KR101235497B1 - 신규 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2,4,8-삼치환된 8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 포함하는 신규 치환된 화합물 및 조성물, 및 CSBP/RK/p38 키나제 억제제로서 치료에 사용되는 이들의 용도에 관한 것이다.`
CSBP/RK/p38 키나제 억제제, 2,4,8-삼치환된 8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 염증

Description

신규 화합물{NOVEL COMPOUNDS}
본 발명은 신규한 화합물 및 이들의 특정 질환 및 증상의 치료를 위한 제약 (특히, p38 키나제 억제제)으로서의 용도에 관한 것이다.
세포내 신호 변환은 세포가 세포외 자극에 반응하는 수단이다. 세포 표면 수용체 (예를 들면, 단백질 티로신 키나제 또는 7개의 막횡단 G-단백질 커플링된 수용체)의 특성과는 무관하게, 단백질 키나제 및 포스파타제가 포스포리파제와 함께 세포에 신호를 추가로 전달하는 필수적인 작동수단을 구성한다 (문헌 [Marshall, J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)]). 단백질 키나제는 5 가지 클래스로 분류할 수 있으며, 이 중 2 가지 주요 클래스는 효소가 그의 기질(들)을 특정 티로신(들) 잔기 상에서 인산화시키는지 또는 세린/트리오닌(들) 잔기 상에서 인산화시키는지에 따라 티로신 키나제 및 세린/트레오닌 키나제으로 분류된다 (문헌 [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p.3, Hunter, T.; Sefton, B.M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991]).
3 가지 주요 관련 세포내 경로, 미토겐-활성화된 키나제 또는 MAPK는 현재 환경적 스트레스, 감염성 물질, 사이토킨 및 성장 인자와 같은 다수의 세포외 자극으로부터의 신호를 변환시키는 것으로 이해된다. MAPK는 다양한 세포 기능 (예컨 대, 사이토킨, COX-2, iNOS와 같은 이펙터 분자의 전사를 제어하는 전사 인자의 전위 및 활성화)의 활성; mRNA의 전사에 영향을 미치는 하류 키나제의 활성; 및 세포주기 경로를 효소의 전사 또는 변형을 통해 조절한다. 이들 3 가지 주요 경로 중 하나가 p38 MAPK 경로로, 이는 대부분의 세포 유형에서 전반적으로 발현되는 이소형 p38α로 언급된다. 다양한 기능, 특히 염증성 반응과 관련된 기능에서의 p38의 역할이 선택적인 p38 억제제를 사용하여 다수의 시험관내 및 생체내 연구를 통해 입증되었다. 이러한 기능은 광범위하게 검토되었으며, 이에 대한 개략적인 내용은 네이처(Nature) 문헌 [Kumar, S. Nature Rev. Drug Discovery, 2:717 (2003)]에서 찾아볼 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 세포외 자극은 현재 병리생리학 용어로 염증으로 지칭되는 공통적인 내재 증상을 갖는 것으로 이해되는 다수의 만성 질환에서 발생한다. 환경적 손상 또는 국부적 세포 손상은 p38 등을 비롯한 세포 반응 경로를 활성화시키고, 이어서 국부 세포가 사이토킨 및 케모카인을 생성하며, 이후에 호중구 및 다른 과립구와 같은 림프구가 반응에 참여한다. 2차 반응의 결과는 추가의 림프구, 예컨대 추가의 식세포 또는 세포독성 T 세포가 반응에 참여하여 나타난 결과이며, 이에 따라 마침내 적합한 면역 반응이 T 세포의 활성화를 통해 개시된다. 아직까지 어떻게 상기 급성 염증성 반응이 류마티스성 관절염(RA), 아테롬성 동맥경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 염증성 장 질환(IBD) 등과 같은 질환을 초래하는 만성 반응이 되는지 완전하게 이해되지 않는다. 그렇지만, 염증의 특징은 대다수의 만성 질환에도 적용되는 것으로 인지되며, p38 경로와 같은 경로들이 염증 성 질환의 개시의 원인이 되는 것으로 여겨진다.
예를 들면, 아테롬성 동맥경화증이 만성 염증성 질환으로 간주되며, 이는 혈관벽의 손상에 대한 반응에서 발생하며 폐쇄성 및 혈전유발성 아테롬의 복합체 발생을 특징으로 한다. 이와 같은 손상의 병인은 일반적으로 내피 기능장애 (생체이용가능한 NO의 감소), 부착 분자 발현, 백혈구의 부착 및 침윤, 사이토킨 및 성장 인자 생성, 기포성 세포의 축적, 세포외 지질 및 매트릭스의 팽창, 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)의 활성화 및 혈관 평활근 세포의 증식과 관련이 있다.
p38 (처음에는 CSBP로 명명되었으며, 현재는 p38로 명명됨; 이소형 p38α 및 p38β가 기재된 화합물의 표적임)의 발견으로 SK＆F 86002가 그의 전형적인 예인 소염 화합물 군의 작용 메카니즘이 제공되었다. 이러한 화합물은 낮은 uM 범위의 농도에서 인간 단핵세포에서의 IL-1 및 TNF의 합성을 억제하고 (문헌 [Lee, et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835(1988)]), 시클로옥시게나제 억제제에 대해 불응성인 동물 모델에서 활성을 나타내었다 (문헌 [Lee; et al., Annals N.Y. Acad. Sci., 696, 149(1993)]).
스트레스 신호 (박테리아 및 바이러스 감염, 전-염증성 사이토킨, 산화물질, UV 광 및 삼투 스트레스)가 p38을 활성화시키는 메카니즘은 p38로부터 상류에 위치한 키나제의 활성화를 통해 이루어지며, 이는 차례로 트레오닌 180 및 티로신 182에서 p38을 인산화시켜 p38을 활성화시킨다. MAPKAP 키나제-2 및 MAPKAP 키나제-3은 CSBP/p38의 하류 기질로 확인되었으며, 이는 차례로 열충격 단백질 Hsp27 및 다른 기질을 인산화시킨다. p38에 의해 인산화되는 것으로 알려진 추가의 하류 기질 로는 키나제 (Mnk1/2, MSK1/2 및 PRAK) 및 전사 인자 (CHOP, MEF2, ATF2 및 CREB)가 있다. 스트레스 자극의 변환을 필요로 하는 다수의 신호전달 경로는 아직 밝혀지지 않았으나, 상기 열거된 p38에 대한 다수의 기질이 관여하는 것은 확실한 것으로 나타났다 (문헌 [Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)] 및 [Lee, J. C. et al., Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999]). 또한, p38이 히스톤 인산화 또는 아세틸화에서의 역할 또는 NF-κB 복합체의 전사 능력의 감소를 통해 NF-κB 신호전달 경로의 활성 조절에 관여한다는 새로운 증거가 존재한다 (문헌 [Saccini, S. Nature Immunol., 3:69-75, (2002)]; [Carter, AB et al., J Biol Chem 274:30858-63 (1999)]). 마지막으로, 제I형 IFN 수용체의 활성화를 통한 IFN에 대한 반응의 생성에 있어 p38의 역할이 기재되어 있다 (문헌 [Platanias, Pharmacol. Therap. 98:129-142 (2003)]). p38의 활성화는 IFN 민감성 유전자의 프로모터 성분에 결합하는 특이적인 전사 인자의 변형을 통해 상기 유전자의 전사 조절에 관여한다. p38에 의한 STAT의 직접적인 인산화는 확실하게 입증되지 않았다.
p38 키나제 억제제 (예를 들면, SK＆F 86002 및 SB-203580)는, 염증성 자극에 대한 반응에서 IL-1 및 TNF의 상향조절을 억제하는 것 이외에도, 다수의 상이한 세포 유형에서 IL-6, IL-8, GM-CSF, RANTES 및 COX-2를 비롯한 매우 다양한 전-염증성 단백질의 합성을 감소시키는데 효과적이다. p38 키나제의 억제제는 또한 내피 세포 상에서의 VCAM-1의 TNF-유도된 발현, 시토졸 PLA2의 TNF-유도된 인산화 및 활성화, 및 콜라게나제 및 스트로멜리신의 IL-1-자극된 합성을 억제하는 것으로 밝 혀졌다. 상기 및 추가의 데이타는 p38이 스트레스에 대한 반응에서의 사이토킨 합성 뿐만 아니라 생성된 사이토킨의 신호전달을 증폭시키는데 관여함을 입증한다 (CSBP/P38 키나제에 대한 검토는 문헌 [Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)] 참조).
인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자(TNF)는 다양한 세포, 예컨대 단핵세포, 대식세포 및 평활근 세포에 의해 생성되는 중요한 염증성 사이토킨이다. IL-1은 면역조절 및 염증과 같은 다른 생리학적 증상에 중요한 것으로 생각되는 다양한 생물학적 활성을 매개하는 것으로 입증되었다 (예를 들면, 문헌 [Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)] 참조). 다수의 공지된 IL-1의 생물학적 활성에는 T 헬퍼 세포의 활성화, 발열 유도, 프로스타글란딘 또는 콜라게나제 생성의 자극, 호중구 주화성, 급성기 단백질의 유도 및 혈장 철 수준의 억제가 포함된다.
과도한 또는 상향조절된 IL-1의 생성이 질환의 악화 및/또는 유발과 관련되는 다수의 질환 상태가 존재한다. 이러한 질환 상태로는 류마티스성 관절염, 골관절염, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 다른 급성 또는 만성 염증성 질환 상태, 예컨대 내독소에 의해 유도된 염증성 반응 또는 염증성 장 질환; 결핵, 아테롬성 동맥경화증, 근육 퇴행증, 악액질, 건선성 관절염, 라이터(Reiter) 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염 및 급성 활막염이 있다. 또한 징후가 당뇨병 및 췌장 β 세포에 대한 IL-1 활성과 관련된다 (IL-1에 기인하는 생물학적 활성에 대한 검토는 문헌 [Dinarello, J. Clinical Immunology. 5(5), 287-297 (1985)]을 참조함).
과도한 또는 상향조절된 TNF의 생성은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 증상; 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 폐쇄성 폐 질환, 규폐증, 폐 유육종증, 골 재흡수 질환, 재관류 손상, 이식편-대-숙주 반응, 동종이식 거부반응, 감염, 예컨대 인플루엔자 감염에 의한 발열 및 근육통, 감염 또는 악성 종양에 수반되는 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에 수반되는 악액질, AIDS, ARC (AIDS 관련 합병증), 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염 또는 열병을 비롯한 다수의 질환의 매개 또는 악화에 관련된다.
염증성 질환에서는 또한 둘 모두 p38 억제제에 의한 억제에 민감한 IL-6 및 C-반응성 단백질 (CRP)의 증가가 특징적으로 나타난다. CRP 생성에 의한 IL-6의 자극은 인간 혈관 내피 세포에서 p38 억제제에 의해 직접 억제되며, CRP는 IL-6에 대한 반응에서 간세포에 의해 생성된다. CRP는 심혈관 질환의 주요 위험 인자로 여겨지며 (문헌 [Circulation 2003.107:363-369]), 만성 폐쇄성 폐 질환에 대한 중요한 독립적 위험 인자일 수 있다 (문헌 [Circulation 2003.107:1514-1519]). IL-6은 또한 자궁내막증에서 상향조절된다 (문헌 [Bedaiwy et al., 2002, Human Reproduction 17:426-431]; [Witz, 2000, Fertility and Sterility 73:212-214]).
인터루킨-8 (IL-8) 및 RANTES는 단핵세포, 섬유아세포, 내피 세포, 상피 세포, 호중구 세포 및 T 세포를 비롯한 여러 세포 유형에 의해 생성되는 주화성 인자이다. 케모카인 생성은 전-염증성 자극, 예컨대 IL-1, TNF 또는 지질다당류(LPS), 또는 바이러스 감염에 의해 유도된다. IL-8은 시험관내에서 다양한 기능을 자극한다. 이는 호중구, T-림프구 및 호염기성백혈구에 대한 화학적 친화성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이는 또한 정상적인 개체 및 아토피성 개체 둘 모두에서 수득한 호염기성백혈구로부터 히스타민 방출을 유도할 뿐만 아니라 호중구로부터 리소좀 효소 방출 및 호흡성 방출을 유도한다. IL-8은 또한 단백질을 다시 새로 합성하지 않고 호중구 상에서의 Mac-1 (CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시키며, 이에 따라 혈관 내피 세포에 대한 호중구의 부착을 증가시키는데 기여할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 다수의 질환이 광범위한 호중구 침윤을 특징으로 한다. IL-8 생성의 증가와 관련된 증상, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환에는 IL-8 생성을 억제하는 화합물이 유익할 것이다. RANTES는 감염 또는 사이토킨 자극에 대한 반응에서 상피 세포 및 기도 평활근 세포와 같은 세포에 의해 생성된다. 이는 주로 T 세포 아형 및 혈액-기원의 단핵세포에 대해 화학적 친화성을 나타낸다.
IL-1, TNF 및 다른 사이토킨이 매우 다양한 세포 및 조직에 영향을 미치며, 이러한 사이토킨 뿐만 아니라 다른 백혈구 유래의 사이토킨이 매우 다양한 질환 상태 및 증상의 중추적인 염증성 매개인자로서 중요하다. 상기 사이토킨의 억제는 상기 다수의 질환 상태를 제어, 감소 및 완화시키는데 유익하다.
IL-1, TNF, IL-8, IL-6, GM-CSF, COX-2, 콜라게나제 및 스트로멜리신의 생성에 p38 신호전달이 관여하는 것 이외에도, CSBP/p38을 통한 신호 변환은 상기 동일한 전-염증성 단백질 및 다수의 다른 단백질 중 일부의 이펙터 기능에 필요하다. 예를 들어, VEGF, PDGF, NGF와 같은 성장 인자는 표면 수용체를 통해 신호를 전달 하며, 이는 차례로 p38 MAPK를 비롯한 세포 신호전달 경로를 활성화시킨다 (문헌 [Ono, K. and Han, J., Cellular Signaling, 12, 1-13 (2000)]; [Kyriakis, JM and Avruch, J. Physiol Rev 81:807-869 (2001)]). TGFχ (염증성 반응 제어에 핵심적인 분자)는 또한 TGFβ 수용체가 반응에 참여함으로써 p38을 활성화시킨다. 다중 스트레스-유도된 신호 변환 경로에 CSBP/p38이 관여한다는 것은 과도하게 파괴적인 면역계의 활성화로부터 발생한 질환 또는 만성 염증의 치료에 있어서의 CSBP/p38의 잠재된 유용성을 추가로 뒷받침한다. 이러한 예상은 CSBP/p38 키나제 억제제에 대해 기재된 효과적이고 다양한 활성에 의해 뒷받침된다 (문헌 [Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279(3):1453-1461, (1996)]; [Griswold, et al., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)]; [Jackson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687-692 (1998)]; [Underwood, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281-288 (2000)]; [Badger, et al., Arthritis Rheum. 43, 175-183 (2000)]).
만성 염증은 또한 몇몇 경우에 과도한 섬유 조직을 발생시키는 환부 조직의 리모델링 및 복구의 진행을 특징으로 한다. 섬유증에서 p38 MAPK의 역할은 상기 효소가 섬유증의 마커 및 단백질 상의 형질전환 성장 인자 β (TGF-β)의 신호전달을 매개한다는 발견에 의해 뒷받침된다. 예를 들면, TGF-β가 TGF-β 활성화된 키나제 TAK-1을 통해 p38 MAPK의 키나제 활성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Hanafusa et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:27161-27167]). 또한, p38 억제제 SB-242235는 TGF-β-유도된 피브로넥틴 및 트롬보스폰딘의 증가를 억제한다 (문헌 [Laping et al., 2002, Molec. Pharmacol. 62:58-64]). 이러한 결과는 p38 MAPK가 섬유증의 세포외 매트릭스 및 마커 성분에 대한 전-섬유소성 사이토킨 TGF-β의 효과에 핵심적인 신호전달 중간체라는 것을 보여준다.
p38은 또한 다양한 자극에 대한 반응에서 세포의 생존 및 아팝토시스를 지시하는 역할을 한다. 생존 및 아팝토시스는 둘 모두 자극 및 세포 유형에 따라 p38 조절될 수 있다 (문헌 [Morin and Huot, Cancer Research. 64:1893-1898 (2004)]). 예를 들면, TGF-β는 p38-매개된 과정에서 gadd45b (세포주기 제어에 관여하는 단백질)의 활성화를 통해 쥐과동물 간세포에서의 아팝토시스를 자극할 수 있다 (문헌 [Yoo et al., J. Biol. Chem. 278:43001-43007, (2003)]). 상이한 반응 경로에서, UV-스트레스는 p38을 활성화시켜 손상된 세포의 아팝토시스를 촉진시킬 수 있다. p38은 또한 스트레스에 대한 반응에서 호중구 및 CD8+ T 세포를 포함하는 림프구의 생존을 증진시키는 것으로 나타났다.
본 분야에서는 사이토킨 억제성 소염 약물인 화합물, 즉 CSBP/p38/RK 키나제를 억제할 수 있는 화합물이 여전히 요망되고 있다. 본 발명은 이와 같은 p38 키나제의 억제제인 신규한 화합물에 관한 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 신규한 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII, VIIIa, IX, IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체; 및 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII, VIIIa, IX, IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화 물 또는 생리학상 기능적 유도체, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 CSBP/RK/p38 키나제 매개성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII, VIIIa, IX, IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 CSBP/RK/p38 키나제 매개성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 사이토킨을 억제하여 사이토킨 매개성 질환을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 유효량의 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII, VIIIa, IX, IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 사이토킨을 억제하여 사이토킨 매개성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 IL-1의 생성의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII, VIIIa, IX, IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-1의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 IL-6의 생성의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII, VIIIa, IX, IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-6의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 IL-8의 생성의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII, VIIIa, IX, IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-8의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 TNF의 생성의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII, VIIIa, IX, IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 TNF의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 I 및 Ia의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 제공한다.
Figure 112007068859298-pct00001
Figure 112007068859298-pct00002
상기 식에서,
G1 및 G2는 독립적으로 질소이고;
G3은 CH2이고;
G4는 CH이고;
R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고;
R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이고;
X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2- C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고;
Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 -10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R2'은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임 의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함);
R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로 부터 독립적으로 선택되고;
R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
Rd 및 Rd'은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 신규한 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII, VIIIa, IX, IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체에 관한 것이다. 용이하게 인지되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물과 화학식 Ia의 화합물 사이에는 고리계의 불포화도에 차이가 있다. 화학식 I 및 Ia의 화합물 및 화학식 II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI 및 VIa 내지 VIi 등의 화합물들 사이에는 R1 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 상의 고리 치환, 및 적용가능하다면 피리딜 또는 피리미딘 잔기에 대한 질소(들)의 고리 위치에 차이가 있다.
각각의 R1, R2, Rx, X 및 R3 등의 기는 화학식 자체에서, 예를 들면 화학식 I 및 Ia에서 서로 동일하나, 추가의 G5/G6/G7/G8 기는 예외이고, 이는 본원의 모든 화학식에 대해 적용가능하다. 본 발명의 목적에 있어서, 화학식 I에 적용가능한 모든 것은 또한 달리 지시되지 않는 한 화학식 Ia에도 적용가능하며, 달리 특정되지 않는 한 화학식 II 및 IIa 등의 나머지 화합물에 대해서도 적용가능하다.
G3 및 G4가 둘 모두 탄소이고, G1 및 G2가 둘 모두 질소인 화학식 I 및 Ia의 화합물의 경우에는, 2,4,8-삼치환된-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온이 코어 고리계로 간주되는 것으로 이해된다.
화학식 I 및 Ia의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체는 또한 하기 구조식으로 나타낸다.
<화학식 I>
Figure 112007068859298-pct00003
<화학식 Ia>
Figure 112007068859298-pct00004
상기 식에서,
G1 및 G2는 독립적으로 질소이고;
G3은 CH2이고;
G4는 CH이고;
R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고;
R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고;
X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이고;
X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고;
Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 -10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 C1 - 10알킬, 할로-치환된 C1-10알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C1 -10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C1 - 10알킬, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R10')S(O)2R7, (CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nNReRe'C1-4알킬NReRe', (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'))NReRe', (CR10R20)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R20)nOC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe' 또는 (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R2'은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 독립적으로 C1 - 10알킬, 할로-치환된 C1 - 10알킬, C2-10알케닐, C2 - 10알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1- 10알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R10')S(O)2R7, (CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nNReRe'C1-4알킬NReRe', (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'))NReRe', (CR10R20)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R20)nOC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe' 또는 (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있음)이고,
R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 C1 - 10알킬, 할로-치환된 C1-10알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C1 -10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R10')S(O)2R7, (CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nNReRe'C1-4알킬NReRe', (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'))NReRe', (CR10R20)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R20)nOC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe' 또는 (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 모두 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 니트로, C1 - 10알킬, 할로-치환된 C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R10')S(O)2R7, (CR10R20)nNR16R26, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR16R26, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR16R26, (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'))NR16R26, (CR10R20)nOC(Z)NR16R26, (CR10R20)nN(R10')C(Z)NR16R26 또는 (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7에 임의로 1회 이상 치환됨)이고;
R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1- 4알킬 잔기로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서, 이들 C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C1 - 4알킬 잔기 및 R4 및 R14 환형 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C1 - 10알킬; C1 - 10알콕시; 할로-치환된 C1 - 10알콕시; C1 - 10알킬; 할로-치환된 C1 - 10알킬; SR5; S(O)R5; S(O)2R5; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR4'R14'; (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7; (CR10R20)nN(R10')C(Z)NRdRd', NR4'C(O)C1-10알킬; NR4'C(O)아릴; NR4'R14'; 시아노; 니트로; C3 - 7시클로알킬; C3 - 7시클로알킬C1- 10알킬; 비치환 또는 치환된 아릴 또는 아릴C1 - 4알킬; 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C1 - 4알킬; 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로C1- 4알킬에 의해 임의로 1 내지 4회 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 함유 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 히드록시, 히드록시-치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, S(O)m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C1 - 4알킬 아미노 또는 CF3에 의해 1 또는 2회 치환되고;
R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;
R4 " 및 R14 "은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 " 및 R14 "은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함);
R6은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1- 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 10알킬 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각의 경우에 C1 - 6알킬, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C1- 6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 6알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 각각의 경우에 수소, C(Z)R6, 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R15 및 R25는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 또는 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R15 및 R25는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서, 수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C1 - 10알킬; C1 - 10알콕시; 할로-치환된 C1 - 10알콕시; C1 - 4알킬; 할로-치환된 C1 - 4알킬; SR5, S(O)R5, S(O)2R5; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR4'R14'; NR4'C(O)C1-10알킬; NR4'C(O)아릴; NR4'R14'; 시아노; 니트로; C1 - 10알킬; C3 - 7시클로알킬; C3 - 7시클로알킬C1- 10알킬; 할로-치환된 C1 - 10알킬; 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1- 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로C1 - 4알킬에 의해 임의로 1 내지 4회 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 함유 잔기는 또한 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 히드록시, 히드록시-치환된 C1 - 4알킬, C1 - 10알콕시, S(O)mC1- 4알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬 또는 CF3에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있고;
R16 및 R26은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R16 및 R26은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R21' 및 R31'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R21' 및 R31'은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 고리를 형성하고;
Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기이고,
여기서 이들 잔기는 모두 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C1 - 10알킬; C1 - 10알킬; C1 - 10알콕시; 할로-치환된 C1 - 10알콕시; OR8, SR5, S(O)R5, S(O)2R5; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR15R25; 시아노; 니트로; NR15R25; -Z'-(CR10R20)s-Z'-, C3 - 7시클로알킬; C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬; 할로-치환된 C1 - 10알킬; 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴C1 - 10알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭C1 - 10알킬에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 또한 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 히드록시, 히드록시-치환된 알킬, C1 - 10알콕시, S(O)mC1-4알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬 또는 CF3에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있고;
Rd 및 Rd'은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬인 Rd 및 Rd' 잔기 및 Rd 및 Rd' 환형 고리는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 히드록시, 히드록시-치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된 C1 - 4알콕시, S(O)mRf, C(O)Rj, C(O)ORj, C(O)NR4'R14', NR4'C(O)C1- 4알킬, S(O)2NR4'R14'C1 - 4알킬, NR4'R14'S(O)2C1-4알킬 또는 NR4'R14'에 의해 1 내지 4회 치환되고;
Re 및 Re'은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 4알킬 잔기로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 Re 및 Re'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C1 - 10알킬; C1 - 10알콕시; 할로-치환된 C1 - 10알콕시; 아미노, 일치환 또는 이치환된 C1 - 4알킬 아미노, S(O)mRf; C(O)Rj; C(O)ORj; (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7; (CR10R20)nN(R10')C(Z)NRdRd'; C(O)NR4'R14'; NR4'C(O)C1- 10알킬; NR4'C(O)아릴; 시아노; 니트로; C1 - 10알킬; C3 - 7시클로알킬; C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬; 할로-치환된 C1 - 10알킬; 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로C1 - 4알킬에 의해 각각 1 내지 4회 치환될 수 있고, 상기 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 함유 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 히드록시, 히드록시-치환된 C1 - 4알킬, C1 - 10알콕시, S(O)m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬 또는 CF3에 의해 임의로 1 또는 2회 치환될 수 있고;
Rf는 각각의 경우에 C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
Rj는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1- 4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C1 - 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
n은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
s는 각각의 경우에 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되고;
Z'은 각각의 경우에 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
적합하게는, 화학식 I 및 Ia의 화합물, 및 본원에 기재된 나머지 화학식의 화합물의 경우, R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb이다.
적합하게는, R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬 또는 할로-치환된 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, R1'은 각각의 경우에 불소, 염소, 메틸 또는 CF3으로부터 독립적으로 선택된다.
적합하게는, g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이다. 본 발명의 한 실시양태에서, g는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I 및 Ia의 화합물의 경우, R1'이 페닐 고리 상의 오르토 위치에서 치환되고, 제2 R1' 잔기도 상기 고리 상에서 치환되면, 제2 치환은 바람직하게는 다른 오르토 위치에 존재하지 않는다. 적합하게는, 페닐 고리는 2-위치에서 치환되고, 제2 치환기가 존재하면 3-위치에서 5-위치의 R1 잔기로 치환된다. 별법으로, R1' 잔기는 다른 오르토 2-위치에 존재하고, R1 잔기는 3-위치에 존재할 수 있으며, 이는 고리 위치 번호를 변화시킬 것이다.
적합하게는, Rd 및 Rd'은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 5시클로알킬, C3 - 5시클로알킬C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 C1 -4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬인 Rd 및 Rd' 잔기 및 Rd 및 Rd' 환형 고리는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 할로-치환된 C1 - 4알킬; 히드록시; 히드록시-치환된 C1 - 4알킬; C1 - 4알콕시; C1 - 4알킬; 할로-치환된 C1 - 4알콕시; S(O)mRf; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR4'R14', NR4'C(O)C1- 4알킬; S(O)2NR4'R14'C1 - 4알킬; NR4'R14'S(O)2C1 - 4알킬; 또는 NR4'R14'에 의해 임의로 1 내지 4회 치환된다.
적합하게는, R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
적합하게는, Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
적합하게는, v는 0, 또는 1 내지 2의 값을 갖는 정수이다.
적합하게는, v'은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이다.
적합하게는, R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
적합하게는, R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
적합하게는, R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1- 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴C1 - 4알킬 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된다.
적합하게는, R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1- 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴C1 - 4알킬 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 할로-치환된 C1 - 4알킬; C1 -4알킬; 히드록시; 히드록시-치환된 C1 - 4알킬; C1 - 4알콕시; 할로-치환된 C1 - 4알콕시; S(O)mC1- 4알킬; -C(O), C(O)C1- 4알킬; 또는 NR21'R31'에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있다.
적합하게는, R21' 및 R31'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R21' 및 R31'은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
적합하게는 Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1- 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)이다.
수소를 제외한 Rb 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; 히드록시-치환된 C1 - 10알킬; C1 - 10알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; 할로-치환된 C1 - 10알콕시; OR8, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 페녹시; SR5, S(O)R5, S(O)2R5, 예컨대 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR4"R14 "; 시아노; 니트로; NR15R25; -Z'-(CR10R20)s-Z'-; C1 -10알킬; C3 - 7시클로알킬 또는 C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필에틸 등; 할로-치환된 C1 - 10알킬, 예컨대 CF2CF2H, CH2CF3 또는 CF3; 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐; 또는 임의로 치환된 아릴C1 - 10알킬, 예컨대 벤질 또는 페네틸; 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C1 -10알킬; 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 10알킬에 의해 임의로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 4회 치환될 수 있고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 또한 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 히드록시, 히드록시-치환된 알킬, C1 - 10알콕시, S(O)m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬 또는 CF3에 의해 1 또는 2회 치환될 수도 있다.
-Z'-(CR10R20)s-Z' 잔기는 디옥살란 고리와 같은 시클릭 고리를 형성한다.
적합하게는, Z'은 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
적합하게는, s는 각각의 경우에 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택된다.
적합하게는, R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로부터 독립적으로 선택된다 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함).
적합하게는, R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다. 적합하게는, R4' 및 R14'이 고리화되어 임의로 치환된 고리를 형성하는 경우, 이러한 고리로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린 (황의 산화 포함)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
적합하게는, R4 " 및 R14 "은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 10알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 " 및 R14 "은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다. 적합하게는, R4 " 및 R14 "이 고리화되어 임의로 치환된 고리를 형성하는 경우, 이러한 고리로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린 (황의 산화 포함)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
적합하게는, Rf는 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된다.
적합하게는, Rj는 각각의 경우에 C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1- 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된다.
적합하게는, Rb가 임의로 치환된 C1 - 10알킬인 경우, 상기 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, n-부틸, 이소부틸, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헵틸, 2-메틸프로필; 할로-치환된 알킬, 예컨대 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸; 시아노-치환된 알킬, 예컨대 시아노메틸, 시아노에틸; 알콕시, 티오 또는 히드록시-치환된 알킬, 예컨대 2-메톡시-에틸, 2-히드록시 프로필 또는 세리놀 또는 에틸티오에틸을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
별법의 실시양태에서, Rb가 임의로 치환된 C1 - 10알킬인 경우, 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, n-부틸 또는 2,2-디메틸프로필, 또는 2-히드록시 프로필 기이다.
적합하게는, Rb가 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬인 경우, 헤테로아릴 함유 잔기는 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 우라실, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퓨리닐 및 프탈라지닐을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
한 실시양태에서, Rb가 임의로 치환된 헤테로아릴인 경우, 이는 1,3-티아졸-2-일 또는 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 이소퀴놀리닐, 티오펜, 예를 들면 3-티오펜, 인돌-5-일, 피리디닐, 예를 들면 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일, 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-이미다졸-4-일에틸이다. 또한, 헤테로아릴 고리는 임의로 치환된 티아졸릴, 피리딜 또는 티오펜 고리이다. 바람직하게는, Rb는 임의로 치환된 1,3-티아졸-2-일이다.
적합하게는, Rb가 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭알킬인 경우, 헤테로시클릭 함유 잔기는 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 형태 포함), 아제핀, 디아제핀, 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 형태 포함)를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭알킬 기는 피라졸-3-일, 4-모르폴리노, 비치환 및 치환된 2-푸라닐, 2-푸라닐메틸, 2-티에닐, 2-티에닐메틸, 테트라히드로-2H-피란-4일, 테트라히드로-2H-피란-4일 메틸, 테트라히드로-2-푸라닐 또는 테트라히드로-2-푸라닐메틸이다.
적합하게는, Rb가 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬 잔기인 경우, 아릴 함유 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 비치환되거나, 또는 할로겐, 알킬, 시아노, OR8, SR5, S(O)2R5, C(O)Rj, C(O)ORj, -Z'-(CR10R20)s-Z', 할로-치환된 C1 - 10알킬 또는 임의로 치환된 아릴에 의해 1회 이상 치환된다.
한 실시양태에서, Rb는 페닐, 나프틸렌, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 6-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3-아미노페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-메틸-3-플루오로페닐, 4-트리플루오로페닐, 4-에톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-티오메틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 2,3-디플루오로-벤질, 3,5-디플루오로-벤질, 비페닐, 4'-플루오로비페닐, 4-술폰아미도-2-메틸페닐, 3-페닐옥시페닐, 4-페닐옥시페닐, 4-(1-피페리디닐술포닐)-페닐 또는 3-(아미노카르보닐)페닐이다.
다른 실시양태에서, Rb는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-메틸-3-플루오로페닐, 4-트리플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-에톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-티오메틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 비페닐, 4'-플루오로비페닐, 4-술폰아미도-2-메틸페닐, 3-페닐옥시페닐, 벤질 또는 페네틸이다. 또한, Rb는 4-플루오로페닐이다.
적합하게는, Rb가 임의로 치환된 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 잔기인 경우, 상기 잔기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸 또는 시클로펜틸메틸이다. 다른 실시양태에서, Rb는 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸 기이다.
다른 실시양태에서, Rb는 C1 - 10알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 (모두 임의로 치환됨)이다.
다른 실시양태에서, Rb는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Rb는 알킬, 예컨대 프로필 또는 이소프로필; 헤테로아릴, 예컨대 티아졸릴; 아릴, 예컨대 페닐 또는 4-F 페닐; 아릴알킬; 또는 시클로알킬알킬 잔기 (모두 임의로 치환됨)이다. 다른 실시양태에서, Rb는 알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 (모두 임의로 치환됨)이다.
다른 실시양태에서, Rb는 C1 - 10알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 (모두 임의로 치환됨)이다.
적합하게는, m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택된다.
적절한 경우, 예를 들면 n, n', m, q', s, t 또는 v' 등의 각각의 정수 가변기는 각각의 경우에 독립적으로 선택된다.
적합하게는, R8은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 -7시클로알케닐C1- 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1 - 4알킬 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 할로겐; 할로-치환된 C1 - 4알킬; C1 - 4알킬; C3 - 5시클로알킬; C3 -5시클로알킬C1 -4알킬; 할로-치환된 C1 - 4알킬; 히드록시; 히드록시-치환된 C1 - 4알킬; C1 - 4알콕시; 할로-치환된 C1 - 4알콕시; S(O)mC1-4알킬; -C(O), C(O)C1- 4알킬; NR21'R31'; 또는 아릴 또는 아릴알킬에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있으며, 상기 아릴 함유 잔기는 또한 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 히드록시, 히드록시-치환된 알킬, C1 - 4알콕시, S(O)mC1- 4알킬, 아미노, 일치환 및 이치환 C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬 또는 CF3에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있다.
적합하게는, R15 및 R25는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1- 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R15 및 R25는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 이들 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C1 - 10알킬; C1 - 10알콕시; 할로-치환된 C1 - 10알콕시; C1 -4알킬; SR5, S(O)R5, S(O)2R5; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR4'R14'; NR4'C(O)C1- 10알킬; NR4'C(O)아릴; NR4'R14'; 시아노; 니트로; C1 - 10알킬; C3 - 7시클로알킬; C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬; 할로-치환된 C1 - 10알킬; 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로C1 - 4알킬에 의해 임의로 1 내지 4회 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 함유 잔기는 또한 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C1-4알킬, 히드록시, 히드록시-치환된 C1 - 4알킬, C1 - 10알콕시, S(O)m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬 또는 CF3에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있다.
적합하게는, R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 임의로 치환된 C3 - 7시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴C1 - 4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1- 4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
수소를 제외한 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭C1 - 4알킬 잔기의 R4 및 R14 잔기 및 R4 및 R14 환형 고리는 모두 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; 히드록시-치환된 C1 - 10알킬; C1 - 10알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; C1 - 10알킬, 할로-치환된 C1 -10알콕시; SR5; S(O)R5; S(O)2R5, 예컨대 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐; C(O)Rj; C(O)ORj; C(O)NR4'R14'; (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7; (CR10R20)nN(R10')C(Z)NRdRd', NR4'C(O)C1- 10알킬; NR4'C(O)아릴; NR4'R14'; 시아노; 니트로; C1 - 10알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸 등; C3 - 7시클로알킬 및 C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필에틸 등; 할로-치환된 C1 - 10알킬, 예컨대 CF2CF2H, CH2CF3 또는 CF3; 임의로 치환된 아릴에 의해 1회 이상 치환된 C1 - 10알킬; 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐; 또는 임의로 치환된 아릴C1 - 4알킬, 예컨대 벤질 또는 페네틸; 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로C1 - 4알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C1 - 4알킬에 의해 임의로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 4회 치환되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 또한 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 히드록시, 히드록시-치환된 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, S(O)m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C1 - 4알킬 아미노 또는 CF3에 의해 임의로 1 또는 2회 치환될 수 있다.
적합하게는, R4 및 R14가 질소와 함께 고리화되어 상기 기재된 바와 같은 임의로 치환된 고리를 형성하는 경우, 이러한 고리로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린 (황의 산화 포함)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
적합하게는, R6은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 10알킬 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C1 - 10알킬; C1 - 10알콕시; 할로-치환된 C1-10알콕시; S(O)m알킬; C(O); NR4'R14'; C1 - 10알킬; C3 - 7시클로알킬; C3 - 7시클로알킬C1- 10알킬; 할로-치환된 C1 - 10알킬; 비치환된 아릴 또는 아릴C1 - 4알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 4알킬, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C1 - 4알킬에 의해 임의로 1회 이상, 적합하게는 1 또는 2회 치환될 수 있고, 상기 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 함유 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 히드록시, 히드록시-치환된 알킬, C1 - 10알콕시, S(O)m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬 또는 CF3에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있다.
적합하게는, R9는 각각의 경우에 수소, C(Z)R6, 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 이들 알킬, 아릴 및 아릴알킬 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C1 - 10알킬; C1 - 10알콕시; 할로-치환된 C1 - 10알콕시; S(O)m알킬; -C(O); NR4'R14'; C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬; C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬; 할로-치환된 C1 - 10알킬; 아릴 또는 아릴C1 - 4알킬에 의해 임의로 1 또는 2회 치환될 수 있고, 상기 아릴 함유 잔기는 또한 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 히드록시, 히드록시-치환된 알킬, C1 - 10알콕시, S(O)mC1- 4알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬 또는 CF3에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있다.
적합하게는, R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1- 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 -10알킬 잔기이고, 여기서 이들 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 니트로, C1 - 10알킬, 할로-치환된 C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 -7시클로알킬C1 - 10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R10')S(O)2R7, (CR10R20)nNR16R26, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR16R26, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR16R26, (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'))NR16R26, (CR10R20)nOC(Z)NR16R26, (CR10R20)nN(R10')C(Z)NR16R26, 또는 (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7에 의해 임의로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 4회 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R3 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 니트로, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1-4알킬, C5 - 6시클로알케닐, C5 - 6시클로알케닐C1 - 4알킬, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR10R20)nS(O)2NR16R26, (CR10R20)nNR16R26, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6 또는 (CR10R20)nC(Z)NR16R26에 의해 임의로 1 내지 4회 치환된다.
한 실시양태에서, R3 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C1 - 10알킬, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nNR16R26 또는 할로-치환된 C1 - 10알킬로부터 독립적으로 선택된 임의의 R3 치환기에 의해 임의로 1회 이상, 적합하게는 1 내지 4회 독립적으로 치환된다.
다른 실시양태에서, 임의의 치환기는 각각의 경우에 할로겐, C1 - 10알킬, 히드록시, C1 - 10알콕시, 시아노, 니트로, 아미노 또는 할로-치환된 C1 - 10알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, R3 치환기는 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 C1 - 10알킬, 예컨대 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, R3 잔기는 임의로 치환된 C1 -1O알킬, 임의로 치환된 C3 - 7시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 7시클로알킬알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R3 잔기는 임의로 치환된 C1 - 10알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 페닐이다. 상기 실시양태 이외에도, R3은 독립적으로 각각의 경우에 불소, 염소, 히드록시, 메톡시, 아미노, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 1회 이상 치환된 페닐 고리이다. 바람직하게는, R3은 2,6-디플루오로페닐이다.
적합하게는, 한 실시양태에서 R3이 아릴 잔기인 경우, 이는 페닐 고리이다. 페닐 고리는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬 또는 할로-치환된 C1 - 4알킬에 의해 임의로 1회 이상, 적합하게는 1 내지 4회 치환된다. 페닐 고리는 적합하게는 2, 4 또는 6-위치에서 치환될 수 있거나, 2,4-위치 또는 2,6-위치에서 이치환 (예컨대, 2-플루오로, 4-플루오로, 2,4-디플루오로, 2,6-디플루오로 또는 2-메틸-4-플루오로)될 수 있거나, 또는 2,4,6-위치에서 삼치환 (예컨대, 2,4,6-트리플루오로)될 수 있다.
적합하게는, R7은 각각의 경우에 C1 - 6알킬, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C1 - 6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 잔기는 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C1 - 10알킬; C1 - 10알콕시; 할로-치환된 C1 - 10알콕시; S(O)m알킬; C(O); NR4'R14'; C1 - 10알킬; C3 - 7시클로알킬; C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬; 할로-치환된 C1 - 10알킬; 아릴 또는 아릴C1 - 4알킬 잔기에 의해 임의로 1 또는 2회 치환될 수 있고, 상기 아릴 함유 잔기는 또한 할로겐, 히드록시, 히드록시-치환된 알킬, C1 - 10알콕시, S(O)m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬 또는 CF3에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있다.
적합하게는, R16 및 R26은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R16 및 R26은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
적합하게는, n은 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이다.
적합하게는, X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2'; (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이다.
본 발명의 한 실시양태에서, X는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이다.
적합하게는, X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이다. 본 발명의 한 실시양태에서, X1은 N(R11) 또는 O이다.
적합하게는, Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택된다.
적합하게는, Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1- 10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
적합하게는, R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
적합하게는, R2는 수소, 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 임의로 치환된 C3 - 7시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 7시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1 -10알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1 - 10알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이다.
적합하게는 q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이다.
수소를 제외한 R2 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 C1 - 10알킬, 할로-치환된 C1-10알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R10')S(O)2R7, (CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nNReRe'C1-4알킬NReRe', (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R20)nN(R10')nC(=N(R10'))NReRe', (CR10R20)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R20)nOC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe' 또는 (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7에 의해 임의로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 4회 치환될 수 있다.
