JP2008534513A - 新規化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規２，４，８−三置換８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物および組成物、ならびにＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての治療における使用に関する。

Description

本発明は、新規化合物および、ある種の疾患および症状の治療用のための、その医薬として、特に、ｐ３８キナーゼ阻害剤としての使用に関する。
細胞内シグナル伝達は、細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面の受容体（例えば、タンパク質チロシンキナーゼまたは７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型）の性質にかかわらず、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと共に、シグナルをさらに細胞内に伝達する必須の機構である［Marshall, J. C. Cell , 80, 179-278 (1995)］。プロテインキナーゼは、該酵素がその基質（複数でも可）を特定のチロシン（複数でも可）またはセリン／スレオニン（複数でも可）残基でリン酸化するかどうかに応じて、チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの２つの主要なクラスを含む５つのクラスに分類することができる［Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991］。
３つの主要な関連細胞内経路、有糸分裂活性化キナーゼまたはＭＡＰＫは、現在、例えば環境ストレス、感染因子、サイトカインおよび成長因子による刺激のような多くの細胞外刺激からのシグナルを変換すると理解されている。ＭＡＰＫは、非常に多くの細胞機能の活性、例えば、転座およびサイトカイン、ＣＯＸ−２、ｉＮＯＳなどのエフェクター分子の転写を制御する転写因子の活性化；ｍＲＮＡの翻訳に作用する下流のキナーゼの活性；および転写もしくは酵素の修飾を通じた細胞周期経路を調節する。これら３つの主要な経路の１つがｐ３８ＭＡＰＫ経路であり、ほとんどの細胞型では偏在的に発現されているイソ型ｐ３８αを意味する。多くの機能、特に炎症反応に関係する機能におけるｐ３８の役割は、多くのインビトロおよびインビボ研究において、選択的ｐ３８阻害物質を用いて解明された。これらの機能は、広くレビューされ、要約はNature Reviews［Kumar, S. Nature Rev. Drug Discovery, 2:717 (2003)］において見ることができる。
細胞外刺激、例えば上記記載のものは、多くの慢性疾患で生じており、現在、それらは一般に炎症と呼ばれる内在的病態生理を有すると理解されている。環境損傷または局所的な細胞損傷は、限定されるものではないが、ｐ３８を含む細胞応答経路を活性化し、ついで、局所細胞はサイトカインおよびケモカインを産生し、次にリンパ球、例えば好中球や他の顆粒球を補充する。二次応答では、その結果には、さらなるリンパ球、例えばさらなる食細胞または細胞障害性Ｔ細胞の補充が挙げられ、最終的な適応性の免疫応答はＴ細胞の活性化を通じて開始される。現在でも、この急性炎症反応がどのようにして慢性反応となり、関節リウマチ（ＲＡ）、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの疾患に至るかは完全には理解されていない。しかしながら、炎症の特徴が、非常に多くの慢性疾患に関与することが認められており、ｐ３８経路などの経路が炎症疾患の開始に関与していることは受け入れられている。
例えば、アテローム性動脈硬化症は、慢性炎症疾患と考えられており、血管壁の損傷に対する応答に発展し、閉塞性およびトロビン性の動脈アテロームの複雑な展開により特徴付けられる。この病変の病理発生には、一般に、内皮機能不全（減少した生理学的に利用可能なＮＯ）、接着分子発現、白血球の接着および浸潤、サイトカインや成長因子の生成、泡沫細胞の蓄積、細胞外脂質およびマトリックスの拡大、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の活性化および血管平滑筋細胞の増殖が含まれる。
ｐ３８（初期にはＣＳＢＰと称され、現在ではｐ３８と称される；イソ型ｐ３８αおよびｐ３８βが、本明細書で記載する化合物の標的である）の発見は、抗−炎症化合物のクラスの作用メカニズムをもたらし、その原型例はＳＫ＆Ｆ８６００２であった。これらの化合物は、低μＭの濃度範囲でヒト単球におけるＩＬ−１およびＴＮＦ合成を阻害し［Leeら、Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835(1988)］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して抵抗性の動物モデルにおいて活性を示した［Leeら、Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149(1993)］。
ストレスシグナル（細菌感染およびウイルス感染、前炎症性サイトカイン、酸化剤、ＵＶ光および浸透ストレス）がｐ３８を活性化するメカニズムは、ｐ３８より上流のキナーゼの活性化により、ｐ３８をスレオニン１８０とチロシン１８２でリン酸化する結果、ｐ３８が活性化する。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２とＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３は、次に熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７と他の基質をリン酸化する、ＣＳＢＰ／ｐ３８の下流の基質として同定された。ｐ３８によりリン酸化されることが知られているさらなる下流の基質には、キナーゼ（Ｍｎｋ１／２、ＭＳＫ１／２およびＰＲＡＫ）および転写因子（ＣＨＯＰ、ＭＥＦ２、ＡＴＦ２およびＣＲＥＢ）が挙げられる。ストレス刺激の伝達に必要とされるシグナル伝達経路の多くが未知のままであるが、上記したｐ３８の基質の多くが関与していることは明らかである［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997) およびLee, J. C et al, Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999］。また、ｐ３８が、ヒストンのリン酸化またはアセチル化における役割によるか、あるいはＮＦ−ｋＢ複合体の転写能力の低下により、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の活性の調節に関与するという新たな証拠もある［Saccini, S. Nature Immunol., 3: 69-75, (2002); Carter, AB et al, J Biol Chem 274: 30858-63 (1999)］。最後に、ＩＦＮ Ｉ型受容体による活性化により、ＩＦＮに対する応答の発生におけるｐ３８の役割が記載されている［Platanias, Pharmacol. Therap. 98:129-142 (2003)］。ｐ３８の活性化は、ＩＦＮ感受性遺伝子のプローモーターエレメントと結合する特異的な転写因子の修飾により、これらの遺伝子の転写レギュレーションに関与している。ｐ３８によるＳＴＡＴの直接的なリン酸化は、最終的に証明されていない。
炎症刺激に応答してＩＬ−１やＴＮＦのアップレギュレーションを阻害することに加え、ｐ３８キナーゼ阻害剤（例えば、ＳＫ＆Ｆ８６００２およびＳＢ−２０３５８０）は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦ、ＲＡＮＴＥＳおよびＣＯＸ−２を含む多種多様な前炎症性タンパク質の合成を低下させる点で、多くの異なる細胞型で有効である。また、ｐ３８キナーゼ阻害剤が、上皮細胞でのＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発発現、ＴＮＦ誘発リン酸化および細胞質ゾルＰＬＡ２の活性化、およびコラゲナーゼやストロメライシンのＩＬ−１刺激合成を抑制することが示された。これらのデータおよびさらなるデータは、ｐ３８が、ストレス応答におけるサイトカイン合成だけでなく、その結果として生じるサイトカインシグナリングを伝播するのに関与することを示す［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997)にて報告されているＣＳＢＰ／Ｐ３８キナーゼ］。
