CN102746300A - 8-苯基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮及其作为药物的用途 - Google Patents

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杰弗里.C.贝姆
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斯蒂法诺.利维娅
尼萨.内文斯
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Abstract

新的含取代的2,4,8-三取代的8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的化合物和组合物，它们作为CSBP/RK/p38激酶抑制剂在治疗中的用途。

Description

8-苯基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮及其作为药物的用途
本申请是申请号为200680018226.8的中国专利申请(国际申请日：2006年3月24日，国际申请号：PCT/US2006/010855，发明名称：8-苯基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮及其作为药物的用途)的分案申请。
发明概述
本发明涉及新的化合物及它们作为药物用于治疗某些疾病和病症的用途，特别地，作为p38激酶抑制剂。
发明背景
胞内信号转导是细胞对胞外刺激作出反应的手段。无论细胞表面受体(例如蛋白酪氨酸激酶或七-横跨膜偶联的G蛋白)的性质如何，蛋白激酶和磷酸酶以及磷脂酶是信号进一步在细胞内传导的基本的手段[Marshall,J.C.Cell,80,179-278(1995)]。可以将蛋白激酶分为五类，两个主要类别是酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶，这取决于酶是否在特定酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸残基上使其底物磷酸化[Hunter,T.,Methods in Enzymology(Protein Kinase  Classification)p.3,Hunter,T.；Sefton,B.M.；eds.vol.200,Academic Press；San Diego,1991]。
三个主要的相关胞内路径，丝裂原-活化的激酶或MAPKs，现在理解其从许多胞外刺激例如环境应激、传染物、细胞因子和生长因子传导信号。MAPKs调节许多细胞功能的活性，例如控制效应分子例如细胞因子、COX-2、iNOS的转录的转录因子的转位和活化；影响mRNAs转译的下游激酶的活性；以及通过酶的转录或修饰的细胞周期路径。三个主要路径中的一个是p38MAPK路径，其在大部分细胞类型中指的是被普遍表达的同工型p38a。在许多功能中p38的作用，尤其是与炎症响应有关的作用，已经在许多体外和体内试验中利用选择性p38抑制剂进行了说明。已经广泛地评述了这些功能，并且在Nature Reviews[Kumar,S.Nature Rev.Drug Discovery,2:717(2003)]中可以找到概要。
胞外刺激，例如上述那些，可以在许多慢性疾病中产生，现在理解这种慢性疾病具有共同的基础病理生理学所称的炎症。环境危害或局部细胞损坏使细胞响应路径活化，包括但不局限于p38；然后局部细胞产生细胞因子和趋化因子，进一步也募集淋巴细胞，例如嗜中性白细胞及其它粒细胞。在次级应答中，结果包括其它淋巴细胞例如其它吞噬细胞或细胞毒性T细胞的募集，最后，通过T细胞的活化，启动适应性的免疫反应。目前还没有完全理解急性炎症响应如何变成引起疾病例如类风湿性关节炎(RA)、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎症性肠病(IBD)等的慢性响应。然而，人们认识到，炎症特性可以促使许多慢性疾病，并且接受路径例如p38路径可以促成炎症性疾病的开始。
例如，动脉粥样硬化被认为是慢性炎性疾病，其响应于血管壁的损伤而形成，并且特征为：综合形成闭塞性和促血栓形成性粉瘤。这病变的发病机理通常包括：内皮功能紊乱(降低的生物可利用的NO)，粘附分子表达，白细胞的粘附和渗透，细胞因子和生长因子产生，泡沫细胞的积聚，胞外脂质和基质的扩充，基质金属蛋白酶(MMPs)的活化和血管平滑肌细胞的增殖。
p38(起始称为CSBP，现在称为p38；同工型p38α和p38β是所描述化合物的靶标)的发现，提供了一类其中SK&F86002是典型例子的抗炎症化合物的作用机理。这些化合物以很低的uM范围的浓度抑制IL-1和TNF在人单核细胞中的合成[Lee,等人Int.J.Immunopharmac.10(7),835(1988)]并且在对于环加氧酶抑制剂难治疗的动物模型中显示了活性[Lee；等人Annals N.Y. Acad.Sci.,696,149(1993)]。
应激反应信号(包括细菌和病毒感染，促炎性细胞因子，氧化剂，UV光和渗透性应激反应)活化p38的机理是利用源于p38的激酶上游的活化，随后使苏氨酸180和酪氨酸182磷酸化，导致p38活化。已经将MAPKAP激酶-2和MAPKAP激酶-3确定为CSBP/p38的下游底物，其进一步将热休克蛋白Hsp27及其它底物磷酸化。已知被p38磷酸化的其它下游底物包括激酶(Mnk1/2，MSK1/2和PRAK)和转录因子(CHOP，MEF2，ATF2和CREB)。尽管应激刺激的转导所需要的许多信号路径是未知的，但越来越清楚的是，包括上面列出的p38的许多底物。[Cohen,P.Trends Cell Biol.,353-361(1997)和Lee,J.C.等人，Pharmacol.Ther.vol.82,nos.2-3,pp.389-397,1999]。还有新证据表明，p38通过组蛋白磷酸化或乙酰化的作用、或通过NF-kB复合物的转录能力的降低而与NF-kB信号路径的活性调节有关[Saccini,S.Nature  Immunol.,3:69-75,(2002)；Carter,AB et al J Biol Chem274:30858-63(1999)]。最后，描述了p38通过被I型IFN受体活化而对于IFNs产生响应的作用[Platanias,Pharmacol.Therap.98:129-142(2003)]。通过与这些基因中的促进剂成分结合的特定转录因子的修饰，p38的活化与IFN敏感基因的转录调节有关。没有确实地显示STATs被p38直接磷酸化。
除了在响应炎症性刺激中抑制IL-1和TNF上调之外，p38激酶抑制剂(例如，SK&F86002和SB-203580)在许多不同的细胞类型中用于降低多种促炎性蛋白质的合成是有效的，促炎性蛋白质包括IL-6、IL-8、GM-CSF、RANTES和COX-2。p38激酶的抑制剂也显示可以抑制内皮细胞上的TNF引起的VCAM-1的表达、TNF-引起的磷酸化和胞液PLA2的活化和IL-1刺激的胶原酶和溶基质素的合成。这些和补充资料显示，p38不但在应激反应中与细胞因子合成有关、而且与随之发生的细胞因子信号传导有关[CSBP/P38kinase reviewed in Cohen,P.Trends Cell Biol.,353-361(1997)]。
白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)是通过各种细胞例如单核细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞引起的重要的炎症性细胞因子。已经证明，IL-1可以介导各种生物学活动，人们认为这种活动在免疫调节及其它生理学病症例如炎症中是很重要的[参见例如Dinarello等人Rev.Infect.Disease,6,51(1984)]。IL-1的种种已知的生物学活动，包括T辅助细胞的活化、引起发烧、刺激前列腺素或胶原酶产生、嗜中性白细胞趋化作用、急性期蛋白的诱导作用和抑制血浆中铁含量。
有许多病症，其中过量的或不受调节的IL-1产生涉及加重和/或导致疾病。这些包括类风湿性关节炎，骨关节炎，内毒素血症和/或中毒性休克综合征，其它急性的或慢性的炎性病症例如内毒素或炎症性肠病引起的炎症反应；肺结核，动脉粥样硬化，肌肉变性，恶病质，牛皮癣关节炎，赖特氏综合征，类风湿性关节炎，痛风，外伤性关节炎，风疹性关节炎，和急性滑膜炎。对于糖尿病和胰腺β细胞，证明也与IL-1活性有关[IL-1Dinarello引起的生物学活性的综述,J.Clinical Immunology,5(5)，287-297(1985)]。
过量的或不受调节的TNF产生与调节或加重许多疾病有关，所述疾病包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎及其它关节炎病症；脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合征，成人呼吸窘迫综合征，脑型疟，慢性阻塞性肺病，硅肺，肺结节病，骨吸收疾病，再灌注损伤，移植物抗宿主反应，同种异体移植排斥，感染导致的发烧和肌痛，例如流行性感冒，继发于感染或恶性肿瘤的恶病质，继发于获得性免疫缺损综合征(AIDS)的恶病质，AIDS，ARC(AIDS相关的综合征)，瘢痕瘤形成，瘢痕组织形成，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎或胃灼热(pyresis)。
IL-6和C活性蛋白(CRP)(这两者都对p38抑制剂的抑制作用敏感)提高，也标志炎症性疾病。在人的血管内皮细胞中，IL-6刺激的CRP产物是由p38抑制剂直接抑制的，CRP是在对于IL-6的响应中由肝细胞产生的。人们认为CRP是心血管疾病的主要危险因素[Circulation 2003.107：363-369]，并且可能是慢性阻塞性肺病的显著的独立危险因素[Circulation 2003.107:1514-1519]。IL-6也在子宫内膜异位中被向上调节[Bedaiwy等人2002,Human Reproduction17:426-431；Witz,2000,Fertility and Sterility73:212-214]。
白介素-8(IL-8)和RANTES是由若干细胞类型产生的趋化因子，若干细胞类型包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、嗜中性白细胞和T细胞。趋化因子产生是由促炎性刺激引起的，例如IL-1、TNF或脂多糖(LPS)、或病毒感染。IL-8体外刺激许多功能。已经显示其对于嗜中性白细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性白细胞具有趋化引诱物特性。此外，其引起从嗜碱性白细胞(源于正常和特应性个体两者)中释放组胺、以及从嗜中性白细胞中释放溶酶体酶和呼吸爆发。显示IL-8在没有新生蛋白(de novo protein)合成的情况下，也可以提高Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白细胞上的表面表达，这可以促进嗜中性白细胞对于血管内皮细胞的粘附性提高。许多疾病的特点在于大量的嗜中性白细胞渗透。与IL-8产生增加相关的病症例如慢性阻塞性肺病，将会得益于抑制IL-8产生的化合物。在对于感染或细胞因子刺激作用的响应中，RANTES是由细胞例如上皮细胞和呼吸道平滑肌产生的。其主要的化学吸引是对于T细胞亚型和血液带有的单核细胞的。
IL-1、TNF及其它细胞因子影响多种细胞和组织，并且这些细胞因子以及其它白细胞衍生的细胞因子作为多种病症和病症的决定性炎性介质是很重要的。这些细胞因子的抑制作用有益于控制、降低和减轻许多这些病症。
除了p38信号转导包含在IL-1、TNF、IL-8、IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原酶和溶基质素的产生中之外，对于这些相同的促炎性蛋白质加上许多其它蛋白质的部分效应子功能，需要通过CSBP/p38的信号转导。例如，生长因子例如VEGF、PDGF、NGF信号通过表面受体，其随后将包括p38MAPK的细胞信号路径活化[Ono,K.and Han,J.,Cellular Signalling,121-13(2000)；Kyriakis,JM and Avruch,J.Physiol Rev 81:807-869(2001)]。在炎症性响应支配下的关键分子TGFχ，也由于TGFβ受体的啮合而将p38活化。包含在多重应激反应-诱导信号转导路径中的CSBP/p38，对于CSBP/p38在治疗由过量和破坏免疫系统活化、或慢性炎症引起的疾病中的潜在效用，提供了其它的基本原理。这种期望通过所描述的CSBP/p38激酶抑制剂的有效性和各种活性而得到了支持[Badger,等人J.Pharm.Exp.Thera.279(3):1453-1461.(1996)；Griswold,等人，Pharmacol.Comm.7,323-229(1996)；Jackson,等人J.Pharmacol.Exp.Ther.284,687-692(1998)；Underwood,等人J.Pharmacol.Exp.Ther.293,281-288(2000)；Badger,等人Arthritis Rheum.43,175-183(2000)]。
慢性炎症也以感染组织的进行性改型和修复为特征，有时引起过度纤维化组织。p38MAPK在纤维化中的作用，通过发现这种酶在标志物和纤维化蛋白质上介导转化生长因子β(TGF-β)的信号而得到支持。例如，已经表明，TGF-β可以通过TGF-β活化的激酶TAK-1来提高p38MAPK的激酶活性(Hanafusa等人1999,J.Biol.Chem.274:27161-27167)。此外，p38抑制剂SB-242235抑制TGF-β引引起的纤连蛋白和血小板反应蛋白的提高(Laping等人2002,Molec.Pharmacol.62:58-64)。这些结果表明，p38MAPK是影响细胞外基质组分和纤维化标志物上的促纤维化细胞因子TGF-β的关键信号中间体。
在对于不同刺激的响应中，p38也在细胞的直接存活和细胞凋亡中起一定作用。根据刺激和细胞类型，p38可以调节存活和细胞程序死亡[Morin andHuot,Cancer Research.64:1893-1898(2004)]。例如，在鼠肝细胞中，TGF-β可以通过活化gadd45b(在细胞周期控制中牵涉的蛋白)、在p38介导的过程中刺激细胞程序死亡[Yoo等人，J.Biol.Chem.278:43001-43007,(2003)]。在不同的响应路径中，UV-应激反应可以活化p38，并引发损伤细胞的细胞程序死亡。在对于应激反应的响应中，也显示p38可以促进淋巴细胞的存活，包括嗜中性白细胞和CD8+T细胞。
在该领域，还需要治疗化合物，其应该是细胞因子抑制性抗炎症药物，即能够抑制CSBP/p38/RK激酶的化合物。本发明涉及这种新的化合物，即p38激酶的抑制剂。
发明概述
本发明涉及式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的新化合物以及它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物；以及包含(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物及其它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物和可药用稀释剂或载体的药物组合物。
本发明涉及一种在需要的哺乳动物中治疗CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物。
本发明还涉及一种在需要的哺乳动物中抑制细胞因子和治疗细胞因子介导的疾病的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物。
本发明还涉及一种在需要的哺乳动物中抑制IL-1产生的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物。
本发明还涉及一种在需要的哺乳动物中抑制IL-6产生的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物。
本发明还涉及一种在需要的哺乳动物中抑制IL-8产生的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物。
本发明还涉及一种在需要的哺乳动物中抑制TNF产生的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物。
因此，本发明提供式(I)和(Ia)的化合物，其具有下面的结构：
Figure BDA00001891600600071
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是CH2；
G4是CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1′在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，是全部可以被任选取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)-CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd′与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是0或2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
发明的详细说明
本发明涉及式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的新化合物以及它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物，正如可以容易地知道，式(I)和(Ia)的化合物的差别在于环系的不饱和度。式(I)和(Ia)的化合物以及式(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa-VIi)的化合物等的差别在于R1取代基的芳基或杂芳基部分上的环取代，以及如果合适的话，吡啶基或嘧啶部分的氮的环位置。
各个R1、R2、Rx、X和R3等术语在通式本身中是相同的，例如在式(I)和(Ia)中是相同的，并且除其它的G5/G6/G7/G8术语外，适合于本文中所有的通式。对于本文来说，除非另有说明，适用于式(I)的任何事情同样适用于式(Ia)，以及除非另有说明，并且同样适用于其余式(II)的化合物和(IIa)等。
应该意识到，式(I)和(Ia)的化合物其中G3和G4两个都是碳，以及G1和G2两个都是氮，所述的核环体系被考虑为2,4,8-三取代的-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
式(I)和(Ia)的化合物还通过下面的结构表示：
Figure BDA00001891600600101
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是CH2；
G4是CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)-CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，和
其中这些部分，除氢外，可以是任选被取代一次或多次的，优选被取代1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe′、(CR10R20)nNReRe'C1-4烷基NReRe'、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe′、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe'、(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10′)C(=N(R10′))NReRe′、(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe'、(CR10R20)nOC(Z)NReRe′、(CR10R20)nN(R10′)C(Z)NReRe'或(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7；或其中R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，和
其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代一次或多次的，优选被取代1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe′、(CR10R20)nNReRe'C1-4烷基NReRe'、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe′、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe'、(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10′)C(=N(R10'))NReRe'、(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe'、(CR10R20)nOC(Z)NReRe′、(CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe'或(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，和
其中这些部分，除氢外，可以是任选被取代一次或多次的，优选被取代1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe′、(CR10R20)nNReRe'C1-4烷基NReRe'、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe′、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe'、(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10′)C(=N(R10′))NReRe′、(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe'、(CR10R20)nOC(Z)NReRe′、(CR10R20)nN(R10′)C(Z)NReRe'或(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，和
其中这些部分全部是任选被取代一次或多次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自氢、卤素、硝基、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10′)S(O)2R7、(CR10R20)nNR16R26、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR16R26、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10′)C(=N(R10′))NR16R26、(CR10R20)nOC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10′)C(Z)NR16R26或(CR10R20)nN(R10′)C(Z)OR7；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
其中所述的C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基C1-4烷基部分，以及所述的R4和R14环化环是任选被下面的基团取代1-4次的，所述的基团在每次出现时独立地选自卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；C1-10烷基；卤代C1-10烷基；SR5；S(O)R5；S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4'R14′；(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10')C(Z)NRdRd′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；NR4'R14'；氰基；硝基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；未取代的或取代的芳基或芳基C1-4烷基；未取代的或取代的杂环基或杂环基C1-4烷基；未取代的或取代的杂芳基或杂C1-4烷基，以及其中这些含有芳基、杂环基和杂芳基部分任选被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素；C1-4烷基；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；S(O)m烷基；氨基；单&二-C1-4烷基取代的氨基或CF3；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫、NR9′的其它杂原子；
R4"和R14"在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或者R4′'和R14′'与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R6在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中这些部分中的每一个，除氢外是任选取代的；
R7在每次出现时独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基部分，以及其中这些部分中的每一个可以任选取代的；
R8在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以任选取代的；
R9在每次出现时独立地选自氢、C(Z)R6、任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-4烷基；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10′在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R15和R25在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基或芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分，除氢外可以任选取代的；或R5和R25与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9的其它杂原子；和
其中这些部分，除氢外，是任选在每次出现时独立地被下面基团取代1-4次的：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；C1-4烷基；卤代C1-4烷基；SR5；S(O)R5；S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4'R14'；NR4'C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；NR4'R14′；氰基；硝基；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；芳基；芳基C1-4烷基；杂环基；杂环基C1-4烷基；杂芳基；杂C1-4烷基，以及其中这些含有芳基、杂环基和杂芳基部分任选被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素；C1-4烷基；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基；氨基；单&二-C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3；
R16和R26在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基；或R16和R26与它们所连接的氮一起形成未取代的或取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
R21'和R31'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R21′和R31′与它们相连的氮一起环化形成5-7元环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9′的其它杂原子；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分；
其中各部分可以全部任选被下面的取代基取代1-4次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；OR8、SR5、S(O)R5、S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR15R25；氰基；硝基；NR15R25；-Z'-(CR10R20)s-Z'-、C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；任选取代的芳基或芳烷基、任选取代的杂芳基和杂芳基C1-10烷基和任选取代的杂环基和杂环基C1-10烷基，以及其中这些含有芳基、杂芳基或杂环基部分还可以是被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)mC1-4烷基、氨基、单&二-C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分；或Rd和Rd'与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；和
其中所述的Rd和Rd'部分其是C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基，以及所述的Rd和Rd'环化环被下面基团取代1-4次，所述的基团在每次出现时独立地选自卤素、卤代C1-4烷基、羟基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、S(O)mRf、C(O)Rj、C(O)ORj、C(O)NR4'R14′、NR4'C(O)C1-4烷基、S(O)2NR4'R14'C1-4烷基、NR4'R14'S(O)2C1-4烷基或NR4'R14′；
Re和Re'在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分；或Re和Re'与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或N的其它杂原子；和
其中这些部分中的每一个，除氢外，可以被取代1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；氨基、单&二-C1-4烷基取代的氨基、S(O)mRf′；C(O)Rj；C(O)ORj；(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10′)C(Z)NRdRd′；C(O)NR4'R14'；NR4'C(O)C1-10烷基；NR4'C(O)芳基；氰基；硝基；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；芳基、芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂C1-4烷基，以及其中这些含有芳基、杂环基和杂芳基部分可以是任选被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基取代的C1-4烷基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二-C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3；
Rf在每次出现时独立地选自C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分可以是任选被取代的；
Rj在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选被取代的；
g是0或1、2、3或4的整数；
n在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
s在每次出现时独立地选自1、2或3；
t是2-6的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；
Z'在每次出现时独立地选自氧、氮或硫；
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
合适地，对于式(I)和(Ia)的化合物，在此所述的其余式中，R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb。
在本发明的一种实施方案中，R1是C(Z)N(R10′)(CR10R20)v Rb或N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb。在本发明的另一种实施方案中，R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)v Rb。
合适地，R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd′、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13。
在一种实施方案中，R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基或卤代-C1-4烷基。在另一种实施方案中，R1'在每次出现时独立地选自氟、氯、甲基或CF3。
合适地，g是0或1、2、3或4的整数。在本发明的一种实施方案中，g是0、1或2。
对于式(I)和(Ia)的化合物，当R1'在苯环上的邻位被取代以及第二个R1′部分也在该环上被取代时，那么优选所述的第二个取代不是位于另一个邻位。合适地，所述的苯环在2-位被取代并且如果存在第二个取代基，那么取代基位于3-位，其中R1部分在5-位。或者，R1′部分可以在另一个邻位2-位，以及R1部分在3-位，其将改变环的位置标号。
合适地，Rd和Rd'在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基C1-4烷基，或Rd和Rd′与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9′的其它杂原子，以及其中所述的Rd和Rd'部分，其是C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基，以及所述的Rd和Rd'环化的环是任选在每次出现时独立地被下面基团取代1-4次：卤素；卤代C1-4烷基；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-4烷基；卤代C1-4烷氧基；S(O)mRf；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4R14′、NR4'C(O)C1-4烷基；S(O)2NR4'R14'C1-4烷基；NR4'R14′S(O)2C1-4烷基或NR4R14′。
合适地，R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基。
合适地，Z在每次出现时独立地选自氧或硫。
合适地，v是0或1-2的整数。
合适地，v'是0或者是1或2的整数。
合适地，R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基。
合适地，R10'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基。
合适地，R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基，以及其中这些部分，除氢外，可以任选取代的。
合适地，R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选在每次出现时独立地被下面基团取代1-4次：卤素；卤代C1-4烷基；C1-4烷基；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；卤代C1-4烷氧基；S(O)mC1-4烷基；-C(O)；C(O)C1-4烷基；或NR21'R31′
合适地，R21'和R31'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R21′和R31′与它们相连的氮一起环化形成任选取代的杂环基5-7元环，其中该环任选含有选自O/N/S的其它杂原子。
合适地Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外全部任选取代的。
所述的Rb部分，除氢外，可以是任选被取代一次或多次的，优选被取代1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素，如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；卤代C1-10烷氧基；OR8，如甲氧基、乙氧基或苯氧基；SR5、S(O)R5、S(O)2R5，如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4′'R14"；氰基；硝基；NR15R25；-Z'-(CR10R20)s-Z'-；C1-10烷基；C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-10烷基，如环丙基或环丙基甲基或环丙基乙基等；卤代C1-10烷基，如CF2CF2H、CH2CF3或CF3；任选取代的芳基，如苯基，或任选取代的芳基C1-10烷基，如苄基或苯乙基；任选取代的杂环基或杂环基C1-10烷基，或任选取代的杂芳基或杂芳基C1-10烷基，以及其中这些含芳基、杂芳基和杂环基部分还可以被取代一次或两次，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二-C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3。
所述的部分-Z'-(CR10R20)s-Z'形成环状的环，例如二氧杂环戊环。合适地，Z'在每次出现时独立地是选自氧或硫。
合适地，s在每次出现时独立地选自1、2或3的整数。
合适地，R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除所述的部分SR5是SNR4'R14'，S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外。
合适地，R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14'可以与它们相连的氮一起环化形成任选取代的5-7元环，其中该5-7元环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子。合适地，当R4′和R14′环化形成任选取代的环时，这些环包括，但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉(包括氧化所述的硫)。
合适地，R4"和R14"在每次出现时每个独立地选选自氢或C1-10烷基，或R4"和R14"可以与它们相连的氮一起环化形成任选取代的5-7元环，其中该5-7元环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子。合适地，当R4"和R14"环化形成任选取代的环时，这些环包括，但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉(包括氧化所述的硫)。
合适地，Rf在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选被取代的。
合适地，Rj在每次出现时独立地选自C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个可以是任选被取代的。
合适地，当Rb是任选取代的C1-10烷基时，所述的部分包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基、1,2-二甲丙基、2,2-二甲丙基、庚基、2-甲基丙基、卤代烷基，例如2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、2-氟乙基；氰基取代的烷基，例如氰甲基、氰乙基；烷氧基、硫基或羟基取代的烷基，例如2-甲氧基-乙基、2-羟基丙基或丝氨醇，或乙硫基乙基。
在一种可供选择的实施方案中，当Rb是任选取代的C1-10烷基时，所述的部分是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或2,2-二甲丙基或2-羟基丙基。
合适地，当Rb是任选取代的杂芳基或杂芳基烷基时，含有杂芳基的部分包括但不局限于，呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure BDA00001891600600201
唑基、噻唑基、异
Figure BDA00001891600600202
唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA00001891600600203
二唑基、
Figure BDA00001891600600204
噻二唑基(oxathiadiazolyl)、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、尿嘧啶、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、吖吲哚基、苯并
Figure BDA00001891600600205
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、嘌呤基和酞嗪基。
在一种实施方案中，当Rb是任选取代的杂芳基时，它是1,3-噻唑-2-基或5-甲基-1,3-噻唑-2-基，异喹啉基，噻吩，例如3-噻吩，吲哚-5-基，吡啶基，例如吡啶3-基或吡啶-4-基，吲唑基，苯并噻唑基，2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基，1H-咪唑-4-基或1H-咪唑-4-基乙基。正如在此所述，杂芳基环是任选取代的噻唑基、吡啶基或噻吩环。优选地，Rb是任选取代的1,3-噻唑-2-基。
合适地，当Rb是任选取代的杂环基或杂环基烷基时，所述的含有杂环基的部分包括但不局限于四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩(包括硫部分的氧化型)，氮杂
Figure BDA00001891600600206
二氮杂
Figure BDA00001891600600207
氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡咯烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代(包括硫部分的氧化型)。在一种实施方案中，所述的杂环基、杂环基烷基是吡唑-3-基、4-吗啉代、未取代的和取代的2-呋喃基、2-呋喃基甲基、2-噻吩基、2-噻吩基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、四氢-2-呋喃基或四氢-2-呋喃基甲基。
合适地，当Rb是任选取代的芳基或芳烷基部分时，所述的含芳基部分是未取代的或在每次出现时独立地被卤素、烷基、氰基、OR8、SR5、S(O)2R5、C(O)Rj、C(O)ORj、Z'(CR10R20)s-Z'、卤素取代的C1-10烷基或任选取代的芳基取代一次或多次。
在一种实施方案中，Rb是苯基或萘、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、6-甲基苯基、2-甲基苯基、3-氨基苯基、3,4-二甲基苯基、4-甲基-3-氟苯基、4-三氟苯基、4-乙氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-硫甲基苯基、4-乙酰基苯基、4-二甲氨基苯基、苄基、苯乙基、苯基丙基、2,3-二氟-苄基、3,5-二氟-苄基、联苯基、4'-氟联苯基、4-磺酰胺基-2-甲基苯基或3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(1-哌啶基磺酰基)-苯基或3-(氨基羰基)苯基。
在另一种实施方案中，Rb是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基-3-氟苯基、4-三氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-硫甲基苯基、4-乙酰基苯基、4-二甲氨基苯基、联苯基、4'-氟联苯基、4-磺酰胺基-2-甲基苯基、3-苯氧基苯基、苄基或苯乙基。Rb进一步优选是4-氟苯基。
合适地，当Rb是任选取代的环烷基或环烷基烷基部分时，所述的部分是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或环戊基甲基。在另一种实施方案中，Rb是环丙基或环丙基甲基。
在另一种实施方案中，Rb是C1-10烷基、杂芳基或芳基，所有是任选取代的。
在另一种实施方案中，Rb是氢或任选取代的烷基。
在本发明的一种实施方案中，Rb是烷基，例如丙基或异丙基；杂芳基，例如噻唑基；芳基，例如苯基，或4-氟苯基；芳烷基，或环烷基烷基部分，所有是任选取代的。在另一种实施方案中，Rb是烷基、杂芳基或芳基，所有是任选取代的。
在另一种实施方案中，Rb是C1-10烷基、杂芳基或芳基，所有是任选取代的。
合适地，m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数。
如果合适的话，对于每一个整数变量，例如，n、n'、m、q'、s、t或v'等，它们在每次出现时是独立选择的。
合适地，R8在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选被下面的基团取代1-4次：卤素；卤素取代的C1-4烷基；C1-4烷基；C3-5环烷基；C3-5环烷基C1-4烷基；卤素取代的C1-4烷基；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；卤素取代的C1-4烷氧基；S(O)mC1-4烷基；-C(O)；C(O)C1-4烷基；NR21′R31′；或者是芳基或芳烷基，以及其中这些含芳基部分还可以在每次出现时独立地被下面的基团取代一次或两次：卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、氨基、单&二-C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3。
合适地，R15和R25在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基或芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分，除氢外可以是任选被取代的；或R15和R25与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9的其它杂原子；以及其中这些部分任选在每次出现时独立地被下面基团取代1-4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；C1-4烷基；SR5、S(O)R5、S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4′R14′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4'C(O)芳基；NR4′R14'；氰基；硝基；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；芳基，芳基C1-4烷基，杂环基和杂环基C1-4烷基，杂芳基或杂芳基C1-4烷基，以及其中这些含芳基、杂环基和杂芳基部分还可以是任选被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基取代的C1-4烷基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二-C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3。
合适地，R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基C1-4烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-4烷基，或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子。
所述的R4和R14部分，除氢外，其中的C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及所述的R4和R14环化环，全部是任选被取代一次或多次的，优选被取代1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素，如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；C1-10烷基，卤代C1-10烷氧基；SR5；S(O)R5；S(O)2R5，如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4′R14′；(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10')C(Z)NRdRd′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4'C(O)芳基；NR4'R14'；氰基；硝基；C1-10烷基，如甲基、乙基、正丙基、叔丁基等；C3-7环烷基和C3-7环烷基C1-10烷基，如环丙基、环丙基甲基或环丙基乙基等；卤代C1-10烷基，如CF2CF2H、CH2CF3或CF3；被任选取代的芳基取代一次或多次的C1-10烷基；任选取代的芳基，如苯基，或任选取代的芳基C1-4烷基，如苄基或苯乙基；未取代的或取代的杂芳基，或杂C1-4烷基，未取代的或取代的杂环基或杂环基C1-4烷基，以及其中这些含芳基、杂芳基和杂环基部分还可以是任选被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二-C1-4烷基取代的氨基或CF3。
合适地，当R4和R14与氮一起环化形成一个任选取代的如如上所述的环时，这些环包括，但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉(包括硫的氧化形式)。
合适地，R6在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以任选在每次出现时独立地被下面基团取代一次或多次，合适地取代1-2次：卤素；羟基；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；S(O)m烷基；C(O)；NR4′R14′；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；未取代的芳基或芳基C1-4烷基，未取代的或取代的杂芳基或杂芳基C1-4烷基或未取代的或取代的杂环基或杂环基C1-4烷基；其中这些含芳基、杂环基或杂芳基部分可以被取代1-2次，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二-C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3。
合适地，R9在每次出现时独立地选自氢、C(Z)R6、任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基。这些烷基、芳基和芳烷基部分可以是任选被取代1或2次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；S(O)m烷基；-C(O)；NR4'R14'；C1-10烷基、C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；芳基或芳基C1-4烷基，以及其中这些含有芳基部分还可以是被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)mC1-4烷基、氨基、单&二-C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3。
合适地，R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分可以是任选被取代一次或多次的，合适地被取代1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自氢、卤素、硝基、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7、(CR10R20)nNR16R26、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR16R26、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10′)C(=N(R10′))NR16R26、(CR10R20)nOC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10′)C(Z)NR16R26或(CR10R20)nN(R10′)C(Z)OR7。
在一种实施方案中，所述的R3部分任选在每次出现时独立地被下面基团取代1-4次：卤素、硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C5-6环烯基、C5-6环烯基C1-4烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nNHS(O)2R7、(CR10R20)nS(O)2NR16R26、(CR10R20)nNR16R26、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nN(R10′)C(Z)R6或(CR10R20)nC(Z)NR16R26。
在一种实施方案中，所述的R3部分任选独立地被取代一次或多次，合适地被取代1-4次，术语R3任选的取代基在每次出现时独立地选自卤素、C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nNR16R26或卤代C1-10烷基。
在另一种实施方案中，该任选的取代基在每次出现时独立地选自卤素、C1-10烷基、羟基、C1-10烷氧基、氰基、硝基、氨基或卤代C1-10烷基。在另一种实施方案中，所述的R3取代基独立地选自卤素，例如氟、氯、溴或碘，或C1-10烷基，例如甲基。
在一种实施方案中，所述的R3部分选自任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基烷基或任选取代的芳基。在另一种实施方案中，所述的R3部分选自任选取代的C1-10烷基或任选取代的芳基。在另一种实施方案中，R3是任选取代的苯基。正如这种实施方案所述，R3是在每次出现时独立地被氟、氯、羟基、甲氧基、氨基、甲基或三氟甲基取代一次或多次的苯环。优选地，R3是2,6-二氟苯基。
合适地，在一种实施方案中，当R3是芳基部分时，它是苯环。该苯环是在每次出现时独立地被卤素、C1-4烷基或卤代-C1-4烷基任选取代的，合适地被取代1-4次。该苯环可以合适地在2、4或6-位取代，或在2,4-位或2,6-位二-取代，例如2-氟、4-氟、2,4-二氟、2,6-二氟或2-甲基-4-氟；或在2,4,6-位三-取代，例如2,4,6-三氟。
合适地，R7在每次出现时独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；以及其中这些部分中的每一个可以是任选被取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；S(O)m烷基；C(O)；NR4'R14′；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；芳基或芳基C1-4烷基部分，以及其中这些含有芳基部分还可以是被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二-C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3。
合适地，R16和R26在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基；或R16和R26与它们所连接的氮一起形成未取代的或取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子。
合适地，n是0或1-10的整数。
合适地，X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n′N(R10′)S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2")或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'。
在本发明的一种实施方案中，X是N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'。
合适地，X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20。在本发明的一种实施方案中，X1是N(R11)或O。
合适地，Rh选自任选取代的C1-10烷基、
-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10′)CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-O-C(O)CH2-。
合适地，Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中所有所述的部分，除氢外，是任选取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子。
合适地，R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基。
合适地，R2独立地选自氢、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-10烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-10烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C1-10烷基部分；或R2是所述的部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)。
合适地，q'是0或1-6的整数。
所述的R2部分，除氢外，可以是任选被取代一次或多次的，优选被取代1-4次，所述的取代基在每次出现时独立地选自C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe′、(CR10R20)nNReRe'C1-4烷基NReRe'、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe′、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe'、(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10′)C(=N(R10′))NReRe′、(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe'、(CR10R20)nOC(Z)NReRe′、(CR10R20)nN(R10′)C(Z)NReRe'或(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7。
合适地，Re和Re'在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中各部分，除氢外可以是任选被取代的；或Re和Re′与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9的其它杂原子；以及其中这些部分中的每一个，包括所述的环化环，以及除氢外，可以任选在每次出现时独立地被下面基团取代1-4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；C1-10烷基；卤代C1-4烷基；S(O)mRf′；C(O)Rj；C(O)ORj；(CR10R20)nN(R10′)C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10')C(Z)NRdRd′；C(O)NR4'R14′；NR4'C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；氰基；硝基；NR4'R14'；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；芳基，芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂芳基或杂C1-4烷基，以及其中这些含有芳基、杂环基或杂芳基部分可以是任选被下面的取代基取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、羟基取代的C1-4烷基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二-C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3。