적합하게는, Re 및 Re'은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1- 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 4알킬 잔기 (이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 Re 및 Re'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기 (환형 고리 포함)는 각각 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 C1 - 10알킬; C1 - 10알콕시; 할로-치환된 C1 -10알콕시; C1-10알킬; 할로-치환된 C1 - 4알킬; S(O)mRf; C(O)Rj; C(O)ORj; (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7; (CR10R20)nN(R10')C(Z)NRdRd'; C(O)NR4'R14'; NR4'C(O)C1- 10알킬; NR4'C(O)아릴; 시아노; 니트로; NR4'R14'; C1 - 10알킬; C3 - 7시클로알킬; C3 - 7시클로알킬C1 -10알킬; 할로-치환된 C1 - 10알킬; 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 -4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로C1 - 4알킬에 의해 1 내지 4회 치환될 수 있고, 상기 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 함유 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 히드록시, 히드록시-치환된 C1 - 4알킬, C1 - 10알콕시, S(O)m알킬, 아미노, 일치환 또는 이치환된 C1-4알킬아미노, C1 - 4알킬, 또는 CF3에 의해 임의로 1 또는 2회 치환될 수 있다.
적합하게는, Rf'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된다.
X가 R2이고, R2가 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 알킬인 경우, 헤테로시클릭 함유 잔기는 적합하게는 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 형태 포함), 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 형태 포함)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리이다.
다른 실시양태에서, R2가 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 알킬 고리인 경우, 이 고리는 독립적으로 임의로 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬, (CR10R20)nNReRe' 또는 (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7에 의해 1회 이상 치환된다. 제2 헤테로시클릭 고리는 적합하게는 임의로 치환된 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 형태 포함), 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제핀, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 형태 포함)로부터 선택된다. 적합하게는, 제2 헤테로시클릭 고리는 모르폴리노, 피페리딘 또는 피롤리디닐로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R2는 4-아미노-1-피페리디닐, 1,1-디메틸에틸)옥시]-카르보닐}아미노)-1-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-에틸-1-피페라지닐, 4-프로필-1-피페라지닐, 4-부틸-1-피페라지닐, 4-(메틸아미노)-1-피페리디닐, 1,1-디메틸에틸-4-피페리디닐}메틸카르바메이트, 4-페닐-1-피페라지닐, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐, 4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일, 4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐, 4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐 또는 4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일이다.
적합하게는, R2'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 수소를 제외한 이들 잔기는 각각 독립적으로 각각의 경우에 C1 - 10알킬, 할로-치환된 C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 -7시클로알케닐C1- 10알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C1 - 10알킬, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R10')S(O)2R7, (CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nNReRe'C1-4알킬NReRe', (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'))NReRe', (CR10R20)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R20)nOC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe' 또는 (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, X가 (CH2)nN(R2')(R2 ")인 경우, R2' 또는 R2 " 중 하나는 수소 또는 메틸이다.
한 실시양태에서, R2'이 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬인 경우, 헤테로시클릭 함유 잔기는 독립적으로 C1 - 10알킬, 아릴, 헤테로시클릭, (CR10R20)nNReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7 또는 (CR10R20)nC(Z)OR6에 의해 1회 이상 치환된다. 보다 구체적으로는, 메틸, 에틸, NHC(O)O-CCH3, N(CH3)C(O)O-CCH3, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐, 피페리딘, 피롤리딘, 1-에틸프로필, 4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 모르폴리노이다.
한 실시양태에서, X가 (CH2)nN(R2')(R2 ")인 경우, R2'은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴알킬이다. 적합하게는, R2'이 임의로 치환된 시클로알킬인 경우, 이는 시클로헥실 고리이다. 한 실시양태에서, 시클로헥실 고리는 (CR10R20)nNReRe'에 의해 임의로 1회 이상 치환된다.
적합하게는, R2'이 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬인 경우, 고리는 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 형태 포함), 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제핀, 헥사히드로-1H-아제핀, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 형태 포함)로부터 선택된다. 바람직하게는, 고리는 피페리딘, 피페라진, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 모르폴리노, 헥사히드로-1H-아제핀 고리이다. 한 실시양태에서, 고리는 독립적으로 C1 - 10알킬, 아릴, 아릴알킬, (CR10R20)nNReRe' 또는 (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7에 의해 1회 이상, 적합하게는 1 내지 4회 치환된다.
한 실시양태에서, (CH2)nN(R2')(R2 ")은 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민, 2-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸아민, 2-(1-피페리디닐)에틸아민, 2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸아민, 1-[(페닐메틸)-3-피롤리디닐]아민, 3-[(1-피롤리디닐)프로필]아민, 3-[(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)프로필]아민, (1-메틸-4-피페리디닐)아민, 3-[(4-모르폴리닐)프로필]아민, 3-[(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아민, 2-[(4-모르폴리닐)에틸]아민, 2-[(1-피롤리디닐)에틸]아민 또는 [(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노이다.
한 실시양태에서, X가 (CH2)nN(R2')(R2 ")이고, R2'이 임의로 치환된 C1 - 10알킬인 경우, 알킬은 독립적으로 (CR10R20)nNReRe' 또는 (CR10R20)nNReRe'C1 - 4알킬NReRe'에 의해 1회 이상 치환된다. 한 실시양태에서, Re 및 Re'은 독립적으로 임의로 치환된 C1 -4알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸이다. 바람직하게는, (CH2)nN(R2')(R2")은 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 프로필아민, (2,2-디메틸프로필)아민, (2-히드록시프로필)아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아민, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아민, 3-(디메틸아미노)프로필아민, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 2-(메틸아미노)에틸아민, [(1-메틸에틸)아미노]에틸아민, 3-(디에틸아미노)프로필아민, 3-(디부틸아미노)프로필아민, 3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필아민, 3-(1,1-디메틸에틸)아미노프로필아민, 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필아민, 4-(디에틸아미노)-1-메틸부틸아민 또는 3-[[3-(디메틸아미노)프로필]-(메틸)아미노]프로필(메틸)아민이다.
적합하게는, R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1- 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 C1 - 10알킬, 할로-치환된 C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C2 - 10알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 할로겐, -C(O), 시아노, 니트로, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C1-10알킬, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R10')S(O)2R7, (CR10R20)nNReRe', ((CR10R20)nNReRe'C1 - 4알킬NReRe', (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'))NReRe', (CR10R20)nC(=NOR6)NReRe', (CR10R20)nOC(Z)NReRe', (CR10R20)nN(R10')C(Z)NReRe' 또는 (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7에 의해 임의로 1 내지 4회 치환될 수 있음)이거나; 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이다.
적합하게는, t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이다.
적합하게는, q는 0 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이다.
적합하게는, A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴, 또는 아릴C1 - 10알킬이다.
적합하게는, A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이다.
적합하게는, A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이다.
A1, A2 및 A3 C1 - 10알킬 잔기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, 예컨대 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드; 할로-치환된 C1 - 10알킬, 예컨대 CF3 또는 CHF2CF3; C2 -10알케닐, C2 - 10알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1- 10알킬, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nN(R10')S(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14; (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6, (CR10R20)nN(R10')C(=N(R10'))NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nN(R10')C(Z)NR4R14 또는 (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7에 의해 임의로 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 4회 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X는 R2이고, R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3)이다. 추가의 실시양태, q'은 0이다.
다른 실시양태에서 R2가 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기인 경우, q'은 0이고, X1은 질소이고, q는 0 또는 1이고, A1은 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 알킬이고, A2는 임의로 치환된 아릴이다. 보다 구체적으로는, R2는 2-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노 또는 1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노이다.
본 발명의 일 실시양태에서, A1, A2 및 A3 잔기 중 하나 이상이 (CR10R20)nOR6으로 치환된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, (CR10R20)nOR6 중 R6 치환기는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 R2이고, R2는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3), 예컨대 CH(CH2OH)2 또는 C(CH3)(CH2OH)2이거나; 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)이고, q'은 0이고, 잔기는 X1(CR10R20)qCH(CH2OH)2 또는 X1(CR10R20)qC(CH3)(CH2OH)2이고; 다른 실시양태에서, X1은 산소 또는 질소이다.
본 발명의 한 실시양태에서, X는 R2, OR2', (CH2)nNR4R14 또는 (CH2)nN(R2')(R2 ")이다.
다른 실시양태에서, X는 S(O)mR2', (CH2)nNR4R14 또는 (CH2)nN(R2')(R2 ")이다.
또 다른 실시양태에서, X는 (CH2)nNR4R14 또는 (CH2)nN(R2')(R2 ")이다.
또 다른 실시양태, X는 (CH2)nNR4R14이다.
또 다른 실시양태에서, X는 (CH2)nN(R2')(R2 ")이다.
본 발명의 한 실시양태에서, X는 R2, OR2', (CH2)nNR4R14 또는 (CH2)nN(R2')(R2")이다.
적합하게는, X가 (CH2)nNR4R14인 경우, R4 및 R14는 C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 4알킬이다. 적합하게는, C1 - 4알킬은 독립적으로 각각의 경우에 NR4'R14'; 할로겐, 히드록시, 알콕시, C(O)NR4'R14'; 또는 NR4'C(O)C1- 10알킬로 1회 이상 치환될 수 있다. 바람직하게는, C1 - 4알킬은 NR4'R14'으로 치환된다.
한 실시양태에서, R4 및 R14가 고리화되지 않은 경우에 R4 및 R14 중 하나 이상은 수소이다. 다른 실시양태에서, R4 및 R14는 둘 모두 수소가 아니다.
한 실시양태에서, X가 (CH2)nNR4R14인 경우, R4 및 R14 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 임의로 치환된 헤테로아릴C1 - 4알킬이다. 적합하게는, 임의로 치환된 헤테로아릴 알킬은 이미다졸릴 알킬, 예컨대 1H-이미다졸-2-일-메틸 기이다.
다른 실시양태에서, X가 (CH2)nNR4R14이고, R4 및 R14 중 하나가 헤테로아릴C1 - 4알킬 잔기인 경우, 헤테로아릴 고리는 임의로 치환된 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택된다. 적합하게는, 헤테로아릴C1 - 4알킬은 임의로 치환된 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, X가 (CH2)nNR4R14이고, R4 및 R14 중 하나가 헤테로시클릭C1-4알킬 잔기인 경우, 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리는 임의로 치환된 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로부터 선택된다. 적합하게는, 헤테로시클릭 C1 - 4알킬 잔기는 임의로 치환된 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, X가 (CH2)nNR4R14이고, R4 및 R14가 질소와 함께 고리화되어 상기 기재된 바와 같은 임의로 치환된 고리를 형성하는 경우, 이러한 고리로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 디아제핀 및 모르폴린이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
한 실시양태에서, X가 (CH2)nNR4R14인 경우, R4 및 R14는 고리화되어 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. R4 및 R14 치환기가 고리화되어 4-원 내지 7-원 고리를 형성하는 경우, 임의의 치환기는 적합하게는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭, (CR10R20)nN(R10')C(Z)OR7, NR4'R14', 또는 임의로 치환된 아릴에 의해 1회 이상 치환된 C1 - 10알킬로부터 선택된다. 이러한 치환기로는 보다 구체적으로는 페닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 피페리디닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일, 5-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일, 디페닐메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노가 있다.
한 실시양태에서, X 치환기는 임의로 치환될 수 있는 1,4'-비피페린-1-일 고리, 예컨대 4-메틸-1,4'-비피페린-1-일; 4-피페리디닐아미노, 4-아미노-1-피페리디닐, 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노, 4-메틸-1-피페라지닐, (4-모르폴리닐)-1-피페리디닐, (4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐, 4-에틸-1-피페라지닐, (2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐, 5-클로로-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐, 4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐, 4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐, 4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 4-프로필-1-피페라지닐 또는 4-부틸-1-피페라지닐이다. 추가의 실시양태에서, X 치환기는 임의로 치환된 1,4'-비피페린-1'일 고리, 4-아미노-1-피페리디닐 또는 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노이다.
다른 실시양태에서, X가 (CH2)nN(R2')(R2 ")이고, R2'이 임의로 치환된 C1 - 10알킬 잔기인 경우, 알킬은 (CR10R20)nNReRe'에 의해 치환되고, Re 및 Re'은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이다. 적합하게는, X 잔기는 3-(디에틸아미노)프로필아미노, 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아미노, 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 1-(메틸에틸)아미노-프로필아미노, (1,1-디메틸에틸)아미노프로필아미노, (1-메틸에틸)아미노에틸아미노, 2-(메틸아미노)에틸아미노, 2-아미노에틸(메틸)아미노, 또는 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노이다.
다른 실시양태에서, X가 (CH2)nN(R2')(R2 ")이고, R2' 잔기가 임의로 치환된 헤테로아릴C1- 10알킬인 경우, 헤테로아릴 잔기는 적합하게는 임의로 치환된 이미다졸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4 및 R14가 고리화되지 않은 경우에 R4 및 R14 중 하나 이상이 수소일 수 있다.
한 실시양태에서, R3은 2,6-디플루오로 페닐이고, R1'은 각각의 경우에 수소, 불소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고; g는 1 또는 2이고; R1은 C(Z)N(R10') (CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb 또는 N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb로부터 선택된다. 바람직하게는, R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, Rb 잔기는 티아졸릴, C1 - 10알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, Rb 잔기는 프로필 또는 4-플루오로페닐이다. 다른 실시양태에서, Rb 잔기는 티아졸릴이다.
다른 실시양태에서, X는 적합하게는 (1H-이미다졸-2-일메틸)아미노 또는 4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일, 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노, 4-아미노-1-피페리디닐, 3-(디에틸아미노)프로필아미노, 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아미노, 3-(디메틸아미노)프로필(메틸)아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 1-메틸에틸)아미노-프로필아미노, (1,1-디메틸에틸)아미노프로필아미노, (1-메틸에틸)아미노에틸아미노, 2-(메틸아미노)에틸아미노, 2-아미노에틸(메틸)아미노 또는 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 2,6-디플루오로 페닐이고, R1'은 각각의 경우에 수소, 불소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고; g는 1 또는 2이고; R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb로부터 선택되고, Rb 잔기는 C1 - 10알킬 또는 임의로 치환된 아릴, 바람직하게는 프로필 또는 4-플루오로페닐, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 티아졸릴이고; X는 (CH2)nN(R2')(R2 ")이고, n은 0이다. 다른 실시양태에서, X는 (CH2)nN(R2')(R2 ")이고, R2 "은 수소, n은 0이고, R2'은 (CR10R20)nNReRe'에 의해 치환된 알킬이다. 추가의 실시양태에서, Re 및 Re'은 임의로 치환된 C1 - 4알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 또는 t-부틸로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 에틸이다.
본 발명의 다른 실시양태는 R1이 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb이고, Rb가 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴C1 - 10알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 및 임의로 치환된 헤테로시클릭C1 - 10알킬인 화학식 Ic의 화합물 군 (화학식 I 및 Ia의 화합물의 하위군)이다. 나머지 기는 화학식 I 및 Ia에 대해 상기 열거된 바와 동일하다.
화학식 Ic의 화합물에 대한 다른 실시양태에서, R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb이고, Rb는 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴C1 - 10알킬이다.
적합하게는, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭알킬 잔기는 화학식 I 및 Ia에 대해 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴 고리는 임의로 치환된 티아졸릴 고리, 피리딜 또는 티오펜 고리이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia 및 Ic 뿐만 아니라 본원의 나머지 화학식의 화합물에서 R1'은 수소, 할로겐, C1 - 4알킬 또는 할로-치환된 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, R1'은 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 CF3으로부터 독립적으로 선택된다. 한 실시양태에서, R1'이 페닐 고리 상의 오르토 위치에서 치환되고, 제2 R1' 잔기도 상기 고리 상에서 치환되는 경우, 제2 치환기는 바람직하게는 다른 오르토 위치에 존재하지 않는다.
본 발명의 한 실시양태에서, g는 1 또는 2이다.
적합하게는, 한 실시양태에서 R3이 아릴 잔기인 경우, 이는 페닐 고리이고, 페닐 고리는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬 또는 할로-치환된 C1 - 4알킬에 의해 임의로 1회 이상, 적합하게는 1 내지 4회 치환된다. 페닐 고리는 적합하게는 2, 4 또는 6-위치에서 치환될 수 있거나, 2,4-위치에서 이치환 (예컨대, 2-플루오로, 4-플루오로, 2,4-디플루오로, 2,6-디플루오로, 6-디플루오로 또는 2-메틸-4-플루오로)될 수 있거나, 또는 2,4,6-위치에서 삼치환 (예컨대, 2,4,6-트리플루오로)될 수 있다. 바람직하게는, R3은 2,6-디플루오로 페닐이다.
한 실시양태에서, R3은 2,6-디플루오로 페닐이고, R1'은 각각의 경우에 수소, 불소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고; g는 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII, VIIIa, IX, IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물은 또한 X기에 대해 US 6,809,199 (그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 B-Non-Ar-cyc 잔기를 포함할 수도 있다.
US 6,809,199 개시문에 나타낸 바와 같이, Non-Ar-cyc는 적합하게는
Figure 112007068859298-pct00005
Figure 112007068859298-pct00006
Figure 112007068859298-pct00007
또는
Figure 112007068859298-pct00008
(상기 식에서,
d는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
d'은 0, 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고;
d"은 0, 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고;
e는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
e'은 0, 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고;
e"은 0, 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고;
f는 0, 또는 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고;
d + e 는 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
d' + e" = d;
e' + e" = m)
로부터 선택된다
적합하게는, R7', R77 및 R77 "은 수소, C1 - 6알킬-기, C2 - 6알케닐-기, C4 - 6시클로알킬-C0 - 6알킬-기, N(C0 - 4알킬)(C0 - 4알킬)-C1 - 4알킬-N(C0 - 4알킬)-기, -N(C0 - 4알킬)(C0 - 4알킬) 기, C0 - 3알킬-CO-C0 - 4알킬-기, C0 - 6알킬-O-C(O)C0- 4알킬-기, C0 - 6알킬-C(O)-O-C0 - 4알킬-기, N(C0 - 4알킬)(C0 - 4알킬)-(C0 - 4알킬)C(O)(C0 - 4알킬)-기, 페닐-C0 - 4알킬-기, 피리딜-C0 - 4알킬-기, 피리미디닐-C0 - 4알킬-기, 피라지닐-C0 - 4알킬-기, 티오페닐-C0 - 4알킬-기, 피라졸릴-C0 - 4알킬-기, 이미다졸릴-C0 - 4알킬-기, 트리아졸릴-C0 - 4알킬-기, 아제티디닐-C0 - 4알킬-기, 피롤리디닐-C0 - 4알킬-기, 이소퀴놀리닐-C0 - 4알킬-기, 인다닐-C0 - 4알킬-기, 벤조티아졸릴-C0 - 4알킬-기, 1 내지 6개의 치환기 (각각의 치환기는 독립적으로 -OH, -N(C0-4알킬)(C0 - 4알킬), C1 - 4알킬 , C1 - 6알콕실, C1 - 6알킬-CO-C0 - 4알킬-, 피롤리디닐-C0 - 4알킬- 또는 할로겐임)로 임의로 치환된 임의의 기으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R7'은 존재하지 않는 고리 수소로부터의 결합과 함께 =O 이다.
적합하게는, B는 -C1 - 6알킬-, -C0 - 3알킬-O-C0 - 3알킬-, -CC0 - 3알킬-NH-C0 - 3알킬-, -C0-3알킬-NH-C3 - 7시클로알킬-, -C0 - 3알킬-N(C0 - 3알킬)-C(O)-C0 - 3알킬-, -C0 - 3알킬-NH-SO2-C0-3알킬-, -C0 - 3알킬-, -C0 - 3알킬-S-C0 - 3알킬-, -C0 - 3알킬-SO2-C0 - 3알킬-, -C0 - 3알킬-PH-C0-3알킬-, C0 - 3알킬-C(O)-C0 - 3알킬, 또는 직접 결합이다.
적합하게는, E1은 CH, N 또는 CR66이거나; 또는 B 및 E1은 함께 이중 결합, 즉 CH=C를 형성한다.
적합하게는, E2는 CH2, CHR77, C(OH)R77NH, NR77, O, S, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다.
적합하게는, R66은 각각의 경우에 할로겐, C0 - 4알킬, -C(O)-O(C0 - 4알킬) 또는 -C(O)-N(C0-4알킬)-(C0 - 4알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 별법의 실시양태에서, Non-Ar-Cyc는
Figure 112007068859298-pct00009
이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII, VIIIa, IX, IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물은 또한 X기에 대해 WO 2004/073628 (보엠(Boehm) 등에 의해 2004년 9월에 공개됨, 그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 B-Non-Ar-cyc 잔기를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 하기 구조로 나타낸 화학식 II 및 IIa의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.
Figure 112007068859298-pct00010
Figure 112007068859298-pct00011
상기 식에서,
G1 및 G2는 질소이고;
G3은 CH2이고;
G4는 CH이고;
R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고;
R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트 로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이고;
X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고;
Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 -10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테 로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R2'은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로 아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함);
R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
Rd 및 Rd'은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬 잔기 (수 소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 III 또는 IIIa의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.
Figure 112007068859298-pct00012
<화학식 IIa>
Figure 112007068859298-pct00013
상기 식에서,
G1 및 G2는 질소이고;
G3은 CH2이고;
G4는 CH이고;
G5 및 G6은 질소 또는 CH로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고;
R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이고;
X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고;
Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 -10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R2'은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로 부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함);
R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
Rd 및 Rd'은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 및 Ia, 화학식 II 및 IIa, 및 화학식 III 및 IIIa 내지 화학식 V 및 Va의 화합물들 사이에는 R1 기의 고리 치환 뿐만 아니라 피리딜 고리의 질소, 예 를 들면 G5 및 G6 가변기의 고리 위치에 차이가 있는 것으로 인지해야 한다. 화학식 III 및 IIIa 내지 화학식 V 및 Va의 화합물의 경우에 나머지 가변기는 모두 화학식 I 및 Ia의 화합물 등에 대해 기재한 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 IV 또는 IVa의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.
Figure 112007068859298-pct00014
Figure 112007068859298-pct00015
상기 식에서,
G1 및 G2는 질소이고;
G3은 CH2이고;
G4는 CH이고;
G5 및 G6은 질소 또는 CH로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고;
R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이고;
X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고;
Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 -10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R2'은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔 기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함);
R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알 키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
Rd 및 Rd'은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 IV 및 IVa의 화합물의 대표적인 예는
4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산,
4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-프로필벤즈아미드,
4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드,
N-시클로프로필-4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤즈아미드,
4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드,
4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드이다
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 V 또는 Va의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.
Figure 112007068859298-pct00016
Figure 112007068859298-pct00017
상기 식에서,
G1 및 G2는 질소 또는 탄소로부터 독립적으로 선택되고;
G3은 CH2이고;
G4는 CH이고;
G5 및 G6은 질소 또는 CH이고, 단 G5 또는 G6 중 하나 만이 질소이고 다른 하나는 CH이고;
R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고;
R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이고;
X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고;
Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 -10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R2'은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로 부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함);
R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
Rd 및 Rd'은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VI 또는 VIa의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.
Figure 112007068859298-pct00018
Figure 112007068859298-pct00019
상기 식에서,
G1 및 G2는 질소 또는 CH로부터 독립적으로 선택되고;
G3은 CH2이고;
G4는 CH이고;
G5, G6, G7 및 G8 중 하나는 질소이고, 나머지는 CH이고;
R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고;
R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트 로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이고;
X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고;
Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 -10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테 로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R2'은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로 아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함);
R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
Rd 및 Rd'은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬 잔기 (수 소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 및 Ia, 화학식 II 및 IIa, 및 화학식 VI 내지 VIi의 화합물들 사이에는 R1 기의 고리 치환 뿐만 아니라 피리미딘 고리의 2개의 질소의 고리 위치에 차이가 있는 것으로 인지해야 한다. 화학식 VI 내지 VIi의 화합물의 경우에 나머지 가변기는 모두 화학식 I 및 Ia의 화합물 등에 대해 기재한 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VIb 또는 VIc의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.
Figure 112007068859298-pct00020
Figure 112007068859298-pct00021
상기 식에서,
G1 및 G2는 질소이고;
G3은 CH2이고;
G4는 CH이고;
G5 및 G6은 질소이고;
G7 및 G8은 CH이고;
R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고;
R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이고;
X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고;
Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R2'은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택 되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함);
R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4 알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
Rd 및 Rd'은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VId 또는 VIe의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.
Figure 112007068859298-pct00022
Figure 112007068859298-pct00023
상기 식에서,
G1 및 G2는 질소 또는 CH로부터 독립적으로 선택되고;
G3은 CH2이고;
G4는 CH이고;
G6 및 G8은 질소이고;
G5 및 G7은 CH이고;
R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고;
R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이고;
X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고;
Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 -10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아 릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R2'은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함);
R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테 로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
Rd 및 Rd'은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VIf 또는 VIg의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.
Figure 112007068859298-pct00024
Figure 112007068859298-pct00025
상기 식에서,
G1 및 G2는 질소이고;
G3은 CH2이고;
G4는 CH이고;
G5 및 G8은 질소이고;
G6 및 G7은 CH이고;
R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고;
R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이고;
X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고;
Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 -10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아 릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R2'은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함);
R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테 로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
Rd 및 Rd'은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VIh 또는 VIi의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.
Figure 112007068859298-pct00026
Figure 112007068859298-pct00027
상기 식에서,
G1 및 G2는 질소이고;
G3은 CH2이고;
G4는 CH이고;
G5 및 G7은 질소이고;
G5 및 G8은 CH이고;
R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고;
R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이고;
X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고;
Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 -10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아 릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R2'은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함);
R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테 로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
Rd 및 Rd'은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 A 및 A1의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.
Figure 112007068859298-pct00028
Figure 112007068859298-pct00029
상기 식에서,
G1 및 G2는 독립적으로 질소이고;
G3은 CH2이고;
G4는 CH이고;
Y는 C(Rx)(Rz), C(O), N(Rz), N(Rw)C(Ry)(Rz), 산소, OC(Ry)(Rz), S(O)m 또는 S(O)mC(Ry)(Rz)이고;
Rx는 수소, C1 - 2알킬, N(Rv)2, 히드록시, 티오, C1 - 2알콕시 또는 S(O)mC1- 2알킬이고;
Ry는 수소 또는 C1 - 2알킬이고;
Rz'은 수소 또는 C1 - 2알킬이고;
Rw는 수소 또는 C1 - 2알킬이고;
Rv는 수소 또는 C1 - 2알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고;
R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이고;
X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고;
Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 -10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R2'은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4 알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함);
R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알 키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
Rd 및 Rd'은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 신규한 화학식 A 및 A1의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 유도체에 관한 것이다. 용이하게 인지되는 바와 같이, 화학식 A 및 A1의 화합물들 사이에는 링커 Y에 차이가 있다. R1, R2 및 R3 등의 기는 상기 두 화합물에서 각각 서로 동일하다. 본 발명의 목적에 있어서, 화학식 I에 적용가능한 모든 것은 달리 지시되지 않는 한 화학식 A에도 적용가능하다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 B 및 B1의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.
Figure 112007068859298-pct00030
Figure 112007068859298-pct00031
상기 식에서,
G1 및 G2는 독립적으로 질소이고;
G3은 CH2이고;
G4는 CH이고;
Y는 C(Rx)(Rz), C(O), N(Rz), N(Rw)C(Ry)(Rz), 산소, OC(Ry)(Rz), S(O)m 또는 S(O)mC(Ry)(Rz)이고;
Rx는 수소, C1 - 2알킬, N(Rv)2, 히드록시, 티오, C1 - 2알콕시 또는 S(O)mC1- 2알킬이고;
Ry는 수소 또는 C1 - 2알킬이고;
Rz'은 수소 또는 C1 - 2알킬이고;
Rw는 수소 또는 C1 - 2알킬이고;
Rv는 수소 또는 C1 - 2알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고;
R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이고;
X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고;
Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 -10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R2'은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알 킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤 테로아릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함);
R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4 알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
Rd 및 Rd'은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
용이하게 인지되는 바와 같이, 화학식 B 및 B1, 및 화학식 II 및 IIa의 화합물들 사이에는 링커 Y에 차이가 있다. R1, R2 및 R3 등의 기는 상기 두 화합물에서 각각 서로 동일하다. 본 발명의 목적에 있어서, 화학식 II에 적용가능한 모든 것은 달리 지시되지 않는 한 화학식 B에도 적용가능하다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 나머지 모든 화학식, 즉 화학식 III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi 등에서 링커 Y는 동일한 위치에 유사한 방식으로 위치할 수 있다. R1, R2 및 R3 등의 기는 모든 화합물에서 각각 서로 동일할 것이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VIII 및 VIIIa의 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체이다.
Figure 112007068859298-pct00032
Figure 112007068859298-pct00033
상기 식에서,
G1 및 G2는 독립적으로 질소 또는 CH이나, G1 및 G2가 둘 모두 질소는 아니고;
G3은 CH2이고;
G4는 CH이고;
R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고;
R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트 로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이고;
X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고;
Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 -10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테 로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R2'은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로 아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함);
R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
Rd 및 Rd'은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬 잔기 (수 소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X 기는 또한 기재된 바와 같은 B-Non-Ar-cyc 잔기일 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 VIII 및 VIIIa, 및 나머지 화학식의 화합물의 경우 X 기는 또한 WO 2004/073628 (보엠 등에 의해 2004년 9월에 공개됨; 상기 문헌의 개시문은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 X 잔기일 수 있다.
본 발명의 목적에 있어서, G1 및 G2 잔기를 함유하는 주쇄는 약리작용단의 C4 위치의 페닐, 피리딜 및 피리미딘 고리 상의 (R1 및 R1') 치환기, C2 위치의 X 기 및 N8 위치에서의 R3 치환기를 구별할 수 있도록 하는 번호지정 시스템을 가질 것이다.
Figure 112007068859298-pct00034
R1, R2, Rx, X 및 R3 등의 기는 화학식 자체에서, 예를 들면 화학식 VIII 및 VIIIa의 화합물에서 각각 서로 동일하다. 본 발명의 목적에 있어서, 화학식 VIII에 적용가능한 모든 것은 달리 지시되지 않는 한 화학식 VIIIa에도 적용가능하다.
화학식 I 및 Ia 등, 및 화학식 VIII 및 VIIIa의 화합물들 사이에는 G1 및 G2 잔기가 독립적으로 탄소 또는 질소가 되도록 한다는 것에 차이가 있는 것으로 인지된다. 본 발명의 목적에 있어서, 나머지 화학식 II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, 및 VIa 내지 VIi의 화합물은 또한
Figure 112007068859298-pct00035
,
Figure 112007068859298-pct00036
의 동일한 약리작용단 주쇄를 가질 수 있다.
이는 하기 구조로 나타낸 화학식 II 및 IIa의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체로부터 그의 약리작용단 주쇄 상에서의 C4 치환을 설명하는 것이다.
Figure 112007068859298-pct00037
Figure 112007068859298-pct00038
상기 식에서,
G1 및 G2는 독립적으로 질소 또는 CH이나, G1 및 G2가 둘 모두 질소는 아니고;
G3은 CH2이고;
G4는 CH이고;
R1은 C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb, C(Z)O(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)(CR10R20)vRb, N(R10')C(Z)N(R10')(CR10R20)vRb 또는 N(R10')OC(Z)(CR10R20)vRb이고;
R1'은 각각의 경우에 할로겐, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, 시아노, 니트로, (CR10R20)v'NRdRd', (CR10R20)v'C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5 또는 (CR10R20)v'OR13으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있음)이고;
X는 R2, OR2', S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')S(O)mR2', (CH2)n'N(R10')C(O)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2)n'N(R2')(R2 ") 또는 N(R10')RhNH-C(=N-CN)NRqRq'이고;
X1은 N(R11), O, S(O)m 또는 CR10R20이고;
Rh는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2- C(O)N(R10')CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(O)CH2-, -CH2-CH(OR10')-CH2-, -CH2-C(O)O-CH2-CH2-또는 -CH2-CH2-O-C(O)CH2-로부터 선택되고;
Rq 및 Rq'은 각각의 경우에 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 -10알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 모두 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rq 및 Rq'은 이들이 부착된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2는 (CR10R20)q'X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 또는 (CR10R20)q'C(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
R2'은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R2 "은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R2 "은 (CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3) 잔기이고;
A1은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A2는 임의로 치환된 C1 - 10알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 10알킬이고;
A3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 10알킬이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)이고;
R4 및 R14는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 임 의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4' 및 R14'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R4' 및 R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 NR4'R14'으로부터 독립적으로 선택되고 (잔기 SR5가 SNR4'R14'이고, S(O)2R5가 SO2H이며 S(O)R5가 SOH인 경우는 제외함);
R9'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R20은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10'은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 각각의 경우에 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 -4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로 부터 독립적으로 선택되고;
R13은 각각의 경우에 수소, C1 - 4알킬, 할로-치환된 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 4알킬, C5 - 7시클로알케닐, C5 - 7시클로알케닐C1 - 4알킬, 아릴, 아릴C1 - 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1- 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
Rd 및 Rd'은 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬C1 - 4알킬 잔기 (수소를 제외한 이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있음)로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 Rd 및 Rd'은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 NR9'으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
g는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
n'은 각각의 경우에 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;
q'은 0, 또는 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
t는 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
v'은 각각의 경우에 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 각각의 경우에 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된다.
따라서, 화학식 III 및 IIIa로부터 C4 위치에서 탄소 또는 질소의 G1/G2 약리작용단 주쇄로 치환시킨 화합물이 화학식 X 및 Xa 등의 화합물로 고려될 것이다.
본 발명은 상기 기재된 특정 기 및 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본 발명은 특정 기 또는 파라미터, 예를 들면 R5, R6, R9, R10, R11, R12, R13, p, n 또는 q 등이 1회 초과하여 나타날 수 있는 화학식 I의 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이러한 화합물에서, 각각의 기 또는 파라미터는 열거된 값으로부터 독립적으로 선택되는 것으로 이해될 것이다. 임의의 가변기가 화학식 (본원에 기재된 바와 같음)에서 1회 초과하여 나타나는 경우, 각각의 경우에서 그의 정의는 다른 모든 경우에서의 그의 정의와 별개이다.
본 발명에 따른 특정 화합물은 실시예에 언급된 화합물 및 이들의 제약상 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 제약상 및 수의학적으로 사용하기 적합한 화합물을 의미한다. 의약에 사용하기 적합한 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물은 카운터이온 또는 관련 용매가 제약상 허용되는 것이다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 카운터이온 또는 관련 용매를 갖는 염 및 용매화물도 본 발명의 범위에 포함되며, 이들은 예를 들면 본 발명의 다른 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 제조에 중간체로서 사용된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 유도체"는 수혜자에게 투여시 본 발명의 화합물, 또는 그의 활성 대사물 또는 잔류물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 예를 들면 에스테르를 의미한다. 이러한 유도체는 당업자라면 과도한 실험 없이도 인지할 수 있다. 그러나, 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol. 1: Principles and Practice] (그 거명을 통해 상기 유도체를 교시하는 정도로 본원에 참고로 포함됨)의 교시내용을 참고할 수도 있다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는 염, 용매화물, 에스테르, 카르바메이트 및 포스페이트 에스테르이다. 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는 염, 용매화물 및 에스테르이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는 염 및 에스테르, 특히 염이다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태이고/이거나 제약상 허용되는 염으로 투여될 수 있다. 적합한 염에 대한 검토는 문헌 [Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]을 참고한다.
통상적으로, 제약상 허용되는 염은 적절하게는 바람직한 산 또는 염기를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전시켜 여과에 의해 수집 하거나, 또는 용매를 증발시켜 회수할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염은, 예를 들면 화학식 I의 화합물에 존재하는 질소 원자와 산을 반응시켜 생성된 산 부가염을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 나타낸다. 적합한 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되며, 그 예로는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 수소 포스페이트, 히드로요오다이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 모노칼륨 말레에이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피루베이트, 폴리갈락투로네이트, 사카레이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에트요오다이드, 트리플루오로아세테이트 및 발레레이트가 있다.
제약상 허용되는 염기 염은 암모늄 염, 예컨대 트리메틸암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 염, 및 유기 염기와의 염, 예컨대 1급, 2급 및 3급 아민, 예를 들면 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-글루카민과의 염을 포함한다.
유기 화학분야의 숙련자는 다수의 유기 화합물이 이들이 그 안에서 반응하거나 또는 침전 또는 결정화되는 용매와 착체를 형성할 수 있음을 인지하고 있을 것이다. 이들 착체는 "용매화물"로 알려져 있다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용질 (본 발명에서는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성된 가변성 화학량론의 착체를 나타낸다. 본 발명의 목적에 사용되는 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 손상시킬 수 없다. 적합한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 있다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 제약상 허용되는 용매이다. 적합한 제약상 허용되는 용매의 예로는 물, 에탄올 및 아세트산이 있다. 가장 바람직하게는, 사용되는 용매는 물이다. 물과의 착체는 "수화물"로 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물이 본 발명의 범위에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 체내에서, 예를 들면 혈중 가수분해에 의해 의학적 효과를 나타내는 그의 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 제약상 허용되는 전구약물은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of A.C.S. Symposium Series], [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] 및 [D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130] (이들 문헌은 각각 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
전구약물은 환자에게 투여되었을 때 생체내에서 화학식 I의 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체이다. 전구약물은 일반적으로 변형 부위가 통상적인 수단에 의해 또는 생체내에서 절단되어 모 화합물을 제공하는 방식으로 관능기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 예를 들면, 히드록시 또는 아민 기가 환자에게 투여되었을 때 절단되어 히드록시 또는 아민 기를 형성하는 임의의 기에 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 전구약물의 대표적인 예로는 화학식 I 화합물의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 (이들로 한정되지는 않음)가 있다. 또한, 카르복실산 (-COOH)의 경우, 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등을 사용할 수 있다. 에스테르는 그 자체로 활성이고/이거나 인체에서 생체내 조건하에 가수분해될 수 있다. 제약상 허용되는 적합한 생체내 가수분해가능한 에스테르 기는 인체에서 용이하게 분해되어 모 산 또는 그의 염을 유리시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "임의로 치환된"은 달리 구체적으로 정의되지 않는 한 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; 히드록시-치환된 C1 - 10알킬; C1 - 10알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; 할로-치환된 C1 - 10알콕시; S(O)m알킬, 예컨대 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐; 케톤(-C(O)) 또는 알데히드(-C(O)R6'), 예컨대 C(O)C1- 10알킬 또는 C(O)아릴 (여기서, R6'은 수소, C1 - 10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1 - 10알킬, 아릴, 아릴1 - 10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 10알킬이며, 수소를 제외한 R6' 잔기는 그 자체가 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 알킬; C1 - 4알콕시; S(O)mC1- 4알킬; 아미노, 일치환 또는 이치환된 C1 - 4알킬아미노; C1 - 4알킬 또는 CF3에 의해 임의로 1 또는 2회 치환될 수 있음); C(O)OR6'; NR4'R14' (여기서, R4' 및 R14'은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬, 예컨대 아미노 또는 일치환 또는 이치환된 C1 - 4알킬이거나, 또는 R4'R14'은 이들이 부착된 질소와 함께 고리화되어 임의로 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 고리를 형성할 수 있음); C1 - 10알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등; C3 - 7시클로알킬 또는 C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로프로필 메틸; 할로-치환된 C1-10알킬, 예컨대 CF2CF2H 또는 CF3; 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐, 또는 임의로 치환된 아릴C1 - 4알킬, 예컨대 벤질 또는 페네틸 (이들 아릴 함유 잔기는 또한 독립적으로 각각의 경우에 할로겐; 히드록시; 히드록시-치환된 알킬; C1 - 4알콕시; S(O)mC1-4알킬; 아미노, 일치환 또는 이치환된 C1 - 4알킬아미노; C1 - 4알킬 또는 CF3에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있음)과 같은 기를 의미한다.
적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 공지되어 있으며, 유기산 및 무기산 또는 염기와 형성된 염을 포함한다. 제약상 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리페닐아세트산, 술팜산, 술파닐산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살로아세트산, 알킬 술폰산 유도체, 예컨대 메탄술폰산 또는 에탄술폰산, 아릴술폰산 유도체, 예컨대 p-톨루엔술폰산, m-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 캄포르 술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 4-브로모벤젠술폰산, 4-페닐벤젠술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 나프탈렌디술폰산, 페닐아세트산, 만델산, 살리실산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카르브알릴산, 신남산, 치환된 신남산 (예를 들면, 페닐, 메틸, 시아노, 메톡시 또는 할로 치환된 신남산, 예컨대 4-메틸 및 4-메톡시 신남산), 아스코르브산, 올레산, 나프토산, 히드록시나프토산 (예를 들면, 1- 또는 3-히드록시-2-나프토산), 나프탈렌아크릴산 (예를 들면, 나프탈렌-2-아크릴산), 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-히드록시벤조산, 4-클로로벤조산, 4-페닐벤조산, 벤젠아크릴산 (예를 들면 1,4-벤젠디아크릴산) 및 이세티온산으로부터 형성된 것을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 염, 및 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-글루카민과의 염을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 치환기가 카르복시 잔기를 포함하는 경우에 제약상 허용되는 양이온과 형성될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 양이온은 당업자에게 공지되어 있으며, 알칼리, 알칼리 어쓰(earth), 암모늄 및 4급 암모늄 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "C1 - 10알킬" 또는 "알킬" 또는 "알킬1 -10"은 특정 개수의 탄소 원자를 함유하는 선형 및 분지형 탄화수소 쇄를 모두 의미하며, 예를 들어 C1 -10알킬은 쇄 길이가 달리 한정되지 않는 한 1개 이상 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 쇄를 의미한다. 본원에 사용된 "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸 또는 t-부틸 및 헥실 등이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 특정 개수의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 나타낸다. 예를 들면, C2 - 6알케닐은 2개 이상 6개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 알케닐을 의미한다. 본원에 사용된 "알케닐"의 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, 3-헥세닐, 1,1-디메틸부트-2-에닐 등이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 특정 개수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또 는 분지쇄 알콕시기를 나타낸다. 예를 들면, C1 - 6알콕시는 1개 이상 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 의미한다. 본원에 사용된 "알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 및 헥실옥시가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 특정 개수의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 라디칼, 예컨대 비-방향족 탄화수소 고리를 나타낸다. 예를 들면, C3 - 7시클로알킬은 3개 이상 7개 이하의 고리 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 고리를 의미한다. 본원에 사용된 "시클로알킬"의 대표적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 특정 개수의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소를 함유하고 하나 이상의 결합은 갖는 시클릭 라디칼, 예컨대 비-방향족 탄화수소 고리를 의미하며, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 모든 경우에 쇄 길이가 달리 한정되지 않는 한 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 및 인덴을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 잔기" 및 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5-원 내지 7-원 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 우라실이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 잔기" 및 "헤테로아릴"은 또한 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 방향족 고리를 나타낸다. 융합된 고리는 각각 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 융합된 방향족 고리의 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 아자인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퓨리닐 및 프탈라지닐이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릭 고리", "헤테로시클릭 잔기" 및 "헤테로시클릴"은 질소, 산소, 황 또는 산화된 황 잔기, 예컨대 S(O)m (m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수임)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 3-원 내지 7-원 포화 또는 비-방향족 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 용어 "헤테로시클릭 고리", "헤테로시클릭 잔기" 및 "헤테로시클릴"은 또한 고리 중 하 나가 방향족 또는 헤테로방향족일 수 있는 포화 또는 부분적으로 불포화된 융합된 고리를 나타낸다. 융합된 고리는 각각 4 내지 7개의 고리 원자를 가질 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예로는 상기 정의된 헤테로아릴 잔기의 포화 또는 부분적으로 포화된 형태, 예컨대 테트라히드로피롤, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 (황 잔기의 산화된 형태 포함), 아제핀, 디아제핀, 아지리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-옥소-1-피롤리디닐, 1,3-벤즈디옥솔-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노 (황 잔기의 산화된 형태 포함)가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 달리 지시되지 않는 한 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기(또한 상기 정의된 바와 같음)에 부착된 C1 - 4알킬(상기 정의된 바와 같음)을 의미한다 .