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、種々の細胞、例えば単球、マクロファージおよび平滑筋細胞により産生される重要な前炎症性サイトカインである。ＩＬ−１は、免疫調節および他の生理学的症状、例えば炎症において重要であると考えられている種々の生物学的活性を媒介することが示されている［例えば、Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)を参照のこと］。ＩＬ−１の数ある既知の生物活性には、ヘルパーＴ細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、急性期タンパク質の誘発および血漿鉄レベルの抑制が挙げられる。
過剰なまたは無制御なＩＬ−１産生が疾患を悪化させるおよび／または引き起こすのに関与する多くの病態が存在する。これらには、関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、他の急性もしくは慢性炎症病態、例えば内毒素により誘発される炎症反応または炎症性腸疾患；結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。また、証拠は、ＩＬ−１活性と糖尿病および脾臓β細胞とを関係付ける［ＩＬ−１に起因する生物活性の概説、Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)］。
過剰なまたは無制御なＴＮＦ産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎や他の関節炎症状；敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流障害、対宿主性移植片反応、同種移植反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染症もしくは悪性病変の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または不全麻痺を含む多くの疾患を媒介または悪化するのに関与している。
炎症性疾患はまた、ＩＬ−６およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の増大により特徴付けられ、その両方がｐ３８阻害剤による阻害に対して感受性である。ＣＲＰ産生によるＩＬ−６刺激は、ヒト血管内皮細胞でのｐ３８阻害剤により直接阻害され、そしてＣＲＰはＩＬ−６に応答して肝細胞により産生される。ＣＲＰは、心臓血管疾患の主要な危険因子と考えられ［Circulation 2003.107: 363-369］、また慢性閉塞性肺疾患の重要な独立危険因子の可能性がある［Circulation 2003. 107:1514-1519］。ＩＬ−６もまた、子宮内膜症においてアップレギュレーションされる［Bedaiwyら、2002, Human Reproduction 17:426-431；Witz, 2000, Fertility and Sterility 73: 212-214］。
インターロイキン−８（ＩＬ−８）およびＲＡＮＴＥＳは、単核球、繊維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、好中球およびＴ細胞を含む種々の細胞型により産生される化学走化性因子である。ケモカイン産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦもしくはリポポリサッカライド（ＬＰＳ）などの前炎症性刺激またはウイルス感染により誘発される。ＩＬ−８は、インビトロで多くの機能を誘発する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔ−リンパ球および好塩基球に対する化学誘導性質を有することが示された。加えて、ＩＬ−８は、正常個体およびアトピー個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出ならびに好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘導する。ＩＬ−８はまた、新たな（デノボ）タンパク質合成を伴わず、好中球におけるＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが示され、このことが、好中球の血管内皮細胞に対する増大された吸着に関わる可能性がある。多くの疾患が、広範囲の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８産生の増加と関連する慢性閉塞性肺疾患などの症状は、ＩＬ−８産生の抑制に有効な化合物により利益がもたらされであろう。ＲＡＮＴＥＳは、感染もしくはサイトカイン刺激に応答して、上皮細胞や気道平滑筋などの細胞により産生される。その主な化学療法の対象は、Ｔ細胞型および血液感染性の単球のためのものである。
ＩＬ−１、ＴＮＦおよび他のサイトカインは、広範にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに白血球誘導性のサイトカインは、広範囲にわたる種々の病態および症状の決定的な炎症性メディエータとして重要である。これらサイトカインの阻害は、多くの病態を制御し、軽減し、そして緩和するのに有益である。
ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよびストロメライシン産生におけるｐ３８シグナル伝達の関与に加えて、ＣＳＢＰ／ｐ３８を介したシグナル伝達には、これらと同じ前炎症性タンパク質のいくつかのに加え他のタンパク質のエフェクター機能が必要である。例えば、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＮＧＦなどの成長因子は、表面の受容体を通じて信号を伝え、次にｐ３８ＭＡＰＫを含む細胞シグナル伝達経路を活性化する［Ono, K and Han, J., Cellular Signalling, 12 1-13 (2000); Kyriakis, JM and Avruch, J. Physiol Rev 81: 807-869 (2001)］。炎症反応の制御における重要な分子であるＴＧＦχもまた、ＴＧＦβ受容体の関与の結果としてｐ３８を活性化する。複数のストレス誘導型のシグナル伝達経路におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の関与は、免疫系の過剰かつ破滅的な活性化により生じる疾患、または慢性炎症の処置におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の潜在的な有用性についての、さらなる理論的な解釈を提供する。この考えは、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤について記載された有効かつ幅広い活性により支持される［Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461.(1996)；Griswold et al., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)；Jackson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687- 692 (1998)；Underwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281- 288 (2000)；Badger et al., Arthritis Rheum. 43, 175 -183 (2000)］。
慢性炎症もまた、幾つかの場合に過剰な繊維性組織につながる進行性のリモデリングと病気に冒された組織の修復により特徴付けられる。線維症におけるｐ３８ＭＡＰＫの役割は、この酵素が線維症のマーカーおよびタンパク質における、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）のシグナル伝達を媒介するという知見により支持される。例えば、ＴＧＦ−βが、ＴＧＦ−β活性化キナーゼＴＡＫ−１を通じてｐ３８ＭＡＰＫのキナーゼ活性を増大させることが示された(Hanafusa et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:27161-27167)。さらに、ｐ３８阻害剤ＳＢ−２４２２３５はフィブロネクチンおよびトロンボスプジンにおけるＴＧＦ−β誘導型の増加を示した(Laping et al., 2002, Molec. Pharmacol. 62:58-64)。これらの結果は、ｐ３８ＭＡＰＫが、細胞外マトリックス成分における前炎症性サイトカインＴＧＦ−βの効果に関する重要なシグナル伝達中間物質であり、繊維症のマーカーであることを示す。