合适地，Rf′在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选被取代的。
当X是R2并且R2是任选取代的杂环基或杂环基烷基时，所述的含有杂环基的部分合适地选自四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩(包括硫部分的氧化形式)，氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡咯烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。
在一种实施方案中，R2是任选取代的哌啶基或哌嗪基环。
在另一种实施方案中，当R2是任选取代的杂环基或杂环基烷基环时，该环是独立地被任选取代的杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、烷基、(CR10R20)nNReRe'或(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7取代一次或多次的。第二杂环合适地选自任选取代的四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩(包括硫部分的氧化形式)、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡咯烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂
Figure BDA00001891600600271
吗啉代或硫代吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。合适地，第二杂环选自吗啉代、哌啶或吡咯烷基。
在一种实施方案中，R2是4-氨基-1-哌啶基、1,1-二甲基乙基)氧基]-羰基}氨基)-1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、4-丙基-1-哌嗪基、4-丁基-1-哌嗪基、4-(甲基氨基)-1-哌啶基、1,1-二甲基乙基-4-哌啶基}甲基氨基甲酸酯、4-苯基-1-哌嗪基、1,4'-联哌啶-1'-基、4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基、4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基、4-(4-吗啉基)-1-哌啶基、4-(二苯甲基)-1-哌嗪基或4-甲基六氢-1H-1,4-二氮杂
Figure BDA00001891600600281
-1-基。
合适地，R2'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选在每次出现时独立地被下面基团取代1-4次：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe′、(CR10R20)nNReRe'C1-4烷基NReRe'、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe′、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe′、(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10′)C(=N(R10′))NReRe′、(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe'、(CR10R20)nOC(Z)NReRe'、(CR10R20)nN(R10′)C(Z)NReRe′或(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7。
在一种实施方案中，当X是(CH2)nN(R2')(R2″)时，R2'或R2″之一是氢或甲基。
在一种实施方案中，当R2'是任选取代的杂环基或杂环基C1-10烷基时，所述的含杂环基部分独立地被C1-10烷基、芳基、杂环基、(CR10R20)nNReRe′、(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7或(CR10R20)nC(Z)OR6取代一次或多次。更具体地说，甲基、乙基、NHC(O)O-CCH3、N(CH3C(O)O-CCH3、氨基、甲基氨基、二甲氨基、苯基、哌啶、吡咯烷、1-乙基丙基、4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基、1,4'-联哌啶-1'-基、吗啉代。
在一种实施方案中，当X是(CH2)nN(R2')(R2″)时，R2'是任选取代的C1-10烷基、环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基烷基。合适地，当R2'是任选取代的环烷基时，它是环己基环。在一种实施方案中，所述的环己基环任选被(CR10R20)nNReRe'取代一次或多次。
合适地，当R2'是任选取代的杂环基或杂环基C1-10烷基时，所述的环选自四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩(包括硫部分的氧化形式)、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡咯烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂
Figure BDA00001891600600291
六氢-1H-氮杂
Figure BDA00001891600600292
吗啉代或硫代吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。优选地，所述的环是哌啶、哌嗪、吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、吗啉代、六氢-1H-氮杂
Figure BDA00001891600600293
环。在一种实施方案中，所述的环被取代一次或多次，合适地被取代1-4次，独立地被C1-10烷基、芳基、芳烷基、(CR10R20)nNReRe'或(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7。
在一种实施方案中，(CH2)nN(R2')(R2″)是1-(苯基甲基)-4-哌啶胺、2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙胺、2-(1-哌啶基)乙胺、2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙胺、1-[(苯基甲基)-3-吡咯烷基]胺、3-[(1-吡咯烷基)丙基]胺、3-[(六氢-1H-氮杂
Figure BDA00001891600600294
-1-基)丙基]胺、(1-甲基-4-哌啶基)胺、3-[(4-吗啉基)丙基]胺、3-[(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-胺、2-[(4-吗啉基)乙基]胺、2-[(1-吡咯烷基)乙基]-胺或[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]氨基。
在一种实施方案中，当X是(CH2)nN(R2')(R2″)，以及R2'是任选取代的C1-10烷基时，所述的烷基独立地被(CR10R20)nNReRe'或(CR10R20)nNReRe′C1-4烷基NReRe'取代一次或多次。在一种实施方案中，Re和Re′独立地是任选取代的C1-4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。优选地，(CH2)nN(R2')(R2″)是3-(二甲氨基)丙基(甲基)胺、3-(二乙氨基)丙胺、丙胺、(2,2-二甲丙基)胺、(2-羟丙基)氨基、2-(二甲氨基)乙胺、2-(二甲氨基)乙基(甲基)胺、3-(二甲氨基)丙胺、2-(二甲氨基)乙基(甲基)胺、3-(二乙氨基)丙胺、2-(甲基氨基)乙胺、[(1-甲基乙基)氨基]乙胺、3-(二乙氨基)丙胺、3-(二丁基氨基)丙胺、3-[(1-甲基乙基)氨基]丙胺、3-(1,1-二甲基乙基)氨基丙基胺、3-(二甲氨基)-2,2-二甲基丙基胺、4-(二乙氨基)-1-甲基丁基胺或3-[[3-(二甲氨基)丙基]-(甲基)氨基]丙基(甲基)胺。
合适地，R2"选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中所述的部分，除氢外，可以任选在每次出现时独立地被下面基团取代1-4次：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe'、(CR10R20)nNReRe′C1-4烷基NReRe'、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe'、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe'、(CR10R20)nN(R10′)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'))NReRe'、(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe′、(CR10R20)nOC(Z)NReRe'、(CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe′或(CR10R20)nN(R10′)C(Z)OR7；或者其中R2"是所述的部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)。
合适地，t是2-6的整数。
合适地，q是0或1-10的整数。
合适地，A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基。
合适地，A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基。
合适地，A3是氢或任选取代的C1-10烷基。
所述的A1、A2和A3C1-10烷基部分可以任选在每次出现时独立地被下面的基团取代一次或多次，优选被取代1-4次：卤素，例如氯、氟、溴或碘；卤代C1-10烷基，如CF3或CHF2CF3；C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10′)S(O)2R7、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR4R14、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR4R14、(CR10R20)nN(R10′)C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10')C(=N(R10′))NR4R14、(CR10R20)nOC(Z)NR4R14、(CR10R20)nN(R10')C(Z)NR4R14或(CR10R20)nN(R10′)C(Z)OR7。
在本发明的另一种实施方案中，X是R2，以及R2是(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)。在另一种实施方案中，q'是0。
在另一种实施方案中，当R2是所述的部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)时，q'是0，X1是氮，q是0或1，A1是任选取代的杂环基或杂环基烷基，以及A2是任选取代的芳基。更具体地说，R2是2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基或1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基。
在本发明的一种实施方案中，A1、A2和A3部分中的一个或多个是被(CR10R20)nOR6取代的。在本发明的另一种实施方案中，(CR10R20)nOR6中的R6取代基是氢。
在本发明的还有另一种实施方案中，X是R2，以及R2是(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)，例如CH(CH2OH)2或C(CH3)(CH2OH)2；或其中R2是(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)以及q'是0，以及所述的部分是X1(CR10R20)qCH(CH2OH)2或X1(CR10R20)qC(CH3)(CH2OH)2；在另一种实施方案中，X1是氧或氮。
在本发明的一种实施方案中，X是R2、OR2'、(CH2)nNR4R14或(CH2)nN(R2')(R2″)。
在另一种实施方案中，X是S(O)mR2'、(CH2)nNR4R14或(CH2)nN(R2')(R2″)。
在还有另一种实施方案中，X是(CH2)nNR4R14或(CH2)nN(R2')(R2″)。
在还有另一种实施方案中，X是(CH2)nNR4R14。
在还有另一种实施方案中，X是(CH2)nN(R2')(R2″)。
在本发明的一种实施方案中，X是R2、OR2'、(CH2)nNR4R14或(CH2)nN(R2')(R2″)。
合适地，当X是(CH2)nNR4R14时，那么R4和R14是C1-10烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基。合适地，所述的C1-4烷基可以在每次出现时独立地被下面基团取代一次或多次：NR4'R14'；卤素、羟基、烷氧基、C(O)NR4'R14′或NR4′C(O)C1-10烷基。优选地，所述的C1-4烷基被NR4'R14′取代。
在一种实施方案中，当R4和R14没有环化时，R4和R14中的至少一个可以是氢。在另一种实施方案中，R4和R14两个都不是氢。
在一种实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14时，R4和R14之一是氢，以及另一个是任选取代的杂芳基C1-4烷基。合适地，所述的任选取代的杂芳基烷基是咪唑基烷基，例如1H-咪唑-2-基-甲基。
在另一种实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14以及R4和R14之一是杂芳基C1-4烷基部分时，所述的杂芳基环选自任选取代的噻吩基、吡咯基、
Figure BDA00001891600600311
唑基、噻唑基、异
Figure BDA00001891600600312
唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。合适地，所述的杂芳基C1-4烷基选自任选取代的吡咯基、
Figure BDA00001891600600314
唑基、噻唑基、异
Figure BDA00001891600600315
唑基、咪唑基、苯并
Figure BDA00001891600600316
唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。
在另一种实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14以及R4和R14之一是杂环基C1-4烷基部分时，那么所述的任选取代的杂环选自任选取代的四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代。合适地，所述的杂环基C1-4烷基部分选自任选取代的吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代。
在另一种实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14以及R4和R14与氮一起环化形成任选取代的例如如上所述的环时，这些环包括，但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氮杂
Figure BDA00001891600600321
和吗啉。
在一种实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14时，所述的R4和R14取代基环化形成杂环基5或6元环，其中该环如在此定义是任选取代的。当所述的R4和R14取代基环化形成4-7元环时，所述的任选取代基合适地选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7、NR4'R14'或C1-10烷基，被任选取代的芳基取代一次或多次。更具体地说，这些取代基包括苯基、吡咯烷基、吗啉代、哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、哌啶基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基、5-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基、二苯甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、氨基、甲基氨基和二甲氨基。
在一种实施方案中，所述的X取代基是1,4'-联哌啶-1-基环，其可以是任选被取代的，例如4-甲基-1,4'-联哌啶-1-基；4-哌啶基氨基、4-氨基-1-哌啶基、2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基、4-甲基-1-哌嗪基、(4-吗啉基)-1-哌啶基、(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基、4-乙基-1-哌嗪基、(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基、5-氯-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基、4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基、4-(二苯甲基)-1-哌嗪基、4-甲基六氢-1H-1,4-二氮杂
Figure BDA00001891600600322
-1-基、4-丙基-1-哌嗪基或4-丁基-1-哌嗪基。在另一种实施方案中，所述的X取代基是任选取代的1,4'-联哌啶-1'-基环，4-氨基-1-哌啶基或2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基。
在另一种实施方案中，当X是(CH2)nN(R2')(R2″)时，R2'是任选取代的C1-10烷基部分，以及所述的烷基被(CR10R20)nNReRe'取代，以及Re和Re′是氢或任选取代的C1-10烷基。合适地，X部分是3-(二乙氨基)丙基氨基、3-(二甲氨基)丙基(甲基)氨基、3-(二甲氨基)丙基(甲基)氨基、2-(二甲氨基)乙基氨基、1-(甲基乙基)氨基-丙基氨基、(1,1-二甲基乙基)氨基丙基氨基、(1-甲基乙基)氨基乙基氨基、2-(甲基氨基)乙基氨基、2-氨基乙基(甲基)氨基或2-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基。
在另一种实施方案中，当X是(CH2)nN(R2')(R2″)，以及R2'部分是任选取代的杂芳基C1-10烷基时，所述的杂芳基部分合适地是任选取代的咪唑。
在本发明的一种实施方案中，当R4和R14没有环化时，R4和R14中的至少一个可以是氢。
在一种实施方案中，R3是2,6-二氟苯基，R1'在每次出现时独立地选自氢、氟或甲基；g是1或2；以及R1选自C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb或N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb。优选地，R1选自C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb。在另一种实施方案中，所述的Rb部分选自噻唑基、C1-10烷基或任选取代的芳基。在另一种实施方案中，所述的Rb部分是丙基或4-氟苯基。在另一种实施方案中，所述的Rb部分是噻唑基。
在另一种实施方案中，X合适地选自(1H-咪唑-2-基甲基)氨基或4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基、2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基、4-氨基-1-哌啶基、3-(二乙氨基)丙基氨基、3-(二甲氨基)丙基(甲基)氨基、3-(二甲氨基)丙基(甲基)氨基、2-(二甲氨基)乙基氨基、1-甲基乙基)氨基-丙基氨基、(1,1-二甲基乙基)氨基丙基氨基、(1-甲基乙基)氨基乙基氨基、2-(甲基氨基)乙基氨基、2-氨基乙基(甲基)氨基或2-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基。
在一种实施方案中，R3是2,6-二氟苯基，R1'在每次出现时独立地选自氢、氟或甲基；g是1或2；以及R1选自C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb，Rb部分是C1-10烷基或任选取代的芳基，优选丙基或4-氟苯基，或任选取代的杂芳基，优选噻唑基；X是(CH2)nN(R2')(R2″)，以及n是0。在另一种实施方案中，X是(CH2)nN(R2')(R2″)，R2″是氢，n是0，以及R2'是被(CR10R20)nNReRe′取代的烷基。在另一种实施方案中，Re和Re′独立地选自任选取代的C1-4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基，优选乙基。
本发明的另一种实施方案是式(Ic)化合物，式(I)和(Ia)化合物的子集，其中R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb，以及Rb是任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-10烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂环基C1-10烷基。其余基团与上面式(I)和(Ia)所列举的相同。
在式(Ic)化合物的另一种实施方案中，R1是C(Z)N(R10′)(CR10R20)vRb，以及Rb是任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基C1-10烷基。
合适地，所述的杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分如上式(I)和(Ia)所定义。优选的杂芳基环是任选取代的噻唑基环、吡啶基或噻吩环。
在本发明的一种实施方案中，对于式(I)、(Ia)和(Ic)以及本文其余通式的化合物，R1'独立地选自氢、卤素、C1-4烷基或卤代-C1-4烷基。在另一种实施方案中，R1'独立地选自氢、氟、氯、甲基或CF3。在一种实施方案中，当R1'在苯环上的邻位被取代以及第二个R1′部分也在该环上被取代时，那么优选所述的第二个取代不是位于另一个邻位。
在本发明的一种实施方案中，g是1或2。
合适地，在一种实施方案中，当R3是芳基部分时，它是苯环，并且所述的苯环是任选独立地被如下的基团取代一次或多次的，合适地被取代1-4次，所述的基团在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基或卤代-C1-4烷基。该苯环可以合适地在2、4或6-位取代，或在2,4-位或二-取代，例如2-氟、4-氟、2,4-二氟、2,6-二氟、6-二氟或2-甲基-4-氟；或在2,4,6-位三-取代，例如2,4,6-三氟。优选地，R3是2,6-二氟苯基。
在一种实施方案中，R3是2,6-二氟苯基，R1'在每次出现时独立地选自氢、氟或甲基；g是1或2。
在本发明的另一种实施方案中，式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物还可以包括X术语B-Non-Ar-cyc部分，其如在美国6,809,199中公开的，该专利在此引入作为参考。
如US6,809,199中所表示的，Non-Ar-Cyc合适地选自；
Figure BDA00001891600600341
其中
d是1、2、3或4的整数；
d'是0或者是1、2或3的整数；
d"是0或者是1、2或3的整数；
e是0或者是1、2、3或4的整数；
e'是0或者是1、2或3的整数；
e"是0或者是1、2或3的整数；
f是0或者是1、2或3的整数；
d+e是2、3、4、5或6；
d'+e"=d
e'+e"=m
合适地，R7'、R77和R77"每个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C4-6环烷基-C0-6烷基、N(C0-4烷基)、(C0-4烷基)-C1-4烷基-N(C0-4烷基)-基团、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、C1-3烷基-CO-C0-4烷基-基团、C0-6烷基-O-C(O)C0-4烷基-基团、C0-6烷基-C(O)-O-C0-4烷基-、N(C0-4烷基)(C0-4烷基)-(C0-4烷基)C(O)(C0-4烷基)-基团、苯基-C0-4烷基-基团、吡啶基-C0-4烷基-基团、嘧啶基-C0-4烷基-基团、吡嗪基-C0-4烷基-基团、噻吩基-C0-4烷基-基团、吡唑基-C0-4烷基-基团、咪唑基-C0-4烷基-基团、三唑基-C0-4烷基-基团、氮杂环丁烷基-C0-4烷基-基团、吡咯烷基-C0-4烷基-基团、异喹啉基-C0-4烷基-基团、茚满基-C0-4烷基-基团、苯并噻唑基-C0-4烷基-基团，任何一个所述的基团任选被1-6个取代基取代，每个取代基独立地是-OH、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-CO-C0-4烷基-、吡咯烷基-C0-4烷基-或卤素；或R7′与一条来自不存在的环氢的键一起是=O。
合适地，B是-C1-6烷基-、-C0-3烷基-O-C0-3烷基-、-C0-3烷基-NH-C0-3烷基-、-C0-3烷基-NH-C3-7环烷基-、-C0-3烷基-N(C0-3烷基)-C(O)-C0-3烷基-、-C0-3烷基-NH-SO2-C0-3烷基-、-C0-3烷基-、-C0-3烷基-S-C0-3烷基-、-C0-3烷基-SO2-C0-3烷基-、-C0-3烷基-PH-C0-3烷基-、C0-3烷基-C(O)-C0-3烷基或直接键。
合适地，E1是CH、N或CR66；或B和E1一起形成双键，即，-CH=C。
合适地，E2是CH2、CHR77、C(OH)R77NH、NR77、O、S、-S(O)-或-S(O)2-。
合适地，R66在每次出现时独立地选自卤素、C0-4烷基、-C(O)-O(C0-4烷基)或-C(O)-N(C0-4烷基)-(C0-4烷基)。
在本发明的一种可供选择的实施方案中，Non-Ary Cyc是：
Figure BDA00001891600600361
在本发明的另一种实施方案中，式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物还可以包括X术语，如Boehm等在2004年9月公开的WO2004/073628中公开的X部分，其内容在此引入作为参考。
在本发明的另一种实施方案中，式(II)和(IIa)的化合物通过下面的结构表示：
Figure BDA00001891600600371
其中
G1和G2是氮：
G3是CH2；
G4是CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，可以全部任选被取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd′与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
本发明的另一方面是下式的化合物：
Figure BDA00001891600600401
其中
G1和G2是氮：
G3是CH2；
G4是CH；
G5和G6独立地选自氮或CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，可以全部任选被取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd′与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
应该知道，式(I)和(Ia)以及式(II)和(IIa)以及式(III)和(IIIa)至式(V)和(Va)的化合物之间的差别不仅在于R1基团的环取代，而且在吡啶环中的氮的环位置，例如G5和G6变量。所有剩余的变量针对式(III)和(IIIa)至式(V)和(Va)具有相同的含义，如同针对式(I)和(Ia)描述的那些。
本发明的另一方面是下式的化合物：
Figure BDA00001891600600431
G1和G2是氮：
G3是CH2；
G4是CH；
G5和G6独立地选自氮或CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，可以全部任选被取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd′与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
式(IV)和(IVa)的代表性例子是：
4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸
4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-丙基苯甲酰胺
4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酰胺
4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺
4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
本发明的另一方面是下式的化合物：
Figure BDA00001891600600461
其中
G1和G2独立地选自氮或CH；
G3是CH2；
G4是CH；
G5和G6是氮和CH，条件是仅仅G5或G6之一是氮以及另一个是CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，可以全部任选被取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd'与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
本发明的另一方面是下式的化合物：
Figure BDA00001891600600491
其中
G1和G2独立地选自氮或CH：
G3是CH2；
G4是CH；
G5、G6、G7和G8之一是氮以及其余是CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，可以全部任选被取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10′在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd'与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
应该知道，式(I)和(Ia)以及式(II)和(IIa)以及式(VII)-式(VII)的化合物之间的差别不仅在于R1基团的环取代，而且也在嘧啶环中的两个氮的环位置。所有剩余的变量具有针对式(VI)-式(VII)的相同含义，如同针对所述的式(I)和(Ia)描述的那些。
本发明的另一方面是下式的化合物：
Figure BDA00001891600600521
其中
G1和G2是氮：
G3是CH2；
G4是CH；
G5和G6是氮；和
G7和G8是CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，可以全部任选被取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd'与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
本发明的另一方面是下式的化合物：
Figure BDA00001891600600551
其中
G1和G2独立地选自氮或CH：
G3是CH2；
G4是CH；
G6和G8是氮；以及G5和G7是CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1′在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，可以全部任选被取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10′在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd′与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
本发明的另一方面是下式的化合物：
其中
G1和G2是氮；
G3是CH2；
G4是CH；
G5和G8是氮；
G6和G7是CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，可以全部任选被取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd′与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
本发明的另一方面是下式的化合物：
Figure BDA00001891600600611
其中
G1和G2是氮；
G3是CH2；
G4是CH；
G6和G7是氮；
G5和G8是CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，可以全部任选被取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14′在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd′与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
本发明的另一方面是式(A)和(A1)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是CH2；
G4是CH；
Y是C(Rx)(Rz)、C(O)、N(Rz)、N(Rw)C(Ry)(Rz)、氧、OC(Ry)(Rz)、S(O)m或S(O)mC(Ry)(Rz)；
Rx是氢、C1-2烷基、N(Rv)2、羟基、硫代、C1-2烷氧基或S(O)mC1-2烷基；
Ry是氢或C1-2烷基；
Rz'是氢或C1-2烷基；
Rw是氢或C1-2烷基；
Rv独立地选自氢或C1-2烷基；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，可以全部任选被取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10′在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd′与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
本发明涉及式(A)和式(A1)的新化合物或其可药用衍生物。正如容易地被理解，式(A)和式(A1)的化合物之间的差别以及式(I)和(Ia)的差别在于连接基Y。各个R1、R2和R3等术语对于两组都是相同的。对于本发明的目的而言，除非另有说明，适用于式(I)的所有事物也适用于式(A)。
本发明的另一方面是式(B)和(B1)的化合物：
Figure BDA00001891600600671
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是CH2；
G4是CH；
Y是C(Rx)(Rz)、C(O)、N(Rz)、N(Rw)C(Ry)(Rz)、氧、OC(Ry)(Rz)、S(O)m或S(O)mC(Ry)(Rz)；
Rx是氢、C1-2烷基、N(Rv)2、羟基、硫代、C1-2烷氧基或S(O)mC1-2烷基；
Ry是氢或C1-2烷基；
Rz'是氢或C1-2烷基；
Rw是氢或C1-2烷基；
Rv独立地选自氢或C1-2烷基；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，可以全部任选被取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10′在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd'与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
正如容易地被理解，式(B)和式(B1)的化合物之间的差别以及式(II)和(IIa)的差别在于连接基Y。各个R1、R2和R3等术语对于两组都是相同的。对于本发明的目的而言，除非另有说明，适用于式(II)的所有事物也适用于式(B)。
在本发明的另一方面中，所述的连接基Y可以以类似方式存在于所有其余通式(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)等的相同位置。各个R1、R2和R3等术语对于所有所述的组都是相同的。
本发明的另一方面是式(VIII)和(VIIIa)的化合物：
Figure BDA00001891600600701
其中
G1、G2独立地是氮或CH，但是G1和G2不同是氮；
G3是CH2；
G4是CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，可以全部任选被取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10′在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd'与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
在本发明的另一种实施方案中，对于式(VIII)和(VIIIa)的化合物，所述的X术语还可以是如上面所披露的B-Non-Ar-cyc部分。
在本发明的另一种实施方案中，对于式(VIII)和(VIIIa)的化合物以及其余的式，所述的X术语还可以是如Boehm等在2004年9月公开的WO2004/073628中公开的X部分，其内容在此引入作为参考。
对于本文的目的而言，含有G1和G2部分的模板将具有一种编号系统，其中苯基、吡啶基和嘧啶环上的各种(R1和R1′)取代基位于药效基团的C4位上；X术语位于C2位上以及R3取代基位于N8位上。
Figure BDA00001891600600731
各个R1、R2、Rx、X和R3等术语在两组通式中是相同的，例如，在式(VIII)和(VIIIa)中是相同的。对于本发明的目的而言，除非另有说明，适用于式(VIII)的所有事物也适用于式(VIIIa)。
应该知道，式(I)和(Ia)的化合物等以及式(VIII)和(VIIIa)的那些化合物，所述的差别在于G1和G2部分可以独立地是碳或氮。为本文简洁起见，式(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa-VIi)的其余化合物也可以具有下面相同的药效基团模板：
Figure BDA00001891600600741
示范性的例子是式(II)和(IIa)的化合物在此药效基团模板上的C4取代，由下面的结构表示：
Figure BDA00001891600600742
其中
G1、G2独立地是氮或CH，但是G1和G2不同是氮；
G3是CH2；
G4是CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1′在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，可以全部任选被取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd'与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
因此，由式(III)和(IIIa)用碳或氮的G1/G2药效基团模板的具有C4位取代的化合物，将被考虑式(X)和(Xa)的化合物等。
可以理解，本发明包括上文所述的所有具体的和优选的基团的组合。还可以理解，本发明包括式(I)的化合物，其中具体的基团或参数，例如R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、p、n或q等可能出现不止一次。在这些化合物中，可以理解，每个基团或参数独立地选自所列的数值。当任何变量在式(如在本文中所述)中出现不止一次时，它们每次出现时的定义是相互不相关的。
本发明的具体化合物包括在实施例中提到那些化合物和它们可药用衍生物。
在此所使用的术语"可药用"是指适合于药学和兽医学用途的化合物。适合于在医学中使用的本发明化合物的盐和溶剂合物是那些，其中该抗衡离子或有关溶剂是可药用。然而，具有非可药用抗衡离子或有关溶剂的盐和溶剂合物也在本发明的范围之内，例如，在制备本发明其它化合物和它们的可药用盐和溶剂合物的过程中用作中间体。
在此所使用的术语"可药用衍生物"是指本发明化合物的任何可药用盐、溶剂合物或前药，例如酯，其当给予受试者时，能(直接或间接地)提供本发明的化合物或其活性代谢物或残余物，这些衍生物是本领域熟练技术人员不需要过度的实验就可确定的。然而，参考的教导Burger's Medicinal Chemistryand Drug Discovery,5th Edition,Vol.1:Principles and Practice，其在此引入作为参考，以教导这些衍生物的程度。在一种实施方案中，可药用衍生物是盐、溶剂合物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。在另一种实施方案中，可药用衍生物是盐、溶剂合物和酯。在本发明的还有另一种实施方案中，可药用衍生物是盐和酯，特别是盐。
本发明的化合物可以以可药用盐的形式存在和/或可以以可药用盐的形式给药。关于合适的盐的评论，参见Berge等,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19。
典型地，可药用盐可以容易地通过使用所需的酸或碱视情况而定而制备。所述的盐可以由溶液析出，接着过滤收集，或可以通过蒸发溶剂回收。
本发明化合物的盐可以，例如，包含酸加成盐，其源于酸与存在于式(I)化合物中的氮原子反应。包含在术语"可药用盐"内的盐是指本发明化合物的无毒性盐。合适的加成盐是由酸形成的盐，其形成无毒的盐并且实例是乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐、hexylresorcinate、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、磷酸氢盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、单钾马来酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、丁酮二酸盐、双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、piruvate、多聚半乳糖醛酸盐、蔗糖盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、teoclate、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、三氟乙酸盐和戊酸盐。
可药用碱式盐包括铵盐如三甲基铵盐、碱金属盐如钠和钾盐、碱土金属盐如钙和镁和有机碱形成的盐，包括伯、仲和叔胺的盐，如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺。
有机化学领域的熟练技术人员将会理解，许多有机化合物可以与溶剂形成络合物，其中它们与溶剂反应或从溶剂中析出或结晶出。这些络合物被称为"溶剂合物"。在此所使用的术语"溶剂合物"是指由溶质(在本发明中，式(I)的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的络合物。本发明的这些溶剂不妨碍溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇和乙酸。优选地，所使用的溶剂是可药用溶剂。合适的可药用溶剂的实例包括水、乙醇和乙酸。最优选地，所使用的溶剂是水。与水形成的络合物被称为"水合物"。本发明化合物的溶剂合物在本发明的范围之内。
在此所使用的术语"前药"是指化合物，其在身体内，例如通过血液中的水解，转化为具有医学作用的活性形式。可药用前药描述在T.Higuchi和V.Stella,Prodrugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.SymposiumSeries；EdwaRd B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987以及D.Fleisher,S.Ramon和H.BaRbra"Improved oral drug delivery:solubility limitationsovercome by the use of prodrugs",Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130中，其每个在此引入作为参考。
前药是任何共价连接的载体，当这些前药给予患者时，其在体内释放式(I)的化合物。通常，前药通过修饰官能团制备，这样所述的修饰是断开或通过常规操作或在体内，得到母体化合物。例如，前药包括本发明的化合物其中羟基或胺基与任何基团连接，当给予患者时，裂解成羟基或胺基。因此，前药的代表性例子包括(但不局限于)醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，式(I)化合物的胺官能团。此外，在羧酸(-COOH)的情况中，可以使用酯，如甲酯、乙酯等。酯本身可以是活性的，和/或在体内条件下在人体中是可水解的。合适的可药用体内可水解的酯基包括在人体中容易分解成母体酸或其盐的那些。
在此所使用的"任选取代的"除具体定义外，将是指这些基团，例如卤素，如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；卤代C1-10烷氧基；S(O)m烷基，如甲硫基，甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；酮(-C(O))，或醛(-C(O)R6')，如C(O)C1-10烷基或C(O)芳基，其中R6′是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基，(并且其中所述的R6′部分，除氢外，可以本身是任选被取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-4烷氧基；S(O)m C1-4烷基；氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基；C1-4烷基或CF3)；C(O)OR6′；NR4′R14′，其中R4′和R14′每个独立地是氢或C1-4烷基，例如氨基或单或-二取代的C1-4烷基或其中所述的R4'R14'可以与它们相连的氮一起环化形成一个5-7元环，其任选含有选自O/N/S的其它杂原子；C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等；C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-10烷基，例如环丙基、环丁基或环丙基甲基；卤代C1-10烷基，如CF2CF2H或CF3；任选取代的芳基，例如苯基，或任选取代的芳基C1-4烷基，例如苄基或苯乙基，其中这些含芳基部分还可以是被取代一次或两次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-4烷氧基；S(O)m C1-4烷基；氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基；C1-4烷基或CF3。
合适的可药用盐是本领域熟练技术人员公知的并且包括与有机和无机酸或碱形成的盐。可药用酸加成盐包括由下面酸制得的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、烷基磺酸衍生物，例如甲磺酸或乙磺酸、芳基磺酸衍生物，例如对甲苯磺酸、间甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸、4-苯基苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸酸)、苯基乙酸、扁桃酸、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、取代的肉桂酸(例如，苯基、甲基、氰基、甲氧基或卤素取代的肉桂酸，包括4-甲基肉桂酸和4-甲氧基肉桂酸)、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟萘甲酸(例如1-或3-羟基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸(例如萘-2-丙烯酸)、苯甲酸、4-甲氧基苯酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯酸、4-苯基苯基甲酸、苯丙烯酸(例如1,4-苯二丙烯酸)和羟乙磺酸。
可药用碱式盐包括铵盐，碱金属盐如钠和钾的那些，碱土金属盐如钙和镁的那些以及与有机碱如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的盐。
此外，式(I)化合物的可药用盐还可以与可药用阳离子形成，例如，如果取代基团包含羧基部分的话。合适的可药用阳离子对本领域熟练技术人员来说是公知的，并且包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子。
在此所使用的术语"卤代"或"卤素"是指氯、氟、溴和碘。
在此所使用的术语"C1-10烷基"或"烷基"或"烷基1-10"是指直链和支链的含有指定碳原子数的烃链，例如C1-10烷基是指至少一个碳以及至多10个碳原子的直链或支链烷基链，除非所述的链长另外限制。在此所使用的"烷基"的实例包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基或叔丁基和己基等。
在此所使用的术语"链烯基"是指含有指定碳原子数并且含有至少一个双键的直链或支链烃链。例如，C2-6链烯基是指含有至少2个以及至多6个碳原子并且含有至少一个双键的直链或支链链烯基。在此所使用的"链烯基"的实例包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基和1,1-二甲基丁-2-烯基等。
在此所使用的术语"烷氧基"是指含有指定碳原子数的直链或支链烷氧基。例如，C1-6烷氧基是指含有至少1个以及至多6个碳原子的直链或支链烷氧基。在此所使用的"烷氧基"的实例包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。
在此所使用的术语"环烷基"是指环状基团，例如含有指定碳原子数的非芳香烃环。例如，C3-7环烷基是指含有至少三个以及至多七个环碳原子的非芳香族环。在此所使用的"环烷基"的代表性例子包括，但不局限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
在此使用的术语"环烯基"是指环状基团，例如含有指定数目的碳原子优选5-7个碳的非芳香烃环，其具有至少一个双键，包括，但不局限于环戊烯基、环己烯基等。
在此使用的术语"链烯基"在每次出现时是指2-10个碳原子的直链或支链基团，除非链长另有限制，包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
在此使用的术语"芳基"是指苯基、萘基和茚。
在此使用的术语"杂芳基环"、"杂芳基部分"和"杂芳基"是指单环的含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的5-至7-元不饱和烃环。杂芳基环的实例包括，但不局限于，呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure BDA00001891600600811
唑基、噻唑基、异
Figure BDA00001891600600812
唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基(oxathiadiazolyl)、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和尿嘧啶。在此使用的术语"杂芳基环"、"杂芳基部分"和"杂芳基"还应该是指包含至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的稠合芳环。稠环的每个环可以含有5或6个环原子。稠合芳环的实例包括，但不局限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、氮杂吲哚基、苯并
Figure BDA00001891600600815
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、嘌呤基和酞嗪基。
在此使用的术语"杂环"、"杂环部分"和"杂环基"是指单环的含有至少一个选自氮、氧、硫或氧化硫部分如S(O)m的杂原子的3-至7-元饱和或非芳香族的、不饱和烃环，以及m是0或者是1或2的整数。术语"杂环"、"杂环部分"和"杂环基"还应该是指稠环，饱和或部分不饱和的，并且其中所述环之一可以是芳香族的或杂芳香族的。稠环的每个环可以具有4-7个环原子。杂环基的实例包括，但不局限于，如上所定义的饱和或部分饱和形式的杂芳基部分，例如四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩(包括氧化形式的硫部分)、氮杂
Figure BDA00001891600600821
二氮杂氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡咯烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。
在此使用的术语"芳烷基"或"杂芳基烷基"或"杂环烷基"除非另有说明，是指附着于芳基、杂芳基或杂环基部分(如上所定义)的C1-4烷基(同样如上所定义)。
在此使用的"亚磺酰基"是指相应的硫化物的氧化物S(O)，术语"硫代"是指硫化物，以及术语"磺酰基"是指完全氧化的S(O)2部分。
在此使用的术语"芳酰基"是指C(O)Ar，其中Ar是苯基、萘基或例如如上面所定义的芳基烷基衍生物，这种基团包括但不局限于苄基和苯乙基。
在此使用的术语"烷酰基"是指C(O)C1-10烷基，其中所述的烷基如上所定义。
在此其使用的术语"任选地"是指随后其述的情况可以或可以不必发生，并且包括发生的和没有发生的情况。
在此所使用的术语"取代"是指用指定的取代基进行取代，除非另有说明，可以允许多次取代。
可以理解，本发明包括上文所述的所有具体的和优选的基团的组合。还可以理解，本发明包括式(I)的化合物，其中具体的基团或参数，例如R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、n、m或t等可能出现不止一次。在这些化合物中，可以理解，每个基团或参数独立地选自所列的数值。当任何变量在式(如在本文中所述)中出现不止一次时，它们每次出现时的定义是相互不相关的。
关于立体异构体，本文的通式的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以外消旋体、外消旋混合物和单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有这些异构体形式、包括它们的混合物包括在本发明的范围之内。
还可以存在顺式(E)和反式(Z)异构现象。本发明包括本发明化合物的各个立体异构体，并且如果合适的话，其各个互变异构形式，以及它们的混合物。
非对映异构体或顺和反异构体的分离可以通过常规技术例如分步结晶、色谱或H.P.L.C.实现。试剂的混合物还可以由相应的光学纯中间体或通过拆分制备，如H.P.L.C.相应的外消旋体使用合适的手性载体或通过分步结晶由相应的外消旋体与合适的光学活性酸或碱反应形成的非对映异构体盐，视情况而定。
此外，本文中的通式化合物的一些晶体形式可以以多晶型物的形式存在，其包括在本发明的范围之内。
本发明化合物的示范性化合物包括本文工作实施例化合物的外消旋体或旋光体及其可药用盐。
本发明的化合物可以通过多种方法制备，包括标准化学。除非另有说明，任何之前定义的变量仍将具有之前所规定的含义。下面阐述说明性的一般合成方法，然后，本发明的具体化合物将在制备实施例中进行制备。
制备方法
式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物可以通过使用在此所述的合成方法获得。所提供的合成适合于制备具有各种不同的R1、R2、X和R3基团的本文通式化合物，其使用合适保护的任选取代基进行以达到与在此所列的反应相适应。随后脱保护，在那些情况中，然后得到一般公开性质的化合物。虽然在本文中列出的是具有具体的取代基团的具体的通式，但是所述的合成适用于本文中所有通式和所有的取代基基团。
一旦已经确定母核，式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的其它化合物可以使用本领域公知的官能团相互转化的标准技术制备。例如：C(O)NR4R14由CO2CH3通过与HNR4R14在CH3OH中有或者没有催化的或化学计量的金属氰化物或三甲基铝，例如NaCN的情况下加热而制得；OC(O)R6由OH用例如，ClC(O)R6在碱如三乙胺和吡啶中；NR10-C(S)NR4R14由NHR10用异硫氰酸烷基酯或硫氰酸和ClC(S)NR4R14；NR10C(O)OR6由NHR10用氯甲酸烷基酯或芳基酯；NR10C(O)NR4H由NHR10通过用异氰酸酯如R4N=C=O处理；NR10-C(O)R6由NHR10通过用Cl-C(O)R6在吡啶中处理；C(=NR10)NR4R14由C(NR4R14)S用H3NR10+OAc-通过在醇中加热；C(NR4R14)SR6由C(S)NR4R14用R6-I在惰性溶剂如丙酮中；NR10SO2R7由NHR10通过用ClSO2R7处理通过在碱如吡啶中加热；NR10C(S)R6由NR10C(O)R6通过用Lawesson's试剂[2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环己-2,4-二硫化物]处理；NR10SO2CF3由NHR10用三氟甲磺酸酐和碱其中R6、R10、R4和R14如本文式(I)中所定义。
基团R1、R2和R3的前体可以是其它的R1、R2和R3等基团，并且其可以通过使用官能团相互转换的标准技术进行相互转化。例如，如果一个部分是卤素取代的C1-10烷基，那么其通过与合适的叠氮化盐反应可以转化为相应的C1-10烷基N3衍生物，其后如果需要的话可以还原成相应的C1-10烷基NH2化合物，其反过来可以与R7S(0)2X'其中X'是卤代(如，氯)反应，得到相应的C1-10烷基NHS(O)2R7化合物。
或者，其中所述的部分是卤代C1-10-烷基，那么它可以与胺R4R14NH反应，得到相应的C1-10-烷基NR4R14化合物，或可以与R7SH的碱金属盐反应，得到相应的C1-10烷基SR7化合物。
如上所述，在本发明化合物的合成期间，在经历反应的分子中可能希望衍生化活性官能团，以便避免不需要的副反应。官能团如羟基、氨基和酸基典型地用合适的基团保护，该合适的保护基团当需要时可以容易地被除去。供羟基和氮基团使用的合适的常见保护基是本领域公知的并且描述在许多参考文献中，例如，Protecting Groups in Organic Synthesis,Greene等,JohnWiley&Sons,New York,New York,(第二版，1991或更早的1981版)。羟基保护基的合适的实例包括生成醚的基团如苄基和芳基如叔丁氧羰基(Boc)、甲硅烷基醚如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基和烷基醚，如通过可变连接的烷基链连接的甲基(CR10R20)n。氨基保护基可以包括苄基、芳基如乙酰基和三烷基甲硅烷基。羧酸基团典型地通过转化为酯来保护，所述的酯可以容易地被水解，例如三氯乙基、叔丁基、苄基等。
在此所述的各种通式化合物的药学酸加成盐可以以已知的方式获得，例如通过用适量的酸在合适的溶剂存在下处理它们。
制备本发明的化合物的代表性方法在下面方案中列出。对本文来说，方案I和II中的化合物用S-甲基或S(O)2-甲基表示，其被认为如下面通式中所述的S(O)m-Rg基团的代表。
式(Ia)化合物的制备还可以通过化合物2实现，其反过来还可以由醛1如方案1所示制备。在方案1与其他处中的离去基团(LG，描述为离去基团1(LG1)&LG2)可以独立地选自-Cl、-Br、-I或-OTf，这些基团可以通过将另一种官能团按照本领域公知的方法(例如，用POCl3处理-OH化合物)转化来安装上去。