본원에 사용된 용어 "술피닐"은 상응하는 술피드의 옥시드 S(O)을 의미하고, 용어 "티오"는 술피드을 나타내며, 용어 "술포닐"은 완전히 산화된 S(O)2 잔기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아로일"은 C(O)Ar (여기서, Ar은 페닐, 나프틸, 또는 상기 정의된 바와 같은 아릴 알킬 유도체(벤질 및 페네틸 등 포함)임)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알카노일"은 C(O)C1- 10알킬 (여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "임의로"는 이후에 기재된 사건(들)이 일어나거나 또는 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 일어나는 사건(들) 및 일어나지 않은 사건(들)을 모두 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 언급된 치환기(들)로의 치환을 나타내며, 달리 언급되지 않는 한 다중 치환이 허용된다.
본 발명은 상기 기재된 특정 기 및 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본 발명은 특정 기 또는 파라미터, 예를 들면 R5, R6, R9, R10, R11, R12, R13, p, n 또는 t 등이 1회 이상 나타날 수 있는 화학식 I의 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이러한 화합물에서, 각각의 기 또는 파라미터는 열거된 값으로부터 독립적으로 선택되는 것으로 인지될 것이다. 임의의 가변기가 화학식 (본원에 기재된 바와 같음)에서 1회 초과하여 나타난다면 각각의 경우에서 그의 정의는 다른 모든 경우에서의 그의 정의와 별개이다.
입체이성질체와 관련하여, 본 발명의 화학식의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 나타날 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태 및 그의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
시스(E) 및 트랜스(Z) 이성질체가 또한 나타날 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체를 포함하며, 적절하게는 이들의 개별 호변이성질체 형태를 이들의 혼합물과 함께 포함한다.
부분입체이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 분리는 통상적인 기술, 예를 들면 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 수행할 수 있다. 제제의 입체이성질체 혼합물은 또한, 적절하다면 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조되거나, 또는 적합한 키랄 지지체를 사용하는 상응하는 라세미체의 분할 (예컨대, HPLC) 또는 적합한 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 상응하는 라세미체의 반응에 의해 형성된 부분입체이성질체 염의 분별 결정화에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 일부 결정질 형태는 다형체(본 발명에 포함됨)로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 예시적 화합물은 본 발명의 실시예의 화합물의 라세미체 또는 광학적으로 활성인 형태, 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 표준 화학을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 임의의 상기 정의된 가변기는 달리 지시되지 않는 한 계속 이전에 정의된 의미를 가질 것이다. 일반적인 합성 방법의 설명예를 하기에 나열하였으며, 이어서 본 발명의 특정 화합물을 실시예에서 제조하였다.
제조 방법
화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, II 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VII, VIII, VIIIa, IX, IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물은 본원에 기재된 합성 절차를 적용하여 수득할 수 있다. 제공되는 합성법은 적합하게는 보호된 임의의 치환 기를 사용하여 본원에 개략된 반응에 대한 친화성을 달성하는 여러 상이한 R1, R2, X 및 R3 반응기를 갖는 본 발명의 화학식의 화합물을 생성하는데 적용할 수 있다 . 이러한 경우에 수반되는 탈보호 반응은 이후에 일반적으로 개시된 특정을 갖는 화합물을 제공한다. 특정 치환기를 갖는 특정한 화학식을 본원에 나타내었지만, 합성법은 본 발명의 모든 화학식 및 모든 치환기에 적용할 수 있다.
핵심적인 부분이 확립되었으면, 당업계에 공지된 관능기의 상호전환에 대한 표준 기술을 적용하여 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, II 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VII, VIII, VIIIa, IX, IXa, A, A1, B 및 B1의 추가의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, CO2CH3으로부터 촉매 또는 화학량론적 시안화금속 또는 알루미늄 트리메틸, 예를 들면 NaCN의 존재 또는 부재하에 CH3OH 중에서 HNR4R14와 함께 가열하여 C(O)NR4R14를 형성하고; OH로부터 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 피리딘 중에서, 예를 들면 ClC(O)R6을 사용하여 OC(O)R6을 형성하고; NHR10으로부터 알킬이소티오시아네이트, 또는 티오시안산 및 ClC(S)NR4R14를 사용하여 NR10-C(S)NR4R14를 형성하고; NHR10으로부터 알킬 또는 아릴 클로로포르메이트를 사용하여 NR10C(O)OR6을 형성하고; NHR10으로부터 이소시아네이트, 예를 들면 R4N=C=O로 처리하여 NR10C(O)NR4H를 형성하고; NHR10으로부터 피리딘 중에서 Cl-C(O)R6으로 처리하여 NR10-C(O)R6을 형성하고; C(NR4R14)S로부터 H3NR10 +OAc-와 알콜 중에서 가열함으로써 C(=NR10)NR4R14를 형성하고; C(S)NR4R14로부터 불활성 용매, 예를 들면 아세톤 중에서 R6-I를 사용하여 C(NR4R14)SR6을 형성하고; NHR10으로부터 ClSO2R7과 염기, 예컨대 피리딘 중에서 가열함으로써 NR10SO2R7을 형성하고; NR10C(O)R6으로부터 라웨슨(Lawesson) 시약 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드]으로 처리하여 NR10C(S)R6을 형성하고; NHR10으로부터 트리플릭산 무수물 및 염기를 사용하여 NR10SO2CF3을 형성한다 (여기서, R6, R10, R4 및 R14는 본 발명의 화학식 I에 정의된 바와 같음).
R1, R2 및 R3 기의 전구체는 관능기 상호전환에 대한 표준 기술을 적용하여 상호전환될 수 있는 다른 R1, R2 및 R3 기 등일 수 있다. 예를 들어, 잔기가 할로-치환된 C1 - 10알킬인 경우, 이는 적합한 아지드 염과 반응하여 상응하는 C1 - 10알킬N3으로 전환될 수 있고, 이어서 경우에 따라 상응하는 C1 - 10알킬NH2 화합물로 환원될 수 있으며, 차례로 R7S(O)2X' (여기서, X'은 할로, 예를 들면 클로로임)와 반응하여 상응하는 C1 - 10알킬NHS(O)2R7 화합물을 수득할 수 있다.
별법으로, 잔기가 할로-치환된 C1 - 10알킬인 경우, 이는 아민 R4R14NH와 반응하여 상응하는 C1 - 10알킬NR4R14 화합물을 생성하거나, 또는 R7SH의 알칼리 금속염과 반응하여 상응하는 C1 - 10알킬SR7 화합물을 생성할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물을 합성하는 동안 반응에 참여하는 분자의 반응성 관능기를 유도체화시켜 원치않는 부반응이 일어나지 않도록 하는 것이 바람직할 수 있다. 관능기, 예컨대 히드록시, 아미노 및 산 기는 통상적으로 바람직하게는 용이하게 제거될 수 있는 적합한 기로 보호된다. 히드록실 기 및 질소 기에 사용하기 적합한 통상적인 보호기는 당업계에 공지되어 있으며, 다수의 참고문헌, 예를 들면 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene et al., John Wiley ＆ Sons, New York, New York, (2nd edition, 1991 or earlier 1981 version)]에 기재되어 있다. 히드록실 보호기의 적합한 예로는 에테르 형성 기, 예컨대 벤질, 및 아릴 기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐(Boc), 실릴 에테르, 예컨대 t-부틸디메틸 또는 t-부틸디페닐, 및 알킬 에테르, 예컨대 가변기를 연결하는 알킬쇄 (CR10R20)n에 의해 연결된 메틸이 있다. 아미노 보호기는 벤질, 아릴, 예컨대 아세틸 및 트리알킬실릴 기일 수 있다. 카르복실산 기는 통상적으로 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르로의 전환에 의해 보호되며, 예를 들면 트리클로에틸, tert-부틸, 벤질 등이 있다.
본원에 기재된 다양한 화학식의 화합물의 제약상 산 부가염은 공지된 방법, 예를 들면 적합한 용매의 존재하에 적절한 양의 산으로 처리하여 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물의 예시적 제조법은 하기 반응식에 나타내었다. 본 발명의 목적에 있어서, 반응식 I 및 II의 화합물은 S-메틸, 또는 하기 화학식에 기재된 바와 같이 대표적인 S(O)m-Rg 기로 여겨지는 S(O)2-메틸기를 사용하여 나타내었다.
화학식 Ia와 화합물의 제조는 화합물 (2)를 통해 달성될 수 있으며, 이는 차례로 반응식 1에 나타낸 알데히드 (1)로부터 구축될 수 있다. 반응식 1 및 다른 곳에서의 이탈기 (LG, 이탈기 1 (LG1) 및 LG2로 기재됨)는 -Cl, -Br, -I 또는 -OTf로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 이들 기는 당업계에 공지된 방법 (예를 들면, -OH 화합물을 POCl3으로 처리하는 방법)에 따라 또다른 관능기 (예를 들면, -OH)의 변형을 통해 배치할 수 있다.
방법 A는 화합물 (1)의 화합물 (2)로의 전환에 대한 것이다. 화합물 (1)을 올레핀 형성제, 예컨대 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-(메톡시카르보닐메틸)-포스포네이트, 또는 아실화제, 예컨대 아세트산 무수물, 멜드룸산 또는 염화아세틸의 존재하에 아민 R3NH2로 처리하여 화합물 (2)를 수득한다. 올레핀 형성 시약으로 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)(메톡시카르보닐메틸)포스포네이트가 사용되며, 별법의 고리화 시약으로는 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-(에톡시카르보닐메틸)포스포네이트, 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-(이소프로폭시카르보닐-메틸)포스포네이트, (디에톡시-포스포릴)-아세트산 메틸 에스테르, (디이소프로폭시-포스포릴)-아세트산 메틸 에스테르, (디페닐옥시-포스포릴)-아세트산 메틸 에스테르, (디에톡시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르, (디이소프로폭시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르, 또는 (디페닐옥시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 반응 완결을 위해, 승온 (환류 또는 마이크로파 조사), 연장된 반응 시간 (밤새 또는 24 시간) 및 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민 또는 NaH (또 는 Na)의 존재가 필요할 수 있다. 반응 용매는 다양한 유기 용매, 예컨대 클로로포름, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 톨루엔, DMF, n-메틸피롤리딘, DCM, THF, 톨루엔, DMSO, 또는 이들의 조합일 수 있다. 반응에서는 염기로 트리에틸아민을 내었으며, 다른 적합한 염기로는 피리딘, 디이소프로필 에틸 아민 또는 피롤리돈, 또는 이들의 조합이 있을 수 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
반응식에서 상기 특정 단계의 반응 온도는 실온 내지 100 ℃ 초과, 즉 용매의 환류 온도 범위에서 달라질 수 있다. 별법으로, 상기 반응 공정 단계는 적합한 마이크로파 조건하에 수행할 수 있다.
방법 B는 -X 기의 배치에 대한 것이다 [예를 들면, 화합물 (2)→(3), 화합물 (6)→(Ia), 또는 화합물 (5)→(4)]. 이는 술피드(-SMe)의 술폭시드(-SOMe) 또는 술폰(-SO2Me)로의 제1 전환을 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있다. 이러한 전환은 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)을 사용하여 높은 수율 및 순도로 달성할 수 있다. 본원에 사용하기 적합한 산화 방법은 1 또는 2 당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) 또는 옥손(등록상표)를 사용하여 술폭시드 또는 술폰, 또는 이 둘의 혼합물을 수득하는 것을 포함한다. 술피드의 술폭시드 또는 술폰으로의 산화는 또한 OsO4 및 촉매성 3급 아민 N-옥시드, 과산화수소, 과산화수소/NaWO4, 및 다른 과산, 산소, 오존, 유기 퍼옥시드, 칼륨 및 과망간산아연, 과황산칼륨, 차아염소산나트륨에 의해 수행할 수 있다. 이후의 술폰기 -SO2Me의 치환 (또한, 하기 언급하는 모든 치환 반응은 술피드 -SMe 또는 술폭시드 -SOMe를 사용하여 수행할 수 있음)은 유닛 -X를 함유하는 적합한 친핵체 (예를 들면, 아민, 알콜)를 필요로 한다. 아민으로의 치환은 통상적으로 N-메틸피롤리딘 중에서 과량의 아민을 사용하여 수행한다 (문헌 [Barvian et al., J. Med. Chem. (2000), 4606-4616]). 광범위한 1급 아민이 상기 반응을 우수한 수율로 달성한다. 몇몇 경우에 (예를 들어, O-치환의 경우), 친핵체의 음이온을 DMF (또는 DMSO) 중 염기 (통상적으로 수소화나트륨)를 사용하여 제조한 후에 술폰에 첨가한다. 이 반응의 수율은 통상적으로 보다 낮다. 술폰은 추가의 염기 촉매작용 없이, 바람직하게는 극성 비양자성 용매 (예컨대, N-메틸 피롤리딘-2-온 (NMP) 등) 중에서 아민의 친핵성 정도에 따라 다른 온도에서 1급 및 2급 알킬아민에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, NMP 중 술폰의 에탄올아민으로의 치환은 65 ℃에서 30 분 내에 일어나며, 보다 더 가리워진 아민, 예컨대 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄은 승온 및 연장된 반응 시간 (80 ℃, 24 시간에 걸친 반응 시간)을 필요로 할 수 있다. 술폰은 또한 DCM, CH3CN, NMP와 같은 비양자성 용매 중에서 아민의 친핵성 정도에 따라 다른 온도에서 추가의 비-친핵성 염기 (예를 들어, DIPEA)로 1급 또는 2급 아민에 의해 치환될 수 있다.
술폰은 또한 승온에서 치환된 아릴아민 또는 헤테로아릴아민으로 치환될 수 있으며, 이는 때로는 DMSO 중에서 수소화나트륨, 또는 다른 적합한 염기로 아릴 또는 헤테로아릴아민을 형성하는 것을 필요로 한다. 또한, 술폰은 특허 문헌 (WO 99/32121, 이 문헌의 개시문은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 이미 기재된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴아민의 알루미늄 염으로 용이하게 치환될 수 있 다. 이와 마찬가지로, 술폰은 아릴 또는 헤테로아릴 또는 알킬 티올 또는 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 알콜로 치환될 수 있다. X 치환기로 술폰을 함유하는 유사체는 알콜 중에서 나트륨 알콕시드로 치환될 수 있거나, 별법으로 극성 비양자성 용매, 예컨대 DMSO 중에서 적합한 염기, 예컨대 나트륨, NaH 또는 나트륨 비스트리메틸실릴 아미드를 사용하여 알콜 또는 페놀로부터 생성될 수 있는 반응성 알콕시드 또는 페녹시드 친핵체로 치환될 수 있거나, 또는 순반응으로 진행시킨다. 이와 유사하게, 술폰은 탄소 친핵체로 치환될 수 있다. 적합한 탄소 친핵체로는 아릴 그리냐르(Grignard) 시약, 알킬 그리냐르 시약 또는 관련 유기금속, 예컨대 유기 리튬, 아연, 주석, 구리 또는 붕소가 있다. 이들 반응은 몇몇 경우에 전이 금속 촉매 (예컨대, Pd 또는 Ni 촉매) 작용을 필요로 할 수 있다.
방법 C는 화합물 (3)을 화학식 Ia의 화합물 (또는 화합물(2) 내지 (6))로 전환시키는 적절한 아릴기로의 커플링에 대한 것이다. 이러한 변형은 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하는 스즈끼 (Suzuki) 교차-커플링 조건 하에 보론산 (예를 들면, C1A) 등을 사용하여 수행할 수 있다.
별법으로, 교차-커플링은 아릴 또는 헤테로아릴 유기아연 (예를 들면, 아릴/헤테로아릴-ZnBr, 아릴/헤테로아릴-ZnCl, 아릴/헤테로아릴-Zn-R1), 유기구리 [예를 들면, (아릴/헤테로아릴)2-CuLi], 유기주석 [예를 들면, 아릴/헤테로아릴-Sn(CH3)3, 아릴/헤테로아릴-Sn(CH2CH2CH2CH3)3] (예를 들면, C1C) 또는 당업계에 공지된 다른 유기금속 시약 (예를 들면, C1B) (예를 들어, 문헌 [Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68] 참조)을 사용하여 수행할 수 있다.
방법 D는 화합물 (2) (또는 화합물 (3) 또는 (7))와 구조식이 화학식 Ia의 최종 치환기 R1에 적합한 전구체 (예를 들면, 산성 기 -CO2H, 에스테르 기 -CO2Me)를 갖는 아릴기의 커플링에 대한 것이다. 이러한 변형은 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하는 스즈끼 커플링 조건 (THF/H2O 및 K2CO3) 하에 보론산 (예를 들면, D1A) 또는 보호된 산 (예를 들면, D1C, D1E) 등을 사용하여 수행할 수 있다. 경우에 따라, 이들 스즈끼 커플링 반응은 마이크로파 조건하에 수행할 수 있다. 보론산 (D1A 또는 D1E) 또는 에스테르는 아릴 할라이드 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란의 팔라듐-촉매된 커플링에 의해, 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 그리냐르 시약, 예를 들면 이소프로필마그네슘 브로마이드에 이어 트리알킬보레이트 (예를 들면, 트리에틸보레이트)를 사용하는 아릴 할라이드의 금속전위에 의해 합성될 수 있다.
적합하게는, 아릴보론산 또는 이들의 상응하는 보론산 에스테르는 아릴-보론산 또는 아릴-보론산 에스테르; 예를 들면 아릴 B(OH)2, 아릴-B(O-C1 - 4알킬)2, 또는
Figure 112007068859298-pct00039
(여기서, R1, R10 및 R20은 본원에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, r은 2 내지 6의 값을 갖는 정수임)이다.
커플링 조건은 적절한 용매의 사용을 포함한다. 이러한 용매로는 디옥산, THF, DMF, DMSO, NMP, 아세톤, 물, 또는 이들의 조합 또는 혼합물이 있으나, 이들 로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 용매는 THF/H2O 또는 디옥산/H2O이다.
커플링 조건은 또한 촉매량의 촉매의 존재를 포함하며, 이러한 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd(dppf)2, 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
커플링 반응은 염기의 존재를 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있다. 적합한 염기로는 NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, KOAc, 또는 이들의 조합 또는 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 염기는 K2CO3 및 KOAc이다.
커플링 반응은 가열을 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있다. 가열은 표준 오일조에서 또는 마이크로파 조사에 의해 수행할 수 있으며, 온도는 실온 내지 100 ℃ 초과, 즉 용매의 환류 온도 범위에서 달라질 수 있다. 커플링 반응은 밀폐된 반응 용기를 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있으며, 내부 압력은 1 내지 100 기압 범위에서 달라질 수 있다.
스즈끼 커플링 반응에 사용되는 R1 잔기를 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 중간체는 시판되거나 시판되지 않을 수 있으며, 적절한 훈련을 받은 자에게 공지된 적합한 문헌의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 방법의 예로는 아릴 할라이드 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란의 팔라듐-촉매된 커플링 또는 적합한 용매 중에서 그리냐르 시약, 예를 들면 이소프로필마그네슘 브로마이드에 이어 트리알킬보레이트 (예를 들면, 트리에틸보레이트)를 사용하는 아릴 할라이드의 금속전위가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 용매로는 CH2Cl2, 클로로포름, CH3CN, 벤젠, THF, 헥산, 에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, DMSO, DMF, 톨루엔, n-메틸-피롤리딘, 디옥산이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 100 ℃ 초과, 즉 용매의 환류 온도 범위에서 달라질 수 있다. 별법으로, 이러한 반응 공정 단계는 적합한 마이크로파 조사 조건하에 수행하거나 수행하지 않을 수 있다. 이 반응은 밀폐된 반응 용기를 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있으며, 내부 압력은 1 내지 100 기압 범위에서 달라질 수 있다.
별법으로, 교차-커플링은 아릴 또는 헤테로아릴 유기아연, 유기구리, 유기주석 (예를 들면, D1B) 또는 당업계에 공지된 다른 유기금속 시약 (예를 들면, D1D) (예를 들면, 문헌 [Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68] 참조)을 이용하여 수행할 수 있다. 보호된 전구체 (예를 들면, D1C, D1D, D1E)가 사용되는 경우에는 적합한 탈보호 반응을 수행한다.
이 커플링 반응은 아릴 또는 헤테로아릴 유기아연 (예를 들면, 아릴-ZnBr, R1-ZnCl, 아릴-Zn-아릴), 유기구리 [예를 들면, (아릴)2-CuLi], 유기주석 (예를 들면, 아릴-Sn(CH3)3, 아릴-Sn(CH2CH2CH2CH3)3] 또는 다른 유기금속 시약을 사용하여 수행할 수 있으며, 이로써 교차-커플링 생성물이 생성된다. 바람직한 아릴 유기아연 (예를 들면, 아릴-ZnBr, R1-ZnCl, 아릴-Zn-아릴), 유기구리 [예를 들면, (아릴)2- CuLi], 유기주석 (예를 들면, 아릴-Sn(CH3)3, 아릴-Sn(CH2CH2CH2CH3)3] 또는 다른 유기금속 시약이 시판되지 않는 경우, 이들은 문헌에 공지된 적합한 방법을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다.
이러한 유형의 커플링 반응은 적절한 용매의 사용을 필요로 한다. 이러한 용매로는 디옥산, THF, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 헥산, 에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 또는 이들의 조합 또는 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 커플링 반응은 촉매량의 촉매의 존재를 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있다. 이러한 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd(dppf)2가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
반응 온도는 -78 ℃ 내지 100 ℃ 초과, 즉 용매의 환류 온도 범위에서 달라질 수 있다. 별법으로, 이러한 반응 공정 단계는 필요에 따라 적합한 마이크로파 조사 조건하에 수행할 수 있다. 이 반응은 밀폐된 반응 용기를 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있으며, 내부 압력은 1 내지 100 기압 범위에서 달라질 수 있다.
방법 E는 최종 치환기 R1에 적합한 전구체 (예를 들면, 화합물 (4), (5), (9), (11), (15), (16), (17) 또는 (18)의 산성 기 -COOH)의 변형에 대한 것이다. 이러한 유형의 변형은 당업계에 확립된 전략을 이용하여 수행할 수 있다. 이 변형은 하나의 단계 (예컨대, 표준 커플링 조건, 예를 들면 CH3CN 중 EDC/HOBT/ET3N 하 에 아민 HN(R10')Rb와 커플링시키거나; 표준 커플링 조건, 예를 들면 DCM 중 DCC, DMAP 하에 알콜, HORb와 커플링시켜 에스테르를 형성하거나 알콜로 환원시킴) 또는 하나 초과의 단계 (예를 들면, 커티우스(Curtuis) 재정렬을 통해 이소시아네이트를 형성하고, 이어서 아민 또는 산 클로라이드 형성을 이용하여 우레아를 형성하고, 이어서 DCM 중에서 아민, HN(R10')Rb 또는 알콜, HORb와 비-친핵성 염기, 예를 들면 DIPEA를 첨가함)로 수행할 수 있다. 이러한 전환은 우선 전구체를 배치하기 위해 탈보호 단계를 필요로 할 수 있다 (예를 들면, -CO2Me를 LiOH/THF/물로 가수분해하여 -COOH를 제조함).
Figure 112007068859298-pct00040
Figure 112007068859298-pct00041
화학식 Ia의 화합물의 제조는 또한 화합물 (7)을 통해 달성될 수 있으며, 이어서 반응식 2에 나타낸 알데히드 (1)로부터 구축될 수 있다. 방법 A 내지 E로부터 적합한 방법을 이용하여 반응식 2에서 적절한 전환을 완성할 수 있다.
방법 F는 적합한 알데히드 (1)의 아민 (R3-NH2)으로의 선택적 치환에 대한 것이다. 이러한 유형의 치환은 실온에서 10 분 동안 클로로포름 중 트리에틸아민 및 바람직한 아민 R3NH2를 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 알킬 아민류에서 매우 효과적이었다 (78 내지 95％ 수율). 아릴 또는 헤테로아릴 아민의 경우, 승온 (환류 또는 마이크로파 조사), 연장된 반응 시간 (밤새 또는 24 시간) 및 NaH (또는 Na)의 존재가 반응 완료에 필요할 수 있다. 3 당량 이상의 바람직한 아민을 사용하는 경우에는 염기의 사용을 생략할 수 있다. 다른 적합한 염기로는 피리딘, 디이소프로필 에틸아민 또는 피롤리딘이 있으나 이들로 한정되지는 않으며, 이들은 또한 THF, 디에틸 에테르, DCM, DMF, DMSO, 톨루엔 또는 디옥산 등을 비롯한 적절한 유기 용매 중에서 사용될 수 있다.
방법 G는 화합물 (8)의 화합물 (9)로의 고리화에 대한 것이다. 이는 화합물 (8)을 올레핀 형성제 (예를 들면, 비티히(Wittig) 시약) 또는 아미드 형성제 (예를 들면, 산, 클로라이드 산, 에스테르) 또는 잠재적인 반응성을 갖는 제제, 예컨대 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-(메톡시카르보닐메틸)-포스포네이트, 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-(에톡시카르보닐메틸)포스포네이트, 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-(이소프로폭시카르보닐메틸)포스포네이트, (디에톡시-포스포릴)-아세트산 메틸 에스테르, (디이소프로폭시-포스포릴)-아세트산 메틸 에스테르, (디페닐옥시-포스포릴)-아세트산 메틸 에스테르, (디에톡시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르, (디이소프로폭시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르, (디페닐옥시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르, 아세트산, 티오아세트산, 아세트산 무수물, 멜드룸 산, 또는 염화아세틸과 혼합하여 수행할 수 있다. 반응 완료를 위해, 승온 (환류 또는 마이크로파 조사), 연장된 반응 시간 (밤새 또는 24 시간) 및 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민, NaOAc, 또는 NaH (또는 Na)의 존재가 필요할 수 있다. 반응 용매는 DCM, THF, 톨루엔, DMSO 또는 DMF일 수 있다. 고리화 반응 동안, 보호된 기 (화합물 (9) 중 -CO2Me)는 가수분해되거나 가수분해되지 않을 수 있다. 산출물을 사용하는 것이 확장된 구조-활성-관계 (SAR) 연구에 유리할 수 있다. 필요한 경우, 가수분해는 THF/물 중 LiOH와 혼합하여 달성할 수 있다. 상기 위치에서의 상이한 보호기 (예를 들면, tert-부틸)는 상이한 탈보호 방법 (예를 들면, TFA로 처리함)을 필요로 할 수 있다.
Figure 112007068859298-pct00042
화학식 I의 화합물의 제조는 화합물 (14)를 통해 달성될 수 있으며, 이어서 반응식 3에 나타낸 알데히드 (1)로부터 구축될 수 있다. 방법 A 내지 G로부터 적합한 방법을 이용하여 반응식 3에서 적절한 전환을 완성할 수 있다.
방법 H는 카르보닐 기 [-C(=O)-]에 직접 연결된 이중 결합의 환원에 대한 것이다. 이러한 유형의 전환은 에논 시스템 [예를 들면, -CH=CH-C(=O)-]의 1,4-환원에 대해 문헌에 기록된 적합한 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 이러한 방법으로는 Li/NH3, H2 (촉매 Rh-Al2O3), NaBH4/CoCl2.6H2O, NaBH3CN/ZnCl2, LiHCu(n-Bu) 또는 Et3SiH 등의 사용을 포함한다.
Figure 112007068859298-pct00043
화학식 I의 화합물의 제조는 화합물 (2)를 통해 달성될 수 있으며, 이어서 반응식 4에 나타낸 알데히드 (1)로부터 구축될 수 있다. 방법 A 내지 H로부터 적합한 방법을 이용하여 반응식 4에서 적절한 전환을 완성할 수 있다.
Figure 112007068859298-pct00044
화학식 I의 화합물의 제조는 화합물 (2)를 통해 달성될 수 있으며, 이어서 반응식 5에 나타낸 알데히드 (1)로부터 구축될 수 있다. 방법 A 내지 H로부터 적합한 방법을 이용하여 반응식 5에서 적절한 전환을 완성할 수 있다.
Figure 112007068859298-pct00045
화학식 II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI 및 VIa 내지 VIi의 화합물은 방법 C 및 D에 적합한 시약이 사용되어야 하는 것을 제외하고는 상기 반응식 1 내지 5에 기재된 합성 절차를 적용하여 수득할 수 있다. 이러한 시약의 예는 반응식 6에 나타낸 것들이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 화학식 VIb 내지 VIi의 화합물의 제조에 이용되는 방법 C 및 D에 적합한 시약은 적절한 위치에 G5 내지 G8의 존재를 필요로 한다.
화학식 (II) 및 (IIa)의 화합물의 제조를 위한 방법 C 및 D에 사용되는 시약의 예
Figure 112007068859298-pct00046
화학식 (III) 및 (IIIa)의 화합물의 제조를 위한 방법 C 및 D에 사용되는 시약의 예
Figure 112007068859298-pct00047
화학식 (IV) 및 (IVa)의 화합물의 제조를 위한 방법 C 및 D에 사용되는 시약의 예
Figure 112007068859298-pct00048
화학식 (V) 및 (Va)의 화합물의 제조를 위한 방법 C 및 D에 사용되는 시약의 예
Figure 112007068859298-pct00049
화학식 (VI) 및 (VIa)의 화합물의 제조를 위한 방법 C 및 D에 사용되는 시약의 예
Figure 112007068859298-pct00050
출발 물질 (1) (반응식 7)은 POCl3 및 DMF가 사용되는 공지된 문헌 절차, 예컨대 문헌 [Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53]에 언급된 절차에 의해 시판되는 4,6-디히드록시-2-메틸머캅토피리미딘으로부터 수득할 수 있다.
중간체 (2) (반응식 7)는 2 가지 상이한 경로에 의해 생성된다. 제1 경로에서는, 디클로로 알데히드 (1) (반응식 7)을 DMSO 중 NaH의 존재하에 아릴 아민가 커플링 (문헌 [Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53])시켜 이민 (13) (반응식 7)과 함께 목적하는 화합물 (2) (반응식 7)를 수득한다. 상기 이민은 THF 중 수성 HCl로의 처리에 의해 알데히드 (2) (반응식 7)로 전환된다. 화합물 (1) (반응식 7)의 화합물 (2) (반응식 7)로의 전환은 또한 실온에서 10 분 동안 클로로포름 중에서 트리에틸아민 및 바람직한 아민을 사용하여 수행할 수 있다. 이 반응은 알킬 아민류의 경우에 매우 효과적이다 (78 내지 95％ 수율). 아릴 아민의 경우, 반응 완료를 위해 승온 (환류 온도) 및 연장된 반응 시간 (24 시간)이 필요하다. 3 당량 이상의 아민이 사용되는 경우에 염기의 사용이 생략될 수 있다. 다른 적합한 염기로는 피리딘, 디이소프로필 에틸아민 또는 피롤리딘이 있으나 이들로 한정되지는 않으며, 이들은 또한 THF, 디에틸 에테르 또는 디옥산 등을 비롯한 적절한 유기 용매 중에서 사용될 수 있다.
제2 경로에서는, 니트릴 (9) (반응식 7)를 알데히드 (1) (반응식 7)로부터 3-단계로 제조한다 (문헌 [Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445- 53]). 디클로로 니트릴 (9) (반응식 7)를 DMSO 중 NaH의 존재하에 아릴 아민과 커플링시켜 목적하는 화합물 (10) (반응식 7)을 수득한다. 다른 적합한 염기, 예컨대 피리딘, 디이소프로필 에틸아민 또는 나트륨은 또한 적절한 유기 용매, 예컨대 THF, DMF 또는 디옥산 중에서 사용될 수 있다. 니트릴 (9) (반응식 I)의 제조 및 용도는 또한 PCT/US01/06688 (2001년 3월 2일, 상기 문헌의 개시문은 그 거명을 통해 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
니트릴 (10) (반응식 7)을 실온에서 디클로로메탄 중 DIBAL로 용이하게 환원 (문헌 [Boschelliat et al., J. Med. Chem. (1998), 4365-4377])시켜 치환되지 않은 이민 (13) (반응식 7) (R=H)과 함께 바람직한 (2) (반응식 7)를 수득한다. 상기 이민을 HCl을 사용하여 화합물 (2) (반응식 7)로 계내 가수분해시킨다. 다른 환원제, 예컨대 수소화리튬알루미늄, 라니(Raney) Ni 또는 SnCl2를 적절한 유기 용매, 예컨대 THF, 디에틸 에테르 또는 디옥산 중에서 사용하여 화합물 (10) (반응식 7)을 화합물 (2) (반응식 7)로 전환시킬 수 있다.
알데히드 (2) (반응식 7)를 스즈끼 커플링 조건하에 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하여 아릴보론산에 커플링시킴으로써 화합물 (3) (반응식 7)을 매우 우수한 수율로 수득한다. 별법으로, 화합물 (2) (반응식 7)의 비-아릴 커플링 반응을 아릴 또는 헤테로아릴 유기아연, 유기구리, 유기주석 또는 다른 공지된 유기금속 시약을 사용하여 비-아릴 교차-커플링 생성물, 예컨대 화합물 (3) (반응식 7)을 수득할 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68] 참조). 화합물 (2) (반응식 7)의 염소의 치환은 또한 질소 친핵체 (관련 아미노화에 대해서는 US 특허 3,631,045 및 3,910,913 참조), 황 친핵체 (문헌 [Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703-1705] 참조), 산소 친핵체 또는 알킬 친핵체로 수행할 수 있다.
이어서, 화합물 (3) (반응식 7)을 3 가지 절차 중 하나에 의해 피리도피리미디논 (5) (반응식 7)로 전환시킨다. 제1 절차는 호르너-에몬스(Horner-Emmons)에 의해 변형된 비티히 반응을 이용하여 화합물 (3) (반응식 7)을 화합물 (4) (반응식 7)로 전환시킨다. 이 반응에서, 알데히드 (3) (반응식 7)을 적합한 인 일리드, 예컨대 트리에틸 포스포노아세테이트 또는 메틸 디에틸포스포노아세테이트로 처리하여 올레핀 중간체 (4) (반응식 7)를 수득한다. 반응은 환류 하에 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨, 메톡시화나트륨 또는 수산화나트륨 및 적합한 유기 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 또는 에탄올 중에서 수행한다. 화합물 (3) (반응식 7)의 화합물 (4) (반응식 7)로의 전환은 또한 페터슨(Peterson) 올레핀화 반응, 또는 아세트산 무수물, 말론산 및 그의 모노알킬 에스테르 또는 에틸 아세테이트를 사용하는 알돌-기재의 올레핀화 반응을 이용하여 수행할 수 있다.
화합물 (4) (반응식 7)를 밀폐된 튜브 중의 톨루엔에서 220 ℃로 가열 (문헌 [Matyus et al. Heterocycle (1985), 2057-64])한 후에, 용매를 제거하여 목적하는 생성물 (5) (반응식 7)를 수득한다. 이 반응은 적합한 염기, 예컨대 DBU 또는 디이소프로필에틸 아민, 피리딘, 리튬 비(트리메틸실릴)아미드 또는 LDA의 존재하에 적절한 유기 용매, 예컨대 유기 탄화수소, 크레졸, 디옥산, DMF, 피리딘 또는 크실 렌 중에서 수행할 수 있다.
제2 절차는 스틸(Still) 변형을 포함한 호르너-에몬스 반응 (문헌 [Still et al., Tetrahedron Lett. (1983), 4405-8]; [Jacobsen et al., Tetrahedron (1994), 4323-34])을 이용하여 목적하는 생성물 (5) (반응식 7) 및 트랜스 이성질체 (4) (반응식 7)의 혼합물을 생성한다. 트랜스 이성질체 (4) (반응식 7)를 단리하고, 상기 기재된 바와 같이 밀폐된 튜브 중의 톨루엔에서 220 ℃로 가열하여 목적하는 생성물 (5) (반응식 7)로 전환시킨다.
제3 절차는 화합물 (3) (반응식 7)의 아세틸화 및 이후의 아세틸화제 (예컨대, 아세트산 무수물, 염화아세틸 또는 케텐) 및 적합한 염기 (예컨대, 피리딘, 이이소프로필 에틸아민 또는 피롤리딘)에 의해 촉진되는 분자내 알돌 축합을 포함하며, 이로부터 화합물 (5) (반응식 7)이 매우 양호한 수율로 생성된다. 제3 절차는 R3이 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 경우에 가장 적합하다. R3이 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 치환기인 경우에는 반응이 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 임의로 단리될 수 있는 하기 나타낸 화학식 VII의 중요한 중간체 (화합물 (3a) (반응식 8)을 형성할지 여부가 확실하지 않다. 화학식 VII의 화합물은 바람직하게는 단리되지 않으나, 염기와 추가로 반응하거나 또는 열에 의해 화합물 (5) (반응식 7)로 고리화된다. 제1 및 제2 절차는 다른 모든 R3 잔기에 대해 사용되어야 한다.
술피드 (5) (반응식 7)의 술폰 (6) (반응식 7)로의 산화는 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)을 사용하여 높은 수율 및 순도로 수행할 수 있다. 본원에 사용 하기 적합한 산화 방법은 1 또는 2 당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) 또는 옥손(등록상표)를 사용하여 술폭시드 또는 술폰을 수득하는 것을 포함한다. 술피드의 술폭시드 또는 술폰으로의 산화는 또한 OsO4 및 촉매성 3급 아민 N-옥시드, 과산화수소, 다른 과산, 산소, 오존, 유기 퍼옥시드, 칼륨 및 과망간산아연, 과황산칼륨, 차아염소산나트륨에 의해 수행할 수 있다.
술폰 (6) (반응식 7)의 최종 생성물 (7) (반응식 7)로의 치환은 통상적으로 N-메틸피롤리딘 중에서 과량의 아민을 사용하여 수행한다 (문헌 [Barvian et al., J. Med. Chem. (2000), 4606-4616]). 광범위한 1급 아민은 상기 반응을 우수한 수율로 수행한다. 몇몇 경우에 (O-치환 또는 술폰아미드 형성의 경우), 친핵체의 음이온을 디메틸포름아미드 중 염기 (통상적으로 수소화나트륨)를 사용하여 제조한 후에 술폰에 첨가한다. 이 반응의 수율은 통상적으로 보다 낮다. 이와 유사하게, X가 SO-알킬 또는 SO2-알킬인 본 발명의 화합물의 관련 술폰 및 술폭시드는 문헌에서 매우 다양한 친핵체에 의해 치환되는 것으로 보고하고 있다. 따라서, X가 알킬 술폰 또는 술폭시드인 본 발명의 화합물의 유사체는 추가의 염기 촉매작용 없이, 바람직하게는 극성 비양자성 용매 (예컨대, N-메틸 피롤리딘-2-온 (NMP) 등) 중에서 아민의 친핵성 정도에 따라 다른 온도에서 1급 및 2급 알킬아민에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, NMP 중 화학식 I의 화합물의 유사체의 술폰의 에탄올아민으로의 치환은 65 ℃에서 30 분 내에 일어나며, 보다 더 가리워진 아민, 예컨대 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄은 승온 및 연장된 반응 시간 (80 ℃, 24 시간에 걸친 반응 시간)을 필요로 할 수 있다. 술폰은 또한 DCM, CH3CN, NMP와 같은 비양자성 용매 중에서 아민의 친핵성 정도에 따라 다른 온도에서 추가의 비-친핵성 염기 (예를 들어, DIPEA)로 1급 또는 2급 아민에 의해 치환될 수 있다.