ｐ３８はまた、種々の刺激に応答して細胞の生存およびアポトーシスを方向づける役割もある。生存とアポトーシスは共に、刺激と細胞型に依存してｐ３８制御され得る［Morin and Huot, Cancer Research. 64:1893-1898 (2004)］。例えば、ＴＧＦ−ベータは、ｐ３８媒介過程において細胞周期制御に関与するタンパク質、ｇａｄｄ４５ｂの活性化を通じて、ネズミ肝細胞のアポトーシスを刺激し得る［Yoo et al., J. Biol. Chem. 278:43001-43007, (2003)］。異なる応答経路においては、ＵＶストレスはｐ３８を活性化し、損傷を受けた細胞のアポトーシスを引き起こす。ｐ３８はまた、ストレスに応答して、好中球やＣＤ８＋Ｔ細胞を含むリンパ球の生存を促進することが示されている。
当該分野には、処置のための、サイトカイン抑制的な抗−炎症剤、すなわちＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼを阻害することができる化合物の必要性がある。本発明は、そのようなｐ３８キナーゼの阻害剤である新規化合物に関する。
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体；および式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体、および医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
本発明は、治療を必要とする哺乳動物における、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、阻害または治療を必要とする哺乳動物における、サイトカインの阻害方法およびサイトカイン介在疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、該阻害を必要とする哺乳動物における、ＩＬ−１の産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、該阻害を必要とする哺乳動物における、ＩＬ−６の産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、該阻害を必要とする哺乳動物における、ＩＬ−８の産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、該阻害を必要とする哺乳動物における、ＴＮＦの産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
したがって、本発明は、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、独立して窒素であり；
Ｇ３はＣＨ２であり；
Ｇ４はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は水素を除いて、すべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は水素であるか、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；あるいは、ＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または、１、２、３もしくは４の整数であり；
ｎ’は、各々独立して、０または、１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を提供する。
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される新規化合物およびその医薬上許容される塩溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体に関する。容易に理解されるように、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物間の違いは、環系の不飽和度にある。式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物ならびに式（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）および（ＶＩａ−ＶＩｉ）で示される化合物等の間の違いは、Ｒ１置換基で示されるアリールまたはヘテロアリール上の環置換基、および適当な場合、ピリジルまたはピリミジンに関する窒素（複数でも可）上の環置換基にある。
本明細書のすべての式にわたって適用できる付加的なＧ５／Ｇ６／Ｇ７／Ｇ８なる用語を除いて、それぞれＲ１、Ｒ２、Ｒｘ、ＸおよびＲ３等の用語は、それ自体の式、例えば式（Ｉ）および（Ｉａ）の両方において同じである。また、本明細書の目的に関して、式（Ｉ）に適用できるすべてのものは、特記しない限り、式（Ｉａ）ならびに他の式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物等に関しても適用することができる。
Ｇ３およびＧ４が両方炭素であり、Ｇ１およびＧ２が窒素である式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物に関して、核となる環系は、２、４、８−三置換−８Ｈ−ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−７−オンであると見なされることは明らかだろう。
式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物は、さらに、構造：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１、およびＧ２は、独立して、窒素であり；
Ｇ３はＣＨ２であり；
Ｇ４はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は水素であるか、またはＣ１−１０アルキルであってもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除くこれらの基は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、各々独立して、１〜４回置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、
ここに、水素を除くこれらの基は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、各々独立して、１〜４回置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除くこれらの基は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、各々独立して、１〜４回置換されていてもよく；または
Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、
ここに、これらの基は、すべて、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、各々独立して、１回またはそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ４およびＲ１４それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の非置換または置換ヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；および