方法A是将1转化为2。在生成烯烃试剂例如二(2,2,2-三氟乙基)-(甲氧基羰基甲基)-膦酸酯或酰化剂例如乙酸酐、麦尔酮酸或乙酰氯存在下，用胺R3NH2处理1，得到化合物2。虽然使用的生成烯烃试剂是二(2,2,2-三氟乙基)(甲氧基羰基甲基)膦酸酯，但是可供选择的成环试剂，包括，但不局限于二(2,2,2-三氟乙基)-(乙氧羰基甲基)膦酸酯、二(2,2,2-三氟乙基)-(异丙氧羰基-甲基)膦酸酯、(二乙氧基-磷酰基)-乙酸甲酯、(二异丙氧基-磷酰基)-乙酸甲酯、(二苯氧基-磷酰基)-乙酸甲酯、(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯、(二异丙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯或(二苯氧基-磷酰基)-乙酸乙酯。完成反应需要高温(回流或微波辐射)、较长的反应时间(过夜或24小时)和存在三乙胺或二异丙基乙胺或NaH(或Na)。反应溶剂可以是各种有机溶剂，例如氯仿、二氯甲烷、乙腈、甲苯、DMF或N-甲基吡咯烷、DCM、THF、甲苯、DMSO或它们的组合。虽然该反应显示三乙胺作为碱，但是合适的可替代的碱可以包括，但不局限于吡啶、二异丙基乙胺或吡咯烷酮或它们的组合。
在该反应方案中，此具体步骤的反应温度可以在室温至>100℃(即该溶剂的回流温度)的范围内变化。或者，这种反应过程步骤可以在合适的微波条件下进行。
方法B是装配基团-X[例如，2-3，6至(Ia)，或5-4]。这可能需要或可能不需要首先将硫醚(-SMe)转化为亚砜(-SOMe)或砜(-SO2Me)。此转化可以使用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)实现，获得高的收率和纯度。在此所使用的合适的氧化方法包括使用一当量或两当量的间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)或得到亚砜或砜或两者的混合物。通过OsO4和催化的叔胺N-氧化物、过氧化氢、过氧化氢/NaWO4、以及其它过酸、氧气、臭氧、有机过氧化物、高猛酸钾和高猛酸锌、过硫酸钾和次氯酸钠，也可以将硫醚氧化成亚砜或砜。砜基团-SO2Me的随后取代(同样，以下所论及的所有取代反应可以使用硫醚-SMe或亚砜-SOMe实现)需要合适的含单元-X的亲核试剂(例如，胺、醇)。用胺进行的取代通常用过量的胺在N-甲基吡咯烷中进行(Barvian等,J.Med.Chem.(2000),4606-4616)。在此反应中，可以使用各种各样的伯胺，都获得极好的收率。在一些情况中(在O-取代中)，用碱(通常氢化钠)在DMF(或DMSO)中制备亲核试剂的阴离子，然后将其加到砜中。这些反应的收率通常是较低的。所述的砜可以通过伯烷基胺或仲烷基胺有或者没有其它的碱催化的情况下，优选在极性非质子溶剂中，例如但不局限于，N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)，以及随胺的亲核性改变温度的情况下置换。例如，用乙醇胺取代砜在NMP中在30分钟内，在65℃下进行，而更大的位阻胺例如三(羟甲基)-甲胺可能需要高温和较长的反应时间(80℃在24小时的反应时间内)。通过伯胺或仲胺用其它非亲核性碱(例如DIPEA)在非质子溶剂中如DCM、CH3CN、NMP以及在随胺的亲核性而改变的温度下，该砜还可以被取代。
用取代芳基胺或杂芳基胺在高温下，有时需要用氢化钠或其它合适的碱制备芳基或杂芳基胺阴离子，在DMSO中，该砜还可以被取代。此外，该砜可以容易地用芳基或杂芳基胺的铝盐取代，正如之前在专利文献中所述的那样(WO99/32121，其内容在此引入作为参考)。同样，砜可以用芳基或杂芳基或烷基硫醇或者烷基或芳基或杂芳基醇取代。含砜作为X取代基的类似物可以用醇钠在醇中置换，或者活性醇盐或酚盐亲核试剂可以由醇或酚用合适的碱如钠、NaH或二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠在极性非质子溶剂如DMSO中生成，或作为纯的反应进行。类似地，所述的砜可以用碳亲核试剂取代。合适的碳亲核试剂包括，但不限于芳基格氏试剂、烷基格氏试剂或相关的有机金属化合物例如有机锂、锌、锡、铜或硼。在一些情况中，这些反应可能需要过渡金属催化例如用Pd或Ni催化剂。
方法C是与合适的芳基偶合，将3转化为式(Ia)(或2-6)的化合物。此转化反应可以使用，但不局限于硼酸(例如，C1A)在Suzuki交互偶合条件下，使用钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)进行。
或者，所述的交互偶合可以使用芳基或杂芳基有机锌(例如，芳基/杂芳基-ZnBr，芳基/杂芳基-ZnCl，芳基/杂芳基-Zn-R1)，有机铜[例如，(芳基/杂芳基)2-CuLi]，有机锡[例如，芳基/杂芳基-Sn(CH3)3，芳基/杂芳基-锡CH2CH2CH2CH3)3]，(例如，C1C)，或其它本领域已知的有机金属化合物(例如，C1B)[例如参见Solberg,J.；Undheim,K.Acta Chemica Scandinavia 1989,62-68]。
方法D是2(或3或7)与结构具有合适的前体(例如，酸性基团-CO2H，酯基-CO2Me)的芳基偶合，得到式(Ia)中的最终的取代基R1。此转化反应可以使用，但不局限于硼酸(例如，C1A)或保护酸(例如，D1C、D1E)在Suzuki交叉偶合条件下，(THF/H2O，和K2CO3)使用钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)进行。如果需要的话，这些Suzuki偶合反应可以在微波条件下进行。所述的硼酸(D1A或D1E)或酯可以通过芳基卤和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的钯催化偶合合成，或者芳基卤与格氏试剂，例如，异丙基溴化镁，接着硼酸三烷基酯(例如，硼酸三乙酯)在合适的溶剂如THF中金属转移反应。
合适地，所述的芳基硼酸或它们的相应的硼酸酯是芳基-硼酸或芳基-硼酸酯；例如芳基B(OH)2，芳基-B(O-C1-4烷基)2，或
Figure BDA00001891600600871
其中R1、R10和R20如本文式(I)化合物中所定义；以及r是2-6的整数。
所述的偶合条件包括使用合适的溶剂。这些溶剂包括，但不局限于二
Figure BDA00001891600600872
烷、THF、DMF、DMSO、NMP、丙酮、水或它们的组合或它们的混合物。优选地，所述的溶剂是THF/H2O，或二
Figure BDA00001891600600873
烷/H2O。
所述的偶合条件还包括存在催化量的催化剂并且这些催化剂包括，但不限于四(三苯基膦)-钯(0)、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd(dppf)2或[1,1'-二(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)。
所述的偶合反应可以存在或不存在碱。合适的碱包括，但不局限于NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KOAc或其组合或其混合物。优选地，所述的碱是K2CO3和KOAc。
所述的偶合反应可能或可能不需要加热。加热可以用常规油浴或微波辐射进行，温度可以在室温至>100℃(即，溶剂的回流温度)之间。该偶合反应可能或可能不需要密封的反应容器，内部压力可以在1个大气压到100个大气压之间。
在Suzuki偶合反应中使用的含有R1部分的芳基或杂芳基硼酸或酯中间体可以或可以是市场上可买到的并且它们可以通过使用本领域熟练技术人员在文献中已知的适当方法进行制备。这些方法的实例包括，但不限于芳基卤和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的钯催化偶合，或者芳基卤与格氏试剂，例如，异丙基溴化镁，接着硼酸三烷基酯(例如，硼酸三乙酯)在合适的溶剂如THF中金属转移反应。这些溶剂包括，但不限于CH2Cl2、氯仿、CH3CN、苯、THF、己烷、乙醚、叔丁基甲醚、DMSO、DMF、甲苯、n-甲基-吡咯烷、二
Figure BDA00001891600600881
烷。反应温度可以在-78℃到>100℃(即，溶剂的回流温度)之间。或者，这种反应过程步骤可以或可以不在合适的微波辐射条件下进行。此反应可能需要或可能不需要密封的反应容器，内部压力可以在1个大气压到100个大气压之间。
或者，交互偶合可以使用芳基或杂芳基有机锌、有机铜、有机锡(例如，D1B)或本领域已知的其它有机金属化合物(例如，D1D)进行[例如参见Solberg,J.；Undheim,K.Acta Chemica Scandinavia 1989,62-68]。如果使用被保护的前体(例如，D1C、D1D、D1E)，那么接着进行合适的脱保护。
这种偶合反应可以使用芳基或杂芳基有机锌(例如，芳基-ZnBr、R1-ZnCl、芳基-Zn-芳基)、有机铜[例如，(芳基)2-CuLi]、有机锡(例如，芳基-Sn(CH3)3、芳基-Sn(CH2CH2CH2CH3)3]或其它有机金属化合物进行，得到所述的交互偶合产物。如果所需的芳基有机锌(例如，芳基-ZnBr、R1-ZnCl、芳基-Zn-芳基)、有机铜[例如，(芳基)2-CuLi]、有机锡(例如，芳基-Sn(CH3)3、芳基-Sn(CH2CH2CH2CH3)3]或其它有机金属试剂不是市场上可买到的，那么它们可以容易地使用文献中已知的适当方法进行制备。
这些类型的偶合反应需要使用合适的溶剂。这些溶剂包括，但不局限于二
Figure BDA00001891600600882
烷、THF、二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、乙醚、叔丁基甲醚或它们的组合或它们的混合物。所述的偶合反应可以存在或不存在催化量的催化剂。这些催化剂包括，但不局限于四(三苯基膦)钯(0)、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd(dppf)2。
反应温度可以在-78℃到>100℃(即，溶剂的回流温度)之间。或者，如果需要，这种反应过程步骤可以在合适的微波辐射条件下进行。此反应可能需要或可能不需要密封的反应容器，内部压力可以在1个大气压到100个大气压之间。
方法E是合适的前体(例如，在4、5、9、11、15、16、17或18中的酸性基团-COOH)转化为最终的取代基R1。这种类型的转化可以通过使用在本领域中公知的策略实现。该转化可以在一步中进行(例如与胺HN(R10′)Rb在标准偶合条件下例如EDC/HOBT/Et3N在CH3CN中偶合；与醇HORb在标准偶合条件下例如DCC、DMAP在DCM中偶合，生成酯或还原成醇)或在不止一步中(例如，Curtuis重排生成异氰酸酯，接着用胺生成脲或酰基氯，接着加入胺HN(R10')Rb或在非质子溶剂如DCM中醇HORb加非亲核性碱例如DIPEA。这种转化可能需要脱保护步骤，以首先安装前体(例如，用LiOH/THF/水水解-CO2Me，得到-COOH)。
方案1
Figure BDA00001891600600891
方法C&D的试剂实例
Figure BDA00001891600600892
式(Ia)化合物的制备还可以通过化合物7实现，其反过来可以由醛1如方案2所示制备。可以使用方法A-E的合适方法以提供方案2中的合适转化。
方法F是合适的醛1用胺(R3-NH2)的选择性取代。这类取代可以使用三乙胺和所需的胺R3NH2在氯仿中在室温下10分钟实现。该反应对于一系列烷基胺非常有效(78-95%收率)。对于芳基胺或杂芳基胺，完成反应需要高温(回流或微波辐射)、较长的反应时间(过夜或24小时)和存在NaH(或Na)。当使用3当量以上的所需胺时，可以省略使用碱。其它合适的碱，包括但不局限于吡啶、二异丙基乙胺或吡咯烷，所述的碱还可以在合适的有机溶剂中使用，该溶剂包括，但不局限于THF、乙醚、DCM、DMF、DMSO、甲苯或二
Figure BDA00001891600600901
烷。
方法G是8成环为9。这可以通过化合物8与制备烯烃试剂(例如，维悌希试剂)或制备酰胺试剂(例如，酸、酰基氯、酯)或具有两种潜在活性的试剂完成，所述的具有两种潜在活性的试剂例如是二(2,2,2-三氟乙基)-(甲氧基羰基甲基)-膦酸酯、二(2,2,2-三氟乙基)-(乙氧羰基甲基)膦酸酯、二(2,2,2-三氟乙基)-(异丙氧基羰基甲基)膦酸酯、(二乙氧基-磷酰基)-乙酸甲酯、(二异丙氧基-磷酰基)-乙酸甲酯、(二苯氧基-磷酰基)-乙酸甲酯、(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯、(二异丙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯、(二苯氧基-磷酰基)-乙酸乙酯、乙酸、硫代乙酸、乙酸酐、麦尔酮酸或乙酰氯。完成反应需要高温(回流或微波辐射)、较长的反应时间(过夜或24小时)和存在三乙胺、二异丙基乙胺、NaOAc或NaH(或Na)。反应溶剂可以是DCM、THF、甲苯、DMSO或DMF。在成环期间，被保护基团(-CO2Me在8中)可能或可能不水解。结果可以使用以扩大构效关系(SAR)研究。如果必要的话，通过与LiOH在THF/水中混合，可以实现水解。在此位置的各种保护基(例如，叔丁基)可能需要不同的脱保护方法(例如，用TFA处理)。
方案2
Figure BDA00001891600600911
式(I)化合物的制备还可以通过化合物14实现，其反过来可以由醛1如方案3所示制备。可以使用方法A-G的合适方法以提供方案3中的合适转化。
方法H是还原直接连接到羰基[-C(=O)-]的双键。这类转化可以通过使用在文献中公知的烯酮系[例如，-CH=CH-C(=O)-]的1,4-还原的合适方法实现。这些方法包括，但不限于，Li/NH3、H2(催化剂Rh-Al2O3)、NaBH4/CoCl2.6H2O、NaBH3CN/ZnCl2、LiHCu(n-Bu)或Et3SiH。
方案3
Figure BDA00001891600600921
式(I)化合物的制备还可以通过化合物2实现，其反过来还可以由醛1如方案4所示制备。可以使用方法A-H的合适方法以提供方案4中的合适转化。
方案4
式(I)化合物的制备还可以通过化合物2实现，其反过来还可以由醛1如方案5所示制备。可以使用方法A-H的合适方法以提供方案5中的合适转化。
方案5
式(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa-VIi)的化合物可以通过使用如上方案1-5所述合成步骤获得，除在方法C&D中应使用合适的试剂外。这些试剂的实例包括，但不限于方案6中所示的那些。方法C&D中用于制备式(VIb-VIi)化合物的合适试剂需要在合适的位置存在G5-8。
方案6
用于制备式(II)&(IIa)化合物的方法C&D中的试剂实例
Figure BDA00001891600600951
用于制备式(III)&(IIIa)化合物的方法C&D中的试剂实例
Figure BDA00001891600600952
方案6(续)
用于制备式(IV)&(IVa)化合物的方法C&D中的试剂实例
Figure BDA00001891600600961
用于制备式(V)&(Va)化合物的方法C&D中的试剂实例
Figure BDA00001891600600962
方案6(续)
用于制备式(VI)&(VIa)化合物的方法C&D中的试剂实例
Figure BDA00001891600600971
起始物质1-方案7可以由市场上可买到的4,6-二羟基-2-甲基巯基嘧啶通过已知的文献方法获得，例如在Santilli等,J.Heterocycl.Chem.(1971),445-53中所述的那些，其中使用POCl3和DMF。
中间体2-方案7通过两种不同的途径制备。第一途径，二氯醛1-方案7与芳基胺在NaH存在下在DMSO中偶合(Santilli等，J.Heterocycl.Chem.(1971),445-53)得到所需化合物2-方案7与亚胺13-方案7。通过用含水HCl在THF中处理，该亚胺转化为醛2-方案7。使用三乙胺和所需的胺在氯仿中在室温下处理10分钟，还可以将1-方案7转化为2-方案7。该反应对于一系列烷基胺非常有效(78-95%收率)。对于芳基胺，高温(回流)和较长的反应时间(24小时)是完成反应所需的。当使用3当量以上的胺时，可以省略使用碱。其它合适的碱，包括但不局限于吡啶、二异丙基乙胺或吡咯烷，所述的碱还可以在合适的有机溶剂中使用，该溶剂包括，但不局限于THF、乙醚或二
Figure BDA00001891600600972
烷。
在第二种途径中，腈9-方案7由醛1-方案7分三步制备(Santilli等,J.Heterocycl.Chem.(1971),445-53)。二氯腈9-方案7与芳基胺在NaH存在下在DMSO中偶合，得到所需化合物10-方案7。其它合适的碱例如吡啶、二异丙基乙胺或钠还可以在合适的有机溶剂中使用，所述的有机溶剂例如是THF、DMF或二
Figure BDA00001891600600973
烷。腈9-方案-I的制备和使用还可以在2001年3月2日提交的PCT/US01/06688中找到，其内容在此整个引入作为参考。
腈10-方案7容易地用DIBAL在二氯甲烷中在室温下还原(Boschelliat等,J.Med.Chem.(1998),4365-4377)，得到所需的2-方案7和未取代的亚胺13-方案7(R=H)。后者用HCl原位水解成2-方案7。其它还原剂，例如氢化铝锂，Raney Ni或SnCl2，可以在合适的有机溶剂如THF、乙醚或二
Figure BDA00001891600600981
烷中使用，将10-方案7转化为2-方案7。
醛2-方案7与芳基硼酸在Suzuki偶合条件中偶合，使用钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)，得到良好至极好收率的3-方案7。或者，2-方案7的双-芳基偶合反应可以使用芳基或杂芳基有机锌、有机铜、有机锡或其它已知的有机金属化合物，得到双-芳基交互耦合产物例如3-方案7[例如参见Solberg,J.；Undheim,K.Acta Chemica Scandinavia 1989,62-68]。2-方案7中氯的置换反应还可以用氮亲核试剂[关于相关的胺化参见美国专利3,631,045和3,910,913]、硫亲核试剂[参见Tumkevicius，S.Liebigs Ann.1995，1703-1705]、氧亲核试剂或烷基亲核试剂进行。
然后，通过三种步骤之一，3-方案7转化为吡啶并嘧啶酮5-方案7。所使用的第一步骤是维蒂希反应，被Horner-Emmons改变，将3-方案7转化为4-方案7。在此反应中，醛3-方案7用合适的磷叶立德处理，例如磷酰基乙酸三乙酯或磷酰基乙酸甲基二乙基酯，得到烯烃中间体4-方案7。该反应在回流下，在合适的碱中，例如氢化钠、甲醇钠或氢氧化钠，以及在合适的有机溶剂中，例如在乙醚、二
Figure BDA00001891600600982
烷或乙醇中进行。使用Peterson烯化反应，或使用乙酸酐、丙二酸及其单烷基酯或乙酸乙酯的基于羟醛的烯化反应，可以将3-方案7转化为4-方案7。
4-方案7在甲苯中在220℃在密封管中加热(Matyus等.Heterocycles(1985),2057-64)，接着除去溶剂，得到所需产物5-方案7。此反应可以在合适的碱存在下，例如DBU或二异丙基乙胺、吡啶、二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或LDA，在合适的有机溶剂例如有机烃、甲酚、二烷、DMF、吡啶或二甲苯中进行。
所使用的第二步骤是Horner-Emmons反应，用Still修饰(Still等,Tetrahedron Lett.(1983),4405-8；Jacobsen et al.,Tetrahedron(1994),4323-34)，产生5-方案7和反式异构体4-方案7的混合物。分离反式异构体4-方案7，接着在甲苯中在如上所述的密封管中加热到220℃，将其转化为所需产物5-方案7。
第三步骤包括3-方案7的乙酰化，接着分子内羟醛缩合缩合，由乙酰化剂(例如乙酸酐、乙酰氯或烯酮)促进和合适的碱(例如吡啶、二异丙基乙胺或吡咯烷)，生成很好收率的5-方案7。当R3是任选取代的芳基或杂芳基时，第三步骤是最佳的。当R3是芳烷基或杂芳基烷基取代基时，不是很清楚该反应将生成式(VII)的关键中间体，如下所示(3a-方案8)，其可以任选被分离，如下面方案8中所示。式(VII)的化合物优选不被分离，但是进一步与碱反应或在加热下环化形成5-方案-7。第一和第二步骤应该使用所有其它R3部分。
使用间-氯过苯甲酸(mCPBA)，可以高收率和纯度地将硫醚5-方案7氧化成砜6-方案7。在此所使用的合适的氧化方法包括使用一或两当量的间-氯过苯甲酸(mCPBA)或
Figure BDA00001891600600991
得到亚砜或砜。通过OsO4和催化的叔胺N-氧化物、过氧化氢、其它过酸、氧气、臭氧、有机过氧化物、高猛酸钾和锌、过硫酸钾和次氯酸钠，也可以将硫醚氧化成亚砜或砜。
通常用过量的胺在N-甲基吡咯烷中，可以将砜6-方案7取代为最终产物7-方案-7(Barvian等,J.Med.Chem.(2000),4606-4616)。在此反应中，可以使用各种各样的伯胺，都获得极好的收率。在一些情况中(在O-取代或磺酰胺生成中)，用碱(通常氢化钠)在二甲基甲酰胺中制备亲核试剂的阴离子，然后将其加到砜中。这些反应的收率通常是较低的。类似地，在此化合物的相关的砜和亚砜，其中X是SO-烷基或SO2-烷基，已经在文献中报道被各式各样的亲核试剂所置换。因此，化合物的类似物其中X是烷基砜或亚砜，可以通过伯烷基胺或仲烷基胺有或者没有其它的碱催化的情况下，优选在极性非质子溶剂中，例如但不局限于，N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)，以及随胺的亲核性改变温度的情况下置换。例如，式(I)化合物的类似物的砜用乙醇胺取代，在NMP中，出现在30分钟。内在65℃，同时更大位阻的胺例如三(羟甲基)-甲胺可能需要高温和延长的反应时间(80℃超过24小时的反应时间)。通过伯胺或仲胺用其它非亲核性碱(例如DIPEA)在非质子溶剂中如DCM、CH3CN、NMP以及在随胺的亲核性而改变的温度下，该砜还可以被置换。
用取代芳基胺或杂芳基胺在高温下，有时需要用氢化钠或其它合适的碱制备芳基或杂芳基胺阴离子，在DMSO中，该砜还可以被置换。此外，式(I)化合物的亚砜类似物可以容易地用芳基或杂芳基胺的铝盐置换，正如之前在专利文献(WO99/32121)中所述的那样。同样，式(I)和(Ia)的砜和亚砜类似物可以用芳基或杂芳基或烷基硫醇或者烷基或芳基或杂芳基醇置换。例如，含(I)砜的类似物作为X取代基可以用醇钠在醇中置换，或者活性醇盐或酚盐亲核试剂可以由醇或酚用合适的碱如钠、NaH或二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠在极性非质子溶剂如DMSO中生成，或作为单纯的反应进行。类似地，例如，与式(I)和(Ia)有关的砜可以用碳亲核试剂置换，例如芳基或烷基格氏试剂或相关的有机金属化合物如有机锂、锌、锡或硼。在一些情况中，这些反应可能需要过渡金属催化例如用Pd或Ni催化剂。相关的2-嘧啶砜用氰化物、丙二酸盐阴离子、未活化的烯醇盐或杂环基C亲核试剂例如1-甲基咪唑阴离子的取代，之前还报道用NaH或其它合适的碱在THF中制备(例如参见，ChemPharm Bull.1987,4972-4976.)。例如，式(I)和(Ia)化合物的类似物其中X是烷基砜，可以用1-甲基咪唑的阴离子置换，通过1-甲基咪唑用正丁基锂在溶剂如THF中在约-70℃下处理生成，得到在咪唑C-2上取代的C-烷基化产物。
为此，式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物其中X是R2或NHS(O)mR2，可以从6-方案7化合物通过使用合适的在式(I)和(Ia)中定义的"X"官能团取代砜获得。为了获得式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物其中X是S(O)mR2以及R2不是甲基，通过硫醇(R2SH)在相应的化合物6-方案7上取代砜，然后如果需要的话，用合适的氧化剂例如MCPBA或KMnO4氧化。在此所使用的合适的氧化方法包括使用一或两当量的间-氯过苯甲酸(mCPBA)或得到亚砜或砜。硫醚氧化成砜还可以通过OsO4和催化的叔胺N-氧化物。硫醚氧化的其它方法包括使用过氧化氢、其它过酸、氧气、臭氧、有机过氧化物、高猛酸钾和高猛酸锌、过硫酸钾和次氯酸钠。
8-方案7也可以通过在醇中在相应的醇钠存在下加热反式酯4-方案7制备。此反应的收率对于伯醇是非常高的，但是对于仲醇需要较长的反应时间。醇钠可以容易地由相应的醇和碱制备，例如钠或氢化钠。
反式酯4-方案7用SmI2还原得到还原的类似物11-方案7。该还原反应还可以在其它还原剂例如氢气、液氨中的锂、硼氢化镁或硼氢化钠在合适的有机溶剂中例如THF、乙醇或乙醚中进行。
酯11-方案7的成环反应可以使用甲醇钠在甲醇中进行，得到还原的类似物12-方案7。其它有机碱，例如钠、乙醇钠或TEA可以在合适的有机溶剂如甲醇、乙醇或二
Figure BDA00001891600601002
烷中使用。产物12-方案7还可以通过在合适的有机溶剂如甲苯、二甲苯或异丙醇中加热酯11-方案7到150℃获得。
方案7
Figure BDA00001891600601011
制备与本文那些类似的中间体的其它步骤，其中本领域熟练技术人员可以在WO 99/41253(现在是美国专利6,200,977)；US6,153,619；US 6,268,310；US 5,468,751；US 5,474,996和EP 1040831中找到。
式(VII)化合物的另一种制备的说明表示在下面的方案8中。
方案8
Figure BDA00001891600601021
式(A)、(A1)、(B)或(B1)化合物的制备可以由方案1-方案5中合适的中间体使用本领域技术人员已知的合适合成方法完成。这些类型的制备例如但不局限于表示在方案9中。通过化合物16(对于A或B)或3(对于A1或B1)与具有如方案9所示的合适结构的另一种试剂使用方法I反应，可以完成该制备。
方法I是-LG2用含结构单元-Y-H的合适化合物的取代。这可以通过在合适的溶剂中加热反应混合物完成。所述的加热方法可以选自常规的油浴或微波辐射。溶剂可以是CH2Cl2、DMSO、DMF、甲苯、苯、CH3CN或NMP。该反应可以存在或不存在碱。所述的碱的实例可以选自，但不局限于三乙胺、二异丙基乙胺、NaH、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、Li2CO3、Cs2CO3和吡啶。这种转化反应还可能需要存在催化量的含过渡金属(例如，Pd、Cu、Ni或W)的催化剂。这些催化剂包括，但不限于Pd/C、Pd(PPh3)4和PdCl2。具有Y=S(O)m或S(O)mC(Ry)(Rz)的化合物还可以通过氧化它们相应的具有Y=S或SC(Ry)(Rz)的化合物来制备。本文所使用的合适的氧化方法包括，但不限于mCPBA、臭氧、OsO4、H2O2、高猛酸钾和高猛酸锌。
方案9
Figure BDA00001891600601031
本发明的另一方面是式(X)的新中间体
Figure BDA00001891600601041
其中
R1是如被包括式(I)和(II)化合物中所定义取代的芳环；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分是任选被取代的；
R12'是C1-10烷基、芳基、杂芳基或芳烷基；
m是0或者是1或2的整数；和
Rg是C1-4烷基。
优选地，Rg是C1-4烷基，更优选甲基。
优选地，m是0或者是1或2的整数。更优选地，m是0或2。
本发明的另一方面是式(XI)的新中间体
Figure BDA00001891600601042
其中
R3、R12'、m和Rg如上面式(VII)所定义；和
R1是如式(III)化合物中所定义被取代的环。
本发明的另一方面是式(XII)的新中间体
Figure BDA00001891600601043
R3、R12'、m和Rg如上面式(VII)所定义；和
R1是如式(IV)化合物中所定义被取代的环。
本发明的另一方面是式(XIII)的新中间体
Figure BDA00001891600601051
其中R3、R12'、m和Rg如上面式(VII)所定义；和
R1是如式(V)化合物中所定义被取代的环。
本发明的另一方面是式(XIV)的新中间体
Figure BDA00001891600601052
其中R3、R12'、m和Rg如上面式(VII)所定义；和
R1是如式(VI)化合物中所定义被取代的环。
本发明的另一方面是式(XV)的新中间体
Figure BDA00001891600601053
其中
R1是如被式(I)或(II)中所定义取代的苯环；
R3是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分是任选被取代的；条件是当R3是氢时，那么R1不是氯；
m是0或者是1或2的整数；和
Rg是C1-4烷基。
在一种实施方案中，R3是任选取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基或芳基。
在另一种实施方案中，R3任选的取代基独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基或卤代烷基。
本发明的另一方面是式(XVI)的新中间体
Figure BDA00001891600601061
其中
R1如上面式(I)和(II)化合物所定义，以及R3、Rg和m是如式(VII)化合物所定义的任选取代的芳基或杂芳基部分。
本发明的另一方面是式(XVII)的新中间体
Figure BDA00001891600601062
其中
R1如上面式(III)和(VI)化合物所定义，以及R3、Rg和m是如式(VII)化合物所定义的任选取代的芳基或杂芳基部分。
本发明的另一方面是式(C)和(C1)的化合物：
Figure BDA00001891600601071
其中，
G1、G2、G3和G4如本文式(I)和(Ia)化合物所述；
m是0或者是1或2的整数；
Rg是C1-10烷基；
LG2是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个可以是被任选被取代的，并且如本文式(I)和(Ia)的化合物所定义。
在一种实施方案中，Rg是甲基。在另一种实施方案中，m是0或1。
本发明的另一方面是由下面结构表示的式(D)和(D1)的化合物：
Figure BDA00001891600601072
其中，
G1、G2、G3、G4和X如本文式(I)和(Ia)化合物所述；
LG2是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个可以是被任选被取代的(并且如本文式(I)和(Ia)的化合物所定义)。
本发明的另一方面是由下面结构表示的式(E)和(E1)的化合物：
Figure BDA00001891600601081
其中，
G1、G2、G3、G4、R1和(R1)g如本文式(I)和(Ia)的化合物所述；
m是0或者是1或2的整数；
Rg是C1-10烷基；
LG2是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个可以是被任选被取代的(并且如本文式(I)和(Ia)的化合物所定义)。
还应该承认，当R1部分在苯环的3-位被取代时，如式(II)和(IIa)的化合物所示，考虑式(F)和(F1)的类似组。对于本文中其余的通式，类似的中间体也被考虑，其中药效基团的C4位被各种杂芳基环，例如在此所述的式(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)等的G5/G6等取代。
本发明的另一方面是式(XVIII)的化合物：
其中
R1、R1′、g和R3如本文式(I)所定义。
本发明的另一方面是式(XIX)的化合物：
其中
R1、R1′、g和R3如本文式(II)所定义。
合成实施例
现在参照下列实施例来描述本发明，这些实施例仅用于解释而并非用来限定本发明的范围。所有温度均以摄氏温度给出，所有溶剂均为可获得的最高纯度的溶剂且如果必要所有反应均在无水条件下和氩(Ar)气环境中进行。
简写表
Figure BDA00001891600601101
在此所使用的其它缩写描述在ACS Style Guide(美国化学学会，Washington，DC，1986)中，其内容在此引入作为参考。
LC-MS实验条件：
液相色谱
系统：带SCL-10A控制器和双UV检测器的Shimadzu LC系统
自动进样器：带Valco六孔注射器的Leap CTC
柱子：Aquasil/Aquasil(C1840x1mm)
进样体积(uL):2.0
溶剂A：H2O,0.02%TFA
溶剂B：MeCN,0.018%TFA
梯度：线性的
通道A：UV214nm
通道B：ELS
Figure BDA00001891600601111
质谱仪：PE Sciex单四极LC/MS API-150
极性：阳极
捕获方式：侧面
一般方法
核磁共振光谱以400MHz使用Bruker AC400光谱仪记录。CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二甲亚砜，以及CD3OD是四氘代甲醇。化学位移以根据内标四甲基硅烷(TMS)或NMR溶剂的百万分之几(d)低磁场报导。NMR数据的缩写如下所示：s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，dd=双二重峰，dt=双三重峰，app=表观的，br＝宽峰。J表示以赫兹测定的NMR耦合常数。质谱采用一种使用电喷雾(ES)电离技术的仪器。所有温度以摄氏温度报道。
薄层层析使用Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60F-254薄层板。快速色谱和重力色谱都在E.Merck Kieselgel60(230-400目)硅胶上进行。制备性HPLC使用Gilson制备性系统用Luna5u C18(2)100A反相柱，用10-80梯度(0.1%TFA在乙腈中/0.1%含水TFA)或10-80梯度(乙腈/水)洗脱。在本申请中用于提纯的CombiFlash系统购自Isco,Inc。CombiFlash提纯使用预装的SiO2柱，254nmUV波长的检测器和混合溶剂进行。
用微波辐射对反应混合物加热在Smith Creator(购自Personal Chemistry,Forboro/MA,现在被Biotage拥有)、Emrys Optimizer(购自Personal Chemistry)或Explorer(由CEM Discover，Matthews/NC提供)微波上进行。
EDC偶合的一般方法
将所述的酸溶于CHCl3中，接着加入EDC(1.1当量(以下称"eq")。滴加所述的胺(2eq.)，接着滴加DMAP(cat.)，搅拌，直到反应结束为止。反应混合物用水洗涤。含水部分用乙酸乙酯萃取。所述的乙酸乙酯部分用盐水洗涤，并与其它的有机部分合并，干燥(MgSO4)，浓缩。
硫化物氧化的一般方法
将所述的硫化物溶于CHCl3中，接着加入mCPBA(1.5eq.)。将混合物搅拌30分钟(以下以下称"min")，然后用NaHCO3中止。有机部分用盐水洗涤接着干燥(MgSO4)。
亚砜/砜置换的一般方法
将所述的亚砜/砜溶于THF中，加入所述的胺(5eq.)，然后搅拌1小时。混合物在真空中进行浓缩。
实施例1
N-(环丙基甲基)-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺(
1a)4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA00001891600601131
向三氯氧磷(65mL，0.70mol)在三氯乙烯(46.5mL)中的溶液中缓慢地加入DMF(25mL，0.32mol)，以保持温度在5℃-10℃之间。然后，将所述的溶液升温至室温，接着分批加入6-羟基-2-(甲硫基)-4(1H)-嘧啶酮(25g，0.16mol)。所得反应混合物在80℃加热过夜，接着在真空中浓缩。将所得淤浆状残余物倒入到冰中，搅拌2小时，然后过滤，得到粗产物。将该粗产物再用己烷进行重结晶提纯，得到4,6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛(21.3g，61%)。1H-NMR(CDCl3)δ2.66(s,3H),10.4(s,1H)。
向4,6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛(10.0g，44.8mmol)在THF(250mL)中的溶液中加入2,6-二氟苯胺(5.35mL，49.3mmol，1.1eq)，接着加入Et3N(12.6mL，89.6mmol，2eq)。将反应混合物加热至55℃约22小时，接着浓缩。所得淤浆再溶于DCM(250mL)中并用H2O(2x100mL)洗涤，然后浓缩，并再用丙酮(2x10mL)洗涤，得到9.87g(70%)纯的4-氯-6-[(2,6-二氟苯基)氨基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛。LC-MS m/z316(M+H)+。
将4-氯-6-[(2,6-二氟苯基)氨基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛(200mg，0.63mmol)在DMF(4.0mL)和乙酸酐(2.0mL)中的溶液用微波(160℃)加热约30分钟。然后，将所得混合物浓缩。快速色谱法(EtOAc/己烷，1:5)提纯，得到标题化合物(109mg，51%)：LC-MS m/z340(M+H)+。
1b)3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸
Figure BDA00001891600601132
向搅拌下的3-碘-4-甲基苯甲酸(60g，0.22mol，1eq)在脱气DMF(1400mL，23.3vol.)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(81.4g,0.32mol,1.4eq)，接着加入乙酸钾(112g，1.14mole，5eq)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(18.7g，0.02mole，0.1eq)。将所得混合物置于氮气中并在黑暗下加热至80℃过夜。然后，将混合物在高真空中浓缩，接着将残余物在EtOAc和2M HCl之间进行分配。然后，将混合物过滤并分离层。水相用DCM再萃取。然后，合并的有机物用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到褐色固体，将该褐色固体放于二氧化硅塞上，然后用2:1环己烷:乙酸乙酯洗脱。然后，合并馏分，蒸发，得到褐色泡沫，将该褐色泡沫用环己烷研制，过滤收集，然后在真空中干燥，得到4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸。δ.(CDCl3)8.50-8.49(1H,d),8.04-8.02(1H,dd),7.27-7.25(1H,d),2.61(3H,s),1.36(12H,s)
向在耐压烧瓶(500mL，Chemglass)中的4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.70g，5.00mmol)在DME(150mL)和H2O(50mL)中的溶液中加入4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(1.97g，7.50mmol)和K2CO3(4.15g，30.0mmol)。所得混合物用氩气脱气5分钟，与Pd(PPh3)4(0.232g，0.20mmol)混合，接着用预热油浴(160℃)在剧烈搅拌下加热30分钟。反应混合物通过硅藻土过滤，在真空中浓缩以除去DME。然后，将它与EtOAc(200mL)和AcOH(2.5mL)混合，接着摇动。分离层。收集有机层，再用盐水(70mL)洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，浓缩，通过快速色谱法提纯(用DCM负载柱，流动相EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的标题化合物2.15g(98%)。LC-MS(ES)m/z440(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.27(s,3H),2.31(s,3H),6.71(d,J=9.6Hz,1H),7.28(t,J=8.2Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.64(m,2H),8.00(d,J=1.6Hz,1H),8.14(dd,J1=7.6Hz,J2=1.6Hz,1H)。
1c)N-(环丙基甲基)-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(246.0mg，0.5mmol)在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中加入DMAP(122.0mg，1.0mmol)、EDC(115.0mg，0.6mmol)、HOBT(81.0mg，0.6mmol)和1-环丙基甲基胺(71.0mg，1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌约14小时，接着浓缩。然后，它用H2O(5.0mL)和EtOAc(10.0mL)稀释。分离有机层，水层用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。然后通过CombiFlash system(己烷:乙酸乙酯=3:1)提纯，得到N-(环丙基甲基)-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺(210.0mg,85%):LC-MS m/z 493(M+H)+,2.33分钟(保留时间)。
Figure BDA00001891600601152
向N-(环丙基甲基)-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺(493.0mg，1.0mmol)在CH2Cl2(15.0mL)中的溶液中加入m-CPBA(449.0mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌约12小时，接着浓缩。它用H2O(5.0mL)和EtOAc(20.0mL)稀释。分离有机层，水层用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。通过CombiFlash system(己烷:EtOAc=4:1)提纯，得到标题砜化合物(490.0mg,93%):LC-MS m/z 526(M+H)+,2.00分钟(保留时间)。
1d)N-(环丙基甲基)-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601161
向N-(环丙基甲基)-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-甲基砜-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺(50.0毫克(以下称"mg")、0.095毫摩尔(以下称"mmol"))在THF(5.0毫升(以下称"mL"))中的溶液中加入2-氨基-3-丙二醇(10.0mg，0.105mmol，1.1eq)。反应混合物在室温下搅拌约4小时(以下称"h")，接着浓缩。然后通过CombiFlash system(DCM:MeOH=1:10)提纯，得到标题化合物：LC-MS m/z536(M+H)+,1.70分钟(保留时间)。
实施例2
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
2a)4-{[4-(5-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-哌啶羧酸(1,1-二甲基乙基)酯
Figure BDA00001891600601162
由N-(环丙基甲基)-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-甲基砜-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺和4-氨基-1-哌啶羧酸(1,1-二甲基乙基)酯，按照实施例1d的步骤，制得标题化合物。
2b)N-(环丙基甲基)-3-[8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601171
向4-{[4-(5-{[(环丙基甲基)-氨基]羰基}-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-哌啶羧酸(1,1-二甲基乙基)酯在THF(2mL)中的溶液中加入TFA(3.0mL)。将反应混合物搅拌约12小时，接着浓缩。残余物与H2O(5.0mL)和EtOAc(20.0mL)混合，所得混合物用2.5N NaOH水溶液(以下称"aq")碱化。分离有机层，水层用EtOAc(3x15mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。然后，通过CombiFlash system(DCM:MeOH=10:1)提纯，得到标题化合物：LC-MS m/z545(M+H)+,1.65分钟(保留时间)。
实施例3
N-(环丙基甲基)-3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601181
由N-(环丙基甲基)-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-甲基砜-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺和2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺，如实施例1d中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 601(M+H)+,1.75分钟(保留时间)
实施例4
N-(环丙基甲基)-3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601182
由N-(环丙基甲基)-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-甲基砜-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺和N-甲基-1,2-乙二胺，如实施例1d中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 519(M+H)+,1.60分钟(保留时间)。
实施例5
N-(环丙基甲基)-3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601191
由N-(环丙基甲基)-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-甲基砜-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺和(1H-咪唑-2-基甲基)胺二盐酸盐，如实施例1d中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 542(M+H)+,1.61分钟(保留时间)。
实施例6
3-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601192
由N-(环丙基甲基)-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-甲基砜-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺和[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯，如实施例2中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 519(M+H)+,1.62分钟(保留时间)。
实施例7
N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺7a)4-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA00001891600601201
向3-碘-4-甲基苯胺(110.0mg，0.47mmol)在二
Figure BDA00001891600601202
烷(1.0mL)中的溶液中加入(在氩气中)三乙胺(0.26mL，1.86mmol)、双乙酸钯(5.2mg，0.023mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(33.0mg，0.093mmol)和频哪醇硼烷(0.20mL，1.40mmol)。混合物在约80℃下搅拌约1小时，冷却至室温(rt)，接着加入水(0.2mL)、八水氢氧化钡(440.0mg，1.40mmol)和4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(180.0mg，0.47mmol)。将混合物在约100℃下在搅拌下加热约1小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤，接着用盐水(5.0mL)稀释。然后，混合物用CH2Cl2(3x10mL)萃取。将合并的有机相在Na2SO4中干燥，过滤，然后浓缩。然后，通过CombiFlash system提纯，得到标题化合物(155.0mg，75%)：LC-MS m/z 411(M+H)+，2.60分钟(保留时间)。
7b)N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺
在0℃下，向4-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(411.0mg，1.0mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入Et3N(200.0mg，2.0mmol，2.0eq)、DMAP(5.0mg，0.2mmol，0.2eq)和2-噻吩碳酰氯(292.0mg，2.0mmol，2.0eq)。加毕后，将反应混合物在环境温度下搅拌约14小时。所述的混合物浓缩并与H2O(5.0mL)和EtOAc(20.0mL)混合。分离有机层，水层用EtOAc(3x 15mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。然后，通过CombiFlashsystem(己烷:EtOAc=4:1)提纯，得到标题化合物：LC-MS m/z 521(M+H)+,2.57分钟(保留时间)。
7c)N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺
Figure BDA00001891600601211
向N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺(521.0mg，1.0mmol)在CH2Cl2(15.0mL)中的溶液中加入m-CPBA(449.0mg，2.0mmol，2.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌约14小时，浓缩，接着与H2O(5.0mL)和EtOAc(20.0mL)混合。分离有机层，水层用EtOAc(3x15mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。然后，通过CombiFlash system(己烷:EtOAc；4:1)提纯，得到标题化合物：LC-MS m/z 553(M+H)+,2.30分钟(保留时间)。
7d)N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺
Figure BDA00001891600601212
由N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺和4-氨基-1-哌啶羧酸(1,1-二甲基乙基)酯，如实施例2中所述，制得标题化合物。LC-MS m/z 573(M+H)+,1.90分钟(保留时间)。
实施例8
N-{3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺
Figure BDA00001891600601221
由N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺和4-哌啶基氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯，如实施例2中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 573(M+H)+,1.90分钟(保留时间)。
实施例9
N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-2-噻吩甲酰胺
由N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺和2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺，如实施例1d中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 629(M+H)+,2.0分钟(保留时间)。
实施例10
N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-2-噻吩甲酰胺
Figure BDA00001891600601231
由N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺和(1H-咪唑-2-基甲基)胺二盐酸盐，如实施例1d中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 570(M+H)+,1.70分钟(保留时间)。
实施例11
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-2-噻吩甲酰胺
由N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺和(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯，如实施例2中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 547(M+H)+,1.80分钟(保留时间)。
实施例12
N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-4-氟-3-甲基苯甲酰胺
12a)N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-4-氟-3-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601241
由4-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮和4-氟-3-甲基苯甲酰氯，如实施例7b中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 547(M+H)+,2.70分钟(保留时间)。
12b)N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-4-氟-3-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601242
由N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-4-氟-3-甲基苯甲酰胺和m-CPBA，如实施例7c中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 580(M+H)+,2.40分钟(保留时间)。
12c)N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-4-氟-3-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601251
由N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-4-氟-3-甲基苯甲酰胺和4-氨基-1-哌啶羧酸(1,1-二甲基乙基)酯，如实施例2中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 599(M+H)+,1.98分钟(保留时间)。
实施例13
N-{3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-4-氟-3-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601252
由N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-4-氟-3-甲基苯甲酰胺和4-哌啶基氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯，如实施例2中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 599(M+H)+,1.99分钟(保留时间)。
实施例14
6-氯-N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-吡啶甲酰胺
14a)6-氯-N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00001891600601261
由4-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮和6-氯-3-吡啶碳酰氯，如实施例7b中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 550(M+H)+,2.63分钟(保留时间)。
14b)6-氯-N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00001891600601262
由6-氯-N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-吡啶甲酰胺和m-CPBA，如实施例7c中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 582(M+H)+,2.30分钟(保留时间)。
14c)6-氯-N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-吡啶甲酰胺
由6-氯-N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-吡啶甲酰胺和4-氨基-1-哌啶羧酸(1,1-二甲基乙基)酯，如实施例2中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 602(M+H)+,1.75分钟(保留时间)。
实施例15
N-{3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-6-氯-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00001891600601272
由6-氯-N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-吡啶甲酰胺和4-哌啶基氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯，如实施例2中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 602(M+H)+,1.75分钟(保留时间)。
实施例16
6-氯-N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00001891600601281
由6-氯-N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-吡啶甲酰胺和2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺，如实施例1d中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 658(M+H)+,1.92分钟(保留时间)。
实施例17
6-氯-N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺
Figure BDA00001891600601282
由6-氯-N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-吡啶甲酰胺和(1H-咪唑-2-基甲基)胺二盐酸盐，如实施例1d中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 599(M+H)+,1.92分钟(保留时间)。
实施例18
N-环丙基-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺18a)3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸
Figure BDA00001891600601283
将苯甲酸(1.54g，0.01mol)溶于三氟甲磺酸(10mL)中并冷却至约0℃。在6h内，将NIS(2.25g，0.01mol)分若干批加入，同时保持反应温度在约0℃。将混合物温热至rt过夜。然后，将反应混合物倾倒到冰上并用乙酸乙酯萃取(3x)。有机层洗涤(NA2S2O5)，接着浓缩。粗产物直接使用。