또한, 술폰은 승온에서 치환된 아릴아민 또는 헤테로아릴아민으로 치환될 수 있으며, 이 때 때로는 DMSO 중에서 수소화나트륨 또는 다른 적합한 염기를 사용하여 아릴 또는 헤테로아릴아민을 형성하는 것이 요구된다. 또한, 화학식 I의 술폭시드 유사체는 특허 문헌 (WO 99/32121)에 이미 기재된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 아민의 알루미늄 염으로 용이하게 치환될 수 있다. 이와 마찬가지로, 화학식 I 및 Ia의 술폰 및 술폭시드 유사체는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 알킬 티올, 또는 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 알콜로 치환될 수 있다. 예를 들어, X 치환기로 술폰을 함유하는 화학식 I의 유사체는 알콜 중에서 나트륨 알콕시드로 치환될 수 있거나, 별법으로 극성 비양자성 용매, 예컨대 DMSO 중에서 적합한 염기, 예컨대 나트륨, NaH 또는 나트륨 비스트리메틸실릴 아미드를 사용하여 알콜 또는 페놀로부터 생성될 수 있는 반응성 알콕시드 또는 페녹시드 친핵체로 치환될 수 있거나, 또는 순반응으로 진행시킨다. 이와 유사하게, 예를 들어 화학식 I 및 Ia와 관련된 술폰은 탄소 친핵체, 예컨대 아릴 또는 알킬 그리냐르 시약 또는 관련 유기금속, 예컨대 유기 리튬, 아연, 주석, 구리 또는 붕소로 치환될 수 있다. 이들 반응은 몇몇 경우에 전이 금속 촉매 (예컨대, Pd 또는 Ni 촉매) 작용을 필요로 할 수 있다. 관련 2-피리미딘 술폰이 THF 중 NaH 또는 다른 적합한 염기에 의한 음이온 의 발생에 의해 시안화물, 말로네이트 음이온, 비활성화된 에놀레이트, 또는 헤테로시클릭 C 친핵체, 예컨대 1-메틸이미다졸 음이온으로 치환되는 것이 또한 이미 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Chem Pharm Bull. 1987, 4972-4976] 참조). 예를 들어, X가 알킬 술폰인 화학식 I 및 Ia의 화합물의 유사체를 1-메틸 이미다졸을 용매, 예컨대 THF 중에서 n-부틸 리튬으로 약 -70 ℃의 온도로 처리하여 생성된 1-메틸 이미다졸의 음이온으로 치환시킴으로써 이미다졸 C-2 상에서 치환된 C-알킬화된 생성물을 수득할 수 있다.
본원의 목적에 있어서, X가 R2 또는 NHS(O)mR2인 화학식 I, Ia, II 및 IIa의 화합물은 화합물 (6) (반응식 7)으로부터 화학식 I 및 Ia에서 정의된 적절한 "X" 관능기를 사용하여 술폰을 치환시켜 수득할 수 있다. X가 S(O)mR2이고 R2가 메틸이 아닌 화학식 I, Ia, II 및 IIa의 화합물을 수득하기 위해, 상응하는 화합물 (6) (반응식 7) 상의 술폰을 티올 (R2SH)에 의해 치환시킨 후에, 경우에 따라서는 적절한 산화제, 예컨대 MCPBA 또는 KMnO4로 산화시킨다. 본원에 사용하기 적합한 산화 방법은 산화제, 예컨대 1 또는 2 당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산 또는 옥손(등록상표)를 사용하여 술폭시드 또는 술폰을 수득하는 것을 포함한다. 술피드의 술폰으로의 산화는 또한 OsO4 및 촉매 3급 아민 N-옥시드를 사용하여 수행할 수 있다. 술피드 산화에 이용되는 다른 방법은 과산화수소, 다른 과산, 산소, 오존, 유기 과산화물, 칼륨 및 과망간산아연, 과황산칼륨 및 차아염소산나트륨의 사용을 포함한 다.
화합물 (8) (반응식 7) 또한 트랜스 에스테르 (4) (반응식 7)를 상응하는 나트륨 알콕시드의 존재하에 알콜 중에서 가열하여 제조할 수 있다. 상기 반응의 수율은 1급 알콜을 사용한 경우에 매우 높았으나, 2급 알콜을 사용하는 경우에는 보다 연장된 반응 시간이 필요하였다. 나트륨 알콕시드는 상응하는 알콜 및 염기, 예컨대 나트륨 또는 수소화나트륨으로부터 용이하게 제조될 수 있다.
트랜스 에스테르 (4) (반응식 7)를 SmI2로 환원시켜 환원된 유사체 (11) (반응식 7)을 수득한다. 이러한 환원은 또한 적절한 유기 용매, 예컨대 THF, 에탄올 또는 디에틸 에테르 중에서 다른 환원제, 예컨대 수소 기체, 액체 암모니아 중 리튬, 마그네슘 또는 수소화붕소나트륨을 사용하여 수행할 수 있다.
에스테르 (11) (반응식 7)의 고리화를 메탄올 중에서 메톡시화나트륨를 사용하여 수행함으로써 환원된 유사체 (12) (반응식 7)를 수득한다. 다른 유기 염기, 예컨대 나트륨, 에톡시화나트륨 또는 TEA를 적절한 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 디옥산 중에서 사용할 수 있다. 생성물 (12) (반응식 7)는 또한 에스테르 (11) (반응식 7)을 적절한 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 크실렌 또는 이소프로판올 중에서 150 ℃로 가열하여 수득할 수 있다.
Figure 112007068859298-pct00051
본 발명에서의 중간체와 유사한 중간체의 추가의 제조 절차는 당업자라면 WO 99/41253, US 특허 6,200,977; US 6,153,619; US 6,268,310; US 5,468,751; US 5,474,996 및 EP 1 040 831에서 찾아볼 수 있다.
화학식 VII의 화합물의 다른 예시 제조법을 하기 반응식 8에 도시하였다.
Figure 112007068859298-pct00052
화학식 A, A1, B 또는 B1의 화합물의 제조는 문헌에 기재되어 적절한 훈련을 받은 과학자에게 공지되어 있는 적절한 합성 방법을 이용하여 반응식 1 내지 반응식 5의 적절한 중간체로부터 달성할 수 있다. 이러한 유형의 제조법의 예는 반응식 9 등에서 입증되었다. 상기 제조법는 화합물 (16) (또는 화학식 A 또는 B의 화합물) 또는 화합물 (3) (또는 화학식 A1 또는 B1의 화합물)을 방법 I를 이용하여 반응식 9에 나타낸 바와 같이 적절한 구조를 갖는 다른 시약과 반응시켜 수행할 수 있다.
방법 I는 -LG2의 구조 유닛 -Y-H를 함유하는 적절한 화합물로의 치환에 대한 것이다. 이는 적절한 용매 중에서 반응 혼합물을 가열하여 수행할 수 있다. 가열 방법은 표준 오일조 또는 마이크로파 조사로부터 선택할 수 있다. 용매는 CH2Cl2, DMSO, DMF, 톨루엔, 벤젠, CH3CN 또는 NMP일 수 있다. 반응은 염기의 존재를 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있다. 염기의 예는 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민, NaH, n-BuLi, tert-BuLi, tert-BuOK, Li2CO3, Cs2CO3 및 피리딘으로부터 선택될 수 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 변형은 또한 촉매량의 전이금속 (예를 들면, Pd, Cu, Ni 또는 W)을 함유하는 촉매의 존재를 필요로 할 수 있다. 이러한 촉매로는 Pd/C, Pd(PPh3)4 및 PdCl2가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. Y=S(O)m 또는 S(O)mC(Ry)(Rz)를 갖는 화합물은 또한 Y=S 또는 SC(Ry)(Rz)를 갖는 상응하는 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 본원에서 사용하기 적합한 산화 방법은 mCPBA, 옥손, OsO4, H2O2, 칼륨 및 과망간산아연이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
Figure 112007068859298-pct00053
본 발명의 다른 측면은 화학식 X의 신규한 중간체이다.
Figure 112007068859298-pct00054
상기 식에서,
R1은 본원에서 화학식 I 및 II의 화합물에서 정의된 바와 같이 치환된 아릴 고리이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 임의로 치환됨)이고;
R12'은 C1 - 10알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴알킬이고;
m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
Rg는 C1 - 4알킬이다.
바람직하게는, Rg는 C1 - 4알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸이다.
바람직하게는, m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이다. 보다 바람직하게는, m은 0 또는 2이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 XI의 신규한 중간체이다.
Figure 112007068859298-pct00055
상기 식에서,
R3, R12', m 및 Rg는 상기 화학식 VII에 대해 정의된 바와 같고;
R1은 화학식 III의 화합물에서 정의된 바와 같이 치환된 고리이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 XII의 신규한 중간체이다.
Figure 112007068859298-pct00056
상기 식에서,
R3, R12', m 및 Rg는 상기 화학식 VII에 대해 정의된 바와 같고;
R1은 화학식 IV의 화합물에서 정의된 바와 같이 치환된 고리이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 XIII의 신규한 중간체이다.
Figure 112007068859298-pct00057
상기 식에서,
R3, R12', m 및 Rg는 상기 화학식 VII에 대해 정의된 바와 같고;
R1은 화학식 V의 화합물에서 정의된 바와 같이 치환된 고리이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 XIV의 신규한 중간체이다.
Figure 112007068859298-pct00058
상기 식에서,
R3, R12', m 및 Rg는 상기 화학식 VII에 대해 정의된 바와 같고;
R1은 화학식 VI의 화합물에서 정의된 바와 같이 치환된 고리이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 XV의 신규한 중간체이다.
Figure 112007068859298-pct00059
상기 식에서,
R1은 화학식 I 또는 II에 정의된 바와 같이 치환된 페닐 고리이고;
R3은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 임의로 치환됨)이며, 단 R3이 수소인 경우에 R1은 염소가 아니고;
m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
Rg는 C1 - 4알킬이다.
한 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬알킬 또는 아릴이다.
다른 실시양태에서, 임의의 R3 치환기는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노 또는 할로-치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 XVI의 신규한 중간체이다.
Figure 112007068859298-pct00060
상기 식에서,
R1은 화학식 I 또는 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R3, Rg 및 m은 화학식 VII의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 XVII의 신규한 중간체이다.
Figure 112007068859298-pct00061
상기 식에서,
R1은 화학식 III 또는 VI의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R3, Rg 및 m은 화학식 VII의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 C 및 C1의 화합물이다.
Figure 112007068859298-pct00062
Figure 112007068859298-pct00063
상기 식에서,
G1, G2, G3 및 G4는 본원에서 화학식 I 및 Ia에 대해 기재된 바와 같고;
m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
Rg는 C1 - 10알킬이고;
LG2는 염소, 브롬, 요오드 또는 O-S(O)2CF3이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있으며, 본원에서 화학식 I 및 Ia에 대해 정의된 바와 같음)이다.
한 실시양태에서, Rg는 메틸이다. 또다른 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 나타낸 구조를 갖는 D 및 D1의 화합물이다.
Figure 112007068859298-pct00064
Figure 112007068859298-pct00065
상기 식에서,
G1, G2, G3, G4 및 X는 본원에서 화학식 I 및 Ia의 화합물에 대해 기재된 바와 같고;
LG2는 염소, 브롬, 요오드 또는 O-S(O)2CF3이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있으며, 본원에서 화학식 I 및 Ia에 대해 정의된 바와 같음)이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 나타낸 구조를 갖는 E 및 E1의 화합물이다.
Figure 112007068859298-pct00066
Figure 112007068859298-pct00067
상기 식에서,
G1, G2, G3, G4, R1 및 (R1)g는 본원에서 화학식 I 및 Ia의 화합물에 대해 기재된 바와 같고;
m은 0, 또는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
Rg는 C1 - 10알킬이고;
LG2는 염소, 브롬, 요오드 또는 O-S(O)2CF3이고;
R3은 C1 - 10알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬C1 - 10알킬, 아릴, 아릴C1 - 10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 10알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴C1 - 10알킬 잔기 (이들 잔기는 각각 임의로 치환될 수 있으며, 본원에서 화학식 I 및 Ia에 대해 정의된 바와 같음)이다.
또한, 화학식 II 및 IIa의 화합물에서 나타낸 바와 같이 R1 잔기가 페닐 고리의 3-위치에서 치환된 경우에 화학식 F 및 F1의 유사한 세트가 고려되는 것으로 인식된다. 약리작용단의 C4 위치, 예를 들면 본원에서 화학식 III 및 IIIa, IV 및 IVa 등으로 기재된 화학식의 G5/G6 등이 다양한 헤테로아릴 고리으로 치환된 본원의 나머지 화합물의 경우에 유사한 중간체가 또한 고려된다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 XVIII의 화합물이다.
Figure 112007068859298-pct00068
상기 식에서,
R1, R1', g 및 R3은 본원에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 XIX의 화합물이다.
Figure 112007068859298-pct00069
상기 식에서,
R1, R1', g 및 R3은 본원에서 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다.
합성 실시예
본 발명을 이제 하기 실시예를 참고하여 기재할 것이며, 이들은 단지 설명을 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 모든 온도는 섭씨 온도이고, 모든 용매는 최고의 이용가능한 순도를 가지며, 모든 반응은 필요에 따라 아르곤 대기하에서 무수 조건하에 수행하였다.
약어 목록
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘 DMSO: 디메틸술폭시드
m-CPBA: 3-클로로벤젠-카르보퍼옥소산 EtOAc: 에틸 아세테이트
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피 DIPEA 또는 DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DCM: 디클로로메탄 SPE: 고상 추출
TFA: 트리플루오로아세트산 무수물 MDAP: 질량 유도 자동 제조
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 HBTU: O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
NIS: N-요오도숙신이미드 HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
DMF: N,N-디메틸포름아미드 THF: 테트라히드로푸란
IPA: 이소프로필 알콜 M: 몰농도
DSC: 시차주사열량계 mmol: 밀리몰
mL: 밀리리터 aq: 수성
mg: 밀리그램 eq: 당량
rt: 실온 mp: 융점
min: 분 g: 그램
L: 리터 h: 시간
mol: 몰 satd: 포화
NMP = 1-메틸-2-피롤리디논 mEq: 밀리당량
본원에 사용되는 다른 약어는 문헌 [ACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986)] (그의 개시문이 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
LC-MS 실험 조건:
액체 크로마토그래피
시스템: 시마즈(Shimadzu) LC 시스템 - SCL-10A 컨트롤러 및 이중 UV 검출기 장착
오토샘플러: 립(Leap) CTC - 발코(Valco) 6 포트 인젝터 장착
컬럼: 아쿠아실(Aquasil)/아쿠아실 (C18 40×1 mm)
주입 부피.(㎕): 2.0
용매 A: H2O, 0.02％ TFA
용매 B: MeCN, 0.018％ TFA
구배: 선형
채널 A: UV 214 nm
채널 B: ELS
Figure 112007068859298-pct00070
질량 분광계: PE 사이엑스 싱글 쿼드루폴(PE Sciex Single Quadrupole) LC/MS API-150
극성: 양성
검출 모드: 프로파일
일반적 절차
핵 자기 공명 스펙트럼은 브루커(Bruker) AC 400 분광계를 이용하여 400 MHz에서 기록하였다. CDCl3은 중수소클로로포름이고, DMSO-d6은 헥사중수소디메틸술폭시드이며, CD3OD (또는 MeOD)는 테트라중수소메탄올이다. 화학적 이동은 내부 표준 테트라메틸실란 (TMS) 또는 NMR 용매로부터의 다운필드(downfield(δ), 10-6 단위) 로 기록하였다. NMR 데이타에 대한 약어는 다음과 같다: s = 단일피크, d = 이중피크, t = 삼중피크, q = 4중피크, m = 다중피크, dd = 이중피크의 이중피크, dt = 삼중피크의 이중피크, app = 겉보기 피크, br = 넓은 피크. J는 NMR 커플링 상수 (헤르츠(Hertz)로 측정됨)를 나타낸다. 전자분사(ES) 이온화 기술을 이용하여 기기 상에서 질량 스펙트럼을 수집하였다. 모든 온도는 섭씨 온도(℃)로 기록하였다.
아날테크(Analtech) 실리카겔 GF 및 이. 머크(E. Merck) 실리카겔 60 F-254 박층 플레이트를 사용하여 박층 크로마토그래피를 수행하였다. 플래쉬 및 중력 크로마토그래피 둘 모두를 이. 머크 키젤겔(E. Merck Kieselgel) 60 (230 내지 400 메쉬) 실리카겔 상에서 수행하였다. 10 내지 80 구배 (아세토니트릴 중 0.1％ TFA/0.1％ 수성 TFA) 또는 10 내지 80 구배 (아세토니트릴/물)로 용출하는 루나(Luna) 5u C18(2) 100A 역상 컬럼을 사용하는 길슨(Gilson) 정제용 시스템을 이용하여 정제용 HPLC를 수행하였다. 본 출원에서 정제에 사용되는 콤비플래쉬(CombiFlash) 시스템은 이스코, 인크.(Isco, Inc.)로부터 구입하였다. 예비패킹된 SiO2 컬럼, 254 nm의 UV 파장을 사용하는 검출기 및 혼합 용매를 사용하여 콤비플래쉬 정제를 수행하였다.
마이크로파 조사에 의한 반응 혼합물의 가열은 스미스 크리에이터(Smith Creator) (퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry, 미국 매사추세츠주 포르보로)로부터 구입, 현재 바이오타제(Biotage) 소유), 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer) (퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry)로부터 구입) 또는 익스플로러(Explorer) (CEM 디스커버(CEM Discover, 미국 노쓰 캐롤라이나주 매튜스)에서 제공) 마이크로파에서 수행하였다.
EDC 커플링에 대한 일반적 절차
산을 CHCl3에 용해시키고, EDC (1.1 당량; 이하 "eq.")를 첨가하였다. 아민 (2 당량)을 적가한 후에 DMAP (대략 2 당량)를 적가하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 부분을 염수로 세척하고, 다른 유기 부분과 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다.
술피드 산화에 대한 일반적 절차
술피드를 CHCl3에 용해시키고, mCPBA (1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 (이하, "min") 동안 교반한 후에, NaHCO3으로 켄칭하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다.
술폭시드/술폰 치환에 대한 일반적 절차
술폭시드/술폰을 THF에 용해시키고, 아민 (5 당량)을 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다.
실시예 1
N-(시클로프로필메틸)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록 시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드
1a) 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112007068859298-pct00071
트리클로로에틸렌 (46.5 mL) 중 옥시클로라이드 인 (65 mL, 0.70 mol)의 용액에 DMF (25 mL, 0.32 mol)를 5 ℃ 내지 10 ℃의 온도를 유지하면서 서서히 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온으로 가온한 후에 6-히드록시-2-(메틸티오)-4(1H)-피리미디논 (25 g, 0.16 mol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열한 후에 진공하에 농축시켰다. 잔류물과 같이 생성된 슬러리를 얼음에 붓고, 2 시간 동안 교반한 후에 여과하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산을 사용하여 재결정화시킴으로써 추가로 정제하여 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르브알데히드 (21.3 g, 61％)를 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00072
THF (250 mL) 중 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르브알데히드 (10.0 g, 44.8 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로아닐린 (5.35 mL, 49.3 mmol, 1.1 당량)을 첨가한 후에 Et3N (12.6 mL, 89.6 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃로 약 22 시간 동안 가열한 후에 농축시켰다. 슬러리를 다시 DCM (250 mL)에 용해시키고, H2O (2×100 mL)로 세척한 후에 농축시키고, 아세톤 (2×10 mL)으로 추가로 세척하여 순수한 4-클로로-6-[(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르브알데히드 9.87 g (70％)을 수득하였다. LC-MS m/z 316 (M+H)+.
DMF (4.0 mL) 및 아세트산 무수물 (2.0 mL) 중 4-클로로-6-[(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-(메틸티오)-5-피리미딘카르브알데히드 (200 mg, 0.63 mmol)의 용액을 마이크로파 (160 ℃)로 약 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1:5)를 수행하여 표제 화합물 (109 mg, 51％)을 수득하였다. LC-MS m/z 340 (M+H)+.
1b) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산
Figure 112007068859298-pct00073
탈기된 DMF (1400 mL, 23.3 부피) 중 3-요오도-4-메틸벤조산 (60 g, 0.22 mol, 1 당량)의 교반 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (81.4 g, 0.32 mol, 1.4 당량)을 충전시킨 후에 아세트산칼륨 (112 g, 1.14 mole, 5 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (18.7 g, 0.02 mole, 0.1 당량)을 충전시켰다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 놓고, 80 ℃에서 밤새 어두운 곳에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 고진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 2M HCl 사이에 분배하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 다시 추출하였다. 이어서, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 플러그에 적용한 후에 2:1 시클로헥산:에틸 아세테이트로 용출하였다. 이어서, 분획을 합하고 증발시켜 갈색 발포체를 수득하였으며, 이를 시클로헥산으로 분쇄하고, 여과에 의해 수집한 후에 진공하에 건조시켜 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산을 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00074
압력 플라스크 (500 mL, 켐글래스(Chemglass))에 포함된 DME (150 mL) 및 H2O (50 mL) 중 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.70 g, 5.00 mmol)의 용액에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (1.97 g, 7.50 mmol) 및 K2CO3 (4.15 g, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 탈기시키고, Pd(PPh3)4 (0.232 g, 0.20 mmol)와 혼합하고, 예열된 오일조 (160°C)로 격렬하게 교반하면서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 DME를 제거하였다. 이어서, 이를 EtOAc (200 mL) 및 AcOH (2.5 mL)와 합하고 진탕 시켰다. 층을 분리하였다. 유기층을 수집하고, 염수 (70 mL)를 사용하여 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM을 사용하는 로드 컬럼, 이동상 EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물 2.15 g (98％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00075
1c) N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00076
CH2Cl2 (10.0 ml) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (246.0 mg, 0.5 mmol)의 용액에 DMAP (122.0 mg, 1.0 mmol), EDC (115.0 mg, 0.6 mmol), HOBT (81.0 mg, 0.6 mmol) 및 1-시클로프로필메탄아민 (71.0 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 14 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 이어서, H2O (5.0 mL) 및 EtOAc (10.0 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키 고, 여과하고 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 시스템 (헥산:에틸아세테이트=3:1)을 통해 정제하여 N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드 (210.0 mg, 85％)를 수득하였다. LC-MS m/z 493 (M+H)+, 2.33 분 (체류 시간).
Figure 112007068859298-pct00077
CH2Cl2 (15.0 mL) 중 N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드 (493.0 mg, 1.0 mmol)의 용액에 m-CPBA (449.0 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 12 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 이를 H2O (5.0 mL) 및 EtOAc (20.0 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 콤비플래쉬 시스템 (헥산:EtOAc=4:1)을 통해 정제하여 표제 술폰 화합물 (490.0 mg, 93％)을 수득하였다. LC-MS m/z 526 (M+H)+, 2.00 분 (체류 시간).
1d) N-(시클로프로필메틸)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히 드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00078
THF (5.0 밀리리터 (이하 "mL")) 중 N-(시클로프로필메틸)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸 술폰-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드 (50.0 밀리그램 (이하 "mg"), 0.095 밀리몰 (이하 "mmol"))의 용액에 2-아미노-3-프로판디올 (10.0 mg, 0.105 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 4 시간 (이하 "h") 동안 교반하고 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 시스템 (DCM:MeOH=1:10)을 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS m/z 536 (M+H)+, 1.70 분 (체류 시간).
실시예 2
N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
2a) 1,1-디메틸에틸 4-{[4-(5-{[(시클로프로필메틸)아미노]카르보닐}-2-(메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112007068859298-pct00079
표제 화합물을 N-(시클로프로필메틸)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸 술폰-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드 및 1,1-디메틸 에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트로부터 실시예 1d의 절차에 따라 제조하였다.
2b) N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00080
THF (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-{[4-(5-{[(시클로프로필메틸)-아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트의 용액에 TFA (3.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 12 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 H2O (5.0 mL) 및 EtOAc (20.0 mL)와 혼합하고, 생성된 혼합물을 2.5N NaOH 수성 (이하, "aq.") 용액으로 염기화시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3×15 mL)로 추출하 였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 시스템 (DCM:MeOH=10:1)을 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS m/z 545 (M+H)+, 1.65 분 (체류 시간).
실시예 3
N-(시클로프로필메틸)-3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00081
표제 화합물을 N-(시클로프로필메틸)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸 술폰-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드 및 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘아민으로부터 실시예 1d에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 601 (M+H)+, 1.75 분 (체류 시간)
실시예 4
N-(시클로프로필메틸)-3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6.6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00082
표제 화합물을 N-(시클로프로필메틸)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸 술폰-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드 및 N-메틸-1,2-에탄디아민으로부터 실시예 1d에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 519 (M+H)+, 1.60 분 (체류 시간).
실시예 5
N-(시클로프로필메틸)-3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00083
표제 화합물을 N-(시클로프로필메틸)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸 술폰-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드 및 (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 디히드로클로라이드로부터 실시예 1d에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 542 (M+H)+, 1.61 분 (체류 시간).
실시예 6
3-[2-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(시클로프로필메틸)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00084
표제 화합물을 N-(시클로프로필메틸)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸 술폰-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드 및 1,1-디메틸에틸 [2-(메틸아미노)에틸]카르바메이트로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 519 (M+H)+, 1.62 분 (체류 시간).
실시예 7
N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-2-티오펜카르복스아미드
7a) 4-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112007068859298-pct00085
디옥산 (1.0 mL) 중 3-요오도-4-메틸아닐린 (110.0 mg, 0.47 mmol)의 용액에 (아르곤하에) 트리에틸아민 (0.26 mL, 1.86 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (5.2 mg, 0.023 mmol), 2-(디시클로프헥실 포스피노)비페닐 (33.0 mg, 0.093 mmol) 및 피나콜보란 (0.20 mL, 1.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 80 ℃에서 약 1 시간 동안 교반하고, 실온 (rt)으로 냉각시키고, 물 (0.2 mL), 수산화바륨 8수화물 (440.0 mg, 1.40 mmol) 및 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (180.0 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 100 ℃에서 교반하면서 약 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 염수 (5.0 mL)로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 시스템을 통해 정제하여 표제 화합물 (155.0 mg, 75％)을 수득하였다. LC-MS m/z 411 (M+H)+, 2.60 분 (체류 시간).
7b) N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00086
0 ℃의 CH2Cl2 (10 mL) 중 4-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (411.0 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Et3N (200.0 mg, 2.0 mmol, 2.0 당량), DMAP (5.0 mg, 0.2 mmol, 0.2 당량) 및 2-티 오펜카르보닐 클로라이드 (292.0 mg, 2.0 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 상온에서 약 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, H2O (5.0 mL) 및 EtOAc (20.0 mL)와 혼합하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 시스템 (헥산:EtOAc, 4:1)을 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS m/z 521 (M+H)+, 2.57 분 (체류 시간).
7c) N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00087
CH2Cl2 (15.0 mL) 중 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-2-티오펜카르복스아미드 (521.0 mg, 1.0 mmol)의 용액에 m-CPBA (449.0 mg, 2.0 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 14 시간 동안 교반하고, 농축시키고, H2O (5.0 mL) 및 EtOAc (20.0 mL)와 혼합하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3× 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 시스템 (헥산:EtOAc, 4:1)을 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS m/z 553 (M+H)+, 2.30 분 (체류 시간).
7d) N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00088
표제 화합물을 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-2-티오펜카르복스아미드 및 1,1-디메틸에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 573 (M+H)+, 1.90 분 (체류 시간).
실시예 8
N-{3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00089
표제 화합물을 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-2-티오펜카르복스아미드 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 573 (M+H)+, 1.90 분 (체류 시간).
실시예 9
N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00090
표제 화합물을 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-2-티오펜카르복스아미드 및 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘아민으로부터 실시예 1d에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 629 (M+H)+, 2.0 분 (체류 시간).
실시예 10
N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00091
표제 화합물을 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-2-티오펜카르복스아미드 및 (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 디히드로클로라이드로부터 실시예 1d에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 570 (M+H)+, 1.70 분 (체류 시간).
실시예 11
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸페닐]-2-티오펜카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00092
표제 화합물을 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-2-티오펜카르복스아미드 및 1,1-디메틸에틸 (2-아미노에틸)메틸카르바메이트로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 547 (M+H)+, 1.80 분 (체류 시간).
실시예 12
N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드
12a) N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00093
표제 화합물을 4-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및 4-플루오로-3-메틸벤조일 클로라이드로부터 실시예 7b에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 547 (M+H)+, 2.70 분 (체류 시간).
12b) N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00094
표제 화합물을 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 및 m-CPBA로부터 실시예 7c에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 580 (M+H)+, 2.40 분 (체류 시간).
12c) N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00095
표제 화합물을 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 및 1,1-디메틸에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 599 (M+H)+, 1.98 분 (체류 시간).
실시예 13
N-{3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐N)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00096
표제 화합물을 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 599 (M+H)+, 1.99 분 (체류 시간).
실시예 14
6-클로로-N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-피리딘카르복스아미드
14a) 6-클로로-N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-피리딘카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00097
표제 화합물을 4-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티 오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및 6-클로로-3-피리딘카르보닐 클로라이드로부터 실시예 7b에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 550 (M+H)+, 2.63 분 (체류 시간).
14b) 6-클로로-N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-피리딘카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00098
표제 화합물을 6-클로로-N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-피리미딘카르복스아미드 및 m-CPBA로부터 실시예 7c에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 582 (M+H)+, 2.30 분 (체류 시간).
14c) 6-클로로-N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-(4-피페리디닐아미노)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-피리딘카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00099
표제 화합물을 6-클로로-N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-피리딘카르복스아미드 및 1,1-디메틸에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 602 (M+H)+, 1.75 분 (체류 시간).
실시예 15
N-{3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-6-클로로-3-피리딘카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00100
표제 화합물을 6-클로로-N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-피리딘카르복스아미드 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 602 (M+H)+, 1.75 분 (체류 시간).
실시예 16
6-클로로-N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-피리딘카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00101
표제 화합물을 6-클로로-N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-피리딘카르복스아미드 및 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘아민으로부터 실시예 1d에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 658 (M+H)+, 1.92 분 (체류 시간).
실시예 17
6-클로로-N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-피리딘카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00102
표제 화합물을 6-클로로-N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-피리딘카르복스아미드 및 (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 디히드로클로라이드로부터 실시예 1d에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 599 (M+H)+, 1.92 분 (체류 시간).
실시예 18
N-시클로프로필-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
18a) 3-플루오로-5-요오도-4-메틸벤조산
Figure 112007068859298-pct00103
벤조산 (1.54 g, 0.01 mol)을 트리플루오로메탄술폰산 (10 mL)에 용해시키고, 약 0 ℃로 냉각시켰다. NIS (2.25 g. 0.01 mol)를 약 0 ℃에서 반응 온도를 유지하면서 6 시간 동안 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×). 유기층을 세척 (Na2S2O5)하고, 농축시켰다. 이 물질을 조 물질로 사용하였다.
18b) N-시클로프로필-3-플루오로-5-요오도-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00104
실시예 18a로부터의 조 산 (약 1.5 g)을 염화티오닐 (75 mL)에 용해시키고, 80 ℃로 약 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, N2하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, DCM 15 mL에 용해시켰다. Na2CO3 (3 g)을 시클로프로필 아민 (0.69 mL, 0.01 몰 (이하, "mol"))과 함께 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 플래쉬 크로마토그래피 (5％ MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 표제 화합물 0.904 g을 수득하였다.
18c) N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00105
실시예 18b로부터의 요오도 화합물 (0.904 g, 2.83 mmol)을 DMF (30 mL)에 용해시켰다. 비스-피니칼라토-디보란 (1.44 g, 2.83 mmol)을 첨가한 후에 PdCl2.dppf (55 mg) 및 아세트산칼륨 (1.38 g, 14.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 18 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.
18d) 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112007068859298-pct00106
디클로로메탄 (50 mL) 중 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.7 mmol)의 용액에 m-CPBA (0.63 g, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후에 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1:3)를 통해 4-클로로-2-메틸술피닐-8-(2,6-디플루오로-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (88％)을 수득하였다. LC-MS m/z 356 (메탄올을 사용한 용매첨가분해에 의함, (M+H)+).
Figure 112007068859298-pct00107
디클로로메탄 (30 mL) 중 4-클로로-2-메틸술피닐-8-(2,6-디플루오로-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (0.75 mmol)의 용액을 DMF (0.75 mL) 중 세리놀 (0.075 g, 0.82 mmol) 및 Et3N (0.21 mL, 1.5 mmol)의 용액과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 1 시간 동안 교반한 후에 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:헥산, 3:1)를 통해 표제 화합물 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시-메틸)에틸]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (42％)을 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00108
18e) N-시클로프로필-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00109
클로라이드 (0.056 g, 0.17 mmol), 보레이트 에스테르 (0.065 g, 0.17 mmol), K2CO3 (0.07 g, 0.51 mmol) 및 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (10 mg, 0.05 당량)을 디옥산/물 (3:1, 10 mL)에 용해시키고, 약 100 ℃로 약 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 황색 분말, 융점 214.2 내지 217.5 ℃)을 수득하였다. LC-MS m/z 540 (M+H)+, 1.69 분 (체류 시간). HPLC에 의해 나타낸 순도는 96％였다.
실시예 19
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
19a) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00110
표제 화합물을 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 및 4-플루오로아닐린으로부터 상기 일반적인 실험 단락에 개시된 EDC 커플링에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 조 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:헥산, 2:1)를 통해 정제하여 표제 화합물 (0.125 g, 34％)을 수득하였다.
19b) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00111
표제 화합물 (0.105 g, 79％)을 상기 개시된 술피드 산화에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
19c) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00112
표제 화합물을 상기 개시된 술폭시드/술폰/술폰 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 농축된 반응 혼합물을 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 화합물 (43 mg, 39％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 576 (M+H)+, 1.89 분 (체류 시간). HPLC (254 nm)에 의해 나타낸 순도는 90％였다.
실시예 20
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00113
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 2-페닐에탄아민을 사용하여 실시예 19에 기재된 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 586 (M+H)+, 1.82 분 (체류 시간).
실시예 21
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아 미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸프로필)벤즈아미드
21a) N-시클로프로필-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00114
보레이트 에스테르 (0.683 g, 2.27 mmol), 클로라이드 (0.768 g, 2.27 mmol), K2CO3 (0.941 g, 6.81 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (131 mg, 0.11 mmol)을 디옥산/물 (3:1)에 용해시키고, 환류 온도에서 약 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 넣고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축된 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물 (0.6 g, 55％)을 수득하였다.
21b) N-시클로프로필-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00115
표제 화합물을 상기 개시된 술피드 산화에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 이를 농축시켜 목적하는 생성물 (0.3 g, 49％)을 황색 분말로 수득하였다.
21c) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸프로필)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00116
표제 화합물을 상기 개시된 술폭시드/술폰/술폰 치환에 대한 일반적이 절차에 따라 제조하였다. 농축된 반응 혼합물을 DMSO/물로 침전시키고 여과하였다. 목적하는 생성물 (55 mg, 45％)을 백색 고체로 수득하였다. 융점 326.3 내지 327.9 ℃, HPLC에 의한 순도 95％, LC-MS m/z 587 (M+H)+, 1.74 분 (체류 시간).
실시예 22
3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00117
표제 화합물을 화합물 N-시클로프로필-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드 및 4-피페리딘아민으로부터 상기 개시된 술폭시드/술폰/술폰 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 농축된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산으로 침전시키고 여과하였다. 목적하는 생성물 (75 mg, 100％)을 황색 고체로 수득하였다. HPLC에 의한 순도 94％, LC-MS m/z 531 (M+H)+, 1.65 분 (체류 시간).
실시예 23
N-시클로프로필-3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00118
N-시클로프로필-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드 (0.1 g, 0.2 mmol)를 DMF (10 mL)에 용해시키고, (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 디히드로클로라이드 (0.053 g, 0.4 mmol)를 첨가한 후에 트리에틸아민 (0.167 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 60 ℃로 약 3 시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 여부를 LCMS로 판단하고, 조 혼합물을 역상 HPLC를 통해 정제하였다. HPLC (254 nm)에 의해 나타낸 순도는 95 ％였으며, 목적하는 생성물 (54 mg, 50％)을 백색 분말로 수득하였다. LC-MS m/z 528 (M+H)+, 1.45 분 (체류 시간).
실시예 24
N-시클로프로필-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-{[2-(프로필아미노)에틸]아미노}-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00119
표제 화합물을 N-시클로프로필-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드 및 N-프로필-1,2-에탄디아민으로부터 상기 개시된 술폭시드/술폰 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 농축된 반응 혼합물을 역상 HPLC를 통해 정제하였다. 목적하는 생성물 (65 mg, 61％)을 황색 고체로 수득하였다. 융점 120 내지 134 ℃, HPLC에 의한 순도 95％ 초과, LC-MS m/z 533 (M+H)+, 1.84 분 (체류 시간).
실시예 25
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸프로필)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00120
표제 화합물을 N-시클로프로필-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 화합물로부터 상기 개시된 술폭시드/술폰 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 농축된 반응 혼합물을 역상 HPLC를 통해 정제하였다. 목적하는 생성물 (69 mg, 67％)을 회백색 고체로 수득하였다. 융점 214.7 내지 217.5 ℃, HPLC에 의한 순도 95％ 초과, LC-MS m/z 519 (M+H)+, 1.54 분 (체류 시간).
실시예 26
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00121
표제 화합물을 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드 로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산으로부터의 산으로부터 아미드 형성 반응에 2-(4-플루오로페닐)에탄아민을 사용하고 치환 반응에 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 19의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 669 (M+H)+, 2.03 분 (체류 시간).
실시예 27
3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(시클로프로필메틸)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00122
표제 화합물을 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산으로부터 아미드 형성 반응에 (시클로프로필메틸)아민을 사용하고 치환 반응에 4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 19의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 545 (M+H)+, 1.63 분 (체류 시간).
실시예 28
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00123
표제 화합물을 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산으로부터 아미드 형성 반응에 2-페닐에탄아민을 사용하고 치환 반응에 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 19의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 651 (M+H)+, 1.87 분 (체류 시간).
실시예 29
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00124
표제 화합물을 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산으로부터 아미드 형성 반응에 2-페닐에탄아민을 사용하고 치환 반응에 (2-아미노에틸)메틸아민을 사용하여 실시예 19의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 569 (M+H)+, 1.69 분 (체류 시간).
실시예 30
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00125
표제 화합물을 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산으로부터 아미드 형성 반응에 2-페닐에탄아민을 사용하고 치환 반응에 (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 19의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 592 (M+H)+, 1.77 분 (체류 시간).
실시예 31
N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드
31a) N-(3-요오도-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00126
3-티오펜카르복실산 (2.0 g, 15.6 mmol)을 염화메틸렌 (100 mL)에 용해시키고, DMF 2 방울을 첨가하였다. 혼합물을 약 0 ℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (1.5 mL, 17.1 mmol)를 서서히 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 가온하는 동안 기포 발생이 관찰되었다. 3-메틸-4-요오도아닐린 (5.45 g, 23.5 mmol), 피리딘 4 방울 및 K2CO3 (2.58 g, 18.7 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, 약 0 ℃로 냉각시켰다. 약 1 시간 후에, 클로라이드 산 혼합물을 냉각시킨 아닐린 혼합물에 서서히 첨가하고, 실온으로 가온하고, 약 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 갈색 오일로 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10 내지 30％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 목적하는 생성물 (1.56 g, 29％)을 회백색 고체로 수득하였다.
31b) N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-티오펜카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00127
실시예 31a로부터의 요오다이드 (1.56 g, 4,5 mmol), 비스(피나콜라토)디보 란 (2.3 g, 9.0 mmol), 아세트산칼륨 (2.21 g, 22.5 mmol) 및 PdCl2.dppf (0.15 g, 0.225 mmol)를 DMF (50 mL)에 용해시키고, 약 85 ℃로 약 24 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 오일로 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 농축된 유기층을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물 (0.212 g, 13％)을 수득하였다.
31c) N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00128
표제 화합물을 실시예 31b로부터의 화합물로부터 실시예 1b의 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 수행한 후에 재결정화 (에틸 아세테이트)시켜 목적하는 화합물 (0.292 g, 90％)을 수득하였다.
31d) N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00129
표제 화합물을 실시예 31c로부터의 화합물로부터 술피드 산화에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 목적하는 화합물 (0.08 g, 63％; 정제할 필요 없음)을 수득하였다.
31e) N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00130
표제 화합물을 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드 및 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘아민으로부터 상기 기재된 술폭시드/술폰 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 농축된 반응 혼합물을 아세토니트릴로 슬러리화시키고 여과하였다. 고체를 메탄올/물로부터 재결정화시켜 목적하는 생성물 (0.2 g, 16％)을 결정질 고체로 수득하였다. HPLC에 의해 나타낸 순도는 99％를 초과하였다. LC-MS m/z 629 (M+H)+, 1.86 분 (체류 시간).
31f) N-(3-{8-(2,6-디플로오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드
IPA (5 mL)를 N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드 (196.5 mg)에 첨가하고, 약 60 ℃로 가열하였다. 염산 (1.1 당량; 물 중 1M)을 첨가하자 용액이 거의 투명해졌다. 약 60 ℃에서 몇 분 후에 이미 결정화가 시작되었으며, 이어서 이를 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 약 3 시간 동안 교반한 후에 여과하고, IPA로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (160.9 mg)을 수득하였다.
31g) N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드 4-메틸벤젠술포네이트
IPA (5 mL)를 N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드 (203.2 mg)에 첨가하고, 60 ℃로 가열하였다. p-톨루엔술폰산 (1.1 당량; 물 중 1M)을 첨가하자 용액이 투명해졌다. 약 60 ℃에서 몇 분 후에 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 약 3 시간 동안 교반한 후에 여과하고, IPA로 세척하고, 50 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 (123.9 mg)을 수득하였다. 융점 (DSC로 시험)은 335 ℃였다.
31h) N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드 메탄술포네이트
CH3CN 320 ㎕를 N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드 (16.0 mg)에 첨가하고, 약 60 ℃로 가열하였다. 메탄술폰산 (1.1 당량; IPA 중 1M)을 첨가하자 용액이 투명해졌다 (바닥에 침착된 미량의 물질은 제외함). 약 60 ℃에서 몇 분 후에 실온으로 냉각시켰다. 다량의 백색 물질이 침전되었다. 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (3.5 mg)을 수득하였다. 융점 (DSC로 시험)은 331 ℃였다.
