alquilo C1-4, o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9', y donde los restos Rd y Rd' que son alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, y el anillo ciclado de Rd y Rd' están opcionalmente sustituidos, de 1 a 4 veces, independientemente en cada caso con halógeno; halo-alquilo C1-4 sustituido; hidroxi; alquilo C1-4 sustituido con hidroxi; alcoxi C1-4; alquilo C1-4; halo-alcoxi C1-4 sustituido; S(O)mRf; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR4'R14', NR4'C(O)alquilo C1-4; S(O)2NR4'R14'-alquilo C1-4; NR4'R14'S(O)2-alquilo C1-4;o NR4'R14'.
Adecuadamente R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4.
Adecuadamente, Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre.
Adecuadamente, v es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 2.
Adecuadamente, v' es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2.
Adecuadamente, R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4.
Adecuadamente, R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4.
Adecuadamente, R12 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos.
Adecuadamente, R13 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclilalquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces independientemente en cada caso con halógeno; halo-alquilo C1-4 sustituido; alquilo C1-4; hidroxi; hidroxialquilo C1-4 sustituido; alcoxi C1-4; halo-alcoxi C1-4 sustituido; S(O)m-alquilo C1-4; -C(O), C(O)-alquilo C1-4; o NR21'R31'.
Adecuadamente, cada uno de R21' y R31' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4 o R21' y R31' junto con el nitrógeno al que están unidos se ciclan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O/N/S.
Adecuadamente, Rb es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, arilalquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos estos restos, excluyendo el hidrógeno están opcionalmente sustituidos.
Los restos Rb, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos, una o más veces, preferentemente de 1 a 4 veces independientemente en cada caso con halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; hidroxialquilo C1-10 sustituido; alcoxi C1-10, tal como metoxi o etoxi; halo-alcoxi C1-10 sustituido; OR8; tal como metoxi, etoxi o fenoxi; SR5, S(O)R5, S(O)2R5, tal como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR4''R14"; ciano; nitro; NR15R25; -Z'-(CR10R20)s-Z'-; alquilo C1-10; cicloalquilo C3-7 o un grupo cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, tal como ciclopropilo, ciclopropilmetilo o ciclopropiletilo, etc.; halo-alquilo C1-10 sustituido, tal como CF2CF2H, CH2CF3 o CF3; un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo o un aril-alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenetilo, un heterociclilo o alquilo C1-1 heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, y donde estos restos que contienen arilo, heteroarilo y heterociclilo también pueden estar sustituidos una o dos veces independientemente en cada caso con halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo sustituido, alcoxi C1-10, S(O)malquilo, amino, alquilamino C1-4 mono y di-sustituido, alquilo C1-4 o CF3.
El resto -Z'-(CR10R20)s-Z' forma un anillo cíclico, tal como un anillo dioxalano.
Adecuadamente, Z' se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre.
Adecuadamente, s se selecciona independientemente en cada caso entre un número entero que tiene el valor 1, 2 o
3.
Adecuadamente, R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH.
Adecuadamente, cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4 o R4' y R14' pueden ciclarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre
o NR9'. Adecuadamente, cuando R4' y R14' se ciclan para formar un anillo opcionalmente sustituido, estos anillos incluyen, aunque sin limitación, pirrolidona, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina (incluyendo oxidación del azufre).
Adecuadamente, cada uno de R4'' y R14'' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4 o R4'' y R14'' pueden ciclarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre
o NR9'. Adecuadamente, cuando R4'' y R14'' se ciclan para formar un anillo opcionalmente sustituido, estos anillos incluyen, aunque sin limitación, pirrolidona, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina (incluyendo oxidación del azufre).
Adecuadamente, Rf se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, arilo,
aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o alquilo C1-10 heterocíclico, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos.
Adecuadamente, Rj se selecciona independientemente en cada caso entre un resto alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C110, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o alquilo C1-10 heterocíclico, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido.
Adecuadamente, cuando Rb es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, el resto incluye, aunque sin limitación, un metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, n-butilo, isobutilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, heptilo, 2metilpropilo, un haloalquilo sustituido, tal como 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo; un cianoalquilo sustituido, tal como cianometilo, cianoetilo; un alcoxi, tio o hidroxi-alquilo sustituido, tal como 2-metoxi-etilo, 2hidroxipropilo o serinol, o un etiltioetilo.
En una realización alternativa, cuando Rb es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, el resto es un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, n-butilo o 2,2-dimetilpropilo o 2-hidroxi-propilo.
Adecuadamente, cuando Rb es un heteroarilo o heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, el resto que contiene heteroarilo incluye, aunque sin limitación, furilo, piranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, y uracilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, azaindolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, purinilo, y ftalazinilo.
En una realización, cuando Rb es un heteroarilo opcionalmente sustituido, éste es un 1,3-tiazol-2-ilo o 5-metil-1,3tiazol-2-ilo, isoquinolinilo, tiofeno, por ejemplo un 3-tiofeno, indol-5-ilo, piridinilo, por ejemplo un piridin-3-ilo, o piridin4-ilo, indazolilo, benzotiazolilo, 2-metil-1,3-benzotiazol-5-ilo, 1H-imidazol-4-il o 1H-imidazol-4-iletilo. Además de esto, el anillo de heteroarilo es un anillo de tiazolilo, piridilo, o tiofeno opcionalmente sustituido. Preferentemente, Rb es un 1,3-tiazol-2-ilo opcionalmente sustituido.
Adecuadamente, cuando Rb es un heterociclilo opcionalmente sustituido, o alquilo heterocíclico, el resto que contiene heterociclilo incluye, aunque sin limitación tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo versiones oxidadas del resto azufre), azepina, diazepina, aziridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 3-oxo-1-pirrolidinilo, 1,3-benzdioxol-5-ilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y tiomorfolino (incluyendo versiones oxidadas del resto azufre). En una realización, el grupo heterociclilo, alquilo heterocíclico es pirazol-3-ilo, 4-morfolino, 2-furanilo, 2furanilmetilo, 2-tienilo, 2-tienilmetilo, tetrahidro-2H-piran-4ilo, tetrahidro-2H-piran-4-il metilo, tetrahidro-2-furanilo, o tetrahidro-2-furanil-metilo no sustituido y sustituido.
Adecuadamente, cuando Rb es un resto arilo o aril-alquilo opcionalmente sustituido, el resto que contiene arilo está no sustituido o sustituido, independientemente en cada caso, una o más veces con halógeno, alquilo, ciano, OR8, SR5, S(O)2R5, C(O) Rj, C(O)ORj, -Z'-(CR10R20)s-Z', haloalquilo C1-10 sustituido, o un arilo opcionalmente sustituido.
En una realización, Rb es un fenilo, o nafileno, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4diflurofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-metil fenilo, 3metilfenilo, 4-metilfenilo, 6-metil fenilo, 2-metil fenilo, 3-amino fenilo, 3,4-dimetil fenilo, 4-metil-3-fluorofenilo, 4trifluorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-tiometilfenilo, 4-acetilfenilo, 4dimetilaminofenilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, 2,3-difluoro-bencilo, 3,5-difluoro-bencilo, bifenilo, 4'-fluorobifenilo, 4sulfonamindo-2-metilfenilo, o 3-feniloxifenilo, 4-feniloxifenilo, 4-(1-piperidinilsulfonil)-fenilo, o 3-(aminocarbonil)fenilo.
En otra realización, Rb es un fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-diflurofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5difluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-metil-3-fluorofenilo, 4-trifluorofenilo, 2-metilfenilo, 3metilfenilo, 4-etoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-tiometilfenilo, 4-acetilfenilo, 4dimetilaminofenilo, bifenilo, 4'-fluorobifenilo, 4-sulfonamindo-2-metilfenilo, 3-feniloxifenilo, bencilo, o fenetilo. Además de esto Rb es un 4-fluorofenilo.
Adecuadamente, cuando Rb es un resto cicloalquilo o cicloalquil-alquilo opcionalmente sustituido, el resto es un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, o un ciclopentilmetilo. En otra realización, Rb es un grupo ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
En otra realización, Rb es alquilo C1-10, heteroarilo, o arilo, todos opcionalmente sustituidos.
En otra realización, Rb es hidrógeno, o un alquilo opcionalmente sustituido. En una realización de la invención Rb es un alquilo, tal como propilo o isopropilo; un heteroarilo, tal como un tiazolilo; un arilo, tal como fenilo, o 4-F fenilo; un aril-alquilo, o un resto cicloalquilalquilo, todos opcionalmente sustituidos. En otra realización, Rb es alquilo, heteroarilo, o arilo, todos opcionalmente sustituidos.
En otra realización, Rb es alquilo C1-10, heteroarilo, o arilo, todos opcionalmente sustituidos.
Adecuadamente, m se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1
o 2.
Para cada una de las variables enteras, cuando sea apropiado, por ejemplo, n, n', m, q', s, t, o v', etc. se eligen independientemente en cada aparición.
Adecuadamente, R8 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclilalquilo C1-4, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces con halógeno; halo-alquilo C1-4 sustituido; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-5; cicloalquil C3-5-alquilo C1-4; halo-alquilo C1-4 sustituido; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-4 sustituido; alcoxi C1-4; halo-alcoxi C1-4 sustituido; S(O)m-alquilo C1-4; -C(O), C(O)-alquilo C1-4; NR21'R31'; o un arilo o aril-alquilo, y donde estos restos que contienen arilo también pueden estar sustituidos independientemente en cada caso, de una a dos veces con halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo sustituido, alcoxi C1-4, S(O)m-alquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4 mono y di-sustituido, alquilo C1-4 o CF3.
Adecuadamente, cada uno de R15 y R25 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-4, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno pueden estar opcionalmente sustituidos; o R15 y R25 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9'; y donde estos restos están opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces, independientemente en cada caso con halógeno; hidroxi; alquilo C1-10 sustituido con hidroxi; alcoxi C1-10; halo-alcoxi C1-10 sustituido; alquilo C1-4; halo-alquilo C1-4 sustituido; SR5, S(O)R5, S(O)2R5; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR4'R14'; NR4'C(O)-alquilo C1-10; NR4'C(O)arilo; NR4'R14'; ciano; nitro; alquilo C1-10; cicloalquilo C3-7; cicloalquil C3-7-alquilo C1-10; halo-alquilo C1-10 sustituido; arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo o heteroalquilo C1-4, y donde estos restos que contienen arilo o heteroarilo también pueden estar sustituidos una o dos veces independientemente en cada caso con halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-4 sustituido, alcoxi C1-10, S(O)malquilo, amino, alquilamino C1-4 mono y di-sustituido, alquilo C1-4 o CF3.
Adecuadamente, cada uno de R4 y R14 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno.
Los restos R4 y R14, excluyendo el hidrógeno, de los restos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo y aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o alquilo C1-4 heterocíclico, y el anillo R4 y R14 ciclado, pueden estar todos opcionalmente sustituidos, una o más veces, preferentemente de 1 a 4 veces independientemente en cada caso, con hidrógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-10 sustituido; alcoxi C1-10, como metoxi o etoxi; halo-alcoxi C1-10 sustituido; SR5; S(O)R5; S(O)2R5, tal como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR4'R14'; NR4'C(O)-alquilo C1-10; NR4'C(O)arilo; NR4'R14'; ciano; nitro; alquilo C1-10, tal como metilo, etilo, n-propilo, t-butilo, etc.; cicloalquilo C3-7 y cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, tal como ciclopropilo, ciclopropilmetilo o ciclopropiletilo, etc.; halo-alquilo C1-10 sustituido, tal como CF2CF2H, CH2CF3 o CF3; arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo o un aril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenetilo; un heteroarilo o heteroalquilo C1-4 no sustituido o sustituido, un heterociclilo no sustituido o sustituido o alquilo C1-4 heterocíclico, y donde estos restos que contienen arilo, heteroarilo y heterociclilo también pueden estar sustituidos independientemente en cada caso, de una a dos veces, con hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4 sustituido, alcoxi C1-4, S(O)malquilo, amino, alquilamino C1-4 mono y di-sustituido o CF3.
Adecuadamente, cuando R4 y R14 junto con el nitrógeno se ciclan para formar un anillo opcionalmente sustituido, tal como se ha descrito anteriormente, dichos anillos incluyen, aunque sin limitación pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina (incluyendo oxidación del azufre).
Adecuadamente, R6 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-10, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente en cada caso, una o más veces, adecuadamente de 1 a 2 veces, con hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-10 sustituido con hidroxi; alcoxi C1-10; halo-alcoxi C1-10 sustituido; S(O)m-alquilo; C(O); NR4'R14'; alquilo C1-10; cicloalquilo C3-7; cicloalquil C3-7alquilo C1-10; halo-alquilo C1-10 sustituido; un arilo o aril-alquilo no sustituido o un arilo o aril-alquilo sustituido una o dos veces con halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo sustituido, alcoxi C1-10, S(O)malquilo, amino, alquilamino C1-4 mono y di-sustituido, alquilo C1-4 o CF3.
Adecuadamente, R9 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, C(Z)R6, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido. Los restos alquilo, arilo y aril-alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos 1 o 2 veces, independientemente en cada caso con halógeno; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-10 sustituido; alcoxi C1-10; halo-alcoxi C1-10 sustituido; S(O)m-alquilo; -C(O); NR4'R14'; alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7; cicloalquil C3-7-alquilo C1-10; halo-alquilo C1-10 sustituido; un arilo o aril-alquilo C1-4, y donde estos restos que contienen arilo también pueden estar sustituidos una o dos veces independientemente en cada caso con halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo sustituido, alcoxi C1-10, S(O)m-alquilo C1-4,
5 amino, alquilamino C1-4 mono o di-sustituido, alquilo C1-4 o CF3.
Adecuadamente, R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde dichos restos pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces, independientemente en cada caso con hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-10, halo-alquilo C1-10 sustituido, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10,
10 cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNR10S(O)2R7, (CR10R20)nNR16R26, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2 NR16R26, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)N NR16R26, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10) NR16R26, (CR10R20)nOC(Z) NR16R26, (CR10R20)nNR10C(Z) NR16R26 o (CR10R20)nNR10C(Z)OR7.
En una realización, los restos R3 están opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces, independientemente en cada caso
15 con halógeno, nitro, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-6, cicloalquenil C5-6-alquilo C1-4, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR10R20)nS(O)2NR16R26, (CR10R20)nNR16R26, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nNR10C(Z)R6 o (CR10R20)nC(Z)NR16R26.
En una realización los restos R3 están opcionalmente sustituidos de forma independiente, una o más veces,
20 adecuadamente de 1 a 4 veces, independientemente en cada caso por el sustituyente opcional R3 que se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-10, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nNR16R26, o halo-C1-10 alquilo sustituido.
En otra realización, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-10, hidroxi, alcoxi C1-10, ciano, nitro, amino o halo-alquilo C1-10 sustituido. En otra realización, los sustituyentes R3 se seleccionan independientemente entre halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo o alquilo C1
25 10, tal como metilo.
En una realización, los restos R3 se seleccionan entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C3-7 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido. En otra realización, el resto R3 se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido. En otra realización, R3 es un fenilo opcionalmente sustituido. Además, en esta realización, R3 es un anillo
30 de fenilo sustituido una o más veces, independientemente en cada caso, por flúor, cloro, hidroxi, metoxi, amino, metilo, o trifluorometilo. Preferentemente, R3 es un 2,6-difluorofenilo.
Adecuadamente, en una realización, cuando R3 es un resto arilo, éste es un anillo fenilo, y el anillo fenilo está opcionalmente sustituido, independientemente en cada caso, una o más veces, adecuadamente de 1 a 4 veces con halógeno, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4 sustituido. El anillo fenilo puede estar adecuadamente sustituido en la
35 posición 2, 4 o 6 o di-sustituido en la posición 2,4-, tal como 2-fluoro, 4-fluoro, 2,4-difluoro, ,6-difluoro o 2-metil-4fluoro; o tri-sustituido en la posición 2,4,6-, tal como 2,4,6-trifluoro.
Adecuadamente, R7 se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-6; y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces independientemente en cada caso, con hidrógeno; hidroxi; alquilo
40 C1-10 sustituido con hidroxi; alcoxi C1-10; halo-alcoxi C1-10 sustituido; S(O)m-alquilo; C(O); NR4'R14'; alquilo C1-10; cicloalquilo C3-7; cicloalquil C3-7-alquilo C1-10; halo-alquilo C1-10 sustituido; un resto arilo o heteroarilo, y donde estos restos que contienen arilo también pueden estar sustituidos una o dos veces con halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo sustituido, alcoxi C1-10, S(O)m-alquilo, amino, alquilamino C1-4 mono y di-sustituido, alquilo C1-4 o CF3.
Adecuadamente, cada uno de R16 y R26 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo
45 C1-4; o R16 y R26 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no sustituido o sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9'.
Adecuadamente, n es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10.
Adecuadamente, X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, 50 (CH2)n'N(R2')(R2") o N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'.
En una realización de la invención, X es N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'.
Adecuadamente, X1 es N(R11), O, S(O)m o CR10R20. En una realización de la invención, X1 es N(R11)u O.
Adecuadamente, Rh se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-O
55 C(O)CH2-.
Adecuadamente, Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde todos estos restos, excluyendo el hidrógeno, están opcionalmente sustituidos o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre.
Adecuadamente, R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4.
Adecuadamente, R2 se selecciona independientemente entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo C1-10 opcionalmente sustituido; o R2 es el resto X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) o C(A1)(A2)(A3).
Adecuadamente, q' es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 6.
Los restos R2, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces, preferentemente de 1 a 4 veces, independientemente en cada caso con alquilo C1-10, halo-alquilo C1-10 sustituido, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, halógeno, -C(O), ciano, nitro, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNR10S(O)2R7, (CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nNReRe'-alquilo C1-4 NReRe', (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2 NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)N NReRe', (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10) NReRe', (CR10R20)nC(=NOR6) NReRe', (CR10R20)nOC(Z) NReRe', (CR10R20)nNR10C(Z) NReRe' o (CR10R20)nNR10C(Z)OR7.
Adecuadamente, cada uno de Re y Re' se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, donde dichos restos pueden estar opcionalmente sustituidos; o Re y Re' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9; y donde cada uno de estos restos, incluyendo el anillo ciclado, excluyendo el hidrógeno, pueden estar sustituidos de 1 a 4 veces, independientemente en cada caso con halógeno; hidroxi; alquilo C1-10 sustituido con hidroxi; alcoxi C1-10; halo-alcoxi C1-10 sustituido; alquilo C1-10; halo-alquilo C1-4 sustituido; S(O)mRf'; C(O)Rj; C(O)ORj; (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7; (CR10R20)n N(R10')C(Z)NRdRd'; C(O)NR4'R14'; NR4'C(O)alquilo C1-10; NR4'C(O)arilo; ciano; nitro; NR4'R14'; alquilo C1-10; cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 alquilo C1-10; haloalquilo C1-10 sustituido; arilo, aril alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo, o heteroalquilo C1-4, y donde estos restos que contienen arilo, heterociclilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos veces independientemente en cada caso con halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-4 sustituido, alcoxi C1-10, S(O)m-alquilo, amino, alquilamino C1-4 mono y di-sustituido, alquilo C1-4 o CF3.
Adecuadamente, Rf' se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o alquilo C1-10 heterocíclico, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos.
Cuando X es R2 y R2 es un heterociclilo o alquilo heterocíclico opcionalmente sustituido, el resto que contiene heterociclilo se selecciona adecuadamente entre tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo versiones oxidadas del resto azufre), aziridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 3-oxi-1pirrolidinilo, 1,3-benzdioxol-5-ilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y tiomorfolino (incluyendo versiones oxidadas del resto azufre).
En una realización, R2 es un anillo de piperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, cuando R2 es un anillo de heterociclilo o alquilo heterocíclico opcionalmente sustituido el anillo está sustituido una o más veces independientemente con un heterociclilo, alquilo heterocíclico, arilo, aril-alquilo, alquilo opcionalmente sustituido, (CR10R20)nNReRe', o (CR10R20)n N(R10')C(Z)OR7. El segundo anillo heterocíclico se selecciona adecuadamente entre un tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno opcionalmente sustituido (incluyendo versiones oxidadas del resto azufre), aziridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1pirrolidinilo, 3-oxo-1-pirrolidinilo, 1,3-benzdioxol-5-ilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, diazepina, morfolino o tiomorfolino (incluyendo versiones oxidadas del resto azufre). Adecuadamente, el segundo anillo heterocíclico se selecciona entre morfolino, piperidina, o pirrolidinilo.
En una realización, R2 es un 4-amino-1-piperidinilo, 1,1-dimetiletil)oxi]-carbonil}amino)-1-piperidinilo, 4-metil-1piperazinilo, 4-etil-1-piperazinilo, 4-propil-1-piperazinilo, 4-butil-1-piperazinilo, 4-(metilamino)-1-piperidinilo, 1,1dimetiletil-4-piperidinil}metilcarbamato, 4-fenil-1-piperazinilo, 1,4'-bipiperidin-1'-ilo, 4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinilo, 4metil-1,4'-bipiperidin-1'-ilo, 4-(4-morfolinil)-1-piperidinilo, 4-(difenilmetil)-1-piperazinilo, o 4-metilhexahidro-1H-1,4diazepin-1-ilo.
Adecuadamente, R2' se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces, independientemente, en cada caso, con alquilo C1-10, halo-alquilo C1-10 sustituido, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, halógeno, -C(O), ciano, nitro, arilo, aril alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNR10S(O)2R7, (CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nNReRe'-alquilo C1-4 NReRe', (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2 NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)N NReRe', (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10) NReRe', (CR10R20)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R20)nOC(Z) NReRe', (CR10R20)nNR10C(Z) NReRe' o (CR10R20)nNR10C(Z)OR7.
En una realización, cuando X es (CH2)nN(R2')(R2"), uno de R2', o R2" es hidrógeno, o metilo.
En una realización, cuando R2' es un heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10 opcionalmente sustituido el resto que contiene heterociclilo está sustituido una o más veces independientemente con alquilo C1-10, arilo, heterociclilo, (CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7, o (CR10R20)nC(Z)OR6. Más específicamente, metilo, etilo, NHC(O)O-CCH3, N(CH3)C(O)O-CCH3, amino, metilamino, dimetilamino, fenilo, piperidina, pirrolidina, 1-etilpropilo, 4-metil-1,4'bipiperidin-1'-ilo, 1,4'-bipiperidin-1'-ilo, morfolino.
En una realización, cuando X es (CH2)nN(R2')(R2"), R2' es un alquilo C1-10, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-10, heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido. Adecuadamente, cuando R2' es un cicloalquilo opcionalmente sustituido éste es un anillo de ciclohexilo. En una realización, el anillo de ciclohexilo está opcionalmente sustituido una o más veces con (CR10R20)nReRe'.
Adecuadamente, cuando R2' es un heterociclilo, o un heterociclil-alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, el anillo se selecciona entre tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo versiones oxidadas del resto azufre), aziridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 3-oxo-1-pirrolidinilo, 1,3-benzdioxol-5-ilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, diazepina, hexahidro-1-Hazepina, morfolino o tiomorfolino (incluyendo versiones oxidadas del resto azufre). Preferentemente, el anillo es un anillo de piperidina, piperazina, pirrolidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, morfolino, hexahidro-1-H-azepina. En una realización, los anillos están sustituidos una o más veces, adecuadamente de 1 a 4 veces, independientemente con alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo, (CR10R20)nNReRe', o (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7.
En una realización, (CH2)nN(R2')(R2") es 1-(fenilmetil)-4-piperidinamina, 2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]etilamina, 2-(1piperidinil)etilamina, 2-(1-metil-2-pirrolidinil)etilamina, 1-[(fenilmetil)-3-pirrolidinil]amina, 3-[(1-pirrolidinil)propil]amina, 3-[(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]amina, (1-metil-4-piperidinil)amina, 3-[(4-morfolinil)propil]amina, 3-[(2-oxo-1pirrolidinil)propil]-amina, 2-[(4-morfolinil)etil]amina, 2-[(1-pirrolidinil)etil]-amina, o [(1-etil-2-pirrolidinil)metil]amino.
En una realización, cuando X es (CH2)nN(R2')(R2''), y R2' es un resto alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, y el alquilo está sustituido una o más veces independientemente con (CR10R20)nNReRe' o (CR10R20)nNReRe'alquilo C14NReRe'. En una realización Re y Re' son independientemente un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, tal como metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, o t-butilo. Preferentemente, (CH2)nN(R2')(R2") es 3-(dimetilamino)propil(metil)amina, 3-(dietilamino)propilamina, propilamina, (2,2-dimetilpropil)amina, (2-hidroxipropil)amino, 2-(dimetilamino)etilamina, 2(dimetilamino)etil (metil)amina, 3-(dimetilamino)propilamina, 2-(dimetilamino)etil(metil)amina, 3(dietilamino)propilamina, 2-(metilamino)etilamina, [(1-metiletil)amino]etilamina, 3-(dietilamino)propilamina, 3(dibutilamino)propilamina, 3-[(1-metiletil)amino]propilamina, 3-(1,1-dimetiletil)aminopropilamina, 3-(dimetilamino)-2,2dimetilpropilamina, 4-(dietilamino)-1-metilbutilamina, o 3-[[3-(dimetilamino)propil]-(metil)amino]propil(metil)amina.
Adecuadamente, R2" es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C110, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces, independientemente, en cada caso con alquilo C1-10, halo-alquilo C1-10 sustituido, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, halógeno, -C(O), ciano, nitro, arilo, aril alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-10, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R10')S(O)2R7, (CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nNReRe'alquilo C1-4NReRe', (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'))NReRe', (CR10R20)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R20)nOC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe', o (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7; o donde R2" es el resto (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3).
Adecuadamente, t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6.
Adecuadamente, q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10.
Adecuadamente, A1 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10.
Adecuadamente, A2 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo,
heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10.
Adecuadamente, A3 es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido.
Los restos alquilo C1-10 A1, A2, y A3 pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces, independientemente, en cada caso, preferentemente de 1 a 4 veces, con halógeno, tal como cloro, flúor, bromo o yodo; halo-alquilo C1-10 sustituido, tal como CF3 o CHF2CF3; alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNR10S(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14 o (CR10R20)nNR10C(Z)OR7.
En una realización de la presente invención, X es R2, y R2 es (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3). En una realización adicional q' es 0.
En otra realización, cuando R2 es el resto (CR10R20)q'X1 (CR10R20)qC(A1)(A2)(A3), q' es 0, X1 es nitrógeno, q es 0 o 1, A1 es un heterociclilo o alquilo heterocíclico opcionalmente sustituido, y A2 es un arilo opcionalmente sustituido. Más específicamente, R2 es 2-fenil-2-(1-pirrolidinil)etil]amino, o 1-fenil-2-(1-pirrolidinil)etil]amino.
En una realización de la invención, uno o más de los restos A1, A2 y A3 están sustituidos con (CR10R20)nOR6. En otra realización de la invención, el sustituyente R6 de (CR10R20)nOR6 es hidrógeno.
En otra realización más de la presente invención, X es R2 y R2 es (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3), tal como CH(CH2OH)2 o C(CH3)(CH2OH)2; o en la que R2 es (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) y q' es 0, y el resto es X1(CR10R20)qCH(CH2OH)2, o X1(CR10R20)qC(CH3)(CH2OH)2; en otra realización X1 es oxígeno o nitrógeno.
En una realización de la presente invención X es R2, OR2', (CH2)nNR4R14, o (CH2)nN(R2')(R2").
En otra realización X es S(O)mR2', (CH2)nNR4R14, o (CH2)nN(R2')(R2").
En otra realización más X es (CH2)nNR4R14, or (CH2)nN(R2')(R2").
En otra realización más X es (CH2)nNR4R14.
En otra realización más X es (CH2)nN(R2')(R2").