18b)N-环丙基-3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601291
将实施例18a的粗酸(~1.5g)溶于亚硫酰氯(75mL)中并加热到80℃约2小时。然后，将混合物冷却至室温，接着在N2中搅拌过夜。将混合物在真空中进行浓缩并溶于15mL DCM中。Na2CO3(3g)与环丙基胺(0.69mL，0.01moles(以下称"mol"))一起加入。将混合物搅拌过夜并通过快速色谱法提纯(5%MeOH/CH2Cl2)，得到0.904g标题化合物。
18c)N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601292
将实施例18b的磺代化合物(0.904g，2.83mmol)溶于DMF(30mL)中。加入二-pinicalato-二硼烷(1.44g，2.83mmol)，接着加入PdCl2.dppf(55mg)和乙酸钾(1.38g，14.15mmol)。将混合物搅拌约18小时，在真空中进行浓缩，通过快速色谱法提纯，得到标题化合物(60mg)。
18d)4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA00001891600601301
向4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.7mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入m-CPBA(0.63g，4.0mmol)。所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后在真空中浓缩。快速色谱法(EtOAc/己烷，1：3)提纯，得到4-氯-2-甲基亚磺酰基-8-(2,6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(88%)：LC-MS m/z356(由于甲醇的溶剂解,M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.85(s,3H),7.03(d,J=9.6Hz,1H),7.15(m,2H),7.53(m,1H),8.18(d,J=9.6Hz,1H)。
将4-氯-2-甲基亚磺酰基-8-(2,6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.75mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液与丝氨醇(0.075g，0.82mmol)和Et3N(0.21mL，1.5mmol)在DMF(0.75mL)中的溶液混合。所得混合物在室温下搅拌约1小时，然后在真空中浓缩。快速色谱法(EtOAc：己烷，3：1)提纯，得到标题化合物4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基-甲基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(42%)：LC-MS m/z383(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.95(s,br,2H),3.90(m,br，5H),6.05(m,br，1H),6.56(d,J=9.6Hz,1H),7.10(m,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.94(d,J=9.6Hz,1H)。
18e)N-环丙基-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601302
将所述的氯化物(0.056g，0.17mmol)、硼酸酯(0.065g，0.17mmol)、K2CO3(0.07g，0.51mmol)和四(三苯基膦)钯(10mg，0.05eq)溶于二烷/水(3:1，10mL)中，接着加热到约100℃约3小时。混合物浓缩，通过反相HPLC提纯，得到标题化合物(9mg，黄色粉末，mp 214.2-217.5)：LC-MS m/z540(M+H)+,1.69分钟(保留时间)。HPLC表明纯度为96%。
实施例19
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
19a)3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601311
由3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸和4-氟苯胺，按照如上面一般实验部分中所公开的EDC偶合的一般步骤，制得标题化合物。粗反应混合物通过快速色谱法提纯(EtOAc:己烷，2:1)，得到标题化合物(0.125g，34%)。
19b)3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601312
按照如上面所公开的硫化物氧化的一般方法，制备标题化合物(0.105g，79%)。
19c)3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601321
按照如上面所公开的亚砜/砜/砜置换的一般方法，制得标题化合物。浓缩的反应混合物通过反相HPLC提纯，得到白色固体形式的所需化合物(43mg，39%)：LC-MS m/z576(M+H)+,1.89分钟(保留时间)。HPLC(254nm)表明纯度为90%。
实施例20
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601322
使用用于制备酰胺的2-苯基乙胺，按照如实施例19中所述的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z586(M+H)+,1.82分钟(保留时间)。
实施例21
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基丙基)苯甲酰胺21a)N-环丙基-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601331
将所述的硼酸酯(0.683g，2.27mmol)、氯化物(0.768g，2.27mmol)、K2CO3(0.941g，6.81mmol)和四(三苯基膦)钯(131mg，0.11mmol)溶于二
Figure BDA00001891600601332
烷/水(3:1)中并在回流下加热约4小时。然后，将反应混合物导入到乙酸乙酯中并用水、盐水洗涤，接着用Na2SO4干燥。浓缩后的混合物通过快速色谱法提纯，得到所需产物(0.6g，55%)。
21b)N-环丙基-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601333
根据如上所公开的硫化物氧化的一般方法，制得标题化合物。浓缩，得到黄色粉末形式的所需产物(0.3g，49%)。
21c)3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基丙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601341
按照如上面所公开的亚砜/砜/砜置换的一般方法，制得标题化合物。将浓缩的反应混合物用DMSO/水析出，接着过滤。获得白色固体形式的所需产物(m.p.326.3-327.9)，HPLC表明纯度为95%(55mg，45%)：LC-MS m/z587(M+H)+,1.74分钟(保留时间)。
实施例22
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601342
由化合物N-环丙基-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺和4-哌啶胺，按照上面所公开的亚砜/砜/砜置换的一般方法，制得标题化合物。将浓缩的反应混合物用乙酸乙酯/己烷析出，接着过滤。获得黄色固体形式的所需产物(75mg，100%)，HPLC表明纯度为94%：LC-MS m/z531(M+H)+,1.65分钟(保留时间)。
实施例23
N-环丙基-3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601351
将N-环丙基-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺(0.1g，0.2mmol)溶于DMF(10mL)中，加入(1H-咪唑-2-基甲基)胺二盐酸盐(0.053g，0.4mmol)，接着加入三乙胺(0.167mL，1.2mmol)。混合物加热到约60℃约3小时。反应通过LCMS确定是否完成，然后将粗混合物通过反相HPLC提纯。HPLC表明纯度为95%(254nm)，获得白色粉末形式的所需产物(54mg，50%)：LC-MS m/z 528(M+H)+,1.45分钟(保留时间)。
实施例24
N-环丙基-3-(8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[2-(丙基氨基)乙基]氨基}-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601352
由N-环丙基-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺和N-丙基-1,2-乙二胺，按照上面所公开的亚砜/砜置换的一般方法，制得标题化合物。浓缩的反应混合物通过反相HPLC提纯。获得黄色固体形式的所需产物(m.p.120-134)，HPLC表明纯度为>95%(65mg，45%)：LC-MS m/z 533(M+H)+,1.84分钟(保留时间)。
实施例25
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基丙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601361
由N-环丙基-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺和N,N'-二甲基-1,2-乙二胺，按照上面所述的亚砜/砜置换的一般方法，制得标题化合物。浓缩的反应混合物通过反相HPLC提纯。获得灰白色固体形式的所需产物(m.p.214.7-217.5℃)，HPLC表明纯度为>95%(69mg，67%)：LC-MS m/z 519(M+H)+,1.54分钟(保留时间)。
实施例26
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601362
由所述的酸3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸按照实施例19的步骤使用用于制备酰胺的2-(4-氟苯基)乙胺和用于置换反应的2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺，制得标题化合物：LC-MS m/z 669(M+H)+,2.03分钟(保留时间)。
实施例27
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺
由3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸按照实施例19的步骤使用用于制备酰胺的(环丙基甲基)胺和用于置换反应的4-哌啶胺，制得标题化合物：LC-MS m/z 545(M+H)+,1.63分钟(保留时间)。
实施例28
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601372
由3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸按照实施例19的步骤使用用于制备酰胺的2-苯基乙胺和用于置换反应的2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺，制得标题化合物：LC-MS m/z651(M+H)+,1.87分钟(保留时间)。
实施例29
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺
由3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸按照实施例19的步骤使用用于制备酰胺的2-苯基乙胺和用于置换反应的(2-氨基乙基)甲胺，制得标题化合物：LC-MS m/z 569(M+H)+,1.69分钟(保留时间)。
实施例30
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601382
由3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸按照实施例19的步骤使用用于制备酰胺的2-苯基乙胺和用于置换反应的(1H-咪唑-2-基甲基)胺二盐酸盐，制得标题化合物：LC-MS m/z592(M+H)+,1.77分钟(保留时间)。
实施例31
N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺
31a)N-(3-碘-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺
Figure BDA00001891600601391
将3-噻吩羧酸(2.0g，15.6mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，接着加入2滴DMF。将混合物冷却至约0℃，缓慢加入草酰氯(1.5mL，17.1mmol)，然后将其温热至室温。在温热期间，观察到有气体逸出。将3-甲基-4-碘代苯胺(5.45g，23.5mmol)、4滴吡啶和K2CO3(2.58g，18.7mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中并冷却至约0℃。约1h后，将所述的酰氯混合物缓慢加入到冷却的苯胺混合物中并温热至室温，然后搅拌约18小时。所得混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩至一种褐色油。粗物质通过快速色谱法提纯(10-30%乙酸乙酯在己烷中)，得到灰白色固体形式的所需产物(1.56g，29%)。
31b)N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-噻吩甲酰胺
Figure BDA00001891600601392
将实施例31a的碘化物(1.56g，4.5mmol)、二(频哪醇)二硼烷(2.3g，9.0mmol)、乙酸钾(2.21g，22.5mmol)和PdCl2.dppf(0.15g，0.225mmol)溶于DMF(50mL)中，接着加热到约85℃约24小时。然后，混合物浓缩至一种油，接着加入乙酸乙酯和水。有机部分用盐水洗涤接着干燥(Na2SO4)。浓缩后的有机层通过快速色谱法提纯，得到所需产物(0.212g，13%)。
31c)N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
Figure BDA00001891600601401
由实施例31b的化合物，根据实施例1b的步骤，制得标题化合物。快速色谱法提纯，接着重结晶(乙酸乙酯)，得到所需化合物(0.292g，90%)。
31d)N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
Figure BDA00001891600601402
由实施例31c的化合物，根据硫化物氧化的一般方法，制得标题化合物。获得所需化合物(0.08g，63%)，不需要提纯。
31e)N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺
Figure BDA00001891600601403
由N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺和2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺，根据如上所述的亚砜/砜置换的一般方法，制得标题化合物。浓缩的反应混合物用乙腈成淤浆，接着过滤。该固体用甲醇/水重结晶，得到结晶固体形式的所需产物(0.2g，16%)。HPLC表明纯度>99%：LC-MS m/z629(M+H)+,1.86分钟(保留时间)。
31f)N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺盐酸盐
将IPA(5mL)加入到N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺(196.5mg)中并加热到约60℃。加入盐酸(1.1eq；1M在水中)，溶液几乎澄清。在约60℃下几分钟后，已经开始结晶，然后冷却至RT。在rt下搅拌约3小时，然后过滤，用IPA洗涤，干燥，得到标题化合物(160.9mg)。
31g)N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺4-甲苯磺酸盐
将IPA(5mL)加入到N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺(203.2mg)中并加热到60℃。加入对甲苯磺酸(1.1eq；1M在水中)，溶液几乎澄清。在约60℃下几分钟后，冷却至rt。在rt下搅拌约3小时，然后过滤，用IPA洗涤，在真空干燥箱中在50℃下干燥，得到标题化合物(123.9mg)。熔点(用DSC测试)是335℃。
31h)N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺甲磺酸盐
将320μL的CH3CN加入到N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺(16.0mg)中并加热到约60℃。加入甲磺酸(1.1eq；1M在IPA中)，除微量粘在底部外，溶液澄清。在约60℃下几分钟后，冷却至rt。得到许多白色沉淀。在rt下搅拌过夜。第二天，过滤，干燥，得到标题化合物(3.5mg)。熔点(用DSC测试)是331℃。
31i)N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺氢溴酸盐
将400uL丙酮加入到N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺(9.8mg)中，大部分溶解。加入氢溴酸(1.1eq；1M在水中)。约2.5周后，看见少量的晶体。松开盖子并让其蒸发过夜。第二天，产生更多的晶体。向其中加入之前的50uL丙酮，过滤，干燥，得到标题化合物。
31j)N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺硫酸盐
将400uL的丙酮加入至N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺(9.1mg)中，大部分溶解。加入硫酸(1.1eq；1M在水中)。约2.5周后，看见许多晶体，将其过滤，干燥，得到标题化合物。
实施例32
N-{3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
Figure BDA00001891600601421
由N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺和4-哌啶胺，根据如上所述的亚砜/砜置换的一般方法，制得标题化合物。浓缩的反应混合物通过反相HPLC提纯，得到淡褐色粉末形式的所需化合物(0.041g，32%)。HPLC表明该物质的纯度>95%(m.p.183.8-187.9):LC-MS m/z573(M+H)+,1.79分钟(保留时间)。
实施例33
3-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601431
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(50mg，0.09mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入N-甲基-1,2-乙二胺(0.044mL，0.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。然后，快速色谱法(90%CH2Cl2/7%MeOH/3%NH4OH)提纯，得到标题化合物(8.0mg，16%)。LC-MS(ES)m/z559(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.35(s,3H),2.65(m,1H),2.86(m,1H),2.92(m,1H),3.26(m,1H),3.35(m,1H),3.40(m,1H),3.77(m,1H),6.36(d,1H),7.14(m,2H),7.25(m,2H),7.52(d,1H),7.59(d,1H),7.62(m,1H),7.71(m,2H),7.92(s,1H),8.06(d,1H)。
实施例34
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601432
由3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸，按照实施例19的步骤，使用制备酰胺的2-2-丙胺和取代反应的N,N,N'-三甲基-1,3-丙二胺，制得标题化合物(88%)。LC-MS(ES)m/z549(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d,6H),1.60(m,1H),1.80(m,1H),2.06(m,1H),2.22(m,6H),2.33(m,4H),2.86(m,1H),3.19(m,2H),3.40(m,1H),3.70(m,1H),4.30(m,1H),6.00(m,1H),6.33(d,1H),7.10(t,2H),7.30(m,2H),7.42(d,1H),7.48(m,1H),7.66(s,1H),7.85(d,1H)。
实施例35
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-噻吩甲酰胺
Figure BDA00001891600601441
向4-氯-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8-(2,4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(40.0mg，0.105mmol)在二
Figure BDA00001891600601442
烷/H2O(3:1，4.8mL)中的溶液中加入N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-噻吩甲酰胺(53.9mg，0.157mmol)和K2CO3(58.0mg，0.420mmol)。所得混合物用氩气鼓入5分钟，然后加入Pd(PPh3)4(2.4mg，0.0021mmol)。将反应管密封并在"Smith Creator"中加热(微波，150℃)约15分钟。将混合物在真空中浓缩。然后，快速色谱法(EtOAc/己烷，3:1)提纯，得到标题化合物(50.0mg，85%)：LC-MS(ES)m/z564(M+H)+,1H-NMR(MeOD)δ2.24(s,3H),3.63(m,5H),6.38(m,1H),7.22(m,2H),7.39(d,1H),7.65(m,6H),8.24(s,1H)。
实施例36
N-环丙基-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601451
由4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，按照实施例35的步骤，使用用于Suzuki交互偶合反应的3-N-环丙基-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(29.6mg，55%)，制得标题化合物：LC-MS(ES)m/z522(M+H)+,1H-NMR(MeOD)δ0.65(m,2H),0.81(m,2H),2.31(s,3H),2.87(m,1H),3.64(m,5H),6.39(m,1H),7.25(m,2H),7.45(d,1H),7.51(d,1H),7.59(m,1H),7.78(m,1H),7.91(m,1H)。
实施例37
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-异喹啉甲酰胺三氟乙酸酯
37a)4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-8-(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
Figure BDA00001891600601452
由4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，按照实施例18e的步骤，制得标题化合物。
37b)N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-异喹啉甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601461
向异喹啉-3-羧酸(11.5mg，0.066mmol，1eq)中加入在DMF(250uL)中的HATU(38.02mg，0.1mmol，1.5eq)。然后，加入DIPEA(34.84uL，0.2mmol，3eq)。然后，将所得混合物静置约5分钟，接着加入4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-8-(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(30.23mg，0.066mmol，1eq)。摇动所得混合物，以确保试剂的有效混合，然后让其静置过夜。然后，在真空中除去溶剂。将残余物溶于甲醇中，然后置于氨基丙基SPE下，用甲醇冲洗柱子。然后，SPE的洗脱液用NaOH(2M，200uL)处理，接着将混合物静置约1hr。接着用HCl(2M，200uL)处理，在真空中除去溶剂。残余物用MDAP提纯。LC-MS m/z609(M+H)+,3.31分钟(保留时间)。
实施例38
6-氯-N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-吡啶甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601462
由6-氯-3-吡啶羧酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MSm/z 593(M+H)+,2.99分钟(保留时间)。
实施例39
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-2-羟基-1-萘甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601471
由2-羟基-1-萘羧酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MSm/z 624(M+H)+,3.37分钟(保留时间)。
实施例40
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-4-氟-1-萘甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601472
由4-氟-1-萘羧酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z626(M+H)+,3.32分钟(保留时间)。
实施例41
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-5-甲基-2-吡嗪甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601481
由5-甲基-2-吡嗪羧酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MSm/z 574(M+H)+,2.86分钟(保留时间)。
实施例42
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-1H-吲哚-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601482
由1H-吲哚-5-羧酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MSm/z 597(M+H)+,3.06分钟(保留时间)。
实施例43
3-氨基-N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601491
由3-氨基苯甲酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z573(M+H)+,2.77分钟(保留时间)。
实施例44
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601492
由1H-吲哚-7-羧酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MSm/z 597(M+H)+,3.27分钟(保留时间)。
实施例45
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-2-(3-甲基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601501
由(3-甲基苯基)乙酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MSm/z 586(M+H)+,3.15分钟(保留时间)。
实施例46
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3,4-二甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601502
由3,4-二甲基苯甲酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MSm/z 586(M+H)+,3.25分钟(保留时间)。
实施例47
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-氟-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601511
由3-氟-4-甲基苯甲酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MSm/z 590(M+H)+,3.23分钟(保留时间)。
实施例48
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3,5-二羟基-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601512
由3,5-二羟基-4-甲基苯甲酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 604(M+H)+,2.88分钟(保留时间)。
实施例49
2-(2,3-二氟苯基)-N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]乙酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601521
由(2,3-二氟苯基)乙酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MSm/z 608(M+H)+,3.12分钟(保留时间)。
实施例50
2-(3,5-二氟苯基)-N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]乙酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601522
由(3,5-二氟苯基)乙酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MSm/z 608(M+H)+,3.17分钟(保留时间)。
实施例51
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
由1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 562(M+H)+,2.65分钟(保留时间)。
实施例52
4-[(3-{[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]氨基}-3-氧代丙基)氨基]-4-氧代丁酸三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601532
由3-(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)-丙酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 607(M+H)+,2.56分钟(保留时间)。
实施例53
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601541
由1H-吡唑-3-羧酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MSm/z 548(M+H)+,2.74分钟(保留时间)。
实施例54
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601542
由2-噻吩羧酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z564(M+H)+,3.03分钟(保留时间)。
实施例55
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-2-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]乙酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601551
由[(2,2,2-三氟乙基)氧基]乙酸，按照实施例37b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 594(M+H)+,2.96分钟(保留时间)。
实施例56
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
56a)4-甲基-N-丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601552
向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸(524mg，2mmol，1eq)中加入在DMF(5mL)中的HBTU(642mg，2mmol，1eq)。然后，分批加入DIPEA(700uL，4mmol，2eq)，每批100uL。10分钟后，加入丙胺(328uL，4mmol，2eq)，接着将混合物在室温下搅拌过夜。然后，在真空中除去溶剂。然后，将残余物溶于氯仿中并用氨基丙基SPE提纯：LC-MS m/z 304(M+H)+，3.37分钟(保留时间)。
56b)3-[8-(2,6-二氟-苯基)-2-甲硫基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基-苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601561
向在异丙醇(6mL)中的4-氯-8-(2,6-二氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7酮(200mg，0.589mmol，1eq)和4-甲基-N-丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(268mg，0.883mmol，1.5eq)中加入在水(1.5mL)中的碳酸氢钠(148mg，1.76mmol，3eq)。然后，反应混合物用氮气吹扫，接着加入四(三苯基膦)-钯(0)(34mg，0.029mmol，5mol%)。然后，将混合物加热到约80℃过夜。然后，将混合物冷却至室温，接着在真空中除去溶剂。然后，残余物在Flashmaster 2TM上提纯：LC-MS m/z481(M+H)+,3.34分钟(保留时间)。
56c)3-[8-(2,6-二氟-苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基-苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601562
将3-[8-(2,6-二氟-苯基)-2-甲硫基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基-苯甲酰胺(204mg，0.426mmol，1eq)悬浮在乙腈(6mL)中。将该悬浮液加入到搅拌下的
Figure BDA00001891600601563
(786mg，1.28mmol，3eq)在水(3mL)中的悬浮液中。所得混合物在约40℃下搅拌过夜。然后，反应混合物在二氯甲烷和焦亚硫酸钠(10%水溶液)之间进行分配。然后，分离层，有机层在硫酸镁上干燥，过滤，然后蒸发，得到标题化合物：LC-MS m/z 513(M+H)+,2.9分钟(保留时间)。
56d)3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601571
由实施例56c的化合物和(2-氨基乙基)甲胺，按照实施例31e的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 507(M+H)+,2.31分钟(保留时间)。
实施例57
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601572
使用制备酰胺的2-丙胺和用于置换的(2-氨基乙基)甲胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 507(M+H)+,2.3分钟(保留时间)。
实施例58
N-环戊基-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
使用制备酰胺的环戊胺和用于置换的(2-氨基乙基)甲胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 533(M+H)+,2.43分钟(保留时间)。
实施例59
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601582
使用制备酰胺的苄胺和用于置换的(2-氨基乙基)甲胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 555(M+H)+,2.48分钟(保留时间)。
实施例60
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601591
使用制备酰胺的4-氟苯胺和用于置换的(2-氨基乙基)甲胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 559(M+H)+,2.55分钟(保留时间)。
实施例61
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601592
使用制备酰胺的1,3-噻唑-2-胺和用于置换的(2-氨基乙基)甲胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 548(M+H)+,2.41分钟(保留时间)。
实施例62
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601601
使用制备酰胺的2-丙胺和用于置换的2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 589(M+H)+,2.46分钟(保留时间)。
实施例63
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601602
使用制备酰胺的丙胺和用于置换的2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 589(M+H)+,2.47分钟(保留时间)。
实施例64
N-环戊基-3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601611
使用制备酰胺的环戊胺和用于置换的2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 615(M+H)+,2.58分钟(保留时间)。
实施例65
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601612
使用制备酰胺的苄胺和用于置换的2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 637(M+H)+,2.63分钟(保留时间)。
实施例66
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601621
使用制备酰胺的4-氟苯胺和用于置换的2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 641(M+H)+,2.71分钟(保留时间)。
实施例67
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601622
使用制备酰胺的1,3-噻唑-2-胺和用于置换的2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 630(M+H)+,2.57分钟(保留时间)。
实施例68
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601631
使用制备酰胺的2-丙胺和用于置换的4-哌啶胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 533(M+H)+,2.42分钟(保留时间)。
实施例69
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601632
使用制备酰胺的丙胺和用于置换的4-哌啶胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 533(M+H)+,2.43分钟(保留时间)。
实施例70
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-环戊基-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601641
使用制备酰胺的环戊胺和用于置换的4-哌啶胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 559(M+H)+,2.53分钟(保留时间)。
实施例71
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601642
使用制备酰胺的苄胺和用于置换的4-哌啶胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 581(M+H)+,2.59分钟(保留时间)。
实施例72
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601651
使用制备酰胺的4-氟苯胺和用于置换的4-哌啶胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 585(M+H)+,2.67分钟(保留时间)。
实施例73
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601652
使用制备酰胺的1,3-噻唑-2-胺和用于置换的4-哌啶胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 574(M+H)+,2.53分钟(保留时间)。
实施例74
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601661
使用制备酰胺的2-丙胺和用于置换的(1H-咪唑-2-基甲基)胺，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 530(M+H)+,2.25分钟(保留时间)。
实施例75
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601662
使用制备酰胺的丙胺和用于置换的(1H-咪唑-2-基甲基)胺盐酸盐，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 530(M+H)+,2.26分钟(保留时间)。
实施例76
N-环戊基-3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601671
使用制备酰胺的环戊胺和用于置换的(1H-咪唑-2-基甲基)胺盐酸盐，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 556(M+H)+,2.38分钟(保留时间)。
实施例77
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601672
使用制备酰胺的苄胺和用于置换的(1H-咪唑-2-基甲基)胺盐酸盐，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 578(M+H)+,2.44分钟(保留时间)。
实施例78
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601681
使用制备酰胺的4-氟苯胺和用于置换的(1H-咪唑-2-基甲基)胺盐酸盐，按照实施例56的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z582(M+H)+,2.52分钟(保留时间)。
实施例79
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
79a)3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601682
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(440mg，1.00mmol)在DMF(15mL)中的溶液与DIEA(0.697mL，4.0mmol)、HATU(418mg，1.1mmol)和2-氨基噻唑(150mg，1.5mmol)混合。反应混合物搅拌过夜，用H2O(0.5mL)稀释，在真空中浓缩以除去DMF。然后，快速色谱法(用DCM负载柱，流动相EtOAc/己烷)提纯，得到白色固体形式的标题化合物425mg(81%)。MS(ES)m/z522(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.25(s,3H),2.37(s,3H),6.65(d,J=6.0Hz,1H),6.95(d,J=3.6Hz,1H),7.15(t,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=3.6Hz,1H),7.46(d,J=9.6Hz,1H),7.54(m,2H),7.96(d,J=1.6Hz,1H),8.11(dd,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz,1H)。
79b)3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(1.65g，3.16mmol)在DCM(53mL)中的溶液与m-CPBA(0.736g，4.75mmol)混合。混合物在室温下搅拌约10分钟，接着直接装到柱上。然后，快速色谱法(流动相EtOAc/己烷)提纯，得到白色固体形式的标题化合物1.38g(81%)。MS(ES)m/z538(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.35(s,3H),2.81(s,3H),6.98(d,J=10.0Hz,1H),7.30(d,J=3.6Hz,1H),7.46(t,J=8.6Hz,2H),7.57(d,J=3.6Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.72(m,1H),7.85(d,J=10.0Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,2H)。
79c)3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(1.37g，2.54mmol)在DCM(127mL)中的溶液中加入Et3N(1.78mL，12.7mmol)和(1H-咪唑-2-基)-甲胺二盐酸盐(0.625g，3.81mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，在真空中浓缩。然后，快速色谱法[流动相DCM/DCM(90)+MeOH(7)+NH4OH(3)]提纯，得到白色固体形式的标题化合物1.23g(85%)。MS(ES)m/z571(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.16(s,1.5H),2.32(s,1.5H),3.18(d,J=4.4Hz,0.75H),4.11(d,J=5.2Hz,0.25H),4.21(d,J=5.0Hz,1H),4.50(m,1H),6.37(d,J=9.6Hz,1H),6.85(s,2H),7.29(s,2H),7.43(m,2H),7.57(m,3H),8.18(m,3H),11.60(s,br，1H),12.64(s,br，2H)。
79d)3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺甲磺酸盐
使用实施例79c所制得的物质，在室温下(RT)在反应器中装入无定形的游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(11.0mg)和乙腈(250μL)。将混合物加热至约50℃。向该温热的混合物中加入1eq的甲磺酸溶液(1N在水中)。将温度保持几分钟，直到溶液变成澄清为止。停止加热，在摇动下将混合物冷却至室温。在室温下继续摇动过夜。产物过滤并用THF洗涤。将滤饼放在结晶盘中，并在真空中干燥几小时(房子真空，50℃，N2放出)。收率是70.8%(9.1mg)的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺甲磺酸盐，其中在320℃开始熔化(通过DSC测定)。
或者，使用实施例79c制备的物质，在室温下(RT)在反应器中装入游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(10.05g)和丙酮(201mL)。将混合物加热至约50℃，接着在该温度下保持约15分钟。向该温热的混合物中加入1eq的甲磺酸溶液(1N在水中)。将温度保持约5分钟，直到溶液变成澄清为止。向该温热的混合物中加入少量的结晶物质，接着再将温度保持在约50℃30分钟。停止加热，在搅拌下将混合物冷却至室温。在室温下继续搅拌至少2小时。
使用Büchner漏斗过滤，在Whatman No.1过滤器上收集固体。用3x1体积的丙酮洗涤滤饼并抽干。将滤饼放在结晶盘中，并在真空中干燥至少8hrs(房子真空，50℃，N2放出)，得到标题化合物(11.14g，94.9%)。
在下面的实施例中，制备标题化合物盐的可供选择的实施方案：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐(磺酸盐)、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐。其它的盐包括樟脑磺酸盐、1,2-二氯苯磺酸盐和1,2-萘磺酸盐。加入单当量的酸以确保大部分碱性氮质子化并降低另外较低碱性氮质子化的可能性。
79e)3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺4-甲苯磺酸盐
在室温下，将THF(17.5mL)加入到实施例79c的游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(762.2mg)，得到一种透明溶液。加入对甲苯磺酸(0.40.4当量；1N在水中)，接着将混合物搅拌几小时。产物过滤，用THF洗涤，在缓慢氮气放出的情况下，在真空烘箱中在50℃干燥过夜。获得32.9%(327.0mg)标题化合物，其在259℃开始熔化(通过DSC测定)。
79f)3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺盐酸盐
将丙酮(250uL)加入到实施例79c(12.3mg)的无定形的游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(12.3mg)中，接着将所得混合物加热到约50℃。加入氢氯酸(1.0当量；1N在1,4二
Figure BDA00001891600601711
烷中)。将混合物冷却至室温并摇动几小时。产物过滤，用丙酮洗涤，在缓慢氮气放出的情况下，在真空烘箱中在50℃干燥几小时。收率为58.1%(7.6mg)的标题化合物(从<50℃开始熔化，通过DSC测定)。
或者，将丙酮(535uL)加入到实施例79c的无定形的游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(26.6mg)中，接着将所得混合物加热到约50℃。加入盐酸(1.0当量；1N在水中)，得到一种透明溶液。加入晶种，接着将混合物冷却至室温并搅拌若干小时。产物过滤，用丙酮洗涤，在缓慢氮气放出的情况下，在真空烘箱中在50℃干燥过夜。收率为73.2%(20.7mg)。
79g)3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺硫酸盐将乙腈(250uL)加入到实施例79c的无定形的游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(11.2mg)中，接着将所得混合物加热到约50℃。加入硫酸(1.0当量；1N在水中)。将混合物冷却至室温并摇动几小时。产物过滤，用乙腈洗涤，在缓慢氮气放出的情况下，在真空烘箱中在约50℃干燥几小时。收率为72.5%(9.5mg)的标题化合物(从约50℃开始熔化，通过DSC测定)。
或者，在室温下将THF(550uL)加入到实施例79c的无定形的游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(27.4mg)中，产生一种透明溶液。加入硫酸(1.0当量；1N在水中)。加入晶种，接着将混合物搅拌若干小时。产物过滤，用THF洗涤，在缓慢氮气放出的情况下，在真空烘箱中在约50℃下干燥过夜。收率为88.9%(28.5mg)。
79h)3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺氢溴酸盐
在室温下，将乙腈(300uL)加入到实施例79c的无定形的游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(16.0mg)中，产生一种混合物。加入氢溴酸(1.0当量；1N在水中)，得到一种透明溶液。几天后，观察到一种白色沉淀。产物过滤，用乙腈洗涤，在缓慢氮气放出的情况下，在真空烘箱中在约50℃下干燥过夜。收率为52.0%(9.5mg)的标题化合物(从<50℃开始熔化，通过DSC测定)。
79i)3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺柠檬酸盐
将异丙醇(200uL)加入到游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(10.6mg)中，接着将所得混合物加热到50℃。加入柠檬酸(1.0当量；1N在THF中)。将混合物冷却至室温并摇动几天。产物过滤，用异丙醇洗涤，在缓慢氮气放出的情况下，在真空烘箱中在约50℃干燥几小时。收率为61.4%(8.7mg)的标题化合物，其在179℃开始熔化(通过DSC测定)。
或者，将异丙醇(502uL)加入到游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺从(25.1mg)中，接着将所得混合物加热到50℃。加入柠檬酸(1.0当量；1N在THF中)，产生一种快速的沉淀。加入晶种，接着将混合物搅拌若干小时。产物过滤，用异丙醇洗涤，在缓慢氮气放出的情况下，在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率为71.4%(24.0mg)。
79j)3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺乙磺酸盐将丙酮(200uL)加入到游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(25.1mg)中，接着将所得混合物加热到50℃。加入乙磺酸(1.0当量；1N在THF中)，接着将混合物搅拌几天。产物过滤，用丙酮洗涤，在缓慢氮气放出的情况下，在真空烘箱中在50℃干燥过夜。收率为70.6%(9.1mg)的标题化合物，其在296℃开始熔化(通过DSC测定)。或者，将丙酮(501uL)加入到游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(25.1mg)中，接着将所得混合物加热到50℃。加入乙磺酸(1.0当量；1N在THF中)。加入晶种，接着将混合物搅拌若干天。产物过滤，用丙酮洗涤，在缓慢氮气放出的情况下，在真空烘箱中在50℃干燥过夜。收率为78.1%(23.3mg)。
79k)3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺苯磺酸盐
将丙酮(200uL)加入到游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(10.4mg)中，接着将所得混合物加热到50℃。加入苯磺酸(1.0当量；1N在水中)，得到一种透明溶液。将混合物冷却至室温并摇动过夜。产物过滤，用丙酮洗涤，在缓慢氮气放出的情况下，在真空烘箱中在50℃干燥几小时。收率为83.2%(5.8mg)的标题化合物，其在317℃开始熔化(通过DSC测定)。
或者，在室温下将丙酮(494uL)加入到实施例的游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺中，产生一种混合物。加入苯磺酸(1.0当量；1N在水中)，得到一种透明溶液。加入晶种，接着将混合物搅拌若干小时。产物过滤，用丙酮洗涤，在缓慢氮气放出的情况下，在真空烘箱中在50℃干燥过夜。收率为83.2%(26.3mg)。
79l)3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺富马酸盐
将异丙醇(200uL)加入到实施例79c的游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(10.5mg)中，接着将所得混合物加热到50℃。加入富马酸(1.0当量；0.2N在乙醇中)。将混合物冷却至室温并摇动几天。产物过滤，用异丙醇洗涤，在缓慢氮气放出的情况下，在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率为61.4%(6.0mg)的标题化合物，其在251℃开始熔化(通过DSC测定)。
或者，将异丙醇(488uL)加入到实施例79c的游离碱形式的3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺(24.4mg)中，接着将所得混合物加热到50℃。加入富马酸(1.0当量；0.2N在乙醇中)，产生一种快速的沉淀。加入晶种，接着将混合物搅拌若干小时。产物过滤，用异丙醇洗涤，在缓慢氮气放出的情况下，在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。收率为63.0%(18.5mg)。
实施例80
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺三氟乙酸盐
80a)3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)-乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸
Figure BDA00001891600601751
使用4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，用于Suzuki交互偶合反应，按照实施例1b的步骤，制得标题化合物。
80b)3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601752