31i) N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드 히드로브로마이드
아세톤 40 ㎕를 N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드 (9.8 mg)에 첨가하고, 거의 용해시켰다. 브롬화수소산 (1.1 당량; 물 중 1M)을 첨가하였다. 약 2.5 주 후에, 소량의 결정이 관찰되었다. 마개를 느슨하게 하여 밤새 증발시켰다. 이로부터 다음날 보다 많은 결정이 생성되었다. 여기에 다시 아세톤 50 ㎕를 첨가하고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
31j) N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-티오펜카 르복스아미드 술페이트
아세톤 400 ㎕를 N-(3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐)-3-티오펜카르복스아미드 (9.1 mg)에 첨가하고, 거의 용해시켰다. 황산 (1.1 당량; 물 중 1M)을 첨가하였다. 약 2.5 주 후에, 다량의 결정이 관찰되었으며, 이를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 32
N-{3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00131
표제 화합물을 N-{3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드 및 4-피페리딘아민으로부터 상기 기재된 술폭시드/술폰 치환에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다. 농축된 반응 혼합물을 역상 HPLC를 통해 정제하여 목적하는 화합물 (0.041 g, 32％)을 밝은 황갈색 분말로 수득하였다. HPLC에 의해 나타낸 물질의 순도는 95％를 초과하였다. 융점 183.8 내지 187.9 ℃, LC-MS m/z 573 (M+H)+, 1.79 분 (체류 시간).
실시예 33
3-[2-[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00132
THF (5 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 N-메틸-1,2-에탄디아민 (0.044 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피 (90％ CH2Cl2/7％ MeOH/3％ NH4OH)를 통해 표제 화합물 (8.0 mg, 16％)을 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00133
실시예 34
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00134
표제 화합물을 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산으로부터 아미드 형성 반응에 2-프로판아민을 사용하고 치환 반응에 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민을 사용하여 실시예 19의 절차에 따라 제조하였다 (88％).
실시예 35
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-티오펜카르복스아미드
Figure 112007068859298-pct00136
디옥산/H2O (3:1, 4.8 mL) 중 4-클로로-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-8-(2,4-디플루오로-페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (40.0 mg, 0.105 mmol)의 용액에 N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-티오펜카르복스아미드 (53.9 mg, 0.157 mmol) 및 K2CO3 (58.0 mg, 0.420 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 버블링시킨 후에 Pd(PPh3)4 (2.4 mg, 0.0021 mmol)를 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, "스미스 크리에이터" (마이크로파, 150 ℃)에서 약 15 분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 3:1)를 통해 표제 화합물 (50.0 mg, 85％)을 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00137
실시예 36
N-시클로프로필-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00138
표제 화합물을 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로부터 스즈끼 교차-커플링 반응에 3-N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤즈아미드를 사용하여 실시예 35의 절차에 따라 제조하였다 (29.6 mg, 55％).
Figure 112007068859298-pct00139
실시예 37
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-이소퀴놀린카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
37a) 4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
Figure 112007068859298-pct00140
표제 화합물을 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로부터 실시예 18e의 절차에 따라 제조하였다.
37b) N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-이소퀴놀린카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00141
이소퀴놀린-3-카르복실산 (11.5 mg, 0.066 mmol, 1 당량)에 DMF (250 ㎕) 중 HATU (38.02 mg, 0.1 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 이어서, DIPEA (34.84 ㎕, 0.2 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 약 5 분 동안 방치한 후에 4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (30.23 mg, 0.066 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진탕시켜 시약이 충분히 혼합되도록 한 후에 밤새 방치하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시킨 후에 아미노프로필 SPE에 넣고 메탄올로 컬럼을 플러싱하였다. 이어서, SPE로부터의 용출물을 NaOH (2M, 200 ㎕)로 처리하고, 혼합물을 약 1 시간 동안 방치하였다. 이를 HCl (2M, 200 ㎕)로 처리한 후에 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하였다. LC-MS m/z 609 (M+H)+, 3.31 분 (체류 시간).
실시예 38
6-클로로-N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3-피리딘카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00142
표제 화합물을 6-클로로-3-피리딘카르복실산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 593 (M+H)+, 2.99 분 (체류 시간).
실시예 39
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-2-히드록시-1-나프탈렌카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00143
표제 화합물을 2-히드록시-1-나프탈렌카르복실산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 624 (M+H)+, 3.37 분 (체류 시간).
실시예 40
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-4-플루오로-1- 나프탈렌카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00144
표제 화합물을 4-플루오로-1-나프탈렌카르복실산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 626 (M+H)+, 3.32 분 (체류 시간).
실시예 41
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-5-메틸-2-피라진카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00145
표제 화합물을 5-메틸-2-피라진카르복실산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 574 (M+H)+, 2.86 분 (체류 시간).
실시예 42
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미 노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-1H-인돌-5-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00146
표제 화합물을 1H-인돌-5-카르복실산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 597 (M+H)+, 3.06 분 (체류 시간).
실시예 43
3-아미노-N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00147
표제 화합물을 3-아미노벤조산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 573 (M+H)+, 2.77 분 (체류 시간).
실시예 44
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-1H-인돌-7-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00148
표제 화합물을 1H-인돌-7-카르복실산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 597 (M+H)+, 3.27 분 (체류 시간).
실시예 45
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-2-(3-메틸페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00149
표제 화합물을 (3-메틸페닐)아세트산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 586 (M+H)+, 3.15 분 (체류 시간).
실시예 46
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐]-3.4-디메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00150
표제 화합물을 3,4-디메틸벤조산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 586 (M+H)+, 3.25 분 (체류 시간).
실시예 47
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드록시피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸페닐]-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00151
표제 화합물을 3-플루오로-4-메틸벤조산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 590 (M+H)+, 3.23 분 (체류 시간).
실시예 48
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-3,5-디히드록시-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00152
표제 화합물을 3,5-디히드록시-4-메틸벤조산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 604 (M+H)+, 2.88 분 (체류 시간).
실시예 49
2-(2,3-디플루오로페닐)-N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1- (히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00153
표제 화합물을 (2,3-디플루오로페닐)아세트산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 608 (M+H)+, 3.12 분 (체류 시간).
실시예 50
2-(3,5-디플루오로페닐)-N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00154
표제 화합물을 (3,5-디플루오로페닐)아세트산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 608 (M+H)+, 3.17 분 (체류 시간).
실시예 51
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00155
표제 화합물을 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 562 (M+H)+, 2.65 분 (체류 시간).
실시예 52
4-[(3-{[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]아미노}-3-옥소프로필)아미노]-4-옥소부탄산 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00156
표제 화합물을 3-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)-프로판산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 607 (M+H)+, 2.56 분 (체류 시간).
실시예 53
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00157
표제 화합물을 1H-피라졸-3-카르복실산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 548 (M+H)+, 2.74 분 (체류 시간).
실시예 54
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-2-티오펜카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00158
표제 화합물을 2-티오펜카르복실산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 564 (M+H)+, 3.03 분 (체류 시간).
실시예 55
N-[3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸페닐]-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00159
표제 화합물을 [(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]아세트산으로부터 실시예 37b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 594 (M+H)+, 2.96 분 (체류 시간).
실시예 56
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-프로필벤즈아미드
56a) 4-메틸-N-프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00160
4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 (524 mg, 2 mmol, 1 당량)에 DMF (5 mL) 중 HBTU (642 mg, 2 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 이어서, DIPEA (700 ㎕, 4 mmol, 2 당량)를 100 ㎕ 부분으로 첨가하였다. 10 분 후에, 이어서 프로필아민 (328 ㎕, 4 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 아미노프로필 SPE에 의해 정제하였다. LC-MS m/z 304 (M+H)+, 3.37 분 (체류 시간).
56b) 3-[8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-메틸술파닐-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필-벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00161
이소프로판올 (6 mL) 중 4-클로로-8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (200 mg, 0.589 mmol, 1 당량) 및 4-메틸-N-프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드 (268 mg, 0.883 mmol, 1.5 당량)에 물 (1.5 mL) 중 중탄산나트륨 (148 mg, 1.76 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소로 퍼징한 후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (34 mg, 0.029 mmol, 5 몰％)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 약 80 ℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 플래쉬마스터 2(Flashmaster 2; 상표명)에서 정제하였다. LC-MS m/z 481 (M+H)+, 3.34 분 (체류 시간).
56c) 3-[8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-메탄술포닐-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필-벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00162
3-[8-(2,6-디플루오로-페닐)-2-메틸술파닐-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필-벤즈아미드 (204 mg, 0.426 mmol, 1 당량)를 아세토니트릴 (6 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 물 (3 mL) 중 옥손(Oxone; 등록상표) (786 mg, 1.28 mmol, 3 당량)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 약 40 ℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 메타중아황산나트륨 (10％ 수용액) 사이에 분배하였다. 층을 분리한 후에 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS m/z 513 (M+H)+, 2.9 분 (체류 시간).
56d) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소- 7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-프로필벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00163
표제 화합물을 실시예 56c로부터의 화합물 및 (2-아미노에틸)메틸아민으로부터 실시예 31e의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 507 (M+H)+, 2.31 분 (체류 시간).
실시예 57
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00164
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 2-프로판아민을 사용하고 치환 반응에 (2-아미노에틸)메틸아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 507 (M+H)+, 2.3 분 (체류 시간).
실시예 58
N-시클로펜틸-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00165
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 시클로펜틸아민을 사용하고 치환 반응에 (2-아미노에틸)메틸아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 533 (M+H)+, 2.43 분 (체류 시간).
실시예 59
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00166
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 벤질아민을 사용하고 치환 반응에 (2-아미노에틸)메틸아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 555 (M+H)+, 2.48 분 (체류 시간).
실시예 60
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00167
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 4-플루오로아닐린을 사용하고 치환 반응에 (2-아미노에틸)메틸아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 559 (M+H)+, 2.55 분 (체류 시간).
실시예 61
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00168
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 1,3-티아졸-2-아민을 사용하고 치환 반응에 (2-아미노에틸)메틸아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC- MS m/z 548 (M+H)+, 2.41 분 (체류 시간).
실시예 62
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00169
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 2-프로판아민을 사용하고 치환 반응에 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 589 (M+H)+, 2.46 분 (체류 시간).
실시예 63
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-프로필벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00170
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 프로판아민을 사용하고 치환 반응에 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 589 (M+H)+, 2.47 분 (체류 시간).
실시예 64
N-시클로펜틸-3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6.6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00171
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 시클로펜틸아민을 사용하고 치환 반응에 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 615 (M+H)+, 2.58 분 (체류 시간).
실시예 65
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00172
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 벤질아민을 사용하고 치환 반응에 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 637 (M+H)+, 2.63 분 (체류 시간).
실시예 66
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00173
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 4-플루오로아닐린을 사용하고 치환 반응에 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 641 (M+H)+, 2.71 분 (체류 시간).
실시예 67
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00174
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 1,3-티아졸-2-아민을 사용하고 치환 반응에 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 630 (M+H)+, 2.57 분 (체류 시간).
실시예 68
3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00175
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 2-프로판아민을 사용하고 치환 반응에 4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 533 (M+H)+, 2.42 분 (체류 시간).
실시예 69
3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로 피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00176
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 프로판아민을 사용하고 치환 반응에 4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 533 (M+H)+, 2.43 분 (체류 시간).
실시예 70
3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-시클로펜틸-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00177
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 시클로펜틸아민을 사용하고 치환 반응에 4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 559 (M+H)+, 2.53 분 (체류 시간).
실시예 71
3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00178
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 벤질아민을 사용하고 치환 반응에 4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 581 (M+H)+, 2.59 분 (체류 시간).
실시예 72
3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00179
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 4-플루오로아닐린을 사용하고 치환 반응에 4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 585 (M+H)+, 2.67 분 (체류 시간).
실시예 73
3-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00180
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 1,3-티아졸-2-아민을 사용하고 치환 반응에 4-피페리딘아민을 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 51 (M+H)+, 2.53 분 (체류 시간).
실시예 74
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00181
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 2-프로판아민을 사용하고 치환 반응에 (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 56의 절차에 따 라 제조하였다. LC-MS m/z 530 (M+H)+, 2.25 분 (체류 시간).
실시예 75
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-프로필벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00182
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 프로판아민을 사용하고 치환 반응에 (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 530 (M+H)+, 2.26 분 (체류 시간).
실시예 76
N-시클로펜틸-3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00183
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 시클로펜틸아민을 사용하고 치환 반응에 (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 556 (M+H)+, 2.38 분 (체류 시간).
실시예 77
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00184
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 벤질아민을 사용하고 치환 반응에 (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 578 (M+H)+, 2.44 분 (체류 시간).
실시예 78
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00185
표제 화합물을 아미드 형성 반응에 4-플루오로아닐린을 사용하고 치환 반응에 (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 56의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 582 (M+H)+, 2.52 분 (체류 시간).
실시예 79
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
79a) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00186
DMF (15 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (440 mg, 1.00 mmol)의 용액을 DIEA (0.697 mL, 4.0 mmol), HATU (418 mg, 1.1 mmol) 및 2-아미노티아졸 (150 mg, 1.5 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, H2O (0.5 mL)로 희석하고, 진공하에 농축시켜 DMF를 제거하였다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM을 사용하는 로드 컬럼, 이동상 EtOAc/헥산)를 통해 표제 화합물 425 mg (81％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00187
79b) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00188
DCM (53 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 (1.65 g, 3.16 mmol)의 용액을 mCPBA (0.736 g, 4.75 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 약 10 분 동안 교반한 후에 컬럼에 직접 로딩하였다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피 (이동상 EtOAc/헥산)를 통해 표제 화합물 1.38 g (81％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00189
79c) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00190
DCM (127 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 (1.37 g, 2.54 mmol)의 용액에 Et3N (1.78 mL, 12.7 mmol) 및 (1H-이미다졸-2-일)-메틸아민 디히드로클로라이드 (0.625 g, 3.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공하에 농축시켰다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피 [이동상 DCM/DCM (90)+MeOH(7)+NH4OH(3)]를 통해 표제 화합물 1.23 g (85％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00191
79d) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 메탄술포네이트
상기 실시예 79c에서 제조된 물질을 이용하여, 반응 용기를 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 비정질 유리-염기 형태 (11.0 mg) 및 아세토니트릴 (250 ㎕)로 실온(RT)에서 충전시켰다. 혼합물을 약 50 ℃로 가온하였다. 가온된 혼합물에 1 당량의 메탄술폰산 용액 (물 중 1N)을 첨가하였다. 온도를 몇 분 동안 용액이 투명해질 때까지 유지시켰다. 가열을 중단하고, 혼합물을 진탕시키면서 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 밤새 계속 진탕시켰다. 생성물을 여과하고, THF로 세척하였다. 케이크를 결정화 접시에 올려 놓고,진공하에 (하우스 진공, 50 ℃, N2 방출) 여러 시간 동안 건조시켰다. 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 메탄술포네이트 염 (70.8％, 9.1 mg)을 수득하였다 (DSC에 의해 결정된 용융 개시 온도 320 ℃).
별법으로, 상기 실시예 79c에서 제조된 물질을 이용하여, 반응 용기를 3-{ 8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 유리-염기 형태 (10.05 g) 및 아세톤 (201 mL)으로 실온(RT)에서 충전시켰다. 혼합물을 약 50 ℃로 가온하고, 온도를 약 15 분 동안 유지시켰다. 가온된 혼합물에 1 당량의 메탄술폰산 용액 (물 중 1N)을 첨가하였다. 온도를 약 5 분 동안 용액이 투명해질 때까지 유지시켰다. 가온된 혼합물에 소량의 시드 물질을 첨가하고, 온도를 약 50 ℃에서 30 분 더 유지시켰다. 가열을 중단하고, 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 2 시간 이상 계속 교반하였다.
비히너(Buechner) 깔때기를 이용하여 여과하고, 와트만(Whatman) 제1호 필터 상에서 고체를 수집하였다. 케이크를 3×1 부피의 아세톤으로 세척하고, 흡인 건조시켰다. 케이크를 결정화 접시에 올려 놓고, 진공하에서 (하우스 진공, 50 ℃, N2 방출) 8 시간 이상 건조시켜 표제 화합물 (11.14 g, 94.9％)을 수득하였다.
이하 실시예에서, 별법의 실시양태의 표제 화합물의 염을 제조하였다: 염산, 브롬화수소산, 황산 (술포네이트), 벤조산, p-톨루엔술폰산 (메틸벤젠술포네이트), 시트레이트, 에탄 술폰산 (에탄술포네이트), 벤젠술폰산 (벤젠술포네이트), 푸마르산 (푸마레이트). 추가의 염은 캄포르 술폰산, 1,2-디클로로벤젠술폰산 및 1,2-나프탈렌술폰산을 포함한다. 산의 단일 당량을 도입하여 대부분의 염기성 질소를 양성자화시키고, 염기성이 약한 다른 질소가 양성자화될 가능성을 감소시켰다.
79e) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 4-메틸벤젠술포네이트
THF (17.5 mL)를 실시예 79c로부터의 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 유리-염기 형태 (762.2 mg)에 실온에서 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. P-톨루엔술폰산 (0.4 당량; 물 중 1N)을 첨가하고, 혼합물을 여러 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, THF로 세척하고 밤새 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 표제 화합물의 수율은 32.9％ (327.0 mg)였다 (DSC에 의해 결정된 용융 개시 온도 259 ℃).
79f) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 히드로클로라이드
아세톤 (250 ㎕)을 실시예 79c로부터의 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 비정질 유리-염기 형태 (12.3 mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 50 ℃로 가열하였다. 염산 (1.0 당량; 1,4-디옥산 중 1N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여러 시간 동안 진탕시켰다. 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 여러 시간 동안 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 표제 화합물의 수율은 58.1％ (7.6 mg)였다 (DSC에 의해 결정된 용융 개시 온도 50 ℃ 미만).
별법으로, 아세톤 (535 ㎕)을 실시예 79c로부터의 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 비정질 유리-염기 형태 (26.6 mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 50 ℃로 가열하였다. 염산 (1.0 당량; 물 중 1N)을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 시드 결정을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여러 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 밤새 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 수율은 73.2％ (20.7 mg)였다.
79g) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소- 7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 술페이트
아세토니트릴 (250 ㎕)을 실시예 79c로부터의 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 비정질 유리-염기 형태 (11.2 mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 50 ℃로 가열하였다. 황산 (1.0 당량; 물 중 1N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여러 시간 동안 진탕시켰다. 생성물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 여러 시간 동안 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 표제 화합물의 수율은 72.5％ (9.5 mg)였다 (DSC에 의해 결정된 용융 개시 온도 약 50 ℃).
별법으로, THF (550 ㎕)를 실시예 79c로부터의 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 비정질 유리-염기 형태 (27.4 mg)에 실온에서 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 황산 (1.0 당량; 물 중 1N)을 첨가하였다. 시드 결정을 첨가하고, 혼합물을 여러 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, THF로 세척하고, 밤새 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 수율은 88.9％ (28.5 mg)였다.
79h) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 히드로브로마이드
아세토니트릴 (300 ㎕)을 실시예 79c로부터의 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 비정질 유리-염기 형태 (16.0 mg)에 실온에서 첨가하여 혼합물을 수득하였다. 브롬화수소산 (1.0 당량; 물 중 1N)을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 다음날, 백색 침전물이 관찰되었다. 생성물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 밤새 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 표제 화합물의 수율은 52.0％ (9.5 mg)였다 (DSC에 의해 결정된 용융 개시 온도 50 ℃ 미만).
79i) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 시트레이트
이소프로판올 (200 ㎕)을 실시예 79c로부터의 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 유리-염기 형태 (10.6 mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 50 ℃로 가열하였다. 시트르산 (1.0 당량; THF 중 1N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여러 시간 동안 진탕시켰다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 여러 시간 동안 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 표제 화합물의 수율은 61.4％ (8.7 mg)였다 (DSC에 의해 결정된 용융 개시 온도 179 ℃).
별법으로, 이소프로판올 (502 ㎕)을 실시예 79c로부터의 3-{8-(2,6-디플루오 로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 유리-염기 형태 (25.1 mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 50 ℃로 가열하였다. 시트르산 (1.0 당량; THF 중 1N)을 첨가하자 즉시 침전물이 생성되었다. 시드 결정을 첨가하고, 혼합물을 여러 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 밤새 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 수율은 71.4％ (24.0 mg)였다.
79j) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 에탄술포네이트
아세톤 (200 ㎕)을 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 유리-염기 형태 (25.1 mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 50 ℃로 가열하였다. 에탄술폰산 (1.0 당량; THF 중 1N)을 첨가하고, 혼합물을 며칠 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 밤새 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 표제 화합물의 수율은 70.6％ (9.1 mg)였다 (DSC에 의해 결정된 용융 개시 온도 296 ℃).
별법으로, 아세톤 (501 ㎕)을 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 유리-염기 형태 (25.1 mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 50 ℃로 가열하였다. 에탄술폰산 (1.0 당량; THF 중 1N)을 첨가하였다. 시드 결정을 첨가하고, 혼합물을 며칠 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 밤새 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 수율은 78.1％ (23.3 mg)였다.
79k) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 벤젠술포네이트
아세톤 (200 ㎕)을 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 유리-염기 형태 (10.4 mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 50 ℃로 가열하였다. 벤젠술폰산 (1.0 당량; 물 중 1N)을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 진탕시켰다. 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 여러 시간 동안 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 표제 화합물의 수율은 83.2％ (5.8 mg)였다 (DSC에 의해 결정된 용융 개시 온도 317 ℃).
별법으로, 아세톤 (494 ㎕)을 실시예 79c로부터의 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 유리-염기 형태 (24.7 mg)에 실온에서 첨가하여 혼합물을 수득하였다. 벤젠술폰산 (1.0 당량; 물 중 1N)을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 시드 결정을 첨가하고, 혼합물을 여러 시간 동안 교반 하였다. 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 밤새 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 수율은 83.2％ (26.3 mg)였다.
79l) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 푸마레이트
이소프로판올 (200 ㎕)을 실시예 79c로부터의 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 유리-염기 형태 (10.5 mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 푸마르산 (1.0 당량; 에탄올 중 0.2N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 며칠 동안 진탕시켰다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 밤새 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 표제 화합물의 수율은 61.4％ (6.0 mg)였다 (DSC에 의해 결정된 용융 개시 온도 251 ℃).
별법으로, 이소프로판올 (488 ㎕)을 실시예 79c로부터의 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 유리-염기 형태 (24.4 mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 푸마르산 (1.0 당량; 에탄올 중 0.2N)을 첨가하자 즉시 침전물이 생성되었다. 시드 결정을 첨가하고, 혼합물을 여러 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 밤새 50 ℃의 진공 오븐에서 질소를 서서히 방출시켜 건조시켰다. 수율은 63.0％ (18.5 mg)였다.
실시예 80
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
80a) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤조산
Figure 112007068859298-pct00192
표제 화합물을 스즈끼 교차-커플링 반응에 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 사용하여 실시예 1b의 절차에 따라 제조하였다.
80b) 3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00193
실시예 80a로부터의 산 (32.3 mg, 0.066 mmol, 1 당량)에 DMF (500 ㎕) 중 HATU (28.5 mg, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 이어서, DIPEA (34 μL, 0.2 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 약 5 분 동안 방치한 후에 DMF (250 ㎕) 중 프로필아민 (6 mg, 0.1 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진탕시켜 시약이 충분히 혼합되도록 한 후에 밤새 방치하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시킨 후에 아미노프로필 SPE에 넣고 메탄올로 컬럼을 플러싱하였다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 상기 명명된 화합물 (7.4 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z 524 (M+H)+, 2.63 분 (체류 시간).
실시예 81
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00194
표제 화합물을 1-메틸에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 80b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 524 (M+H)+, 2.62 분 (체류 시간).
실시예 82
N-시클로부틸-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00195
표제 화합물을 시클로부탄아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 80b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 536 (M+H)+, 2.7 분 (체류 시간).
실시예 83
N-시클로펜틸-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00196
표제 화합물을 시클로펜틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 80b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 550 (M+H)+, 2.78 분 (체류 시간).
실시예 84
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00197
표제 화합물을 4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 80b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 576 (M+H)+, 2.95 분 (체류 시간).
실시예 85
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00198
표제 화합물을 1,3-티아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 80b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 565 (M+H)+, 2.75 분 (체류 시간).
실시예 86
N-시클로프로필-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00199
표제 화합물을 시클로프로필아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 80b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 522 (M+H)+, 2.55 분 (체류 시간).
실시예 87
N-(시클로프로필메틸)-3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00200
표제 화합물을 시클로프로필메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 80b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 536 (M+H)+, 2.67 분 (체류 시간).
실시예 88
8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-4-[2-메틸-5-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00201
표제 화합물을 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 80b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 552 (M+H)+, 2.44 분 (체류 시간).
실시예 89
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-헵틸-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00202
표제 화합물을 헵틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 80b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 580 (M+H)+, 3.16 분 (체류 시간).
실시예 90
N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00203
N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드 (13.5 mg, 0.027 mmol)를 무수 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 염화니켈 6수화물 (2 mg)을 함유하는 튜브에 첨가하였다. 튜브를 질소 대기하에 놓고, 무수 얼음/아세톤 조를 이용하여 약 -15 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 나트륨 보로히드라이드 (2 mg)를 첨가하자 (이러한 첨가 동안 질소를 제거한 후에 대체시킴) 용액이 흑색이 되었다. 용액을 무수 얼음/아세톤 조에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (4 mL)을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하고, 공기 대기하에 약 2 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (2 mL)을 용액에 첨가하고, 이를 10 분 동안 격렬하게 교반하고, 용액을 셀라이트로 패킹된 소수성 프릿을 통해 여과하고, 추가의 디클로로메탄 (2 mL×2)을 사용하여 세척하였다. 여액을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 (1 mg, 8.2％)을 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00204
실시예 91
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(3-피리디닐메틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00205
표제 화합물을 (3-피리디닐메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 80b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 573 (M+H)+, 2.03 분 (체류 시간).
실시예 92
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00206
표제 화합물을 3-페닐-1-프로판아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 80b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 600 (M+H)+, 2.97 분 (체류 시간).
실시예 93
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00207
표제 화합물을 (2-페닐에틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 80b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 586 (M+H)+, 2.88 분 (체류 시간).
실시예 94
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00208
표제 화합물을 (페닐메틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 80b의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 572 (M+H)+, 2.83 분 (체류 시간).
실시예 95
1,1-디메틸에틸 (2-{[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(5-{[4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}에틸)메틸카르바메이트
Figure 112007068859298-pct00209
DCM (5 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 (2-아미노에틸)-메틸카르바메이트 (0.09 mL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피 (90％ CH2Cl2/7％ MeOH/3％ NH4OH)를 통해 표제 화합물 (61 mg, 100％)을 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00210
실시예 96
3-(8-(2,4-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조산
96a) 4-클로로-8-(2,4-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘- 7(8H)-온
Figure 112007068859298-pct00211
THF (100 ml) 중 4,6-디클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드 (4.2 g, 18.95 mmol) 및 트리에틸아민 (5.3 ml, 38 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로아닐린 (2.1 ml, 20.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 메틸 {비스[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]포스포릴}아세테이트 (6.O g, 18.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, DCM (200 ml)으로 희석하고, 물 (2×100 ml)로 세척하였다. 건조 (Na2SO4)시킨 유기 상을 여과하고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1:5)를 통해 표제 화합물 (2.5 g, 40％)을 크림색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 340 (M+H)+, 3.24 분 (체류 시간).
96b) 4-클로로-8-(2,4-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112007068859298-pct00212
DCM (100 ml) 중 4-클로로-8-(2,4-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.5 g, 7.6 mmol)의 용액에 m-CPBA (2.2 g, 10.2 mmol)를 첨 가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc)를 통해 표제 화합물 (2.1 g, 80％)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 356 (M+H)+, 2.43 분 (체류 시간).
96c) 4-클로로-8-(2,4-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112007068859298-pct00213
DCM (100 ml) 중 4-클로로-8-(2,4-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.O g, 5.6 mmol)의 용액에 DMF (5 ml) 중 세리놀 (650 mg, 7.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 물 (2×50 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 3:1)를 통해 표제 화합물 (1.1 g, 50％)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 383 (M+H)+, 2.45 분 (체류 시간).
96d) 3-(8-(2,4-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조산
Figure 112007068859298-pct00214
4-클로로-8-(2,4-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (20 mg, 0.047 mmol), 3-(디히드록시보라닐)벤조산 (11.8 mg, 0.07 mmol), K2CO3 (20 mg, 0.14 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2 mg, 0.0017 mmol), 디옥산 (1.2 ml) 및 물 (0.4 ml)의 혼합물을 밀폐된 마이크로파 용기에서 10 분 동안 150 ℃에서 가열하였다. 냉각된 용액을 DCM (3 ml)으로 처리하고, 소수성 프릿을 통해 직접 실리카 카트리지 (2 g)를 통과시켰다. 카트리지를 EtOAc로 용출한 후에 EtOAc/MeOH (9:1)로 용출하여 표제 화합물 (20 mg, 80％)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z 469 (M+H)+, 2.73 분 (체류 시간).
실시예 97
3-[2-[2-(아미노메틸)-1H-이미다졸-1-일]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 트리플루오로아세테이트
97a) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산
Figure 112007068859298-pct00215
CH2Cl2 (5.0 ml) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (30.0 mg, 0.068 mmol)의 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (23 mg, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/Hex=1:1)를 통해 표제 화합물 (20 mg, 64％)을 수득하였다. LC-MS (ES) m/z 456 (M+H)+.
97b) 3-[2-[2-(아미노메틸)-1H-이미다졸-1-일]-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00216
DCM (5 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 디히드로클로라이드 (75 mg, 0.44 mmol), 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 (8 mg, 15％)을 부수적인 성분으로 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00217
실시예 98
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00218
DCM (5 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 디히드로클로라이드 (75 mg, 0.44 mmol), 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 (20 mg, 37％)을 주요 성분으로 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00219
실시예 99
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-7-옥소 -7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00220
DCM (10 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 N,N,N'-트리메틸-1,2-에탄디아민 (0.057 mL, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피 (90％ CH2Cl2/7％ MeOH/3％ NH4OH)를 통해 표제 화합물 (13 mg, 25％)을 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00221
실시예 100
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00222
표제 화합물을 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산으로부터 아미드 형성 반응에 2-프로 판아민을 사용하고 치환 반응에 N,N,N'-트리메틸-1,2-에탄디아민을 사용하여 실시예 19의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007068859298-pct00223
실시예 101
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[(1-메틸에틸)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2--일벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00224
표제 화합물을 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 및 N-(1-메틸에틸)-1,3-프로판디아민으로부터 실시예 79c의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007068859298-pct00225
실시예 102
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({3-[(1,1-디메틸에틸)아미노]프로필}아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아 미드
Figure 112007068859298-pct00226
표제 화합물을 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 및 N-(1,1-디메틸에틸)-1,3-프로판디아민으로부터 실시예 79c의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007068859298-pct00227
실시예 103
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-({2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸}아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00228
표제 화합물을 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 및 N-(1-메틸에틸)-1,2-에탄디아민으로부터 실시예 79c의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007068859298-pct00229
실시예 104
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-프로필벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00230
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (0.04 g, 0.078 mmol), N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민 (0.134 g, 0.115 mmol) 및 TEA (0.016 g, 0.156 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 중에서 합하고, 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (10 g) 상에서 CH2Cl2에서 6:1:0.1의 CH2Cl2:에탄올:NH4OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 화합물에 존재하는 불순물을 3％ MeOH/CH2Cl2로 실리카겔 플러그를 통해 여과하여 제거함으로써 표제 화합물을 회백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 104 내지 109 ℃, LC-MS m/z 549 (M+H)+, 1.65 분 (체류 시간).
실시예 105
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-7,8- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-프로필벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00231
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (0.07 g, 0.13 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.0173 g, 0.15 mmol) 및 TEA (0.026 g, 0.26 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 중에서 합하고, 실온에서 아르곤 하에 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (10 g) 상에서 CH2Cl2에서 6:1:0.1의 CH2Cl2:에탄올:NH4OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 139 내지 142 ℃, LC-MS m/z 521 (M+H)+, 1.61 분 (체류 시간).
실시예 106
1,1-디메틸에틸 {2-[(8-(2,6-디플루오로페닐)-4-{2-메틸-5-[(프로필아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]에틸}메틸카르바메이트
Figure 112007068859298-pct00232
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드 (1.59 g, 3.1 mmol)를 CH2Cl2 (140 mL)에 용해시키고, 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 1,1-디메틸에틸 (2-아미노에틸)메틸카르바메이트 (0.806 g, 4.65 mmol) 및 TEA (0.87 mL, 6.2 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중에서 합하고, 술폰 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (150 g) 상에서 0 내지 40％의 EtOAc/CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 115 내지 118 ℃, LC-MS m/z 607 (M+H)+, 2.27 분 (체류 시간).
실시예 107
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00233
표제 화합물을 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 및 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민으로부터 실시예 79c의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007068859298-pct00234
실시예 108
N-[3-(8-(2,4-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드
Figure 112007068859298-pct00235
표제 화합물을 4-클로로-8-(2,4-디플루오로페닐)-2-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및 [3-(아세틸아미노)페닐]보론산으로부터 실시예 96d의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 482 (M+H)+, 2.69 분 (체류 시간).
실시예 109
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00236
표제 화합물을 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 및 N,N-디메틸-1,2-에탄디아민으로부터 실시예 79c의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007068859298-pct00237
실시예 110
4-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
110a) 4-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112007068859298-pct00238
CH2Cl2 (20.0 mL) 중 4-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (170.0 mg, 0.41 mmol)의 용액에 m-CPBA (224.0 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 이를 H2O (5.0 mL) 및 EtOAc (25.0 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이어서, 콤 비플래쉬 시스템 (헥산:EtOAc=4:1)을 통해 정제하여 표제 화합물 (190.0 mg, 94％)을 수득하였다. LC-MS m/z 443 (M+H)+, 2.12 분 (체류 시간).
110b) 4-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112007068859298-pct00239
표제 화합물을 4-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘아민으로부터 실시예 1d에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 519 (M+H)+, 1.8 분 (체류 시간).
실시예 111
4-(5-아미노-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-피페리디닐아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112007068859298-pct00240
표제 화합물을 4-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및 1,1-디메틸에틸 4-아미노-1-피페리딘카르 복실레이트로부터 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS m/z 463 (M+H)+, 1.73 분 (체류 시간).
실시예 112
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00241
DCM (5 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (15 mg, 0.027 mmol)의 용액에 N,N-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.009 mL, 0.083 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피 (90％ CH2Cl2/7％ MeOH/3％ NH4OH)를 통해 표제 화합물 (11 mg, 72％)을 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00242
실시예 113
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
113a) 1,1-디메틸에틸 {1-[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-{[1-메틸에틸)아미노]카르보닐}페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-4-피페리디닐}메틸카르바메이트
Figure 112007068859298-pct00243
표제 화합물을 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산으로부터 아미드 형성 반응에 2-프로판아민을 사용하고 치환 반응에 1,1-디메틸에틸 메틸(4-피페리디닐)카르바메이트를 사용하여 실시예 19의 절차에 따라 제조하였다. LC-MS (ES) m/z 647 (M+H)+.
113b) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00244
DCM (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-{[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐}페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-4-피페리디닐}메틸카르바메이트의 용액에 TFA (0.03 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, -78 ℃에서 트리에틸아민 (0.5 mL)으로 켄칭 하였다. 잔류물을 H2O (5.0 mL)와 혼합하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (3×15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 시스템 (90％ CH2Cl2/7％ MeOH/3％ NH4OH)을 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00245
실시예 114
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
114a) 1,1-디메틸에틸 {1-[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(5-{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-4-피페리디닐}메틸카르바메이트
Figure 112007068859298-pct00246
DCM (5 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (실시예 19b, 10 mg, 0.018 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 메틸(4-피페리디닐)카르바메이트 (19 mg, 0.089 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였 다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ES) m/z 699 (M+H)+.
114b) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00247
DCM (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(5-{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-4-피페리디닐}메틸카르바메이트의 용액에 TFA (0.03 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, -78 ℃에서 트리에틸아민 (0.5 mL)으로 켄칭하였다. 잔류물을 H2O (5.0 mL)와 혼합하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (3×15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이어서, 콤비플래쉬 시스템 (90％ CH2Cl2/7％ MeOH/3％ NH4OH)을 통해 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 57％, 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00248
실시예 115
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00249
DCM (5 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드 (15 mg, 0.027 mmol)의 용액에 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민 (0.021 mL, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피 (90％ CH2Cl2/7％ MeOH/3％ NH4OH)를 통해 표제 화합물 (10 mg, 63％)을 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00250
실시예 116
3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드
116a) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00251
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (0.15 g, 0.342 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. N-벤질아민 (0.11 g, 1.03 mmol)을 첨가한 후에 EDC (0.082 g, 0.41 mmol) 및 HOBT (0.055 g, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물을 EtOAc에 넣고, H2O로 2회, 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (20 g) 상에서 0 내지 1.5％의 MeOH/CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점 124 내지 130 ℃, LC-MS m/z 529 (M+H)+, 2.36 분 (체류 시간).
116b) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00252
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d] 피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드 (0.12 g, 0.227 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, 50 내지 60％의 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.106 g, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 용매를 배출시키고, 잔류물을 EtOAc에 넣고, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 소량의 술폰을 함유하는 조 생성물에 대해 실리카겔 (20 g) 상에서 헥산으로부터 EtOAc로의 구배로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 단리하였다. 융점 268 내지 27O ℃, LC-MS m/z 545 (M+H)+, 1.87 분 (체류 시간).
116c) 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00253
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(페닐메틸)벤즈아미드 (0.084 g, 0.154 mmol) 및 (1H-이미다졸-2-일메틸)아민 디히드로클로라이드 (0.039 g, 0.23 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 및 트리에틸아민 (0.7 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 배출시키고, 잔류물을 EtOAc 및 1N NaOH에 넣 었다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물에 대해 실리카겔 (20 g) 상에서 6:1:0.05의 CH2Cl2:이소프로판올:NH4OH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 단리된 물질은 순수하지 않았으며, 이에 대해 실리카겔 (20 g) 상에서 0 내지 5％의 MeOH/CH2Cl2로 용출하는 크로마토그래피를 다시 수행하여 표제 화합물을 백색 비정질 고체로 수득하였다. 융점 185 내지 19O ℃, LC-MS m/z 578 (M+H)+, 1.76 분 (체류 시간).
실시예 117
3-(8-(2,6-디플루오로페닐)-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00254
표제 화합물을 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산으로부터 아미드 형성 반응에 2-프로판아민을 사용하고 치환 반응에 N,N-디메틸-1,2-에탄디아민을 사용하여 실시예 19의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112007068859298-pct00255
실시예 118
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
118a) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산
Figure 112007068859298-pct00256
디클로로메탄 (30 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (600 mg, 1.32 mmol)에 N,N-디에틸-1,3-프로판디아민 (0.624 mL, 4.0 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (695 mg, 85％)을 수득하였다. LC-MS m/z 522 (M+H)+.
118b) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00257
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8- (2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (40 mg, 0.074 mmol)에 HBTU (30 mg, 0.079 mmol) 및 이소프로필아민 (0.032 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하였다. 크로마토그래피 (90％ 염화메틸렌/7％ MeOH/3％ 암모니아)에 의해 분리하여 표제 화합물 (22 mg, 51％)을 수득하였다. LC-MS m/z 563 (M+H)+.
실시예 119
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-4-디메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00258
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (40 mg, 0.074 mmol)에 HBTU (30 mg, 0.079 mmol) 및 메틸아민 (0.185 mL, 0.37 mmol, THF 중 2.0M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하였다. 크로마토그래피 (90％ 염화메틸렌/7％ MeOH/3％ 암모니아)에 의해 분리하여 표제 화합물 (32 mg, 78％)을 수득하였다. LC-MS m/z 535 (M+H)+.
실시예 120
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00259
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (40 mg, 0.074 mmol)에 HBTU (30 mg, 0.079 mmol) 및 디메틸아민 (0.185 mL, 0.37 mmol, THF 중 2.0M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하였다. 크로마토그래피 (90％ 염화메틸렌/7％ MeOH/3％ 암모니아)에 의해 분리하여 표제 화합물 (42 mg, 99％)을 수득하였다. LC-MS m/z 549 (M+H)+.
실시예 121
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00260
THF (2 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (40 mg, 0.074 mmol)에 HBTU (30 mg, 0.079 mmol) 및 세리놀 (35 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (40 mg, 88％)을 수득하였다. LC-MS m/z 595 (M+H)+.
실시예 122
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00261
THF (2 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (40 mg, 0.074 mmol)에 HBTU (30 mg, 0.079 mmol) 및 프로필아민 (0.031 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (16 mg, 37％)을 수득하였다. LC-MS m/z 563 (M+H)+.
실시예 123
N-부틸-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00262
염화메틸렌 (2 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (40 mg, 0.074 mmol)에 HBTU (30 mg, 0.079 mmol) 및 부틸아민 (0.038 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (29 mg, 66％)을 수득하였다. LC-MS m/z 577 (M+H)+.
실시예 124
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(2-메틸프로필)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00263
염화메틸렌 (2 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (40 mg, 0.074 mmol)에 HBTU (30 mg, 0.079 mmol) 및 이소부틸아민 (0.038 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (19 mg, 43％)을 수득하였다. LC-MS m/z 577 (M+H)+.
실시예 125
N-시클로펜틸-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00264
염화메틸렌 (2 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (40 mg, 0.074 mmol)을 5 분 동안 질소로 버블링시킨 후에 HBTU (30 mg, 0.079 mmol) 및 시클로펜틸아민 (0.038 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (21 mg, 47％)을 수득하였다. LC-MS m/z 589 (M+H)+.
실시예 126
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(1,1-디메틸에틸)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00265
염화메틸렌 (2 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (40 mg, 0.074 mmol)에 HBTU (30 mg, 0.079 mmol) 및 t-부틸아민 (0.040 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (39 mg, 88％)을 수득하였다. LC-MS m/z 577 (M+H)+.
실시예 127
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00266
염화메틸렌 (2 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (40 mg, 0.074 mmol)에 HBTU (30 mg, 0.079 mmol) 및 (2,2-디메틸프로필)아민 (0.045 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리 지로 중화시켜 표제 화합물 (39 mg, 86％)을 수득하였다. LC-MS m/z 591 (M+H)+.