ここに、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−４アルキル基、環を形成するＲ４およびＲ１４は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；ＳＲ５；Ｓ（Ｏ）Ｒ５；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｄＲｄ’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ；ニトロ；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；非置換または置換アリール、またはアリールＣ１−４アルキル；非置換または置換ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル；非置換または置換ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキルにより、各々独立して、１〜４回置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロサイクリック、およびヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣＦ３により、１〜２回置換されていてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、これは、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ４’’およびＲ１４’’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’’およびＲ１４’’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、これは酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有してもてよく；
Ｒ５は、ＳＲ５はＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５はＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５はＳＯＨである場合を除き、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、各々置換されていてもよい；
Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選択され、これらの基は、各々置換されていてもよく；
Ｒ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；
Ｒ９は、各々独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルから選択され、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、各々置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ２５は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素以外のこれらの基は置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ５およびＲ２５それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；および
ここに、水素を除くこれらの基は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−４アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ；ニトロ；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロサイクリック、およびヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により、１〜２回置換されていてもよく；
Ｒ１６およびＲ２６は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ１６およびＲ２６は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の非置換または置換ヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２１’およびＲ３１’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ２１’およびＲ３１’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり；
これらの基は、すべて、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＯＲ８、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ２５；シアノ；ニトロ；ＮＲ１５Ｒ２５；−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’−、Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−１０アルキル、および置換されていてもよいヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ１−１０アルキルにより、１〜４回置換されていてもよく、ここにこれらのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有基は、また、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により、１〜２回置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；および
ここに、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルであるＲｄおよびＲｄ’基ならびに環を形成するＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’、ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ１４’Ｃ１−４アルキル、ＮＲ４’Ｒ１４’Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、またはＮＲ４’Ｒ１４’により、１〜４回置換されていてもよく；
ＲｅおよびＲｅ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基から選択されるか；あるいはＲｅおよびＲｅ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；および
ここに、水素を除くこれらの基は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ’；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｄＲｄ’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；シアノ；ニトロ；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキルにより、１〜４回置換されていてもよく、ここにこれらのアリール、ヘテロサイクリック、およびヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により、１〜２回置換されていてもよく；
Ｒｆは、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル基から選択され、ここに、これらの基は置換されていてもよく；
Ｒｊは、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基から選択され、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；
ｇは、０、または１、２、３、または４の整数であり；
ｎは、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｓは、各々独立して、１、２もしくは３の整数から選択され；
ｔは、２〜６の整数であり；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択され；
Ｚ’は、各々独立して、酸素、窒素、または硫黄から選択される］
により示される化合物およびその医薬上許容される塩、その溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である。
適当には、式（Ｉ）、および（Ｉａ）ならびに本明細書に記載される他の式で示される化合物に関して、Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである。