向实施例80a的酸(32.3mg，0.066mmol，1eq)中加入在DMF(500uL)中的HATU(28.5mg，0.075mmol)。然后，加入DIPEA(34mL，0.2mmol，3eq)。然后，将所得混合物静置约5分钟，接着加入在DMF(250uL)中的丙胺(6mg，0.1mmol)。摇动所得混合物，以确保试剂的有效混合，然后让其静置过夜。然后，在真空中除去溶剂。将残余物溶于甲醇中，然后置于氨基丙基SPE下，用甲醇冲洗柱子。残余物用MDAP提纯，得到上面所称的化合物(7.4mg)：LC-MS m/z524(M+H)+,2.63分钟(保留时间)。
实施例81
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601761
除使用1-甲基乙基胺外，按照实施例80b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 524(M+H)+,2.62分钟(保留时间)。
实施例82
N-环丁基-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
除使用环丁胺外，按照实施例80b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z536(M+H)+,2.7分钟(保留时间)。
实施例83
N-环戊基-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601771
除使用环戊胺外，按照实施例80b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z550(M+H)+,2.78分钟(保留时间)。
实施例84
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601772
除使用4-氟苯胺外，按照实施例80b的步骤，制得标题化合物：LC-MSm/z 576(M+H)+,2.95分钟(保留时间)。
实施例85
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601773
除使用1,3-噻唑-2-胺外，按照实施例80b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z565(M+H)+,2.75分钟(保留时间)。
实施例86
N-环丙基-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601781
除使用环丙胺外，按照实施例80b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z522(M+H)+,2.55分钟(保留时间)。
实施例87
N-(环丙基甲基)-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
除使用环丙基甲基胺外，按照实施例80b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z536(M+H)+,2.67分钟(保留时间)。
实施例88
8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-4-[2-甲基-5-(4-吗啉基羰基)苯基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601791
除使用吗啉外，按照实施例80b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z552(M+H)+,2.44分钟(保留时间)。
实施例89
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-庚基-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601792
除使用庚胺外，按照实施例80b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z580(M+H)+,3.16分钟(保留时间)。
实施例90
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601801
将N-(环丙基甲基)-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺(13.5mg，0.027mmol)溶于无水甲醇(2mL)中，接着将其加入到含有氯化镍六水合物(2mg)的试管中。将试管置于氮气氛中并使用干冰/丙酮浴冷却至约-15℃。然后，加入硼氢化钠(2mg)(在加入期间除去氮气，然后替换)，所述的溶液变为黑色。将该溶液在干冰/丙酮浴中搅拌1.5小时。加入1N HCl(4mL)，接着将溶液温热至室温并在空气氛中搅拌约2小时。将二氯甲烷(2mL)加入到该溶液中并将它剧烈搅拌10分钟。溶液通过填充celite的疏水性玻璃料过滤，然后再用二氯甲烷(2mL×2)洗涤。滤液浓缩，用HPLC提纯，得到标题产物(1mg，8.2%)。LC-MS m/z447(M+H)+,2.98分钟(保留时间)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.22(m,2H),0.42(m,2H),1.01(br s,1H),2.23(s,3H),3.14(br s,2H),6.87(m,1H),7.43(m,2H),7.65(m,2H),7.95(m,2H),8.60(m,1H),9.07(s,1H)。
实施例91
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601802
除使用(3-吡啶基甲基)胺外，按照实施例80b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z573(M+H)+,2.03分钟(保留时间)。
实施例92
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601811
除使用3-苯基-1-丙胺外，按照实施例80b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 600(M+H)+,2.97分钟(保留时间)。
实施例93
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601812
除使用(2-苯基乙基)胺外，按照实施例80b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 586(M+H)+,2.88分钟(保留时间)。
实施例94
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601821
除使用(苯基甲基)胺外，按照实施例80b的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z572(M+H)+,2.83分钟(保留时间)。
实施例95
(2-{[8-(2,6-二氟苯基)-4-(5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯
Figure BDA00001891600601822
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(50mg，0.09mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入(2-氨基乙基)-甲基氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯(0.09mL，0.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。然后，快速色谱法(90%CH2Cl2/7%MeOH/3%NH4OH)提纯，得到标题化合物(61mg，100%)。LC-MS(ES)m/z659(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H),1.70(br,1H),2.32(s,3H),2.65(s,2H),2.82(s,2H),3.22(s,3H),3.60(br,1H),6.34(d,1H),7.03(m,4H),7.34(m,1H),7.48(m,2H),7.64(m,1H),7.84(m,2H),8.14(d,1H)。
实施例96
3-(8-(2,4-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酸96a)4-氯-8-(2,4-二氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA00001891600601831
向4,6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(4.2g，18.95mmol)和三乙胺(5.3ml，38mmol)在THF(100ml)中的溶液中加入2,4-二氟苯胺(2.1ml，20.58mmol)。混合物搅拌2小时，接着加入{二[(2,2,2-三氟乙基三氟乙基)氧基]磷酰基}乙酸甲酯(6.0g，18.95mmol)。混合物搅拌18小时，用DCM(200ml)稀释，接着用水(2x100ml)洗涤。将干燥(Na2SO4)的有机相过滤并蒸发。快速色谱法(EtOAc/己烷，1:5)提纯，得到奶油色固体形式的标题化合物(2.5g，40%)：LC-MS m/z340(M+H)+保留时间3.24分钟
96b)4-氯-8-(2,4-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA00001891600601832
向4-氯-8-(2,4-二氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.5g，7.6mmol)在DCM(100ml)中的溶液中加入m-CPBA(2.2g,10.2mmol)。混合物搅拌10分钟，接着蒸发。快速色谱法(EtOAc)提纯，得到黄色固体形式的标题化合物(2.1g，80%)：
LC-MS m/z356(M+H)+保留时间2.43分钟
96c)4-氯-8-(2,4-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA00001891600601841
向4-氯-8-(2,4-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.0g，5.6mmol)在DCM(100ml)中的溶液中加入丝氨醇(650mg，7.1mmol)在DMF(5ml)中的溶液。将混合物搅拌2小时，用水(2x50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，接着蒸发。快速色谱法(EtOAc/己烷，3:1)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(1.1g，50%)：LC-MS m/z383(M+H)+保留时间2.45分钟。
96d)3-(8-(2,4-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酸
Figure BDA00001891600601842
将4-氯-8-(2,4-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(20mg，0.047mmol)、3-(二羟基硼烷基)苯甲酸(11.8mg，0.07mmol)、K2CO3(20mg，0.14mmol)、四(三苯基膦)钯(2mg，0.0017mmol)、二
Figure BDA00001891600601843
烷(1.2ml)和水(0.4ml)的混合物在密封的微波容器中在150℃加热10分钟。将冷却的溶液用DCM(3ml)处理，通过疏水性玻璃料直接上到硅胶柱(2g)上。柱子用EtOAc洗脱，接着用EtOAc/MeOH(9:1)洗脱，得到褐色固体形式的标题化合物(20mg，80%)LC-MS m/z469(M+H)+保留时间2.73分钟。
实施例97
3-[2-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-1-基]-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸三氟乙酸盐
97a)3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸
Figure BDA00001891600601851
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(30.0mg，0.068mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(23mg，0.103mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。然后，快速色谱法(EtOAc/己烷=1:1)，得到标题化合物(20mg，64%)。LC-MS(ES)m/z456(M+H)+。
97b)3-[2-[2-(氨基甲基)-1H-咪唑-1-基]-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601852
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(50mg，0.09mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入(1H-咪唑-2-基甲基)胺二盐酸盐(75mg，0.44mmol)、三乙胺(0.2mL，1.44mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物浓缩，用HPLC提纯，得到作为较少组分的标题产物(8mg，15%)。LC-MS(ES)m/z489(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.39(s,3H),4.26(s,2H),6.86(d,1H),7.08(s,1H),7.38(t,2H),7.64(d,1H),7.77(m,2H),7.82(s,1H),8.11(s,1H),8.20(d,1H)。
实施例98
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600601861
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(50mg，0.09mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入(1H-咪唑-2-基甲基)胺二盐酸盐(75mg，0.44mmol)、三乙胺(0.2mL，1.44mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物浓缩，用HPLC提纯，得到作为主要组分的标题产物(20mg，37%)。LC-MS(ES)m/z489(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.36(s,3H),4.58(s,2H),6.48(d,1H),7.12(m,1H),7.21(m,1H),7.39(s,2H),7.56(m,3H),8.00(s,1H),8.14(d,1H)。
实施例99
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601862
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(50mg，0.09mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入N,N,N'-三甲基-1,2-乙二胺(0.057mL，0.44mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。然后，快速色谱法(90%CH2Cl2/7%MeOH/3%NH4OH)提纯，得到标题化合物(13mg，25%)。LC-MS(ES)m/z587(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.09(s,3H),2.24(s,3H),2.38(s,3H),2.41(m,1H),2.59(m,1H),2.91(s,1H),3.22(s,2H),3.52(m,1H),3.88(m,1H),6.38(d,1H),7.13(m,2H),7.25(m,2H),7.52(d,1H),7.62(m,2H),7.71(m,2H),7.92(s,1H),8.06(d,1H)。
实施例100
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601871
由3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸，按照实施例19的步骤，使用制备酰胺的2-丙胺和取代反应的N,N,N'-三甲基-1,2-乙二胺，制得标题化合物。LC-MS(ES)m/z534(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d,6H),2.08(m,3H),2.23(m,3H),2.32(s,3H),2.38(m,1H),2.52(m,1H),2.90(s,1H),3.21(s,2H),3.50(m,1H),3.83(m,1H),4.23(m,1H),6.36(d,1H),7.27(t,2H),7.48(d,1H),7.52(d,1H),7.62(m,1H),7.79(s,1H),7.93(d,1H)。
实施例101
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601881
由3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺和N-(1-甲基乙基)-1,3-丙二胺，按照实施例79c的步骤，制得标题化合物。LC-MS m/z 590(M+H)+；1H-NMR(MeOD)1.02(m,6H),1.68(m,2H),2.32(m,3H),2.46(m,1H),2.66(m,1H),2.82(m,1H),3.11(m,1H),3.46(m,1H),6.35(d,J=8.8Hz,1H),7.11(m,1H),7.24(m,2H),7.46(m,2H),7.55(m,2H),8.02(m,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H)。
实施例102
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-({3-[(1,1-二甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601882
由3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺和N-(1,1-二甲基乙基)-1,3-丙二胺，按照实施例79c的步骤，制得标题化合物。LC-MS m/z 604(M+H)+；1H-NMR(MeOD)1.09(m,9H),1.70(m,2H),2.33(m,3H),2.47(m,1H),2.66(m,1H),3.13(m,1H),3.47(m,1H),6.36(d,J=8.8Hz,1H),7.10(m,1H),7.23(m,2H),7.47(m,2H),7.58(m,2H),8.04(m,1H),8.13(d,J=7.6Hz,1H)。
实施例103
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
由3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺和N-(1-甲基乙基)-1,2-乙二胺，按照实施例79c的步骤，制得标题化合物。LC-MS m/z 576(M+H)+；1H-NMR(MeOD)1.02(d,J=6.0Hz,6H),2.31(m,3H),2.72(m,3H),3.23(m,1H),3.55(m,1H),6.36(d,J=8.8Hz,1H),7.13(m,1H),7.24(m,2H),7.47(m,2H),7.56(m,2H),8.00(s,1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H)。
实施例104
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601892
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(0.04g，0.078mmol)、N,N,N'-三甲基-1,3-丙二胺(0.134g，0.115mmol)和TEA(0.016g，0.156mmol)在CH2Cl2(5mL)中混合，接着在室温下在氩气中搅拌。在真空中抽空溶剂。残余物通过硅胶(10g)快速色谱提纯，用CH2Cl2-6:1:0.1，CH2Cl2:乙醇:NH4OH洗脱。化合物中含有杂质，该杂质通过硅胶塞用3%MeOH/CH2Cl2过滤除去，得到灰白色无定形固体形式的标题化合物。mp 104-109°C。LC-MS m/z 549(M+H)+,1.65分钟(保留时间)。
实施例105
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601901
将3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(0.07g，0.13mmol)、N,N-二甲基亚乙基二胺(0.0173g，0.15mmol)和TEA(0.026g，0.26mmol)在CH2Cl2(5mL)中混合，接着在氩气中在室温下搅拌1小时。在真空中抽空溶剂。残余物通过硅胶(10g)快速色谱提纯，用CH2Cl2-6:1:0.1，CH2Cl2:乙醇:NH4OH洗脱，得到白色无定形固体形式的标题化合物。mp 139-142°C。LC-MS m/z 521(M+H)+,1.61分钟(保留时间)。
实施例106
{2-[(8-(2,6-二氟苯基)-4-{2-甲基-5-[(丙基氨基)羰基]苯基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯
Figure BDA00001891600601902
将3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(1.59g，3.1mmol)溶于CH2Cl2(140mL)中，接着在氩气中在室温下搅拌。(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯(0.806g，4.65mmol)和TEA(0.87ml，6.2mmol)在CH2Cl2(10mL)中混合，接着将其加入到砜的溶液中。将所得反应混合物在氩气中搅拌过夜。在真空中抽空溶剂。残余物通过硅胶(150g)快速色谱提纯，用0-40%EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到白色无定形固体形式的标题化合物。mp115-118°C。LC-MS m/z607(M+H)+,2.27分钟(保留时间)。
实施例107
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601911
由3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺和N,N,N'-三甲基-1,3-丙二胺，按照实施例79c的步骤，制得标题化合物。LC-MS m/z590(M+H)+；1H-NMR(MeOD)1.70(m,2H),2.04(m,2H),2.20(s,6H),2.36(s,3H),2.89-3.21(m,3H),3.36-3.70(m,2H),6.36(d,J=8.4Hz,1H),7.16(m,1H),7.27(m,2H),7.50(m,2H),7.59(m,2H),8.01(s,1H),8.13(m,1H)。
实施例108
N-[3-(8-(2,4-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺
Figure BDA00001891600601912
由4-氯-8-(2,4-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮和[3-(乙酰氨基)苯基]硼酸，按照实施例96d的步骤，制得标题化合物：LC-MS m/z 482(M+H)+，保留时间2.69分钟。
实施例109
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601921
由3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺和N,N-二甲基-1,2-乙二胺，按照实施例79c的步骤，制得标题化合物。LC-MS m/z 562(M+H)+；1H-NMR(MeOD)2.15(m,6H),2.36(m,4H),2.65(m,1H),3.27(m,2H),6.38(d,J=8.4Hz,1H),7.17(m,1H),7.25(m,2H),7.49(m,2H),7.59(m,2H),8.00(s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H)。
实施例110
4-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
110a)4-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA00001891600601922
向4-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(170.0mg，0.41mmol)在CH2Cl2(20.0mL)中的溶液中加入m-CPBA(224.0mg，1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，接着浓缩。它用H2O(5.0mL)和EtOAc(25.0mL)稀释。分离有机层，水层用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。然后，通过CombiFlash system(己烷:EtOAc=4:1)提纯，得到标题化合物(190.0mg，94%)：LC-MS m/z 443(M+H)+,2.12min(保留时间)
110b)4-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA00001891600601931
由4-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮和2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺，如实施例1d中所述，制得标题化合物：LC-MS m/z 519(M+H)+,1.8分钟(保留时间)。
实施例111
4-(5-氨基-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-哌啶基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA00001891600601932
由4-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮和4-氨基-1-哌啶羧酸(1,1-二甲基乙基)酯，如实施例2中所述，制得标题化合物。LC-MS m/z463(M+H)+,1.73分钟(保留时间)。
实施例112
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601941
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(15mg，0.027mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(0.009mL，0.083mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。然后，快速色谱法(90%CH2Cl2/7%MeOH/3%NH4OH)提纯，得到标题化合物(11mg，72%)。LC-MS(ES)m/z573(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.21(s,6H),2.30(s,3H),2.40(br,1H),2.43(m,2H),3.17(m,2H),3.55(br,1H),6.23(d,1H),6.89(m,1H),7.04(m,3H),7.29(m,1H),7.36(m,1H),7.47(d,1H),7.61(m,2H),7.84(s,1H),8.05(d,1H)。
实施例113
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
113a){1-[8-(2,6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}甲基氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯
由3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸，按照实施例19的步骤，使用制备酰胺的2-丙胺和取代反应的甲基(4-哌啶基)氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯，制得标题化合物。LC-MS(ES)m/z647(M+H)+。
113b)3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601952
向{1-[8-(2,6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}甲基氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(0.03mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜，在-78℃下用三乙胺(0.5mL)中止。残余物与H2O(5.0mL)混合。分离有机层，水层用DCM(3x15mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。然后，通过CombiFlash system(90%CH2Cl2/7%MeOH/3%NH4OH)提纯，得到标题化合物。LC-MS(ES)m/z547(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.20(m,2H),1.26(d,6H),1.90(m,2H),2.31(s,3H),2.38(s,3H),2.65(m,1H),2.95(m,2H),3.23(m,1H),4.23(m,2H),6.35(d,1H),7.25(t,2H),7.50(d,1H),7.52(d,1H),7.62(m,1H),7.78(s,1H),7.93(d,1H)。
实施例114
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
114a){1-[8-(2,6-二氟苯基)-4-(5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}甲基氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯
Figure BDA00001891600601961
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例19B，10mg，0.018mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入甲基(4-哌啶基)氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯(19mg，0.089mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。标题化合物在没有提纯的情况下直接用于下一步。LC-MS(ES)m/z699(M+H)+。
114b)3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601962
向{1-[8-(2,6-二氟苯基)-4-(5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}甲基氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(0.03mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜，在-78℃下用三乙胺(0.5mL)中止。残余物与H2O(5.0mL)混合。分离有机层，水层用DCM(3x15mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，接着浓缩。然后，通过CombiFlash system(90%CH2Cl2/7%MeOH/3%NH4OH)提纯，得到标题化合物(6mg，57%，2步)。LC-MS(ES)m/z599(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.29(m,2H),1.37(m,1H),1.95(m,2H),2.39(s,3H),2.45(s,3H),2.77(m,1H),2.95(m,2H),3.50(m,1H),6.38(d,1H),7.14(m,2H),7.25(m,2H),7.52(d,1H),7.62(m,2H),7.71(m,2H),7.92(s,1H),8.06(d,1H)。
实施例115
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601971
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(15mg，0.027mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入N,N,N'-三甲基-1,3-丙二胺(0.021mL，0.14mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。然后，快速色谱法(90%CH2Cl2/7%MeOH/3%NH4OH)提纯，得到标题化合物(10mg，63%)。LC-MS(ES)m/z601(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.62(m,1H),1.80(m,1H),2.05(m,2H),2.20(s,6H),2.32(m,4H),2.89(m,2H),3.32(s,2H),6.36(d,1H),7.14(m,2H),7.28(m,2H),7.52(d,1H),7.59(d,1H),7.65(m,1H),7.71(m,2H),7.92(s,1H),8.06(d,1H)。
实施例116
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
116a)3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601981
将3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(0.15g，0.342mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，接着在氩气中在室温下搅拌。加入N-苄胺(0.11g，1.03mmol)，接着加入EDC(0.082g，0.41mmol)和HOBT(0.055g，0.41mmol)。将反应搅拌过夜。在真空中抽空溶剂，残余物吸收在EtOAc中并与H2O洗涤两次，用盐水洗涤一次，在无水Na2SO4中干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶(20g)快速色谱提纯，用0-1.5%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物。mp(分解)124-130°C。LC-MSm/z 529(M+H)+,2.36分钟(保留时间)。
116b)3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601982
将3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.12g 0.227mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，接着加入50-60%的3-氯过氧苯甲酸(0.106g，0.34mmol)，然后将该混合物搅拌10分钟。在真空中抽空溶剂，残余物吸收在EtOAc中并用H2O、盐水洗涤，在无水Na2SO4中干燥，过滤并蒸发。含有少量砜的粗产物用硅胶(20g)快速色谱提纯，用己烷-EtOAc梯度洗脱，分离得到标题化合物。mp(分解)268-270°C。LC-MS m/z 545(M+H)+,1.87分钟(保留时间)。
116c)3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600601991
将3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.084g，0.154mmol)和(1H-咪唑-2-基甲基)胺二盐酸盐(0.039g，0.23mmol)溶于CH2Cl2(5mL)和三乙胺(0.7mL)中。将所得反应混合物在氩气中在室温下搅拌过夜。在真空中抽空溶剂，残余物残余物吸收在EtOAc和1N NaOH中。有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4中干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶(20g)快速色谱提纯，用6:1:0.05CH2Cl2:异丙醇:NH4OH洗脱，得到标题化合物。分离的物质是不纯的，其用硅胶(20g)色谱再次提纯，用0-5%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色无定形固体形式的标题化合物。mp(分解)185-190°C。LC-MS m/z 578(M+H)+,1.76分钟(保留时间)。
实施例117
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602001
由3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸，按照实施例19的步骤，使用制备酰胺的2-丙胺和取代反应的N,N-二甲基-1,2-乙二胺，制得标题化合物。LC-MS(ES)m/z521(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.26(d,6H),2.12(s,6H),2.30(m,2H),2.36(m,5H),3.27(m,2H),4.23(m,1H),6.38(d,1H),7.25(m,2H),7.44(d,1H),7.49(d,1H),7.59(m,1H),7.79(s,1H),7.93(d,1H)。
实施例118
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺118a)3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸
Figure BDA00001891600602002
向在二氯甲烷(30mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(600mg，1.32mmol)中加入N,N-二乙基-1,3-丙二胺(0.624mL，4.0mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。通过HPLC分离，用TFA洗脱，得到标题化合物(695mg，85%)。LC-MS m/z522(M+H)+。
118b)3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602011
向在二氯甲烷(2mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(40mg，0.074mmol)中加入HBTU(30mg，0.079mmol)和异丙胺(0.032mL，0.37mmol)。将混合物在r.t.下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。通过色谱分离(90%二氯甲烷/7%MeOH/3%氨水)，得到标题化合物(22mg，51%)。LC-MSm/z 563(M+H)+。
实施例119
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N,4-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602012
向在二氯甲烷(2mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(40mg，0.074mmol)中加入HBTU(30mg，0.079mmol)和甲胺(0.185mL，0.37mmol，2.0M溶液在THF中)。混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。通过色谱分离(90%二氯甲烷/7%MeOH/3%氨水)，得到标题化合物(32mg，78%)。LC-MS m/z 535(M+H)+。
实施例120
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N,N,4-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602021
向在二氯甲烷(2mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(40mg，0.074mmol)中加入HBTU(30mg，0.079mmol)和二甲胺(0.185mL，0.37mmol，2.0M溶液在THF中)。混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。通过色谱分离(90%二氯甲烷/7%MeOH/3%氨水)，得到标题化合物(42mg，99%)。LC-MS m/z549(M+H)+。
实施例121
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602022
向在THF(2mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(40mg，0.074mmol)中加入HBTU(30mg，0.079mmol)和丝氨醇(0.032mL，0.37mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(40mg，88%)。LC-MS m/z595(M+H)+。
实施例122
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602031
向在THF(2mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(40mg，0.074mmol)中加入HBTU(30mg，0.079mmol)和丙胺(0.031mL，0.37mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(16mg，37%)。LC-MS m/z563(M+H)+。
实施例123
N-丁基-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602032
向在二氯甲烷(2mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(40mg，0.074mmol)中加入HBTU(30mg，0.079mmol)和丁胺(0.038mL，0.37mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(29mg，66%)。LC-MS m/z577(M+H)+。
实施例124
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602041
向在二氯甲烷(2mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(40mg，0.074mmol)中加入HBTU(30mg，0.079mmol)和异丁胺(0.038mL，0.37mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(19mg，43%)。LC-MS m/z577(M+H)+。
实施例125
N-环戊基-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602042
向在二氯甲烷(2mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(40mg，0.074mmol)中鼓入氮气5分钟，然后加入HBTU(30mg，0.079mmol)和环戊胺(0.038mL，0.37mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(21mg，47%)。LC-MS m/z589(M+H)+。
实施例126
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(1,1-二甲基乙基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602051
向在二氯甲烷(2mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(40mg，0.074mmol)中加入HBTU(30mg，0.079mmol)和叔丁胺(0.040mL，0.37mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(39mg，88%)。LC-MS m/z577(M+H)+。
实施例127
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(2,2-二甲丙基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602052
向在二氯甲烷(2mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(40mg，0.074mmol)中加入HBTU(30mg，0.079mmol)和(2,2-二甲丙基)胺(0.045mL，0.37mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(39mg，86%)。LC-MSm/z591(M+H)+。
实施例128
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602061
向在二氯甲烷(2mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(40mg，0.074mmol)中加入HBTU(30mg，0.079mmol)和(2,2,2-三氟乙基)胺(0.031mL，0.37mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(37mg，80%)。LC-MS m/z603(M+H)+。
实施例129
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602062
向在二氯甲烷(2mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(40mg，0.074mmol)中加入HBTU(30mg，0.079mmol)和乙胺(0.19mL，0.37mmol，2.0M溶液在THF中)。混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。通过色谱分离(90%二氯甲烷/7%MeOH/3%氨水)，得到标题化合物(17mg，40%)。LC-MS m/z549(M+H)+。
实施例130
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-[(1R)-1,2-二甲丙基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602071
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31mg，0.06mmol)中加入HBTU(27mg，0.072mmol)、三乙胺(16.9uL，0.12mmol)和(2R)-3-甲基-2-丁胺(10.5uL，0.09mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(14mg，40%)。LC-MS m/z591(M+H)+。
实施例131
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-[(1S)-1,2-二甲丙基]-4-甲基苯甲酰胺
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31mg，0.06mmol)中加入HBTU(27mg，0.072mmol)、三乙胺(16.9uL，0.12mmol)和(2S)-3-甲基-2-丁胺(10.5uL，0.09mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(14mg，40%)。LC-MS m/z591(M+H)+。
实施例132
N-(环戊基甲基)-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600602081
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和1-环戊基甲胺(9.9mg，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC分离，用TFA洗脱，得到标题化合物(10mg，33%)。LC-MS m/z603(M+H)+。
实施例133
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(2-氟乙基)-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600602082
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和2-氟乙胺盐酸盐(10mg，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC分离，用TFA洗脱，得到标题化合物(9mg，32%)。LC-MS m/z567(M+H)+。
实施例134
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺三氟乙酸盐
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和2-(甲氧基)乙胺(8.6uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC分离，用TFA洗脱，得到标题化合物(11mg，38%)。LC-MS m/z579(M+H)+。
实施例135
N-(环己基甲基)-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600602092
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和(环己基甲基)胺(13.0uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC分离，用TFA洗脱，得到标题化合物(10mg，32%)。LC-MS m/z617(M+H)+。
实施例136
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600602101
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]胺(11.2uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC分离，用TFA洗脱，得到标题化合物(13mg，42%)。LC-MS m/z615(M+H)+。
实施例137
N-环丁基-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和环丁胺(8.5uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC分离，用TFA洗脱，得到标题化合物(10mg，35%)。LC-MS m/z575(M+H)+。
实施例138
N-(环丙基甲基)-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600602111
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和(环丙基甲基)胺(10.3uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC分离，用TFA洗脱，得到标题化合物(9mg，31%)。LC-MS m/z575(M+H)+。
实施例139
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(2-噻吩基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600602112
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[(2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-((2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[(2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸((26mg，0.05mmol)中加入HBTU((28mg，0.075mmol)、三乙胺((21.1uL，0.15mmol)和(2-噻吩基甲基)乙胺(15.1uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC分离，用TFA洗脱，得到标题化合物(11mg，36%)。LC-MS m/z617(M+H)+。
实施例140
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N,N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和二乙基胺(7.4uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC分离，用TFA洗脱，得到标题化合物(7mg，24%)。LC-MS m/z577(M+H)+。
实施例141
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600602122
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)胺(15.4uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC分离，用TFA洗脱，得到标题化合物(8mg，26%)。LC-MS m/z617(M+H)+。
实施例142
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(四氢-2-呋喃基甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600602131
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)，三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和(四氢-2-呋喃基甲基)胺(10.3uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC分离，用TFA洗脱，得到标题化合物(9mg，30%)。LC-MS m/z605(M+H)+。
实施例143
N-环己基-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602132
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和环己胺(11.5uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(9mg，30%)。LC-MS m/z603(M+H)+。
实施例144
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-[2-(乙硫基)乙基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602141
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和[2-(乙硫基)乙基]胺盐酸盐(14.2mg，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(7mg，23%)。LC-MS m/z607(M+H)+。
实施例145
N-(2-氰乙基)-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602142
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和3-氨基丙腈盐酸盐(9.3mg，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(6mg，21%)。LC-MSm/z560(M+H)+。
实施例146
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602151
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]胺(22.2mg，0.2mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(26mg，85%)。LC-MS m/z615(M+H)+。
实施例147
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和苯胺(9.1uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入5mL二氯甲烷和2mL水，搅拌3分钟。将有机层负载到硅胶柱上。通过色谱分离(90%二氯甲烷/7%MeOH/3%氨水)，得到标题化合物(9mg，30%)。LC-MSm/z597(M+H)+。
实施例148
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602161
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和[(1R)-1-苯基乙基]胺(12.9uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(14mg，45%)。LC-MS m/z625(M+H)+。
实施例149
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]苯甲酰胺
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和[(1S)-1-苯基乙基]胺(12.9uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(14mg，45%)。LC-MS m/z625(M+H)+。
实施例150
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
150a)4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA00001891600602172
向在二氯甲烷(100mL)中的化合物4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.70g，5.0mmol)中加入mCPBA(1.16g，7.5mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。用己烷/乙酸乙酯进行色谱提纯，得到标题化合物(1.59g，89%)。LC-MS m/z356(M+H)+。
150b)4-氯-2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向在二氯甲烷(89.4mL)中的化合物4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.59g，4.47mmol)中加入N,N-二乙基-1,3-丙二胺(0.845mL，5.36mol)和三乙胺(1.26uL，8.94mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。在反应期间，生产一些白色沉淀。过滤，接着用乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇洗涤，得到标题化合物(1.028g，60%)。LC-MS m/z383(M+H)+。