실시예 128
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00267
염화메틸렌 (2 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (40 mg, 0.074 mmol)에 HBTU (30 mg, 0.079 mmol) 및 (2,2,2-트리플루오로에틸)아민 (0.031 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (37 mg, 80％)을 수득하였다. LC-MS m/z 603 (M+H)+.
실시예 129
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7, 8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-에틸-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00268
염화메틸렌 (2 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (40 mg, 0.074 mmol)에 HBTU (30 mg, 0.079 mmol) 및 에틸아민 (0.19 mL, 0.37 mmol, THF 중 2.0M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하였다. 크로마토그래피 (90％ 염화메틸렌/7％ MeOH/3％ 암모니아)에 의해 분리하여 표제 화합물 (17 mg, 40％)을 수득하였다. LC-MS m/z 549 (M+H)+.
실시예 130
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00269
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31 mg, 0.06 mmol)에 HBTU (27 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민 (16.9 ㎕, 0.12 mmol) 및 (2R)-3-메틸-2-부탄아민 (10.5 ㎕, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (14 mg, 40％)을 수득하였다. LC-MS m/z 591 (M+H)+.
실시예 131
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-[(1S)-1,2-디메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00270
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31 mg, 0.06 mmol)에 HBTU (27 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민 (16.9 ㎕, 0.12 mmol) 및 (2S)-3-메틸-2-부탄아민 (10.5 ㎕, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (14 mg, 40％)을 수득하였다. LC-MS m/z 591 (M+H)+.
실시예 132
N-(시클로펜틸메틸)-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드 트 리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00271
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 1-시클로펜틸메탄아민 (9.9 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (10 mg, 33％)을 수득하였다. LC-MS m/z 603 (M+H)+.
실시예 133
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(2-플루오로에틸)-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00272
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 2-플루오로에탄아민 히드로클로라이드 (10 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (9 mg, 32％)을 수득하였다. LC-MS m/z 567 (M+H)+.
실시예 134
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00273
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 2-(메틸옥시)에탄아민 (8.6 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (11 mg, 38％)을 수득하였다. LC-MS m/z 579 (M+H)+.
실시예 135
N-(시클로헥실메틸)-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드 트 리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00274
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 (시클로헥실메틸)아민 (13.0 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (10 mg, 32％)을 수득하였다. LC-MS m/z 617 (M+H)+.
실시예 136
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00275
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 [(5-메틸-2-푸라닐)메틸]아민 (11.2 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (13 mg, 42％)을 수득하였다. LC-MS m/z 615 (M+H)+.
실시예 137
N-시클로부틸-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00276
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 시클로부틸아민 (8.5 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (10 mg, 35％)을 수득하였다. LC-MS m/z 575 (M+H)+.
실시예 138
N-(시클로프로필메틸)-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00277
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 (시클로프로필메틸)아민 (10.3 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (9 mg, 31％)을 수득하였다. LC-MS m/z 575 (M+H)+.
실시예 139
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(2-티에닐메틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00278
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 (2-티에닐메틸)아민 (15.1 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (11 mg, 36％)을 수득하였다. LC-MS m/z 617 (M+H)+.
실시예 140
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7, 8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N,N-디에틸-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00279
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 디에틸 아민 (7.4 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (7 mg, 24％)을 수득하였다. LC-MS m/z 577 (M+H)+.
실시예 141
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메 틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00280
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 (테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아민 (15.4 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (8 mg, 26％)을 수득하였다. LC-MS m/z 617 (M+H)+.
실시예 142
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00281
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 (테트라히드로-2-푸라닐메틸)아민 (10.3 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (9 mg, 30％)을 수득하였다. LC-MS m/z 605 (M+H)+.
실시예 143
N-시클로헥실-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00282
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 시클로헥산아민 (11.5 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (9 mg, 30％)을 수득하였다. LC-MS m/z 603 (M+H)+.
실시예 144
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-[2-(에틸티오)에틸]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00283
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 [2-(에틸티오)에틸]아민 히드로클로라이드 (14.2 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (7 mg, 23％)을 수득하였다. LC-MS m/z 607 (M+H)+.
실시예 145
N-(2-시아노에틸)-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00284
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 3-아미노프로판니트릴 히드로클로라이드 (9.3 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼 합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (6 mg, 21％)을 수득하였다. LC-MS m/z 560 (M+H)+.
실시예 146
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00285
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 [2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아민 (22.2 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (26 mg, 85％)을 수득하였다. LC-MS m/z 615 (M+H)+.
실시예 147
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-페닐벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00286
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 아닐린 (9.1 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 5 mL 디클로로메탄 및 2 mL 물을 첨가하고, 3 분 동안 교반하였다. 유기층을 실리카겔 컬럼에 로딩하였다. 크로마토그래피 (90％ 염화메틸렌/7％ MeOH/3％ 암모니아)를 통해 표제 화합물 (9 mg, 30％)을 수득하였다. LC-MS m/z 597 (M+H)+.
실시예 148
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00287
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 [(1R)-1-페닐에틸]아민 (12.9 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (14 mg, 45％)을 수득하였다. LC-MS m/z 625 (M+H)+.
실시예 149
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-[(1S)-1-페닐에틸]벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00288
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 [(1S)-1-페닐에틸]아민 (12.9 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (14 mg, 45％)을 수득하였다. LC-MS m/z 625 (M+H)+.
실시예 150
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
150a) 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)피리도[2,3-d]피리미 딘-7(8H)-온
Figure 112007068859298-pct00289
디클로로메탄 (100 mL) 중 화합물 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.70 g, 5.0 mmol)에 mCPBA (1.16 g, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피를 통해 표제 화합물 (1.59 g, 89％)을 수득하였다. LC-MS m/z 356 (M+H)+.
150b) 4-클로로-2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112007068859298-pct00290
디클로로메탄 (89.4 mL) 중 화합물 4-클로로-8-(2,6~디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.59 g, 4.47 mmol)에 N,N-디에틸-1,3-프로판디아민 (0.845 mL, 5.36 mol) 및 트리에틸아민 (1.26 ㎕, 8.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 도중 백색 침전물이 일부 형성되었다. 여과한 후에 에틸 아세테이트/디클로로메탄/메탄올로 세척하여 표제 화합물 (1.028 g, 60％)을 수득하였다. LC-MS m/z 383 (M+H)+.
150c) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥 소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸벤조산
Figure 112007068859298-pct00291
디옥산 (4.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 화합물 4-클로로-2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (176 mg, 0.418 mmol)에 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (173 mg, 0.626 mol), 탄산칼륨 (289 mg, 2.09 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (24.2 mg, 0.0259 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 15 분 동안 150 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (238 mg, 99％)을 수득하였다. LC-MS m/z 522 (M+H)+.
150d) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00292
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 1,3-티아졸-2-아민 (10.0 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤 새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (9 mg, 30％)을 수득하였다. LC-MS m/z 604 (M+H)+.
실시예 151
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸-N-페닐벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00293
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 아닐린 (9.1 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (18 mg, 60％)을 수득하였다. LC-MS m/z 597 (M+H)+.
실시예 152
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00294
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (9.6 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (14 mg, 46％)을 수득하였다. LC-MS m/z 615 (M+H)+.
실시예 153
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸-N-프로필벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00295
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 프로필아민 (8.2 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (15 mg, 53％)을 수득하였다. LC-MS m/z 563 (M+H)+.
실시예 154
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸-N-(2-메틸프로필)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00296
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 이소부틸아민 (10.0 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (12.6 mg, 44％)을 수득하였다. LC-MS m/z 577 (M+H)+.
실시예 155
N-시클로프로필-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00297
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디 플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 시클로프로필아민 (6.9 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (13.5 mg, 48％)을 수득하였다. LC-MS m/z 561 (M+H)+.
실시예 156
N-(시아노메틸)-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00298
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 아미노아세토니트릴 (9.3 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (9.1 mg, 33％)을 수득하였다. LC-MS m/z 560 (M+H)+.
실시예 157
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디 플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00299
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 글리신아미드 (11.1 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (9 mg, 31％)을 수득하였다. LC-MS m/z 578 (M+H)+.
실시예 158
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00300
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (26 mg, 0.05 mmol)에 HBTU (28 mg, 0.075 mmol), 트리에틸아민 (21.1 ㎕, 0.15 mmol) 및 N1-메틸글리신아미드 (12.5 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (9 mg, 30％)을 수득하였다. LC-MS m/z 592 (M+H)+.
실시예 159
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-3-피리디닐벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00301
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.3 mg, 0.06 mmol)에 HBTU (27.3 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민 (16.9 ㎕, 0.12 mmol) 및 3-아미노피리딘 (11.3 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (3.3 mg, 9％)을 수득하였다. LC-MS m/z 598 (M+H)+.
실시예 160
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00302
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.3 mg, 0.06 mmol)에 HBTU (27.3 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민 (16.9 ㎕, 0.12 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (8.64 ㎕, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (10 mg, 27％)을 수득하였다. LC-MS m/z 615 (M+H)+.
실시예 161
N-시클로프로필-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00303
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.3 mg, 0.06 mmol)에 HBTU (27.3 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민 (16.9 ㎕, 0.12 mmol) 및 시클로프로필아민 (6.24 ㎕, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (10 mg, 30％)을 수득하였다. LC-MS m/z 562 (M+H)+.
실시예 162
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸프로필)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00304
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.3 mg, 0.06 mmol)에 HBTU (27.3 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민 (16.9 ㎕, 0.12 mmol) 및 sec-부틸아민 (12.12 ㎕, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (3.2 mg, 9％)을 수득하였다. LC-MS m/z 577 (M+H)+.
실시예 163
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
163a) 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112007068859298-pct00305
디클로로메탄 (80 mL) 중 화합물 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.39 g, 3.9 mmol)에 4-메틸-1,4'-비피페리딘 (0.75 g, 5.85 mol) 및 트리에틸아민 (1.03 mL, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 밤새 교반하였다. 여과한 후에 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.904 g, 51％)을 수득하였다. LC-MS m/z 474 (M+H)+.
163b) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (GSK1080365A)
Figure 112007068859298-pct00306
디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 화합물 4-클로로-8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (47.5 mg, 0.1 mmol)에 6-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (38.4 mg, 0.15 mol), 탄산칼륨 (83 mg, 0.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4.6 mL, 0.005 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 15 분 동안 150 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축한 후에, DMSO (0.75 mL) 및 물 (0.25 mL)을 첨가하 였다. HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (39 mg, 68％)을 수득하였다. LC-MS m/z 574 (M+H)+.
163c) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00307
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 이소프로필아민 (7.03 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (16.4 mg, 48.5％)을 수득하였다. LC-MS m/z 615 (M+H)+.
실시예 164
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N,4-디메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00308
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페 리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 메틸아민 (41.3 ㎕, 0.0825 mmol, THF 중 2M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (7.2 mg, 22％)을 수득하였다. LC-MS m/z 587 (M+H)+.
실시예 165
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00309
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 디메틸아민 (41.3 ㎕, 0.0825 mmol, THF 중 2M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (11.5 mg, 35％)을 수득하였다. LC-MS m/z 601 (M+H)+.
실시예 166
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-프로필벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00310
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 프로필아민 (6.78 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (18.6 mg, 55％)을 수득하였다. LC-MS m/z 615 (M+H)+.
실시예 167
N-부틸-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00311
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 부틸아민 (8.19 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (18.7 mg, 55％)을 수득하였다. LC-MS m/z 629 (M+H)+.
실시예 168
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(2-메틸프로필)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00312
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 이소부틸아민 (8.28 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (18.4 mg, 53％)을 수득하였다. LC-MS m/z 629 (M+H)+.
실시예 169
N-시클로펜틸-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00313
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 시클로펜탄아민 (8.15 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (16.9 mg, 48％)을 수득하였다. LC-MS m/z 641 (M+H)+.
실시예 170
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(1,1-디메틸에틸)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00314
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 t-부틸아민 (8.71 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화 합물 (17.6 mg, 51％)을 수득하였다. LC-MS m/z 629 (M+H)+.
실시예 171
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(2,2-디메틸에틸)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00315
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 2,2-디메틸-1-프로판아민 (8.65 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (17.8 mg, 50％)을 수득하였다. LC-MS m/z 643 (M+H)+.
실시예 172
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00316
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (6.56 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (24.6 mg, 68％)을 수득하였다. LC-MS m/z 655 (M+H)+.
실시예 173
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-에틸-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00317
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 에틸아민 (41.3 ㎕, 0.0825 mmol, THF 중 2M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중 화시켜 표제 화합물 (26.2 mg, 78％)을 수득하였다. LC-MS m/z 601 (M+H)+.
실시예 174
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00318
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (7.92 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (26.4 mg, 72％)을 수득하였다. LC-MS m/z 667 (M+H)+.
실시예 175
N-시클로부틸-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00319
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 시클로부탄아민 (7.04 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (24.8 mg, 72％)을 수득하였다. LC-MS m/z 627 (M+H)+.
실시예 176
N-(시클로프로필메틸)-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00320
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 1-시클로프로필메탄아민 (7.15 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (6.2 mg, 18％)을 수득하였다. LC-MS m/z 627 (M+H)+.
실시예 177
3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(2-플루오로에틸)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00321
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (8.09 mg, 0.0825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (11.1 mg, 33％)을 수득하였다. LC-MS m/z 619 (M+H)+.
실시예 178
N-시클로프로필-3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00322
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (31.6 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 시클로프로필아민 (5.71 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (13.8 mg, 41％)을 수득하였다. LC-MS m/z 613 (M+H)+.
실시예 179
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
179a) 1,1-디메틸에틸 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00323
디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 화합물 4-클로로-2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (600 mg, 1.422 mmol)에 1,1-디메틸에틸 3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (542 mg, 2.132 mol), 탄산칼륨 (590 mg, 4.26 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (82 mg, 0.071 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 15 분 동안 150 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리하여 조 표제 화합물을 수득하였다.
179b) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure 112007068859298-pct00324
디클로로메탄 (1.5 mL, 23.3 mmol) 중 조 화합물 1,1-디메틸에틸 3-[2-{[3-(디에틸아미노)-프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸벤조에이트 트리플루오로아세테이트에 TFA (0.703 mL, 9.5 mmol) 및 트리에틸실란 (0.281 mL, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (301 mg, 40％, 2 단계 수율)을 수득하였다. LC-MS m/z 540 (M+H)+.
179c) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00325
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디 플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸벤조산 트리플루오로아세테이트 (30 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 이소프로필아민 (7.03 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (19.3 mg, 60％)을 수득하였다. LC-MS m/z 581 (M+H)+.
실시예 180
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-N,4-디메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00326
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸벤조산 (30 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 메틸아민 (41.5 ㎕, 0.0825 mmol, THF 중 2M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (9.6 mg, 31.5％)을 수득하였다. LC-MS m/z 553 (M+H)+.
실시예 181
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸-N-프로필벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00327
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸벤조산 (30 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 프로필아민 (6.78 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (18.7 mg, 58％)을 수득하였다. LC-MS m/z 581 (M+H)+.
실시예 182
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00328
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디 플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸벤조산 (30 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (7.92 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (20.1 mg, 58％)을 수득하였다. LC-MS m/z 633 (M+H)+.
실시예 183
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00329
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸벤조산 (30 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 2-아미노티오졸 (8.26 mg, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (15.6 mg, 46％)을 수득하였다. LC-MS m/z 622 (M+H)+.
실시예 184
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸-N-페닐벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00330
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸벤조산 (30 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 아닐린 (7.51 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (14.1 mg, 42％)을 수득하였다. LC-MS m/z 615 (M+H)+.
실시예 185
N-시클로프로필-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00331
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메 틸벤조산 (30 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 시클로프로필아민 (5.71 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (20 mg, 60％)을 수득하였다. LC-MS m/z 579 (M+H)+.
실시예 186
N-시클로펜틸-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00332
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸벤조산 (30 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 시클로펜탄아민 (8.15 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (18.2 mg, 56％)을 수득하였다. LC-MS m/z 607 (M+H)+.
실시예 187
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소- 7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(1,1-디메틸에틸)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00333
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸벤조산 (30 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 t-부틸아민 (8.71 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (14.8 mg, 46％)을 수득하였다. LC-MS m/z 595 (M+H)+.
실시예 188
4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-프로필벤즈아미드
188a) 4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산
Figure 112007068859298-pct00334
디옥산 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중 화합물 4-클로로-2-{[3-(디에틸아미노)프로 필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (168.75 mg, 0.40 mmol)에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (148.85 mg, 0.60 mol), 탄산칼륨 (208 mg, 1.20 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (23 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 15 분 동안 150 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 이를 DMSO (0.75 mL) 및 물 (0.25 mL)과 혼합하였다. HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (147 mg, 72％)을 수득하였다. LC-MS m/z 508 (M+H)+.
188b) 4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-프로필벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00335
DMF (0.5 mL) 중 화합물 4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산 (28 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 프로필아민 (6.78 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (16.1 mg, 53％)을 수득하였다. LC-MS m/z 549 (M+H)+.
실시예 189
4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00336
DMF (0.5 mL) 중 화합물 4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산 (28 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 이소프로필아민 (7.03 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (16.1 mg, 53％)을 수득하였다. LC-MS m/z 549 (M+H)+.
실시예 190
N-시클로프로필-4-(2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00337
DMF (0.5 mL) 중 화합물 4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산 (28 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 시클로프로필아민 (5.71 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (17.8 mg, 59％)을 수득하였다. LC-MS m/z 547 (M+H)+.
실시예 191
4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00338
DMF (0.5 mL) 중 화합물 4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산 (28 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (7.92 ㎕, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (15.8 mg, 48％)을 수득하였다. LC-MS m/z 601 (M+H)+.
실시예 192
4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00339
DMF (0.5 mL) 중 화합물 4-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산 (28 mg, 0.055 mmol)에 HBTU (25 mg, 0.066 mmol), 트리에틸아민 (15.5 ㎕, 0.11 mmol) 및 2-아미노티아졸 (8.26 mg, 0.0825 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (5.8 mg, 18％)을 수득하였다. LC-MS m/z 590 (M+H)+.
실시예 193
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-메틸벤즈아미드
193a) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산 (GSK1120344A)
Figure 112007068859298-pct00340
디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 화합물 4-클로로-2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (210.5 mg, 0.50 mmol)에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (125 mg, 0.75 mol), 탄산칼륨 (210 mg, 1.20 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 15 분 동안 150 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축한 후에 DMSO (0.75 mL) 및 물 (0.25 mL)과 혼합하였다. HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물 (467 mg, 32％)을 수득하였다. LC-MS m/z 508 (M+H)+.
193b) 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-메틸벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00341
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산 (30 mg, 0.06 mmol)에 HBTU (27 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민 (16.9 ㎕, 0.12 mmol) 및 메틸아민 (45 ㎕, 0.09 mmol, THF 중 2M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (9.6 mg, 31％)을 수득하였다. LC-MS m/z 521 (M+H)+.
실시예 194
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-프로필벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00342
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산 (30 mg, 0.06 mmol)에 HBTU (27 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민 (16.9 ㎕, 0.12 mmol) 및 프로필아민 (7.40 ㎕, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (20.8 mg, 63％)을 수득하였다. LC-MS m/z 549 (M+H)+.
실시예 195
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00343
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산 (30 mg, 0.06 mmol)에 HBTU (27 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민 (16.9 ㎕, 0.12 mmol) 및 이소프로필아민 (7.67 ㎕, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화 합물 (20.5 mg, 62％)을 수득하였다. LC-MS m/z 549 (M+H)+.
실시예 196
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00344
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산 (30 mg, 0.06 mmol)에 HBTU (27 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민 (16.9 ㎕, 0.12 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (8.64 ㎕, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (20 mg, 55.5％)을 수득하였다. LC-MS m/z 601 (M+H)+.
실시예 197
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00345
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산 (30 mg, 0.06 mmol)에 HBTU (27 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민 (16.9 ㎕, 0.12 mmol) 및 2-아미노티아졸 (9.01 ㎕, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (20.5 mg, 58％)을 수득하였다. LC-MS m/z 590 (M+H)+.
실시예 198
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-페닐벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00346
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산 (30 mg, 0.06 mmol)에 HBTU (27 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민 (16.9 ㎕, 0.12 mmol) 및 아닐린 (8.21 ㎕, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (17.2 mg, 49％)을 수득하였다. LC-MS m/z 583 (M+H)+.
실시예 199
3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-N-(1,1-디메틸에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00347
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산 (30 mg, 0.06 mmol)에 HBTU (27 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민 (16.9 ㎕, 0.12 mmol) 및 t-부틸아민 (9.54 ㎕, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (17.4 mg, 52％)을 수득하였다. LC-MS m/z 563 (M+H)+.
실시예 200
N-시클로펜틸-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00348
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산 (30 mg, 0.06 mmol)에 HBTU (27 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민 (16.9 ㎕, 0.12 mmol) 및 시클로펜탄아민 (8.91 ㎕, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (6.0 mg, 17％)을 수득하였다. LC-MS m/z 575 (M+H)+.
실시예 201
N-시클로프로필-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00349
DMF (0.5 mL) 중 화합물 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]벤조산 (30 mg, 0.06 mmol)에 HBTU (27 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민 (16.9 ㎕, 0.12 mmol) 및 시클로프로필아민 (6.24 ㎕, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA로 HPLC에 의해 분리한 후에 SPE 아민 카트리지로 중화시켜 표제 화합물 (15 mg, 46.6％)을 수득하였다. LC-MS m/z 547 (M+H)+.
실시예 202
1,1-디메틸에틸 (2-{[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-{[(2-페닐에틸)아미노]카르보닐}페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}에틸)메틸카르바메이트
202a) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00350
디클로로메탄 (5 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸벤조산 (220 mg, 0.50 mmol)의 용액에 (2-페닐에틸)아민 (69.1 ㎕, 0.55 mmol), EDC (105 mg, 0.55 mmol), HOBt (6.8 mg, 0.05 mmol) 및 Et3N (281 ㎕, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 202 mg (74％)을 수득하였다.
202b) 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드
Figure 112007068859298-pct00351
디클로로메탄 (7 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소- 7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드 (200 mg, 0.369 mmol)의 용액에 m-CPBA (86.1 mg, 0.553 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물 157 mg (76％)을 수득하였다.
202c) 1,1-디메틸에틸 (2-{[8-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-메틸-5-{[(2-페닐에틸)아미노]카르보닐}페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노}에틸)메틸카르바메이트
Figure 112007068859298-pct00352
디클로로메탄 (11 mL) 중 3-[8-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-메틸-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드 (156 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 (2-아미노에틸)메틸카르바메이트 (75 ㎕, 0.42 mmol) 및 트리에틸아민 (78.7 ㎕, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에 플래쉬 크로마토그래프에 적용하여 표제 화합물 147 mg (79％)을 수득하였다.
Figure 112007068859298-pct00353
치료 방법
화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII, VIIIa, IX, IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체는 포유동물의 세포, 예컨대 단핵세포 및/또는 대식세포 등에 의한 과도한 또는 상향조절된 사이토킨 생성에 의해 악화되거나 유발되는 인간 또는 다른 포유동물의 임의의 질환 상태의 예방적 또는 치유적 처치를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 목적에 있어서, 화학식 I 및 Ia, II 및 IIa, III 및 IIIa, IV 및 IVa, V 및 Va, VI, VIa 내지 VIi, VIII, VIIIa, IX, IXa, A, A1, B 및 B1의 화합물은 모두 달리 지시되지 않는 한 화학식 I의 화합물로 지칭될 것이다.
화학식 I의 화합물은 전-염증성 사이토킨, 예컨대 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF를 억제할 수 있어 치료에 사용된다. IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF는 매우 다양한 세포 및 조직에 영향을 미치며, 상기 사이토킨 뿐만 아니라 다른 백혈구-유래의 사이토킨도 매우 다양한 질환 상태 및 증상의 중요한 필수 염증 매개인자이다. 이러한 전-염증성 사이토킨의 억제는 상기 다수의 질환 상태를 제어, 감소 및 완화시키는데 유익하다.
따라서, 본 발명은 사이토킨의 저해에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 사이토킨 매개성 질환의 치료 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 유도가능한 전-염증성 단백질, 예컨대 COX-2 (또한 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2(PGHS-2)와 같은 다수의 다른 명칭으로도 지칭 됨)를 억제할 수 있어 치료에 사용된다. 이러한 시클로옥시게나제(CO) 경로의 전-염증성 지질 매개인자는 유도가능한 COX-2 효소에 의해 생성된다. 따라서, 아라키톤산 (예컨대, 프로스타글란딘)으로부터 유래된 생성물을 담당하는 COX-2를 조절하는 것은 매우 다양한 세포에 영향을 미치며, 조직은 매우 다양한 질환 상태 및 증상의 중요한 필수 염증성 매개인자이다. COX-1의 발현은 화학식 I의 화합물에 의해 영향을 받지 않는다. 이러한 COX-2의 선택적인 억제는 세포보호 효과에 필수적인 프로스타글란딘을 억제하여 COX-1의 억제와 관련된 궤양형성 가능성을 완화 또는 감소시킬 수 있다. 따라서, 상기 전-염증성 매개인자의 억제는 다수의 상기 질환 상태를 제어, 감소 또는 완화시키는데 유익하다. 특히, 상기 염증성 매개인자, 특히 프로스타글란딘은 통증, 예컨대 통증 수용체의 감작화, 또는 부종과 관련이 있다. 따라서, 상기 통증 관리 측면은 신경근육통, 두통, 암 통증 및 관절염 통증의 치료를 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 또는 다른 포유동물에서 COX-2 효소의 합성을 억제함으로써 예방 또는 치료에 사용된다.
따라서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, COX-2의 합성을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 인간 또는 다른 포유동물에서 COX-2 효소의 합성을 억제함으로써 예방 처치하는 방법을 제공한다.
특히, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 또는 다른 포유동물에서 상기 포유동물의 세포 (예컨대, 단핵세포 및/또는 대식세포 등)에 의 한 과도한 또는 상향조절된 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 생성에 의해 악화되거나 유발되는 임의의 질환 상태의 예방 또는 치료에 사용된다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 IL-1의 생성의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-1의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
과도한 또는 상향조절된 IL-1의 생성이 질환의 악화 및/또는 유발과 관련되는 다수의 질환 상태가 존재한다. 이러한 질환 상태로는 류마티스성 관절염, 골관절염, 수막염, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중, 신경외상/폐쇄성 두부 손상, 졸중, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 다른 급성 또는 만성 염증성 질환 상태, 예컨대 내독소에 의해 유도된 염증성 반응 또는 염증성 장 질환, 결핵, 아테롬성 동맥경화증, 근육 퇴행증, 다발성 경화증, 악액질, 골 재흡수, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염 및 급성 활막염이 있다. 최근의 증거는 또한 당뇨병, 췌장 β 세포 질환 및 알츠하이머병에 대한 IL-1 활성과 관련된다.
CSBP 매개성 질환 상태의 치료에 있어서의 CSAID 억제제 화합물의 용도는 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병 (상기 언급된 바와 같음), 파킨슨병 및 다발성 경화증 등에서의 용도를 포함할 수 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
추가의 측면에서, 본 발명은 TNF의 생성의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 TNF의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
과도한 또는 상향조절된 TNF의 생성은 다수의 질환의 매개 또는 악화와 관련 이 있으며, 이러한 질환으로는 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 증상, 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐 염증성 질환 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 규폐증, 폐 유육종증, 골 재흡수 질환, 예컨대 골다공증, 심장, 뇌 및 신장 재관류 손상, 이식편-대-숙주 반응, 동종이식 거부반응, 감염, 예컨대 인플루엔자 감염에 의한 발열 및 근육통, 뇌염을 비롯한 뇌 감염 (HIV-유도된 형태 포함), 뇌성 말라리아, 수막염, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중, 감염 또는 악성 종양에 수반되는 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에 수반되는 악액질, AIDS, ARC (AIDS 관련 합병증), 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염 및 열병이 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 바이러스 감염의 치료에 유용하며, 이러한 바이러스는 TNF에 의한 상향조절에 민감하거나 TNF의 생체내 생성을 유도할 것이다. 본발명에서 치료 대상으로 고려되는 바이러스는 감염의 결과로 TNF를 생성하는 것, 또는 TNF 억제-화학식 I의 화합물에 의한 직접적 또는 간접적 (예컨대, 복제 감소에 의한) 억제에 민감한 것이다. 이러한 바이러스로는 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 사이토메갈로바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스 및 헤르페스류의 바이러스 (예컨대, 대상 포진 및 단순 헤르페스 바이러스 등)가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 감염된 포유동물에게 TNF 억제에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, IL-6 및 IL-8은 리노바이러스(HRV)에 감염된 동안 생성되며, 일반 감기 및 HRV 감염 관련 천식이 악화되는 병인으로 작용하는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p 840]; [Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p 1362]; [Grunberg et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 156, p 609] 및 [Zhu et al, J Clin. Invest (1996), 97:421]). 또한, 시험관내에서 폐 상피 세포가 HRV에 감염되면 IL-6 및 IL-8이 생성된다는 것이 입증되었다 (문헌 [Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96:549]). 상피 세포는 HRV의 1차 감염 부위를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 리노바이러스 감염과 관련된 염증을 감소시키는 치료 방법 (반드시 바이러스 자체에 직접 영향을 미칠 필요는 없음)이다.
화학식 I의 화합물은 또한 TNF의 생성의 억제를 필요로 하는 인간이 아닌 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 동물에서의 치유적 또는 예방적 처치를 위한 TNF 매개성 질환으로는 상기 언급된 바와 같은 질환 상태, 특히 바이러스 감염이 있다. 이러한 바이러스의 예로는 렌티바이러스 감염, 예컨대, 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나 바이러스 또는 마에디 바이러스, 또는 레트로바이러스 감염 (예컨대, 고양이 면역결핍 바이러스(FIV), 소 면역결핍 바이러스 또는 개과동물 면역결핍 바이러스, 또는 다른 레트로바이러스 감염 등)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
화학식 I의 화합물은 또한 사이토킨의 (예컨대, IL-1 또는 TNF 각각에 의한) 과도한 생성에 의해 매개 또는 악화되는 국소 질환 상태, 예컨대 염증성 관절, 습진, 건선 및 다른 염증성 피부 증상, 예컨대 태양광 화상; 염증성 안구 증상 (결막염 포함); 열병, 통증 및 염증과 관련된 다른 증상의 치료 또는 예방에 국소적으로 사용될 수 있다. 또한, 치주 질환이 국소 및 전신에서의 사이토킨 생성과 관련이 있다. 따라서, 치은염 및 치주염과 같은 치과 질환에서 사이토킨 생성과 관련된 염증을 제어하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 다른 측면을 구성한다.
화학식 I의 화합물은 또한 IL-8 (인터루킨-8, NAP)의 생성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 IL-8의 생성의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-8의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
과도한 또는 상향조절된 IL-8의 생성이 질환의 악화 및/또는 유발과 관련되는 다수의 질환 상태가 존재한다. 이러한 질환은 광범위한 호중구 침윤을 특징으로 하며, 예컨대 건선, 염증성 장 질환, 천식, 심장, 뇌 및 신장 재관류 손상, 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전증 및 사구체신염이 있다. 상기 질환은 모두 염증성 부위에 대한 호중구의 주화성을 담당하는 IL-8 생성의 증가와 관련된다. 다른 염증성 사이토킨 (IL-1, TNF 및 IL-6)과는 달리, IL-8은 호중구 주화성 및 활성화를 촉진시키는 독특한 활성을 나타낸다. 따라서, IL-8 생성의 억제는 호중구 침윤을 직적접으로 감소시킬 것이다.
화학식 I의 화합물은 사이토킨, 특히 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 생성을 억제하여 이들의 수준을 정상 수준으로, 또는 일부 경우에는 정상 수준 아래로 하향조절함으로써 질환 상태를 경감 또는 예방하기에 충분한 양으로 투여된다. 본 발명에 있어서, IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 비정상적인 수준은, 예를 들어 (i) 1 pg/ml 이상의 유리 (세포에 결합되지 않은) IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 수준; (ii) 임의의 세포 관련 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF; 또는 (iii) IL-1 , IL-6, IL-8 또는 TNF가 각각 생성되는 세포 또는 조직에서 기저 수준보다 높은 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF mRNA의 존재로 구성된다.
화학식 I의 화합물이 사이토킨, 특히 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF의 억제제라는 발견은 본원에 기재된 시험관내 분석에서 화학식 I의 화합물이 IL-1, IL-8 및 TNF의 생성에 미치는 효과에 기초한 것이다.
본원에 사용된 용어 "IL-1 (IL-6, IL-8 또는 TNF)의 생성의 억제"는
a) 인간에서 사이토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 모든 세포 (단핵세포 또는 대식세포 등 포함)에 의한 사이토킨의 방출을 억제함으로써 정상 수준 또는 정상 수준 아래로 감소시키는 것;
b) 인간에서 사이토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 게놈 수준에서 정상 수준 또는 정상 수준 아래로 하향조절하는 것;
c) 번역후 사건으로서 사이토킨 (IL-1 , IL-6, IL-8 또는 TNF)의 합성을 직접 억제함으로써 하향조절하는 것; 또는
d) 인간에서 사이토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 번역 수준에서 정상 수준 또는 정상 수준 아래로 하향조절하는 것
을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "TNF 매개성 질환 또는 질환 상태"는 TNF 자체의 생성에 의해, 또는 TNF로부터 유래된 다른 모노카인, 예컨대 IL-1, IL-6 또는 IL-8 등의 방출에 의해 TNF가 작용하는 임의의 모든 질환 상태를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 IL-1이 주요 성분이고 TNF에 대한 반응에서 분비되거나 그의 생성 또는 작용이 악화되는 질환 상태가 TNF에 의해 매개되는 질환 상태로 여겨질 것이다.
본원에 사용된 용어 "사이토킨"은 세포의 기능에 영향을 미치는 임의의 분비된 폴리펩티드를 나타내며, 이는 면역반응, 염증성 반응 또는 조혈반응에서 세포들 사이의 상호작용을 조절하는 분자이다. 사이토킨은 이들을 생성하는 세포와는 무관하게 모노카인 및 림포카인 등을 포함한다. 예를 들면, 모노카인은 일반적으로 대식세포 및/또는 단핵세포와 같은 단일핵 세포에 의해 생성 및 분비되는 것으로 나타낸다. 그러나, 다수의 다른 세포, 예컨대 자연 살해 세포, 섬유아세포, 호염기성백혈구, 호중구, 내피 세포, 뇌 성상세포, 골수 간질 세포, 표피 케라티노사이트 및 B-림프구도 또한 모노카인을 생성한다. 림포카인은 일반적으로 림프구 세포에 의해 생성되는 것으로 나타낸다. 사이토킨의 예로는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 및 종양 괴사 인자-β(TNF-β)가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "사이토킨 저해" 또는 "사이토킨 억제량"은 과도한 또는 상향조절된 사이토킨의 생성에 의해 악화 또는 유발되는 질환 상태의 예방 또는 치료를 위해 환자에게 투여되었을 때 사이토킨의 생체내 수준을 정상 수준 또는 정상 수준 아래로 감소시키는데 유효한 화학식 I의 화합물의 양을 나타낸다.
본원에 사용된 어구 "HIV-감염된 인간의 치료에 사용하기 위한, 사이토킨의 억제" 중에 언급된 사이토킨은 (a) T 세포 활성화, 및/또는 활성화된 T 세포-매개성 HIV 유전자의 발현 및/또는 복제의 개시 및/또는 유지, 및/또는 (b) 임의의 사이토킨-매개성 질환 관련 징후, 예컨대 악액질 또는 근육 퇴행증과 관련된 사이토킨이다.
TNF-β (또한, 림포톡신으로 공지되어 있음)가 TNF-α (또한, 카켁틴으로 공지되어 있음)와 밀접한 구조 상동성을 갖고, 이들이 각각 유사한 생물학적 반응을 유도하고 동일한 세포 수용체에 결합하기 때문에, TNF-α 및 TNF-β는 둘 모두 본 발명의 화합물에 의해 억제되며, 따라서 이들은 본원에서 달리 구체적으로 설명하지 않는 한 "TNF"로 통칭한다.
다수의 MAP 키나제 족 (다르게는 CSBP, p38 또는 RK로 지칭됨)은 여러 실험실에서 개별적으로 동정되었다. 광범위한 자극, 예컨대 물리화학적 스트레스, 및 지질다당류 또는 전-염증성 사이토킨 (예컨대, 인터루킨-1 및 종양 괴사 인자)으로의 처치에 의해 자극시켰을 때 이중 인산화를 통한 상기 신규한 단백질 키나제의 활성화가 상이한 세포계에서 관찰되었다. 본 발명의 사이토킨 생합성 억제제, 화학식 I의 화합물이 CSBP/p38/RK 키나제 활성의 효과적이고 선택적인 억제제인 것으로 결정되었다. 일부 화학식 I의 화합물이 화합물을 효소 또는 세포와 예비인큐베이션시킨 경우에 개선된 겉보기 IC50 값을 나타내는 저속 결합 및/또는 저속 해리의 동역학에 의해 p38 키나제를 가역적이고 시간-의존적으로 억제하는 것으로 나타났다. 상기 저속의 단단한 결합 특성이 상기 화합물의 향상된 시험관내 및 생체내 효능에 기여할 수 있다.
이들 억제제는 염증성 반응과 관련된 신호전달 경로를 결정하는 것을 돕는다. 특히, 최초로 정의된 신호 변환 경로는 대식세포에서의 사이토킨 생성에 있어 지질다당류의 작용에 대해 규명될 수 있다. 이미 언급된 질환 이외에도, 졸중, 신경외상, 심장 및 신장 재관류 손상, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 우회 이식(CABG) 수술, 만성 신부전증, 혈관신생 및 관련 과정, 예컨대 암, 혈전증, 사구체신염, 당뇨병 및 췌장 β 세포, 다발성 경화증, 근육 퇴행증, 습진, 건선, 태양광 화상 및 결막염의 치료가 또한 포함된다.
이후에, CSBP 억제제를 다수의 동물 모델에서 소염 활성에 대해 시험하였다. 사이토킨 억제제의 독특한 활성을 밝혀내기 위해 시클로옥시게나제 억제제에 대해 비교적 민감하지 않은 모델 시스템을 선택하였다. 상기 억제제는 다수의 상기 생체내 연구에서 유의한 활성을 나타내었다. 가장 주목할 만한 것은 콜라겐-유도된 관절염 모델에서의 효과 및 내독성 쇼크 모델에서의 TNF 생성에 대한 억제 효과이다. 최근 연구에서, TNF의 혈장 수준의 감소는 생존률과 관련되고, 내독성 쇼크에 대한 보호는 사망률과 관련된다. 또한, 래트 태아 장골 기관 배양 시스템에서 골 재흡수를 억제하는데 효과적인 화합물이 매우 중요하다 (문헌 [Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412]; [Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61]; [Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538]; [Lee et al., (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170]).
부적절한 혈관신생 요소를 나타내는 만성 질환은 다양한 안구 신혈관 형성 증상, 예컨대 당뇨병성 망막증 및 황반 변성이다. 과도한 또는 증가된 혈관 증폭 현상이 나타나는 다른 만성 질환은 종양 성장 및 전이, 아테롬성 동맥경화증, 및 특정 관절염 증상이다. 따라서, CSBP 키나제 억제제는 상기 질환 상태에서 혈관신생 성분을 차단하는데 유용할 것이다.
본원에 사용된 용어 "과도한 또는 증가된 구조상 부적절한 혈관신생의 증폭"은 혈관종 및 안구 질환을 특징으로 하는 질환을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "부적절한 혈관신생"은 예컨대 암, 전이, 관절염 및 아테롬성 동맥경화증에서 발생하는 조직 증폭을 수반하는 소포 증폭을 특징으로 하는 질환을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
따라서, 본 발명은 CSBP 키나제 매개성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 (바람직하게는 인간)에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 CSBP 키나제 매개성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료에 사용하기 위해 통상적으로 표준 제약 실무에 따라 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 독성을 나타내지 않는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관 한 것이다.
화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 이들을 혼입시킨 제약 조성물은 편리하게는 약물 투여에 통상적으로 사용되는 임의의 경로, 예를 들면 경구, 국소, 비경구 또는 흡입 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상적인 절차에 따라 화학식 I의 화합물을 표준 제약 담체와 합하여 제조된 통상적인 투여 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 공지된 제2의 치료상 활성 화합물과 함께 통상적인 투여법으로 투여될 수 있다. 이러한 절차는 적절하게는 원하는 제제로 성분을 혼합, 과립화 및 압착시키거나 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 형태 및 특징은 혼합되는 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 공지된 가변요인에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다. 담체(들)은 제제의 다른 성분들과 혼용가능해야 하고 그의 수혜자에게 유해한 영향을 미치지 않아야 한다는 측면에서 "허용되는" 것이어야 한다.
사용되는 제약 담체는, 예를 들면 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게는, 담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노-스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다.
매우 다양한 제약 형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고체 담체가 사용되는 경우, 제제는 정제이거나, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 삽입된 것이 거나, 또는 트로키 또는 로젠지 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 매우 광범위하게 달라질 것이나, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 1 g이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액, 예컨대 앰풀 또는 비수성 액체 현탁액 형태일 것이다.
화학식 I의 화합물은 국소 투여 경로, 즉 비-전신성 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 이는 화학식 I의 화합물을 표피 또는 구강 외부에 적용하는 것 및 상기 화합물을 귀, 눈 및 코에 점적하는 것을 포함하며, 이들은 상기 화합물이 혈류에 상당량 유입되지 않도록 한다. 이와 달리, 전신성 투여는 경구, 정맥내, 복막내 및 근육내 투여를 나타낸다.