本発明の一の具体例において、Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである。本発明の他の具体例において、Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである。
適当には、Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択される。
一の具体例において、Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから選択される。他の具体例において、Ｒ１’は、各々独立して、フッ素、塩素、メチル、またはＣＦ３から選択される。
適当には、ｇは、０または１、２、３、または４の整数である。本発明の一の具体例において、ｇは、０、１または２である。
式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物に関して、Ｒ１’がフェニル環上のオルト位に置換されている場合、第２のＲ１’基もまた、環上に置換されており、好ましくは、第２の置換基は、オルト位以外にはない。適当には、フェニル環は２位に置換されており、第２の置換基が存在する場合は３位に置換されており、Ｒ１基を５位に有する。別として、Ｒ１’基は、他のオルト位である２位にあってもよく、Ｒ１基は３位にあり、この場合環位の番号は変更されるだろう。
適当には、ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいは、ＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、ここに、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルであるＲｄおよびＲｄ’基ならびに環を形成するＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’、ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ１４’Ｃ１−４アルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル；またはＮＲ４’Ｒ１４’により置換されていてもよい。
適当には、Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択される。
適当には、Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される。
適当には、ｖは、０または１〜２の整数である。
適当には、ｖ’は、０または１もしくは２の整数であｗる。
適当には、Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される。
適当には、Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される。
適当には、Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルから選択され、水素を除くこれらの基は置換されていてもよい。
適当には、Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、各々独立して、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；またはＮＲ２１’Ｒ３１’により、１〜４回、各々置換されていてもよい。
適当には、Ｒ２１’およびＲ３１’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ２１’およびＲ３１’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるヘテロ原子を含有してもよい。
適当には、Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除く該基は、置換されていてもよい。
水素を除くＲｂ基は、各々独立して、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＯＲ８、例えば、メトキシ、エトキシまたはフェノキシ；ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’’Ｒ１４’’；シアノ；ニトロ；ＮＲ１５Ｒ２５；−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’−；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えば、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチル、またはシクロプロピルエチル等；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ３；置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールＣ１−１０アルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル；置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルにより、１回またはそれ以上、好ましくは、１〜４回置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有基は、また、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’基は、環、例えばジオキサラン環を形成する。適当には、Ｚ’は、各々独立して、酸素または硫黄から選択される。
適当には、ｓは、各々独立して、１、２もしくは３の整数から選択される。
適当には、Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択される。
適当には、Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよい。適当には、Ｒ４’およびＲ１４’が環化して、置換されていてもよい環を形成する場合、かかる環としては、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリン（硫黄が酸化されているものを含む）が挙げられる。
適当には、Ｒ４’’およびＲ１４’’は、各々独立して、水素またはＣ１−１０アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’’およびＲ１４’’は環化して、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよい。適当には、Ｒ４’’およびＲ１４’’が環化して、置換されていてもよい環を形成する場合、かかる環としては、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリン（硫黄が酸化しているものを含む）が含まれる。
適当には、Ｒｆは、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル基から選択され、水素を除くこれらの基は置換されていてもよい。
適当には、Ｒｊは、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル基から選択され、これらの基は各々置換されていてもよい。
適当には、Ｒｂが置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである場合、該基としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘプチル、２−メチルプロピル；ハロ置換アルキル、例えば、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル；シアノ置換アルキル、例えば、シアノメチル、シアノエチル；アルコキシ、チオまたはヒドロキシ置換アルキル、例えば、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシプロピルまたはセリノール、またはエチルチオエチルが挙げられる。
別の具体例において、Ｒｂが置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである場合、該基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、または２，２−ジメチルプロピルまたは２−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