150c)3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲酸
Figure BDA00001891600602181
向在二
Figure BDA00001891600602182
烷(4.5mL)和水(1.5mL)中的化合物4-氯-2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(176mg，0.418mmol)中加入2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(173mg，0.626mol)、碳酸钾(289mg，2.09mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(24.2mg，0.0259mmol)。混合物用微波在150℃加热15分钟。混合物过滤。通过HPLC分离，用TFA洗脱，得到标题化合物(238mg，99%)。LC-MS m/z522(M+H)+。
150d)3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602183
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和1,3-噻唑-2-胺(10.0mg，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(9mg，30%)。LC-MS m/z604(M+H)+。
实施例151
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602191
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和苯胺(9.1uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(18mg，60%)。LC-MS m/z597(M+H)+。
实施例152
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602192
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和4-氟苯胺(9.6uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(14mg，46%)。LC-MS m/z615(M+H)+。
实施例153
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-N-丙基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602201
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和丙胺(8.2uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(15mg，53%)。LC-MS m/z563(M+H)+。
实施例154
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602202
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和异丁胺(10.0uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(12.6mg，44%)。LC-MS m/z577(M+H)+。
实施例155
N-环丙基-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602211
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和环丙胺(6.9uL，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(13.5mg，48%)。LC-MS m/z561(M+H)+。
实施例156
N-(氰甲基)-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602212
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和氨基乙腈(9.3mg，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(9.1mg，33%)。LC-MS m/z560(M+H)+。
实施例157
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602221
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和甘氨酰胺(11.1mg，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(9mg，31%)。LC-MS m/z578(M+H)+。
实施例158
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602222
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(26mg，0.05mmol)中加入HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(21.1uL，0.15mmol)和N1-甲基甘氨酰胺(12.5mg，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(9mg，30%)。LC-MSm/z592(M+H)+。
实施例159
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-3-吡啶基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602231
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.3mg，0.06mmol)中加入HBTU(27.3mg，0.072mmol)、三乙胺(16.9uL，0.12mmol)和3-氨基吡啶(11.3mg，0.08mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(3.3mg，9%)。LC-MS m/z598(M+H)+。
实施例160
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.3mg，0.06mmol)中加入HBTU(27.3mg，0.072mmol)、三乙胺(16.9uL，0.12mmol)和4-氟苯胺(8.64uL，0.08mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(10mg，27%)。LC-MS m/z615(M+H)+。
实施例161
N-环丙基-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602242
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.3mg，0.06mmol)中加入HBTU(27.3mg，0.072mmol)、三乙胺(16.9uL，0.12mmol)和环丙胺(6.24uL，0.08mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(10mg，30%)。LC-MS m/z562(M+H)+。
实施例162
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基丙基)苯甲酰胺
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.3mg，0.06mmol)中加入HBTU(27.3mg，0.072mmol)、三乙胺(16.9uL，0.12mmol)和仲丁胺(12.12uL，0.08mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(3.2mg，9%)。LC-MS m/z577(M+H)+。
实施例163
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
163a)4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA00001891600602252
向在二氯甲烷(80mL)中的化合物4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.39g，3.9mmol)中加入4-甲基-1,4'-联哌啶(0.75g，5.85mol)和三乙胺(1.03mL，11.7mmol)。混合物在-20℃下搅拌过夜。过滤，接着浓缩，粗产物用快速色谱法提纯，得到标题化合物(0.904g，51%)。LC-MS m/z 474(M+H)+。
163b)3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(GSK1080365A)
Figure BDA00001891600602261
向在二
Figure BDA00001891600602262
烷(3mL)和水(1mL)中的化合物4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(47.5mg，0.1mmol)中加入6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(38.4mg，0.15mol)、碳酸钾(83mg，0.6mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(4.6mL，0.005mmol)。混合物用微波在150℃加热15分钟。混合物浓缩，然后加入DMSO(0.75mL)和水(0.25mL)。通过HPLC分离，得到标题化合物(39mg，68%)。LC-MS m/z574(M+H)+。
163c)3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602263
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和异丙胺(7.03uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(16.4mg，48.5%)。LC-MS m/z615(M+H)+。
实施例164
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N,4-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602271
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和甲胺(41.3uL，0.0825mmol，2M的THF溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(7.2mg，22%)。LC-MS m/z587(M+H)+。
实施例165
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N,N,4-三甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602272
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和二甲胺(41.3uL，0.0825mmol，2M的THF溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(11.5mg，35%)。LC-MS m/z601(M+H)+。
实施例166
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602281
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和丙胺(6.78uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(18.6mg，55%)。LC-MS m/z615(M+H)+。
实施例167
N-丁基-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602282
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和丁胺(8.19uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(18.7mg，55%)。LC-MS m/z629(M+H)+。
实施例168
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(2-甲基丙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602291
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和异丁胺(8.28uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(18.4mg，53%)。LC-MS m/z629(M+H)+。
实施例169
N-环戊基-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602292
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和环戊胺(8.15uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(16.9mg，48%)。LC-MS m/z641(M+H)+。
实施例170
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(1,1-二甲基乙基)-4-甲基苯甲酰胺
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和叔丁胺(8.71uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(17.6mg，51%)。LC-MS m/z629(M+H)+。
实施例171
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(2,2-二甲丙基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602302
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和2,2-二甲基-1-丙胺(8.65uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(17.8mg，50%)。LC-MSm/z643(M+H)+。
实施例172
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602311
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和2,2,2-三氟乙胺(6.56uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(24.6mg，68%)。LC-MSm/z655(M+H)+。
实施例173
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602312
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和乙胺(41.3uL，0.0825mmol，2M的THF溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(26.2mg，78%)。LC-MS m/z601(M+H)+。
实施例174
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602321
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和4-氟苯胺(7.92uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(26.4mg，72%)。LC-MSm/z667(M+H)+。
实施例175
N-环丁基-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602322
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和环丁胺(7.04uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(24.8mg，72%)。LC-MS m/z627(M+H)+。
实施例176
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和1-环丙基甲胺(7.15uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(6.2mg，18%)。LC-MSm/z627(M+H)+。
实施例177
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(2-氟乙基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602332
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和2-氟乙胺盐酸盐(8.09mg，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(11.1mg，33%)。LC-MSm/z619(M+H)+。
实施例178
N-环丙基-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602341
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(31.6mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和环丙胺(5.71uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(13.8mg，41%)。LC-MS m/z613(M+H)+。
实施例179
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
179a)3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸(1,1-二甲基乙基)酯三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600602351
向在二
Figure BDA00001891600602352
烷(15mL)和水(5mL)中的化合物4-氯-2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(600mg，1.422mmol)中加入3-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(1,1-二甲基乙基)酯(542mg，2.132mol)、碳酸钾(590mg，4.26mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(82mg，0.071mmol)。混合物用微波在150℃加热15分钟。混合物过滤。通过HPLC分离，用TFA洗脱，得到粗标题化合物。
179b)3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA00001891600602353
向在二氯甲烷(1.5mL，23.3mmol)中的粗化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)-丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸(1,1-二甲基乙基)酯三氟乙酸盐中加入TFA(0.703mL，9.5mmol)和三乙基硅烷(0.281mL，1.82mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC分离，用TFA洗脱，得到标题化合物(301mg，40%，2步收率)。LC-MS m/z540(M+H)+。
179c)3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602361
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸三氟乙酸盐(30mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和异丙胺(7.03uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(19.3mg，60%)。LC-MS m/z581(M+H)+。
实施例180
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-N,4-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602362
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸(30mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和甲胺(41.5uL，0.0825mmol，2M的THF溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(9.6mg，31.5%)。LC-MS m/z553(M+H)+。
实施例181
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602371
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸(30mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和丙胺(6.78uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(18.7mg，58%)。LC-MSm/z581(M+H)+。
实施例182
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602372
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸(30mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和4-氟苯胺(7.92uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(20.1mg，58%)。LC-MSm/z633(M+H)+。
实施例183
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602381
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸(30mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和2-氨基噻唑(8.26mg，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(15.6mg，46%)。LC-MSm/z622(M+H)+。
实施例184
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602382
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸(30mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和苯胺(7.51uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(14.1mg，42%)。LC-MSm/z615(M+H)+。
实施例185
N-环丙基-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸(30mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和环丙胺(5.71uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(20mg，60%)。LC-MS m/z579(M+H)+。
实施例186
N-环戊基-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602392
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸(30mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和环戊胺(8.15uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(18.2mg，56%)。LC-MSm/z607(M+H)+。
实施例187
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(1,1-二甲基乙基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602401
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酸(30mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和叔丁胺(8.71uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(14.8mg，46%)。LC-MSm/z595(M+H)+。
实施例188
4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-丙基苯甲酰胺
188a)4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸
Figure BDA00001891600602402
向在二
Figure BDA00001891600602403
烷(12mL)和水(4mL)中的化合物4-氯-2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(168.75mg，0.40mmol)中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(148.85mg，0.60mol)、碳酸钾(208mg，1.20mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.02mmol)。混合物用微波在150℃加热15分钟。将混合物浓缩。它与DMSO(0.75mL)和水(0.25mL)混合。通过HPLC分离，得到标题化合物(147mg，72%)。LC-MSm/z508(M+H)+。
188b)4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-丙基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602411
向在DMF(0.5mL)中的化合物4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸(28mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和丙胺(6.78uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(16.1mg，53%)。LC-MS m/z549(M+H)+。
实施例189
4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向在DMF(0.5mL)中的化合物4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸(28mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和异丙胺(7.03uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(16.1mg，53%)。LC-MS m/z549(M+H)+。
实施例190
N-环丙基-4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602421
向在DMF(0.5mL)中的化合物4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸(28mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和环丙胺(5.71uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(17.8mg，59%)。LC-MS m/z547(M+H)+。
实施例191
4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺
向在DMF(0.5mL)中的化合物4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸(28mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和4-氟苯胺(7.92uL，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(15.8mg，48%)。LC-MS m/z601(M+H)+。
实施例192
4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602431
向在DMF(0.5mL)中的化合物4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸(28mg，0.055mmol)中加入HBTU(25mg，0.066mmol)、三乙胺(15.5uL，0.11mmol)和2-氨基噻唑(8.26mg，0.0825mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(5.8mg，18%)。LC-MS m/z590(M+H)+。
实施例193
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺
193a)3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸(GSK1120344A)
向在二
Figure BDA00001891600602442
烷(15mL)和水(5mL)中的化合物4-氯-2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(210.5mg，0.50mmol)中加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(125mg，0.75mol)、碳酸钾(210mg，1.20mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(29mg，0.025mmol)。混合物用微波在150℃加热15分钟。混合物浓缩，然后与DMSO(0.75mL)和水(0.25mL)混合。通过HPLC分离，得到标题化合物(467mg，32%)。LC-MS m/z508(M+H)+。
193b)3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602443
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸(30mg，0.06mmol)中加入HBTU(27mg，0.072mmol)、三乙胺(16.9uL，0.12mmol)和甲胺(45uL，0.09mmol，2M的THF溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(9.6mg，31%)。LC-MS m/z521(M+H)+。
实施例194
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-丙基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602451
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸(30mg，0.06mmol)中加入HBTU(27mg，0.072mmol)、三乙胺(16.9uL，0.12mmol)和丙胺(7.40uL，0.09mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(20.8mg，63%)。LC-MS m/z549(M+H)+。
实施例195
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602452
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸(30mg，0.06mmol)中加入HBTU(27mg，0.072mmol)、三乙胺(16.9uL，0.12mmol)和异丙胺(7.67uL，0.09mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(20.5mg，62%)。LC-MS m/z549(M+H)+。
实施例196
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸(30mg，0.06mmol)中加入HBTU(27mg，0.072mmol)、三乙胺(16.9uL，0.12mmol)和4-氟苯胺(8.64uL，0.09mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(20mg，55.5%)。LC-MS m/z601(M+H)+。
实施例197
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602462
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸(30mg，0.06mmol)中加入HBTU(27mg，0.072mmol)、三乙胺(16.9uL，0.12mmol)和2-氨基噻唑(9.01uL，0.09mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(20.5mg，58%)。LC-MS m/z590(M+H)+。
实施例198
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-苯基苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602471
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸(30mg，0.06mmol)中加入HBTU(27mg，0.072mmol)、三乙胺(16.9uL，0.12mmol)和苯胺(8.21uL，0.09mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(17.2mg，49%)。LC-MS m/z583(M+H)+。
实施例199
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(1,1-二甲基乙基)苯甲酰胺
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸(30mg，0.06mmol)中加入HBTU(27mg，0.072mmol)、三乙胺(16.9uL，0.12mmol)和叔丁胺(9.54uL，0.09mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(17.4mg，52%)。LC-MS m/z563(M+H)+。
实施例200
N-环戊基-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602481
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸(30mg，0.06mmol)中加入HBTU(27mg，0.072mmol)、三乙胺(16.9uL，0.12mmol)和环戊胺(8.91uL，0.09mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(6.0mg，17%)。LC-MS m/z575(M+H)+。
实施例201
N-环丙基-3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602482
向在DMF(0.5mL)中的化合物3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯甲酸(30mg，0.06mmol)中加入HBTU(27mg，0.072mmol)、三乙胺(16.9uL，0.12mmol)和环丙胺(6.24uL，0.09mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC用TFA分离，接着用SPE胺柱中和，得到标题化合物(15mg，46.6%)。LC-MS m/z547(M+H)+。
实施例202
(2-{[8-(2,6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯
202a)3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602491
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(220mg，0.50mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入(2-苯基乙基)胺(69.1μl，0.55mmol)、EDC(105mg，0.55mmol)、HOBt(6.8mg，0.05mmol)和Et3N(281μl，2.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌20小时。然后用H2O中止，用DCM萃取，在Na2SO4中干燥，过滤，浓缩，快速色谱提纯，得到标题化合物202mg(74%)。
202b)3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00001891600602492
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺(200mg，0.369mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液中加入m-CPBA(86.1mg，0.553mmol)。反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后，将反应混合物进行快速色谱提纯，得到标题化合物157mg(76%)。
202c)(2-{[8-(2,6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯
Figure BDA00001891600602501
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺(156mg，0.28mmol)在二氯甲烷(11mL)中的的溶液中加入(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸(1,1-二甲基乙基)酯(75μl，0.42mmol)和三乙胺(78.7μl，0.56mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后快速色谱分离，得到标题化合物147mg(79%)。LC-MS m/z669(M+H)+；1H-NMR(MeOD)1.30(m,9H),2.31(m,3H),2.65(m,2H),2.76(m,1H),2.92(m,2H),3.22(m,2H),3.45(m,1H),3.60(m,2H),6.35(m,1H),7.19(m,2H),7.26(m,5H),7.43(m,1H),7.49(m,1H),7.60(m,1H),7.74(m,1H),7.97(m,1H)。
治疗方法
式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VIa-VIi)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)、和(B1)的化合物或其可药用盐、溶剂合物或生理学功能衍生物，可以用于制备用于预防或治疗人或其它哺乳动物的任何病症的药物，所述病症是由哺乳动物细胞的过量或不受限制的细胞因子产生而加重或引起的，这种哺乳动物细胞例如但不局限于单核细胞和/或巨噬细胞。
对于本文目的，式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VIa-VIi)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)、和(B1)，本文中都被称为式(I)的化合物，除非另有说明。
式(I)化合物能够抑制促炎性细胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8和TNF，并因此用于治疗。IL-1、IL-6、IL-8和TNF可以感染多种细胞和组织，并且这些细胞因子，以及其它白细胞衍生的细胞因子，是多种病症和病症的重要的和决定性的炎性介质。这些促炎性细胞因子的抑制作用有益于控制、降低和减轻许多这些病症。
相应地，本发明提供了治疗细胞因子介导的疾病的方法，该方法包括给药有效的细胞因子干扰数量的式(I)化合物或其可药用盐。
式(I)化合物能够抑制可诱导促炎性蛋白质，例如COX-2，也涉及许多其他名称，例如前列腺素内过氧化合酶-2(PGHS-2)，并因此用于治疗。这些环加氧酶(CO)路径的促炎性脂类介质，是由可诱导的COX-2酶产生的。因此，调节COX-2(其可决定着衍生自花生四烯酸的这些产物，例如前列腺素感染多种细胞和组织)是多种病症和病症的重要和决定性的炎性介质。COX-1的表达不受式(I)化合物的影响。这种COX-2的选择性抑制作用，可以减轻或免除与COX-1的抑制相关的致溃疡倾向，由此抑制对细胞保护效果是必要的前列腺素。因此，抑制这些促炎性介质有益于控制、降低和减轻许多这些病症。这些炎性介质，尤其是前列腺素，非常显著地涉及疼痛，例如疼痛受体的敏化，或水肿。因此，疼痛控制的这个方面包括神经肌肉疼痛、头痛、肿瘤疼痛和关节炎疼痛的治疗。式(I)化合物或其可药用盐通过抑制COX-2酶的合成，在人或其它哺乳动物中用于预防或治疗。
相应地，本发明提供了抑制COX-2合成的方法，其包括给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐。本发明通过抑制COX-2酶的合成也提供了在人或其它哺乳动物中预防性治疗的方法。
尤其是，式(I)化合物或其可药用盐用于预防或治疗人或其它哺乳动物的任何病症，所述病症是因为此种哺乳动物细胞例如但不局限于单核细胞和/或巨噬细胞的过量或不受调节的IL-1、IL-6、IL-8或TNF产生而加重或由其所引起的。
相应地，在另一个方面，本发明涉及抑制在需要的哺乳动物中IL-1产生的方法，其包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
有许多病症，其中过量的或不受调节的IL-1产生将加重和/或导致疾病。这些包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脑膜炎、局部缺血性和出血性中风、神经外伤/封闭性颅脑损伤、中风、内毒素血症和/或中毒性休克综合征，其它急性或慢性的炎性病症，例如内毒素或炎症性肠病引起的炎症反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉变性(muscle degeneration)、多发性脑硬化、恶病质、骨吸收、牛皮癣性关节炎、赖特氏综合征、痛风、外伤性关节炎、风疹性关节炎和急性滑膜炎。最近也证明，IL-1活性与糖尿病、胰腺β细胞疾病和阿尔茨海默氏病有关。
使用CSAID抑制剂化合物来治疗CSBP介导的病症，可以包括但不局限于神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病(如上所述)，帕金森氏症和多发性硬化，等等。
在另一方面，本发明涉及抑制在需要的哺乳动物中TNF产生的方法，其包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
过量的或不受调节的TNF产生与调节或加重许多疾病有关，该类疾病包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其它关节炎病症；脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺部炎性疾病和慢性阻塞性肺病、硅肺、肺结节病，骨吸收疾病例如骨质疏松症、心脏、脑和肾再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、感染导致的发烧和肌痛，例如流行性感冒、脑感染包括脑炎(包括HIV引起的形式)、脑型疟脑膜炎局部缺血性和出血性中风、继发于感染或恶性的恶病质、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺损综合征(AIDS)的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关的综合征)、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、炎症性肠病、节段性回肠炎(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎或胃灼热。
式(I)的化合物也用于治疗病毒感染，其中这种病毒对TNF向上调节敏感，或体内引起TNF产生。本文要治疗的病毒是由于感染而产生TNF的病毒，或对抑制敏感的病毒，例如通过式(I)化合物抑制TNF而直接或间接地减少复制。这种病毒包括但不局限于HIV-1，HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒(CMV)，流行性感冒病毒，腺病毒和病毒的疱疹类，例如但不局限于带状疱疹和单纯性疱疹。相应地，在进一步方面，本发明涉及治疗患有人免疫缺陷性病毒(HIV)的哺乳动物的方法，其包括给药这种哺乳动物有效的TNF抑制数量的式(I)化合物或其可药用盐。
同样应该认识到，IL-6和IL-8在鼻病毒(HRV)感染期间都可以产生，并促成与HRV感染相关的普通感冒和哮喘恶化的发病(Turner等人(1998),Clin.Infec.Dis.,Vol.26,p840；Teren等人(1997),Am.J.Respir.Crit.Care Med.,Vol.155,p1362；Grunberg等人(1997),Am.J.Respir.Crit.Care Med.Vol.156,p609和Zhu等人，J Clin.Invest(1996),97:421)。同样，体外显示，带有HRV的肺部上皮细胞的感染导致IL-6和IL-8的产生(Subauste等人J.Clin.Invest.1995,96:549)。上皮细胞代表HRV感染的初始位点。因此，本发明的另一个方面是降低与鼻病毒感染相关炎症的治疗方法，不必要直接作用于病毒本身。
式(I)化合物也可以在需要抑制TNF产生的非人的哺乳动物的兽医学治疗结合使用。在动物中，治疗性或预防性治疗的TNF介导的疾病，包括例如上面指明的病症，但尤其是病毒感染。这种病毒的例子包括但不局限于慢病毒感染，例如马传染性贫血病毒、正亮氨酸关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒或羊慢性进行性肺炎病毒，或反向病毒感染，例如但不局限于猫科的免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒或犬科的免疫缺陷病毒，或其它逆转录病毒感染。
式(I)的化合物也可以用于局部治疗或预防局部病症，这种局部病症是由过量细胞因子产生例如分别由IL-1或TNF介导或加重的，例如关节发炎，湿疹，牛皮癣及其它炎性皮肤病症，例如晒斑；眼睛发炎病症，包括结膜炎；胃灼热，疼痛及其它与炎症相关的病症。牙周病也与细胞因子产生有关，包括局部和系统性牙周病两者。由此，在这种口腔疾病例如牙龈炎和牙周炎中，使用式(I)化合物来控制与细胞因子产生相关的炎症是本发明的另一个方面。
式(I)的化合物也显示了可以抑制IL-8(白介素-8，NAP)的产生。相应地，在进一步方面，本发明涉及抑制在需要的哺乳动物中IL-8的产生的方法，其包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
有许多病症，其中过量的或不受调节的IL-8产生涉及加重和/或导致疾病。这些疾病的特点在于：大量的嗜中性白细胞渗透，例如牛皮癣，炎症性肠病，哮喘，心脏、脑和肾再灌注损伤，成人呼吸窘迫综合征，血栓形成和肾小球肾炎。所有这些疾病与IL-8产生提高有关，IL-8产生造成嗜中性白细胞进入发炎位点的趋化作用。与其它发炎细胞因子(IL-1，TNF，和IL-6)对比，IL-8具有促进嗜中性白细胞趋化作用和活性化的独特的性能。因此，抑制IL-8产生将引起嗜中性白细胞渗透的直接减少。
以足够抑制细胞因子尤其是IL-1、IL-6、IL-8或TNF产生的数量给药式(I)的化合物，如此就可以将其向下调节至正常水平，或有时至正常水平以下，以便改善或预防病症。IL-1、IL-6、IL-8或TNF的异常水平，例如在本发明的上下文中，构成：(i)游离(非细胞结合的)IL-1、IL-6、IL-8或TNF的水平大于或等于1皮克每毫升；(ii)任何细胞相关的IL-1、IL-6、IL-8或TNF；或(iii)IL-1、IL-6、IL-8或TNF mRNA的存在，高于细胞或组织中分别产生的IL-1、IL-6、IL-8或TNF的基础水平。
式(I)化合物是细胞因子特别是IL-1、IL-6、IL-8和TNF抑制剂的发现，是基于本文所描述体外试验中通式(I)化合物对于IL-1、IL-8和TNF的产生所造成的影响。
本文中使用的术语“抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)的产生”是指：
a)通过抑制所有细胞包括但不局限于单核细胞或巨噬细胞的细胞因子的释放，将人中的细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的过量体内水平降低至正常或正常水平以下；
b)在基因组水平基础上，将人中的细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的过量体内水平下调至正常或正常水平以下；
c)通过抑制细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的直接合成，以翻译后事件的形式下调；或
d)在翻译水平基础上，将人中的细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的过量体内水平下调至正常或正常水平以下。
本文中使用的术语“TNF介导的疾病或病症”是指其中TNF起作用的任何和所有病症，即可以由TNF自身的产生、也可以由TNF导致其它单核因子释放，例如但不局限于IL-1、IL-6或IL-8。其中例如IL-1是主要组分、并且在其产生或作用是在响应TNF中被加剧或促进的病症，将因此被认为是TNF介导的病症。
本文中使用的术语“细胞因子”是指任何分泌的多肽，其可以影响细胞功能，并且在免疫、发炎或生血响应中是调节细胞之间相互作用的分子。细胞因子包括但不局限于单核因子和淋巴因子，与哪些细胞产生它们无关。例如，单核因子泛指由单核细胞例如巨噬细胞和/或单核白细胞产生和分泌的物质。然而，许多其它细胞也产生单核因子，例如自然杀伤细胞，成纤维细胞，嗜碱细胞，嗜中性粒细胞，内皮细胞，脑星形细胞，骨髓基质细胞，表皮角化细胞和B-淋巴细胞。淋巴因子泛指由淋巴细胞产生的物质。细胞因子的例子包括但不局限于白介素-1(IL-1)，白介素-6(IL-6)，白介素-8(IL-8)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子β(TNF-β)。
本文中使用的术语“细胞因子干扰”或“细胞因子抑制数量”是指，当给药患者来预防或治疗由过量或不受调节的细胞因子产生所加剧或由其所引起的病症时，其会引起细胞因子体内水平减少至正常或正常水平以下的式(I)化合物的有效量。
本文使用的在短语“抑制细胞因子，用于治疗HIV感染的人”中涉及的细胞因子是与下列有关的细胞因子：(a)起始和/或保持T细胞活性和/或活化T细胞介导的HIV基因表达和/或复制和/或(b)任何细胞因子介导的疾病相关的问题，例如恶病体质或肌肉变性。
TNF-β(又名淋巴细胞毒素)与TNF-α(又名恶液质素)具有封闭结构的同源性，由于各自引起相似的生物反应，并与相同细胞受体结合，本发明化合物同时抑制TNF-α和TNF-β，并因此在本文将它们一起称为“TNF”，除非另外特别描述。
MAP激酶家族的成员，或者编码的CSBP、p38或RK，已经由几个实验室独立地进行了鉴别。当通过广谱刺激源例如物理化学应激反应和用脂多糖或促炎性细胞因子例如白介素-1和肿瘤坏死因子处理时，通过双重磷酸化，已经在不同细胞系统中观察到这种新蛋白激酶的活化。本发明的细胞因子生物合成抑制剂，即式(I)的化合物，已经测定其是CSBP/p38/RK激酶活性的潜在的和选择性的抑制剂。已经发现，一些式I化合物显示了p38激酶的可逆的时间依赖性抑制，这是由于当化合物用酶或用细胞预培养时，缓慢结合和/或缓慢分离的动力学，导致IC50值明显提高。这种缓慢的强结合性能可以促使这种化合物的体外和体内效能增加。
这些抑制剂在测定与发炎反应有关的信号路径中是有帮助的。尤其是，在巨噬细胞的细胞因子产生中，可以将第一次确定的信号转导途径规定为脂多糖的作用。除了已经指明的那些疾病之外，也包括治疗中风，神经外伤，心脏和肾的再灌注损伤，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路移植(CABG)手术，慢性肾衰竭，血管生成和相关过程，例如肿瘤、血栓形成、肾小球肾炎、糖尿病和胰腺β细胞，多发性硬化，肌肉变性，湿疹，牛皮癣，晒斑和结膜炎。
随后在许多动物模型中，试验了CSBP抑制剂的抗炎症活性。选择模型系统，使其相对地对环氧合酶抑制剂不敏感，以便显示细胞因子抑制药剂的独特活性。在许多这种体内试验中，该抑制剂显示了显著的活性。最显著的是其在胶原引起的关节炎模型中有效，并且可以在内毒素性休克模型中抑制TNF产生。在后来的研究中，TNF的血浆水平的降低与存活和免于内毒素性休克相关的死亡率有相互关系。极为重要的是，该化合物在小鼠胎儿长骨器官培养系统中，对于抑制骨吸收是有效的。Griswold等人(1988)ArthritisRheum.31:1406-1412；Badger,等人(1989)Circ.Shock27,51-61；Votta等人(1994)in vitro.Bone15,533-538；Lee等人(1993).B Ann.N.Y.Acad.Sci.696,149-170。
具有不适当生成血管的组分的慢性疾病是各种眼睛血管再生，例如糖尿病性视网膜病和黄斑变性。具有过量血管系统或血管系统增殖提高的其它慢性疾病是肿瘤生长和转移病变、动脉粥样硬化和某些关节炎病症。因此，CSBP激酶抑制剂在阻断这些病症的生成血管组份中具有应用性。
本文中使用的术语“血管系统不适当血管生成的过量或增殖提高”包括但不局限于其特征为血管瘤和眼睛疾病的那些疾病。
本文中使用的术语“不适当的血管生成”包括但不局限于其特征为伴随组织增生的泡囊增殖的那些疾病，例如出现肿瘤，转移病变，关节炎和动脉粥样硬化。
因此，本发明提供了治疗在需要的哺乳动物优选人中CSBP激酶介导疾病的方法，其包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
为了在治疗中使用式(I)的化合物或其可药用盐，通常按照标准药学实践将其配制为药物组合物。因此本发明也涉及药物组合物，其包括有效的、无毒数量的式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体或稀释剂。
式(I)化合物、其可药用盐和包含其的药物组合物，可以利用通常用于药物给药的任何途径来方便地给药，例如口服、局部、胃肠外或吸入。可以以常规剂型的形式给药式(I)的化合物，常规剂型是按照常规方法、通过将式(I)化合物与标准药学载体混合来制备的。式(I)的化合物也可以以常规剂量、与已知的第二治疗活性化合物组合给药。视情况而定，这些方法包括将组分混合、造粒和挤压或溶解为所需要的制剂。应理解，可药用载体或稀释剂的形式和特性是由与其混合的活性组分的量、给药途径及其它众所周知的变量决定的。载体必须是“可药用的”，其在一定意义上与制剂的其它组分可配伍，并且对其接受者无害。
所用的药物载体可以例如是固体或液体。典型的固体载体是乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、凝胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等等。典型的液体载体是糖浆、花生油、橄榄油水等等。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的延时物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其单独或与石蜡混合。
可以使用多种的药物形式。因此，如果使用固体载体，制剂可以是片剂，以粉末或小丸的形式放入硬胶囊中，或是片剂或糖淀的形式。固体载体的量会在很大程度上变化，但优选从约25毫克至约1克。当使用液体载体时，制剂可以是糖浆、乳状液、软胶囊、无菌可注射液体例如针剂或非水液体悬浮液的形式。
可以局部给药式(I)的化合物，其是非系统给药。这包括将式(I)化合物外部应用至表皮或口腔处，并且可以将这种化合物滴入耳朵、眼睛和鼻子中，这样化合物就不会显著地进入血液中。相反，系统给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适合于局部给药的制剂包括适合于通过皮肤渗入到炎症部位的液体或半液体制剂，例如涂沫剂、洗剂、乳膏、油膏或软膏，和适合于给药到眼睛、耳朵或鼻子中的滴剂。用于局部给药的活性组分可以包括从0.001%到10%w/w，例如从1%到2%重量的制剂。然而，其可以包括最多10%w/w，但优选包括小于5%w/w，更优选从0.1%到1%w/w的制剂。
按照本发明的洗剂包括适合于应用到皮肤或眼睛中的那些洗剂。洗眼剂可以包括无菌水溶液，任选含有杀菌剂，并且可以利用与滴剂相似的那些方法制备。应用到皮肤上的洗剂或涂沫剂也可以包括促进干燥和冷却皮肤的药剂，例如醇或丙酮，和/或增湿剂例如丙三醇或油例如蓖麻油或花生油。
按照本发明的乳膏、油膏或软膏是供外用的活性组分的半固体制剂。它们可以如下制备：将细碎或粉未状活性组分单独或在含水或非水液体的溶液或悬浮液中，借助于合适的装置，与油性的或非油性的基质混合。基质可以包括烃例如硬的、软的或液体石蜡、丙三醇、蜂蜡、金属皂；胶浆；天然油例如杏仁、玉米、花生、蓖麻或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸例如硬脂酸，或油酸以及醇例如丙二醇或大粒凝胶。制剂可以引入任何合适的表面活性剂，例如阴离子、阳离子或非离子型表面活性剂，例如脱水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以包括悬浮剂例如天然树胶，纤维素衍生物或无机物质例如硅胶，及其它组分例如羊毛脂。
按照本发明的滴剂可以包括无菌含水或油性溶液或悬浮液，并可以如下制备：将活性组分溶解在合适的灭菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它合适防腐剂的水溶液中，并且优选包括表面活性剂。然后可以将得到的溶液过滤澄清，转入合适的容器中，然后将容器密封并通过热压釜或保持在98-100℃上进行消毒半小时。或者，可以通过过滤来消毒溶液，并利用无菌技术转入容器中。包含在滴剂中的合适灭菌剂和杀真菌剂的例子是硝酸苯汞或乙酸盐(0.002%)，苯扎氯铵(0.01%)和醋酸洗必泰(0.01%)。用于油性溶液的制剂的合适溶剂包括丙三醇、稀醇和丙二醇。
式(I)化合物可以胃肠外给药，即静脉内给药、肌内给药、皮下给药、鼻内给药、直肠内给药、阴道内给药或腹膜内给药。肠胃外给药中的皮下和肌肉内的形式通常是优选的。用于这种给药的合适剂型可以利用传统方法制备。式(I)化合物也可以吸入给药，即通过鼻内和口腔吸入的方式给药。用于这种给药的合适剂型例如气雾剂或定量吸入剂可以利用传统方法制备。
在本发明的一个实施方案中，本发明的药剂是通过口腔吸入或鼻内给药的方式递送的。用于这种给药的合适剂型例如气雾剂或定量吸入剂可以利用传统方法制备。