국소 투여에 적합한 제제로는 염증 부위에서 피부를 통해 침투시키기에 적합한 액체 또는 반액체 제제, 예컨대 리니먼트, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기 적합한 점적제가 있다. 국소 투여시, 활성 성분은 제제의 중량을 기준으로 0.001 내지 10 중량/중량％, 예를 들면 1 내지 2 중량/중량％로 포함될 수 있다. 그러나, 이는 제제의 중량을 기준으로 10 중량/중량％까지 포함될 수 있으며, 바람직하게는 5 중량/중량％ 미만, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1 중량/중량％로 포함될 것이다.
본 발명에 있어서 로션은 피부 또는 눈에 적용하기 적합한 것을 포함한다. 점안 로션은 임의로 살균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있으며, 점안제 제조 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 피부에 적용하기 위한 로션 또는 리니먼트는 또한 피부를 빠르게 건조시키고 냉각시키는 물질, 예컨대 알콜 또는 아세톤, 및/또는 습윤제, 예컨대 글리세롤 또는 오일, 예컨대 피마자유 또는 낙화생유를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 크림, 연고 또는 페이스트는 활성 성분의 외용 반고체 제제이다. 이들은 미분된 형태 또는 분말 형태의 활성 성분을 단독으로, 또는 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액 중에서 적합한 수단의 도움으로 유성 또는 비-유성 베이스와 혼합하여 제조할 수 있다. 베이스는 탄화수소, 예컨대 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누; 점액; 천연 오일, 예컨대 아몬드유, 옥수수유, 낙화생유, 피마자유 또는 올리브유; 양모지 또는 그의 유도체, 또는 지방 산, 예컨대 스테아르산 또는 올레산을 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 마크로겔과 함께 포함할 수 있다. 제제에는 임의의 적합한 표면 활성제, 예컨대 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체를 혼입시킬 수 있다. 현탁화제, 예컨대 천연 고무, 셀룰로스 유도체 또는 무기 물질, 예컨대 실리카성 이산화규소, 및 다른 성분, 예컨대 라놀린이 또한 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서 점안제는 멸균 수용액, 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있으며, 활성 성분을 살균제 및/또는 살진균제 및/또는 임의의 다른 적합한 보존제, 및 바람직하게는 표면 활성제와 함께 적합한 수용액에 용해시켜 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 용액을 여과에 의해 정화하고, 적합한 용기에 옮긴 다음 밀봉하고, 이를 고압멸균 방법에 의해 멸균시키거나 또는 30 분 동안 98 내지 100 ℃에 놓아 둘 수 있다. 별법으로, 용액을 여과에 의해 멸균시킨 후에 멸균 기술을 이용하여 용기에 옮길 수 있다. 점안제에 포함시키기 적합한 살균제 또는 살진균제의 예는 페닐머큐릭 니트레이트 또는 아세테이트 (0.002％), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01％) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01％)이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매로는 글리세롤, 묽은 알콜 및 프로필렌 글리콜이 있다.
화학식 I의 화합물은 비경구 투여 경로, 즉 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복막내 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여 형태 중 피하 및 근육내 투여 형태가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여 방법에 적절한 투여 형태는 통상적인 기술에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 흡입, 즉 비강내 및 경구 흡입 투여에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여 방법에 적절한 투여 형태, 예컨대 에어로졸 제제 및 계량 흡입기는 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 경구 흡입 또는 비강내 투여를 통해 전달된다. 이러한 투여에 적합한 투여 형태, 예컨대 에어로졸 제제 또는 계량 흡입기는 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
흡입에 의해 투여하는 경우, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로알칸, 예컨대 테트라플루오로에탄 또는 헵타플루오로프로판, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 외형으로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브 제공에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 적합한 분말 베이스 (예 컨대, 락토스 또는 전분)을 함유하는, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 (예를 들면, 젤라틴의) 캡슐 및 카트리지가 제제화될 수 있다.
흡입에 의해 폐에 국소 전달되는 건조 분말 조성물은, 예를 들면 흡입기 또는 취입기에 사용되는 (예를 들면, 젤라틴의) 캡슐 및 카트리지 또는 (예들 들면, 박판 알루미늄 호일의) 블리스터에 존재할 수 있다. 분말 블렌드 제제는 일반적으로 본 발명의 화합물 및 적합한 분말 베이스기 (담체/희석제/부형제 물질) 예컨대 단당류, 이당류 또는 다당류 (예를 들면, 락토스 또는 전분)의 흡입용 분말 혼합물을 함유한다. 락토스를 사용하는 것이 바람직하다.
각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 20 ㎍ 내지 10 mg의 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 임의로는 다른 치료상 활성 성분과 함께 함유할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 부형제 없이 존재할 수 있다.
적합하게는, 패킹/의약 분배기는 저장형 건조 분말 흡입기(RDPI), 다중투여용 건조 분말 흡입기(MDPI) 및 계량 흡입기(MDI)로 이루어진 군으로부터 선택된 유형이다.
저장형 건조 분말 흡입기(RDPI)는 건조 분말 형태의 다중 (계량되지 않은 투여량) 의약을 포함하고 저장소로부터 전달 위치까지의 의약 투여량을 계량하는 수단을 포함하기 적합한 저장형 팩을 갖는 흡입기를 의미한다. 계량 수단은 예를 들면 저장소로부터 의약을 컵에 충전시킬 수 있는 제1 위치로부터 계량된 의약 투여량을 환자에게 흡입에 의해 투여할 수 있는 제2 위치까지 이동할 수 있는 계량 컵을 포함할 수 있다.
다중투여용 건조 분말 흡입기(MDPI)는 소정의 다중투여량 (또는 그의 일부)의 의약을 함유 (다르게는 운반)하는 다중투여용 팩에 포함된 건조 분말 형태의 의약을 분배하기 적합한 흡입기를 의미한다. 바람직한 측면에서, 담체는 블리스터 팩 형태를 갖지만, 이는 또한 예를 들면 캡슐-기재의 팩 형태 또는 프린팅, 페인팅 및 진공 밀봉을 비롯한 임의의 적합한 공정에 의해 의약에 적용되는 담체를 포함할 수 있다.
다중투여 전달의 경우, 제제는 미리 계량되거나 (예를 들면, 디스커스(Diskus), (GB 2242134, 미국 특허 6,632,666, 5,860,419, 5,873,360 및 5,590,645 참조) 또는 디스크할러(Diskhaler) (GB 2178965, 2129691 및 2169265, 미국 특허 4,778,054, 4,811,731, 5,035,237 참조), 상기 문헌의 개시문은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨), 사용시에 계량될 수 있다 (예를 들면, 터부할러(Turbuhaler) (EP 69715 참조) 또는 미국 특허 6,321,747에 기재된 장치, 상기 문헌의 개시문은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨).
디스커스(Diskus) 흡입 장치는 그 길이 구간에 따라 이격된 다수의 오목부를 갖는 베이스 시트 및 이를 필링가능하게 밀폐시키는 덮개 시트로부터 형성된 연장 스트립을 포함하여 각각 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 바람직하게는 락토스와 함께 함유하는 흡입용 제제를 갖는 다수의 저장용기를 한정한다. 바람직하게는, 스트립은 롤에 감기에 충분한 가용성을 갖는다. 덮개 시트 및 바닥 시트는 바람직하게는 서로에 대해 밀폐되지 않은 유도 말단부를 가질 것이며, 이들 유도 말단부 중 하나 이상이 감는 장치에 부착되도록 구성된다. 또한, 바람직하게는 바닥 및 덮개 사이 의 밀폐 봉인은 이들의 전체 너비에 걸쳐 확장된다. 덮개 시트는 바람직하게는 바닥 시트의 제1 말단으로부터 수직 방향으로 상기 바닥 시트로부터 벗겨낼 수 있다.
한 측면에서, 다중투여용 팩은 건조 분말 형태의 의약을 포장하기 위한 여러개의 블리스터를 포함하는 블리스터 팩이다. 블리스터는 통상적으로 이들로부터 의약을 용이하게 방출시키는 통상의 방식으로 정렬된다.
한 측면에서, 다중투여용 블리스터 팩은 원반형 블리스터 팩 상에서 일반적인 원형 방식으로 정렬된 다수의 블리스터를 포함한다. 다른 측면에서, 다중투여용 블리스터 팩은, 예를 들면 스트립 또는 테이프를 포함하는 연장된 형태이다.
한 측면에서, 다중투여용 블리스터 팩은 서로에 대해 필링가능하게 고정된 2개의 구성원 사이에 한정된다. 미국 특허 5,860,419, 5,873,360 및 5,590,645는 이와 같은 일반적인 유형의 의약 팩을 기재하고 있다. 상기 측면에서는 일반적으로 각각의 의약 투여량에 근접하기 위해 구성원을 필링하여 분리하는 필링 수단을 포함하는 개방부를 장치에 설치한다. 적합하게는, 장치는 필링가능한 구성원이 그 길이 구간에 따라 이격된 다수의 의약 저장용기를 한정하는 연장 시트인 경우에 사용하기 적합하며, 이 장치에는 차례로 각각의 저장용기를 표시하는 표시 수단이 장착되어 있다. 보다 바람직하게는, 장치는 시트 중 어느 하나가 다수의 포켓을 갖는 바닥 시트이고 다른 하나가 덮개 시트인 경우에 사용하기 적합하며, 이러한 장치에서는 각각의 포켓 및 인접한 덮개 시트의 일부가 저장용기들을 하나씩 한정하고, 개방부에서 덮개 시트와 바닥 시트를 잡아당겨 분리시키는 구동 수단이 포함되어 있다.
계량 흡입기(MDI)는 추진제-기재의 에어로졸 의약 제제를 함유하기 적합한 에어로졸 저장용기에 포함된 에어로졸 형태의 의약을 분배하기 적합한 의약 분배기를 의미한다. 에어로졸 저장용기에는 통상적으로 에어로졸 형태의 의약 제제를 환자에게 방출하는 계량 밸브, 예를 들면 슬라이드 밸브가 장착되어 있다. 에어로졸 저장용기는 일반적으로 저장용기가 고정되어 있는 경우에는 밸브를 누르거나 또는 밸브가 고정되어 있는 경우에는 저장용기를 눌러 개방시킬 수 있는 밸브에 의해 작동시켰을 때 미리 결정된 투여량의 의약을 전달하도록 설치되어 있다.
의약 저장용기가 에어로졸 저장용기인 경우, 밸브는 통상적으로 의약 에어로졸 제제를 밸브 본체로 진입시킬 수 있는 도입구, 에어로졸을 밸브 본체로부터 배출시킬 수 있는 배출구, 및 상기 배출구를 통해 방출되는 흐름을 제어할 수 있는 개폐 장치를 갖는 밸브 본체를 포함한다.
밸브는 개폐 장치가 봉합 고리 및 상기 봉합 고리에 의해 수용가능한 분배 통로를 갖는 밸브관을 포함하는 슬라이드 밸브일 수 있으며, 이 때 밸브관은 밸브 본체의 내부가 분배 통로에 의해 밸브 본체의 외부와 소통하는 밸브-폐쇄 위치로부터 밸브-개방 위치까지의 고리 내에서 활주 이동할 수 있다.
통상적으로, 밸브는 계량 밸브이다. 계량 부피는 통상적으로 10 내지 100 ㎕, 예컨대 25 ㎕, 50 ㎕ 또는 63 ㎕이다. 적합하게는, 밸브 본체는 의약 제제를 계량하는 계량 챔버 및 도입구를 통해 계량 챔버로 유입되는 흐름을 제어할 수 있는 개폐 장치를 한정한다. 바람직하게는, 밸브 본체는 제2 도입구를 통해 계량 챔버와 소통되는 샘플링 챔버를 가지며, 이 때 상기 도입구는 개폐 장치에 의해 제어 할 수 있어 계량 챔버로 유입되는 의약 제제의 흐름을 조절할 수 있다.
밸브는 또한 챔버, 및 상기 챔버로 확장되고 분배 위치와 비-분배 위치 사이에서 챔버로 이동할 수 있는 밸브관을 갖는 "프리 플로우(free flow) 에어로졸 밸브'를 포함할 수 있다. 밸브관 및 챔버는 각각 이들 사이에서 계량된 부피가 한정되고, 비-분배 위치와 분배 위치 사이에서 이동하는 동안 밸브관이 순차적으로 (i) 프리 플로우 에어로졸 제제를 챔버에 유입시키고, (ii) 밸브관의 외부 표면과 챔버의 내부 표면 사이에서 가압 에어로졸 제제에 대한 폐쇄형 계량 부피를 한정하고, (iii) 계량된 부피가 배출 통로와 소통하여 계량된 부피의 가압 에어로졸 제제가 분배될 때까지 폐쇄형 계량 부피의 부피를 감소시키지 않고 챔버 내에서 폐쇄형 계량 부피로 이동하도록 하는 형태 및 내부 형태를 갖는다. 이러한 유형의 밸브는 미국 특허 5,772,085에 기재되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 비강내에 전달하는 것이 효과적이다.
효과적인 비강 제약 조성물을 제조하기 위해, 의약은 그의 약리학상 기능을 수행하는 비강 (표적 조직)의 모든 부분에 용이하게 전달되어야 한다. 또한, 의약은 비교적 오랜 기간 동안 표적 조직과 접촉된 상태를 유지하여야 한다. 의약을 표적 조직과 접촉된 상태로 좀 더 오랜 시간 동안 유지하는 경우, 의약은 비도 내에서 입자를 코로부터 제거하는 작용을 하는 힘에 저항할 수 있어야 한다. 이러한 힘 ('점막섬모 청소능(mucociliary clearance)'으로 지칭됨)은 코로부터 입자를 신속한 방식으로, 예를 들면 입자가 코에 진입한 시점으로부터 10 내지 30 분 이내에 제거하는데 매우 효과적인 것으로 알려져 있다.
비강 조성물에 요구되는 다른 특징은 사용자에게 불편을 초래하는 성분은 함유하지 않아야 하며, 만족스러운 안정성 및 저장수명 특성을 갖고, 오존 고갈물질과 같은 환경에 해로운 것으로 여겨지는 성분을 함유하지 않아야 한다는 것이다.
코에 투여되는 경우에 본 발명의 제제에 적합한 투여 처방은 환자가 깊게 흡입한 후에 비강이 깨끗하게 비워지도록 하는 것이다. 흡입하는 동안 제제는 한쪽 콧구멍을 손으로 누른 상태로 다른쪽 콧구멍에 적용될 것이다. 이어서, 이 절차를 다른쪽 콧구멍에 대해 반복한다.
본 발명의 제제를 비도에 적용하는 한 가지 수단은 예비압축 펌프를 이용하는 것이다. 가장 바람직하게는, 예비압축 펌프는 발로이스(Valois) SA에 의해 제작된 VP7 모델일 것이다. 이러한 펌프는 보다 적은 투여량이 적용될 수 있지 않는 한 충분한 힘이 적용될 때까지 제제를 방출하지 않기 때문에 유익할 수 있다. 예비압축 펌프의 다른 이점은 스프레이 분사가 효과적인 스프레이 분사에 필요한 역치 압력에 도달할 때까지 제제를 방출시키지 않는다는 것이다. 통상적으로, VP7 모델은 10 내지 50 ml의 제제를 보유할 수 있는 병을 사용할 수 있다. 각각의 스프레이는 통상적으로 50 내지 100 ㎕의 제제를 전달할 것이며; 이에 따라 VP7 모델은 적어도 100 계량 투여량을 제공할 수 있다.
흡입에 의해 폐에 국소 전달되는 스프레이 조성물은, 예를 들면 수용액 또는 현탁액으로, 또는 적합한 액화 추진제를 사용하여 가압 팩 (예컨대 계량 흡입기)으로부터 전달되는 에어로졸로 제제화할 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있으며, 일반적으로는 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 임의로 는 다른 치료상 활성 성분 및 적합한 추진제, 예컨대 플루오로탄소 또는 수소-함유 클로로플루오로탄소 또는 이들의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물과 함께 함유한다. 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체가 또한 추진제로 사용될 수 있다. 에어로졸 조성물은 부형제를 포함하지 않을 수 있으며, 임의로는 당업계에 공지된 추가의 제제화 부형제, 예컨대 계면활성제, 예를 들면 올레산 또는 레시틴, 및 공용매, 예를 들면 에탄올을 함유할 수 있다. 가압 제제는 일반적으로 밸브 (예를 들면, 계량 밸브)로 잠기며, 마우스피스(mouthpiece)가 장착된 작동기에 설치된 캐니스터 (예를 들면, 알루미늄 캐니스터)에 들어있을 것이다. 흡입 투여용 의약은 바람직하게는 제어된 입도를 갖는다. 기관지계에 흡입시키기 가장 적합한 입도는 일반적으로 1 내지 10 ㎛, 바람직하게는 2 내지 5 ㎛이다. 크기가 20 ㎛를 초과하는 입자는 일반적으로 흡입시켰을 때 소기도에 도달하기에는 너무 크다. 상기 입도를 달성하기 위해, 생성된 활성 성분의 입자 크기를 통상적인 수단, 예를 들면 미세화 방법에 의해 감소시킬 수 있다. 원하는 분획은 공기 분급에 의해 또는 체를 사용하여 분리할 수 있다. 적합하게는, 입자는 결정질 형태일 것이다. 락토스와 같은 부형제가 사용되는 경우, 부형제의 입도는 일반적으로 본 발명에서 흡입되는 의약 보다 훨씬 더 클 것이다. 부형제가 락토스인 경우, 이는 통상적으로 분쇄된 락토스 (85％ 이하의 락토스 입자가 60 내지 90 ㎛의 MMD를 갖고, 15％ 이상의 락토스 입자가 15 ㎛ 미만의 MMD를 가질 것임)로 존재할 것이다.
비강내 스프레이는 증점제, 완충염, 산 또는 알칼리 (pH 조정을 위함), 등장성 조정제 또는 항산화제와 같은 제제를 첨가하여 수성 또는 비-수성 비히클로 제제화할 수 있다.
분무기에 의해 흡입시키는 용액은 산 또는 알칼리, 완충염, 등장성 조정제 또는 항미생물제와 같은 제제를 첨가하여 수성 비히클로 제제화할 수 있다. 이들은 여과하거나 또는 고압멸균기에서 가열하여 멸균시킬 수 있거나, 또는 비-멸균 생성물로 존재할 수 있다.
적합하게는, 흡입에 의한 투여는 바람직하게는 호흡기 질환에 대한 대상 기관, 즉 폐를 표적으로 하며, 이러한 투여를 통해 환자에게 전달될 필요가 있는 투여량을 감소시킬 수 있다. 또한, 흡입에 의한 투여는 화합물이 전신에 노출되는 것을 감소시킴으로써 폐를 제외한 다른 부위에 화합물이 작용하지 않도록 할 수 있다.
화학식 I의 화합물에 대해 본원에 개시된 모든 사용 방법에 있어서, 일일 경구 투여 처방량은 바람직하게는 전체 체중을 기준으로 약 0.05 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 30 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 15 mg/kg일 것이며, 이는 매일 1회 이상 투여된다. 일일 비경구 투여 처방량은 전체 체중을 기준으로 약 0.1 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 30 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 15 mg/kg일 것이며, 이는 매일 1회 이상 투여된다. 일일 국소 투여 처방량은 바람직하게는 0.01 mg 내지 150 mg일 것이며, 이는 매일 1 내지 4회 투여된다. 일일 흡입 투여 처방량은 약 0.05 ㎍/kg 내지 약 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 ㎍/kg 내지 약 20 ㎍/kg일 것이며, 이는 매일 1회 이상 투여된다. 또한, 당업자라면 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최적의 양 및 개별 투여 간격이 치료하는 증상의 특성 및 정도, 투여 형태, 경로 및 부위, 및 치료하는 특정 환자에 따라 결정될 것이며, 이러한 최적의 조건은 통상적인 기술에 의해 결정될 수 있음을 인지하고 있을 것이다. 또한, 당업자는 이들이 통상적인 치료 결정 시험 방침을 이용하여 최적의 투여 방침, 즉 한정된 기간 동안 하루에 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 횟수를 확정할 수 있음을 이해하고 있을 것이다.
신규한 화학식 I의 화합물은 또한 CSBP/p38의 억제 또는 사이토킨 억제 또는 생성을 필요로 하는 인간이 아닌 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 특히, 동물에서 치료적 또는 예방적으로 처치하기 CSBP/p38 매개성 질환은 본원의 치료 방법 부분에서 언급된 것과 같은 질환 상태, 특히 바이러스 감염을 포함한다. 이러한 바이러스의 예로는 렌티바이러스 감염, 예컨대, 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나 바이러스 또는 마에디바이러스, 또는 레트로바이러스 감염 (예컨대, 고양이 면역결핍 바이러스 (FIV), 소 면역결핍 바이러스 또는 개과동물 면역결핍 바이러스, 또는 다른 레트로바이러스 감염 등)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 다른 측면은 일반 감기, 또는 인간 리노바이러스(HRV), 다른 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 또는 아데노바이러스에 의해 유발된 호흡기 바이러스 감염 의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 CBSP/p38 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 일반 감기, 또는 인간 리노바이러스(HRV), 다른 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 또는 아데노바이러스에 의해 유발된 호흡기 바이러스 감염을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 인플루엔자-유래된 폐렴의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 CBSP/p38 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 인플루엔자-유래된 폐렴의 예방을 비롯한 치료 방법이다.
본 발명은 또한 인간 리노바이러스(HRV), 다른 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 또는 아데노바이러스로의 바이러스 감염과 관련된 염증의 예방을 비롯한 치료에 있어서 CSBP/p38 키나제 억제제의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 인간에서 인간 리노바이러스(HRV), 다른 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 또는 아데노바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염을 치료하는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 천식 (상기 감염에 의해 유래됨), 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 중이염 및 부비강염을 악화시키는 호흡기 바이러스 감염에 관한 것이다. IL-8 또는 다른 사이토킨의 억제가 리노바이러스 처치에 유익할 수 있음이 알려져 있을 수 있지만, HRV 또는 일반 감기를 초래하는 다른 호흡기 바이러스 감염의 치료에 p38 키나제의 억제제를 사용하는 것은 신규한 것으로 여겨진다.
본원에서 치료되는 호흡기 바이러스 감염은 또한 이차성 세균 감염, 예컨대 중이염, 부비강염 또는 폐렴과 관련이 있음에 유의하여야 한다.
본원에 사용된 경우, 치료는 상기 감염에 걸리기 쉬운 집단을 치료하는데 사용하기 위한 예방법을 포함할 수 있다. 이는 또한 환자의 징후의 감소, 징후의 완화, 중증도의 감소, 발병률의 감소 또는 치료 결과를 개선시키는 임의의 다른 증상의 변화를 포함할 수 있다.
본원에서의 치료는 바이러스 유기체 자체를 직접 제거 또는 처치하는 것 뿐만 아니라 다른 질환 또는 질환의 징후, 예컨대 천식 (호흡기 바이러스 감염에 의해 유래됨), 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 중이염 및 부비강염을 악화시키는 호흡기 바이러스 감염의 치료를 포함한다는 것에 유의하여야 한다.
본 발명의 제제는 특히 상기 언급된 성분들 이외에도 해당 제제의 유형에 따라 당업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있는 것으로 이해해야 하며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 제약 제제는 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들면 소염제, 항-콜린성 제제 (특히 M1, M2, M1/M2 또는 M3 수용체 길항제), β2-아드레날린수용체 효능제, 항감염제 (예를 들면, 항생제, 항바이러스제) 또는 항히스타민제로부터 선택된 치료제와 함께 사용되거나 또는 이들을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를, 예를 들면 소염제 (예를 들면, 코르티코스 테로이드 또는 NSAID), 항콜린성 제제, β2-아드레날린수용체 효능제, 항감염제 (예를 들면, 항생제, 항바이러스제) 또는 항히스타민제로부터 선택된 1종 이상의 다른 치료상 활성 제제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다. 본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를 코르티코스테로이드 및/또는 항-콜린성 제제 및/또는 PDE-4 억제제와 함께 포함하는 조합물이다. 바람직한 조합물은 1 또는 2 종의 다른 치료제를 포함하는 것이다.
적절하게는 다른 치료 성분(들)을 염 (예를 들면, 알칼리 금속 또는 아민의 염 또는 산 부가염), 전구약물, 에스테르 (예를 들면, 저급 알킬 에스테르) 또는 용매화물 (예를 들면, 수화물) 형태로 사용하여 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특징 (예를 들면, 용해도)을 최적화시킬 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 적절하게는 치료 성분을 광학적으로 순수한 형태로 사용할 수 있음이 명백할 것이다.
본 발명의 한 적합한 조합물은 본 발명의 화합물을 β2-아드레날린수용체 효능제와 함께 포함한다.
β2-아드레날린수용체 효능제의 예로는 살메테롤 (라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체일 수 있음), 살부타몰, 포르모테롤, 살메파몰, 페노테롤 또는 테르부탈린 및 이들의 염, 예를 들면 살메테롤의 시나포에이트 염, 살부타몰의 술페이트 염 또는 유리 염기, 포르모테롤의 푸마레이트 염이 있다. 장기-작용성 β2-아드레날린수용체 효능제, 특히 살메테롤 또는 포르모테롤과 같이 24 시간 동안 치료 효과를 나타내는 것이 바람직하다.
적합한 장기-작용성 β2-아드레날린수용체 효능제는 WO 02/66422A, WO 02/270490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/037807, WO 04/037773, WO 04/037768, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 01/42193 및 WO 03/042160 (이들의 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다.
바람직한 장기-작용성 β2-아드레날린수용체 효능제는
3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀 ;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(시클로펜틸술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;
N-[2-히드록실-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[2-4-[[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]페닐]포름아미드, 및
N-2{2-[4-(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노페닐]에틸}-2-히드록시-2-(8-히드록시 -2(1H)-퀴놀리논-5-일)에틸아민이다.
적합한 소염제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 적합한 코르티코스테로이드는 경구 및 흡입용 코르티코스테로이드 및 소염 활성을 나타내는 이들의 전구약물이다. 그 예로는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일)에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르, 베클로메타손 에스테르 (예컨대, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르 (예컨대, 푸로에이트 에스테르), 트피암시놀론 아세토니드, 로플레포니드, 시클레소니드, (16α,17-[[(1R)-시클로헥실메틸렌]비스(옥시)]-11β,21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온), 부틱소코트 프로피오네이트, RPR-106541 및 ST-126가 있다. 바람직한 코르티코스테로이드로는 플루타카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S- 플루오로메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 보다 바람직하게는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르가 있다.
전이활성 보다 전이억제에 대한 선택성을 갖고, 조합 요법에 유용할 수 있는 글루코코르티코이드 작용을 갖는 비-스테로이드성 화합물은 WO 03/082827, WO 01/10143, WO 98/54159, WO 04/005229, WO 04/009016, WO 04/009017, WO 04/018429, WO 03/104195, WO 03/082787, WO 03/082280, WO 03/059899, WO 03/101932, WO 02/02565, WO 01/16128, WO 00/66590, WO 03/086294, WO 04/026248, WO 03/061651, WO 03/08277에 기재된 것을 포함한다.
적합한 소염제는 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAID)을 포함한다.
적합한 NSAID로는 나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 나트륨, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제 (예를 들면, 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 합성 억제제 (예를 들면, 몬텔루카스트), iNOS 억제제, 트립타제 및 엘라스타제 억제제, β2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 효능제 또는 길항제 (예를 들면, 아데노신 2a 효능제), 사이토킨 길항제 (예를 들면, 케모카인 길항제, 예컨대 CCR3 길항제) 또는 사이토킨 합성 억제제, 또는 5-리폭시게나제 억제제가 있다. 적합한 다른 β2-아드레날린수용체 효능제로는 살 메테롤 (예를 들면, 시나포에이트 형태임), 살부타몰 (예를 들면, 술페이트 또는 유리 염기 형태임), 포르모테롤 (예를 들면, 푸마레이트 형태임), 페노테롤 또는 테르부탈린 및 이들의 염이 있다. iNOS (유도가능한 산화질소 신타제 억제제)는 경구 투여에 바람직하다. 적합한 iNOS 억제제로는 WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 및 WO 99/62875에 개시된 것들이 있다. 적합한 CCR3 억제제로는 WO 02/26722에 기재된 것들이 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제와 함께 사용하는 것이다. 본 발명의 상기 측면에 유용한 PDE4-특이적인 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 알려져 있거나 PDE4 억제제로서 작용하는 것으로 발견된 임의의 화합물일 수 있으며, PDE4 억제제인 것만 해당되고 PDE4 뿐만 아니라 다른 PDE 족 구성원을 억제하는 화합물은 포함되지 않는다. 일반적으로, 롤리프람에 고친화도로 결합하는 PDE4 촉매 형태에 대한 IC50을 롤리프람에 저친화도로 결합하는 형태에 대한 IC50으로 나눈 IC50 비가 약 0.1 이상인 PDE4 억제제를 사용하는 것이 바람직하다. 본 개시문의 목적에 있어서, R 및 S 롤리프람에 저친화도로 결합하는 cAMP 촉매 부위를 "저친화성" 결합 부위 (LPDE 4)로 명명하고, 롤리프람에 고친화도로 결합하는 다른 형태의 상기 촉매 부위를 "고친화성" 결합 부위 (HPDE 4)로 명명한다. 상기 용어 "HPDE4"는 인간 PDE4를 지칭하는데 사용된 용어 "hPDE4"와 혼동해서는 안 된다.
IC50 결정 방법은 미국 특허 5,998,428 (상기 거명을 통해 본원에 일일이 열 거된 것처럼 본원에 포함됨)에 기재되어 있다. 또한, 상기 분석의 다른 설명에 대해 PCT 출원 WO 00/51599를 참조한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 PDE4 억제제는 유익한 치료율을 나타내는 화합물, 즉 효소가 롤리프람에 저친화도로 결합하는 형태인 cAMP 촉매 활성을 우선적으로 억제함으로써 겉보기에 롤리프람에 고친화도로 결합하는 형태의 억제와 관련된 부작용을 감소시키는 화합물일 것이다. 달리 말하자면, 이는 롤리프람에 고친화도로 결합하는 PDE4 촉매 형태에 대한 IC50을 롤리프람에 저친화도로 결합하는 형태에 대한 IC50으로 나눈 IC50 비가 약 0.1 이상인 화합물이다.
상기 기준을 보다 더 구체화하면, 본 발명에 사용되는 화합물은 IC50 비가 약 0.1 이상인 PDE4 억제제이며, 상기 비는 기질로 1 μM [3H]-cAMP을 사용하여 롤리프람에 저친화도로 결합하는 형태의 PDE4 촉매 활성을 억제하는 경우의 IC50 값에 대한 롤리프팜에 고친화도로 결합하는 형태의 PDE4로의 1 nM [3H]R-롤리프람의 결합과 경쟁하는 경우의 IC50 값의 비이다.
적합한 PDE 화합물은 시스 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]이며; 이들은 우선적으로 저친화도 결합 부위 에 결합하고 IC50 비가 0.1 이상인 화합물의 예이다.
관심 있는 다른 화합물로는 미국 특허 5,552,438 (1996년 9월 3일에 허여됨; 상기 특히 및 여기에 개시된 화합물은 상기 거명을 통해 본원에 모두 참고로 포함됨)에 열거된 화합물이 있다. 특히 관심있는 화합물은 미국 특허 5,552,438에 개시된 화합물, 즉 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산 (또한, 실로말라스트로 공지되어 있음) 및 그의 염, 에스테르, 전구약물 또는 천연 형태; AWD-12-281 (엘비온; elbion) (문헌 [Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst. P.98]; CAS 참조번호 247584020-9); 9-벤질아데닌 유도체 (NCS-613으로 등록됨) (INSERM); D-4418 (키로사이언스(Chiroscience) 및 쉐링-플루(Schering-Plough)); 벤조디아제핀 PDE4 억제제 (CI-1018로 지정됨) (PD-168787) (화이자(Pfizer) 소유); 벤조디옥솔 유도체 (교와 하꼬(Kyowa Hakko)의 WO 99/16766에 개시되어 있음); K-34 (교와 하꼬); V-11294A (나프; Napp) (문헌 [Landells, LJ. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393]); 로플루밀라스트 (CAS 참조번호 162401-32-3) 및 프탈라지논 (WO 99/47505, 그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨) (비크-길든; Byk-Gulden); 푸마펜트린, (-)-p-[(4αR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-8-메톡시-2-메틸벤조[c][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드 (비크-길든 (현재 알타나(Altana))에서 제조하고 공개된 혼합된 PDE3/PDE4 억제제); 아로필린 (알미랄-프 로데스파마(Almirall-Prodesfarma)에서 개발함); VM554/UM565 (베르날리스; Vernalis); 또는 T-440 (타나베 세이야꾸(Tanabe Seiyaku); 문헌 [Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1):162]), 및 T2585이다. 다른 가능한 PDE4 및 혼합된 PDE3/PDE4 억제제로는 WO 01/13953 (그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 열거된 것들이 있다.
적합한 항-콜린성 제제는 무스카린성 수용체에서 길항제로 작용하는 화합물, 특히 M1 및 M2 수용체의 길항제 화합물이다. 예시 화합물로는 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀, 히오스시아민 등으로 설명되는 벨라도나 식물의 알칼로이드가 있으며, 이들 화합물은 통상적으로 염 (3급 아민)으로 투여된다. 이러한 약물, 특히 염 형태는 다수의 상업적 공급원으로 용이하게 입수할 수 있거나, 문헌 데이타로부터 제작 또는 제조할 수 있다:
아트로핀 -CAS-51-55-8 또는 -CAS-51-48-1 (무수 형태), 아트로핀 술페이트 -CAS-5908-99-6; 아트로핀 옥시드 -CAS-4438-22-6 또는 그의 HCl 염 -CAS-4574-60-1 및 메틸아트로핀 니트레이트 -CAS-52-88-0; 호마트로핀 -CAS-87-00-3, 히드로브로마이드 염 -CAS-51-56-9, 메틸브로마이드 염 -CAS-80-49-9; 히오스시아민 (d, l) -CAS-101-31-5, 히드로브로마이드 염 -CAS-306-03-6 및 술페이트 염 -CAS-6835-16-1; 및 스코폴라민 -CAS-51-34-3, 히드로브로마이드 염 -CAS-6533-68-2, 메틸브로마이드 염 -CAS-155-41-9.
본 발명에 사용하기 적합한 항-콜린성 제제로는 이프라트로퓸 (예를 들면, 브로마이드 형태임, 상표명 아트로벤트(Atrovent)로 시팜됨), 옥시트로륨 (예를 들 면, 브로마이드 형태임) 및 티오트로퓸 (예를 들면, 브로마이드 형태임) (CAS-139404-48-1)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 관심있는 제제는 메탄텔린 (CAS-53-46-3), 프로판텔린 브로마이드 (CAS-50-34-9), 아니소트로핀 메틸 브로마이드 또는 발핀(Valpin) 50 (CAS-80-50-2), 클리디늄 브로마이드 (쿼르잔(Quarzan), CAS-3485-62-9), 코피롤레이트 (로비눌; Robinul), 이소프로파미드 요오다이드 (CAS-71-81-8), 메펜졸레이트 브로마이드 (미국 특허 2,918,408), 트리디헥세틸 클로라이드 (파틸론(Pathilone), CAS-4310-35-4), 및 헥소시클륨 메틸술페이트 (트랄(Tral), CAS-115-63-9)이다. 또한, 시클로펜톨레이트 히드로클로라이드 (CAS-5870-29-1), 트로피카미드 (CAS-1508-75-4), 트리헥시페니딜 히드로클로라이드 (CAS-144-11-6), 피렌제핀 (CAS-29868-97-1), 텔렌제핀 (CAS-80880-90-9), AF-DX 116 또는 메토크트라민, 및 WO 01/04118 (그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 화합물을 참조한다.
다른 적합한 항-콜린성 제제는 하기 화학식 XXI의 화합물 (US 특허 출원 60/487981에 개시되어 있음)을 포함한다.
Figure 112007068859298-pct00354
상기 식에서,
트로판 고리에 부착된 알킬쇄의 바람직한 배향은 엔도이고;
R31 및 R32는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기, 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬-알킬, 2-티에닐, 2-피리딜, 페닐, 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬기로 치환된 페닐 및 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알콕시기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X"은 N 원자의 양성 전하와 연결된 음이온을 나타낸다.
X"은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 벤젠 술포네이트 및 톨루엔 술포네이트일 수 있으며, 예를 들면
(3-엔도)-3-(2,2-디-2-티에닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄4-메틸벤젠술포네이트;
(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-티에닐)에테닐]-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드; 및/또는
(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-피리디닐)에테닐]-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드가 있다.
추가의 적합한 항-콜린성 제제는 하기 화학식 XXII 또는 XXIII의 화합물 (US 특허 출원 60/511009에 개시되어 있음)을 포함한다.
Figure 112007068859298-pct00355
Figure 112007068859298-pct00356
상기 식에서,
표시된 H 원자는 엑소 위치에 존재하고;
R41은 N 원자의 양성 전하와 연결되는 음이온을 나타내는 것으로, 클로라이드, 브로아미드, 요오다이드, 술페이트, 벤젠 술포네이트 및 톨루엔 술포네이트 등일 수 있으며;
R42 및 R43은 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기 (바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 시클로알킬기 (5 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 시클로알킬-알킬 (6 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 헤테로시클로알킬 (5 내지 6개의 탄소 원자 및 헤테로원자로서 N 또는 O를 가짐), 헤테로시클로알킬알킬 (6 내지 10개의 탄소 원자 및 헤테로원자로서 N 또는 O를 가짐), 아릴, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R44는 (C1-C6)알킬, (C3-C12)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C12)시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C12)헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-헤테로아릴, -OR45, -CH2OR45, -CH2OH, -CN, -CF3, -CH2O(CO)R46, -CO2R47, -CH2NH2, -CH2N(R47)SO2R45, -SO2N(R47)(R48), -CON(R47)(R48), -CH2N(R48)CO(R46), -CH2N(R48)SO2(R46), -CH2N(R48)CO2(R45), -CH2N(R48)CONH(R47)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R45는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C3-C12)시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R46은 (C1-C6)알킬, (C3-C12)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C12)시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R47 및 R48은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C12)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C12)시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬-아릴 및 (C1-C6)알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
대표적 예로는
(엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피오니트릴;
(엔도)-8-메틸-3-(2,2,2-트리페닐-에틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온산;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로판-1-올;
N-벤질-3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프 로피온아미드;
(엔도)-3-(2-카바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
1-벤질-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로 [3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
1-에틸-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-아세트아미드;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤즈아미드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디-티오펜-2-일-프로피오니트릴;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤젠술폰아미드;
[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필] -메탄술폰아미드; 및/또는
(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드가 있다.
본 발명에 유용한 바람직한 화합물로는
(엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
(엔도)-3-(2-카바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; 및/또는
(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드가 있다.
적합한 항히스타민 (또한, H1-수용체 길항제로도 지칭됨)은 H1-수용체를 억제하며, 인간에 사용하기 안전한 것으로 알려진 다수의 길항제 중 하나 이상을 포함한다. 이들은 모두 히스타민과 H1-수용체의 상호작용의 가역적인 경쟁 억제제이 다. 대부분의 상기 억제제 (대부분 제1 세대 길항제임)는 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 코어 구조를 갖는다:
Figure 112007068859298-pct00357
상기 일반화된 구조식은 일반적으로 입수가능한 3 가지 유형의 항히스타민, 즉 에탄올아민, 에틸렌디아민 및 알킬아민을 나타낸다. 또한, 다른 제1 세대 항히스타민은 피페리진 및 페노티아진에 기초하여 특성화될 수 있는 것을 포함한다. 제2 세대 길항제 (비-진정제임)는 코어 에틸렌기 (알킬아민) 또는 유사 3급 아민기 (피페리진 또는 피페리딘 포함)를 보유한다는 점에서 유사한 구조-활성 관계를 나타낸다. 길항제의 예는 다음과 같다:
에탄올아민: 카르비녹사민 말레에이트, 클레마스틴 푸마레이트, 디페닐히드라민 히드로클로라이드 및 디멘히드리네이트.
에틸렌디아민: 피릴아민 말레에이트, 트리펠렌나민 HCl 및 트리펠렌나민 시트레이트.
알킬아민: 클로로페니라민 및 그의 염, 예컨대 말레에이트 염, 및 아크리바스틴.
피페라진: 히드록시진 HCl, 히드록시진 파모에이트, 시클리진 HCl, 시클리진 락테이트, 메클리진 HCl 및 세티리진 HCl.
피페리딘: 아스테미졸, 레보카바스틴 HCl, 로라타딘 또는 그의 데카르보에톡시 유사체, 및 테르페나딘 및 펙소페나딘 히드로클로라이드 또는 또다른 제약상 허 용되는 염.
아젤라스틴 히드로클로라이드는 PDE4 억제제와의 조합에 사용될 수 있는 또 다른 H1 수용체 길항제이다.
상기 언급된 조합은 편리하게는 제약 제제의 형태로 사용되도록 존재할 수 있으며, 이에 따라 상기 정의된 조합을 생리학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제가 본 발명의 추가의 측면을 나타낸다.
상기 조합물을 구성하는 개별 화합물은 별도의 또한 조합된 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 공지된 치료제의 적절한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 알 수 있을 것이다.
본 발명은 이제 하기 생물학적 실시예를 참고하여 기재될 것이며, 이들 생물학적 실시예는 단지 설명을 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
생물학적 실시예
본 발명의 화합물의 사이토킨-억제 효과를 다음과 같은 시험관내 분석에 의해 결정할 수 있다.
인터루킨-1 (IL-1β), 인터루킨-8 (IL-8) 및 종양 괴사 인자 (TNFα)에 대한 분석법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 다수의 간행물 및 특허 문헌에서 찾아볼 수 있다. 본 발명에 이용하기 적합한 대표적인 분석법은 아담스(Adams) 등의 US 5,593,992 (그 개시문은 전문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 기재되 어 있다.
본 발명에서 각각의 분석은 본원에 기재된 화학식 I 또는 Ia 등의 특정 화합물에 대해 여러 번 수행할 수 있는 것으로 인지된다. 이들 분석에서 보고된 바와 같이 활성 측정은 이들의 평균 또는 중간 값에 기초할 것이다.