適当には、Ｒｂが置換されていてもよいヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである場合、該ヘテロアリール含有基としては、限定するものではないが、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびウラシル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シノリニル、プリニル、およびフタラジニルが挙げられる。
一の具体例において、Ｒｂが置換されていてもよいヘテロアリールである場合、これは、１，３−チアゾール−２−イルまたは５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、イソキノリニル、チオフェン、例えば、３−チオフェン、インドール−５−イル、ピリジニル、例えば、ピリジン３−イル、またはピリジン−４−イル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチルである。さらに、ヘテロアリール環は置換されていてもよいチアゾリル、ピリジル、またはチオフェン環である。好ましくは、Ｒｂは置換されていてもよい１，３−チアゾール−２−イルである。
適当には、Ｒｂは置換されていてもよいヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキルである場合、ヘテロサイクリック含有基は、限定するものではないが、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化されているものも含む）、アゼピン、ジアゼピン、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ（硫黄部分が酸化されているものも含む）が挙げられる。一の具体例において、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル基は、ピラゾール−３−イル、４−モルホリノ、非置換または置換２−フラニル、２−フラニルメチル、２−チエニル、２−チエニルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イルメチル、テトラヒドロ−２−フラニル、またはテトラヒドロ−２−フラニルメチルである。
適当には、Ｒｂが置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル基である場合、アリール含有基は、非置換であっても、または、各々独立して、ハロゲン、アルキル、シアノ、ＯＲ８、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、または置換されていてもよいアリールにより１回またはそれ以上置換されていてもよい。
一の具体例において、Ｒｂは、フェニル、またはナフチレン、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、６−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３−アミノフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−メチル−３−フルオロフェニル、４−トリフルオロフェニル、４−エトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−チオメチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、２，３−ジフルオロ−ベンジル、３，５−ジフルオロ−ベンジル、ビフェニル、４’−フルオロビフェニル、４−スルホンアミド−２−メチルフェニル、または３−フェニルオキシフェニル、４−フェニルオキシフェニル、４−（１−ピペリジニルスルホニル）−フェニル、または３−（アミノカルボニル）フェニルである。
他の具体例において、Ｒｂは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−メチル−３−フルオロフェニル、４−トリフルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−エトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−チオメチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、ビフェニル、４’−フルオロビフェニル、４−スルホンアミド−２−メチルフェニル、３−フェニルオキシフェニル、ベンジル、またはフェネチルである。さらに、Ｒｂは４−フルオロフェニルである。
適当には、Ｒｂが置換されていてもよいシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基である場合、基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルメチルである。他の具体例において、Ｒｂはシクロプロピルまたはシクロプロピルメチル基である。
他の具体例において、Ｒｂは、Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、すべて置換されていてもよい。
他の具体例において、Ｒｂは水素、または置換されていてもよいアルキルである。
本発明の一の具体例において、Ｒｂは、アルキル、例えばプロピルまたはイソプロピル；ヘテロアリール、例えばチアゾリル；アリール、例えばフェニル、または４−Ｆフェニル；アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル基であり、これらはすべて置換されていてもよい。他の具体例において、Ｒｂは、アルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、これらはすべて置換されていてもよい。
他の具体例において、Ｒｂは、Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、これらはすべて置換されていてもよい。
適当には、ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択される。
適宜、例えば、ｎ、ｎ’、ｍ、ｑ’、ｓ、ｔ、またはｖ’などの個々の整数値に関して、各々独立して選択される。
適当には、Ｒ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−５シクロアルキル；Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；ＮＲ２１’Ｒ３１’；またはアリールまたはアリールアルキルにより、１〜４回置換されていてもよく、ここにこれらのアリール含有基は、また、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により、１〜２回置換されていてもよい。
適当には、Ｒ１５およびＲ２５は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ１５およびＲ２５それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；ここに、これらの基は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−４アルキル；ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ；ニトロ；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキルにより１〜４回置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により、１〜２回置換されていてもよい。
適当には、Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。
Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基、ならびに環を形成するＲ４およびＲ１４における水素を除くＲ４およびＲ１４基は、各々独立して、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＳＲ５；Ｓ（Ｏ）Ｒ５；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｄＲｄ’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ；ニトロ；Ｃ１−１０アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル等；Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、例えば、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、またはシクロプロピルエチル等；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ３；置換されていてもよいアリールにより１回またはそれ以上置換されているＣ１−１０アルキル；置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル；非置換または置換ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキル、非置換または置換ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルにより、１回またはそれ以上、好ましくは、１〜４回置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
適当には、Ｒ４およびＲ１４が窒素と一緒になって環化して、上記したような置換されていてもよい環を形成し、該環としては、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリン（硫黄が酸化されているものも含む）が挙げられる。
適当には、Ｒ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；Ｃ（Ｏ）；ＮＲ４’Ｒ１４’；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；置換アリールまたはアリールＣ１−４アルキル、非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル、または非置換または置換ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルにより、１回またはそれ以上、適当には１〜２回置換されていてもよく；ここに、これらのアリール、ヘテロサイクリック、またはヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により、１〜２回置換されていてもよい。
適当には、Ｒ９は、各々独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択される。これらのアルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；−Ｃ（Ｏ）；ＮＲ４’Ｒ１４’；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリールまたはアリールＣ１−４アルキルにより、１または２置換されていてもよく、これらのアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により、１または２回置換されていてもよい。
適当には、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、該基は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されていてもよい。
一の具体例において、Ｒ３基は、各々独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｃ５−６シクロアルケニルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６により、１〜４回置換されていてもよい。
一の具体例において、Ｒ３基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルるから独立して選択される任意のＲ３置換基により、１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されていてもよい。
他の具体例において、任意置換基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルから選択される。他の具体例において、Ｒ３置換基は、独立して、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、またはＣ１−１０アルキル、例えばメチルから選択される。
一の具体例において、Ｒ３基は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルアルキル、または置換されていてもよいアリールから選択される。他の具体例において、Ｒ３基は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、または置換されていてもよいアリールから選択される。他の具体例において、Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルである。さらなる具体例として、Ｒ３は、各々独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチル、またはトリフルオロメチルにより１回またはそれ以上置換されているフェニル環である。好ましくは、Ｒ３は２，６−ジフルオロフェニルである。
適当には、一の具体例において、Ｒ３がアリール基である場合、これはフェニル環である。フェニル環は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルにより、１回またはそれ以上、適当には１〜４価値置換されていてもよい。フェニル環は、適当には、２，４もしくは６−位で置換、または２，４−位もしくは２，６−位で二置換、例えば２−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、２，６−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロ置換；あるいは２，４，６−位で三置換、例えば２，４，６−トリフルオロ置換されている。
適当には、Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択され；ここに、これらの基は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；Ｃ（Ｏ）；ＮＲ４’Ｒ１４’；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリールまたはアリールＣ１−４アルキル基により１〜４回置換されていてもよく、ここに、これらのアリール含有基は、また、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
適当には、Ｒ１６およびＲ２６は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいはＲ１６およびＲ２６は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の非置換または置換ヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。
適当には、ｎは０、または１〜１０の整数である。
適当には、Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’である。
本発明の一の具体例において、Ｘは、Ｎ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’である。
適当には、Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０である本発明の一の具体例において、Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、またはＯである。
適当には、Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択される。
適当には、ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除く基はすべて置換されていてもよい）から選択され、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。
適当には、Ｒ１１は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択される。
適当には、Ｒ２は、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基から独立して選択されるか；あるいはＲ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基である。