对于吸入给药，化合物可以借助于合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷例如四氟乙烷或七氟丙烷、二氧化碳或其它合适的气体，由加压包装物或喷雾器以气溶胶喷射给药的形式递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过一种递送计量的量的阀门来确定剂量单位。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒，可以将其配制成含有本发明化合物与合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于吸入法局部递送至肺的干粉组合物可以例如存在于例如明胶或发泡剂例如叠层铝箔的胶囊和药筒中，用于吸入或吹入。粉末混合制剂通常含有吸入用的本发明化合物与合适粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂)例如单、二或多糖类(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。优选使用乳糖。
每个胶囊或药筒通常可以含有20μg-10mg之间的式(I)或者(Ia)化合物，任选与其它治疗活性组分组合。或者，本发明化合物不用赋形剂就可以提供。
合适地，包装/药物分配器是选自下列的类型：储存式干粉吸入器(RDPI)，多剂量干粉吸入器(MDPI)和定量喷雾吸入器(MDI)。
储存式干粉吸入器(RDPI)，其是指具有储存器形式包装的吸入器，适合于包含多重(未计量的剂量)干粉形式药物，并且包括从储存器至递送位置的可计量药物剂量的方式。计量的意思可以例如包括计量杯，杯子从可以将储存器中的药物充满杯子的第一个位置移动到计量的药物剂量对患者吸入适宜的第二个位置。
多剂量干粉吸入器(MDPI)，其是指适合于分配干粉形式药物的吸入器，其中药物包含在含有(或相反，携带)多重限定剂量(或其部分)药物的多重剂量包装之内。在优选的方面，载体具有薄膜包装形式，但它还可以例如包括基于胶囊的包装形式或一种载体，其中药物已经通过任何合适的方法施加到这种载体上，合适的方法包括刻印、涂刷和真空吸收。
在递送多重剂量的情况下，制剂可以预先计量(例如按照Diskus中的形式，参见GB2242134，US专利Nos.6,632,666，5,860,419，5,873,360和5,590,645或Diskhaler，参见GB2178965，2129691和2169265，US专利No.s4,778,054，4,811,731，5,035,237，在此将其公开内容引入作为参考)或使用中计量(例如按照Turbuhaler中的形式，参见EP69715或，用US专利号6,321,747中描述的装置，其公开内容引入本文作为参考)。单元剂量装置的例子是Rotahaler(参见GB2064336和US专利号4,353,656，其公开内容引入本文作为参考)。
Diskus吸入装置包括由具有许多凹穴的基片形成的细长板条(凹穴沿着其长度配置)和将其密封的盖片，但可以剥落密封，以限定许多容器，每个容器具有含有式(I)或(Ia)化合物的吸入制剂，优选与乳糖混合。优选地，板条充分柔韧从而可以绕成卷形物。盖片和基片优选具有不彼此密封的前端部分，并且设计至少一个所述前端部分与卷绕工具相连接。也优选，在基质和盖片之间的真空密封扩展到其全部宽度。可以优选盖片在从所述基片的头端以轴向方式从基片上剥离。
在一方面，多剂量包装是包括贮存干粉形式药物的多泡罩的泡罩包装。通常以便于药物从中释放的规则方式布置泡罩。
在一方面，多剂量泡罩包装包括以通常环形方式、在盘状形式泡罩包装上布置的多重泡罩。在另一个方面，多剂量泡罩包装是细长的形式，例如包括条状或带状。
在一方面，多剂量泡罩包装定义为彼此固定的可剥离两个部分。US专利号5,860,419、5,873,360和5,590,645描述了这种一般类型的药物包装。在这个方面，该装置通常配有开口部位，其包括用于剥离成员的剥离工具，以接近各个药物剂量。合适地，该装置适合于其中剥离元件是细长片材(其可以限定许多沿着其长度配置的药物容器)的使用形式，该装置装备有标引工具，用于按顺序标引各个容器。更优选地，该装置适合于其中一个片材是具有许多凹穴的基片、其它片材是盖片、各个凹穴和盖片的相邻部分限定相应的一个容器的使用形式，该装置包括用于移开在开口部位相隔的盖片和基片的驱动设备。
定量喷雾吸入器(MDI)是指适合于分配气溶胶形式药物的药物分配器，其中药物包含在气溶胶容器中，该容器适合于含有基于推进剂的气溶胶药物制剂。气溶胶容器典型地配有计量阀，例如滑阀，用于将气溶胶形式药物制剂释放给患者。通常将喷雾剂瓶设计成能够借助阀通过每次启动递送预定剂量的药物，该阀可以通过在容器保持固定时按下阀门或通过阀门保持固定时按下容器来打开。
如果药物容器是气溶胶容器，阀门典型地包括：阀体(具有入口，药物气雾剂可以通过其进入所述阀体)，出口(气溶胶可以通过其脱离阀体)，和打开/封闭装置(利用其可以控制通过所述出口的气流)。
阀门可以是滑阀，其中打开/封闭装置包括密封环和密封环可接触的、具有分配路径的阀杆，阀杆可在阀门-接近于阀门处-开口位置之内滑动，其中阀体内部通过分配路径与阀体外部相联系。
典型地，阀门是计量阀。计量体积典型地从10到100μl，例如25μl，50μl或63μl。合适地，阀体限定用于计量药物制剂量的计量室和打开/封闭装置，利用打开/封闭装置可控制通过入口到流量计室的气流。优选地，阀体具有通过第二入口与计量室联系的样品室，所述入口借助于打开/封闭装置是可控制的，由此可以调节药物制剂进入计量室内的气流。
阀门也可以包括具有室和延伸进室内的阀杆的‘自由流动气溶胶阀门’，并且可以相对于室在分配和非分配位置之间移动。阀杆具有一定构造，室具有内部配置，如此就可以在其中限定计量体积，并且在非分配和分配位置之间移动期间，阀杆可以顺序地：(i)使自由流动的气雾剂进入室内，(ii)在阀杆的外表面和室的内表面之间限定加压气雾剂的计量体积，和(iii)在室内移动封闭计量体积，不会减少封闭计量体积的量，直到计量体积与出口路径连接为止，由此分配加压气雾剂的计量体积。这种类型的阀门描述在U.S.专利号5,772,085中。另外，鼻内递送本化合物是有效的。
为了配制有效的药学鼻用组合物，必须将药物容易地递送到鼻腔(靶组织)的所有部分，在鼻腔中完成其药理学功能。另外，药物应该保持与靶组织接触相对长的时间。要使药物保持与靶组织接触时间长，该药物必须能够抵抗鼻部通道中起到从鼻子中除去微粒作用的那些压力。称为‘纤毛廓清率’的这种压力被认为其以快速方式从鼻子中除去微粒是非常有效的，例如在从微粒进入鼻子时的10-30分钟之内。
鼻用组合物的其它所需要的特征是其不能含有引起使用者不适的组分、其具有令人满意的稳定性和贮存性能、并且其不包含认为对环境不利的组分例如臭氧消耗剂。
当给药鼻子时，本发明制剂对于患者的合适给药方式是鼻腔清洁之后深深地吸入。在吸入期间，将制剂施加到一个鼻孔，同时人工挤压另一个鼻孔，然后对另一个鼻孔重复这种过程。
将本发明制剂使用到鼻部通道的方法是使用预压缩泵。最优选地，预压缩泵是Valois SA制造的VP7型。因为它可以保证制剂在施加足够压力之前不释放，因此这种泵是有利的。另外，可以使用较小的剂量。预压缩泵的另一个优点是可以确保喷雾剂的雾化，这样在达到有效雾化喷雾剂的阈压力之前不会释放制剂。典型地，可以与能够保持10-50ml制剂的瓶一起使用VP7型。每次喷雾将典型地递送50-100μl的该种制剂，因此，VP7型能够提供至少100个计量剂量。
用于通过吸入法局部递送到肺的喷雾剂组合物，可以例如将其配制为水溶液或悬浮液或由加压包装递送的气溶胶，例如借助于合适液化推进剂的定量吸入器。适合于吸入法的气溶胶组合物可以是悬浮液或溶液，并且通常含有式(I)的化合物，任选与其它治疗活性组分组合，以及合适的推进剂，例如氟烃类或含氢的氯氟烃类或其混合物，尤其是氢化氟代烷，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，特别是1,1,1,2-四氟乙烷，1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。二氧化碳或其它合适的气体也可以用作推进剂。气溶胶组合物可以不含赋形剂，或可以任选含有本领域众所周知的其它制剂赋形剂，例如表面活性物质，例如油酸或卵磷脂和共溶剂，例如乙醇。加压制剂通常容纳在靠近阀门(例如计量阀)小罐(例如铝罐)中，并固定到配有端头的启动器上。
希望通过吸入法给药的药物具有可控制的粒径。吸入支气管系统中的最佳粒径通常是1-10μm，优选2-5μm。通常当吸入达到小呼吸道时，具有超过20μm大小的微粒就太大了。为了达到这些微粒尺寸，可以将制备的活性组分微粒通过常规方法例如微粉化来减小尺寸。可以通过空气分级或筛选来分离出所需要的级分。合适地，微粒是结晶形式。通常，当使用赋形剂例如乳糖时，赋形剂的粒径将远远大于所吸入的本发明范围内的药物。当赋形剂是乳糖时，典型地以碾压乳糖的形式提供，其中至多85%的乳糖微粒具有60-90μm的MMD，至少15%具有小于15μm的MMD。
鼻内喷雾剂可以与含水或非水赋形剂外加试剂例如增稠剂、调节pH值的缓冲盐或酸或碱、等渗性调节试剂或抗氧化剂一起配制。
通过雾化吸入的溶液可以用含水赋形剂外加试剂例如酸或碱、缓冲盐、等渗性调节试剂或抗微生物试剂配制。可以通过过滤或在高压釜中加热来将它们消毒，或以非无菌产品的形式提供。
合适地，通过吸入给药可以优选地靶向呼吸疾病的感兴趣的器官，即，肺，并且这样给药可以降低需要对患者给药的有效剂量。此外，吸入给药可降低化合物的全身性暴光因此避免化合物对肺以外的器官的作用。
对于本文公开的式(I)化合物的所有使用方法，日口服给药方案优选从大约0.05至大约80毫克/千克总体重，优选从大约0.1至30毫克/千克，更优选从大约0.5毫克至15毫克/千克，将日剂量分一次或多次给药(administeredin one or more daily doses)。日肠胃外计量方案从大约0.1至大约80毫克/千克总体重，优选从大约0.2至大约30毫克/千克，且更优选从大约0.5毫克至15毫克/千克，将日剂量分一次或多次给药。日局部计量方案优选从0.01毫克至150毫克，每天给药一至四次。日吸入计量方案从每天大约0.05微克/千克至大约1毫克/千克，从大约0.2微克/千克至大约20微克/千克，将日剂量分一次或多次给药。本领域技术人员也会认识到，可以通过所治疗病症的性质和程度、给药途径和部位、和所治疗的具体患者，确定式(I)化合物或其可药用盐的单一剂量的最佳数量和间隔，并且这种最佳条件可以通过传统方法测定。本领域技术人员也会理解，最佳治疗剂量(course of treatment)，即每天给药(确定的天数)式(I)化合物或其可药用盐的剂量数，可以使用治疗测定试验的常规疗程、由本领域技术人员确定。
式(I)的新化合物也可以与需要抑制CSBP/p38或细胞因子抑制或产生的非人哺乳动物的兽医学治疗结合使用。尤其是，在动物中治疗性或预防性治疗CSBP/p38介导的疾病，包括例如本文在治疗方法部分中指明的那些病症，尤其是病毒感染。此种病毒的例子包括但不局限于慢病毒感染，例如马传染性贫血病毒、正亮氨酸关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒或羊慢性进行性肺炎病毒、或反向病毒感染，例如但不局限于猫科的免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒或犬科的免疫缺陷病毒，或其它逆转录病毒感染。
本发明的另一个方面是在需要的人中治疗普通感冒或由人鼻病毒(HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、类流感病毒、呼吸道合胞体病毒或腺病毒所引起呼吸性病毒感染的方法，该方法包括给药所述人有效量的CBSP/p38抑制剂。
本发明的另一个方面是治疗、包括预防在需要的人中流行性感冒引起的肺炎的方法，该方法包括给药所述人有效量的CBSP/p38抑制剂。
本发明也涉及使用CSBP/p38激酶抑制剂来治疗、包括预防与人鼻病毒(HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、类流感病毒、呼吸道合胞体病毒或腺病毒的病毒感染相关的炎症。
尤其是，本发明涉及人中的病毒感染的治疗，病毒感染由人鼻病毒(HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、类流感病毒、呼吸道合胞体病毒或腺病毒所引起。尤其是本发明涉及使哮喘(由该种感染引起)、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻窦炎加剧的呼吸道病毒感染。尽管抑制IL-8或其它细胞因子可以有利于治疗鼻病毒是已知的，但认为使用p38激酶抑制剂来治疗可导致普通感冒的HRV或其它呼吸性病毒感染是新的。
应当注意到，本文中治疗的呼吸性病毒感染也可以与二次细菌感染例如中耳炎、鼻窦炎或肺炎有关。
用于本文中的治疗，可以包括用于对这种感染敏感的治疗组的预防。它也可以包括可以提高治疗学结果的患者的症状减小、症状改善、严重度降低、发病率降低、或任何其它方面的变化。
应当注意到，本文中的治疗不涉及病毒生物体本身的消除或治疗，但涉及可加剧其它疾病或病症例如哮喘(由该种感染引起)、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻窦炎的呼吸性病毒感染的治疗。
应该理解，除了上述组分之外，本发明的制剂还可以包括本领域的其它常规试剂，考虑到所述制剂的类型，例如适合于口服的那些制剂，可以包括调味剂。
按照本发明的化合物和药物制剂，可以与一种或多种其它治疗剂组合使用或包括一种或多种其它治疗剂，例如选自消炎药，抗胆碱能药(尤其是M1，M2，M1/M2或M3受体拮抗剂)，β2-肾上腺素受体激动剂，抗感染药(例如抗生素，抗病毒剂)，或抗组胺药。因此在进一步方面，本发明提供了一种组合药物，其包括式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂合物或生理学功能衍生物、以及一种或多种其它治疗活性剂，例如选自消炎(例如皮质甾类或NSAID)，抗胆碱能药，β2-肾上腺素受体激动剂，抗感染药(例如抗生素或抗病毒剂)，或抗组胺药。本发明的一个方面是组合药物，其包括式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂合物或生理学功能衍生物、以及皮质甾类和/或抗胆碱能药和/或PDE-4抑制剂。优选的组合药物是包括一种或两种其它治疗剂的那些组合药物。
本领域技术人员很清楚，如果合适的话，可以使用盐(例如碱金属或胺盐或酸加成盐形式)、或前体药物、或酯(例如低级烷基酯)、或溶剂合物(例如水合物)形式的其它治疗组分，以使治疗学组分的活性和/或稳定性和/或物理性质(例如溶解能力)最佳。同样很清楚如果合适的话，可以使用光学纯形式的治疗性组分。
本发明的一种合适的组合药物包括本发明化合物以及β2-肾上腺素受体激动剂。
β2-肾上腺素受体激动剂的例子包括沙美特罗(其可以是消旋体或单一对映体，例如R-对映体)，沙丁胺醇，福莫特罗，沙甲胺醇，非诺特罗或特步他林和其盐，例如沙美特罗的昔萘酸盐，沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱，或福莫特罗的富马酸盐。长效β2-肾上腺素受体激动剂是优选的，特别是在24小时内具有治疗效果的那些，例如沙美特罗或福莫特罗。
合适的长效β2-肾上腺素受体激动剂包括描述在下列文献中的那些：WO02/66422A、WO02/270490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/091204、WO04/016578、WO04/022547、WO04/037807、WO04/037773、WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193和WO03/042160，将其公开内容引入本文中作为参考。
优选的长效β2-肾上腺素受体激动剂是：
3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；
3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟甲基)酚；
N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(foramide)，和
N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮(quinolinon)-5-基)乙胺。
合适的消炎药包括皮质甾类。可以与本发明化合物组合的合适皮质甾类是口服和吸入的那些皮质甾类、和具有抗炎症活性的其前体药物。例子包括甲泼尼龙、泼尼松龙、地塞米松、丙酸氟替卡松、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸氰基甲基酯、倍氯米松酯(例如17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(例如糠酸酯)、曲安奈德、罗氟奈德、环索奈德、(16α,17-[[(R)-环己基亚甲基]双(氧基)]-11β,21-二羟基-孕甾(pregna)-1,4-二烯-3,20-二酮)、丙酸布替可特、RPR-106541和ST-126。优选的皮质甾类包括丙酸氟替卡松、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯和6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯、更优选6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯。
具有糖皮质激素激动作用的、对于转移活化(transactivation)可以具有选择性转移抑制(transrepression)、并且可以用于组合治疗的非甾族化合物包括下列专利中所包括的那些：WO03/082827、WO01/10143、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009016、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277。
合适的消炎药包括非甾族的抗炎症药物(NSAID’s)。
合适的NSAID’s包括色甘酸钠、萘多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如，茶碱、PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂)、白细胞三烯拮抗剂、白细胞三烯合成抑制剂(例如，孟鲁司特)、iNOS抑制剂、纤溶酶和弹性酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如，腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如，趋化因子拮抗剂，例如CCR3拮抗剂)或细胞因子合成抑制剂或5-脂氧合酶抑制剂。合适的其它β2-肾上腺素受体激动剂包括沙美特罗(例如，昔萘酸盐形式)、沙丁胺醇(例如，硫酸盐或游离碱形式)、福莫特罗(例如，富马酸盐形式)、非诺特罗或特步他林和其盐。iNOS(可诱导的氧化氮合酶抑制剂)优选用于口服。合适的iNOS抑制剂包括公开在下列文献中的那些：WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534和WO99/62875。合适的CCR3抑制剂包括公开在WO02/26722中的那些。
本发明的另一个实施方案是式(I)或(Ia)化合物与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂组合药物的用途。用于本发明该方面的PDE4特定抑制剂可以是抑制PDE4酶是已知的任何化合物，或发现其可充当PDE4抑制剂的化合物，并且其只能是PDE4抑制剂，不是抑制PDE家族以及PDE4的其它成员的化合物。通常，优选使用具有大约0.1或更大IC50值比例的PDE4抑制剂，该比例是用高亲合性结合咯利普兰(Rolipram)的PDE4催化形式的IC50值除以低亲合性结合咯利普兰的该形式的IC50值。对于该公开的目的，将低亲合性结合R和S咯利普兰的cAMP催化部位命名为“低亲合性”结合位点(LPDE)，将高亲合性结合咯利普兰的该催化部位的其它形式命名为“高亲合性”结合位点(HPDE4)。术语“HPDE4”不应该与用于表示人PDE4的术语“hPDE4”相混淆。
确定IC50值比例的方法在US专利5,998,428中列出，本文引入其全部作为参考，如本文所列出。参见PCT申请WO00/51599用于所述试验的其它说明。在一个实施方案中，用于本发明的PDE4抑制剂是具有有益治疗比的那些化合物，即优先抑制cAMP催化活性(其中酶是低亲合性结合咯利普兰的形式)的化合物，由此降低显然与抑制高亲合性结合咯利普兰的该形式有联系的副作用。另一种陈述方法是，化合物具有大约0.1或更大的IC50值比例，该比例是用高亲合性结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC50值除以低亲合性结合咯利普兰的该形式的IC50值。
该标准的进一步的明确表达是，其中PDE4抑制剂具有大约0.1或更大的IC50值比例；所述比例是：1nM[3H]R-咯利普兰与高亲合性结合咯利普兰的PDE4形式的竞争性结合的IC50值，与抑制使用1μM[3H]-cAMP作为底物的、低亲合性结合咯利普兰的PDE4催化活性形式的IC50值的比例。
合适的PDE化合物是顺式4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸、2-甲氧甲酰-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]；这些是优先与低亲合性结合位点结合的化合物的例子，其具有0.1或更大的IC50值比例。
感兴趣的其它化合物包括：1996年9月3日颁发的U.S.专利5,552,438中列出的化合物；本文将该专利和化合物全部引入作为参考。公开在U.S.专利5,552,438中的特别感兴趣的化合物是顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(又称为cilomalast)和其盐、酯、前体药物或物理形式；源于elbion的AWD-12-281(Hofgen,N.等人15th EFMC Int.Symp.Med.Chem.(Sept6-10,Edinburgh)1998,Abst.P.98；CAS参考编号247584020-9)；9-苄基腺嘌呤衍生物，称为NCS-613(INSERM)；源于Chiroscience和Schering-Plough的D-4418；称为CI-1018(PD-168787)的苯并二氮杂
Figure BDA00001891600602671
PDE4抑制剂，是Pfizer所有；由Kyowa Hakko在WO99/16766中公开的苯并间二氧杂环戊烯衍生物；源于Kyowa Hakko的K-34；源于Napp的V-11294A(Landells,L.J.等人Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept19-23,Geneva)1998]1998,12(Suppl.28):Abst P2393)；罗氟司特(CAS参考编号162401-32-3)和源于Byk-Gulden的pthalazinone(WO99/47505，其公开内容引入本文中作为参考)；普马芬群，(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1,6]二氮杂萘-6-基]-N,N-二异丙基苯甲酰胺，其是混合的PDE3/PDE4抑制剂，其已经由Byk-Gulden(现在的Altana)制备和公开；由Almirall-Prodesfarma开发的阿罗茶碱；源于Vernalis的VM554/UM565；或T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji,K.等人J Pharmacol ExpTher,1998,284(1):162),和T2585。其它合适的PDE-4和混合PDE3/PDE4抑制剂包括列于WO01/13953中的那些，在此引入其公开内容作为参考。
合适的抗胆碱能药是充当毒蝇碱性受体拮抗剂的那些化合物，尤其是作为M1和M2受体拮抗剂的那些化合物。典型的化合物包括颠茄植物的生物碱，例如阿托品，东莨菪碱，后马托品，莨菪碱；这些化合物通常以叔胺盐的形式给药。这些药物，尤其是盐形式，容易得自于许多商业来源，或可以制备，或由文献数据制备，即：
阿托品-CAS-51-55-8或CAS-51-48-1(无水形式)，硫酸阿托品-CAS-5908-99-6；阿托品氧化物-CAS-4438-22-6或其HCl盐-CAS-4574-60-1和甲基阿托品硝酸盐-CAS-52-88-0；后马托品-CAS-87-00-3，氢溴酸盐-CAS-51-56-9，甲基溴盐-CAS-80-49-9；莨菪碱(d,l)-CAS-101-31-5，氢溴酸盐-CAS-306-03-6和硫酸盐-CAS-6835-16-1；和东莨菪碱-CAS-51-34-3，氢溴酸盐-CAS-6533-68-2，甲基溴盐-CAS-155-41-9。
用于本文中的合适抗胆碱能药包括但不局限于异丙托品(例如溴化物形式)，销售名称溴化异丙阿托品，氧托品(oxitropium)(例如溴化物形式)和噻托品(例如溴化物形式)(CAS-139404-48-1)。同样使人感兴趣的是：溴甲胺太林(CAS-53-46-3)，溴丙胺太林(CAS-50-34-9)，甲溴辛托品或Valpin50(CAS-80-50-2)，克利溴铵(Quarzan，CAS-3485-62-9)，甘罗溴胺(copyrrolate)(Robinul)，异丙碘胺(CAS-71-81-8)，溴美喷酯(U.S.专利2,918,408)，氯化三乙己苯胺(Pathilone，CAS-4310-35-4)，和甲硫己环铵(Tral，CAS-115-63-9)。参见盐酸环戊通(CAS-5870-29-1)，托比卡胺(CAS－1508-75-4)，盐酸苯海索(CAS-144-11-6)，哌仑西平(CAS-29868-97-1)，替仑西平(CAS-80880-90-9)，AF-DX116，或美索曲明，和公开在WO01/04118中的化合物，本文引入其公开内容作为参考。
其它合适的抗胆碱能药包括式(XXI)的化合物，其公开在US专利申请60/487981中：
Figure BDA00001891600602691
其中与托烷环连接的烷基链的择优取向是内向；
R31和R32独立地选自：优选从1至6个碳原子的直链或支链低级烷基，具有从5至6个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的环烷基-烷基，2-噻吩基，2-吡啶基，苯基，被未超过4个碳原子的烷基取代的苯基，和被未超过4个碳原子的烷氧基取代的苯基；
X-表示与N原子的正电荷相关的阴离子。
X-可为但不局限于氯离子，溴离子，碘离子，硫酸根，苯磺酸根，和甲苯磺酸根。
包括，例如：
(3-内)-3-(2,2-二-2-噻吩基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮
Figure BDA00001891600602692
二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-(2,2-二苯基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮
Figure BDA00001891600602693
二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-(2,2-二苯基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮二环[3.2.1]辛烷4-甲基苯磺酸盐；
(3-内)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮
Figure BDA00001891600602695
二环[3.2.1]辛烷溴化物；和/或
(3-内)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮二环[3.2.1]辛烷溴化物。
更合适的抗胆碱能药包括式(XXII)或(XXIII)的化合物，其公开在US专利申请60/511009中：
Figure BDA00001891600602697
其中：
所示的H原子在外向；
R41表示与N原子的正电荷相关的阴离子，R41可以是但不局限于氯离子，溴离子，碘离子，硫酸根，苯磺酸根和甲苯磺酸根；
R42和R43独立地选自直链或支链低级烷基(优选具有从1至6个碳原子)、环烷基(具有从5至6个碳原子)、环烷基-烷基(具有6至10个碳原子)、杂环烷基(具有5至6个碳原子)和N或O作为杂原子、杂环烷基-烷基(具有6至10个碳原子)和N或O作为杂原子、芳基、任选取代的芳基、杂芳基、和任选取代的杂芳基；
R44选自(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂环烷基，芳基，杂芳基，(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基、-OR45、-CH2OR45、-CH2OH、-CN、-CF3、-CH2O(CO)R46、-CO2R47、-CH2NH2、-CH2N(R47)SO2R45、-SO2N(R47)(R48)、-CON(R47)(R48)、-CH2N(R48)CO(R46)、-CH2N(R48)SO2(R46)、-CH2N(R48)CO2(R45)、-CH2N(R48)CONH(R47);
R45选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基；
R46选自(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂环烷基，芳基，杂芳基，(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基；
R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基-芳基，和(C1-C6)烷基-杂芳基。
包括的代表性例子是：
(内)-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮
Figure BDA00001891600602701
-二环[3.2.1]辛烷碘化物；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈；
(内)-8-甲基-3-(2,2,2-三苯基-乙基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酰胺；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮
Figure BDA00001891600602711
-二环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮
Figure BDA00001891600602712
-二环[3.2.1]辛烷溴化物；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙-1-醇；
N-苄基-3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酰胺；
(内)-3-(2-氨甲酰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮
Figure BDA00001891600602713
-二环[3.2.1]辛烷碘化物；
1-苄基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；
1-乙基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-乙酰胺；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二-噻吩-2-基-丙腈；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮
Figure BDA00001891600602714
-二环[3.2.1]辛烷碘化物；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺；
[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-甲磺酰胺；和/或
(内)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧)-氨基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮
Figure BDA00001891600602715
-二环[3.2.1]辛烷溴化物。
用于本发明中的优选化合物包括：
(内)-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮
Figure BDA00001891600602716
-二环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮-二环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮
Figure BDA00001891600602718
-二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(内)-3-(2-氨甲酰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮
Figure BDA00001891600602721
-二环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮
Figure BDA00001891600602722
-二环[3.2.1]辛烷碘化物；和/或
(内)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰基氧基)-氨基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮
Figure BDA00001891600602723
-二环[3.2.1]辛烷溴化物。
合适的抗组胺药(也称为H1-受体拮抗剂)包括许多已知拮抗剂中的任何一种或多种，其可以抑制H1-受体，并且对于人使用是安全的。所有的都是组胺与H1-受体相互作用的可逆性的、竞争性的抑制剂。大部分这些抑制剂主要是第一代拮抗剂，具有核心结构，其可以由下式表示：
Figure BDA00001891600602724
这种通式结构代表通常适宜的三种类型抗组胺药：乙醇胺，乙二胺和烷基胺。此外，其它第一代抗组胺药包括可以以基于哌嗪(piperizine)和吩噻嗪形式为特性的那些。第二代拮抗剂，其是非镇静作用拮抗剂，在它们保持核心亚乙基(烷基胺)或模拟叔胺基团方面与哌嗪或哌啶具有相似的结构-活性关系。典型的拮抗剂如下：
乙醇胺：马来酸氯苯吡醇胺，富马酸氯苯苄咯，二苯羟基胺盐酸盐，和茶苯海明。
乙二胺：马来酸美吡拉敏，曲吡那敏HCl，和柠檬酸曲吡那敏。
烷基胺：氯苯吡胺和其盐，例如马来酸盐，和阿伐斯汀。
哌嗪：羟嗪HCl，双羟萘酸羟嗪，赛克力嗪HCl，乳酸赛克力嗪，美克洛嗪HCl，和西替利嗪HCl。
哌啶：阿司咪唑，左卡巴斯汀HCl，氯雷他定或其去羰乙氧基类似物，和特非那定和非索非那定盐酸盐，或其它可药用盐。
盐酸氮
Figure BDA00001891600602725
斯汀是又一个H1受体拮抗剂，其可以与PDE4抑制剂组合使用。
可以方便地提供上面提及的组合药物，用于药学制剂形式，并因此药学制剂包括如上所述组合药物以及生理学可接受的稀释剂或载体，这代表了本发明的另一方面。
可以以单独或组合药学制剂形式顺序或同时给药这种组合药物的各个化合物。本领域技术人员很容易理解已知治疗剂的合适剂量。
现在参考下列生物学实施例描述本发明，这些实施例仅仅是说明性的，不应该将其理解为限制本发明的范围。
生物学实施例
可以由下列体外试验测定本发明化合物的细胞因子抑制作用：
对于白介素-1(IL–1β)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子(TNFα)的试验在本领域为大家所熟知，并且可见于许多出版物和专利。用于本文中的代表性的合适试验描述在Adams等人的US5,593,992中，引入其全部公开内容作为参考。
应该认识到，对于本文描述的式(I)或(Ia)等具体化合物，本文中的相应试验可以进行多次。在这些试验中报道的活性测定是基于这些数值的平均值或中间值。
白介素-1(IL-1)
按照Colotta等人J Immunol,132,936(1984)的方法，或其它合适的方法例如使用MACS CD14+珠的正选择，将志愿者供体的新鲜血液制品或从血库的血沉棕黄层(butty coat)中的人外周血液单核细胞分离并纯化。将这些单核细胞(1x106)涂覆(plate)在24、48、96或384孔板中，浓度1-2百万/毫升每孔。使细胞粘附2小时，而后可以通过轻柔冲洗来除去非粘附细胞。然后将试验化合物加入到细胞中，保持1小时，而后加入脂多糖(50-200ng/ml)，并将该培养物在37℃额外培养24小时。在此阶段的最后，除去培养物上清液，并除去细胞和所有的残骸。然后利用酶联免疫测定法(ELISA)或其它基于抗体的方法测定无细胞的上清液中的IL-1β水平。
体内TNF试验：
(1)Griswold等人Drugs Under Exp.and Clinical Res.,XIX(6),243-248(1993)；或
(2)Boehm,等人Journal Of Medicinal Chemistry39,3929-3937(1996)，将其全部公开内容引入本文中作为参考。
在小鼠和大鼠中LPS-诱导TNFα产生
为了评价啮齿类中LPS引起的TNFα产生的体内抑制，将小鼠或大鼠用LPS注射。
小鼠法
将来自Charles River Laboratories的雄性Balb/c小鼠用化合物或载体预先处理(30分钟)。预先处理30分钟之后，以25微克/小鼠，腹膜内给药小鼠含LPS(脂多糖，源于Esherichia coli Serotype 055-B5，Sigma Chemical Co.,StLouis,MO)的25ul磷酸盐缓冲盐水(pH值7.0)。两个小时后，通过吸入CO2杀死小鼠，通过放血至肝素化的血液接收管中来收集血样，并在冰上存储。将血样离心，收集血浆，并在-20℃下存储，直到利用ELISA测定TNFα为止。
大鼠法
将来自Charles River Laboratories的雄性Lewis大鼠用化合物或载体预先处理不同的时间。确定预先处理时间之后，腹膜内给药大鼠3.0毫克/千克的LPS(脂多糖，源于Esherichia coli Serotype 055-B5，Sigma Chemical Co.,StLouis,MO)。通过吸入CO2杀死大鼠，并在注射LPS之后90分钟，通过心脏穿刺，从每只大鼠收集肝素化全血。将血样离心，收集血浆，通过ELISA分析TNFα水平。
ELISA方法
如下测定TNFα水平：使用夹心ELISA，Olivera等人,Circ.Shock,37，301-306，(1992)，本文引入其全部公开内容作为参考，使用仓鼠抗鼠TNFα单克隆抗体(Genzyme，Boston，MA)作为捕获性抗体，兔抗鼠TNFα多克隆抗体(Genzyme)作为第二抗体。为了检测，加入过氧化物酶-偶联的山羊抗兔抗体(Pierce，Rockford，IL)，而后加入过氧化物酶的底物(1mg/ml邻苯二胺，含有1%过氧化脲)。由重组的鼠科TNFα(Genzyme)产生的标准曲线计算每个动物的血浆样品中的TNFα水平。
在人全血中LPS-刺激的细胞因子产生
试验：以10X浓度制备试验化合物浓缩物，以1uL/mL的浓度制备LPS(最终浓度50ng/ml LPS)，并加入50uL体积至1.5mL微量离心管中。从健康志愿者处获得肝素化人全血，并分配到含有0.2-0.4毫升体积的化合物和LPS的微量离心管或多孔板中，将试管在37℃培养。在一些研究中，将化合物用血液培养至多30分钟，而后加入LPS。培养4小时之后，将试管或板离心，除去细胞，取出血浆，并在-80℃冷冻。
细胞因子测定：使用标准化ELISA或相似技术定量IL-Iβ和/或TNFα。由合适细胞因子的标准曲线确定IL-1β或TNFα的浓度，通过线性回归分析计算试验化合物的IC50值(抑制50%LPS刺激的细胞因子产生的浓度)。
结果
在这个试验中，如果化合物显示小于10uM直至大约小于0.0001uM的IC50值，认为其具有活性。
在上述试验中，试验下列实施例所述式(I)和(Ia)的代表性化合物，并发现它们具有活性：3、4、21(c)、22、24、25、27、29、30、31(e)、32、35、37(b)、38、40、44、46、47、54、56(d)、57-66、68-78、79(c)、82、87、99、101-105、107、109、118(b)、122-125、128和129。
在这个试验中，实施例93、97(b)和100的化合物显示了大于1.0uM的IC50值。尽管发现这些化合物可以抑制1uM TNF-α的50%以上，但在用增加的浓度再试验时，其中的一些化合物预计将达到50%抑制。
CSBP/p38激酶试验：
该试验测定了CSBP/p38催化的32P转移，32P从[a-32P]ATP转移至具有下列序列的表皮生长因子受体(EGFR)所衍生肽(T669)苏氨酸残基中的转移：KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(残基661-681)。(参见Gallagher等人"Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles:Inhibition of CSBP Kinase",BioOrganic & Medicinal Chemistry,1997,5,49-64)。
将反应物装在圆底96孔板(来自Corning)中，30毫升体积。反应物含有(最后浓度)：25mM Hepes，pH值7.5；8mM MgCl2；0.17mM ATP(p38的Km[ATP](参见Lee等人，Nature300，n72pg.639-746(1994年12月))；2.5uCi的[g-32P]ATP；0.2mM原钒酸钠；1mM DTT；0.1%BSA；10%丙三醇；0.67mM T669肽；和2-4nM的酵母表达的、活化和纯化的p38。通过加入[γ-32P]Mg/ATP来开始反应，并在37℃温育25分钟。将抑制剂(溶于DMSO中)在冰上与反应混合物温育30分钟，而后加入32P-ATP。最终DMSO浓度是0.16%。通过加入10ul的0.3M磷酸来终止反应，并通过在p81磷酸纤维素滤过器上捕获磷酸化肽来将其从反应物中分离。将滤过器用75mM磷酸洗涤，并使用β闪烁计数器定量所引入的32P。在此条件下，p38的比活性是400-450pmol/pmol酶，其活性在最长2小时的温育期间是线性的。减去在没有底物情况下得到的数值(其是总值的10-15%)之后，获得激酶活性数值。
荧光各向异性激酶结合试验-标准体积
将激酶、荧光配体和不同浓度的试验化合物一起在一定条件下温育，达到热力学平衡，该条件在没有试验化合物的情况下使荧光配体大部分(>50%)与酶结合，并在足够浓度(>10x Ki)的有效抑制剂存在时来结合与已结合的荧光配体的各向异性值有可测得的不同。
激酶的浓度应该优选是≥2x Kf。所需要的荧光配体浓度取决于所使用的仪器、和荧光和物理化学特性。所使用的浓度必须比激酶浓度低，优选小于激酶浓度的一半。
荧光配体是下列化合物：
其源自于5-[2-(4-氨基甲基苯基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基]-2-氯苯酚和若丹明绿。
重组的人p38α表达为GST-标记的蛋白。为了活化该蛋白，将3.5μM未激活的p38α在下列培养基中、在30℃温育30分钟：50mM Tris-HCl pH值7.5，0.1mM EGTA，0.1%2-巯基乙醇，0.1mM钒酸钠，10mM MgAc，0.1mMATP(含有200nM MBP-MKK6DD)。活化之后，将p38α再纯化，并使用标准滤膜结合试验评价活性。
方案：将所有组分溶于组合物的缓冲液中：62.5mM HEPES，pH值7.5，1.25mM CHAPS，1mM DTT，12.5mM MgCl2，最终浓度12nM的p38α和5nM荧光配体。在室温下，在NUNC384孔黑色微量滴定板中，将30μl该反应混合物加入到含有1μl不同浓度试验化合物(0.28nM-16.6μM最终浓度)或DMSO载体(3%最终浓度)的孔中，并平衡30-60分钟。在Molecular DevicesAcquest上读出荧光各向异性度(激发485nm/辐射535nm)。
定义：ki=抑制剂结合的离解常数
Kf＝荧光配体结合的离解常数
荧光各向异性激酶结合低体积试验
将激酶、荧光配体和不同浓度的试验化合物一起在一定条件下温育，达到热力学平衡，该条件在没有试验化合物的情况下使荧光配体大部分(>50%)与酶结合，并在足够浓度(>10x Ki)的有效抑制剂存在时使未结合与已结合的荧光配体的各向异性值有可测得的不同。
激酶的浓度应该优选是2x Kf。所需要的荧光配体浓度取决于所使用的仪器、和荧光和物理化学特性。所使用的浓度必须比激酶浓度低，优选小于激酶浓度的一半。
荧光配体是下列化合物：
其源自于5-[2-(4-氨基甲基苯基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基]-2-氯苯酚和若丹明绿。
重组的人p38α表达为GST-标记的蛋白。为了活化该蛋白，将3.5μM未激活的p38α在下列培养基中、在30℃温育30分钟：50mM Tris-HCl pH值7.5，0.1mM EGTA，0.1%2-巯基乙醇，0.1mM钒酸钠，10mM MgAc，0.1mMATP(含有200nM MBP-MKK6DD)。活化之后，将p38α再纯化，并使用标准滤膜结合试验评价活性。
方案：将所有组分溶于组合物的缓冲液中：62.5mM HEPES，pH值7.5，1.25mM CHAPS，1mM DTT，12.5mM MgCl2，最终浓度12nM的p38α和5nM荧光配体。在室温下，在Greiner低容量384孔黑色微量滴定板中，将30μl该反应混合物加入到含有0.1μl不同浓度试验化合物(0.02nM-25μM最终浓度)或DMSO载体(1.7%最终浓度)的孔中，并平衡30-60分钟。在Molecular Devices Acquest上读出荧光各向异性(激发485nm/辐射535nm)。
定义：ki=抑制剂结合的离解常数
Kf＝荧光配体结合的离解常数
人们注意到，对于荧光各向异性激酶结合试验，上面表示了两种试验形式。在两个试验之间的唯一差异是所使用的体积和板类型。已经证明，在两种形式之间的效能方面没有差异，而且认为两个试验是等效的。本文描述的结果已经以二者中任何一种试验形式完成，并且彼此没有区别。
结果
在这个试验中，如果化合物显示大于4.6直至大约9.0的pIC50，认为其具有活性。
在上述测试中测试了在下述实施例中描述的代表性的式(I)和(Ia)化合物：1(d)、2(b)、3～6、7(c)、7(d)、8、11、12c、13、17、18e、19(a)、19(c)、20、21(a)、21(c)、22～30、31(e)、32、34、35、36、37a、37b、38～55、56(d)、57～61～78、79(c)、80(a)、80(b)、81～95、97(b)、98～112、113(b)、114(b)、115、116b、116(c)、117、118a、118b、119～121以及202c，并且证实pIC50值介于5.1和8.4之间。
实施例1(a)、实施例9、实施例96(d)和实施例114b的化合物在浓度小于16uM的时候没有显示IC50，导致在该测定中的pIC50小于4.8。
TR-FRET试验
时间分辨荧光共振能量转移激酶标准试验
重组的人p38α表达为His-标记的蛋白。为了活化该蛋白，将3μM未激活的p38α在下列培养基中培养：200mM Hepes pH值7.4，625mM NaCl，1mMDTT(含有27nM活性MKK6(Upstate))，1mM ATP和10mM MgCl2。使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)试验来确定MKK6-活化的p38α的活性。
将在试验缓冲液(40mM HEPES pH值7.4，1mM DTT)中的生物素化的-GST-ATF2(残基19-96，400nM最终浓度)、ATP(125μM最终浓度)和MgCl2(5mM最终浓度)加入到含有1ul不同浓度化合物或DMSO载体(3%最终浓度)的NUNC384孔黑色板的孔中。通过加入MKK6-活化的p38(100pM最终浓度)开始反应，得到30ul总体积。将反应物在室温下温育120分钟，然后通过加入15μl的100mM EDTA pH值7.4来终止反应。加入检测试剂(15μl)缓冲液(100mM HEPES pH值7.4，150mM NaCl，0.1%w/v BSA，1mM DTT)，其中，含有用W-1024铕螯合物(Wallac OY，Turku，Finland)标记的抗磷酸苏氨酸-ATF2-71多克隆抗体(Cell Signalling Technology，Beverly Massachusetts，USA)和APC-标记的链亲和素(Prozyme，San Leandro，California，USA)，并在室温下进一步温育反应物60分钟。使用Packard Discovery平板读数器(Perkin-Elmer Life Sciences,Pangbourne，UK)，以具体665nm能量转移信号与参比铕620nm信号的比例的形式测定GST-ATF2的磷酸化程度。
时间分辨荧光共振能量转移激酶低容量试验
重组的人p38α表达为His-标记的蛋白。为了活化该蛋白，将3μM未激活的p38α在下列培养基中温育：200mM Hepes pH7.4，625mM NaCl，1mMDTT(含有27nM活性MKK6(Upstate))，1mM ATP和10mM MgCl2。使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)试验来确定MKK6-活化的p38α的活性。
将在试验缓冲液(40mM HEPES pH值7.4，1mM DTT)中的生物素化的-GST-ATF2(残基19-96，400nM最终浓度)、ATP(125μM最终浓度)和MgCl2(5mM最终浓度)加入到含有0.1μl不同浓度化合物或DMSO载体(1.7%最终浓度)的Greiner低容量384孔黑色板的孔中。通过加入MKK6-活化的p38α(100pM最终浓度)开始反应，得到6μl总体积。将反应物在室温下温育120分钟，然后通过加入3μl检测试剂缓冲液(100mM HEPES pH值7.4，150mM NaCl，0.1%w/v BSA，1mM DTT，100mM EDTA)来终止反应，所述缓冲液含有用W-1024铕螯合物(Wallac OY，Turku，Finland)标记的抗磷酸苏氨酸-ATF2-71多克隆抗体(Cell Signalling Technology，Beverly Massachusetts，USA)和APC-标记的链霉抗生蛋白(Prozyme，San Leandro，California，USA)。将反应物在室温下进一步温育60分钟。使用BMG Rubystar平板读数器(BMGUK)，以具体665nm能量转移信号与参比铕620nm信号的比例的形式测定GST-ATF2的磷酸化程度。
已注意到，对于时间分辨荧光共振能量转移激酶试验，上面表示了两种试验形式。在两个试验之间的唯一差异是所使用的体积和平板类型。已经显示，在两种形式之间的效能方面没有差异，而且认为两个试验是等效的。本文描述的结果已经以二者中任何一种试验形式完成，并且彼此没有区别。
结果
在这个试验中，如果化合物显示大于4.6直至大约大于10.0的pIC50，认为其具有活性。
在本测试中测试了式(I)和(Ia)的代表性化合物，并且例如实施例9、10、15、18(e)、31(e)、34、36、56(d)、57、60～62、66、74、78、79(c)、98～107、109、112、113(b)、114(b)、117、118(a)、118(b)、119～149、150(d)、151～156、158～160、162、163(b)、163(c)、164～178、179(b)、179(c)、180～187、188(b)、189～192、193(a)、193(b)、194～201的化合物在该测试中具有活性。
在该测试的多次测试中，实施例97(b)以及实施例115提供了范围宽的数据，pIC50的数据范围为从7.4至小于4.6。实施例188(a)的化合物在浓度小于16uM的时候没有显示IC50，导致在该测定中的pIC50小于4.8。
在这里，关于HTRF试验和荧光各向异性激酶结合试验：
Figure BDA00001891600602811
来源于人嗜中性白细胞的TNF-刺激的IL-8产生
试验化合物对经TNF-刺激人嗜中性白细胞产生的IL8的作用按如下方法测定。使用标准方法，由从表示同意的供体获得的血液制备嗜中性白细胞。将血液收集在肝素化注射器中，并通过histopaque(30毫升/20毫升)分层。离心之后，将红细胞沉淀再悬浮在PBS中，并用右旋糖酐梯度纯化。将红细胞用水裂解(Lyse)40秒，通过离心收集残留的粒细胞，并以1.5X106个细胞/毫升再悬浮。将细胞(0.5-1毫升)加入到48孔平板中，平板中已经含有1000X最终浓度的化合物，所述化合物在纯的DMSO或10%DMSO/RPMI1640(含有10%FBS)中。TNF(最终浓度100ng/ml)用作刺激物。将细胞在37℃、在5%CO2中培养大约20小时。通过夹心ELISA测定不含细胞的上清液中的IL-8的水平，并计算相对于对照物(含有DMPO，但没有化合物)的抑制水平。
结果
在这该试验中，如果化合物显示小于10uM直至大约小于0.0001uM的IC50值，认为其具有活性，并且在最高100nM的浓度筛选。
在上述试验中进行测试了如实施例2(b)、3、5、6、8、13、18(e)、21(c)、22-26、28-30、31(e)、32-36、37(a)和(b)、38-47、54、56(d)、57-66、68-78、79(c)、80(b)、81-85、87、95、99-105、107、109、112、113(b)、114(b)、115、117、118(b)、119、122-129、132-145、147-149、150(d)、151、158-160、162、163(c)、164-170、172-178、179(c)、180-187、193(b)和194-201中所述的式(I)和(Ia)的代表性化合物并且发现具有活性。
实施例1(a)、7(c)和(d)、9-11、12(c)、14(c)、15-17、51-53、80(a)、110、111、116(b)、118(a)、146、152-157、163(b)、171、170(b)、188(a)和(b)、193(a)、189和191-192的化合物在该试验中证明IC50大于0.1uM。实施例130和131的化合物在该试验中证明IC50大于0.01uM。实施例190在此试验中证明IC50大于0.03uM。这些后面的化合物以比上述组的各种最高浓度进行筛选。虽然没有发现这些化合物在100nM时对抑制IL-8的产生大于50%，但是这些化合物中的一些预期当重复试验和增加浓度时能达到50%抑制。
实施例202(c)化合物在多次测试中提供了范围宽泛的数据，在该测试中IC50从0.01uM到IC50到大于0.1uM。实施例120化合物在多次测试中提供了范围宽泛的数据，在该测试中IC50从大于0.001uM到大于0.1uM。
大鼠LPS中性白细胞增多模型
在LPS刺激的大鼠中，如下评价化合物对于嗜中性白细胞流入肺中的影响。将试验化合物悬浮在下列溶液之一中：0.5%吐温80/PBS，0.5%吐温80/生理盐水，10%EtOH/生理盐水(用HCl将pH值调节至2.0，或8.0，或未调节)，生理盐水pH值2.0、6.5或8.0，0.5%黄芪胶，1%DMSO/20%Encapsin/生理盐水，或酸化的5%黄芪胶。悬浮过程可以使用玻璃均化器来辅助进行。为了气管内给药，通过吸入异氟烷来麻醉动物，并将其置于仰卧位，用钢制填喂针头(gavage needle)(1.5英寸，22号，小球)或Penn-Century微型喷雾雾化器插入气管，并递送200ul剂量溶液。在恢复过程中用肉眼监测动物，该过程通常在两分钟之内发生。应该注意到测试的化合物可以替代性地通过微喷雾器给药，以与合适的赋性剂如乳糖形成的干粉混合物的形式。
将用化合物或赋形剂处理(15分钟-24小时预处理)的大鼠暴露于LPS气溶胶(100ug/ml)中15分钟。4小时后，将大鼠用戊巴比妥(100mg/kg，i.p.)安乐死，并用5ml磷酸盐缓冲盐水灌洗5次呼吸道。将采集的细胞染色(Diffquick)，并计数，以测定总体的和分化的细胞数据(total and differential cell data)。在通常的研究中，巨噬细胞代表全部细胞的40-70%，多形核细胞代表全部细胞的30-60%。相对于没有化合物的对照物，基于分化计数来计算嗜对中性白细胞水平的抑制。
试验具有变化的条件，例如浓度、预处理时间、化合物的形式(结晶，非晶形，盐，微粉)和化合物的湿式或干式应用。
使用具体的浓度和预处理时间，获得%抑制的数据。尽管发现许多化合物是统计学上不显著的(p>0.05)，可以预期，当提高浓度和/或改变预处理时间进行重复试验时，它们中的一些可以达到统计学上显著性(p<0.05)。
在该测试中检测了本发明的代表性化合物。
实施例4、22、27、29、31(e)、34、44、56(d)、57、58、59、60、61、66、68、69、72、73、77、78、79(c)、101、103、104、105、107、109、117、119、124、133、137、160、166、167和173的化合物在此试验中所测试的条件的至少一个范围内被发现对中性白细胞增多的抑制在统计学上具有显著性。
实施例23、24、25、28、32、67、70、71、76、95、99、100、102、112、113(b)、115、118(b)、120、122、125、129、130、132、134、138、147、162、163(c)、169、178、181和185的化合物在此试验中所测试的条件的至少一个范围内被发现对中性白细胞增多的抑制在统计学上不具有显著性。
在该测试中，发现实施例120,128,135,149,168,172,174和175化合物没有活性。
在外伤性脑损伤试验中的TNF-α
该试验提供了在通过试验诱发外侧流体冲击引起的大鼠外伤性脑损伤(TBI)之后对特定脑区域中的肿瘤坏死因子mRNA表达的检验方式。由于TNF-α能够诱导神经生长因子(NGF)，并刺激源于活化星形细胞的其它细胞因子的释放，这种外伤后的TNF-α的基因表达的变化，在对于CNS外伤的急性和再生(regeneative)反应中起重要作用。合适的试验可以在WO97/35856中找到，其公开内容引入本文中作为参考。
IL-b mRNA的CNS损伤模型
该试验以通过试验诱发外侧流体冲击引起的大鼠外伤性脑损伤(TBI)之后的特定脑区域中的白介素-1β(IL-1β)mRNA的局部表达为特点。由这些试验产生的结果表明，TBI之后，IL-1βmRNA的暂时表达在特定脑区域中被局部地刺激。细胞因子例如IL-1β中的这些局部变化，在脑损伤的外伤后的病理或再生后遗症中起一定作用。合适的试验可以在WO97/35856中找到，其公开内容引入本文中作为参考。
血管生成试验：
描述在WO97/32583(其公开内容引入本文中作为参考)中的是测定炎性血管生成的试验，可以使用其来表明细胞因子抑制作用将会终止过量或不适当的血管增殖对于组织的破坏。
鼻病毒/流行性感冒病毒试验：
细胞系，鼻病毒血清型39，和流感病毒A/PR/8/34是从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection,ATCC)购买的。BEAS-2B细胞是按照ATCC提供的说明书、使用从Clonetics Corp.购买的BEGM(支气管上皮生长培养基)培养的。用于病毒检测和滴定的HELA细胞培养物，保持在含有10%胎牛血清、2mM l-谷氨酰胺和10mM HEPES缓冲液(MEM)Eagle's极限必需培养基中。
在这些研究中，对于鼻病毒造成的人支气管上皮细胞的体外感染，使用由Subauste等人报道(同上)的方法的改进。将BEAS-2B细胞(2x105个/孔)在胶原包被的孔中培养24小时，而后用鼻病毒感染。将鼻病毒血清型39加入到细胞培养物中在34℃培养一小时，而后用新鲜培养基替代接种物，并将培养物在34℃额外培养72小时。使用可商业购买的试剂盒(R&D系统)、利用ELISA，试验感染后72小时收集的上清液的细胞因子蛋白浓度。在HELA细胞培养物中，使用微量滴定试验，测定培养物上清液的病毒产率(Subauste等人，同上，1995)。在用p38激酶抑制剂处理的培养物中，加入药物，30分钟之后进行感染。在DMSO中制备化合物原料(10mM药物)，并在-20℃存储。
为了检测p38激酶，将培养物在没有生长因子和添加剂的基础培养基中培养，以降低活化的p38激酶的内源性水平。加入鼻病毒之后，在不同的时间点采集细胞。通过免疫印迹检测酪氨酸磷酸化的p38激酶，利用可商业购买的试剂盒(PhosphoPlus p38MAPK抗体试剂盒：New England BioLabs Inc.)并按照制造商的说明书进行分析。
在一些实验中，用流感病毒(病毒株A/PR/8/34)代替鼻病毒来感染BEAS-2B细胞。感染后48和72小时，采集培养物上清液，并利用ELISA试验细胞因子，如上所述。
细胞和病毒:将流行性感冒病毒A/PR/8/34亚类型H1N1(VR-95美国典型培养物保藏中心，Rockville，MD)在10日龄鸡蛋的尿囊腔中培育。在37℃培养之后，在4℃冷冻2.5小时，采集尿囊液，集中，离心(1,000rcf；15分钟；4℃)，以除去细胞。将上清液等分，并在-70℃存储。病毒的原种培养物的效价是1.0x1010组织培养感染剂量/毫升(TCID50)
接种方法:从Charles River,Raleigh,NC获得4-6周龄的雌性Balb/cAnNcrlBr小鼠。将动物进行鼻内感染。通过腹腔注射氯胺酮(40mg/kg；Fort Dodge Labs，Fort Dodge，Ia)和噻拉嗪(5mg/kg；Miles，Shawnee Mission，Ks)使小鼠麻醉，而后用100TCID50的PR8(稀释于20ulPBS中)接种。每日观察动物的感染迹象。所有的动物研究是由SmithKline BeechamPharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee批准的。