En una realización de la presente invención, X es R2, OR2', (CH2)nNR4R14 o (CH2)nN(R2')(R2'').
Adecuadamente, cuando X es (CH2)nNR4R14, entonces R4 y R14 son alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4. Adecuadamente, el alquilo C1-4 puede estar sustituido una o más veces, independientemente en cada caso con NR4'R14'; halógeno, hidroxi, alcoxi, C(O)NR4'R14'; o NR4'C(O)alquilo C1-10. Preferentemente, el alquilo C1-4 está sustituido con NR4'R14'.
En una realización, al menos uno de R4 y R14 puede ser hidrógeno cuando R4 y R14 no se ciclan. En otra realización ni R4 ni R14 son hidrógeno.
En una realización, cuando X es (CH2)nNR4R14, uno de R4 y R14 es hidrógeno, y el otro es un heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido. Adecuadamente, el heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido es un imidazolilalquilo, tal como un grupo 1H-imidazol-2-il-metilo.
En otra realización, cuando X es (CH2)nNR4R14 y uno de R4 y R14 es un resto heteroaril-alquilo C1-4, el anillo heteroarilo se selecciona entre un tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo opcionalmente sustituido. Adecuadamente, el heteroaril-alquilo C1-4 se selecciona entre un pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, cuando X es (CH2)nNR4R14 y uno de R4 y R14 es un resto alquilo C1-4 heterocíclico, entonces el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido se selecciona entre tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolino. Adecuadamente, el resto alquilo C1-4 heterocíclico se selecciona entre pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolino opcionalmente sustituido.
En otra realización, cuando X es (CH2)nNR4R14 y R4 y R14 junto con el nitrógeno se ciclan para formar un anillo opcionalmente sustituido, tal como se ha descrito anteriormente, dichos anillos incluyen, aunque sin limitación pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina.
En una realización, cuando X es (CH2)nNR4R14, los sustituyentes R4 y R14 se ciclan para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido como se ha definido en el presente documento. Cuando los sustituyentes R4 y R14 se ciclan para formar un anillo de 4 a 7 miembros, los sustituyentes opcionales se seleccionan adecuadamente entre un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7, NR4'R14', o un alquilo C1-10 sustituido una o más veces con un arilo opcionalmente sustituido. Estos sustituyentes incluyen, más específicamente, fenilo, pirrolidinilo, morfolino, piperazinilo, 4-metil-1
5 piperazinilo, piperidinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-ilo, 5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-ilo, difenilmetilo, metilo, etilo, propilo, butilo, amino, metilamino, y dimetilamino.
En una realización el sustituyente X es un anillo de 1,4'-bipiperin-1-ilo que puede estar opcionalmente sustituido tal como en 4-metil-1,4'-bipiperin-1-ilo; 4-piperidinilamino, 4-amino-1-piperidinilo, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino, 4metil-1-piperazinilo, (4-morfolinil)-1-piperidinilo, (4-metil-1-piperazinil)-1-piperidinilo, 4-etil-1-piperazinilo, (2-oxo-2,310 dihidro-1H-benzimidazol-1-il)-1-piperidinilo, 5-cloro-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-il)-1-piperidinilo, 4-(1pirrolidinil)-1-piperidinilo, 4-(difenilmetil)-1-piperazinilo, 4-metilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, 4-propil-1-piperazinilo,
o 4-butil-1-piperazinilo. En una realización adicional, el sustituyente X es un anillo de 1,4'-bipiperin-1'-ilo, un 4-amino1-piperidinilo, o un 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino opcionalmente sustituido.
En otra realización, cuando X es (CH2)nN(R2')(R2"), y R2' es un resto alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, y el
15 alquilo está sustituido con (CR10R20)nNReRe', y Re y Re' son hidrógeno, o un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido. Adecuadamente, el resto X es 3-(dietilamino)propilamino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 3(dimetilamino)propil(metil)amino, 2-(dimetilamino)etilamino, 1-(metiletil)amino-propilamino, (1,1dimetiletil)aminopropilamino, (1-metiletil)aminoetilamino, 2-(metilamino)etilamino, 2-aminoetil(metil)amino o 2(dimetilamino)etil(metil)amino.
20 En otra realización, cuando X es (CH2)nN(R2')(R2"), y el resto R2' es un heteroaril alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, el resto heteroarilo es adecuadamente un imidazol opcionalmente sustituido.
En una realización de la invención al menos uno de R4 y R14 puede ser hidrógeno cuando R4 y R14 no se ciclan.
En una realización, R3 es un 2,6-difluorofenilo, R1' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, flúor o metilo; g es 1 o 2; y R1 se selecciona entre C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb o C(Z)O(CR10R20)vRb o
25 N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb. Preferentemente, R1 se selecciona entre C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb. En otra realización, el resto Rb se selecciona entre tiazolilo, alquilo C1-10 o un arilo opcionalmente sustituido. En otra realización, el resto Rb es propilo o 4-fluorofenilo. En otra realización, el resto Rb es tiazolilo.
En otra realización, X se selecciona adecuadamente entre (1H-imidazol-2-ilmetil)amino o 4-metil-1,4'-bipiperidin-1'ilo, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino, 4-amino-1-piperidinilo, 3-(dietilamino)propilamino, 3
30 (dimetilamino)propil(metil)amino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 2-(dimetilamino)etilamino, 1-metiletil)aminopropilamino, (1,1-dimetiletil)aminopropilamino, (1-metiletil)aminoetilamino, 2-(metilamino)etilamino, 2aminoetil(metil)amino, o 2-(dimetilamino)etil(metil)amino.
En una realización, R3 es un 2,6-difluoro fenilo, R1' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, flúor, o metilo; g es 1 o 2; y R1 se selecciona entre C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, el resto Rb es alquilo C1-10 o un arilo
35 opcionalmente sustituido, preferentemente propilo o 4-fluorofenilo, o un heteroarilo opcionalmente sustituido, preferentemente tiazolilo; X es (CH2)nN (R2')(R2"), y n es 0. En otra realización, X es (CH2)nN(R2')(R2"), R2" es hidrógeno, n es 0, y R2' es un alquilo sustituido con (CR10R20)nNReRe'. En una realización adicional, Re y Re' se seleccionan independientemente entre un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, tal como metilo, etilo, isopropilo, nbutilo, o t-butilo, preferentemente etilo.
40 Otra realización de la invención es el género de compuestos de fórmula (Ic), un subgénero de compuestos de Fórmula (I) y (Ia) donde R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, y Rb es un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heteroaril-alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heterociclil-alquilo C1-10 opcionalmente sustituido. Los grupos restantes son los mismos que se han enumerado anteriormente para las Fórmulas (I) y (Ia).
45 En otra realización para los compuestos de Fórmula (Ic), R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, y Rb es un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heteroaril-alquilo C1-10 opcionalmente sustituido.
Adecuadamente, los restos que contienen heterociclilo son como se han definido anteriormente para las Fórmulas (I) y (Ia) Un anillo de heteroarilo preferido es un anillo de tiazolilo opcionalmente sustituido, anillo de piridilo o tiofeno.
En una realización de la presente invención, para los compuestos de Fórmula (I), (Ia) y (Ic), así como para las 50 fórmulas restantes del presente documento, R1' se selecciona independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4
o halo-alquilo C1-4 sustituido. En otra realización, R1' se selecciona independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro, metilo o CF3. En una realización, cuando R1' está sustituido en el anillo de fenilo en la posición orto, y un segundo resto R1' también está sustituido en el anillo, entonces preferentemente la segunda sustitución no está en la otra posición orto.
55 En una realización de la invención, g es 1 o 2.
Adecuadamente, en una realización, cuando R3 es un resto arilo, entonces es un anillo de fenilo, y el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido, independientemente en cada caso, una o más veces, adecuadamente de 1 a 4 veces con halógeno, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4 sustituido. El anillo de fenilo puede estar sustituido adecuadamente en la posición 2, 4 o 6 o di-sustituido en la posición 2,4-, tal como 2-fluoro, 4-fluoro, 2,4-difluoro, 2,6-difluoro, 6-difluoro o 2-metil-4-fluoro; o tri-sustituido en la posición 2,4,6-, tal como 2,4,6-trifluoro. Preferentemente, R3 es un 2,6difluorofenilo.
En una realización, R3 es un 2,6-difluorofenilo, R1' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, flúor o metilo; g es 1 o 2;
Se desvelan compuestos de Fórmula(s) (I) y (Ia), (II) y (IIa), (III) y (IIIa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI) y (VIa-VIi), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (B) y (B1), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (B) y (B1), que pueden incluir también para el término X el resto B-No-Ar-cic como se desvela en el documento US 6.809.199.
Como se describe en la divulgación del documento US 6.809.199, No-Ar-Cic se selecciona adecuadamente entre;
R7 " R7 " (CH2)n"
(CH2)n"
C E2 E1 E2
(CH2)m"
(CH2)m"
, o , o
R7
E2
o
en la que:
d es un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4;
d' es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2 o 3;
d" es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2 o 3;
e es 0 o es un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4;
e' es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2 o 3;
e" es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2 o 3;
f es 0 o es un número entero que tiene el valor 1, 2 o 3;
d + e es 2, 3, 4, 5 o6;
d' + e" =d
e' + e" = m
Adecuadamente, cada uno de R7', R77 y R77" se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo C16, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquil C4-6-alquilo C0-6, un grupo N(alquil C0-4)(alquil C0-4)-alquil C1-4-N(alquilo C0-4), un grupo -N(alquil C0-4)(alquilo C0-4 ), un grupo alquil C1-3-CO-alquilo C0-4, un grupo alquil C0-6-O-C(O)-alquilo C0-4, un grupo alquil C0-6-C(O)-O-alquilo C0-4, un grupo N(alquil C0-4)(alquil C0-4)-(alquil C0-4)C(O)(alquilo C0-4), un grupo fenil-alquilo C0-4, piridil-alquilo C0-4, pirimidinil-alquilo C0-4, pirazinil-alquilo C0-4, un grupo tiofenil-alquilo C0-4, un grupo pirazolil-alquilo C0-4, un grupo imidazolil-alquilo C0-4, un grupo triazolil-alquilo C0-4, un grupo azetidinil-alquilo C0-4, un grupo pirrolidinil-alquilo C0-4, un grupo isoquinolinil-alquilo C0-4, un grupo indanil-alquilo C0-4, un grupo benzotiazolil-alquilo C0-4, cualquiera de dichos grupos opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes, donde cada sustituyente es independientemente -OH, -N(alquil C0-4)(alquilo C0-4), alquilo C1-4, alcoxilo C1-6, alquil C1-6-CO-alquilo C0-4-, pirrolidinil-alquilo C0-4-o halógeno; o R7' junto con un enlace de un hidrógeno ausente del anillo es =O.
Adecuadamente, B es -alquilo C1-6-, -alquil C0-3-O-alquilo C0-3-, -alquil C0-3-NH-alquilo C0-3-, -alquil C0-3-NHcicloalquilo C3-7-, -alquil C0-3-N(alquil C0-3)-C(O)-alquilo C0-3-, -alquil C0-3-NH-SO2-alquilo C0-3-, -alquilo C0-3-, -alquilo C0-3-S-alquilo C0-3-, -alquilo C0-3-SO2-alquilo C0-3-, -alquil C0-3-PH-alquilo C0-3-, alquil C0-3-C(O)-alquilo C0-3 o un enlace directo.
Adecuadamente, E1 es CH, N o CR66 ; o B y E1 juntos forman un doble enlace, es decir, -CH=C.
Adecuadamente, E2 es CH2, CHR77, C(OH)R77 NH, NR77, O, S, -S(O)-o -S(O)2 -.
Adecuadamente, R66 se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C0-4, -C(O)-O-(alquilo C0-4) o -C(O)-N(alquil C0-4)-(alquilo C0-4).
En una realización alternativa de la presente invención, No-Ari Cic es:
En otra realización de la presente invención, los compuestos de Fórmula(s) (I) y (Ia), (II) y (IIa), (III) y (IIIa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (VIa-VIi), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (B) y (B1), pueden incluir también para el término X los restos X como se desvela en el documento WO 2004/073628, publicado en septiembre de 2004, Boehm y col., cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia.
Se desvelan compuestos de Fórmula (II) y (IIa) representados por la estructura:
R1 R1
G3
G2 G4
G2
(R1')g
(R1')g
O N
G1X O
N
G1 X
R3 R3
(II) (IIa)
en la que:
10 G1 y G2 son nitrógeno:
G3 es CH2;
G4 es CH;
R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb
o N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb; R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13; Rb es hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, 5 heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') o
N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; X1 es N(R11), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2
C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-OC(O)CH2-; Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10,
15 heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos los restos excepto el resto hidrógeno, están opcionalmente sustituidos, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R2 es el resto (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3);
R2' es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos 25 restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R2" es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; o donde R2" es el resto (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3);
A1 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10 A2 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10 A3 es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido;
35 R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido; cada uno de R4 y R14 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4 o R4' y R14' 45 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre NR9'; R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4 , alquenilo C2-4, alquinilo C2
4 o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH; R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R12 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4
sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7,
55 cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; R13 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar 65 opcionalmente sustituido; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9'; g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4; n' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2;
5 q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2;
10 Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre; y
una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Se desvelan compuestos de fórmula:
R1 R1
G5 G5
(R1')g
(R1')g G6 G6 G3
G2 G4
G2
O N
G1
X O
N
G1
X
R3 R3
(III) o (IIIa)
en la que:
15 G1 y G2 son nitrógeno: G3 es CH2; G4 es CH; G5 y G6 se seleccionan independientemente entre nitrógeno o CH; R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb
20 o N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb; R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13; Rb es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos estos restos, 25 excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') o
N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; X1 es N(R11), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2
30 C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-OC(O)CH2-;
Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos los restos excepto
35 el resto hidrógeno, están opcionalmente sustituidos, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
R2 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos 40 restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R2 es el resto
(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3);
R2' es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
45 R2" es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; o donde R2" es el resto (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3);
A1 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10 A2 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10 5 A3 es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido;
R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de R4 y R14 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4,
10 cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
15 cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4, o R4' y R14' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre NR9'; R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4
o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH;
20 R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R12 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4
25 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; R13 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4
30 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6,
35 cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9'; g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4;
40 n' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6;
45 v es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre; o
una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcionales de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Debería observarse que la diferencia entre los compuestos de Fórmula (I) y (Ia), y de Fórmula (II) y (IIa) y aquellos
50 de Fórmulas (III) y (IIIa) a las Fórmulas (V) y (Va) reside no solo en la sustitución del anillo del grupo R1, sino en las posiciones en el anillo del nitrógeno del anillo de piridilo, por ejemplo las variables G5 y G6. Todas las variables restantes tienen los mismos significados para las Fórmulas (III) y (IIIa) a las Fórmulas (V) y (Va) como se han descrito en el presente documento para la Fórmula (I) y (Ia), etc.
55 Se desvelan compuestos de fórmula:
R1 R1
G5
G5
(R1')g
(R1')g
G6
G6
G3
G2 G4
G2
O N
G1
X O
N
G1
X
R3 R3
(IV) o (IVa)
G1 y G2 son nitrógeno:
G3 es CH2;
5 G4 es CH; G5 y G6 se seleccionan independientemente entre nitrógeno o CH; R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb
o N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb; R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, 10 ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13;
Rb es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos;
X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') o
15 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; X1 es N(R11), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-OC(O)CH2-;
20 Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos los restos excepto el resto hidrógeno, están opcionalmente sustituidos o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede
25 contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R2 es el resto (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3);
30 R2' es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R2" es hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde estos restos, excluyendo el 35 hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; o donde R2" es el resto
(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3); A1 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10 A2 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril
40 alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10 A3 es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido; R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
45 cada uno de R4 y R14 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un
50 heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4 o R4' y R14' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre NR9';
R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4 , alquenilo C2-4 , alquinilo C2
5 4 o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH; R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4;
10 R12 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4 , halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
15 R13 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
20 cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C36-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9';
25 g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4; n' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 6;
30 t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre; o
una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
35 Los ejemplos representativos de Fórmula (IV) y (IVa) son:
ácido 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]benzoico 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-Npropilbenzamida 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(1
40 metiletil)benzamida N-ciclopropil-4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4il]benzamida 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(4fluorofenil)benzamida
45 4-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-1,3-tiazol-2ilbenzamida
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula:
R1 R1
G5
G6 G5
G6
(R1')g
(R1')g
G3
G2 G4
G2
O N
G1
X O
N
G1
X
R3 R3
(V) o (Va)
en la que:
G1 y G2 se seleccionan independientemente entre nitrógeno CH: G3 es CH2; G4 es CH;
5 G5 y G6 son nitrógeno y CH, con la condición de que solo uno de G5 o G6 es nitrógeno y el otro es CH; R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb
o N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb; R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13;
10 Rb es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos;
X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') o N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; 15 X1 es N(R11), O, S(O)m o CR10R20;
Rh se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-OC(O)CH2-;
Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7,
20 cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos los restos excepto el resto hidrógeno, están opcionalmente sustituidos o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
25 R2 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R2 es el resto (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3);
R2' es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, 30 heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R2" es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; o donde R2" es el resto
35 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3); A1 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; A2 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; 40 A3 es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido;
R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de R4 y R14 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4,
45 cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
50 cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4, o R4' y R14' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre NR9';
R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4
o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH;
55 R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R12 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4
60 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R13 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 65 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7,
cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9';
g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4;
n' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
m se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2;
q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
q' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 6;
t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6;
v es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2;
v' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2;
Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre; o
una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Se desvelan compuestos de fórmula:
G5
G5
G7 R1 R1
G7(R1')g
(R1')g G6
G8 G6
G8
G3
G2 G4
G2
O
N G1 X O N G1 X
R 3
(VI) o R 3 (VIa)
en la que:
G1 y G2 se seleccionan independientemente entre nitrógeno o CH: G3 es CH2; G4 es CH; uno de G5, G6, G7 y G8 es nitrógeno y el resto son CH; R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb
o N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb; R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13;
Rb es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos;
X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') o
N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq';
X1 es N(R11), O, S(O)m o CR10R20;
Rh se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2
C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-O
C(O)CH2-;
Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos los restos excepto el resto hidrógeno, están opcionalmente sustituidos, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
R2 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R2 es el resto (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3);
R2' es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R2" es hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; o donde R2" es el resto
5 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3); A1 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; A2 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; 10 A3 es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido;
R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de R4 R14 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4,
15 cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
20 cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4 o R4' y R14' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre NR9'; R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4
o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH;
25 R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R12 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4
30 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; R13 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4
35 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6,
40 cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9'; g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4;
45 n' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6;
50 v es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre; o
una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Debería apreciarse que la diferencia entre compuestos de Fórmula (I) y (Ia), y Fórmula (II) y (IIa) y aquellos de
55 Fórmulas (VII) a Fórmula (VIi) reside no solo en la sustitución del anillo del grupo R1, sino también en la posición del anillo de los dos nitrógenos del anillo de pirimidina. Todas las variables restantes tienen el mismo significado para las Fórmulas (VI) a la Fórmula (VIi) como se ha descrito en el presente documento para la Fórmula (I) y (Ia), etc.
Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula:
G5
G5
R1
R1
G7
G7
(R1')g
(R1')g
G8 G6
G8
G6
G3
G2 G4
G2
O N
G1
X O
N
G1
X
R3 R3
(VIb) o (VIc)
en la que:
G1 y G2 son nitrógeno:
5 G3 es CH2; G4 es CH; G5 y G6 son nitrógeno; y G7y G8 son CH; R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb
10 o N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb; R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13; Rb es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos estos restos, 15 excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') o
N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; X1 es N(R11), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2
20 C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-OC(O)CH2-;
Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos los restos excepto
25 el resto hidrógeno, están opcionalmente sustituidos, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
R2 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos 30 restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R2 es el resto
(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3);
R2' es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
35 R2" es hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; o donde R2" es el resto (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3);
A1 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril 40 alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; A2 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril
alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; A3 es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido; R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo,
45 heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de R4 y R14 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede 50 estar opcionalmente sustituido; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4, o R4' y R14' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre NR9';
5 R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4
o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH; R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4;
10 R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R12 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar
15 opcionalmente sustituido; R13 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
20 cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9';
25 g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4; n' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 6;
30 t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre; o
una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
35 Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula:
G5
G5
R1
R1
G7
G7
(R1')g
(R1')g
G8 G6
G8
G6
G3
G2 G4
G2
O N
G1
X O
N
G1
X
R3 R3
(VId) o (VIe)
en la que:
G1 y G2 se seleccionan independientemente entre nitrógeno o CH: G3 es CH2;
40 G4 es CH; G6 y G8 son nitrógeno; y G5 y G7 son CH; R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb
o N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb; R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, 45 ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13;
Rb es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos;
X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') o
N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; X1 es N(R11), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2
C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-O5 C(O)CH2-;
Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos los restos excepto el resto hidrógeno, están opcionalmente sustituidos, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
R2 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R2 es el resto
15 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3); R2' es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; R2" es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; o donde R2" es el resto (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3);
A1 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; 25 A2 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril
alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; A3 es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido; R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de R4 y R14 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
35 heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno; cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4, o R4' y R14' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre NR9'; R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4
o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH; R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4;
45 R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R12 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; R13 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar
55 opcionalmente sustituido; cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9'; g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4; n' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
65 q' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6;
v es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre; o
una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
5 Se desvelan compuestos de fórmula:
G5
G5
R1
R1
G7
G7
(R1')g
(R1')g
G8 G6
G8
G6
G3
G2 G4
G2
O N
G1
XO
N
G1
X
R3 R3
(VIf) o (VIg)
en la que:
G1 y G2
son nitrógeno;
10
G3 es CH2;
G4
es CH;
G5 y G8
son nitrógeno;
G6 y G7
son CH;
R1
es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb
15
o N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb;
R1'
se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido,
ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13;
Rb
es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10,
heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos estos restos,
20
excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos;
X
es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') o
N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq';
X1
es N(R11), O, S(O)m o CR10R20;
Rh
se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2
25
C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-O
C(O)CH2-;
Rq y Rq'
se seleccionan independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7,
cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10,
heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos los restos excepto
30
el resto hidrógeno, están opcionalmente sustituidos, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede
contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
R2
es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10,
heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos
35
restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R2 es el resto
(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3);
R2'
es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10,
heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos
restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
40
R2" es hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde estos restos, excluyendo el
hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; o donde R2" es el resto
(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3);
A1
es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril
45
alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10;
A2
es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril
alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10;
A3
es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido;
R3
es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de R4 y R14 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4, o R4' y R14' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre NR9';
R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4
o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH; R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R12 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4
sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R13 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9';
g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4; n' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre; o
una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Se desvelan compuestos de fórmula:
G5
G5
G7 R1 R1
G7(R1')g
(R1')g G6
G8 G6
G8
G3
G2 G4
G2
O N G1
X O
N G1
X
R3 R3
(VIh) o (VIi)
en la que:
G1 y G2 son nitrógeno; G3 es CH2; G4 es CH; G6 y G7 son nitrógeno; G5y G8 son CH;
R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb
o N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb; R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13;
5 Rb es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos;
X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') o
N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; X1 es N(R11), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2
C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-OC(O)CH2-; Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7,
15 cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos los restos excepto el resto hidrógeno, están opcionalmente sustituidos, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R2 es el resto (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3);
R2' es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, 25 heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R2" es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; o donde R2" es el resto (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3);
A1 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; A2 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; 35 A3 es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido;
R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de R4 y R14 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
45 cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4, o R4' y R14' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre NR9';
R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4
o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH; R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R12 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4
55 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; R13 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, 65 cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9';
g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4;
n' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
m se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2;
q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
q' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 6;
t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6;
v es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2;
v' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2;
Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre; o
una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Se desvelan compuestos de Fórmula (A) y (A1):
R1
R1
(R1')g
(R1')g
Y Y
G3
G2 G4
G2
O
N G1 X O N G1 X
R 3
(A) o R 3 (A1)
en la que:
G1, y G2 son independientemente nitrógeno; G3 es CH2; G4 es CH; Y es C(Rx)(Rz), C(O), N(Rz), N(Rw)C(Ry)(Rz), oxígeno, OC(Ry)(Rz), S(O)m o S(O)mC(Ry)(Rz); Rx es hidrógeno, alquilo C1-2, N(Rv)2, hidroxi, tio, alcoxi C1-2 o S(O)m-alquilo C1-2; Ry es hidrógeno o alquilo C1-2; Rz' es hidrógeno o alquilo C1-2; Rw es hidrógeno o alquilo C1-2; Rv se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-2; R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb
o N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb; R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13;
Rb es hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos;
X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') o
N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq';
X1 es N(R11), O, S(O)m o CR10R20;
Rh se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2
C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-O
C(O)CH2-;
Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos los restos excepto el resto hidrógeno, están opcionalmente sustituidos, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
R2 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R2 es el resto (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3);
R2' es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R2" es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10,
5 heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; o donde R2" es el resto (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3);
A1 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; 10 A2 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril
alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; A3 es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido; R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos puede
15 estar opcionalmente sustituido; cada uno de R4 y R14 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
20 heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno; cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4, o R4' y R14' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre NR9';
25 R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4
o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH; R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4;
30 R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R12 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar
35 opcionalmente sustituido; R13 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar
40 opcionalmente sustituido; cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un
45 heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9'; g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4; n' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
50 q' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre; o
55 una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (A) y Fórmula (A1) o a un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como se apreciará fácilmente, la diferencia entre compuestos de Fórmula (A) y Fórmula (A1), y aquellos de Fórmula (I) y (Ia) reside en el engarce Y. Los respectivos términos R1, R2 y R3, etc. son iguales para ambos grupos. Para los fines del presente documento, todo lo que puede aplicarse a la
60 Fórmula (I) también puede aplicarse a la Fórmula (A) a menos que se indique otra cosa.
Se desvelan compuestos de Fórmula (B) y (B1):
R1
R1
(R1')g
(R1')g
Y Y
G3
G2 G4
G2
O N
G1
X O
N
G1
X
R3 R3
(B) o (B1)
en la que:
G1, y G2 son independientemente nitrógeno;
5 G3 es CH2; G4 es CH; Y es C(Rx)(Rz), C(O), N(Rz), N(Rw)C(Ry)(Rz), oxígeno, OC(Ry)(Rz), S(O)m o S(O)mC(Ry)(Rz); Rx es hidrógeno, alquilo C1-2, N(Rv)2, hidroxi, tio, alcoxi C1-2 o S(O)m-alquilo C1-2; Ry es hidrógeno o alquilo C1-2;
10 Rz' es hidrógeno o alquilo C1-2; Rw es hidrógeno o alquilo C1-2; Rv se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-2; R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb
o N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb; 15 R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13;
Rb es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos;
20 X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') o
N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; X1 es N(R11), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2
C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-O25 C(O)CH2-;
Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos los restos excepto el resto hidrógeno, están opcionalmente sustituidos, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos
30 forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
R2 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R2 es el resto
35 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3);
R2' es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R2" es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10,
40 heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; o donde R2" es el resto (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3);
A1 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; 45 A2 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; A3 es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido;
R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de R4 y R14 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4,
5 cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
10 cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4, o R4' y R14' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre NR9'; R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH;
15 R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R12 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4
20 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; R13 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4
25 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3
30 6-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9'; g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4;
35 n' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6;
40 v es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre; o
una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Como se apreciará fácilmente, las diferencias entre compuestos de Fórmula (B) y Fórmula (B1), y aquellos de
45 Fórmula (II) y (IIa) reside en el engarce Y. Los términos respectivos R1, R2 y R3, etc. son iguales para ambos grupos. Para los fines del presente documento, todo lo que puede aplicarse a la Fórmula (II) también puede aplicarse a la Fórmula (B) a menos que se indique otra cosa.