인터루킨-1 ( IL -1)
인간 말초 혈액 단핵세포를 단리하고, 자원한 공여자로부터 수득한 신선한 혈액 제제 또는 혈액 은행의 연막으로부터 문헌 [Colotta et al., J Immunol, 132, 936 (1984)]의 절차 또는 MACS CD 14+ 비드를 사용하는 양성 선별법과 같은 다른 적합한 절차에 따라 정제하였다. 이들 단핵세포 (1×106)를 웰 당 1×106 내지 2×106 개/ml의 농도로 24, 48, 96 또는 384-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 2 시간 동안 세포가 부착되도록 놓아두었으며, 그 후에 부착되지 않은 세포를 부드럽게 세척하여 제거할 수 있다. 이어서, 시험 화합물을 1 시간 동안 세포에 첨가한 후에 지질다당류 (50 내지 200 ng/ml)를 첨가하고, 배양물을 37 ℃에서 24 시간 더 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 종료되는 시점에, 배양 상층액을 제거하고, 세포 및 모든 세포 잔해물을 제거하였다. 이어서, 세포 무함유 상층액 중의 IL-1β 수준을 효소-연결된 면역 분석 (ELISA) 또는 다른 항체-기재 절차에 의해 측정하였다.
생체내 TNF 분석:
(1) 문헌 [Griswold et al, Drugs Under Exp, and Clinical Res.,XIX (6), 243-248 (1993)]; 또는
(2) 문헌 [Boehm, et al, Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996)]
(이들의 개시문은 전문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨).
마우스 및 래트에서의 LPS -유도된 TNF α의 생성
설치류에서의 LPS-유도된 TNFα의 생성의 생체내 억제를 평가하기 위해, 마우스 또는 래트 둘 모두에게 LPS를 주사하였다.
마우스 방법
찰스 리버 레보러토리스(Charles River Laboratories)로부터 입수한 수컷 Balb/c 마우스를 화합물 또는 비히클로 예비처치(30 분)하였다. 30 분 동안 예비처치한 후에, 마우스에게 인산염 완충된 염수 (pH 7.0) 25 ㎕ 중 LPS (이. 콜라이(E. coli)) 혈청형 055-B5 (시그마 케미컬사(Sigma Chemical Co.; 미국 미주리주 세이트 루이스 소재)로부터 입수한 지질다당류)를 25 ㎍/마우스로 복막내 주사하였다. 2 시간 후에 CO2 흡입에 의해 마우스를 안락사시키고, 채혈하여 혈액 샘플을 헤파리처리된 혈액 수집 튜브에 수집하여 얼음 상에 보관하였다. 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈장을 수집하고, ELISA에 의해 TNFα에 대해 분석할 때까지 -20 ℃에 보관하였다.
래트 방법
찰스 리버 레보러토리스로부터 입수한 수컷 루이스 래트를 화합물 또는 비히클로 여러 번 예비처치하였다. 소정의 예비처치 시간이 지난 후에, 래트에게 LPS (이. 콜라이 혈청형 055-B5 (시그마 케미컬사; 미국 미주리주 세이트 루이스 소재)로부터 입수한 지질다당류) 3.0 mg/kg을 복막내 주사하였다. LPS 주사한지 90 분 후에 CO2 흡입에 의해 래트를 안락사시키고, 심장 천자에 의해 각각의 래트로부터 헤파린처리된 전혈을 수집하였다. 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈장을 수집하여 ELISA에 의해 TNFα 수준에 대한 분석에 사용하였다.
ELISA 방법
TNFα 수준은 포획 상체로서 햄스터 모노클로날 항-쥐과동물 TNFα (겐자임(Genzyme), 미국 메사추세츠주 보스톤 소재)를 사용하고 제2 항체로 폴리클로날 토끼 항-쥐과동물 TNFα (겐자임)를 사용하여 샌드위치(sandwich) ELISA (문헌 [Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306, (1992)], 그 개시문은 전문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 의해 측정하였다. 검출하기 위해, 퍼옥시다제-접합된 염소 항-토끼 항체 (피어스(Pierce), 미국 일리노이즈주 록포드 소재)를 첨가한 후에 퍼옥시다제에 대한 기질 (1％ 과산화우레아를 포함하는 1 mg/ml 오르토페닐렌디아민)을 첨가하였다. 각각의 동물로부터 수득한 혈장 중의 TNFα 수준을 재조합 쥐과동물 TNFα (겐자임)를 사용하여 생성된 표준 곡선으로부터 계산하였다.
인간 전혈에서의 LPS -자극된 사이토킨의 생성
분석: 시험 화합물 농도를 10X 농도로 준비하고, LPS를 1 ㎍/ml (최종 농도 50 ng/ml의 LPS)로 준비하고, 50 ㎕ 체적으로 1.5 mL 에펜도르프(eppendorf) 튜브 에 첨가하였다. 헤파린처리된 전혈을 건강한 자원자로부터 입수하고, 0.2 내지 0.4 mL 체적의 화합물 및 LPS를 함유하는 에펜도르프 튜브 또는 다중웰 플레이트에 분산시키고, 튜브를 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 몇몇 연구에서, 화합물을 30 분까지 혈액과 함께 인큐베이션한 후에 LPS를 첨가하였다. 4 시간 동안 인큐베이션 한 후에, 튜브 또는 플레이트를 원심분리하여 세포를 제거하고, 혈장을 모아 -80 ℃에 냉동시켰다.
사이토킨 측정: 표준화된 ELISA 또는 유사한 기술을 이용하여 IL-1β 및/또는 TNFα를 정량화하였다. IL-1β 또는 TNFα의 농도를 적절한 사이토킨의 표준 곡선으로부터 측정하고, 시험 화합물에 대한 IC50 값 (LPS-자극된 사이토킨의 생성을 50％ 억제하는 농도)을 선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
결과
상기 분석에서는 10 μM 미만이고 약 0.0001 μM 미만까지의 IC50 값을 갖는 것으로 입증된 화합물을 활성인 것으로 간주하였다.
실시예 3, 4, 21(c), 22, 24, 25, 27, 29, 30, 31(e), 32, 35, 37(b), 38, 40, 44, 46, 47, 54, 56(d), 57 내지 66, 68 내지 78, 79(c), 82, 87, 99, 101 내지 105, 107, 109, 118(b), 122 내지 125, 128 및 129에 기재된 대표적인 화학식 I 및 Ia의 화합물을 상기 분석으로 시험하였으며, 이들이 활성인 것으로 나타났다.
실시예 93, 97(b) 및 100의 화합물은 상기 분석에서 0.1 μM 초과의 IC50 값을 갖는 것으로 입증되었다. 이러한 화합물들은 1 μM에서 TNF-α의 생성을 50％ 넘게 억제하는 것으로 나타났으나, 이들 중 일부는 증가된 농도에서 다시 시험하였을 때 50％ 억제를 달성할 것으로 예상된다.
CSBP / p38 키나제 분석:
상기 분석은 서열 KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (잔기 661-681)을 갖는 상피 성장 인자 수용체(EGFR)-유래된 펩티드 (T669)에서 [a-32P]ATP로부터 트레오닌 잔기로의 CSBP/p38-촉매된 이동을 측정한다 (문헌 [Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase", BioOrganic ＆ Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64] 참조).
30 ml 체적의 둥근 바닥 96 웰 플레이트 (코닝; Corning)에서 반응을 수행하였다. 반응물은 25 mM Hepes (pH 7.5); 8 mM MgCl2; 0.17 mM ATP (p38의 Km[ ATP ]; 문헌 [Lee et al., Nature 300, n72 pg. 639-746 (Dec. 1994)] 참조); 2.5 μCi의 [g-32P]ATP; 0.2 mM 나트륨 오르토바나데이트; 1 mM DTT; 0.1％ BSA; 10％ 글리세롤; 0.67 mM T669 펩티드; 및 2 내지 4 nM의 효모-발현, 활성화 및 정제된 p38 (최종 농도)을 함유한다. [γ-32P]Mg/ATP를 첨가하여 반응을 개시하고, 37 ℃에서 25 분 동안 인큐베이션하였다. 억제제 (DMSO에 용해시킴)를 반응 혼합물과 함께 얼음 상에서 30 분 동안 인큐베이션한 후에 32P-ATP를 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.16％였다. 0.3M 인산 10 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시키고, 인산화된 펩티드를 p81 포스포셀룰로스 필터 상에 포획시킴으로써 반응물로부터 단리하였다. 필터를 75 mM 인산으로 세척하고, 도입된 32P를 β 섬광계수기를 이용하여 정량화하였다. 상기 조건 하에서, p38의 특이적 활성은 400 내지 450 pmol/pmol(효소)이었으며, 활성은 2 시간까지 인큐베이션하는 동안 (비례) 증가하였다. 기질이 없는 경우에 생성된 값 (총 10 내지 15％의 수치)을 감한 후에 키나제 활성 수치를 수득하였다.
형광 이방성 키나제 결합 분석 - 표준 체적
키나제 효소, 형광 리간드 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함께 인큐베이션하여, 시험 화합물의 부재하에 형광 리간드가 상당량 (50％ 초과) 효소에 결합하며, 충분한 농도 (10×Kj 초과)의 유효한 억제제의 존재하에 결합되지 않은 형광 리간드의 이방성이 결합된 경우의 수치와 측정가능한 정도로 상이한 조건 하에 열역학적 평형을 달성하였다.
키나제 효소의 농도는 바람직하게는 2×Kf 이상이어야 한다. 필요한 형광 리간드의 농도는 사용되는 수단, 및 형광 및 물리화학적 특성에 따라 달라질 것이다. 사용되는 농도는 키나제 효소의 농도보다 낮아야 하며, 바람직하게는 키나제 효소 농도의 절반 미만이다.
형광 리간드는 화합물
Figure 112007068859298-pct00358
(5-[2-(4-아미노메틸페닐)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-2-클로로페놀 및 로다민 그린으로부터 유래됨)이다.
재조합 인간 p38α를 GST-태그 부착된 단백질로 발현시켰다. 상기 단백질을 활성화시키기 위해, 3.5 μM 불활성화된 p38α를 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.1 mM EGTA, 0.1％ 2-머캅토에탄올, 0.1 mM 나트륨 바나데이트, 10 mM MgAc, 0.1 mM ATP (200 nM MBP-MKK6 DD 포함) 중에서 30 분 동안 30 ℃에서 인큐베이션하였다. p38α를 활성화시킨 후에 다시 정제하고, 표준 필터-결합 분석을 이용하여 활성을 평가하였다.
프로토콜: 모든 성분을 62.5 mM HEPES (pH 7.5), 1.25 mM CHAPS, 1 mM DTT, 12.5 mM MgCl2의 조성을 갖는 완충액에 용해시켜 p38α 및 형광 리간드의 최종 농도가 각각 12nM 및 5nM이 되도록 하였다. NUNC 384 웰 흑색 마이크로타이트 플레이트에서 다양한 농도의 시험 화합물 (최종 0.28 nM 내지 16.6 μM) 또는 DMSO 비히클 (최종 3％) 1 ㎕를 함유하는 웰에 반응 혼합물 30 ㎕를 첨가하고, 실온에서 30 내지 60 분 동안 평형화시켰다. 형광 이방성을 몰레큘라 디바이시즈 액퀘스트 (Molecular Devices Acquest) (여기 485nm/방출 535nm)에서 판독하였다.
정의
Ki= 억제제 결합에 대한 해리 상수
Kf = 형광 리간드 결합에 대한 해리 상수
형광 이방성 키나제 결합 저체적 분석
키나제 효소, 형광 리간드 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함께 인큐베이션하여, 시험 화합물의 부재하에 형광 리간드가 상당량 (50％ 초과) 효소에 결합하며, 충분한 농도 (10×Kj 초과)의 유효한 억제제의 존재하에 결합되지 않은 형광 리간드의 이방성이 결합된 경우의 수치와 측정가능한 정도로 상이한 조건 하에 열 역학적 평형을 달성하였다.
키나제 효소의 농도는 바람직하게는 2×Kf이어야 한다. 필요한 형광 리간드의 농도는 사용되는 수단, 및 형광 및 물리화학적 특성에 따라 달라질 것이다. 사용되는 농도는 키나제 효소의 농도보다 낮아야 하며, 바람직하게는 키나제 효소 농도의 절반 미만이다.
형광 리간드는 화합물
Figure 112007068859298-pct00359
(5-[2-(4-아미노메틸페닐)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-2-클로로페놀 및 로다민 그린으로부터 유래됨)이다.
재조합 인간 p38α를 GST-태그 부착된 단백질로 발현시켰다. 상기 단백질을 활성화시키기 위해, 3.5 μM 불활성화된 p38α를 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.1 mM EGTA, 0.1％ 2-머캅토에탄올, 0.1 mM 나트륨 바나데이트, 10 mM MgAc, 0.1 mM ATP (200 nM MBP-MKK6 DD 포함) 중에서 30 분 동안 30 ℃에서 인큐베이션하였다. p38α를 활성화시킨 후에 다시 정제하고, 표준 필터-결합 분석을 이용하여 활성을 평가하였다.
프로토콜: 모든 성분을 62.5 mM HEPES (pH 7.5), 1.25 mM CHAPS, 1 mM DTT, 12.5 mM MgCl2의 조성을 갖는 완충액에 용해시켜 p38α 및 형광 리간드의 최종 농도가 각각 12 nM 및 5 nM이 되도록 하였다. 그라이너(Greiner) 저체적 384 웰 흑색 마이크로타이트 플레이트에서 다양한 농도의 시험 화합물 (최종 0.02 nM 내지 25 μM) 또는 DMSO 비히클 (최종 1.7％) 0.1 ㎕를 함유하는 웰에 반응 혼합물 30 ㎕를 첨가하고, 실온에서 30 내지 60 분 동안 평형화시켰다. 형광 이방성을 몰레큘라 디바이시즈 액퀘스트 (여기 485nm/방출 535nm)에서 판독하였다.
정의
Ki= 억제제 결합에 대한 해리 상수
Kf = 형광 리간드 결합에 대한 해리 상수
형광 이방성 키나제 결합 분석에는 상기 기재된 2 가지 분석 포맷이 있음에 유의한다. 상기 2 가지 분석법의 차이는 사용되는 부피 및 플레이트 유형 뿐이다. 상기 2 가지 포맷의 효능에는 차이가 없는 것으로 입증되었으며, 이에 따라 이들 분석법은 동등한 것으로 간주하였다. 본원에 기재된 결과는 상기 2 가지 분석 포맷 중 하나의 포맷으로 수행할 수 있으며, 서로 다르게 나타내지 않았다.
결과
상기 분석에서는 4.6을 초과하고 약 9.0까지의 pIC50 값을 갖는 것으로 입증된 화합물을 활성인 것으로 간주하였다.
실시예 1(d), 2(b), 3 내지 6, 7(c), 7(d), 8, 11, 12c, 13, 17, 18e, 19(a), 19(c), 20, 21(a), 21(c), 22 내지 30, 31(e), 32, 34, 35, 36, 37a, 37b, 38 내지 55, 56(d), 57 내지 61 내지 78, 79(c), 80(a), 80(b), 81 내지 95, 97(b), 98 내지 112, 113(b), 114(b), 115, 116(b), 116(c), 117, 118(a), 118(b), 119 내지 121 및 202(c)에 기재된 대표적인 화학식 I 및 Ia의 화합물을 상기 분석으로 시험하였으며, 이들은 5.1 내지 8.4 범위의 pIC50 값을 갖는 것으로 입증되었다.
상기 분석에서 1(a), 실시예 9, 실시예 96(d) 및 실시예 114(b)의 화합물은 16 μM 미만의 농도에서 4.8 미만의 pIC50 값을 나타내는 것으로 입증되지 않았다.
TR - FRET 분석
시간-분해 형광 공명 에너지 이동 키나제 표준 분석
재조합 인간 p38α를 His-태그 부착된 단백질로 발현시켰다. 상기 단백질을 활성화시키기 위해, 3 μM 불활성화된 p38α를 200 mM Hepes(pH 7.4), 625 mM NaCl, 1 mM DTT (27 nM 활성 MKK6 (업스테이트; Upstate), 1 mM ATP 및 10 mM MgCl2에서 인큐베이션하였다. MKK6-활성화된 p38α의 활성은 시간-분해 형광 공명 에너지 이동 (TR-FRET) 분석을 이용하여 평가하였다.
분석 완충액 (40 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM DTT) 중 비오티닐화된-GST-ATF2 (잔기 19-96, 최종 400 nM), ATP (최종 125M) 및 MgCl2 (최종 5 mM)를 NUNC 384 웰 흑색 플레이트에서 다양한 농도의 화합물 또는 DMSO 비히클 (최종 3％) 1 ㎕를 함유하는 웰에 첨가하였다. MKK6-활성화된 p38 (최종 100 pM)을 첨가하여 반응을 개시시킴으로써 전체 부피를 30 ㎕가 되도록 하였다. 반응물을 실온에서 120 분 동안 인큐베이션 한 후에 100 mM EDTA (pH 7.4) 15 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다. W-1024 유로퓸 킬레이트 (발락(Wallac) OY, 핀란드 투르쿠 소재)로 표지된 항 포스포트레오닌-ATF2-71 폴리클로날 항체 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology), 미국 메사추세츠주 베벌리 소재) 및 APC-표지된 스트렙타비딘 (프로자임(Prozyme), 미국 캘리포니아주 샌 린드로 소재)을 함유하는 완충액 (100 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 0.1 중량/부피％ BSA, 1 mM DTT) 중 검출 시약 (15 ㎕)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 60 분 더 인큐베이션하였다. GST-ATF2의 인산화 정도는 팩커드 디스커버리(Packard Discovery) 플레이트 판독기 (퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈(Perkin-Elmer Life Sciences), 영국 팡보른 소재)를 이용하여 기준 유로퓸 620 nm 신호에 대한 특이적인 665 nm 에너지 이동 신호의 비로 측정하였다.
시간-분해 형광 공명 에너지 이동 키나제 저체적 분석
재조합 인간 p38α를 His-태그 부착된 단백질로 발현시켰다. 상기 단백질을 활성화시키기 위해, 3 μM 불활성화된 p38α를 200 mM Hepes(pH 7.4), 625 mM NaCl, 1 mM DTT (27 nM 활성 MKK6 (업스테이트), 1 mM ATP 및 10 mM MgCl2에서 인큐베이션하였다. MKK6-활성화된 p38α의 활성은 시간-분해 형광 공명 에너지 이동 (TR-FRET) 분석을 이용하여 평가하였다.
분석 완충액 (40 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM DTT) 중 비오티닐화된-GST-ATF2 (잔기 19-96, 최종 40O nM), ATP (최종 125μM) 및 MgCl2 (최종 5 mM)를 그라이너 저체적 384 웰 흑색 플레이트에서 다양한 농도의 화합물 또는 DMSO 비히클 (최종 1.7％) 0.1 ㎕를 함유하는 웰에 첨가하였다. MKK6-활성화된 p38 (최종 100 pM)을 첨가하여 반응을 개시시킴으로써 전체 부피를 6 ㎕가 되도록 하였다. 반응물을 실온에서 120 분 동안 인큐베이션 한 후에, W-1024 유로퓸 킬레이트 (발락 OY, 핀란드 투르쿠 소재)로 표지된 항포스포트레오닌-ATF2-71 폴리클로날 항체 (셀 시그날링 테크놀로지, 미국 메사추세츠주 베벌리 소재) 및 APC-표지된 스트렙타비딘 (프로자임, 미국 캘리포니아주 샌 린드로 소재)을 함유하는 완충액 (100 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 0.1 중량/부피％ BSA, 1 mM DTT, 100 mM EDTA) 중 검출 시약 3 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 실온에서 60 분 더 인큐베이션하였다. GST-ATF2의 인산화 정도는 BMG 루비스타(Rubystar) 플레이트 판독기 (BMG, 영국)를 이용하여 기준 유로퓸 620 nm 신호에 대한 특이적인 665 nm 에너지 이동 신호의 비로 측정하였다
시간-분할 형광 공명 에너지 전달 키나제 결합 분석에는 상기 기재된 2 가지 분석 포맷이 있음에 유의한다. 상기 2 가지 분석법의 차이는 사용되는 부피 및 플레이트 유형 뿐이다. 상기 2 가지 포맷의 효능에는 차이가 없는 것으로 입증되었으며, 이에 따라 이들 분석법은 동등한 것으로 간주하였다. 본원에 기재된 결과는 상기 2 가지 분석 포맷 중 하나의 포맷으로 수행할 수 있으며, 서로 다르게 나타내지 않았다.
결과
상기 분석에서는 4.6을 초과하고 약 10.0을 초과하는 범위까지의 pIC50 값을 갖는 것으로 입증된 화합물을 활성인 것으로 간주하였다.
상기 분석에서 대표적인 화학식 I 및 Ia의 화합물을 시험하였으며, 실시예 9, 10, 15, 18(e), 31(e), 34, 36, 56(d), 57, 60 내지 62, 66, 74, 78, 79(c), 98 내지 107, 109, 112, 113(b), 114(b), 117, 118(a), 118(b), 119 내지 149, 150(d), 151 내지 156, 158 내지 160, 162, 163(b), 163(c), 164 내지 178, 179(b), 179(c), 180 내지 187, 188(b), 189 내지 192, 193(a), 193(b), 194 내지 201에 기재된 화합물이 상기 분석에서 활성인 것으로 나타났다.
실시예 97(b) 및 실시예 115의 화합물은 상기 분석을 여러 번 수행한 결과 pIC50 값 7.4 내지 4.6 미만 범위의 광범위한 데이타를 나타내었다. 상기 분석에서 실시예 188(a)의 화합물은 16 μM 미만의 농도에서 4.8 미만의 pIC50 값을 나타내는 것으로 입증되지 않았다.
본 발명의 목적을 위해 이용되는 HTRF 분석 및 형광 이방성 키나제 결합 분석:
Figure 112007068859298-pct00360
인간 호중구로부터의 TNF -자극된 IL -8의 생성
인간 호중구에 의한 TNF-자극된 IL-8의 생성에 대한 시험 화합물의 효과를 다음과 같이 측정하였다. 동의한 공여자로부터 수득한 혈액으로부터 표준 방법을 이용하여 호중구를 준비하였다. 혈액을 헤파린처리된 주사기에 수집하고, 히스토파크(histopaque) 위에 적층시켰다 (30 ml/20 ml). 원심분리한 후에, 적혈구 펠렛을 PBS에 다시 현탁시키고, 덱스트란 구배 상에서 정제하였다. 적혈구 세포를 물로 40 초 동안 용해시키고, 잔류하는 과립구를 원심분리에 의해 수집하여 1.5×106개 세포/ml로 다시 현탁시켰다. 10％ FBS를 포함하는 RPMI1640 중 순수 DMSO 또는 10％ DMSO에 1000X 최종 농도의 화합물을 이미 함유하고 있는 48 웰 플레이트에 세포 (0.5 내지 1 ml)를 첨가하였다. TNF (최종 농도 100 ng/ml)를 자극제로서 사용하였다. 세포를 37 ℃, 5％ CO2에서 대략 20 시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 무함유 상층액 중의 IL-8의 수준을 샌드위치 ELISA에 의해 측정하고, DMPO를 포함하고 화합물은 포함하지 않는 대조군과 비교한 억제 정도를 계산하였다.
결과
상기 분석에서는 10 μM 미만이고 약 0.0001 μM 미만까지의 IC50 값을 갖는 것으로 입증되며, 100 nM까지의 농도에서 스크리닝되는 화합물을 활성인 것으로 간주하였다.
실시예 2(b), 3, 5, 6, 8, 13, 18(e), 21(c), 22 내지 26, 28 내지 30, 31(e), 32 내지 36, 37(a) 및 (b), 38 내지 47, 54, 56(d), 57 내지 66, 68 내지 78, 79(c), 80(b), 81 내지 85, 87, 95, 99 내지 105, 107, 109, 112, 113(b), 114(b), 115, 117, 118(b), 119, 122 내지 129, 132 내지 145, 147 내지 149, 150(d), 151, 158 내지 160, 162, 163(c), 164 내지 170, 172 내지 178, 179(c), 180 내지 187, 193(b) 및 194 내지 201에 기재된 대표적인 화학식 I 및 Ia의 화합물을 상기 분석으로 시험하였으며, 이들이 활성인 것으로 나타났다.
실시예 1(a), 7(c) 및 (d), 9 내지 11, 12(c), 14(c), 15 내지 17, 51 내지 53, 80(a), 110, 111, 116(b), 118(a), 146, 152 내지 157, 163(b), 171, 170(b), 188(a) 및 (b), 193(a), 189 및 191 내지 192의 화합물은 상기 분석에서 0.1 μM 초과의 IC50 값을 갖는 것으로 입증되었다. 실시예 130 및 131의 화합물은 상기 분석에서 0.01 μM 초과의 IC50 값을 갖는 것으로 입증되었다. 실시예 190의 화합물은 상기 분석에서 0.03 μM 초과의 IC50 값을 갖는 것으로 입증되었다. 나중에 언급된 이들 화합물들은 상기 분류에서와는 다른 최고 농도에서 스크리닝하였다. 이러한 화합물들은 10O nM에서 IL-8의 생성을 50％ 넘게 억제하는 것으로 나타나지 않았으나, 이들 중 일부는 증가된 농도에서 다시 시험하였을 때 50％ 억제를 달성할 것으로 예상된다.
실시예 202(c)의 화합물은 상기 분석을 여러 번 수행한 결과 0.01 μM 초과 내지 0.1 μM 초과 범위의 광범위한 IC50 데이타를 나타내었다. 실시예 120의 화합물은 상기 분석을 여러 번 수행한 결과 0.001 μM 초과 내지 0.1 μM 초과 범위의 광범위한 IC50 데이타를 나타내었다.
래트 LPS 호중구 모델
LPS-면역접종된 래트의 폐로의 호중구 유입에 대한 화합물의 효과를 다음과 같이 평가하였다. 시험 화합물을 0.5％ tween 80/PBS, 0.5％ tween 80/염수, 10％ EtOH/염수 (HCl로 pH를 2.0 또는 8.0으로 조정하거나, 조정하지 않음), 염수 @ (pH 2.0, 6.5 또는 8.0), 0.5％ 트래거캔스, 1％ DMSO/20％ 엔캅신(Encapsin)/염수, 또는 산성화된 5％ 트래거캔스 중 하나의 용액에 현탁시켰다. 유리 균질화기를 이용하여 현탁 과정을 보조할 수 있다. 기관내 투여한 경우, 이소플루란 흡입에 의해 동물을 마취시켜 반듯하게 눕히고, 기관에 스틸 위관영양 바늘 (1.5 인치, 22 게이지, 작은 공 모양) 또는 펜-센츄리 미세분사 연무기 (Penn-Century Microsprayer Aerosolizer) (모델 IA-IB)를 삽관하여 투여 용액 200 ㎕를 전달하였다. 동물을 통상적으로 2 분 이내에 일어나는 회복 과정 동안 육안으로 모니터링하였다. 시험 화합물은 적합한 부형제, 예컨대 락토스와의 건조 분말 블렌드로 미세분사기를 통해 다르게 투여될 수도 있음을 유의한다.
화합물 또는 비히클로 처리한 래트 (15 분 - 24 시간 예비처리)를 LPS 에어로졸 (100 ㎍/ml)에 15 분 동안 노출시켰다. 4 시간 후에, 래트를 펜토바르비탈 (100 mg/kg, 복막내 투여)로 안락사시키고, 기도를 인산염 완충된 염수 5 ml로 5회 세척하였다. 수확한 세포를 염색 (디프퀵; Diffquick)하고 카운팅하여 전체 및 차등적 세포 데이타를 측정하였다. 통상적인 연구에서, 대식세포는 전체 세포의 40 내지 70％로 나타나고, 다형핵 세포는 전체 세포의 30 내지 60％로 나타난다. 화합물을 처치하지 않은 대조군과 비교한 호중구 수준의 억제는 차등적 카운트에 기초하여 계산하였다.
분석은 농도, 예비처리 시간, 화합물의 형태 (결정성, 비결정성, 염, 미분된 형태) 및 화합물의 습식 또는 건식 적용과 같은 다양한 조건을 갖는다.
데이타는 특정 농도 및 예비처리 시간을 이용하여 억제 비율(％)로 수득하였다. 다수의 화합물이 통계학적으로 유의하지 않은 것으로 (p 0.05 초과) 나타났으나, 농도를 증가시키고/시키거나 예비처리 시간을 변화시켜 다시 시험하면 이들 중 일부가 통계학적으로 유의한 값 (p 0.05 미만)에 도달할 수 있을 것으로 예상된다.
본 발명의 대표적인 화합물을 상기 분석으로 시험하였다. 실시예 4, 22, 27, 29, 31(e), 34, 44, 56(d), 57, 58, 59, 60, 61, 66, 68, 69, 72, 73, 77, 78, 79(c), 101, 103, 104, 105, 107, 109, 117, 119, 124, 133, 137, 160, 166, 167 및 173의 화합물은 상기 분석에서 시험된 조건 범위 중 하나 이상에서 호중구를 통계학적으로 유의하게 억제하는 것으로 나타났다.
실시예 23, 24, 25, 28, 32, 67, 70, 71, 76, 95, 99, 100, 102, 112, 113(b), 115, 118(b), 120, 122, 125, 129, 130, 132, 134, 138, 147, 162, 163(c), 169, 178, 181 및 185의 화합물은 상기 분석에서 시험된 조건 범위 중 하나 이상에서 호중구를 통계학적으로 유의하지 않게 억제하는 것으로 나타났다.
실시예 120, 128, 135, 149, 168, 172, 174 및 175의 화합물은 상기 분석에서는 불활성인 것으로 나타났다.
외상성 뇌 손상에서의 TNF -α 분석
상기 분석은 래트에서 실험적 측면 유액-충돌 외상성 뇌 손상 (TBI)을 수반하는 특정 뇌 영역에서의 종양 괴사 인자 mRNA의 발현을 조사하는 것이다. TNF-α가 신경 성장 인자(NGF)를 유도하여 활성화된 성상 세포로부터 다른 사이토킨의 방 출을 자극할 수 있으므로, 위와 같은 외상후 TNF-α 유전자의 발현 변화는 CNS 외상에 대한 급성 및 재생 반응 모두에서 중요한 역할을 한다. 적합한 분석법은 WO 97/35856 (그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
IL -b mRNA 에 대한 CNS 손상 모델
상기 분석은 래트에서 실험적 측면 유액-충돌 외상성 뇌 손상 (TBI)을 수반하는 특정 뇌 영역에서의 인터루킨-1β (IL-1β) mRNA의 국부적 발현을 규명한다. 상기 분석의 결과는 TBI 후에 IL-1β mRNA의 일시적 발현이 특정 뇌 영역에서 국부적으로 자극됨을 나타낸다. 이러한 사이토킨, 예컨대 IL-1β의 국부적인 변화가 외상후 병리 또는 뇌 손상의 재생성 후유증에 소정의 역할을 담당한다. 적합한 분석법은 WO 97/35856 (그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
혈관신생 분석:
WO 97/32583 (그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 염증성 혈관신생을 결정하기 위한 분석을 수행하였으며, 이를 이용하여 사이토킨 억제가 혈관의 과도한 또는 부적절한 증식의 조직 파괴를 중단시킬 것임을 보여줄 수 있다.
리노바이러스 /인플루엔자 분석:
리노바이러스 혈청형 39 및 인플루엔자 바이러스 A/PR/8/34 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 ((American Type Culture Collection; ATCC)으로부터 구입하 였다. BEAS-2B 세포를 클론틱스사(Clonetics Corp)로부터 구입한 BEGM(기관지 상피 성장 배지)을 사용하여 ATCC가 제공한 지침에 따라 배양하였다. HELA 세포 배양물 (바이러스의 검출 및 적정에 사용됨)을 10％ 태아 소 혈청, 2mM 1-글루타민 및 10 mM HEPES 완충액을 함유하는 이글스(Eagle's) 최소 필수 배지(MEM)에서 유지시켰다.
인간 기관지 상피 세포를 시험관내에서 리노바이러스로 감염시키기 위한 변형된 방법 ([Subauste et al., 상기문헌]에 보고되어 있음)을 본 연구에 이용하였다. BEAS-2B 세포 (2×105개/웰)를 콜라겐-코팅된 웰에서 24 시간 동안 배양한 후에 리노바이러스로 감염시켰다. 리노바이러스 혈청형 39를 세포 배양물에 첨가하여 34 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후에, 접종원을 신선한 배지로 교체하고, 배양물을 34 ℃에서 72 시간 더 인큐베이션하였다. 감염 72 시간 후에 수집한 상층액을 시판되는 키트 (알앤드디 시스템즈; R＆D Systems)를 이용하여 ELISA에 의해 사이토킨 단백질 농도에 대해 분석하였다. 또한, HELA 세포 배양물에서의 미세적정 분석을 이용하여 배양물 상층액으로부터 바이러스 수율을 측정하였다 (Subauste et al., (1995), 상기문헌). p38 키나제 억제제로 처리한 배양물에서는 약물을 감염 30 분 전에 첨가하였다. 화합물의 원액을 DMSO (10 mM 약물)에서 준비하여 -20 ℃에서 보관하였다.
p38 키나제 검출을 위해, 배양물을 성장 인자 및 첨가물질이 없는 기본 배지에서 인큐베이션하여 활성화된 p38 키나제의 내인성 수준을 감소시켰다. 리노바이 러스를 첨가한 후 여러 시점에서 세포를 수확하였다. 이뮤노블랏팅(immunoblot)에 의한 티로신 인산화된 p38 키나제의 검출 분석은 시판되는 키트를 이용하여 제조자의 지침에 따라 수행하였다 (포스포플러스(PhosphoPlus) p38 MAPK 항체 키트: 뉴 잉글랜드 바이오랩스 인크.(New England BioLabs Inc.)).
몇몇 실험에서는, BEAS-2B 세포를 리노바이러스 대신 인플루엔자 바이러스 (A/PR/8/34 균주)로 감염시켰다. 배양 상층액을 감염 48 시간 및 72 시간 후에 수확하여 상기 기재된 바와 같이 ELISA에 의해 사이토킨에 대해 시험하였다.
세포 및 바이러스: 인플루엔자 A/PR/8/34 아형 H1N1 (VR-95 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션, 미국 매릴랜드주 락빌 소재)을 10일된 달걀의 요막강에서 증식시켰다. 37 ℃에서 인큐베이션하고 4 ℃에서 2시간 30 분 동안 냉장시킨 후에, 요수를 수확하고, 모으고, 원심분리 (1,000 rcf; 15 분; 4 ℃)하여 세포를 분리하였다. 상층액을 분취하여 -70 ℃에 보관하였다. 바이러스 배양물 원액의 역가는 1.0×1010 조직배양 감염량/ml (TCID50)이었다.
접종 절차: 4 내지 6주령 암컷 Balb/cAnNcrlBr 마우스를 찰스 리버(미국 노쓰 캐롤라이나주 롤리 소재)로부터 입수하였다. 동물을 비강내 감염시켰다. 마우스를 케타민 (40 mg/kg; 포트 도지 랩스(Fort Dodge Labs; 미국 아이오와주 포트 도지 소재)) 및 크실라진 (5 mg/kg; 마일스(Miles; 미국 캔사스주 쇼니 미션 소재))의 복막내 주사에 의해 마취시키고, PBS 20 ㎕에 희석시킨 100 TCID50의 PR8과 함께 접종하였다. 매일 감염 징후에 대해 동물을 관찰하였다. 모든 동물 연구는 스미스클라인 비참(SmithKline Beecham) 제약 기관 동물 관리 및 이용 협회의 승인을 받았다.
바이러스 적정: 감염 후 여러 시점에서, 동물을 안락사시키고, 폐를 무균처리하여 수확하였다. 조직을 1 ㎛ 유리 비드 (바이오스펙 프로덕츠(Biospec Products), 미국 오클라호마주 바틀스빌 소재) 및 1 ml의 이글스(Eagles) 최소 필수 배지를 함유하는 바이알에서 균질화시켰다. 세포 잔해물을 4 ℃에서 15 분 동안 1,000 rcf에서 원심분리하여 제거하고, 상층액을 마딘-다비(Madin-Darby) 개과동물 신장 (MDCK) 세포에서 연속적으로 희석시켰다. 37 ℃ (5％ CO2)에서 5 일 동안 인큐베이션한 후에, 웰 당 0.5％ 병아리 적혈구 세포 50 ㎕를 첨가하고, 실온에서 1 시간 후에 응집에 대해 판독하였다. 바이러스 역가를 로지스틱(logistic) 회귀법에 의해 계산된 50％ 조직배양 감염량 (TCID50)으로 표기하였다.
ELISA: 사이토킨 수준을 시판되는 키트를 이용하여 정량적 ELISA에 의해 측정하였다. 귀 샘플을 PBS에서 조직 민서(minser)를 이용하여 균질화시켰다. 세포 잔해물을 5 분 동안 14,000 rpm에서 원심분리하여 제거하였다. 사이토킨 농도 및 역가를 제조자에 의해 기재된 바와 같이 결정하였다; IL-6, IFN-γ 및 KC (알앤드디 시스템즈, 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재).
미엘로퍼옥시다제 분석: 미엘로퍼옥시다제 (MPO) 활성을 문헌 [Bradley et al. (1982)]에 기재된 바와 같이 역학적으로 측정하였다. 요컨대, 토끼 각막을 0.5 m 인산칼륨 완충액 (제이.티. 베이커 사이언티픽사(J. T. Baker Scientific), 미국 뉴저지주 필립스버그 소재)에 용해시킨 헥사데실 트리메틸-암모늄 브로마이드 (HTAB) (시그마 케미컬사, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)에서 균질화시켰다. 균질화 후에, 샘플을 3회 냉해동 초음파처리 (콜-파머 8853(Cole-Parmer 8853), 콜-파머사, 미국 일리노이즈주 버논 힐스 소재)하였다. 이어서, 현탁액을 40 ℃에서 15 분 동안 12,500×g에서 원심분리하여 투명하게 하였다. MPO 효소 활성은 O-디아니시딘 디히드로클로라이드 (ODI) 0.175 mg/ml (시그마 케미컬사, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)와 0.0002％ 과산화수소 (시그마 케미컬사, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)의 반응 동안 흡광도의 색도계 변화에 의해 측정하였다. 온도 제어 장치가 장착된 베크만(Beckman) Du 640 분광광도계 (미국 캘리포니아주 풀러톤)를 이용하여 측정하였다. 분석될 물질 50 ㎕를 ODI 950 ㎕에 첨가하고, 25 ℃에서 2 분 동안 460 nm의 파장에서 흡광도 변화를 측정하였다.
전신 체적변동 기록계: 인플루엔자 바이러스 감염된 마우스를 내부 체적이 대략 350 ml인 전신 체적변동 기록계 박스에 넣었다. 상기 박스에 1 l/분의 공기흐름을 비스듬히 적용하여, 벅스코(Buxco) XA 데이타 검출 및 호흡 분석 시스템 (벅스코 일렉트로닉스사(Buxco Electronics), 미국 코네티컷주 샤론 소재)으로 흐름 변화를 측정하고 기록하였다. 동물을 체적변동 기록계 박스에 2 분 동안 순응시킨 후에 공기흐름 데이타를 기록하였다. 기도 측정값은 향상된 퍼즈(enhanced pause)(Penh)로 계산하였다. Penh은 기존에 기도 폐색 지수로 알려져 있었으며, 이는 증가된 흉강내압과 관련된다. Penh 계산을 위한 연산법은 다음과 같다: Penh=[(호기 시간/이완 시간)-1]×(최대 호기 흐름/최대 흡기 흐름) (여기서, 이완 시간은 70％의 호흡량이 배출되는데 필요한 시간의 양임).
동맥 산소 포화도 결정: 설감지기가 있는 맥박 산소포화도 측정기 8500V를 구비한 노닌(Nonin) 수의학적 수단 (노닌 메디칼, 인크.(Nonin Medical, Inc.), 미국 미네소타주 플리마우스 소재)을 이용하여 기재된 바와 같이 매일 동맥 산소 포화도 ％SpO2를 측정하였다 (문헌 [Sidwell et al., 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36:473-476]).
추가의 데이타 및 분석 변형에 대해서는 PCT/US00/25386 (WO 01/19322) (2000년 9월 15일 출원, 그 개시문이 모두 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
본 명세서에 언급된 특허 및 특허 출원 등을 비롯한 모든 간행물은 그 거명을 통해 각각의 개별 문헌이 완전하게 열거된 바와 같이 본원에 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시되는 것과 같이 본원에 참고로 포함된다.
상기 발명의 상세한 설명에서는 바람직한 실시양태를 포함하는 본 발명을 완전하게 개시하고 있다. 본원에 구체적으로 개시된 실시양태의 변형 및 개선이 첨부되는 특허청구범위의 범주 내에 포함된다. 당업자라면 추가의 설명 없이도 상기 발명의 상세한 설명을 이용하여 본 발명을 완전한 정도로 실시할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 설명을 위한 것일 뿐, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주하지 않아야 한다. 독점 권리 및 특허를 청구하는 본 발명의 실시양태는 다음과 같이 정의되어 있다.
SEQUENCE LISTING <110> CALLAHAN, James F. BOEHM, Jeffrey C. COOPER, Anthony William James LIVIA, Stefano NEVINS, Neysa WAN, Zehong NORTON, Beth A. <120> NOVEL COMPOUNDS <130> PU61314 <140> Unknown <141> Herewith <150> PCT/US2006/010855 <151> 2006-03-24 <150> 60/665,315 <151> 2005-03-25 <160> 1 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Epidermal Growth Factor Receptor-Derived Peptide <400> 1 Lys Arg Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn 1 5 10 15 Gln Ala Leu Leu Arg 20

Claims (94)

  1. 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드; 및
    3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
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  6. 제1항에 있어서, 3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드인 화합물 또는 그의 염.
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  11. 제1항에 있어서, N-시클로프로필-3-[2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-8-(2,6-디플루오로페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드인 화합물 또는 그의 염.
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  16. 제1항에 있어서, 3-{8-(2,6-디플루오로페닐)-2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-4-메틸-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드인 화합물 또는 그의 염.
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