病毒滴定:在感染后的不同时间，将动物处死，并无菌采集肺。将组织在含有1微米玻璃珠(Biospec Products，Bartlesville，OK)和1毫升Eagles极限必需培养基的小瓶中均化(homogenize)。通过在4℃、在1,000rcf离心15分钟，除去细胞碎片，并用Madin-Darby犬肾脏(MDCK)细胞将上清液连续稀释。在37℃(5%CO2)培养5天之后，每个孔中加入50μl的0.5%鸡红细胞，在室温后1小时发生凝聚。病毒效价表示为：通过对数回归计算的50%组织培养感染剂量(TCID50)。
ELISA:通过定量ELISA、使用可商业购买的试剂盒来测定细胞因子水平。使用组织minser，在PBS中均化耳朵样品。通过在14,000rpm下离心5分钟，除去细胞碎片。按照制造商所描述的方式，测定细胞因子浓度和阈值；IL-6，IFN-γ和KC(R&D系统，Minneapolis，MN)。
髓过氧物酶试验:髓过氧物酶(MPO)活性是按照Bradley等人(1982)所描述的方法按动力学方式测定的。简要地说，将兔角膜在溶于0.5m磷酸钾缓冲液(J.T.Baker Scientific，Phillipsburg，NJ)中的十六烷基三甲基-溴化铵(HTAB)(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)中均化。均化之后，对样品进行冷冻-融化-超声处理(Cole-Parmer8853，Cole-Parmer，Vernon Hills，Il)三次。然后通过在4℃、在12,500x g离心15分钟将悬浮液澄清。通过在O-邻联二茴香胺二盐酸盐(ODI)0.175mg/ml(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)与0.0002%过氧化氢(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)反应期间的吸光度的色度变化来测定MPO酶活性。使用配备有温度控制装置的Beckman Du640分光光度计(Fullerton，Ca.)进行测定。将50ul试验物质加入到950ul ODI中，并在25℃、在460nm波长处测量吸光度的变化，测量2分钟。
全身体积描记法(Plethysomography)：将流感病毒感染的小鼠放入具有大约350毫升内容积的全身体积描记(plethysomograph)箱中。将1升/分钟的偏压气流施加到箱中，用Buxco XA数据收集和呼吸分析系统(BuxcoElectronics，Sharon，CT)测量和记录气流变化。使动物适应体积描记箱2分钟，而后记录气流数据。以Penh(enhanced pause)的形式计算呼吸道测量数据。Penh预先显示为气道阻塞的指数，并且与胸膜内压增加有关。Penh计算公式如下：Penh=[(呼气时间/松驰时间)-1]x(高峰呼气流量/高峰吸气流量)，其中松弛时间是呼出70%潮气量所需要的时间量。
动脉血氧饱和度的测定.按照Sidwell等人1992Antimicrobial Agentsand Chemotherapy36:473-476中所描述的方法，使用带有语言传感器(lingnalsensor)的Nonin兽医学手持式脉搏饱和度仪(oximeter)8500V(Nonin Medical，Inc.,Plymouth MN)来测定每日动脉血氧饱和度%SpO2。
可以在2000年9月15日申请的PCT/US00/25386(WO01/19322)中找到其它数据和试验改进，本文引入其全部公开内容作为参考。
在本说明书中引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，本文将其引入作为参考，如同每个单独的出版物是具体并分别指出的那样，以全部列出的形式引入本文中作为参考。
上述说明书完全公开了本发明，包括其优选实施方案。本文具体公开的实施方案的改变和改进，在下列权利要求范围之内。不用进一步详细说明，认为本领域技术人员可以利用前面的描述，将本发明应用至完善的程度。因此，应该将本文中实施例理解为仅仅说明性的，其无论如何不能限制本发明的范围。其中要求专有产权或特权的本发明的实施方案，由以下加以限定。
因此，本发明包括以下方面：
1．式(I)或(Ia)的化合物：
Figure BDA00001891600602871
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是CH2；
G4是CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10′)OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1′在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，是全部可以被任选取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)-CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10′在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cx1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd'与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
2．方面1的化合物，其是式(I)化合物及其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
3．方面1的化合物，其是式(Ia)化合物及其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
4．方面1-3任一项的化合物，其中R1是C(Z)N(R10′)(CR10R20)vRb或N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb。
5．方面4的化合物，其中R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb。
6．方面1或5的化合物，其中Rb选自任选取代的烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-10烷基或任选取代的C3-7环烷基C1-10烷基。
7．方面6的化合物，其中Rb是任选取代的烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基。
8．方面7的化合物，其中Rb是丙基、异丙基、噻唑基、苯基或4-氟苯基。
9．方面8的化合物，其中v是0；Rb是噻唑基；Z是氧，以及R10′是氢。
10．方面1或9的化合物，其中R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基或卤代-C1-4烷基。
11．方面10的化合物，其中R1'在每次出现时独立地选自氟、甲基或CF3。
12．方面1-3或5任一项的化合物，其中X是S(O)mR2。
13．方面1-3或5任一项的化合物，其中X是(CH2)n′NR4R14或(CH2)nN(R2')(R2″)。
14．方面13的化合物，其中所述的R4和R14部分可以是任选被取代1-4次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；C1-10烷基；卤代C1-4烷基；SR5；S(O)R5；S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4'R14'；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；NR4'R14'；氰基、硝基、C1-10烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；未取代的或取代的芳基或芳基C1-4烷基；未取代的或取代的杂芳基或杂C1-4烷基；未取代的或取代的杂环基或杂环基C1-4烷基，以及其中这些含芳基、杂芳基或杂环基部分可以被取代1-2次，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素；C1-4烷基，羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；S(O)m烷基；氨基；单&二-C1-4烷基取代的氨基或CF3；和其中
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′可以与它们相连的氮一起环化形成5-7元环，其中所述的5-7元环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
Rj在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选被取代的。
15．方面14的化合物，其中R4和R14独立地选自氢、任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-4烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C1-4烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基C1-4烷基。
16．方面15的化合物，其中所述的C1-10烷基被取代一次或多次，所述的取代基在每次出现时独立地选自NR4′R14'、卤素、羟基、烷氧基、C(O)NR4′R14′或NR4C(O)C1-10烷基。
17．方面14的化合物，其中X是(CH2)n'NR4R14；R4和R14之一是任选取代的杂芳基C1-4烷基，以及所述的杂芳基部分选自噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、异
Figure BDA00001891600602912
唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并
Figure BDA00001891600602913
唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。
18．方面9或15的化合物，其中所述的杂芳基C1-4烷基部分是咪唑基甲基；R4和R14中的另一个是氢；以及n'是0。
19．方面14的化合物，其中X是(CH2)n'NR4R14以及R4和R14之一是任选取代的杂环基或杂环基C1-4烷基部分，选自四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代、四氢吡咯C1-4烷基、四氢吡喃C1-4烷基、四氢呋喃C1-4烷基、吡咯啉基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、咪唑啉基C1-4烷基、咪唑烷基C1-4烷基、二氢吲哚基C1-4烷基、吡唑啉基C1-4烷基、吡唑烷基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷基、哌嗪基C1-4烷基和吗啉代C1-4烷基。
20．方面19的化合物，其中所述的任选取代的杂环基或杂环基C1-4烷基部分选自吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吡咯啉基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷基、哌嗪基C1-4烷基和吗啉代C1-4烷基。
21．方面14的化合物，其中X是(CH2)n'NR4R14以及R4和R14与氮一起环化形成任选取代的环，所述的环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。
22．方面14的化合物，其中X是1,4'-联哌啶-1'-基或4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基。
23．方面1或13的化合物，其中所述的R2'部分，除氢外，任选独立地被下列基团取代1-4次：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe'、(CR10R20)n NReRe′C1-4烷基NReRe'、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe'、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe′、(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10′)C(=N(R10′))NReRe′、(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe'、(CR10R20)nOC(Z)NReRe'、(CR10R20)n N(R10′)C(Z)NReRe′或(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7；和
其中Re和Re'在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中各部分，除氢外可以是任选被取代的；或Re和Re′与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9的其它杂原子；
R7在每次出现时独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基部分，并且其中这些部分中的每一个可以任选取代的；和
n是0或1-10的整数。
24．方面23的化合物，其中X是(CH2)n'N(R2')(R2″)；R2是任选取代的C1-10烷基部分，以及所述的烷基被(CR10R20)nNReRe′或(CR10R20)nNReRe′C1-4烷基NReRe'取代。
25．方面24的化合物，其中Re和Re'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基。
26．方面13的化合物，其中X部分是3-(二乙氨基)丙基氨基、3-(二甲氨基)丙基(甲基)氨基、3-(二甲氨基)丙基(甲基)氨基、2-(二甲氨基)乙基氨基、1-(甲基乙基)氨基-丙基氨基、(1,1-二甲基乙基)氨基丙基氨基、(1-甲基乙基)氨基乙基氨基、2-(甲基氨基)乙基氨基、2-氨基乙基(甲基)氨基或2-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基。
27．方面1的化合物，其中R2任选被取代一次或多次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe'、(CR10R20)n NReRe′C1-4烷基NReRe'、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe'、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe′、(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10′)C(=N(R10′))NReRe′、(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe'、(CR10R20)nOC(Z)NReRe′、(CR10R20)nN(R10′)C(Z)NReRe′或(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7；和
其中R7在每次出现时独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基部分，以及其中这些部分中的每一个可以是任选被取代的；和
n是0或1-10的整数。
28．方面27的化合物，其中R2是任选被(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nOR6或(CR10R20)nNR4R14取代的C1-10烷基。
29．方面1-3任一项的化合物，其中R2是(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)。
30．方面29的化合物，其中X1是氧或N(R10)。
31．方面29的化合物，其中R2是(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，A1、A2或A3中的至少一个被(CR10R20)nOR6取代，q是1或2，以及q'是0。
32．方面1-3任一项的化合物，其中R3是任选取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基或芳基。
33．方面32的化合物，其中R3在每次出现时独立地任选被取代一次或多次的，其中这些部分全部任选被一次或多次取代的，在每次出现时独立地被氢、卤素、硝基、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10′)S(O)2R7、(CR10R20)nNR16R26、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR16R26、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10')C(=N(R10′))NR16R26、(CR10R20)nOC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10')C(Z)NR16R26或(CR10R20)nN(R10′)C(Z)OR7取代；以及其中
R16和R26在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基；或R16和R26与它们所连接的氮一起形成未取代的或取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子，
R7在每次出现时独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基部分，并且其中这些部分中的每一个可以任选取代的；和
n是0或1-10的整数。
34．方面33的化合物，其中所述的任选取代基在每次出现时独立地选自卤素、C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nNR16R26或卤代C1-10烷基。
35．方面33或34的化合物，其中R3是在每次出现时独立地被氟、氯、羟基、甲氧基、氨基、甲基或三氟甲基取代一次或多次的苯基。
36．方面1或34的化合物，其中R3是2,6-二氟苯基。
37．方面1的化合物，其中R3是在每次出现时独立地被卤素、C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nNR16R26或卤代C1-10烷基取代1-4次的芳环；R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基或卤代-C1-4烷基；g是0或1；R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb；v是0；Rb是噻唑基；Z是氧，R10′是氢；X是(CH2)n'NR4R14；R4和R14之一是任选取代的杂芳基C1-4烷基，以及R4和R14中的另一个是氢。
38．方面1的化合物，其是：
N-(环丙基甲基)-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酰胺；
3-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺；
N-{3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺；
N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-2-噻吩甲酰胺；
N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-4-氟-3-甲基苯甲酰胺；
N-{3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-4-氟-3-甲基苯甲酰胺；
6-氯-N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-吡啶甲酰胺
N-{3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-6-氯-3-吡啶甲酰胺；
6-氯-N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺；
6-氯-N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺；
N-环丙基-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基丙基)苯甲酰胺；
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[2-(丙基氨基)乙基]氨基}-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基丙基)苯甲酰胺；
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；
N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺；
N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺；
N-(3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺；
N-{3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺；
3-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺；
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-噻吩甲酰胺
N-环丙基-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-异喹啉甲酰胺
6-氯-N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-吡啶甲酰胺；
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-2-羟基-1-萘甲酰胺
N-[3-(8-(2,6-)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-4-氟-1-萘甲酰胺；
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-5-甲基-2-吡嗪甲酰胺；
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-1H-吲哚-5-甲酰胺；
3-氨基-N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]苯甲酰胺；
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-2-(3-甲基苯基)乙酰胺；
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3,4-二甲基苯甲酰胺；
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3,5-二羟基-4-甲基苯甲酰胺；
2-(2,3-二氟苯基)-N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]乙酰胺；
2-(3,5-二氟苯基)-N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]乙酰胺；
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
4-[(3-{[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]氨基}-3-氧代丙基)氨基]-4-氧代丁酸；
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[2-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,2-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-2-噻吩甲酰胺
N-[3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-2-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]乙酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺；
N-环戊基-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺；
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺；
N-环戊基-3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酰胺
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺；
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺；
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-环戊基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺；
N-环戊基-3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酰胺；
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺；
N-环丁基-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环戊基-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺；
8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-4-[2-甲基-5-(4-吗啉基羰基)苯基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-庚基-4-甲基苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；和
其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
39．方面1的化合物，其是：
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺；
N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺；
N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-4-氟-3-甲基苯甲酰胺
N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-4-氟-3-甲基苯甲酰胺；
6-氯-N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-吡啶甲酰胺；
6-氯-N-{3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-吡啶甲酰胺；
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[8-(2,6-二氟-苯基)-2-甲硫基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基-苯甲酰胺；
3-[8-(2,6-二氟-苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基-苯甲酰胺；
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；和
其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
40．根据式(I)或(Ia)的实施例的任意一个中所定义的方面1的化合物。
41．药物组合物，包含有效量的方面1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物以及与之混合的一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
42．药物组合物，包含有效量的方面1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物生理功能性衍生物以及与之混合的一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂，其通过静脉内、肌内、皮下、鼻内、口腔吸入、直肠内、阴道内或腹膜内方式给药。
43．一种在需要的哺乳动物中治疗，包括预防，CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的方面1-40任何一项的化合物。
44．方面43的方法，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是牛皮癣关节炎、赖特尔综合征、痛风、外伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎以及其它关节炎病症、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、脑型疟、脑膜炎、局部缺血和出血性中风、神经外伤/闭合性头部外伤、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、骨质疏松症、再狭窄、心脏和脑和肾再灌注损伤、充血性心力衰竭、冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血栓形成、肾小球肾炎、慢性肾衰竭、糖尿病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、炎性肠病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、神经变性疾病、肌肉变性、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、肿瘤生长和转移、血管形成疾病、流感引起的肺炎、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒斑或结膜炎。
45．一种在需要的哺乳动物中治疗外伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎以及其它关节炎病症的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的方面1-40任一项的化合物。
46．一种在需要的哺乳动物中治疗哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺炎或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的方面1-40任一项的化合物。
47．一种在需要的哺乳动物中治疗动脉粥样硬化、炎性肠病、节段性回肠炎或溃疡性结肠炎的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的方面1-40任一项的化合物。
48．一种在需要的人中治疗与普通感冒或由人鼻病毒(HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒所引起的呼吸性病毒感染有关的炎症的方法，所述方法包括给予所述人有效量的方面1-40任一项的化合物。
49．方面48的方法，其中所述的呼吸性病毒感染恶化哮喘、恶化慢性支气管炎、恶化慢性阻塞性肺病、恶化中耳炎、恶化窦炎，或其中所述的呼吸性病毒感染与继发性细菌感染、中耳炎、窦炎或肺炎有关。
50．一种在需要的哺乳动物中治疗炎症的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的方面1-40任一项的化合物。
51．式(I)或(Ia)的化合物
Figure BDA00001891600603031
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是CH2；
G4是CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb；
R1'在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-10烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-10烷基；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)-CH2-；
Rq和Rq'独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元环，其中该环可以含有选自O/N/S的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及
其中这些部分，除氢外，可以是任选被取代1-4次的；所述的取代基独立地选自C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe'、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe′、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe'、(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10′)C(=N(R10′))NReRe′、(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe'、(CR10R20)nOC(Z)NReRe′、(CR10R20)nN(R10′)C(Z)NReRe'或(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R6在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中这些部分中的每一个，除氢外，是任选被取代的；
R9在每次出现时独立地选自氢、C(Z)R6、任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd'与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
s在每次出现时独立地选自1、2或3；
t是2-6的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；或
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
52．方面51的化合物，其是式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
53．方面51的化合物，其是式(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
54．方面51-53任一项的化合物，其中Rb是任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基C1-10烷基。
55．方面54的化合物，其中所述的Rb是任选取代的吡咯基、
Figure BDA00001891600603061
唑基、噻唑基、异
Figure BDA00001891600603062
唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并
Figure BDA00001891600603063
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吡咯基C1-4烷基、
Figure BDA00001891600603064
唑基C1-4烷基、噻唑基C1-4烷基、异
Figure BDA00001891600603065
唑基C1-4烷基、异噻唑基C1-4烷基、咪唑基C1-4烷基、吡唑基C1-4烷基、三唑基C1-4烷基、哒嗪基C1-4烷基、嘧啶基C1-4烷基、吡嗪基C1-4烷基、苯并
Figure BDA00001891600603071
唑基C1-4烷基、苯并咪唑基C1-4烷基或苯并噻唑基C1-4烷基。
56．方面51或54的化合物，其中Rb是任选取代的噻唑基，v是0，Z是氧，以及R10'是氢。
57．方面51或54的化合物，其中R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基或卤代-C1-4烷基。
58．方面57的化合物，其中R1'在每次出现时独立地选自氟、甲基或CF3。
59．方面51-53任一项的化合物，其中X是S(O)mR2。
60．方面51-53任一项的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14或(CH2)nN(R2')(R2″)。
61．方面60的化合物，其中所述的R4和R14部分可以是任选被取代1-4次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基；C1-10烷基；卤代C1-4烷基；SR5；S(O)R5；S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4'R14'；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；NR4'R14'；氰基、硝基、C1-10烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-10烷基；卤代C1-10烷基；未取代的或取代的芳基或芳基C1-4烷基；未取代的或取代的杂芳基或杂C1-4烷基；未取代的或取代的杂环基或杂环基C1-4烷基，以及其中这些含芳基、杂芳基或杂环基部分可以被取代1-2次；所述的取代基在每次出现时独立地选自卤素；C1-4烷基，羟基；羟基取代的烷基；C1-4烷氧基；S(O)m烷基；氨基；单&二-C1-4烷基取代的氨基或CF3；和其中
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′可以与它们相连的氮一起环化形成5-7元环，其中所述的5-7元环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
Rj在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选被取代的。
62．方面61的化合物，其中R4和R14独立地选自氢、任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-4烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C1-4烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基C1-4烷基。
63．方面62的化合物，其中所述的C1-10烷基在每次出现时可以独立地被NR4'R14'、卤素、羟基、烷氧基、C(O)NR4'R14'或NR4′C(O)C1-10烷基取代一次或多次。
64．方面60的化合物，其中X是(CH2)n'NR4R14；R4和R14之一是任选取代的杂芳基C1-4烷基，以及所述的杂芳基部分选自噻吩基、吡咯基、
Figure BDA00001891600603081
唑基、噻唑基、异
Figure BDA00001891600603082
唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并
Figure BDA00001891600603083
唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。
65．方面64的化合物，其中所述的杂芳基C1-4烷基部分是咪唑基甲基；R4和R14中的另一个是氢；以及n是0。
66．方面60的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14以及R4和R14之一是任选取代的杂环基或杂环基C1-4烷基部分，选自四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代、四氢吡咯C1-4烷基、四氢吡喃C1-4烷基、四氢呋喃C1-4烷基、吡咯啉基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、咪唑啉基C1-4烷基、咪唑烷基C1-4烷基、二氢吲哚基C1-4烷基、吡唑啉基C1-4烷基、吡唑烷基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷基、哌嗪基C1-4烷基和吗啉代C1-4烷基。
67．方面66的化合物，其中所述的任选取代的杂环基或杂环基C1-4烷基部分选自吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吡咯啉基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷基、哌嗪基C1-4烷基和吗啉代C1-4烷基。
68．方面60的化合物，其中X是(CH2)n'NR4R14以及R4和R14与氮一起环化形成任选取代的环，所述的环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。
69．方面51-53任一项的化合物，其中X是1,4'-联哌啶-1'-基或4-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基。
70．方面60的化合物，其中X是(CH2)nN(R2')(R2″)；R2'是任选取代的C1-10烷基部分，以及所述的烷基被(CR10R20)nNReRe'或(CR10R20)nNReRe′C1-4烷基NReRe'取代。
71．方面70的化合物，其中Re和Re'在每次出现时独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基。
72．方面51-53任一项的化合物，其中X是3-(二乙氨基)丙基氨基、3-(二甲氨基)丙基(甲基)氨基、3-(二甲氨基)丙基(甲基)氨基、2-(二甲氨基)乙基氨基、1-(甲基乙基)氨基-丙基氨基、(1,1-二甲基乙基)氨基丙基氨基、(1-甲基乙基)氨基乙基氨基、2-(甲基氨基)乙基氨基、2-氨基乙基(甲基)氨基或2-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基。
73．方面51的化合物，其中R2是任选被取代一次或多次的，所述的取代基在每次出现时独立地选自C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10')S(O)2R7、(CR10R20)nNReRe'、(CR10R20)nNReRe′C1-4烷基NReRe'、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NReRe′、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NReRe′、(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'))NReRe′、(CR10R20)nC(=NOR6)NReRe'、(CR10R20)nOC(Z)NReRe'、(CR10R20)nN(R10′)C(Z)NReRe′或(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7；和
其中R7在每次出现时独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，以及其中这些部分中的每一个可以是任选被取代的；和
n是0或1-10的整数。
74．方面73的化合物，其中R2是任选被(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nOR6或(CR10R20)nNR4R14取代的C1-10烷基。
75．方面51-53任一项的化合物，其中R3是任选取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基或芳基。
76．方面75的化合物，其中R3在每次出现时独立地任选被取代一次或多次，其中这些部分全部任选被一次或多次取代，在每次出现时独立地被氢、卤素、硝基、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nSH、(CR10R20)nS(O)mR7、(CR10R20)nN(R10′)S(O)2R7、(CR10R20)nNR16R26、(CR10R20)nCN、(CR10R20)nS(O)2NR16R26、(CR10R20)nC(Z)R6、(CR10R20)nOC(Z)R6、(CR10R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10')C(Z)R6、(CR10R20)nN(R10')C(=N(R10′))NR16R26、(CR10R20)nOC(Z)NR16R26、(CR10R20)nN(R10')C(Z)NR16R26或(CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7取代一次或多次；以及其中
R16和R26在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基；或R16和R26与它们所连接的氮一起形成未取代的或取代的4-7元杂环，其中所述的环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子，
R7在每次出现时独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基部分，并且其中这些部分中的每一个可以任选取代的；和
n是0或1-10的整数。
77．方面76的化合物，其中所述的任选取代基独立地选自卤素、C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nNR16R26或卤代C1-10烷基。
78．方面51的化合物，其中R3是在每次出现时独立地被氟、氯、羟基、甲氧基、氨基、甲基或三氟甲基取代一次或多次的苯环。
79．方面78的化合物，其中R3是被氟或甲基取代一次或多次的苯环。
80．方面79的化合物，其中R3是2,6-二氟苯基。
81．方面51的化合物，其中R3是在每次出现时独立地被卤素、C1-10烷基、(CR10R20)nOR6、(CR10R20)nNR16R26或卤代C1-10烷基取代1-4次的芳环；R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基或卤代-C1-4烷基；g是0、1或2；v是0；Rb是噻唑基；Z是氧，以及R10'是氢。
82．方面51的化合物，其是：
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-({3-[(1,1-二甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺；
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(2-噻吩基-甲基)苯甲酰胺；
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
4-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；或
其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
83．药物组合物，包含有效量的方面51的化合物或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物以及与之混合的一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
84．一种在需要的哺乳动物中治疗，包括预防，CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的方面51-82任何一项的化合物。
85．方面84的方法，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是牛皮癣关节炎、赖特尔综合征、痛风、外伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎以及其它关节炎病症、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、脑型疟、脑膜炎、局部缺血和出血性中风、神经外伤/闭合性头部外伤、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、骨质疏松症、再狭窄、心脏和脑和肾再灌注损伤、充血性心力衰竭、冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血栓形成、肾小球肾炎、慢性肾衰竭、糖尿病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、炎性肠病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、神经变性疾病、肌肉变性、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、肿瘤生长和转移、血管形成疾病、流感引起的肺炎、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒斑或结膜炎。
86．一种在需要的哺乳动物中治疗外伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎以及其它关节炎病症的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的方面51-82任一项的化合物。
87．一种在需要的哺乳动物中治疗哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺炎或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的方面51-82任一项的化合物。
88．一种在需要的哺乳动物中治疗动脉粥样硬化、炎性肠病、节段性回肠炎或溃疡性结肠炎的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的方面51-82任一项的化合物。
89．一种在需要的哺乳动物中治疗炎症的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的方面51-82任一项的化合物。
90．式(II)或(IIa)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮：
G3是CH2；
G4是CH；
R1是C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb、C(Z)O(CR10R20)vRb、N(R10′)C(Z)(CR10R20)vRb、N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb或N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1'在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)v'NRdRd'、(CR10R20)v'C(O)R12、SR5、S(O)R5、S(O)2R5或(CR10R20)v'OR13；
Rb是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中各部分，除氢外，可以全部任选被取代的；
X是R2、OR2'、S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10')S(O)mR2'、(CH2)n'N(R10′)C(O)R2'、(CH2)n'NR4R14、(CH2)n'N(R2')(R2″)或N(R10′)RhNH-C(=N-CN)NRqRq'；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-、-CH2-N(R10')C(O)CH2-、-CH2-CH(OR10′)-CH2-、-CH2-C(O)O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq'在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基-C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中所有部分除氢外，是任选被取代的，或Rq和Rq′与它们相连的氮一起形成任选取代的5-7元杂环，其中该环可以含有选自氧、氮或硫的其它杂原子；
R2是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或
R2是部分(CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)或(CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)；
R2'是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；
R2"是氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，以及其中这些部分，除氢外，可以是任选的；或
其中R2"是部分(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、芳基或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个可以被任选取代的；
R4和R14在每次出现时每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；或R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或氮的其它杂原子；
R4'和R14'在每次出现时每个独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，其中该环任选含有选自NR9'的其它杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4'R14'，除部分SR5是SNR4'R14'、S(O)2R5是SO2H和S(O)R5是SOH外；
R9'在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R20在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R10′在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分，以及其中这些部分中的每一个，除氢外，可以任选被取代的；
Rd和Rd'每个独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基部分，以及这些部分中的每一个，除氢外，可以是任选被取代的；或Rd和Rd′与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-6元杂环，其中该环任选含有选自氧、硫或NR9'的其它杂原子；
g是0或1、2、3或4的整数；
n'在每次出现时独立地选自0或1-10的整数；
m在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
q是0或1-10的整数；
q'是0或1-6的整数；
t是2-6的整数；
v是0或1或2的整数；
v'在每次出现时独立地选自0或1或2的整数；
Z在每次出现时独立地选自氧或硫；和
它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物。
91．药物组合物，包含有效量的方面90的化合物或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物以及与之混合的一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
92．一种在需要的哺乳动物中治疗，包括预防，CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的方面90的化合物。
93．方面92的方法，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是牛皮癣关节炎、赖特尔综合征、痛风、外伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎以及其它关节炎病症、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、脑型疟、脑膜炎、局部缺血和出血性中风、神经外伤/闭合性头部外伤、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、骨质疏松症、再狭窄、心脏和脑和肾再灌注损伤、充血性心力衰竭、冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血栓形成、肾小球肾炎、慢性肾衰竭、糖尿病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、炎性肠病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、神经变性疾病、肌肉变性、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、肿瘤生长和转移、血管形成疾病、流感引起的肺炎、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒斑或结膜炎。
94．一种在需要的哺乳动物中治疗炎症的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的方面90的化合物。
Figure IDA00001891601000011

Claims (11)

1.化合物，其为3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺，或其盐。
2.药物组合物，其包含权利要求1的化合物以及与之混合的一种或多种可药用载体或赋形剂。
3.权利要求2的药物组合物，其适用于静脉内、肌内、皮下、鼻内、口腔吸入、直肠内、阴道内或腹膜内给药。
4.权利要求2的药物组合物，其适用于口服或鼻吸入给药。
5.权利要求2的药物组合物，其适用于局部给药。
6.权利要求2至5中任一项的药物组合物，其中所述赋形剂为稀释剂。
7.权利要求1的化合物在制备用于治疗，包括预防，需要的哺乳动物中的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是牛皮癣关节炎、赖特尔综合征、痛风、风疹性关节炎、急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、中毒性休克综合征、脑型疟、脑膜炎、局部缺血和出血性中风、神经外伤/闭合性头部外伤、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、骨质疏松症、再狭窄、心脏和脑和肾再灌注损伤、充血性心力衰竭、冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血栓形成、肾小球肾炎、慢性肾衰竭、糖尿病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、神经变性疾病、肌肉变性、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、肿瘤生长和转移、血管形成疾病、流感引起的肺炎、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒斑或结膜炎。
9.权利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是革兰氏阴性脓毒症。
10.权利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是炎性肠病。
11.权利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是风疹性关节炎、急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎。
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