En otro aspecto de la invención, el engarce Y puede estar presente de manera similar en la misma posición para todas las fórmulas restantes, Fórmulas (III) y (IIIa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI) y (VIa-VIi), etc., del presente
50 documento. Los términos respectivos R1, R2, y R3, etc. serán iguales para todos los grupos.
Se desvelan compuestos de Fórmula (VIII) y (VIIIa):
R1 R1 (R1')g
(R1')g
G3 G2 G4 G2
O N
G1
X O
N
G1
X
R3 R3
(VIII) o (VIIIa)
en la que:
G1, G2 son independientemente nitrógeno o CH, pero G1, y G2 no son ambos nitrógeno; 5 G3 es CH2;G4 es CH; R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb
o N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb; R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13;
10 Rb es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos;
X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') o N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; 15 X1 es N(R11), O, S(O)m o CR10R20;
Rh se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-OC(O)CH2-;
Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7,
20 cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos los restos excepto el resto hidrógeno, están opcionalmente sustituidos, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
25 R2 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R2 es el resto (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3);
R2' es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, 30 heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R2" es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; o donde R2" es el resto
35 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3); A1 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; A2 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; 40 A3 es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido;
R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de R4 y R14 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4,
45 cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
50 cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4, o R4' y R14' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho
anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre NR9'; R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4
o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH; R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4;
5 R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R12 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4
sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7,
10 cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R13 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7,
15 cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar
20 opcionalmente sustituido; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9';
g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4; n' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
25 m se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2;
30 v' se selecciona independientemente en cada caso entre 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre; o
una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
En otra realización de la presente invención, para los compuestos de Fórmula (VIII) y (VIIIa), el término X también puede ser un resto B-No-Ar-cic como se ha desvelado anteriormente.
35 En otra realización de la presente invención, para el compuesto de Fórmula (VIII) y (VIIIa), y para las fórmulas restantes, el término X también puede ser el resto X que se desvela en el documento WO 2004/073628, publicado en septiembre de 2004, Boehm y col., cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia.
Para los fines del presente documento, la plantilla que contiene los restos G1 y G2 tendrá un sistema de numeración que tome en consideración diferentes sustituyentes (R1 y R1') en el anillo de fenilo, piridilo y pirimidina en la posición 40 C4 del farmacóforo; el término X en la posición C2 y el sustituyente R3 en la posición N8.
C4C6
C5
G2
C7
C2O N8 G1
X
R3
Los términos respectivos R1, R2, Rx, X y R3, etc., son los mismos para ambos grupos dentro de las mismas fórmulas, por ejemplo, en la Fórmula (VIII) y (VIIIa). Para los fines del presente documento, todo lo que puede aplicarse a la Fórmula (VIII) también puede aplicarse a la Fórmula (VIIIa) a menos que se indique otra cosa.
45 Se reconoce que para los compuestos de Fórmula (I) y (Ia), etc. y para aquellos de Fórmula (VIII) y (VIIIa), la diferencia está en la asignación de los restos G1 y G2 para el carbono o el nitrógeno, independientemente. Para mayor brevedad en el presente documento, los compuestos restantes de Fórmulas (II) y (IIa), (III) y (IIIa), (IV) y (IVa),
(V) y (Va), (VI) y (VIa-VIi) también pueden tener la misma plantilla de farmacóforo de:
G2
G3
G2 G4
O
N
G1
X R3 R3
N
G1
X O
o Un ejemplo de esto sería la sustitución en C4 de los compuestos de fórmula (II) y (IIa) en esta plantilla de farmacóforo, representada por la estructura: R1 R1
G3
G2 G4
G2
(R1')g
(R1')g
O N
G1
X O
N
G1
X
R3 R3
(IX) o (IXa)
5 en la que:
G1, G2 son independientemente nitrógeno o CH, pero G1, y G2 no son ambos nitrógeno; G3 es CH2; G4 es CH; R1 es C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb
10 o N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb; R1' se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, ciano, nitro, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 o (CR10R20)v'OR13; Rb es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos estos restos, 15 excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; X es R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2'') o
N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'; X1 es N(R11), O, S(O)m o CR10R20; Rh se selecciona entre un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2
20 C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-o -CH2-CH2-OC(O)CH2-;
Rq y Rq' se seleccionan independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde todos los restos excepto
25 el resto hidrógeno, están opcionalmente sustituidos, o Rq y Rq' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
R2 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos 30 restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R2 es el resto
(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) o (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3);
R2' es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
35 R2" es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde estos restos, excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos; o donde R2" es el resto (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3);
A1 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril
alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; A2 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C1-10 heterocíclico, heteroarilo, heteroaril
alquilo C1-10, arilo, o aril alquilo C1-10; A3 es hidrógeno o es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido; R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de R4 y R14 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o R4 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
cada uno de R4' y R14' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4, o R4' y R14' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre NR9';
R5 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4
o NR4'R14', excluyendo los restos SR5 que son SNR4'R14', S(O)2R5 que son SO2H y S(O)R5 que son SOH; R9' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10 y R20 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R10' se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R11 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R12 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4
sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R13 se selecciona independientemente en cada caso entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4 sustituido, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
cada uno de Rd y Rd' se selecciona independientemente entre un resto hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, y donde cada uno de estos restos, excluyendo el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; o Rd y Rd' junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR9';
g es 0 o un número entero que tiene el valor 1, 2, 3 o 4; n' se selecciona independientemente en cada caso 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; m se selecciona independientemente en cada caso 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; q' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 6; t es un número entero que tiene un valor de 2 a 6; v es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; v' se selecciona independientemente en cada caso 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2; Z se selecciona independientemente en cada caso entre oxígeno o azufre; o
una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Por lo tanto, los compuestos que tienen la sustitución de la posición C4 de la Fórmula (III) y (IIIa) con la plantilla de farmacóforo G1/G2 de carbono o nitrógeno, se considerarían compuestos de Fórmula (X) y (Xa), etc.
Debe entenderse que la presente invención incluye todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos anteriormente en el presente documento. Además, debe apreciarse que la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que un grupo o parámetro particular, por ejemplo R5, R6, R9, R10, R11, R12, R13, p, n o q, etc. puede aparecer más de una vez. En dichos compuestos, deberá apreciarse que cada grupo o parámetro se selecciona independientemente entre los valores indicados. Cuando cualquier variable aparece más de una vez en una Fórmula (como se ha descrito en el presente documento), su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso.
Los compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen aquellos mencionados en los ejemplos y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto que es adecuado para el uso farmacéutico y veterinario. Las sales y los solvatos de los compuestos de la invención que son adecuados para uso en medicina son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y los solvatos que tienen contraiones que no son farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de la invención y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en el presente documento, el término "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables, por ejemplo éster, de un compuesto de la invención, que 5 después de la administración al destinatario es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la invención o un metabolito o residuo activo del mismo. Dichos derivados pueden reconocerse por los expertos en la materia, sin experimentación indebida. Sin embargo, se hace referencia a las enseñanzas de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edition, Vol. 1: Principles and Practice, que se incorpora en el presente documento por referencia para aumentar las enseñanzas de dichos derivados. En una realización, los derivados
10 farmacéuticamente aceptables son sales, solvatos, ésteres, carbamatos y ésteres fosfato. En otra realización, los derivados farmacéuticamente aceptables son sales, solvatos y ésteres. En otra realización más de la invención, los derivados farmacéuticamente aceptables son sales y ésteres, en particular sales.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de y/o pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Para una revisión sobre sales adecuadas véase Berge y col., J. Pharm. Sci., 1977,
15 66, 1-19.
Normalmente, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse fácilmente usando un ácido o base deseada según sea apropiado. La sal puede precipitar en el seno de la disolución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente.
Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender, por ejemplo, sales de adición de ácidos
20 que se producen como resultado de la reacción de un ácido con un átomo de nitrógeno presente en un compuesto de fórmula (I). Las sales incluidas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptable" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y son ejemplos acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro,
25 edetato, edisilato, estolato, esilato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidrogenofosfato, hidroyoduro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, oxaloacetato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, sacarato, salicilato,
30 estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro, trifluoroacetato y valerato.
Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio tales como una sal de trimetilamonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.
35 Los expertos en la materia de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Tal como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en la presente invención, un compuesto de fórmula (I) o su sal) y un disolvente. Estos disolventes, para los fines de la invención, no deben interferir con la actividad biológica
40 del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferentemente, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptable adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. Más preferentemente, el disolvente usado es agua. Un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención.
45 Tal como se usa en el presente documento, el término "profármaco" significa un compuesto que se convierte, en el interior del cuerpo, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; y en D. Fleisher, S. Ramon y H. Barbra "Improved
50 oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, cada uno de ellos incorporado en el presente documento como referencia.
Un profármaco es cualquier vehículo enlazado covalentemente que libera un compuesto de fórmula (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los profármacos generalmente se preparan modificando grupos funcionales de tal manera que se escinda la modificación, por una manipulación rutinaria o in vivo, 55 produciendo el compuesto parental. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de la presente invención en los que los grupos hidroxi o amina están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi o amina. De esta manera, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (aunque sin limitación) derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina de los compuestos de fórmula (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden emplearse ésteres, tales
como ésteres metílicos, ésteres etílicos y similares. Los ésteres pueden ser activos por sí mismos y/o pueden hidrolizarse en condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen aquellos que se degradan con facilidad en el cuerpo humano para dejar el ácido de origen o su sal.
Como se usa en el presente documento, la expresión "opcionalmente sustituido", a menos que se defina específicamente lo contrario, significará grupos tales como halógeno, tales como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo C1-10 sustituido con hidroxi; alcoxi C1-10, como metoxi o etoxi; halo-alcoxi C1-10 sustituido; S(O)m-alquilo, tal como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; una cetona (-C(O)) o un aldehído (-C(O)R6'), tal como C(O)-alquilo C1-10
o C(O)arilo, donde R6' es hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-10, arilo, arilalquilo C1-10, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-10, (y donde los restos R6', excluyendo el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustituidos en sí mismos 1 o 2 veces, independientemente con halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidrógeno; alcoxi C1-4; S(O)m-alquilo C1-4; amino, alquilamino C1-4 mono y di-sustituido; alquilo C1-4 o CF3); C(O)OR6'; NR4'R14', donde cada uno de R4' y R14' es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4, tal como amino o alquilo C1-4 mono-o disustituido o donde R4'R14' pueden ciclarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O/N/S; un grupo alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etc. o ciclopropilmetilo; halo-alquilo C1-10 sustituido, tal como CF2CF2H o CF3; un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo o un aril-alquilo opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenetilo, donde estos restos que contienen arilo también pueden estar sustituidos una o dos veces con halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidrógeno; alcoxi C1-4; S(O)m-alquilo C1-4; amino, alquilamino C1-4 mono y di-sustituido; alquilo C1-4 o CF3.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas las conocen bien los expertos en la materia e incluyen sales formadas con ácidos o bases orgánicas e inorgánicas. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas a partir de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico, oxaloacético, derivados de ácido alquilsulfónico, tales como metanosulfónico o etanosulfónico, derivados de ácido arilsulfónico, tales como p-toluenosulfónico, m-toluenosulfónico, bencenosulfónico, canforsulfónico, 4clorobencenosulfónico, 4-bromobencenosulfónico, 4-fenilbencenosulfónico, naftalenosulfónico o naftalenodisulfónico), fenilacético, mandélico, salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, cinámico sustituido con fenilo, metilo, ciano, metoxi o halo, incluyendo ácido 4-metilo y 4metoxicinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo, 1-o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenoacrílico (por ejemplo naftaleno-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2-o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4fenilbenzoico, bencenoacrílico (por ejemplo, 1-4-bencenodiacrílico) e isetiónico.
Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales amónicas, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.
Además, también pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) con un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente comprende un resto carboxi. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados se conocen bien por los expertos en la materia e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y de amonio cuaternario.
El término "halo" o "halógenos" se usa en el presente documento para indicar los halógenos cloro, flúor, bromo y yodo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo C1-10" o "alquilo" o "alquilo 1-10" se usa para indicar una cadena de hidrocarburos lineal y ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo alquilo C1-10 significa una cadena alquilo lineal o ramificada de al menos 1, y como mucho 10, átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena se limite de otra manera. Los ejemplos de grupos "alquilo" como se usa en el presente documento incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo o t-butilo, hexilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen el número indicado de átomos de carbono y que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, alquenilo C2-6 significa un alquenilo lineal o ramificado que contiene al menos 2, y como mucho 6, átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos de grupos "alquenilo" como se usa en el presente documento incluyen, aunque sin limitación, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, 3-hexenilo, 1,1-dimetilbut-2-enilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que contienen el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi C1-6 significa un alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos de grupos "alcoxi", como se usa en el presente documento, incluyen, aunque sin limitación metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi y hexiloxi.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales cíclicos, tales como un anillo de hidrocarburos no aromático que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C3-7 significa un anillo no aromático que contiene al menos tres, y como mucho siete, átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos representativos de grupos "cicloalquilo" como se usa en el presente documento incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término "cicloalquenilo" se usa en el presente documento para indicar radicales cíclicos, tales como un anillo de hidrocarburos no aromático que contiene el número indicado de átomos de carbono, preferentemente de 5 a 7 carbonos, que tiene al menos un enlace incluyendo aunque sin limitación ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
El término "alquenilo" se usa en el presente documento en todos los casos para indicar un radical de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que se limite la longitud de la cadena, incluyendo, aunque sin limitación etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares.
El término "arilo" se usa en el presente documento para indicar fenilo, naftilo e indeno.
Los términos "anillo de heteroarilo", "resto heteroarilo" y "heteroarilo" se usan en el presente documento para indicar un anillo de hidrocarburos insaturado, de cinco a siete miembros, monocíclico, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, aunque sin limitación, furilo, piranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y uracilo. Los términos "anillo de heteroarilo", "resto heteroarilo" y "heteroarilo" también se usan en el presente documento para hacer referencia a anillos aromáticos condensados que comprenden al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada uno de los anillos condensados puede contener cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de anillos aromáticos condensados incluyen, aunque sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, azaindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinilo, purinilo y ftalazinilo.
Los términos "anillo heterocíclico", "restos heterocíclicos" y "heterociclilo" se usan en el presente documento para indicar un anillo de hidrocarburos, monocíclico, de tres a siete miembros, saturado, insaturado o no aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, azufre o restos azufre oxidados, tales como S(O)m, y m es 0 o un número entero que tiene el valor 1 o 2. Los términos "anillos heterocíclicos", "restos heterocíclicos" y "heterociclilo" también se refieren a anillos condensados, saturados o parcialmente insaturados, donde uno de los anillos puede ser aromático o heteroaromático. Cada uno de los anillos condensados puede tener de cuatro a siete átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, aunque sin limitación, las versiones saturadas o parcialmente saturadas de los restos heteroarilo como se ha definido anteriormente, tales como tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo versiones oxidadas del resto azufre), azepina, diazepina, aziridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 3-oxo-1-pirrolidinilo, 1,3benzdioxol-5-ilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y tiomorfolino (incluyendo versiones oxidadas del resto azufre).
El término "aril-alquilo" o "heteroaril-alquilo" o "heterociclicalquilo" se usa en el presente documento para indicar un alquilo C1-4 (como se ha definido anteriormente) unido a un resto arilo, heteroarilo o heterocíclico (también como se ha definido anteriormente) a menos que se indique otra cosa.
El término "sulfinilo" se usa en el presente documento para indicar el óxido S(O) del sulfuro correspondiente, el término "tio" se refiere al sulfuro y el término "sulfonilo" se refiere al resto S(O)2 totalmente oxidado.
El término "aroílo" se usa en el presente documento para indicar C(O)Ar, donde Ar es un derivado fenilo, naftilo o aril-alquilo tal como se ha definido anteriormente, y dicho grupo incluye aunque sin limitación bencilo y fenetilo.
El término "alcanoílo" se usa en el presente documento para indicar C(O)-alquilo C1-10 donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "opcionalmente" significa que el/los evento(s) descritos posteriormente pueden producirse o no, e incluye evento(s) que se producen y eventos que no se producen.
Tal como se usa en la presente, el término "sustituido" se refiere a una sustitución con el sustituyente o sustituyentes mencionados, permitiéndose múltiples grados de sustitución a menos que se indique lo contrario.
Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos anteriormente en el presente documento. Además, debe apreciarse que la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que un grupo o parámetro particular, por ejemplo R5, R6, R9, R10, R11, R12, R13, n, m
o t, etc. puede aparecer más de una vez. En dichos compuestos, se apreciará que cada grupo de parámetros se selecciona independientemente entre los valores indicados. Cuando cualquier variable aparece más de una vez en una Fórmula (como se ha descrito en el presente documento), su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso.
Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de las Fórmulas del presente documento pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer en forma de racematos, mezclas racémicas y en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo sus mezclas.
5 También puede producirse isomería cis (E) y trans (Z). La presente invención incluye los estereoisómeros individuales del compuesto de la invención y cuando sea apropiado, las formas tautoméricas individuales del mismo, junto con mezclas de los mismos.
La separación de diastereómeros o de isómeros cis y trans puede realizarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. Una mezcla estereoisomérica del agente también
10 puede prepararse a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, tal como H.P.L.C. del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activa adecuada, según sea apropiado.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de Fórmulas del presente documento pueden existir 15 en forma de polimorfos, que se incluyen en la presente invención.
Los compuestos ejemplificados de los compuestos de la presente invención incluyen los racematos o formas ópticamente activas de los compuestos de los ejemplos de trabajo del presente documento, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse mediante una diversidad de procedimientos, incluyendo
20 la química convencional. Cualquier variable definida anteriormente continuará teniendo el significado indicado previamente a menos que se indique otra cosa. A continuación se muestran procedimientos de síntesis generales ilustrativos y después los compuestos específicos de la invención se preparan en los Ejemplos de trabajo.
Procedimientos de fabricación
Los compuestos de Fórmula (I) y (Ia), (II) y (IIa), (III) y (IIIa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (VIa-VIi), (VIII), (VIIIa), (IX),
25 (IXa), (A), (A1), (B) y (B1), pueden obtenerse aplicando los procedimientos de síntesis descritos en el presente documento. La síntesis proporcionada puede aplicarse para producir compuestos de las Fórmulas del presente documento que tienen una diversidad de grupos R1, R2, X y R3 diferentes que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes opcionales que se protegen adecuadamente, para conseguir la compatibilidad con las reacciones resumidas en el presente documento. En general, la posterior desprotección, en los casos en que sea pertinente,
30 produce después compuestos de la naturaleza que se describe. Aunque en el presente documento se muestra una fórmula particular con grupos sustituyentes particulares, también puede aplicarse la síntesis a todas las fórmulas y a todos los grupos sustituyentes.
Un vez establecido el núcleo, pueden prepararse otros compuestos de Fórmula (I) y (Ia), (II) y (IIa), (III) y (IIIa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI) , (VIa-VIi), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (B) y (B1) aplicando técnicas convencionales, para 35 interconversión de grupos funcionales, bien conocidas en la técnica. Por ejemplo: C(O)NR4R14 a partir de CO2CH3 por calentamiento con HNR4R14 en CH3OH con o sin cianuro metálico catalítico o estequiométrico o trimetil aluminio, por ejemplo, NaCN; OC(O)R6 a partir de OH, por ejemplo, con ClC(O)R6 en bases tales como trietilamina y piridina; NR10-C(S)NR4R14 a partir de NHR10 con un alquilisotiocianato o ácido tiociánico y ClC(S)NR4R14; NR10C(O)OR6 a partir de NHR10 con un cloroformiato de alquilo o arilo; NR10C(O)NR4H a partir de NHR10 por tratamiento con un 40 isocianato, por ejemplo, R4N=C=O; NR10-C(O)R6 a partir de NHR10 por tratamiento Cl-C(O)R6 en piridina; C(=NR10)NR4R14 a partir de C(NR4R14)S con H3NR10+OAc-por calentamiento en alcohol; C(NR4R14)SR6 a partir de C(S)NR4R14 con R6-I en un disolvente inerte, por ejemplo acetona; NR10SO2R7 a partir de NHR10 por tratamiento con ClSO2R7 por calentamiento en bases tales como piridina; NR10C(S)R6 a partir de NR10C(O)R6 por tratamiento con reactivo de Lawesson [2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano]; NR10SO2CF3 a partir de NHR10
45 con anhídrido tríflico y una base donde R6, R10, R4 y R14 son como se han definido en la Fórmula (I) del presente documento.
Los precursores de los grupos R1, R2 y R3, pueden ser otros grupos R1, R2 y R3, etc que pueden interconvertirse aplicando técnicas convencionales para la interconversión de grupos funcionales. Por ejemplo, cuando un resto es un halo-alquilo C1-10 sustituido, puede convertirse en el derivado alquil C1-10-N3 correspondiente haciéndolo
50 reaccionar con una sal de azida adecuada, y por lo tanto, si se desea, puede reducirse en el compuesto alquil C1-10-NH2 correspondiente, que a su vez puede hacerse reaccionar con R7S(O)2X' donde X' es halo (por ejemplo, cloro) para producir el compuesto alquil C1-10-NHS(O)2R7 correspondiente.
Como alternativa, cuando el resto es un grupo halo-alquilo C1-10 sustituido, éste puede hacerse reaccionar con una amina R4R14NH para producir el compuesto alquil C1-10-NR4R14 correspondiente o puede hacerse reaccionar con una
55 sal de metal alcalino de R7SH para producir el compuesto alquil C1-10-SR7 correspondiente.
Como se ha indicado anteriormente, durante la síntesis de los compuestos de la presente invención, puede ser deseable derivatizar grupos reactivos funcionales en la molécula que experimenta reacción para evitar reacciones
secundarias indeseadas. Normalmente, los grupos funcionales tales como, hidroxi, amino y ácido se protegen con grupos adecuados que puede retirarse fácilmente cuando se desee. Los grupos protectores comunes adecuados para el uso con grupos hidroxilo y grupos nitrógeno se conocen bien en la técnica y se describen en muchas referencias, por ejemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene y col., John Wiley & Sons, Nueva York, (2ª edición, 1991 o en la versión anterior de 1981). Los ejemplos adecuados de grupos protectores de hidroxilo incluyen grupos formadores de éter tales como grupos bencilo y arilo tales como terc-butoxicarbonilo (Boc), éteres de sililo, tales como t-butildimetilo o t-butildifenilo, y éteres de alquilo, tales como metilo conectado con una cadena alquilo de enlace variable, (CR10R20)n. Los grupos protectores de amino pueden incluir grupos bencilo y arilo tales como acetilo y trialquilsililo. Los grupos ácido carboxílico se protegen normalmente por conversión en un éster que puede hidrolizarse fácilmente, por ejemplo, tricloroetilo, terc-butilo, bencilo y similares.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las diversas Fórmulas descritas en el presente documento pueden obtenerse de manera conocida, por ejemplo por tratamiento de los mismos con una cantidad apropiada de ácido en presencia de un disolvente adecuado.
Una ilustración de la preparación de compuestos de la presente invención se muestra en el siguiente esquema. Para los fines del presente documento, los compuestos de los Esquemas I y II se muestran con un grupo S-metilo o S(O)2-metilo que se considera representativo del grupo S(O)m-Rg, como se describe en las fórmulas que se muestran a continuación.
La preparación de compuestos de Fórmula (Ia) puede realizarse mediante el compuesto 2, que a su vez puede fabricarse a partir del aldehído 1 como se muestra en el Esquema 1. En el esquema 1, y en cualquier parte, los grupos salientes (Leaving Groups, LG, se describen como Grupo saliente 1 (LG1) y LG2) pueden seleccionarse independientemente entre -Cl, -Br, -I o -OTf y estos grupos pueden instalarse mediante la transformación de otro grupo funcional (por ejemplo, -OH) siguiendo los procedimientos bien conocidos en la técnica (por ejemplo, tratamiento del compuesto -OH con POCl3).
El Procedimiento A se refiere a la conversión de 1 en 2. El tratamiento de 1 con una amina R3NH2 en presencia de un agente formador de olefina, tal como bis(2,2,2-trifluoroetil)-(metoxicarbonilmetil)-fosfonato o un agente acilante, tal como anhídrido del ácido acético, ácido de Meldrum o cloruro de acetilo produce el compuesto 2. Aunque se usa el reactivo formador de olefina bis(2,2,2-trifluoroetil)(metoxicarbonilmetil)fosfonato, los reactivos de ciclación alternativos incluyen, aunque sin limitación, bis(2,2,2-trifluoroetil)-(etoxicarbonilmetil)fosfonato, bis(2,2,2-trifluoroetil)(isopropoxicarbonil-metil)fosfonato, éster metílico del ácido (dietoxi-fosforil)-acético, éster metílico del ácido (diisopropoxi-fosforil)-acético, éster metílico del ácido (difeniloxi-fosforil)-acético, éster etílico del ácido (dietoxifosforil)-acético, éster etílico del ácido (diisopropoxi-fosforil)-acético o éster etílico del ácido (difeniloxi-fosforil)acético. Pueden ser necesarias temperaturas elevadas (reflujo o irradiaciones de microondas), tiempos de reacción prolongados (durante una noche o 24 horas) y presencia de trietilamina o diisopropil etil amina o NaH (o Na) para completar la reacción. Los disolventes de la reacción pueden ser diversos disolventes orgánicos, tales como cloroformo, cloruro de metileno, acetonitrilo, tolueno, DMF, o n-metilpirroldina, DCM, THF, tolueno, DMSO o sus combinaciones. Cuando la reacción presenta como base trietilamina, bases alternativas adecuadas pueden incluir, aunque sin limitación, piridina, diisopropil etil amina, o pirrolidona, o sus combinaciones.
La temperatura de reacción de esta etapa en particular en el esquema de reacción puede variar desde temperatura ambiente a ∃ 100 ºC, es decir, temperatura de reflujo del disolvente. Como alternativa, esta etapa del procedimiento de reacción puede realizarse en condiciones de microondas adecuadas.
El Procedimiento B se refiere a la instalación del grupo -X [por ejemplo, 2 en 3, 6 en (Ia)o 5 en 4]. Esto puede requerir o no una primera conversión del sulfuro (-SMe) en sulfóxido (-SOMe) o sulfona (-SO2Me). Esta conversión puede realizarse usando ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) con rendimiento y pureza elevados. Los procedimientos de oxidación adecuados para el uso en el presente documento incluyen el uso de uno o dos equivalentes de ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) u Oxone® para producir los sulfóxidos o las sulfonas o una mezcla de ambos. La oxidación de los sulfuros en sulfóxidos o sulfonas también puede realizarse con OsO4 y Nóxido de amina terciaria catalítica, peróxido de hidrógeno/NaWO4, y otros perácidos, oxígeno, ozono, peróxidos orgánicos, permanganato potásico y de cinc, persulfato potásico e hipoclorito sódico. El posterior desplazamiento del grupo sulfona -SO2Me (de igual forma, todas las reacciones de desplazamiento que se mencionan a continuación pueden realizarse usando el sulfuro -SMe o el sulfóxido -SOMe) requiere un nucleófilo adecuado (por ejemplo, amina, alcohol) que contiene la unidad -X. Los desplazamientos con aminas se realizaron normalmente con un exceso de amina en N-metilpirrolidina (Barvian y col., J. Med. Chem. (2000), 4606-4616). Una gran diversidad de aminas primarias experimentó esta reacción con excelentes rendimientos. En algunos casos (por ejemplo, en el desplazamiento de O) se preparó un anión del nucleófilo con una base (normalmente hidruro sódico) en DMF (o DMSO) y después se añadió a la sulfona. Normalmente, los rendimientos de estas reacciones fueron menores. La sulfona puede desplazarse con alquilaminas primarias y secundarias sin catálisis de base adicional, preferentemente en un disolvente aprótico polar, tal como, aunque sin limitación, N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), y a temperaturas que varían dependiendo de la nucleofilia de la amina. Por ejemplo, el desplazamiento de la sulfona con etanolamina, en NMP, se produjo en 30 min. a 65 ºC, mientras que una amina más impedida tal como tris(hidroximetil)-aminometano puede requerir temperaturas elevadas y tiempos de reacción prolongados (80 ºC durante un tiempo de reacción de 24 horas). La sulfona también puede desplazarse con una amina primaria o secundaria con una base no nucleófila adicional (por ejemplo DIPEA) en disolventes apróticos como DCM, CH3CN, NMP y a temperaturas que varían dependiendo de la nucleofilia de la amina.
La sulfona puede desplazarse con una arilamina o heteroarilamina sustituida a temperaturas elevadas, requiriendo en algunos casos formación del anión arilo o heteroarilamina con hidruro sódico u otra base adecuada, en DMSO. 5 Además, la sulfona puede desplazarse fácilmente con sales de aluminio de aril o heteroarilaminas como se ha descrito anteriormente en la bibliografía de patentes (documento WO 99/32121, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia). De igual forma, la sulfona puede desplazarse con aril, heteroaril o alquiltioles o alquil, aril o heteroarilalcoholes. Los análogos que contienen sulfonas como los sustituyentes X pueden desplazarse con alcóxido sódico en el alcohol o como alternativa nucleófilos de alcóxido o fenóxido reactivos que pueden 10 generarse a partir del alcohol o fenol con una base adecuada tal como sodio, NaH o bistrimetilsililamiduro sódico en un disolvente aprótico polar tal como DMSO o realizarse en forma de una reacción pura. De manera similar, la sulfona puede desplazarse con nucleófilos de carbono. Los nucleófilos de carbono adecuados incluyen, aunque sin limitación, reactivos de arilo de Grignard, reactivos de alquilo de Grignard o agentes organometálicos relacionados tales como organolitio, cinc, estaño, cobre o boro. Estas reacciones pueden requerir, en algunos casos, catálisis con
15 metales de transición tales como con catalizadores de Pd o Ni.
El Procedimiento C se refiere al acoplamiento con grupos arilo apropiados para convertir 3 en compuestos de Fórmula (Ia) (o 2 en 6). Esta transformación puede realizarse usando, aunque sin limitación, ácidos borónicos (por ejemplo, C1A) en condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki, empleando un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0).
20 Como alternativa, el acoplamiento cruzado puede realizarse usando aril o heteroaril organocinc (por ejemplo, aril/heteroaril-ZnBr, aril/heteroaril-ZnCl, aril/heteroaril-Zn-R1), organocobre, por ejemplo, [(aril/heteroaril)2-CuLi], organoestaño [por ejemplo, aril/heteroaril-Sn(CH3)3 , aril/heteroaril-Sn(CH2CH2CH2CH3)3], (por ejemplo, C1C) u otros reactivos organometálicos (por ejemplo, C1B) conocidos en la técnica [véase por ejemplo Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68].
25 El Procedimiento D se refiere al acoplamiento de 2 (o 3 o 7) con un grupo arilo cuya estructura tiene un precursor adecuado (por ejemplo, un grupo ácido -CO2H, un grupo éster -CO2Me) con el sustituyente R1 final de Fórmula (Ia). Esta transformación puede realizarse usando, aunque sin limitación, ácidos borónicos (por ejemplo, D1A) o ácidos protegidos (por ejemplo, D1C, D1E) en condiciones de acoplamiento de Suzuki, (THF/H2O y K2CO3) empleando un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). Si se desea, estas reacciones de acoplamiento
30 de Suzuki pueden realizarse en condiciones de microondas. El ácido borónico (D1A o DIE) o éster puede sintetizarse por acoplamiento catalizado por paladio de un haluro de arilo y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2dioxaborolano o la transmetalación de un haluro de arilo con un reactivo de Grignard, por ejemplo, bromuro de isopropilmagnesio seguido de un trialquilborato (por ejemplo, trietilborato) en un disolvente adecuado como THF.
Adecuadamente, los ácidos arilborónicos, o sus ésteres de ácido borónico correspondientes son ácido Aril-borónico 35 o un éster del ácido Aril-borónico; por ejemplo Aril B(OH)2, Aril -B(O-alquil C1-4)2, o
en la que R1, R10, y R20 son como se han definido para los compuestos de Fórmula (I) en el presente documento; y r es un número entero que tiene un valor de 2 a 6.
Las condiciones de acoplamiento incluyen el uso de los disolventes apropiados. Estos disolventes incluyen, aunque
40 sin limitación, dioxano, THF, DMF, DMSO, NMP, acetona, agua, o una combinación o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el disolvente es THF/H2O, o dioxano/H2O.
Las condiciones de acoplamiento incluyen también la presencia de una cantidad catalítica de catalizadores, y estos catalizadores incluyen, aunque sin limitación, tetraquis(trifenilfosfin)-paladio (0), PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd(dppf)2, o [1,1'-bis (difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio (II).
45 La reacción de acoplamiento puede requerir o no la presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, aunque sin limitación, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, KOAc o una combinación o mezcla de las mismas. Preferentemente, la base es K2CO3 y KOAc.
La reacción de acoplamiento puede requerir o no calentamiento. El calentamiento puede realizarse con un baño de aceite normal o por irradiación con microondas, y la temperatura puede variarse de temperatura ambiente a > 100
50 ºC, es decir, la temperatura de reflujo del disolvente. La reacción de acoplamiento puede requerir o no un recipiente de reacción cerrado herméticamente y la presión interna puede variarse de una atmósfera a 100 atmósferas.
El ácido aril o heteroaril borónico, o intermedios éster que contienen el resto R1, usados en las reacciones de acoplamiento de Suzuki, pueden estar disponibles o no en el mercado y pueden prepararse usando los
procedimientos apropiados en la bibliografía conocidos por los expertos. Los ejemplos de estos procedimientos incluyen, aunque sin limitación, acoplamiento catalizado por paladio de un haluro de arilo y 4,4,4',4',5,5,5',5'octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano o la transmetalación de un haluro de arilo con un reactivo de Grignard, por ejemplo, bromuro de isopropilmagnesio seguido de un trialquilborato (por ejemplo, trietilborato) en un disolvente 5 adecuado. Estos disolventes incluyen, aunque sin limitación, CH2Cl2, cloroformo, CH3CN, benceno, THF, hexano, éter etílico, terc-butil metil éter, DMSO, DMF, tolueno, n-metil-pirrolidina, dioxano. La temperatura de reacción puede variarse de -78 ºC a >100 ºC, es decir, la temperatura de reflujo del disolvente. Como alternativa, esta etapa del procedimiento de reacción puede realizarse o no en condiciones de irradiación con microondas adecuadas. Esta reacción puede requerir o no un recipiente de reacción cerrado herméticamente y la presión interna puede variarse
10 de una atmósfera a 100 atmósferas.
Como alternativa, el acoplamiento cruzado puede realizarse usando aril o heteroaril oganocinc, organocobre, organoestaño (por ejemplo, D1B) u otros reactivos organometálicos (por ejemplo, D1D) conocidos en la técnica [véase por ejemplo Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68]. Si se usa un grupo precursor protegido (por ejemplo, D1C, D1D, D1E) se sigue la desprotección adecuada.
15 Esta reacción de acoplamiento puede realizarse usando aril o heteroaril organocinc (por ejemplo, Aril-ZnBr, R1-ZnCl, Aril-Zn-Arilo), organocobre [por ejemplo, (Aril)2-CuLi], organoestaño (por ejemplo, Aril-Sn(CH3)3, ArilSn(CH2CH2CH2CH3)3], u otros reactivos organometálicos para dar el producto de acoplamiento cruzado. Si el aril organocinc (por ejemplo, Aril-ZnBr, R1-ZnCl, Aril-Zn-Arilo), organocobre [por ejemplo, (Aril)2-CuLi], organoestaño (por ejemplo, Aril-Sn(CH3)3, Aril-Sn(CH2CH2CH2CH3)3], u otro reactivo organometálico deseado no está disponible en el
20 mercado, éstos pueden prepararse fácilmente usando los procedimientos apropiados, conocidos en la bibliografía.
Estos tipos de reacción de acoplamiento requieren el uso de disolventes apropiados. Tales disolventes incluyen, aunque sin limitación, dioxano, THF, cloruro de metileno, cloroformo, benceno, hexano, éter etílico, terc-butil metil éter o una combinación o una mezcla de los mismos. La reacción de acoplamiento puede requerir o no la presencia de una cantidad catalítica de un catalizador. Tales catalizadores incluyen, aunque sin limitación,
25 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd(dppf)2.
La temperatura de reacción puede variarse de -78 ºC a >100 ºC, es decir, la temperatura de reflujo del disolvente. Como alternativa, esta etapa del procedimiento de reacción puede realizarse en condiciones de irradiación con microondas adecuadas, si fuera necesario. Esta reacción puede requerir o no un recipiente de reacción cerrado herméticamente y la presión interna puede variarse de una atmósfera a 100 atmósferas.
30 El Procedimiento E se refiere a la transformación del precursor adecuado (por ejemplo, un grupo ácido -COOH en 4, 5, 9, 11, 15, 16, 17 o 18) en el sustituyente R1 final. Este tipo de transformaciones pueden realizarse usando estrategias bien conocidas en la técnica. La transformación puede realizarse en una etapa (tal como, acoplamiento con aminas HN(R10.)Rb en condiciones de acoplamiento por ejemplo, EDC/HOBT/ET3N en CH3CN; acoplamiento con alcohol, HORb en condiciones de acoplamiento convencionales, por ejemplo DCC, DMAP en DCM para formar
35 ésteres o reducción a alcohol) o en más de una etapa (por ejemplo, redisposición de Curtuis para formar isocianatos seguido de formación de urea con aminas o formación de cloruro ácido seguido de adición de una amina, HN(R10')Rb
o un alcohol, HORb más una base no nucleófila, por ejemplo DIPEA en un disolvente aprótico como DCM. Esta conversión puede requerir una etapa de desprotección para instalar el precursor en primer lugar (por ejemplo, hidrólisis de -CO2Me con LiOH/THF/agua para preparar -COOH).
Esquema 1
La preparación de compuestos de Fórmula (Ia) también puede realizarse mediante el compuesto 7, que a su vez puede construirse a partir del aldehído 1 como se muestra en el Esquema 2. Los procedimientos adecuados de los 5 Procedimientos A-E pueden usarse para formar las conversiones apropiadas del Esquema 2.
El Procedimiento F se refiere al desplazamiento selectivo del aldehído 1 adecuado con una amina (R3-NH2). Este tipo de desplazamiento puede realizarse usando trietilamina y la amina deseada R3NH2 en cloroformo a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción fue muy eficaz para un intervalo de alquilaminas (rendimiento de 78-95 %). Para aril o heteroarilaminas, pueden ser necesarias temperaturas elevadas (reflujo o irradiaciones de
10 microondas), tiempos de reacción prolongados (durante una noche o 24 horas) y presencia de NaH (o Na) para completar la reacción. El uso de la base podría omitirse cuando se usan 3 o más equivalentes de la amina deseada. Otras bases adecuadas incluyen, aunque sin limitación piridina, diisopropiletilamina o pirrolidina, que también pueden usarse en un disolvente orgánico adecuado, incluyendo aunque sin limitación THF, éter dietílico, DCM, DMF, DMSO, tolueno o dioxano.
15 El Procedimiento G se refiere a la ciclación de 8 en 9. Puede realizarse mezclando el compuesto 8 con un agente formador de olefina (por ejemplo, reactivos de Wittig) o un agente formador de amida (por ejemplo, ácido, cloruro de ácido, éster) o un agente con ambas reactividades potenciales tal como bis(2,2,2-trifluoroetil)-(metoxicarbonilmetil)
fosfonato, bis(2,2,2-trifluoroetil)-(etoxicarbonilmetil)fosfonato, bis(2,2,2-trifluoroetil)-(isopropoxicarbonilmetil)fosfonato, éster metílico del ácido (dietoxi-fosforil)-acético, éster metílico del ácido (diisopropoxi-fosforil)-acético, éster metílico del ácido (difeniloxi-fosforil)-acético, éster etílico del ácido (dietoxi-fosforil)-acético, éster etílico del ácido (diisopropoxi-fosforil)-acético, éster etílico del ácido (difeniloxi-fosforil)-acético, ácido acético, ácido tioacético, 5 anhídrido del ácido acético, ácido de Meldrum o cloruro de acetilo. Pueden ser necesarias temperaturas elevadas (reflujo o irradiaciones de microondas), tiempos de reacción prolongados (durante una noche o 24 horas) y presencia de trietilamina, diisopropil etil amina, NaOAc o NaH (o Na) para completar la reacción. El disolvente de reacción puede ser DCM, THF, tolueno, DMSO o DMF. Durante la ciclación, el grupo protegido (-CO2Me de 8) puede hidrolizarse o no hidrolizarse. Puede usarse cualquier salida para facilitar los estudios de expansión de la relación
10 estructura-actividad (SAR). Si es necesario, la hidrólisis puede realizarse por mezclado con LiOH en THF/agua. Un grupo protector diferente en esta posición (por ejemplo, terc-butilo) puede requerir un procedimiento de desprotección diferente (por ejemplo, tratamiento con TFA).
Esquema 2
15 La preparación de compuestos de Fórmula (I) puede realizarse mediante el compuesto 14, que a su vez puede construirse a partir del aldehído 1 como se muestra en Esquema 3. Los procedimientos adecuados de los Procedimientos A-G pueden usarse para formar las conversiones apropiadas del Esquema 3.
El Procedimiento H se refiere a la reducción de un doble enlace que se conecta directamente a un grupo carbonilo [-C(=O)-]. Este tipo de conversión puede realizarse usando procedimientos adecuados bien documentados en la 20 bibliografía para la 1,4-reducción de un sistema enona [por ejemplo, -CH=CH-C(=O)-]. Estos procedimientos incluyen, aunque sin limitación, Li/NH3, H2 (catalizador Rh-Al2O3), NaBH4/CoCl2.6H2O, NaBH3CN/ZnCl2, LiHCu(n-Bu)
o Et3SiH.
Esquema 3
La preparación de compuestos de Fórmula (I) también puede realizarse mediante el compuesto 2, que a su vez puede construirse a partir del aldehído 1 como se muestra en el Esquema 4. Los procedimientos adecuados de los Procedimientos A-H pueden usarse para formar las conversiones apropiadas del Esquema 4.
Esquema 4
La preparación de compuestos de Fórmula (I) también puede realizarse mediante el compuesto 2, que a su vez puede construirse a partir del aldehído 1 como se muestra en el Esquema 5. Los procedimientos adecuados de los Procedimientos A-H pueden usarse para formar las conversiones apropiadas en Esquema 5.
Esquema 5
Los compuestos de Fórmula (II) y (IIa), (III) y (IIIa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI) y (VIa-VIi) pueden obtenerse aplicando los procedimientos de síntesis descritos anteriormente en los Esquemas 1 a 5 con la excepción de que deberían usarse los reactivos adecuados en los Procedimientos C y D. Los ejemplos de estos reactivos incluyen, aunque sin limitación, los que se muestran en el Esquema 6. Los reactivos adecuados de los Procedimientos C yD para la preparación de compuestos de Fórmula (VIb-VIi) requieren la presencia de G5-8 en la posición apropiada.
Esquema 6 Esquema 6 continuación
Esquema 6 continuación
El material de partida 1-Esquema 7 puede obtenerse a partir de 4,6-dihidroxi-2-metilmercaptopirimidina disponible en el mercado mediante procedimientos bibliográficos conocidos, tales como los indicados en Santilli y col., J. Heterocicl. Chem. (1971), 445-53, en los que se usan POCl3 y DMF.
El intermedio 2-Esquema 7 se produjo mediante dos rutas diferentes. En la primera ruta, el acoplamiento del dicloroaldehído 1-Esquema con arilaminas en presencia de NaH en DMSO (Santilli y col.,J. Heterocicl. Chem. (1971), 445-53) produjo el compuesto deseado 2-Esquema 7 junto con la imina 13-Esquema 7. La imina se convirtió en el aldehído 2-Esquema 7 por tratamiento con HCl acuoso en THF. La conversión de 1-Esquema 7 en 2-Esquema 7 también puede realizarse usando trietilamina y la amina deseada en cloroformo a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción fue muy eficaz para un intervalo de alquilaminas (rendimiento de 78-95 %). Para las arilaminas, fueron necesarias temperaturas elevadas (reflujo) y tiempos de reacción prolongados (24 horas) para completar la reacción. El uso de la base podría omitirse cuando se usan 3 o más equivalentes de amina. Otras bases adecuadas incluyen, aunque sin limitación piridina, diisopropiletilamina o pirrolidina, que también pueden usarse en un disolvente orgánico apropiado, incluyendo aunque sin limitación THF, éter dietílico o dioxano.
En la segunda ruta, el nitrilo 9-Esquema 7 se preparó en tres etapas a partir del aldehído 1-Esquema 7 (Santilli y col.,J. Heterocicl. Chem. (1971), 445-53). El acoplamiento del dicloronitrilo 9-Esquema 7 con arilaminas en presencia de NaH en DMSO produjo el compuesto deseado 10-Esquema 7. Otras bases adecuadas tales como piridina, diisopropiletilamina o sodio también pueden usarse en un disolvente orgánico apropiado tal como THF, DMF
o dioxano. La producción y uso del nitrilo 9-Esquema-I también puede encontrarse en el documento PCT/US01/06688, presentado el 2 de marzo de 2001 cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
El nitrilo 10-Esquema 7 se redujo fácilmente con DIBAL en diclorometano a temperatura ambiente (Boschelliat y col.,J. Med. Chem. (1998), 4365-4377) para producir 2-Esquema 7 deseado junto con la imina 13-Esquema 7 sin sustituir (R = H). La última se hidrolizó en 2-Esquema 7 in situ con HCl. Pueden usarse otros agentes de reducción, tales como hidruro de litio y aluminio, Ni Raney o SnCl2, en un disolvente orgánico apropiado tal como THF, éter dietílico o dioxano para realizar la conversión de 10-Esquema 7 en 2-Esquema 7.
El aldehído 2-Esquema 7 se acopló con ácidos arilborónicos en condiciones de acoplamiento de Suzuki, usando un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0), para producir rendimientos de buenos a excelentes de 3-Esquema 7, Como alternativa, la reacción de acoplamiento de bi-arilo de 2-Esquema 7 puede realizarse usando aril o heteroariloganocinc, organocobre, organoestaño u otros reactivos organometálicos conocidos para producir productos de acoplamiento cruzado de bi-arilo tales como 3-Esquema 7 [véase por ejemplo Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68]. El desplazamiento del cloro en 2-Esquema 7 también puede realizarse con nucleófilos de nitrógeno [para aminaciones relacionadas véanse las patentes de Estados Unidos 3.631.045 y 3.910.913], nucleófilos de azufre, [véase Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 17031705], nucleófilos de oxígeno y nucleófilos de alquilo.
Después, se convirtió 3-Esquema 7 en la piridopirimidinona 5-Esquema 7 mediante uno de tres procedimientos. El primer procedimiento usaba la reacción de Wittig, en forma modificada por Horner-Emmons, convirtiendo 3-Esquema 7 en 4-Esquema 7. En esta reacción, el aldehído 3-Esquema 7 se trató con un iluro de fósforo adecuado, tal como trietilfosfonoacetato o metildietilfosfonoacetato, para dar el intermedio de olefina 4-Esquema 7. La reacción se realizó a temperatura de reflujo, en una base adecuada, tal como hidruro sódico, metóxido sódico o hidróxido sódico, y en un disolvente orgánico adecuado tal como éter dietílico, dioxano o etanol. La conversión de 3-Esquema
7 en 4-Esquema 7 también puede realizarse usando la reacción de olefinación de Peterson o una reacción de olefinación basada en aldol que usa anhídrido acético, ácido malónico y sus monoalquilésteres o acetato de etilo.
El calentamiento de 4-Esquema 7 en tolueno a 220 ºC en un tubo cerrado herméticamente (Matyus y col., Heterocicles (1985), 2057-64), seguido de retirada del disolvente, produjo el producto deseado 5-Esquema 7. Esta reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada, tal como DBU o diisopropiletilamina, piridina, bis(trimetilsilil)amida de litio o LDA y en un disolvente orgánico apropiado tal como un hidrocarburo orgánico, cresol, dioxano, DMF, piridina o xileno.
El segundo procedimiento usaba una reacción de Horner-Emmons con modificación de Still (Still y col.,Tetrahedron Lett. (1983), 4405-8; Jacobsen y col.,Tetrahedron (1994), 4323-34) para producir una mezcla del compuesto deseado 5-Esquema 7 y el isómero trans 4-Esquema 7. El isómero trans 4-Esquema 7 se aisló y se convirtió en el producto deseado 5-Esquema 7 por calentamiento a 220 ºC en tolueno en un tubo cerrado herméticamente como se ha descrito anteriormente.
El tercer procedimiento implicaba acetilación de 3-Esquema 7, seguido de la condensación de aldol intramolecular, promovida por un agente acetilante (tal como anhídrido acético, cloruro de acetilo o un ceteno) y una base adecuada (tal como piridina, diisopropil etilamina o pirrolidina), para generar 5-Esquema 7 con un rendimiento muy bueno. El tercer procedimiento es óptimo cuando R3 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Cuando R3 es un sustituyente arilalquilo o heteroarilalquilo, no está claro que la reacción forme el intermedio clave de Fórmula (VII), como se muestra a continuación (3a-Esquema 8), que puede aislarse opcionalmente, como se muestra a continuación en el Esquema 8. Preferentemente, los compuestos de Fórmula (VII) no se aíslan pero se hacen reaccionar adicionalmente con una base o con calor para ciclarse en 5-Esquema-7. El primer y segundo procedimientos deberían usarse para los demás restos R3.
La oxidación del sulfuro 5-Esquema 7 en la sulfona 6-Esquema 7 se realizó usando ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) con un rendimiento y una pureza elevados. Los procedimientos de oxidación adecuados para uso en el presente documento incluyen el uso de uno o dos equivalentes de ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) u Oxone para producir los sulfóxidos o sulfonas. La oxidación de los sulfuros en sulfóxidos o sulfonas también puede realizarse con OsO4 y N-óxido de amina terciaria catalítico, peróxido de hidrógeno, otros perácidos, oxígeno, ozono, peróxidos orgánicos, permanganato potásico y de cinc, persulfato potásico e hipoclorito sódico.
Los desplazamientos de las sulfonas 6-Esquema 7 en los productos finales 7-Esquema-7 se realizaron normalmente con un exceso de amina en N-metilpirrolidina (Barvian y col., J. Med. Chem. (2000), 4606-4616). Una gran diversidad de aminas primarias experimentaron esta reacción con excelentes rendimientos. En algunos casos (en el O-desplazamiento o formación de sulfonamida) se preparó un anión del nucleófilo con una base (normalmente hidruro sódico) en dimetilformamida y después se añadió a la sulfona. Normalmente, los rendimientos de estas reacciones fueron inferiores. De igual forma, las sulfonas y sulfóxidos relacionados de los compuestos del presente documento en los que X es SO-alquilo o SO2-alquilo se han informado en la bibliografía para desplazarse por una diversidad de nucleófilos. De esta manera, los análogos de los compuestos del presente documento en los que X es una alquilsulfona o sulfóxido pueden desplazarse con alquilaminas primarias y secundarias sin la catálisis de base adicional, preferentemente en un disolvente aprótico polar, tal como aunque sin limitación, N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), y a temperaturas que varían dependiendo de la nucleofilia de la amina. Por ejemplo, el desplazamiento de la sulfona de los compuestos análogos de Fórmula (I) con etanolamina, en NMP, se produce en 30 min. a 65 ºC, mientras que una amina más impedida tal como tris(hidroximetil)-aminometano puede requerir temperaturas elevadas y tiempos de reacción prolongados (80 ºC durante un tiempo de reacción de 24 horas). La sulfona también puede desplazarse con una amina primaria o secundaria con una base no nucleófila adicional (por ejemplo, DIPEA) en disolventes apróticos como DCM, CH3CN, NMP y a temperaturas que varían dependiendo de la nucleofilia de la amina.
La sulfona puede desplazarse también con una arilamina o heteroarilamina sustituida a elevadas temperaturas, que en ocasiones requieren la formación del anión aril o heteroarilamina con hidruro sódico, u otra base adecuada, en DMSO. Además, los análogos de sulfóxido de los compuestos de Fórmula (I) pueden desplazarse fácilmente con sales de aluminio de aril o heteroaril aminas como se ha descrito previamente en la bibliografía de patentes (documento WO 99/32121). De igual forma, los análogos de sulfona y sulfóxido de Fórmula (I) y (Ia) pueden desplazarse con aril o heteroaril o alquil tioles o alquil o aril o heteroaril alcoholes. Por ejemplo, los análogos de (I) que contienen sulfonas como los sustituyentes X pueden desplazarse con alcóxido sódico en el alcohol, o como alternativa pueden generarse nucleófilos reactivos de alcóxido o fenóxido a partir del alcohol o fenol con una base adecuada tal como sodio, NaH o bistrimethilsilil amiduro sódico en un disolvente aprótico polar tal como DMSO, o realizarse en forma de una reacción pura. De manera similar, las sulfonas relacionadas con las Fórmulas (I) y (Ia), por ejemplo, pueden desplazarse con nucleófilos de carbono tales como reactivos de Grignard arilo o alquilo o agentes organometálicos relacionados tales como organolitio, cinc, estaño o boro. Estas reacciones pueden requerir, en algunos casos, catálisis con un metal de transición tal como catalizadores de Pd o Ni. El desplazamiento de 2pirimidinsulfonas relacionadas con cianuro, aniones malonato, enolatos inactivados o nucleófilos de C heterocíclicos tales como anión 1-metilimidazol, por generación del anión con NaH u otra base adecuada en THF también tiene precedentes (véase por ejemplo, Chem Pharm Bull. 1987, 4972-4976). Por ejemplo, los compuestos análogos de Fórmulas (I) y (Ia) donde X es una alquilsulfona pueden desplazarse con el anión de 1-metilimidazol, generado por tratamiento de 1-metilimidazol con n-butillitio en un disolvente tal como THF a temperaturas de aproximadamente 70 ºC, para producir el producto C-alquilado sustituido en el imidazol C-2.
Para los fines del presente documento, los compuestos de Fórmulas (I), (Ia), (II) y (IIa) en las que X es R2 o NHS(O)mR2 pueden obtenerse a partir de compuestos de 6-Esquema 7 por desplazamiento de la sulfona usando la 5 funcionalidad "X" apropiada como se ha definido en las Fórmulas (I) y (Ia). Para obtener compuestos de Fórmulas (I), (Ia), (II) y (IIa) en las que X es S(O)mR2 y R2 es distinto de metilo, se realiza el desplazamiento de la sulfona del compuesto correspondiente 6-Esquema 7 con tiol (R2SH) y después seguido de oxidación, si se desea, con un agente oxidante apropiado, tal como MCPBA o KMnO4. Los procedimientos de oxidación adecuados para uso en el presente documento incluyen el uso de un agente oxidante tal como uno o dos equivalentes de ácido meta
10 cloroperoxibenzoico u Oxone para producir los sulfóxidos o sulfonas. La oxidación de los sulfuros en sulfonas también puede realizarse con OsO4 y N-óxido de amina terciaria catalítico. Otros procedimientos de oxidación de sulfuro incluyen el uso de peróxido de hidrógeno, otros perácidos, oxígeno, ozono, peróxidos orgánicos, permanganato potásico y de cinc, persulfato potásico e hipoclorito sódico.
También puede prepararse 8-Esquema 7 calentando el trans éster 4-Esquema 7 en alcohol en presencia del
15 alcóxido sódico correspondiente. El rendimiento de esta reacción fue muy elevado para alcoholes primarios, pero se requirieron tiempos de reacción prolongados para los alcoholes secundarios. Pueden prepararse fácilmente alcóxidos sódicos a partir del alcohol y la base correspondiente, tal como sodio o hidruro sódico.
La reducción del trans éster 4-Esquema 7 con SmI2 da el análogo reducido 11-Esquema 7. Esta reducción también puede realizarse en presencia de otros agentes reductores tales como gas hidrógeno, litio en amoniaco líquido,
20 borohidruro de magnesio o sodio en el disolvente orgánico apropiado tal como THF, etanol o éter dietílico.
La ciclación del éster 11-Esquema 7 puede realizarse usando metóxido sódico en metanol para dar el análogo reducido 12-Esquema 7. Pueden usarse otras bases orgánicas, tales como sodio, etóxido sódico o TEA en un disolvente orgánico apropiado tal como metanol, etanol o dioxano. El producto 12-Esquema 7 también puede obtenerse por calentamiento del éster 11-Esquema 7 a 150 ºC en un disolvente orgánico apropiado, tal como
25 tolueno, xileno o isopropanol.
Esquema 7
El experto puede encontrar otros procedimientos para producir intermedios similares a los del presente documento en los documentos WO 99/41253, actualmente patente de Estados Unidos 6.200.977; US 6.153.619; US 6.268.310; US 5.468.751; US 5.474.996; y EP 1 040 831.
Un ejemplo de una preparación alternativa de compuestos de Fórmula (VII) se muestra a continuación en el Esquema 8.
Esquema 8
La preparación de compuestos con Fórmula (A), (A1), (B) o (B1) puede conseguirse a partir de los intermedios apropiado en el Esquema 1 a Esquema 5 usando procedimientos de síntesis apropiados conocidos por los
5 científicos con la formación apropiada en la bibliografía. Un ejemplo de estos tipos de preparaciones se demuestra, aunque sin limitación, en el Esquema 9. La preparación puede conseguirse haciendo reaccionar el compuesto 16 (parar A o B) o 3 (para A1 o B1) con otro reactivo con las estructuras apropiadas como se muestra en el Esquema 9 empleando el Procedimiento I.
El Procedimiento I es para la sustitución de -LG2 con un compuesto apropiado que contiene la unidad estructural de
10 -Y-H. Esto puede conseguirse calentando las mezclas de reacción en disolventes apropiados. El procedimiento de calentamiento puede seleccionarse entre un baño de aceite normal o por irradiación con microondas. Los disolventes pueden ser CH2Cl2, DMSO, DMF, tolueno, benceno, CH3CN o NMP. La reacción puede requerir o no la presencia de bases. Un ejemplo de la base puede seleccionarse entre, aunque sin limitación, trietil amina, diisopropil etil amina, NaH, n-BuLi, terc-BuLi, terc-BuOK, Li2CO3, Cs2CO3 y piridina. Esta transformación puede requerir
15 también la presencia de una cantidad catalítica de catalizadores que contienen metales de transición (por ejemplo, Pd, Cu, Ni, o W). Estos catalizadores incluyen, aunque sin limitación, Pd/C, Pd(PPh3)4 y PdCl2. Los compuestos que tienen Y=S(O)m o S(O)mC(Ry)(Rz) pueden prepararse también mediante la oxidación de sus compuestos correspondientes con Y=S o SC(Ry)(Rz). Los procedimientos de oxidación adecuados para su uso en el presente documento incluyen, aunque sin limitación, mCPBA, Oxona, OsO4, H2O2, permanganato de potasio y cinc.
Esquema 9
Se desvelan nuevos intermedios de fórmula (X)
O R1
'O N
R 12
HN
N S(O)m Rg R3
(X)
en la que:
R1 es un anillo arilo sustituido como se ha definido en los compuestos de Fórmula (I) y (II) inclusive; 5 R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril
alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde dichos restos están opcionalmente sustituidos; R12' es un alquilo C1-10, arilo, heteroarilo o arilalquilo; M es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; y Rg es un alquilo C1-4.
10 Preferentemente, Rg es un alquilo C1-4, y más preferentemente metilo.
Preferentemente, m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2. Más preferentemente m tiene un valor de 0
o 2.
Se desvelan nuevos intermedios de fórmula (XI) O R1
'O N
R 12
HN
N S(O)m Rg R3
(XI) 15 en la que: R3, R12', m y Rg son como se han definido para la Fórmula (VII) anterior; y R1 es un anillo sustituido como se ha definido en los compuestos de Fórmula (III).
Se desvelan nuevos intermedios de fórmula (XII) O R1
'O N
R 12
HN
N S(O)m Rg R3
(XII) 20 R3, R12', m y Rg son como se han definido para la Fórmula (VII) anterior; y
R1 es un anillo sustituido como se ha definido en los compuestos de Fórmula (IV). Se desvelan nuevos intermedios de fórmula (XIII)
O R1
'O N
R 12
HN
N S(O)m Rg R3
(XIII) en la que R3, R12', m y Rg son como se han definido para la Fórmula (VII) anterior; y R1 es un anillo sustituido como se ha definido en los compuestos de Fórmula (V).
Se desvelan nuevos intermedios de fórmula (XIV) O R1
'O N
R 12
HN
N S(O)m Rg R3
5 (XIV) en la que R3, R12', m y Rg son como se han definido para la Fórmula (VII) anterior; y R1 es un anillo sustituido como se ha definido en los compuestos de Fórmula (VI). Se desvelan nuevos intermedios de fórmula O R1
H
N
HN
N S(O)m Rg R3
(XV)
10 en la que:
R1 es un anillo fenilo sustituido como se ha definido en la Fórmula (I) o (II);
R3 es un resto hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, donde dichos restos están opcionalmente sustituidos; con la condición de que cuando R3 es hidrógeno, entonces R1 sea distinto de
15 cloro; m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; y Rg es un alquilo C1-4.
En una realización, R3 es un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7 o arilo.
En otra realización, los sustituyentes R3 opcionales se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o halo-alquilo sustituido.
20 Se desvelan nuevos intermedios de Fórmula (XVI)
O R1 H
N
N
N S(O)m Rg O R3
(XVI) en la que:
R1 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de Fórmulas (I) y (II), y R3, Rg, y m son un resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, como se ha definido para los compuestos de Fórmula (VII). Se desvelan nuevos intermedios de Fórmula (XVII) O R1
H
N
N
N
S(O)m Rg
O R3
(XVII)
en la que: R1 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de Fórmulas (III) a (VI), y R3, Rg, y m son un resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, como se ha definido para los compuestos de Fórmula (VII).
Se desvelan nuevos compuestos de Fórmulas (C) y (C1):
10
en las que:
15
G1, G2, G3 y G4 m Rg LG2 R3 son como se han descrito para la Fórmula (I) y (Ia) en el presente documento; es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; es un alquilo C1-10; es cloro, bromo, yodo o O-S(O)2CF3; es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y en el que cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido y es como se ha definido para los
compuestos de Fórmula (I) y (Ia) del presente documento. En una realización, Rg es metilo. En otra realización, m es 0 o 1. 20 Se desvelan compuestos de Fórmula (D) y (D1) representados por la estructura:
en la que,
G1, G2, G3, G4 y X son como se han descrito para los compuestos de Fórmula (I) y (Ia) en el presente documento; LG2 es cloro, bromo, yodo, o O-S(O)2CF3;
25 R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 alquilo C1-10, arilo, aril-alquil C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquil C1-10, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido (y son como se han definido para los compuestos de Fórmula (I) y (Ia) en el presente documento).
Se desvelan compuestos de Fórmula (E) y (E1) representados por la estructura: en la que,
G1, G2, G3, G4, R1 y (R1)g son como se ha descrito para los compuestos de Fórmula (I) y (Ia) en el presente documento;
5 m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 o 2; Rg es un alquilo C1-10; LG2 es cloro, bromo, yodo, o O-S(O)2CF3; R3 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo C1-10, arilo, aril-alquilo C1
10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-10, y donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido (como se ha definido para los 10 compuestos de Fórmula (I) y (Ia) en el presente documento).
Se reconoce también que se contempla un conjunto similar de Fórmulas (F) y (F1) cuando el resto R1 está sustituido en la posición 3 del anillo de fenilo, como se muestra en los compuestos de Fórmula (II) y (IIa). Se contemplan también intermedios similares para las Fórmulas restantes en el presente documento donde la posición C4 del farmacóforo está sustituida con los diversos anillos de heteroarilo, por ejemplo G5/G6, etc. de las fórmulas descritas
15 en el presente documento como Fórmula (III) y (IIIa), (IV) y (IVa), etc.
Se desvelan compuestos de Fórmula (XVIII):
en la que R1, R1', g, y R3 son como se han definido para la Fórmula (I) en el presente documento
20 Se desvelan compuestos de Fórmula (XIX):
en la que R1, R1', g, y R3 son como se han definido para la Fórmula (II) en el presente documento.
Ejemplos de síntesis
La invención se describirá ahora haciendo referencia a los siguientes ejemplos que son meramente ilustrativos y no se han construido como limitación del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados, todos los disolventes son de la mayor pureza disponible y todas las reacciones se realizaron en condiciones anhidras en una atmósfera de Ar cuando fue necesario.
Lista de abreviaturas
EDC: Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida
dppf: 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
DMAP: 4-(Dimetilamino)piridina
DMSO: Dimetilsulfóxido
m-CPBA: Ácido 3-clorobencenocarboperoxoico
EtOAc: Acetato de etilo
HPLC: Cromatografía líquida a alta presión
DIPEA o DIEA: N,N-Diisopropiletilamina
DCM: Diclorometano
SPE: Extracción de fase sólida
TFA: Anhídrido trifluoroacético
MDAP: Preparación automática dirigida a masas
HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HBTU: Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-ilN,N,N',N'-tetrametiluronio
NIS: N-Yodosuccinimida
HOBT: 1-Hidroxibenzotriazol hidrato
DMF: N,N-Dimetilformamida
THF: Tetrahidrofurano
IPA: Alcohol isopropílico
M: molar
DSC: Calorimetría de exploración diferencial
mmol: milimoles
ml: mililitros
ac.: acuoso
mg: miligramos
equiv.: equivalentes
ta: temperatura ambiente
p.f.: punto de fusión
min: minutos
g: gramos
l: litros
h: horas
mol: moles
sat.: saturado
NMP= 1-metil-2-pirrolidona
Mequiv.: miliequivalentes
En la ACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986), se describen otras abreviaturas usadas en el presente documento cuya descripción se incorpora en el mismo por referencia.
Condiciones experimentales para CL-EM:
10 Cromatografía líquida
Sistema: Sistema Shimadzu LC con controlador SCL-10A y detector UV dual Automuestreador: Leap CTC con un inyector Valco de seis puertos Columna: Aquasil/Aquasil (C18 40x1 mm) Vol. de inyección (ul): 2,0
15 Disolvente A: H2O, 0,02 % TFA Disolvente B: MeCN, 0,018 % TFA Gradiente: lineal Canal A: UV 214 nm Canal B: ELS
Etapa Tiempo (min) Duración (min) Flujo (%l/min) Disol. A Disol. B
0 0,00 0,00 300,00 95,00 5,00
1 0,00 0,01 300,00 95,00 5,00
2 0,01 3,20 300,00 10,00 90,00
3 3,21 1,00 300,00 10,00 90,00
4 4,21 0,10 300,00 95,00 5,00
5 4,31 0,40 300,00 95,00 5,00 Espectrómetro de masas: PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150 Polaridad: Positiva Modo de adquisición: Perfil
Procedimientos generales
Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron a 400 MHz usando un espectrómetro Bruker AC 400. CDCl3 es deuteriocloroformo, DMSO-d6 es hexadeuteriodimetilsulfóxido y CD3OD es tetradeuteriometanol. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (&) campo abajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS) o el disolvente de RMN. Las abreviaturas de los datos de RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap = aparente, a = ancho. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en hercios. Los espectros de masas se recogieron en un instrumento, usando técnicas de ionización por electronebulización (ES). Todas las temperaturas se indican en grados centígrados.
Se usaron placas de capa fina Silica Gel GF de Analtech y Silica Gel 60 F-254 de E. Merck para cromatografía en capa fina. Tanto la cromatografía ultrarrápida como la cromatografía por gravedad se realizaron en gel de sílice E. Merck Kieselgel 60 (malla 230-400). Las hplc preparativas se realizaron usando un Sistema Preparativo Gilson usando una columna de fase inversa Luna 5u C18 (2) 100A eluyendo con un gradiente 10-80 de (TFA al 0,1 % en acetonitrilo/TFA acuoso al 0,1 %) o un gradiente 10-80 de (acetonitrilo/agua). El sistema CombiFlash usado para la purificación en esta memoria descriptiva se adquirió de Isco, Inc. CombiFlash y la purificación se realizó usando una columna pre-rellenada de SiO2, un detector con longitud de onda de UV a 254 nm y disolventes mezclados.
El calentamiento de las mezclas de reacción con irradiaciones de microondas se realizó en un microondas Smith Creator (adquirido de Personal Chemistry, Forboro/MA, actualmente propiedad de Biotage), un Emrys Optimizer (adquirido de Personal Chemistry) o un Explorer (proporcionado por CEM Discover, Matthews/NC).
Procedimiento general para acoplamientos de EDC
El ácido se disuelve en CHCl3 y se añade EDC (1,1 equivalentes (en lo sucesivo “equiv.”). Se añade gota a gota la amina (2 equiv.) seguido de DMAP (cat.) y se deja en agitación hasta que se determina que la reacción se ha completado. La mezcla de reacción se lava con agua. La parte acuosa se extrae con acetato de etilo. La parte de acetato de etilo se lava con salmuera y se combina con la otra parte orgánica, se seca (MgSO4) y se concentra.
Procedimiento general para oxidaciones de sulfuro
El sulfuro se disuelve en CHCl3 y se añade mCPBA (1,5 equiv.). La mezcla se deja en agitación durante 30 minutos (en lo sucesivo “min”) y después se inactiva con NaHCO3. La porción orgánica se lava con salmuera y se seca (MgSO4).
Procedimiento general para el desplazamiento de sulfóxido/sulfona
El sulfóxido/sulfona se disuelve en THF, se añade la amina (5 equiv.) y se deja en agitación durante 1 h. La mezcla se concentra al vacío.
Ejemplos
1b) Ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzoico
O
O
OH
Cl
O
N
N
+
O NNS
B
O NN S
OF
F
O
F
F
A la solución de 4-cloro-8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio) pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,70 g, 5,00 mmol) en DME (150 ml) y H2O (50 ml), en un matraz a presión (500 ml, Chemglass), se le añadieron ácido 4-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)benzoico (1,97 g, 7,50 mmol) y K2CO3 (4,15 g, 30,0 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con Argón durante 5 minutos, se mezcló con Pd(PPh3)4 (0,232 g, 0,20 mmol) y se calentó con un 5 baño de aceite precalentado (160 ºC) con agitación vigorosa durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para retirar el DME. Después, se mezcló con EtOAc (200 ml) y AcOH (2,5 ml) y se agitó. Las capas se separaron. La capa orgánica se recogió, se lavó de nuevo con salmuera (70 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna cargada con DCM, fase móvil EtOAc/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco 2,15 g (98 %). CL-EM (ES)
10 m/z 440 (M + H)+; 1H RMN (MeOD) & 2,27 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 6,71 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,64 (m, 2 H), 8,00 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1 H).
Ejemplo 79
3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol2-ilbenzamida
15 79a) 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
ON
NS H
N
S NNO F
F
Se mezcló una solución de ácido 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4metilbenzoico (440 mg, 1,00 mmol) en DMF (15 ml) con DIEA (0,697 ml, 4,0 mmol), HATU (418 mg, 1,1 mmol) y 2aminotiazol (150 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con H2O (0,5 ml), y se
20 concentró al vacío para retirar la DMF. Después, la cromatografía ultrarrápida (columna cargada con DCM, fase móvil de EtOAc/Hexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco 425 mg (81 %). EM (ES) m/z 522 (M + H)+; 1H RMN (CDCl3) & 2,25 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 6,65 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1 H).
79b)
3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1,3-tiazol-2
ilbenzamida
O
N
NS H
N
S
N NO OF
F
Se mezcló una solución de 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N1,3-tiazol-2-ilbenzamida (1,65 g, 3,16 mmol) en DCM (53 ml) con mCPBA (0,736 g, 4,75 mmol). La mezcla se agitó a
30 temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos antes de cargarse directamente sobre una columna. Después, la cromatografía ultrarrápida (fase móvil de EtOAc/Hexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco 1,38 g (81 %). EM (ES) m/z 538 (M + H)+; 1H RMN (DMSO) & 2,35 (s, 3 H), 2,81 (s, 3 H), 6,98 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).
79c) 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3tiazol-2-ilbenzamida
A la solución de 3-[8-(2,6-difluorofenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1,3-tiazol2-ilbenzamida (1,37 g, 2,54 mmol) en DCM (127 ml) se le añadieron Et3N (1,78 ml, 12,7 mmol) y diclorhidrato de (1H-imidazol-2-il)-metilamina (0,625 g, 3,81 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró al vacío. Después, la cromatografía ultrarrápida [fase móvil de DCM/DCM (90)+MeOH(7)+NH4OH(3)] proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco 1,23 g (85 %). EM (ES) m/z 571 (M + H)+; 1H RMN (DMSO) & 2,16 (s, 1,5 H), 2,32 (s, 1,5 H), 3,18 (d, J = 4,4 Hz, 0,75 H), 4,11 (d, J = 5,2 Hz, 0,25 H), 4,21 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 6,37 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,85 (s, 2 H), 7,29 (s, 2 H), 7,43 (m, 2 H), 7,57 (m, 3 H), 8,18 (m, 3 H), 11,60 (s, a, 1 H), 12,64 (s, a, 2 H).
79d) metanosulfonato de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
Usando el material que se obtuvo anteriormente en el Ejemplo 79c, un recipiente de reacción se carga con la versión de base libre de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida (10,05 g) y acetona (201 ml) a temperatura ambiente (TA). La mezcla se calienta a aproximadamente 50 ºC y la temperatura se mantiene durante aproximadamente 15 minutos. A la mezcla caliente se le añade una solución de 1 equiv. de ácido metanosulfónico (1 N en agua). La temperatura se mantiene durante aproximadamente 5 min hasta que la solución se aclara. A la mezcla caliente se le añade una pequeña cantidad de material sembrado y la temperatura se mantiene a aproximadamente 50 ºC durante 30 min más. Calentar de forma discontinua y dejar enfriar la mezcla a temperatura ambiente con agitación. Continuar la agitación a ta durante al menos dos horas.
Filtrar usando un embudo Büchner y recoger el sólido en un filtro Whatman Nº 1. Lavar la torta con 3 x 1 vol de acetona y secar por succión. Poner la torta en un plato de cristalización y secar durante al menos 8 h al vacío (vacío doméstico, 50 ºC, purgado de N2) para proporcionar el compuesto del título (11,14 g, 94,9 %).
En los siguientes ejemplos, se realizaron realizaciones alternativas de sales del compuesto del título: ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico (sulfonato), benzoico, p-toluenosulfónico (metilbencenosulfonato), citrato, etanosulfónico (etanosulfonato), ácido bencenosulfónico (bencenosulfonato), ácido fumárico (fumarato). Se introdujeron equivalentes unitarios del ácido para garantizar la protonación del nitrógeno más básico y reducir la probabilidad de protonación de los otros nitrógenos menos básicos.
79e) sulfonato de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida 4-metilbenceno
Se añadió THF (17,5 ml) a la versión de base libre amorfa de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida del Ejemplo 79c (762,2 mg) a temperatura ambiente dando como resultado una solución transparente. Se añadió ácido p-toluenosulfónico (0,4 equivalente; 1 N en agua) y la mezcla se agitó durante varias horas. El producto se filtró, se lavó con THF y se secó durante una noche en una estufa de vacío a 50 ºC con un ligero purgado del nitrógeno. El rendimiento fue de 32,9 % (327,0 mg)
79f) clorhidrato de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
Se añadió acetona (535 ul) a la versión de base libre amorfa de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida del Ejemplo 79c (26,6 mg) y la mezcla resultante se calentó a aproximadamente 50 ºC. Se añadió ácido clorhídrico (1,0 equivalente; 1 N en agua) dando como resultado una solución transparente. Se añadieron cristales granulados y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante varias horas. El producto se filtró, se lavó con acetona y se secó durante una noche en una estufa de vacío a 50 ºC con purgado lento del nitrógeno. El rendimiento fue de 73,2 % (20,7 mg).
79g) sulfato de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
Se añadió THF (550 ul) a la versión de base libre amorfa de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida del Ejemplo 79c (27,4 mg) a temperatura ambiente dando como resultado una solución transparente. Se añadió ácido sulfúrico (1,0 equivalente; 1 N en agua). Se añadieron cristales granulados y la mezcla se agitó durante varias horas. El producto se filtró, se lavó con THF y se secó durante una noche en una estufa de vacío a aproximadamente 50 ºC con purgado lento del nitrógeno. El rendimiento fue de 88,9 % (28,5 mg).
79h) bromhidrato de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
Se añadió acetonitrilo (300 ul) a la versión de base libre amorfa de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida del Ejemplo 79c (16,0 mg) a temperatura ambiente dando como resultado una mezcla. Se añadió ácido bromhídrico (1,0 equivalente; 1 N en agua) dando como resultado una solución transparente. Al día siguiente se observó un precipitado blanco. El producto se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó durante una noche en una estufa de vacío a aproximadamente 50 ºC con purgado lento del nitrógeno. El rendimiento fue de 52,0 % (9,5 mg).
79i) citrato de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
Se añadió isopropanol (502 ul) a la versión de base libre amorfa de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida de (25,1 mg) y la mezcla resultante se calentó a 50 ºC. Se añadió ácido cítrico (1,0 equivalente; 1 N en THF) dando como resultado un precipitado inmediato. Se añadieron cristales granulados y la mezcla se agitó durante varias horas. El producto se filtró, se lavó con isopropanol y se secó durante una noche en una estufa de vacío a 50 ºC con purgado lento del nitrógeno. El rendimiento fue de 71,4 % (24,0 mg).
79j) etanosulfonato de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
Se añadió acetona (501 ul) a la versión de base libre amorfa de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida (25,1 mg) y la mezcla resultante se calentó a 50 ºC. Se añadió ácido etanosulfónico (1,0 equivalente; 1 N en THF), y la mezcla se agitó durante varios días. El producto se filtró, se lavó con acetona y se secó durante una noche en una estufa de vacío a 50 ºC con purgado lento del nitrógeno. El rendimiento fue de 78,1 % (23,3 mg).
79k) bencenosulfonato de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
Se añadió acetona (494 ul) a la versión de base libre amorfa de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida del Ejemplo (24,7 mg) a temperatura ambiente dando como resultado una mezcla. Se añadió ácido bencenosulfónico (1,0 equivalente; 1 N en agua) dando como resultado una solución transparente. Se añadieron cristales granulados y la mezcla se agitó durante varias horas. El producto se filtró, se lavó con acetona y se secó durante una noche en una estufa de vacío a 50 ºC con purgado lento del nitrógeno. El rendimiento fue de 83,2 % (26,3 mg).
79l) fumarato de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
Se añadió isopropanol (488 ul) a la versión de base libre amorfa de 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida del Ejemplo 79c (24,4 mg) y la mezcla resultante se calentó a 50 ºC. Se añadió ácido fumárico (1,0 equivalente; 0,2 N en etanol) dando como resultado un precipitado inmediato. Se añadieron cristales granulados y la mezcla se agitó durante varias horas. El producto se filtró, se lavó con isopropanol y se secó durante una noche en una estufa de vacío a 50 ºC con purgado lento del nitrógeno. El rendimiento fue de 63,0 % (18,5 mg).
La anterior descripción desvela totalmente la invención, incluyendo sus realizaciones preferidas. Las modificaciones y mejoras de las realizaciones específicamente desveladas en el presente documento se encuentran dentro del ámbito de las reivindicaciones indicadas más adelante. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la materia puede, con la descripción anterior, usar la presente invención en toda su extensión. Las realizaciones de la invención, en la que se reivindica una propiedad o privilegio exclusivos, se definen como se indica más adelante
Procedimientos de tratamiento
Los compuestos de Fórmulas (I) y (Ia), (II) y (IIa), (III) y (IIIa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (VIa-VIi), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (B) y (B1), o una sal o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier patología en un ser humano u otro mamífero, que se agrave o se produzca por una producción excesiva o no regulada de citoquinas por células de dicho mamífero, tales como, aunque sin limitación, monocitos y/o macrófagos.
Para los fines del presente documento, a menos que se indique otra cosa, todos compuestos de Fórmulas (I) y (Ia),
(II) y (IIa), (III) y (IIIa), (IV) y (IVa), (V) y (Va), (VI), (VIa-VIi), (VIII), (VIIIa), (IX), (IXa), (A), (A1), (B) y (B1), se denominarán compuestos de Fórmula (I).
Los compuestos de Fórmula (I) pueden inhibir citoquinas proinflamatorias tales como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF y, por lo tanto, son de utilidad en terapia. La IL-1, IL-6, IL-8 y el TNF afectan a una amplia diversidad de células y tejidos y estas citoquinas, así como otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia diversidad de patologías y afecciones. La inhibición de estas citoquinas pro-inflamatorias es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchas de estas patologías.
Se desvela un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por citoquinas que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable que interfiera con las citoquinas.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden inhibir proteínas proinflamatorias inducibles tales como COX-2, también denominadas con muchos otros nombres tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2) y, por lo tanto, son de utilidad en terapia. Estos mediadores lipídicos proinflamatorios de la ruta de la ciclooxigenasa (CO) se producen por la enzima COX-2 inducible. Por lo tanto, la regulación de COX-2, que es responsable de estos productos derivados del ácido araquidónico, tales como prostaglandinas, afecta a una amplia diversidad de células y tejidos y son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia diversidad de patologías y afecciones. Los compuestos de Fórmula (I) no afectan a la expresión de COX-1. Esta inhibición selectiva de la COX-2 puede aliviar o evitar la susceptibilidad ulcerogénica asociada con la inhibición de la COX-1 inhibiendo de esta manera prostaglandinas esenciales para efectos citoprotectores. De esta manera, la inhibición de estos mediadores proinflamatorios es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchas de estas patologías. Más particularmente, estos mediadores inflamatorios, en particular prostaglandinas, se han implicado en el dolor, tal como en la sensibilización de receptores del dolor o edema. Por lo tanto, este aspecto del tratamiento del dolor incluye el tratamiento del dolor neuromuscular, cefaleas,, dolor por cáncer y dolor por artritis. Los compuestos de Fórmula (I) o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, son de utilidad en la profilaxis o terapia en un ser humano u otro mamífero, por inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.
Se desvela un procedimiento para inhibir la síntesis de COX-2 que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona un procedimiento de tratamiento profiláctico en un ser humano u otro mamífero, por inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.
En particular, los compuestos de Fórmula (I) o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, son de utilidad en la profilaxis o terapia de cualquier patología en un ser humano u otro mamífero, que se agrava o se produce por una producción excesiva o no regulada de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF por células de dichos mamíferos, tales como, aunque sin limitación, monocitos y/o macrófagos.
Se desvela un procedimiento para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Hay muchas patologías en las que una producción excesiva o no regulada de IL-1 está implicada en el agravamiento y/o causa de la enfermedad. Éstas incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, meningitis, ataque isquémico y hemorrágico, neurotraumatismo/lesión craneal cerrada, ictus, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otras patologías inflamatorias agudas o crónicas tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxinas o enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, caquexia, resorción ósea, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda. Ciertas pruebas recientes también asocian la actividad de la IL-1 a la diabetes, a enfermedades de células ß pancreáticas y a la enfermedad de Alzheimer.
El uso de un compuesto inhibidor de CSAID para el tratamiento de patologías mediadas por CSBP puede incluir, aunque sin limitación, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer (como se ha indicado anteriormente), enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple, etc..
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Una producción excesiva o no regulada de TNF se ha implicado en la mediación o agravamiento de varias enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis, lesión de reperfusión cardiaca, cerebral y renal, reacción de injerto contra hospedador, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infecciones, tales como, gripe, infecciones cerebrales incluyendo encefalitis (incluyendo formas inducidas por el VIH), malaria cerebral, meningitis, ataque isquémico y hemorrágico, caquexia secundaria a una infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de tejido cicatrizado, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y piresis.
Los compuestos de Fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de infecciones virales, en las que estos virus son sensibles a la regulación positiva por TNF o inducirán la producción de TNF in vivo. Los virus contemplados para el tratamiento en la presente invención son los que producen TNF como resultado de infección, o los que son sensibles a la inhibición, tal como por medio de una reducción de la replicación, directa o indirectamente, por los compuestos inhibidores de TNF de Fórmula (1). Estos virus incluyen, aunque sin limitación, VIH-1, VIH-2 y VIH-3, Citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus y el grupo de virus del Herpes, tales como, aunque sin limitación, Herpes Zoster y Herpes Simple. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar a un mamífero infectado por un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad inhibidora de TNF eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
También se admite que tanto la IL-6 como la IL-8 se producen durante infecciones por rinovirus (HRV) y contribuyen a la patogénesis del resfriado común y al agravamiento del asma asociada con la infección por HRV (Turner y col., (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p 840; Teren y col., (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p 1362; Grunberg y col., (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 156, p 609 y Zhu y col., J Clin. Invest (1996), 97:421). También se ha demostrado in vitro que la infección de células del epitelio pulmonar con HRV tiene como resultado la producción de IL-6 e IL-8 (Subauste y col., J. Clin. Invest. 1995, 96:549.) Las células epiteliales representan el primer sitio de infección del HRV. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es un procedimiento de tratamiento para reducir la inflamación asociada con una infección por rinovirus, no necesariamente un efecto directo sobre el propio virus.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden usarse en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos que no sean seres humanos, que necesitan la inhibición de la producción de TNF. Las enfermedades mediadas por TNF para el tratamiento, terapéutico o profiláctico, en animales incluyen patologías tales como las indicadas anteriormente, pero en particular infecciones virales. Los ejemplos de estos virus incluyen, aunque sin limitación, infecciones por lentivirus tales como, virus de la anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, virus visna o virus maedi o infecciones por retrovirus, tales como, aunque sin limitación, virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), virus de la inmunodeficiencia bovina o virus de la inmunodeficiencia canina, u otras infecciones retrovirales.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden usarse tópicamente en el tratamiento o profilaxis de patologías tópicas mediadas, o agravadas, por una producción excesiva de citoquinas, tales como, por IL-1 o TNF respectivamente, tales como articulaciones inflamadas, eccema, psoriasis y otras afecciones inflamatorias de la piel tales como quemaduras solares; afecciones inflamatorias oculares incluyendo conjuntivitis; piresis, dolor y otras afecciones asociadas con la inflamación. También se ha implicado la producción de citoquinas en enfermedades periodontales, tanto tópica como sistémicamente. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es el uso de compuestos de Fórmula (I) para controlar la inflamación asociada con la producción de citoquinas en enfermedades perorales tales como gingivitis y periodontitis.
También se ha demostrado que los compuestos de Fórmula (I) inhiben la producción de IL-8 (interleuquina-8, NAP). Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Existen muchas patologías en las que una producción excesiva o no regulada de IL-8 está implicada en el agravamiento y/o causa de la enfermedad. Estas enfermedades, tales como, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, lesión de reperfusión cardiaca, cerebral y renal, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trombosis y glomerulonefritis, se caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos. Todas estas enfermedades están asociadas con un aumento de la producción de IL-8 que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio inflamatorio. A diferencia de lo que ocurre con otras citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF, y IL-6), la IL-8 tiene la propiedad única de promover la quimiotaxis y activación de neutrófilos. Por lo tanto, la inhibición de la producción de IL-8 conduciría a una reducción directa en la infiltración de neutrófilos.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la producción de citoquinas, en particular, IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, de tal forma que se regule negativamente hasta los niveles normales, o en algunos casos, a niveles por debajo de los normales, para mejorar o prevenir la patología. Los niveles anómalos de IL-1, IL6, IL-8 o TNF, por ejemplo, en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF libre (no unido a células) mayores o iguales a 1 picogramo por ml; (ii) cualquier IL-1, IL-6, IL-8 o TNF asociado a células; o (iii) la presencia de ARNm de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF por encima de los niveles basales en células o tejidos en los que se produce IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, respectivamente.
El descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de citoquinas, específicamente IL-1, IL-6, IL-8 y TNF se basa en los efectos de los compuestos de Fórmulas (I) sobre la producción de la IL-1, la IL-8 y el TNF en los ensayos in vitro que se describen en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, la expresión "inhibición de la producción de IL-1 (IL-6, IL-8 o TNF)" se refiere a:
a) una reducción de los niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales o por debajo de los normales por inhibición de la liberación de la citoquina por todas las células, incluyendo aunque sin limitación, monocitos o macrófagos; b) una regulación negativa, a nivel genómico, de los niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano a niveles normales o por debajo de los normales; c) una regulación negativa, por medio de la inhibición de la síntesis directa de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) como un suceso postraduccional; o d) una regulación negativa, a nivel traduccional, de los niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8
o TNF) en un ser humano a niveles normales o por debajo de los normales.
Como se usa en el presente documento, la expresión "enfermedad o patología mediada por TNF" se refiere a todas y cada una de las patologías en las que participa el TNF, por producción del propio TNF o porque el TNF ocasiona la liberación de otra monoquina, tal como, aunque sin limitación, IL-1, IL-6 o IL-8. Por lo tanto, una patología en la que, por ejemplo, la IL-1 es un componente principal y cuya producción o acción se agrava o secreta en respuesta al TNF, se consideraría una patología mediada por TNF.
Como se usa en el presente documento, el término "citoquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones de las células y es una molécula que modula interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citoquina incluye, aunque sin limitación, monoquinas y linfoquinas, independientemente de las células que las produzcan. Por ejemplo, generalmente se dice que una monoquina se produce y se secreta por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monoquinas, tales linfocitos citolíticos naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromales de la médula ósea, queratinocitos epidérmicos y linfocitos B. Generalmente se dice que las linfoquinas se producen por linfocitos. Los ejemplos de citoquinas incluyen, aunque sin limitación, Interleuquina-1 (IL-1), Interleuquina-6 (IL-6), Interleuquina-8 (IL-8), Factor de Necrosis Tumoral-alfa (TNF-!) y Factor de Necrosis Tumoral beta (TNF-∀).
Como se usa en el presente documento, la expresión "que interfiere con citoquinas" o "cantidad supresora de citoquinas" se refiere a una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) que reducirá los niveles in vivo de la citoquina hasta niveles normales o por debajo de los normales, cuando se administra a un paciente para la profilaxis
o tratamiento de una patología que se agrava o se produce por una producción excesiva o no regulada de citoquinas.
Como se usa en el presente documento, la citoquina a la que se hace referencia en la frase "inhibición de una citoquina, para su uso en el tratamiento de un ser humano infectado por VIH" es una citoquina que está implicada en
(a)
el inicio y/o mantenimiento de la activación de linfocitos T y/o la expresión y/o replicación de un gen de VIH mediado por linfocitos T y/o (b) cualquier problema asociado con una enfermedad mediada por citoquinas tal como caquexia o degeneración muscular.
Como el TNF-∀ (también conocido como linfotoxina) tiene una gran homología estructural con el TNF-! (también conocido como caquectina) y como ambos inducen respuestas biológicas similares y se unen al mismo receptor celular, tanto el TNF-! como el TNF-∀, se inhiben por los compuestos de la presente invención y, de esta manera, en el presente documento se denominan conjuntamente "TNF" a menos que se indique específicamente otra cosa.
Se ha identificado, independientemente por varios laboratorios, un miembro de la familia de las quinasas MAP, denominado, como alternativa, CSBP, p38 o RK. Se ha observado la activación de esta nueva proteína quinasa por medio de una fosforilación doble en diferentes sistemas celulares tras la estimulación por un amplio espectro de estímulos, tales como, condiciones de estrés fisicoquímico y tratamiento con lipopolisacáridos o citoquinas proinflamatorias, tales como interleuquina-1 y factor de necrosis tumoral. Se ha determinado que los inhibidores de la biosíntesis de citoquinas de la presente invención, los compuestos de Fórmula (I), son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de la quinasa CSBP/p38/RK. Se ha descubierto que algunos de los compuesto sde Fórmula I presentan inhibición reversible dependiente del tiempo de la quinasa p38 debido a parámetros cinéticos de unión y/o disociacion desacelerados, dando como resultado un valor aparente de CI50 mejorado cuando un compuesto se ha incubado previamente con la enzima o con las células. Esta propiedad de unión, desacelerada, estrecha, puede contribuir a mejorar la potencia de dichos compuestos tanto in vitro como in vivo.
Estos inhibidores ayudan a determinar la implicación de las rutas de señalización en respuestas inflamatorias. En particular, por primera vez puede atribuirse una ruta de transducción de señales definitiva a la acción de un lipopolisacárido en la producción de citoquinas en macrófagos. Además de las enfermedades indicadas anteriormente, también se incluye el tratamiento de ictus, neurotraumatismo, lesión de reperfusión cardiaca y renal, insuficiencia cardiaca congestiva, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC), insuficiencia renal crónica, angiogénesis y procedimientos relacionados tales como cáncer, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y defectos de las células ∀ pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eccema, psoriasis, quemaduras solares y conjuntivitis.
Posteriormente se ensayó la actividad antiinflamatoria de los inhibidores de CSBP en varios modelos animales. Se eligieron modelos animales que eran relativamente insensibles a inhibidores de ciclooxigenasa para revelar las actividades únicas de los agentes supresores de citoquinas. Los inhibidores presentaron una actividad significativa en muchos de estos estudios in vivo. Lo más notable es su eficacia en el modelo de artritis inducida por colágeno y la inhibición de la producción de TNF en el modelo de choque endotóxico. En el último estudio, la reducción del nivel plasmático de TNF se correlacionaba con la supervivencia y la protección de la mortalidad relacionada con el choque endotóxico. También es de gran importancia la efectividad de los compuestos en la inhibición de la resorción ósea en un sistema de cultivo de órganos de huesos largos fetales de rata. Griswold y col., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger, y col.,(1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta y col.,(1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee y col.,(1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
Son enfermedades crónicas, que tienen un componente angiogénico inapropiado, diversas neovascularizaciones oculares, tales como retinopatía diabética y degeneración macular. Otras enfermedades crónicas que tienen una proliferación excesiva o aumentada de vasculatura son el crecimiento y la metástasis de tumores, la aterosclerosis y determinadas afecciones artríticas. Por lo tanto, los inhibidores de la quinasa CSBP serán de utilidad en el bloqueo del componente angiogénico de estas patologías.
La expresión "proliferación excesiva o aumentada de vasculatura o una angiogénesis inapropiada", como se usa en el presente documento, incluye, aunque sin limitación, enfermedades que se caracterizan por hemangiomas y enfermedades oculares.
La expresión "angiogénesis inapropiada", como se usa en el presente documento, incluye, aunque sin limitación, enfermedades que se caracterizan por la proliferación de vesículas con proliferación de tejido asociada, tal como ocurre en el cáncer, metástasis, artritis y aterosclerosis.
Se desvela un procedimiento de tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa CSBP en un mamífero que lo necesita, preferentemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Para usar un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en terapia, normalmente se formulará en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz, no tóxica, de un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (I), las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los incorporan pueden administrarse convenientemente por cualquiera de las vías usadas convencionalmente para la administración de fármacos, por ejemplo, la vía oral, tópica, parenteral o por inhalación. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse en formas de dosificación convencionales preparadas combinando un compuesto de Fórmula (I) con vehículos farmacéuticos convencionales de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden administrarse en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo conocido.
Estos procedimientos pueden implicar el mezclado, granulación y la compresión o disolución de los principios según sea apropiado para la preparación deseada. Se apreciará que la forma y peculiaridad del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable esta dictaminada por la cantidad de principio activo con el cual se va a combinar, la vía de administración y otras variables bien conocidas. El vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros principios de la formulación y no nocivo para el receptor del mismo.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido o un líquido. Ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato magnésico, ácido esteárico y similares. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Igualmente, el vehículo o diluyente puede incluir material de acción retardada, bien conocido en la técnica, tal como mono-estearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Puede emplearse una amplia diversidad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede transformarse en comprimidos, ponerse en una cápsula de gelatina dura o en forma de polvo o de un granulado o en forma de un trocisco o pastilla para chupar. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero preferentemente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o una suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden administrarse por vía tópica, es decir, por medio de administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de Fórmula (I) externamente en la epidermis o en la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de tal manera que el compuesto no entra significativamente en la corriente sanguínea. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el sitio de inflamación tales como linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para administración en el ojo, oído o nariz. El principio activo puede comprender, para aplicación tópica, del 0,001 % al 10 % p/p, por ejemplo del 1 % al 2 % en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender hasta el 0 % p/p, pero preferentemente comprenderá menos del 5 % p/p, más preferentemente del 0,1 % al 1 % p/p de la formulación.
Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen las adecuadas para aplicación en la piel o el ojo. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida y puede prepararse por procedimientos similares a los de la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación en la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y para enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, pomadas o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semisólidas del principio activo para aplicación externa. Pueden obtenerse mezclando el principio activo en forma finamente dividida o de polvo, solo, en suspensión o en solución en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendras, maíz, cacahuete, ricino u oliva; lanolina o sus derivados o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un éster de sorbitano o un derivado de polioxietileno del mismo. También pueden incluirse agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silíceas y otros ingredientes tales como lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones estériles acuosas u oleosas y pueden prepararse disolviendo el principio activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier conservante adecuado, y preferentemente incluyendo un agente tensioactivo. La solución resultante después puede depurarse por filtración, transferirse a un recipiente adecuado que después se cierra herméticamente y se esteriliza por medio de una autoclave o se mantiene a 98-100 ºC durante media hora. Como alternativa, la solución puede esterilizarse por filtración y transferirse al recipiente mediante una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para la inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002 %), cloruro de benzalconio (0,01 %) y acetato de clorhexidina (0,01 %). Los disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por vía parenteral, es decir, por medio de administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefieren las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral. Pueden prepararse formas de dosificación apropiadas para tal administración por técnicas convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse por inhalación, es decir, por administración de inhalación intranasal y oral. Pueden prepararse formas de dosificación apropiadas de esta administración, tal como una formulación de aerosol o un inhalador dosificador, mediante técnicas convencionales.
En una realización de la presente invención, los agentes de la presente invención se administran por inhalación oral
o administración intranasal. Pueden prepararse formas de dosificación apropiadas de esta administración, tal como una formulación de aerosol o un inhalador dosificador, mediante técnicas convencionales.
Para la administración por inhalación, los compuestos pueden administrarse en forma de una presentación de pulverización de aerosol desde envases presurizados o desde un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como tetrafluoroetano o heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y los cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las composiciones en polvo seco para la administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos, por ejemplo de gelatina, o en blísteres, por ejemplo de aluminio en láminas, para su uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones de mezcla en polvo generalmente contienen una mezcla en polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia de vehículo/diluyente/excipiente) tal como mono-, di-o poli-sacáridos (por ejemplo, lactosa o almidón). Se prefiere el uso de la lactosa.
Cada cápsula o cartucho puede contener, en general, entre 20 %g y 10 mg del compuesto de fórmula (I) o (Ia), opcionalmente junto con otro principio terapéuticamente activo. Como alternativa, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes.
De forma adecuada, el envase/dispensador del medicamento es de un tipo seleccionado del grupo que consiste en un inhalador de polvo seco en un depósito (RDPI), un inhalador de polvo seco de múltiples dosis (MDPI), y un inhalador de dosis medidas (MDI).
Un inhalador de polvo seco en un depósito (RDPI) significa un inhalador que tiene un envase en forma de depósito adecuado para comprender dosis múltiples (dosis no medidas) del medicamento en forma de polvo seco, e incluye un medio para dosificar la dosis del medicamento desde el depósito hacia una posición de administración. El medio dosificador puede comprender, por ejemplo, una copa dosificadora, que puede moverse desde una primera posición en la cual la copa puede llenarse con el medicamento del depósito, a una segunda posición en la cual la dosis del medicamento dosificada puede hacerse disponible para el paciente para su inhalación.
Un inhalador de polvo seco de múltiples dosis (MDPI) significa un inhalador adecuado para dispensar el medicamento en forma de polvo seco, en el que el medicamento está incluido en un envase de múltiples dosis que contiene (o que porta, de otra manera) dosis múltiples, definidas (o partes de éstas) del medicamento. En un aspecto preferido, el vehículo tiene una forma de envase de blíster, pero también puede comprender, por ejemplo, una forma de envase basada en cápsulas o un vehículo sobre el cual se ha aplicado el medicamento mediante cualquier procedimiento adecuado, incluyendo impresión, pintado y oclusión al vacío.
En el caso de administración de múltiples dosis, la formulación puede medirse previamente (por ejemplo, como en Diskus, véase el documento GB 2242134, las Patentes de Estados Unidos Nº 6.632.666, 5.860.419, 5.873.360 y
5.590.645 o Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265, y las Patentes de Estados Unidos Nº 4.778.054, 4.811.731 y 5.035.237, cuyas descripciones se incorporan en el presente documento como referencia)
o medirse durante el uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715 o en los dispositivos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.321.747 cuyas descripciones se incorporan en el presente documento como referencia). Un ejemplo de un dispositivo de una sola dosis es Rotahaler (véase el documento GB 2064336 y la Patente de Estados Unidos Nº 4.353.656, cuyas descripciones se incorporan en el presente documento como referencia).
El dispositivo de inhalación de Diskus comprende una tira alargada formada a partir de una lámina de base que tiene una pluralidad de huecos separados a lo largo de su longitud, y una lámina de tapa hermética pero que se puede desprender de la misma para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente en su interior una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I) o (Ia), preferentemente combinado con lactosa. Preferentemente, la tira es lo suficientemente flexible como para poder enrollarla en un rollo. La lámina de tapa y la lámina de base tendrán, preferentemente, partes conductoras terminales que no están cerradas herméticamente entre sí, y al menos una de dichas partes conductoras terminales se construye para poder unirse a un medio enrollador. Además, preferentemente, el cierre hermético entre las láminas de base y de tapa se extiende a lo largo de toda su longitud. La lámina de tapa puede desprenderse, preferentemente, de la lámina de base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina de base.
En un aspecto, el envase de múltiples dosis es un envase de tipo blíster que comprende múltiples blísteres para contener el medicamento en forma de polvo seco. Los blísteres se disponen, de forma típica, de un modo regular para facilitar la liberación del medicamento desde ellos.
En un aspecto, el envase blíster de múltiples dosis comprende varios blísteres dispuestos de una forma, generalmente, circular sobre un envase blíster en forma de disco. En otro aspecto, el envase blíster de múltiples dosis tiene una forma alargada, comprendiendo, por ejemplo, una tira o una cinta.
En un aspecto, el envase blíster de múltiples dosis se define entre dos miembros unidos entre sí pero de forma que pueden desprenderse. Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.860.419, 5.873.360 y 5.590.645 describen envases de medicamentos de este tipo general. En este aspecto, el dispositivo normalmente se proporciona con un puerto de apertura que comprende un medio de desprendimiento para desprender los miembros para acceder a cada dosis de medicamento. De forma adecuada, el dispositivo está adaptado para su uso cuando los miembros de desprendimiento son láminas alargadas que definen una pluralidad de recipientes del medicamento separados a lo largo de su longitud, teniendo el dispositivo un medio de indicación para indicar cada recipiente por turno. Más preferentemente, el dispositivo está adaptado para usarse cuando una de las láminas es una lámina de base que tiene una pluralidad de huecos en ella, y la otra de las láminas es una lámina de tapa, y cada hueco y la parte adyacente de la lámina de tapa definen uno de los recipientes respectivos, comprendiendo el dispositivo un medio conductor para desprender la lámina de tapa y la lámina de base en el puerto de apertura.
Un inhalador de dosis dosificadas (MDI) significa un dispensador de un medicamento adecuado para dispensar el medicamento en forma de aerosol, en el que el medicamento se incluye en un recipiente de aerosol adecuado para contener una formulación de medicamento en aerosol con una base de propulsor. El recipiente de aerosol se proporciona, de forma típica, con una válvula dosificadora, por ejemplo, una válvula de deslizamiento, para administrar al paciente la formulación del medicamento en forma de aerosol. El recipiente de aerosol está diseñado, en general, para administrar una dosis predeterminada del medicamento tras cada activación mediante la válvula, que puede abrirse presionando la válvula mientras el recipiente se mantiene inmóvil o presionando el recipiente mientras la válvula se mantiene inmóvil.
Cuando el recipiente del medicamento es un recipiente de aerosol, la válvula comprende, de forma típica, un cuerpo de válvula que tiene un puerto de entrada a través del cual puede entrar una formulación en aerosol del medicamento hacia dicho cuerpo de válvula, un puerto de salida a través del cual el aerosol puede salir del cuerpo de válvula, y un mecanismo de apertura/cierre mediante el cual puede controlarse el flujo a través de dicho puerto de salida.
La válvula puede ser una válvula de deslizamiento, en la que el mecanismo de apertura/cierre comprende un anillo herméticamente cerrado y un vástago de válvula, que el anillo herméticamente cerrado puede alojar, que tiene un paso dispensador, pudiéndose deslizar el vástago de válvula dentro del anillo desde una posición de válvula-cerrada a una posición de válvula abierta, en la cual el interior del cuerpo de válvula se encuentra en comunicación con el exterior del cuerpo de válvula a través del paso dispensador.
De forma típica, la válvula es una válvula dosificadora. Los volúmenes dosificados son, de forma típica, desde 10 a 100 %l, tal como 25 %l, 50 %l o 63 %l . De forma adecuada, el cuerpo de válvula define una cámara dosificadora para dosificar una cantidad de formulación del medicamento, y un mecanismo de apertura/cierre mediante el cual puede controlarse el flujo a través del puerto de entrada hacia la cámara dosificadora. Preferentemente, el cuerpo de válvula tiene una cámara de toma de muestras comunicada con la cámara dosificadora a través de un segundo puerto de entrada, pudiéndose controlar dicho puerto de entrada mediante un mecanismo de apertura/cierre, regulando con ello el flujo de la formulación de medicamento hacia la cámara dosificadora.
La válvula también puede comprender una "válvula de aerosol de flujo libre" que tiene una cámara y un vástago de válvula que se extiende hacia el interior de la cámara y que es móvil con relación a la cámara entre una posición dispensadora y no dispensadora. El vástago de válvula tiene una configuración y la cámara tiene una configuración interna, de forma que entre ambos se define un volumen dosificado, y durante el movimiento entre la posición no dispensadora y dispensadora, el vástago de válvula, de modo secuencial: (i) permite el flujo libre de la formulación de aerosol hacia el interior de la cámara, (ii) define un volumen dosificado cerrado para la formulación en aerosol presurizada entre la superficie externa del vástago de válvula y la superficie interna de la cámara, y (iii) se mueve con el volumen dosificado cerrado dentro de la cámara sin disminuir el volumen del volumen dosificado cerrado hasta que el volumen dosificado se comunica con un paso de salida, permitiendo con ello dispensar el volumen dosificado de la formulación de aerosol presurizada. Una válvula de este tipo se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.772.085. Además, la administración intranasal de los presentes compuestos resulta eficaz.
Para formular una composición nasal farmacéutica eficaz, el medicamento debe administrarse con facilidad a todas las porciones de las cavidades nasales (los tejidos diana), en donde realiza su función farmacológica. Además, el medicamento debe permanecer en contacto con los tejidos diana durante periodos de tiempo relativamente largos. El medicamento permanecerá el mayor tiempo posible en contacto con los tejidos diana, y el medicamento debe ser capaz de resistir las fuerzas en los conductos nasales que actúan para eliminar las partículas de la nariz. Se sabe que estas fuerzas, denominadas "eliminación mucociliar", son extremadamente eficaces para retirar partículas de la nariz de forma rápida, por ejemplo, en 10-30 minutos desde el momento en que las partículas entran en la nariz.
Otras características deseadas para una composición nasal son que no debe contener principios que molesten al usuario, que tenga propiedades de estabilidad y caducidad satisfactorias, y que no incluya constituyentes que se consideran perjudiciales para el medio ambiente, por ejemplo, destructores del ozono.
Un régimen de dosificación adecuado para la formulación de la presente invención cuando se administra a la nariz sería que el paciente inhale profundamente después de limpiar la cavidad nasal. Durante la inhalación, la formulación se aplicará a uno de los orificios de la nariz, mientras el otro se comprime de forma manual. Después, este procedimiento se repite en el otro orificio.
Un medio preferible para aplicar la formulación de la presente invención a los conductos nasales es mediante el uso de una bomba de precompresión. Más preferentemente, la bomba de precompresión será un modelo VP7 fabricado por Valois SA. Esta bomba resulta beneficiosa, puesto que permite que la formulación no se libere hasta que se ha aplicado una fuerza suficiente, en caso contrario podrían aplicarse dosis menores. Otra ventaja de la bomba de precompresión es que se asegura la atomización del pulverizado, porque no libera la formulación hasta que se ha logrado la presión umbral para atomizar el pulverizado de forma eficaz. De forma típica, el modelo VP7 puede usarse con un frasco que puede contener 10-50 ml de una formulación. Cada pulverización normalmente liberará 50100 %l de esta formulación; por lo tanto, el modelo VP7 puede proporcionar al menos 100 dosis medidas.
Las composiciones de pulverización para administración tópica al pulmón por inhalación pueden formularse, por ejemplo, como disoluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles administrados desde envases presurizados, como un inhalador de dosis dosificadas, con el uso de un propulsor licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden ser una suspensión o una disolución y, en general, contienen el compuesto de fórmula (I) o (Ia) opcionalmente en combinación con otro principio terapéuticamente activo y un propulsor adecuado tal como un fluorocarburo o clorofluorocarburo que contiene hidrógeno o sus mezclas, particularmente hidrofluoroalcanos, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o sus mezclas. También se puede usar dióxido de carbono u otro gas adecuado como propulsor. La composición de aerosol puede estar libre de excipientes u opcionalmente puede contener excipientes de formulación adicionales conocidos en la técnica, tales como tensioactivos, por ejemplo ácido oleico o lecitina y codisolventes, por ejemplo etanol. Las formulaciones presurizadas en general se retendrán en un recipiente (por ejemplo, un recipiente de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula dosificadora) y colocada en un accionador provisto con una boquilla. Los medicamentos para la administración por inhalación tienen deseablemente un tamaño de partículas controlado. El tamaño de partículas óptimo para la inhalación en el sistema bronquial normalmente es 1-10 %m, preferentemente 2-5 %m. Las partículas que tienen un tamaño superior a 20 %m son en general demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías respiratorias inferiores. Para conseguir estos tamaños de partículas, las partículas del principio activo, según se producen, pueden reducir su tamaño por medios convencionales, por ejemplo, por micronización. La fracción deseada puede separarse por clasificación con ayuda de aire o tamizado. Convenientemente, las partículas estarán en forma cristalina. Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa, generalmente el tamaño de partículas del excipiente será mucho mayor que el medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente sea lactosa, estará normalmente presente como lactosa triturada, en la que no más de 85 % de las partículas de lactosa tendrán un MMD de 60-90 %m y no menos de 15 % tendrán un MMD inferior a 15 %m.
Los pulverizados intranasales se pueden formular con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes tales como agentes espesantes, sales tamponantes o ácidos o álcalis para ajustar el pH, agentes que ajustan la isotonicidad o antioxidantes.
Las soluciones para inhalación por nebulización pueden formularse con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como ácido o álcali, sales tampón, agentes para ajustar la isotonicidad o agentes antimicrobianos. Se pueden esterilizar por filtración o calentamiento en una autoclave o presentarse como un producto no estéril.
De manera adecuada, para enfermedades respiratorias la administración por inhalación puede dirigirse preferentemente al órgano de interés, es decir, los pulmones, y así puede reducirse la dosis eficaz necesaria a administrar al paciente. Además, la administración por inhalación reduce la exposición sistémica del compuesto evitando así efectos del compuesto fuera de los pulmones.
Para todos los procedimientos de uso descritos en el presente documento para los compuestos de Fórmula (I), el régimen de dosificación oral diario será preferentemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 30 mg/kg, y más preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 15 mg. El régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferentemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30 mg/kg, más preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 15 mg/kg, administrado en una o más dosis diarias. El régimen de dosificación tópica diario será preferentemente de 0,01 mg a 150 mg, administrado de una a cuatro veces al día. El régimen de dosificación de inhalación diario preferentemente será de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg al día, preferentemente de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, administrado en una o más dosis diarias. Un experto en la materia también reconocerá que la cantidad óptima y la separación de las dosis individuales de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable se determinará por la naturaleza y grado de la afección a tratar, la forma, vía y sitio de administración, y el paciente particular a tratar, y estas cantidades óptimas pueden determinarse por técnicas convencionales. Un experto en la materia también apreciará que el ciclo de medicación óptimo del tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable administradas al día durante un número definido de días, puede averiguarlo el experto en la materia usando ensayos de determinación de ciclos de medicaciones de tratamiento convencionales.
Los nuevos compuestos de Fórmula (I) también pueden usarse en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos que no son seres humanos, que necesiten la inhibición de CSBP/p38 o la inhibición o producción de citoquinas. En particular, las enfermedades mediadas por CSBP/p38 para el tratamiento, terapéutico o profiláctico, en animales incluyen patologías tales como las indicadas en el presente documento en la sección de Procedimientos de Tratamiento, pero en particular infecciones virales. Los ejemplos de estos virus incluyen, aunque sin limitación, infecciones por lentivirus tales como, virus de la anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, virus visna o virus maedi o infecciones por retrovirus, tales como, aunque sin limitación, virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), virus de la inmunodeficiencia bovina o virus de la inmunodeficiencia canina, u otras infecciones retrovirales.
Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para tratar el resfriado común o una infección viral respiratoria producida por un rinovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, virus gripal, virus paragripal, virus sincitial respiratorio o adenovirus en ser humano que lo necesite, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho ser humano una cantidad eficaz de un inhibidor de CBSP/p38.
Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis de una neumonía inducida por el virus de la gripe en un ser humano que lo necesite, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho ser humano una cantidad eficaz de un inhibidor de CBSP/p38.
La presente invención también se refiere al uso del inhibidor de la quinasa CSBP/p38 para el tratamiento, incluyendo la profilaxis de la inflamación asociada con una infección viral de un rinovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, virus gripal, virus paragripal, virus sincitial respiratorio o adenovirus.
En particular, la presente invención se refiere al tratamiento de una infección viral en un ser humano, que se produce por el rinovirus humano (HRV), otros enterovirus, coronavirus, virus gripal, virus paragripal, virus sincitial respiratorio
o un adenovirus. En particular, la invención se refiere a infecciones por virus respiratorios que agravan el asma (inducida por estas infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media y sinusitis. Aunque puede ser conocido que la inhibición de la IL-8 u otras citoquinas puede ser beneficiosa en el tratamiento de una infección por rinovirus, el uso de un inhibidor de la quinasa p38 para tratar HRV u otras infecciones por virus respiratorios que producen el resfriado común se considera novedoso.
Debe indicarse que la infección por virus respiratorios tratada en la presente invención también puede estar asociada con una infección bacteriana secundaria, tal como otitis media, sinusitis o neumonía.
Para su uso en el presente documento, el tratamiento puede incluir la profilaxis para su uso en un grupo de tratamiento susceptible a dichas infecciones. También puede incluir la reducción de los síntomas, la mejora de los síntomas o la reducción de la gravedad, la reducción de la frecuencia o cualquier otro cambio en el estado del paciente, que mejore el resultado terapéutico.
Debe tenerse en cuenta que en el presente documento el tratamiento no se refiere a la eliminación o tratamiento del propio organismo viral, sino que se refiere al tratamiento de la infección por el virus respiratorio que agrava otras enfermedades o síntomas de una enfermedad, tal como el asma (inducida por estas infecciones), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media y sinusitis.
Debe entenderse que además de los principios mencionados anteriormente de forma particular, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que guarden relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saporíferos.
Los compuestos y formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden usarse en combinación o incluir uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo, seleccionados entre agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos (particularmente un antagonista del receptor M1, M2, M1/M2 o M3), agonistas del adrenorreceptor ∀2, agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivirales) o antihistamínicos. De esta manera, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, unsolvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más agentes terapéuticamente activos distintos, por ejemplo, seleccionados entre un agente antiinflamatorio (por ejemplo, un corticosteroide o un AINE), un agente anticolinérgico, un agonista del adrenorreceptor ∀2, un agente antiinfeccioso (por ejemplo, un antibiótico o antiviral) o un antihistamínico. Un aspecto de la presente invención son combinaciones que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo farmacéuticamente aceptables junto con un corticosteroide, y/o un anticolinérgico, y/o un inhibidor de PDE-4. Son combinaciones preferidas las que comprenden uno o dos agentes terapéuticos distintos.
Será obvio para una persona experto en la materia que, cuando sea apropiado, el otro (u otros) principio terapéutico pueden usarse en forma de sales (por ejemplo, como sales de metales alcalinos o de amina o como sales de adición de ácidos) o profármacos o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior), o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas (por ejemplo, solubilidad) del principio terapéutico. También será obvio que, cuando sea apropiado, los principios terapéuticos puedan usarse en forma ópticamente pura.
Una combinación adecuada de la presente invención comprende el compuesto de la invención junto con un agonista del adrenorreceptor ∀2.
Los ejemplos de agonistas del adrenorreceptor ∀2 incluyen salmeterol (que puede ser un racemato o un solo enantiómero, tal como el enantiómero R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo, la sal xinafoato de salmeterol, la sal sulfato de o la base libre de salbutamol o la sal fumarato de formoterol. Se prefieren agonistas del adrenorreceptor ∀2 de acción prolongada, especialmente los que tengan un efecto terapéutico durante un periodo de 24 horas, tales como salmeterol o formoterol.
Los agonistas del adrenorreceptor ∀2 de acción prolongada incluyen los descritos en los documentos WO02/66422A, WO02/270490, WO02/076933, WO03/024439, WO03/072539, WO 03/091204, WO04/016578, WO04/022547, WO04/037807, WO04/037773, WO04/037768, WO04/039762, WO04/039766, WO01/42193 y WO03/042160, cuyas descripciones se incorporan por referencia en el presente documento.
Son agonistas del adrenorreceptor ∀2 de acción prolongada preferidos:
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}propil)bencenosulfonamida;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-[2-hidroxil-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida, y
N-2{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina.
Los gentes antiinflamatorios adecuados incluyen corticosteroides. Los corticosteroides adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención son los corticosteroides orales e inhalados y sus profármacos que tienen actividad anti-inflamatoria. Los ejemplos incluyen metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, S-fluorometil éster del ácido 6!,9!-difluoro-17!-[(2-furanilcarbonil)oxi]11∀-hidroxi-16!-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17∀-carbotioico, S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) éster del ácido 6!,9!-difluoro-11∀-hidroxi-16!-metil-3-oxo-17!-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17∀-carbotioico, S-fluorometil éster del ácido 6!,9!-difluoro-11∀-hidroxi-16!-metil-17!-(1-metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17∀carbotioico, cianometil éster del ácido 6!,9!-difluoro-11∀-hidroxi-16!-metil-3-oxo-17!-(2,2,3,3tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17∀-carboxílico, ésteres de beclometasona (tales como el éster de 17-propionato o el éster de 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (tales como el éster furoato), acetonida de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, (16!,17-[[(R)-ciclohexilmetileno]bis(oxi)]-11∀,21dihidroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541, y ST-126. Los corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, S-fluorometil éster del ácido 6!,9!-difluoro-11∀-hidroxi-16!-metil-17![(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17∀-carbotioico y S-fluorometil éster del ácido 6!,9!difluoro-17!-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11∀-hidroxi-16!-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17∀-carbotioico, más preferentemente S-fluorometil éster del ácido 6!,9!-difluoro-17!-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11∀-hidroxi-16!-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17∀-carbotioico.
Los compuestos no esteroideos que tienen actividad agonista de glucocorticoides que pueden poseer selectividad para la transrepresión con respecto a la transactivación y que pueden ser útiles en la terapia de combinación incluyen los mencionados en las siguientes patentes: WO03/082827, WO01/10143, WO98/54159, WO04/005229, WO04/009016, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651, WO03/08277.
Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
Los AINE adecuados incluyen cromoglicato sódico, nedocromil sódico, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores de PDE3/PDE4 mixtos), antagonistas de leucotrieno, inhibidores de la síntesis de leucotrienos (por ejemplo, montelukast), inhibidores de iNOS, triptasa e inhibidores de elastasa, antagonistas de la beta-2 integrina y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citoquina (por ejemplo, antagonistas de quimioquina, tales como un antagonista de CCR3) o inhibidores de la síntesis de citoquinas o inhibidores de la 5-lipooxigenasa. Otros agonistas del adrenorreceptor 2 adecuados incluyen salmeterol (por ejemplo, como el xinafoato), salbutamol (por ejemplo, como el sulfato o la base libre), formoterol (por ejemplo, como el fumarato), fenoterol o terbutalina y sus sales. Un iNOS (inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible) es preferentemente para administración oral. Los inhibidores de la iNOS adecuados incluyen los descritos en los documentos WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, WO95/34534 y WO99/62875. Los inhibidores de CCR3 adecuados incluyen los descritos en el documento WO02/26722.
Otra realización de la invención es el uso del compuesto de Fórmula (I) o (Ia) en combinación con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) o un inhibidor mixto de PDE3/PDE4. El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que se sepa que inhibe la enzima PDE4 o que se haya descubierto que actúa como un inhibidor de la PDE4, y que sea solo inhibidor de la PDE4, no un compuesto que inhibe otros miembros de la familia de PDE además de inhibir la PDE4. Generalmente se prefiere usar un inhibidor de PDE4 que tenga una relación de CI50 de aproximadamente 0,1 o mayor con respecto a la CI50 para la forma catalítica de PDE4 que se une a rolipram con una alta afinidad dividido por la CI50 para la forma que se une a rolipram con una baja afinidad. Con fines descriptivos de la presente divulgación, el sitio catalítico de AMPc que se une a R y S rolipram con baja afinidad se denomina sitio de unión de "baja afinidad" (LPDE 4) y la otra forma de este sitio catalítico que se une a rolipram con alta afinidad se denomina sitio de unión de "alta afinidad" (HPDE 4). Este término "HPDE4" no debe confundirse con el término "hPDE4" que se usa para hacer referencia a la PDE4 humana.
En la Patente de Estados Unidos 5.998.428, incorporada en su totalidad en el presente documento por referencia, como si se explicara en el presente documento, se expone un procedimiento para determinar relaciones de CI50. Véase también en la solicitud PCT WO 00/51599 para otra descripción de dicho ensayo. En una realización, los inhibidores de PDE4 para su uso en la presente invención serán los compuestos que tienen una relación terapéutica saludable, es decir, compuestos que preferentemente inhiben la actividad catalítica de AMPc cuando la enzima está en la forma que se une a rolipram con baja afinidad, reduciéndose de esta manera los efectos secundarios que aparentemente se asocian con la inhibición de la forma que se une a rolipram con alta afinidad. Otra forma de indicar esto es que los compuestos tendrán una relación de CI50 de aproximadamente 0,1 o mayor con respecto a la CI50 para la forma catalítica de PDE4 que se une a rolipram con alta afinidad dividido por la CI50 para la forma que se une a rolipram con baja afinidad.
Otra mejora de este patrón es cuando el inhibidor de PDE4 tiene una relación de CI50 de aproximadamente 0,1 o mayor; dicha relación es la relación del valor de CI50 para competir con la unión de [3H]R-rolipram 1 nM a una forma de PDE4 que se une a rolipram con alta afinidad con respecto al valor de CI50 para inhibir la actividad catalítica de PDE4 de una forma que se une a rolipram con baja afinidad usando [3H]-AMPc 1 %M como sustrato.
Son compuestos PDE adecuados el ácido cis 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico, la 2carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona y el cis-[4-ciano-4-(3ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; éstos son ejemplos de compuestos que se unen preferentemente al sitio de unión de baja afinidad y que tienen una relación de CI50 de 0,1 o mayor.
Otros compuestos de interés incluyen: los compuestos indicados en la patente de Estados Unidos 5.552.438 expedida el 3 de septiembre de 1996; esta patente y los compuestos que desvela se incorporan en el presente documento en su totalidad como referencia. El compuesto de interés particular, que se describe en la patente de Estados Unidos 5.552.438, es cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico (también conocido como cilomalast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas; AWD-12-281 de elbion (Hofgen, N. y col., 15ª EFMC Int Symp Med Chem (6-10 sept, Edimburgo) 1998, Abst P.98; referencia CAS Nº 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; una benzodiazepina inhibidora de PDE4 identificada como CI-1018 (PD-168787) y atribuida a Pfizer; un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en el documento WO99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. y col., Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19-23 sept, Ginebra) 1998] 1998, 12(Sup..28: Res P2393); roflumilast (referencia CAS Nº 162401-32-3) y una ftalazinona (WO99/47505, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia) de Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10bhexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida que es un inhibidor mixto de PDE3/PDE4 que se ha preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina que se está desarrollando por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. y col., J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), y T2585. Otros posibles inhibidores de PDE-4 e inhibidores mixtos de PDE3/PDE4 incluyen los indicados en el documento WO01/13953, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia.
Son agentes anticolinérgicos adecuados los compuestos que actúan como antagonistas en el receptor muscarínico, en particular los compuestos que son antagonistas de los receptores M1 y M2. Los compuestos ejemplares incluyen alcaloides de las plantas belladonna como se ilustra por atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina; estos compuestos normalmente se administran como una sal, al ser aminas terciarias. Estos fármacos, particularmente las formas de sal, se pueden adquirir fácilmente en varias fuentes comerciales o pueden fabricarse o prepararse a partir de datos bibliográficos, por medio de, a saber:
Atropina -CAS-51-55-8 o CAS-51-48-1 (forma anhidra), sulfato de atropina -CAS-5908-99-6; óxido de atropina CAS-4438-22-6 o su sal HCl -CAS-4574-60-1 y nitrato de metilatropina -CAS-52-88-0; Homatropina -CAS-8700-3, sal bromhidrato -CAS-51-56-9, sal bromhidrato -CAS-80-49-9; Hiosciamina (d, l) -CAS-101-31-5, sal bromhidrato -CAS-306-03-6 y sal sulfato -CAS-6835-16-1; y Escopolamina -CAS-51-34-3, sal bromhidrato CAS-6533-68-2, sal metilbromuro -CAS-155-41-9.
Los anticolinérgicos adecuados para su uso en la presente invención incluyen, aunque sin limitación, ipratropio (por ejemplo, como el bromuro), comercializado con el nombre Atrovent, oxitropio (por ejemplo, como el bromuro) y tiotropio (por ejemplo, como el bromuro) (CAS-139404-48-1). También son de interés: metantelina (CAS-53-46-3), bromuro de propantelina (CAS-50-34-9), metil bromuro de anisotropina o Valpin 50 (CAS-80-50-2), bromuro de clidinio (Quarzan, CAS-3485-62-9), copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida (CAS-71-81-8), bromuro de mepenzolato (patente de Etados Unidos 2.918.408), cloruro de tridihexetilo (Petilone, CAS-4310-35-4) y metilsulfato de hexociclio (Tral, CAS-115-63-9). Véase también el clorhidrato de ciclopentolato (CAS-5870-29-1), tropicamida (CAS-1508-75-4), clorhidrato de trihexifenidilo (CAS-144-11-6), pirenzepina (CAS-29868-97-1), telenzepina (CAS80880-90-9), AF-DX 116 o metoctramina, y los compuestos descritos en el documento WO 01/04118, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia.
Otros agentes anticolinérgicos adecuados incluyen compuestos de fórmula (XXI), que se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos 60/487981:
X
N+ H (XXI)
R31
R32
en la que la orientación preferida de la cadena alquilo unida al anillo de tropano es endo;
R31 y R32 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por grupos alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tienen preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que
5 tienen de 5 a 6 átomos de carbono, grupos cicloalquil-alquilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, 2-tienilo, 2-piridilo, fenilo, fenilo sustituido con un grupo alquilo que no tiene más de 4 átomos de carbono y fenilo sustituido con un grupo alcoxi que no tiene más de 4 átomos de carbono;
X- representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N.
X-puede ser, aunque sin limitación, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bencenosulfonato y toluenosulfonato, 10 incluyendo, por ejemplo:
bromuro de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; 4-metilbencenosulfonato de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; y/o
15 bromuro de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.
Otros agentes anticolinérgicos adecuados incluyen compuestos de fórmula (XXII) o (XXIII), que se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos 60/511009:
+ R41-
N N
H H
(XXII)
(XXIII) R43 R43
R42 R42
R44 R44
en la que: 20 el átomo de H indicado está en la posición exo;
R41
representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N., R41 puede ser, aunque sin limitación, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bencenosulfonato y toluenosulfonato; R42 y R43 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por grupos alquilo inferior de cadena lineal o ramificada (que tienen preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono), grupos cicloalquilo (que
25 tienen de 5 a 6 átomos de carbono), cicloalquil-alquilo (que tienen de 6 a 10 átomos de carbono), heterocicloalquilo (que tienen de 5 a 6 átomos de carbono) y N o O como heteroátomo, heterocicloalquilalquilo (que tienen de 6 a átomos de carbono) y N o O como heteroátomo, arilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R44
se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C12), heterocicloalquilo (C3
30 C7), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C12), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo, alquil (C1-C6)-arilo, alquil (C1-C6)-heteroarilo, -OR45, -CH2OR45, -CH2OH, -CN, -CF3,-CH2O(CO)R46, -CO2R47, -CH2NH2, -CH2N(R47)SO2R45, -SO2N(R47)(R48), -CON(R47)(R48), -CH2N(R48)CO(R46), CH2N(R48)SO2(R46), -CH2N(R48)CO2(R45), -CH2N(R48)CONH(R47);
R45
se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C12), alquil (C135 C6)-heterocicloalquilo (C3-C7), alquil (C1-C6)-arilo, alquil (C1-C6)-heteroarilo;
R46
se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C12), heterocicloalquilo (C3-C7), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C12), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo, alquil (C1-C6)-arilo, alquil (C1-C6)-heteroarilo; R47 y R48 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3
40 C12), heterocicloalquilo (C3-C7), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C12), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C3
C7), alquil (C1-C6)-arilo, y alquil (C1-C6)-heteroarilo.
Ejemplos representativos incluidos son:
Yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo; (Endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; Ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propiónico; Yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; Bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-1-ol; N-Bencil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; Yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 1-Bencil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; 1-Etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-acetamida; N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzamida; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrilo; Yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-bencenosulfonamida; [3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-metanosulfonamida; y/o Bromuro de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.
Los compuestos preferidos útiles en la presente invención incluyen:
Yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; Yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; Yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; Yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; y/o Bromuro de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.
Los antihistamínicos adecuados (también denominados antagonistas del receptor H1) incluyen uno cualquiera o más de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben los receptores H1, y son seguros para su uso en seres humanos. Todos son inhibidores competitivos reversibles de la interacción de la histamina con receptores H1. La mayoría de estos inhibidores, principalmente antagonistas de primera generación, tienen una estructura nuclear que puede representarse por la siguiente fórmula:
Ar1
XCC N
Ar2
Esta estructura generalizada representa tres tipos de antihistamínicos disponibles generalmente: etanolaminas, etilendiaminas y alquilaminas. Además, otros antihistamínicos de primera generación incluyen los que pueden caracterizarse basándose en piperizina y fenotiazinas. Los antagonistas de segunda generación, que son no sedantes, tienen una relación similar estructura-actividad ya que retienen el grupo etileno del núcleo (las alquilaminas) o imitan el grupo amina terciaria con piperizina o piperidina. Son antagonistas ejemplares los siguientes:
Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, furmarato de clemastina, clorhidrato de difenilhidramina y dimenhidrinato. Etilendiaminas: maleato de pirilamina, tripelennamina HCl y citrato de tripelennamina. Alquilaminas: clorofeniramina y sus sales tales como la sal maleato, y acrivastina. Piperazinas: hidroxizina HCl, pamoato de hidroxizina, ciclizina HCl, lactato de ciclizina, meclizina HCl y cetirizina HCl. Piperidinas: Astemizol, levocabastina HCl, loratadina o su análogo descarboetoxi, y terfenadina e clorhidrato de fexofenadina u otra sal farmacéuticamente aceptable.
Otro antagonista del receptor H1 que puede usarse en combinación con un inhibidor de la PDE4 es clorhidrato de azelastina.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para uso en forma de una formulación farmacéutica y por tanto las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido antes junto con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos se apreciarán fácilmente por los expertos en la materia.
Ejemplos biológicos
Los efectos inhibidores de citoquinas de los compuestos de la presente invención pueden determinarse por medio de los siguientes ensayos in vitro:
Los ensayos de interleuquina -1 (IL-1), Interleuquina -8 (IL-8 ), y Factor de Necrosis Tumoral (TNF) son bien conocidos en la técnica y pueden encontrarse en varias publicaciones y patentes. Se describen ensayos representativos adecuados para uso en la presente invención en Adams y col., US 5.593.992, cuya descripción se incorpora por referencia en su totalidad.
Se reconoce que los ensayos respectivos del presente documento pueden haberse realizado múltiples veces para compuestos particulares de Fórmula (I) o (Ia), etc. como se ha descrito en el presente documento. La determinación de la actividad, como se presenta en estos ensayos, se basará en una media o mediana de estos valores.
Interleuquina -1 (IL-1)
Se aíslan y purifican monocitos de sangre periférica humana a partir de preparaciones de sangre recién extraída procedentes de donantes voluntarios sanos o de placas leucoplaquetarias de un banco de sangre, de acuerdo con el procedimiento de Colotta y col., J Immunol, 132, 936 (1984), o otro procedimiento adecuado, tal como, selección positiva usando perlas MACS CD14+. Estos monocitos (1x106) se siembran en placas de 24, 48, 96 u 84 pocillos a una concentración de 1-2 millones/ ml por pocillo. Se deja que las células se adhieran durante 2 horas, después de lo cual las células no adherentes pueden retirarse por lavado suave. Después se añaden compuestos de ensayo a las células durante 1 h antes de la adición de lipopolisacárido (50 ng/ml), y los cultivos se incuban a 37 ºC durante 24 horas más. Al final de este periodo, se retiran los sobrenadantes del cultivo y se limpian de células y de desechos celulares. Después, en los sobrenadantes de cultivo, se determinan los niveles de IL-1beta por el procedimiento de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) u otro basado en anticuerpos.
Ensayo de TNF in vivo:
(1)
Griswold y col.,Drugs Under Exp. y Clinical Res.,XIX (6), 243-248 (1993); o
(2)
Boehm, y col.,Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996) cuyas descripciones se incorporan por referencia en el presente documento en su totalidad.
Producción de TNF Inducida por LPS en Ratones y Ratas
Para evaluar la inhibición in vivo de la producción de TNF! inducida por LPS en roedores, se inyecta LPS tanto en ratones como en ratas.
Procedimiento en Ratones
Previamente se tratan ratones Balb/c macho de Charles River Laboratories (30 minutos) con compuesto o vehículo. Después del periodo de tratamiento previo de 30 min., se administra a los ratones LPS (lipopolisacárido de Escherichia coli Serotipo 055-B5, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) a 25 %g/ratón en 25 %l de solución salina tamponada con fosfato (pH 7,0) por vía intraperitoneal. Dos horas después, los ratones se sacrifican por inhalación de CO2 y se recogen muestras de sangre por exanguinación en tubos de recogida de sangre heparinizados y se almacenan en hielo. Las muestras de sangre se centrifugan y el plasma se recoge y se almacena a -20 ºC hasta que se ensaya el TNF por ELISA.
Procedimiento en Ratas
Previamente se tratan ratas Lewis macho de Charles River Laboratories a diversos tiempos con compuesto o vehículo. Después de un tiempo de tratamiento previo determinado, a las ratas se les administra LPS (lipopolisacárido de Escherichia coli Serotipo 055-B5, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) a 3,0 mg/kg por vía intraperitoneal. Las ratas se sacrifican por inhalación de CO2 y se recogen muestras de sangre heparinizada de cada rata por punción cardiaca 90 minutos después de la inyección de LPS. Las muestras de sangre se centrifugan y el plasma se recoge para el análisis de los niveles de TNF! por ELISA.
Procedimiento ELISA
Los niveles de TNF! se midieron usando un ELISA de tipo sándwich, como se describe en Olivera y col.,Circ. Shock, 37, 301-306, (1992), cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad, usando, como anticuerpo de captura, un anticuerpo monoclonal de hámster anti-TNF! murino (Genzyme, Boston, MA) y, como segundo anticuerpo, un anticuerpo policlonal de conejo anti-TNF! murino (Genzyme). Para la detección, se añadió un anticuerpo de cabra anti-conejo conjugado con peroxidasa (Pierce, Rockford, IL), seguido de un sustrato para peroxidasa (1 mg/ml de ortofenilendiamina con peróxido de urea al 1 %). Los niveles de TNF! en las muestras plasmáticas de cada animal se calcularon a partir de una curva patrón generada con TNF! murino recombinante (Genzyme).
Producción de Citoquinas Estimulada por LPS en Sangre Entera Humana
Ensayo: se prepararon concentraciones de compuesto de ensayo a concentraciones 10 X y se preparó LPS a 1 %g/ml (conc. final de 50 ng/ml de LPS) y se añadieron en volúmenes de 50 %l a tubos eppendorf de 1,5 ml. Se obtuvo sangre entera humana heparinizada a partir de voluntarios sanos y se distribuyó en tubos eppendorf que contenían compuestos y LPS en volúmenes de 0,2-0,4 ml y los tubos se incubaron a 37 ºC. En algunos estudios, el compuesto se incubó con sangre durante 30 m antes de la adición de LPS. Después de 4 horas de incubación, los tubos o las placas se centrifugaron para retirar las células y el plasma se extrajo y se congeló a -80 ºC.
Medición de citoquinas: Se cuantificaron la IL-1beta y/o el TNFalfa usando una tecnología ELISA convencional o similar. Las concentraciones de IL-1beta o TNFalfa se determinaron a partir de curvas patrón de la citoquina apropiada y los valores de CI50 para el compuesto de ensayo (concentración que inhibía 50 % de la producción de citoquinas estimulada por LPS) se calcularon por análisis de regresión lineal.
Resultados
Los compuestos se considerarían activos en este ensayo si mostrasen un valor de CI50 menor de 10 %M hasta aproximadamente un valor de CI50 menor de 0,0001%M.
El compuesto representativo 79(c) se sometió a ensayó en el ensayo anterior y se descubrió que era activo.
Ensayo de Quinasa CSBP/p38:
Este ensayo mide la transferencia catalizada por CSBP/p38 de 32P desde [a-32P]ATP a un resto de treonina en un péptido derivado del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (T669) con la siguiente secuencia: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (restos 661-681). (Véase Gallagher y col., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Piridinil Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64).
Las reacciones se realizaron en una placa de 96 pocillos de fondo redondo (de Corning) en un volumen de 30 ml. Las reacciones contenían (en concentración final): Hepes 25 mM, pH 7,5; MgCl2 8 mM ; ATP 0,17 mM (la Km[ATP] de p38 (véase Lee y col.,Nature 300, n72 pg. 639-746 (dic. 1994)); 2,5 uCi de [g-32P]ATP; ortovanadato sódico 0,2 mM; DTT 1 mM; BSA al 0,1 %; glicerol al 10 %; péptido T669 0,67 mM; y una concentración 2-4 nM de p38 expresada en levadura, activada y purificada. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de [gamma-32P]Mg/ATP, y se incubaron durante 25 min. a 37 ºC. Se incubaron inhibidores (disueltos en DMSO) con la mezcla de reacción en hielo durante 30 minutos antes de añadir el 32P-ATP. La concentración final de DMSO fue 0,16 %. Las reacciones se terminaron añadiendo 10 %l de ácido fosfórico 0,3 M y el péptido fosforilado se aisló de las reacciones por medio de su captura en filtros de fosfocelulosa p81. Los filtros se lavaron con ácido fosfórico 75 mM y el 32P incorporado se cuantificó usando un contador de centelleo beta. En estas condiciones, la actividad específica de p38 fue 400-450 pmol/pmol de enzima y la actividad fue lineal hasta 2 horas de incubación. Los valores de actividad quinasa se obtuvieron después de restar los valores generados en ausencia de sustrato que fueron 10-15 % de los valores totales.
Ensayo de unión a quinasa por anisotropía de fluorescencia -Volumen Convencional
Se incuban conjuntamente la enzima quinasa, el ligando fluorescente y una concentración variable de compuesto de ensayo hasta alcanzar el equilibrio termodinámico en condiciones tales que, en ausencia del compuesto de ensayo, el ligando fluorescente esté significativamente unido a la enzima (>50 %) y en presencia de una concentración suficiente (>10x Ki) de un potente inhibidor, la anisotropía del ligando fluorescente no unido sea apreciablemente diferente del valor unido.
La concentración de la enzima quinasa debe ser preferentemente ∋2x Kf. La concentración de ligando fluorescente requerida dependerá de la instrumentación usada y de las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración usada debe ser menor que la concentración de enzima quinasa, y preferentemente menor que la mitad de la concentración de enzima quinasa.
El ligando fluorescente es el siguiente compuesto:
H2N+
que se deriva del 5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-clorofenol y el verde rodamina. La p38! humana recombinante se expresó como una proteína marcada con GST. Para activar esta proteína, se incubó p38! inactivada a una concentración 3,5 %M en Tris-HCl 50 mM pH 7,5, EGTA 0,1 mM, 2-mercaptoetanol al 0,1 %,
5 vanadato sódico 0,1 mM, MgAc 10 mM, ATP 0,1 mM con MBP-MKK6 DD 200 nM a 30 grados durante 30 minutos. Después de la activación, se volvió a purificar la p38! y la actividad se evaluó usando un ensayo de unión a filtros convencional. Protocolo: Todos los componentes se disuelven en tampón de la composición HEPES 62,5 mM, pH 7,5, CHAPS 1,25 mM, DTT 1 mM, MgCl2 12,5 mM con concentraciones finales de p38! 12 nM y ligando fluorescente 5 nM. Se
10 añaden 30 %l de esta mezcla de reacción a pocillos que contienen 1 %l de diversas concentraciones de compuesto de ensayo (0,28 nM -16,6 %M final) o vehículo de DMSO (3 % final) en placa de microtitulación negra de 384 pocillos NUNC y se equilibran durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropía de fluorescencia se lee en Molecular Devices Acquest (excitación 485 nm/emisión 535 nm).
Definiciones: Ki = constante de disociación para la unión del inhibidor 15 Kf= constante de disociación para la unión del ligando fluorescente
Ensayo de bajo volumen de unión a quinasa por anisotropía de fluorescencia
Se incuban conjuntamente la enzima quinasa, el ligando fluorescente y una concentración variable de compuesto de ensayo para alcanzar un equilibrio termodinámico en condiciones tales que, en ausencia del compuesto de ensayo, el ligando fluorescente esté significativamente unido a la enzima (>50 %) y en presencia de una concentración
20 suficiente (>10x Ki) de un potente inhibidor, la anisotropía del ligando fluorescente no unido sea apreciablemente diferente del valor unido. La concentración de la enzima quinasa debe ser preferentemente 2 x Kf. La concentración de ligando fluorescente requerida dependerá de la instrumentación usada y de las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración usada debe ser menor que la concentración de enzima quinasa, y preferentemente menor que la
25 mitad de la concentración de enzima quinasa. El ligando fluorescente es el siguiente compuesto:
H2N+
que se deriva del 5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-clorofenol y el verde rodamina. La p38! humana recombinante se expresó como una proteína marcada con GST. Para activar esta proteína, se
30 incubó la p38! inactivada a una concentración 3,5 %M en Tris-HCl 50 mM pH 7,5, EGTA 0,1 mM, 2-mercaptoetanol al 0,1 %, vanadato sódico 0,1 mM, MgAc 10 mM, ATP 0,1 mM con MBP-MKK6 DD 200 nM a 30 grados durante 30 minutos. Después de la activación, se volvió a purificar la p38! y la actividad se evaluó usando un ensayo de unión a filtros convencional. Protocolo: Todos los componentes se disuelven en tampón de la composición HEPES 62,5 mM, pH 7,5, CHAPS
35 1,25 mM, DTT 1 mM, MgCl2 12,5 mM con concentraciones finales de p38! 12 nM y ligando fluorescente 5 nM. Se añaden 30 %l de esta mezcla de reacción a pocillos que contienen 0,1 %l de diversas concentraciones de compuesto de ensayo (0,02 nM -25 %M final) o vehículo de DMSO (1,7 % final) en placa de microtitulación negra de 384 pocillos de bajo volumen Greiner y se equilibran durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropía de fluorescencia se lee en Molecular Devices Acquest (excitación 485 nm/emisión 535 nm).
Definiciones: Ki = constante de disociación para la unión del inhibidor Kf= constante de disociación para la unión del ligando fluorescente
Debe indicarse que hay dos formatos de ensayo mostrados anteriormente para el ensayo de unión de quinasa por anisotropía de fluorescencia. La única diferencia entre estos dos ensayos es el volumen usado y el tipo de placa. Se ha demostrado que no hay diferencia en la potencia entre los dos formatos, y que los ensayos se consideran equivalentes. Los resultados descritos en el presente documento pueden haberse realizado en cualquier formato de ensayo y no se especifica en cual.
Resultados
Los compuestos se consideran activos en este ensayo si demuestran un valor de pCI50 mayor de 4,6 hasta aproximadamente un pCI50 de 9,0. El compuesto representativo 79 (c) se sometió a ensayó en el ensayo anterior y demostró valores de pCI50 comprendidos entre 5,1 y 8,4.
ENSAYO TR-FRET
Ensayo Convencional de quinasa de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia de resolución en el tiempo
La p38! humana recombinante se expresó como una proteína marcada con His. Para activar esta proteína, se incubó la p38! inactivada 3 %M en Hepes 200 mM pH 7,4, NaCl 625 mM, DTT 1 mM con MKK6 activo 27 nM (Upstate), ATP 1 mM y MgCl2 10 mM. La actividad de la p38! activada por MKK6 se evaluó usando un ensayo de transferencia por energía de resonancia de fluorescencia de resolución en el tiempo (TR-FRET).
Se añadieron GST-ATF2 biotinilado (restos 19-96, 400 nM final), ATP (125 M final) y MgCl2 (5 mM final) en tampón de ensayo (HEPES 40 mM pH 7,4, DTT 1 mM) a pocillos que contenían 1%l de diversas concentraciones de compuesto o vehículo de DMSO (3 % final) en una placa negra de 384 pocillos NUNC. La reacción se inició mediante la adición de p38 activada por MKK6 (100 pM final) para dar un volumen total de 30 %l. La reacción se incubó durante 120 minutos a temperatura ambiente, y después se terminó mediante la adición de 15 %l de EDTA 100 mM, pH 7,4. Se añadió reactivo de detección (15 %l) en tampón (HEPES 100 mM pH 7,4, NaCl 150 mM, BSA al 0,1 % p/v, DTT 1 mM) que contenía anticuerpo monoclonal antifosfotreonina-ATF2-71 (Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, EE.UU.) marcado con quelato de europio W-1024 (Wallac OY, Turku, Finlandia), y estreptavidina marcada con APC (Prozyme, San Leandro, California, EE.UU.), y se continuó incubando la reacción durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se midió el grado de fosforilación de GST-ATF2 empleando un lector de placas Packard Discovery (Perkin-Elmer Life Sciences, Pangbourne, Reino Unido) como la relación de la señal de transferencia de energía específica a 665 nm respecto a la señal de referencia de europio a 620 nm.
Ensayo de bajo volumen de quinasa de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia de resolución en el tiempo
La p38! humana recombinante se expresó como una proteína marcada con His. Para activar esta proteína, se incubó la p38! inactivada 3 %M en Hepes 200 mM pH 7,4, NaCl 625 mM, DTT 1 mM con MKK6 activo 27 nM (Upstate), ATP 1 mM y MgCl2 10 mM. La actividad de la p38 activada por MKK6 se evaluó usando un ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia de resolución en el tiempo (TR-FRET).
Se añadieron GST-ATF2 biotinilado (restos 19-96, 400 nM final), ATP (125 %M final) y MgCl2 (5 mM final) en tampón de ensayo (HEPES 40 mM pH 7,4, DTT 1 mM) a pocillos que contenían 0,1 %l de diversas concentraciones de compuesto o vehículo de DMSO (1,7 % final) en una placa negra de 384 pocillos de bajo volumen Greiner. La reacción se inició mediante la adición de p38! activada por MKK6 (100 pM final) para dar un volumen total de 6 %l. La reacción se incubó durante 120 minutos a temperatura ambiente, después se terminó mediante la adición de 3 %l de reactivo de detección en tampón (HEPES 100 mM pH 7,4, NaCl 150 mM, NBSA al 0,1 % p/v, DTT 1 mM, EDTA 100 mM) que contenía anticuerpo policlonal antifosfotreonina-ATF2-71 (Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA) marcado con quelato de europio W-1024 (Wallac OY, Turku, Finlandia) y estreptavidina marcada con APC (Prozyme, San Leandro, California, USA). La reacción se incubó adicionalmente durante 60 minutos a temperatura ambiente. El grado de fosforilación de GST-ATF2 se midió usando un lector de placas BMG Rubystar (BMG, UK) como una relación entre la señal de transferencia de energía específica a 665 nm y la señal de europio de referencia a 620 nm.
Debe tenerse en cuenta que hay dos formatos de ensayo mostrados anteriormente para el ensayo de quinasa de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia de resolución en el tiempo. La única diferencia entre estos dos ensayos es el volumen usado y el tipo de placa. Se ha demostrado que no hay diferencias en la potencia entre los dos formatos, y que los ensayos se consideran equivalentes. Los resultados descritos en el presente documento pueden haberse realizado en cualquier formato de ensayo y no se diferencia en cual.
Resultados
Los compuestos se consideran activos en este ensayo si demuestran un valor de pCI50 mayor de 4,6 hasta aproximadamente un pCI50 mayor de 10,0. En este ensayo el compuesto del Ejemplo 79 (c) es activo. Para los fines del presente documento, el ensayo HTRF y el ensayo de unión a quinasa por anisotropía de
fluorescencia:
pCI50
CI50 (nM) CI50 (%M)
4,00
100,000,0 100
5,00
100,000,0 10
6,00
1,000,0 1
7,00
100,0 0,1
8,00
10,0 0,01
9,00
1,0 0,001
10,00
0,1 0,0001
Producción de IL-8 estimulada por TNF en neutrófilos humanos
El efecto de los compuestos de ensayo sobre la producción de IL8 estimulada por TNF en neutrófilos humanos se mide como se indica a continuación. Se preparan neutrófilos a partir de sangre obtenida de donantes con consentimiento, usando procedimientos convencionales. Se recoge sangre en jeringas heparinizadas y se aplica en capas sobre histopaque (30 ml/20 ml). Después de la centrifugación, el sedimento de glóbulos rojos se resuspende en PBS y se purifica sobre un gradiente con dextrano. Los glóbulos rojos se lisan con agua durante 40 segundos, los granulocitos que quedan se recogen por centrifugación y se resuspenden a 1,5 X 106 células/ ml. Se añaden células (0,5-1 ml) a placas de 48 pocillos que ya contienen compuesto a una concentración final 1000X en DMSO puro o DMSO al 10 % en RPMI1640 con FBS al 10 %. El TNF (concentración final 100 ng/ml) se usa como estímulo. Las células se incuban durante aproximadamente 20 h a 37 ºC con CO2 al 5 %. Los niveles de IL-8 en el sobrenadante sin células se determinan por ELISA de tipo sándwich, en el que se calcula la inhibición con respecto a un control con DMSO pero sin compuesto.
Resultados
Los compuestos se consideran activos en este ensayo si demuestran un valor de pCI50 menor de 10 uM hasta aproximadamente un pCI50 menor de 0,0001 uM, y se reconocieron a concentraciones hasta 100 nM.
En el ensayo anterior el compuesto del Ejemplo 79 (c) se sometió a ensayo y se descubrió que era activo.
Modelo de neutrofilia con LPS en ratas
El efecto de los compuestos en la entrada de neutrófilos en el pulmón en ratas expuestas a LPS se evalúa como se indica a continuación. El compuesto de ensayo se suspende en una de las siguientes soluciones: tween 80 al 0,5 %/PBS, tween 80 al 0,5 %/solución salina, EtOH al 10 %/solución salina (con pH ajustado a 2,0 o a 8,0 con HCl, o no ajustado), Solución salina a pH 2,0, 6,5 o a 8,0, Tragacanto al 0,5 %, DMSO al 1 %/ Encapsina al 20 %/Solución salina, o Tragacanto acidificado al 5 % El procedimiento de suspensión puede recibir la ayuda del uso de un homogeneizador de vidrio. Para la administración intratraqueal, se anestesia a los animales con isoflurano inhalado y se ponen en posición supina, la tráquea se intuba con una aguja de sonda de acero (1,5 pulgadas (3,81 cm), calibre 22, bola pequeña) o con una Aerosolizador Micropulverizador Penn-Century (modelo 1A-1B) y se suministran 200 ul de solución de dosificación. Los animales se controlan visualmente durante el procedimiento de recuperación, que normalmente tiene lugar en dos minutos. Debe observarse que los compuestos de ensayo pueden administrarse, de manera alternativa, mediante el micropulverizador, en una combinación de polvo seco con un excipiente adecuado, tal como lactosa.
Se exponen ratas tratadas con compuesto o vehículo (15 min-24 h de pretratamiento) a un aerosol con LPS (100 ug/ ml) durante 15 minutos. Cuatro horas después, las ratas se sacrifican con pentobarbital (100 mg/kg, i.v.) y las vías respiratorias se lavan con 5 lavados de 5 ml de solución salina tamponada con fosfato. Las células recogidas se tiñen (Diffquick) y se cuentan para determinar los datos celulares totales y diferenciales. En un estudio típico, los macrófagos representan el 40-70 % de las células totales, y las células polimorfonucleares el 30-60 % de las células totales. La inhibición de los niveles de neutrófilos con respecto a los controles sin compuesto se calcula basándose en los recuentos diferenciales.
El ensayo tiene diversas condiciones, tales como la concentración, el tiempo de tratamiento previo, la forma del compuesto (cristalina, amorfa, salina, micronizada) y aplicación en húmedo o en seco del compuesto.
Los datos se obtienen como % de inhibición usando una concentración y un tiempo de tratamiento previo particulares. Aunque se descubrió que diversos compuestos eran estadísticamente no significativos, (p∃0,05), se espera que después de volver a ensayar con concentraciones crecientes y/o un cambio en el tiempo de tratamiento previo, algunos de ellos podían alcanzar un significado estadísticamente significativo (p(0,05).
En este ensayo los compuestos representativos de la invención se sometieron a ensayo.
En este ensayo se descubrió que el compuesto del Ejemplo 79 (c) tenía una inhibición de neutrófilos estadísticamente significativa en al menos una serie de las condiciones ensayadas en este ensayo.
TNF- en un Ensayo de Lesión Traumática Cerebral
Este ensayo proporciona el examen de la expresión del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones cerebrales específicas después de una lesión traumática cerebral (TBI) de percusión líquida lateral inducida experimentalmente en ratas. Como el TNF-! puede inducir el factor de crecimiento nervioso (NGF) y estimular la liberación de otras citoquinas desde astrocitos activados, esta alteración postraumática en la expresión génica de TNF-! juega un papel importante tanto en la respuesta aguda como en la respuesta regenerativa a un traumatismo en el SNC. Puede encontrarse un ensayo adecuado en el documento WO 97/35856 cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia.
Modelo de lesión en el SNC para ARNm de IL-b
Este ensayo caracteriza la expresión regional de ARNm de interleuquina-1ß (IL-1ß) en regiones cerebrales específicas después de una lesión traumática cerebral (TBI) de percusión líquida lateral experimental en ratas. Los resultados de estos ensayos indican que después de una TBI, la expresión temporal del ARNm de IL-1ß se estimula de manera regional en regiones cerebrales específicas. Estos cambios regionales en las citoquinas, tales como IL1ß juegan un papel en las secuelas patológicas o regenerativas postraumáticas de la lesión cerebral. Puede encontrarse un ensayo adecuado en el documento WO 97/35856 cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia.
Ensayo de Angiogénesis:
Descrito en el documento WO 97/32583, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia, es un ensayo para la determinación de la angiogénesis inflamatoria que puede usarse para demostrar que la inhibición de citoquinas detendrá la destrucción del tejido por una proliferación excesiva o inapropiada de vasos sanguíneos.
Ensayo de Rinovirus/Gripe:
Se adquirieron líneas celulares, rinovirus de serotipo 39 y virus de la gripe A/PR/8/34 en la American Type Culture Collection (ATCC). Se cultivaron células BEAS-2B de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por ATCC usando BEGM (medio de crecimiento del epitelio bronquial) adquirido en Clonetics Corp. Se mantuvieron cultivos de células HELA, usados para la detección y titulación de virus, en medio esencial mínimo de Eagle que contenía suero bovino fetal al 10 %, l-glutamina 2 mM y tampón HEPES 10 mM (MEM).
En estos estudios se usó una modificación del procedimiento presentado por Subauste y col.,Supra, para la infección in vitro de células de epitelio bronquial humano con rinovirus. Se cultivaron células BEAS-2B (2x105/pocillo) en pocillos revestidos con colágeno durante 24 horas antes de la infección con rinovirus. Se añadió rinovirus serotipo 39 a los cultivos celulares durante una hora de incubación a 34 C después de lo cual, el inóculo se reemplazó por medio nuevo y los cultivos se incubaron durante 72 horas más a 34 ºC. En los sobrenadantes recogidos 72 horas después de la infección se ensayó la concentración de proteína citoquina por ELISA usando kits disponibles en el mercado (R&D Systems). También se determinó la producción de virus en los sobrenadantes de cultivo usando un ensayo de microtitulación en cultivos de células HELA (Subauste y col., supra 1995). En cultivos tratados con inhibidores de quinasa p38, se añadió fármaco 30 minutos antes de la infección. Se prepararon soluciones madre de compuestos en DMSO (fármaco 10 mM) y se almacenaron a -20 ºC.
Para la detección de la quinasa p38, los cultivos se incubaron en medio basal sin factores de crecimiento y aditivos para reducir los niveles endógenos de quinasa p38 activada. Se recogieron células a diversos puntos de tiempo después de la adición de rinovirus. La detección de quinasa p38 fosforilada en tirosina se analizó por medio de por inmunotransferencia con un kit disponible en el mercado y se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante (PhosphoPlus p38 MAPK Antibody Kit: New England BioLabs Inc.).
En algunos experimentos, se infectaron células BEAS-2B con virus de la gripe (cepa A/PR/8/34) en lugar de rinovirus. Se recogieron los sobrenadantes de cultivo 48 y 72 horas después de la infección y se ensayó el contenido de citoquina por ELISA como se ha descrito anteriormente. Células y Virus: Se cultivó virus de la gripe A/PR/8/34 subtipo H1N1 (VR-95 American Type Culture Collection, Rockville, MD) en la cavidad alantoidea de embriones de pollo de 10 días de vida. Después de incubación a 37 ºC, y de refrigeración durante 2 horas y media a 4 C, se recogió el líquido alantoideo, se agrupó y se centrifugó (1.000 rcf; 15 min; 4 ºC) para retirar las células. Se tomaron alícuotas del sobrenadante y se almacenaron a -70 ºC. La titulación del cultivo de solución madre del virus fue de 1,0 x 1010 Dosis Infecciosa de Cultivo Tisular/ml (TCID50) Procedimiento de inoculación: Se obtuvieron ratones Balb/cAnNcrlBr hembra de cuatro-seis semanas de vida procedentes de Charles River, Raleigh, NC. Los animales se infectaron por vía intranasal. Los ratones se anestesiaron por inyección intraperitoneal de Ketamina (40 mg/kg; Fort Dodge Labs, Fort Dodge, Ia) y Xilacina (5 mg/kg; Miles, Shawnee Mission, Ks) y después se inocularon con 100 TCID50 de PR8 diluida en PBS en 20 ul. Se observó diariamente a los animales para detectar cualquier signo de infección. Todos los estudios animales se aprobaron por el Comité Institucional para el Cuidado y Uso de los Animales de SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Titulación de virus: A diversos tiempos después de la infección, los animales se sacrificaron y se recogieron los pulmones asépticamente. Los tejidos se homogeneizaron en viales que contenían perlas de vidrio de 1 micrómetro (Biospec Products, Bartlesville, OK) y 1 ml de medio esencial mínimo de Eagle. Los desechos celulares se eliminaron por centrifugación a 1.000 rcf durante 15 minutos a 4 C, y los sobrenadantes se diluyeron en serie en células renales de perro Madin-Darby (MDCK). Después de 5 días de incubación a 37 C (5 % de CO2), se añadieron 50 l de glóbulos rojos de pollo al 0,5 % por pocillo y la aglutinación se leyó después de 1 hora a temperatura ambiente. La titulación de virus se expresa como dosis infecciosa en cultivo tisular de 50 % (TCID50) calculada por regresión logística. ELISA: Los niveles de citoquina se midieron por ELISA cuantitativo usando kits disponibles en el mercado. Se homogeneizaron muestras de oreja usando un triturador de tejidos en PBS. Los desechos celulares se separaron por centrifugación a 14.000 rpm durante 5 minutos. Las concentraciones de citoquina y los umbrales se determinaron como describe el fabricante; IL-6, IFN-y KC (R&D Systems, Minneapolis, MN). Ensayo de Mieloperoxidasa: La actividad mieloperoxidasa (MPO) se determinó cinéticamente como describen Bradley y col., (1982). En resumen, se homogeneizaron córneas de conejo en bromuro de hexadecil trimetil-amonio (HTAB) (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo) que se disolvió en tampón fosfato potásico 0,5 M (J.T. Baker Scientific, Phillipsburg, NJ). Después de la homogeneización, las muestras se sometieron a congelación-descongelaciónsonicación (Cole-Parmer 8853, Cole-Parmer, Vernon Hills, Il) 3 veces. Después, las suspensiones se aclararon por centrifugación a 12.500 x g durante 15 minutos a 4oC. La actividad enzimática MPO se determinó por cambio colorimétrico en la absorbancia durante una reacción de diclorhidrato de O-Dianisidina (ODI) a 0,175 mg/ml (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo) con peróxido de hidrógeno al 0,0002 % (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo). Las mediciones se realizaron usando un espectrofotómetro Beckman Du 640 (Fullerton, Ca.) equipado con un dispositivo de control de la temperatura. Se añadieron 50 ul de material a ensayar a 950 ul de ODI y se midió el cambio de absorbancia a una longitud de onda de 460 nm durante 2 minutos a 25 ºC. Pletismografía de Cuerpo Entero: Se pusieron ratones infectados con virus de la gripe en una caja de pletismógrafo de cuerpo entero con un volumen interno de aproximadamente 350 ml. Se aplicó un flujo de aire basal de un l/min en la caja y los cambios de flujo se midieron y se registraron con un sistema de análisis respiratorio y de adquisición de datos Buxco XA (Buxco Electronics, Sharon, CT). Se dejó que los animales se aclimataran a la caja del pletismógrafo durante 2 minutos, antes de registrar los datos de flujo de aire. Las mediciones de las vías respiratorias se calcularon como Penh (pausa aumentada). Penh se ha mostrado previamente como un índice de obstrucción de las vías respiratorias y se correlaciona con una mayor presión intrapleural. El algoritmo para el cálculo de Penh es el siguiente: Penh = [(tiempo de espiración/tiempo de relajación)-1] x (flujo de espiración máximo/flujo de inspiración máximo) donde el tiempo de relajación es el periodo de tiempo necesario para que se espire 70 % del volumen corriente. Determinación de la saturación de oxígeno arterial. Se usó un oxímetro de pulso portátil veterinario Nonin 8500V con detectort lingual (Nonin Medical, Inc., Plymouth MN) para determinar la saturación de oxígeno arterial diaria %SpO2 como se describe (Sidwell y col., 1992 Antimicrobial Agents y Chemotherapy 36:473-476). Pueden encontrarse datos adicionales y modificaciones del ensayo en el documento PCT/US00/25386, (WO 01/19322) presentado el 15 de septiembre de 2000.
La anterior descripción desvela totalmente la invención, incluyendo sus realizaciones preferidas. Las modificaciones y mejorasde las realizaciones específicamente desveladas en el presente documento se encuentran dentro del ámbito de las reivindicaciones indicadas más adelante. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la materia puede, con la descripción anterior , usar la presente invención en toda su extensión. Las realizaciones de la invención, en la que se reivindica una propiedad o privilegio exclusivos, se definen como se indica más adelante.
Listado de secuencias
<110> CALLAHAN, James F. BOEHM, Jeffrey C. COOPER, Anthony William James LIVIA, Stefano NEVINS, Neysa WAN, Zehong NORTON, Beth A.
<120> NUEVOS COMPUESTOS
<130> PU61314
<140> 11/388.968
<141>
<150> 60/665.315 5 <151>
<160> 1
<170> FastSEq para Windows versión 4.0 10
<210> 1
<211> 21
<212> PRT
<213> Secuencia artificial 15
<220>
<223> Péptido derivado del receptor del factor de crecimiento epidérmico

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es 3-{8-(2,6-difluorofenil)-2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
    5 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, mezclada con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso 10 en terapia.
  4. 4.
    El uso de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, incluyendo la profilaxis, de una enfermedad mediada por la quinasa CSBP/RK/p38 seleccionada del grupo que consiste en artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones 15 artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, meningitis, ataque isquémico y hemorrágico, neurotraumatismo/lesión craneal cerrada, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, reestenosis, lesión de reperfusión cardiaca, cerebral y renal, insuficiencia cardiaca congestiva, cirugía de injerto de derivación de arteria 20 coronaria (IDAC), trombosis, glomerulonefritis, insuficiencia renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción de injerto contra hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad neurodegenerativa, degeneración muscular, aterosclerosis, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento tumoral y metástasis, enfermedad angiogénica, neumonía inducida por gripe, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares o
    25 conjuntivitis.
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