適当には、ｑ’は０、または１〜６の整数である。
水素を除くＲ２基は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１回またはそれ以上、好ましくは、１〜４回置換されていてもよい。
適当には、ＲｅおよびＲｅ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（これらの基は置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲｅおよびＲｅ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；水素を除き、形成された環を含むこれらの基は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ’；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｄＲｄ’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；シアノ；ニトロ；ＮＲ４’Ｒ１４’；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキルにより１〜４回置換されていてもよく、ここにこれらのリール、ヘテロサイクリックまたはヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
適当には、Ｒｆ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル基から選択され、水素を除くこれらの基は置換されていてもよい。
ＸはＲ２であり、Ｒ２が置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアルキルである場合、ヘテロサイクリック含有基は、適当には、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化されているものも含む）、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ（硫黄部分が酸化されているものも含む）から選択される。
一の具体例において、Ｒ２は置換されていてもよいピペリジニルまたはピペラジニル環である。
他の具体例において、Ｒ２が置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアルキル環である場合、該環は、独立して、置換されていてもよいヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１回またはそれ以上置換されていてもよい。第２のヘテロサイクリック環は、適当には、置換されていてもよいテトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化されているものも含む）、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼピン、モルホリノまたはチオモルホリノ（硫黄部分が酸化されているものも含む）から選択される。適当には、第２のヘテロサイクリック環は、モルホリノ、ピペリジン、またはピロリジニルから選択される。
一の具体例において、Ｒ２は、４−アミノ−１−ピペリジニル、１，１−ジメチルエチル）オキシ］−カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、４−プロピル−１−ピペラジニル、４−ブチル−１−ピペラジニル、４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル、１，１−ジメチルエチル−４−ピペリジニル｝メチルカルバメート、４−フェニル−１−ピペラジニル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル、４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル、４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル、４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル、または４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルである。
適当には、Ｒ２’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１〜４回、各々置換されていてもよい。
一の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である場合、Ｒ２’、またはＲ２’’の一方は、水素またはメチルである。
一の具体例において、Ｒ２’が置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキルである場合、ヘテロサイクリック含有基は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロサイクリック、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６により１回またはそれ以上置換されている。さらに具体的には、メチル、エチル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＣＨ３、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、ピペリジン、ピロリジン、１−エチルプロピル、４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、モルホリノである。
一の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である場合、Ｒ２’は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールアルキルである。適当には、Ｒ２’が置換されていてもよいシクロアルキルである場合、これはシクロヘキシル環である。一の具体例において、シクロヘキシル環は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’により、１回またはそれ以上置換されていてもよい。
適当には、Ｒ２’が置換されていてもよいヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキルである場合、環は、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化されているものも含む）、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼピン、ヘキサヒドロ−１−Ｈ−アゼピン、モルホリノまたはチオモルホリノ（硫黄部分が酸化されているものも含む）から選択される。好ましくは、該環は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、モルホリノ、ヘキサヒドロ−１−Ｈ−アゼピン環である。一の具体例において、環は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールアルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されている。
一の具体例において、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）は、１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチルアミン、２−（１−ピペリジニル）エチルアミン、２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチルアミン、１−［（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アミン、３−［（１−ピロリジニル）プロピル］アミン、３−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］アミン、（１−メチル−４−ピペリジニル）アミン、３−［（４−モルホリニル）プロピル］アミン、３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］−アミン、２−［（４−モルホリニル）エチル］アミン、２−［（１−ピロリジニル）エチル］−アミン、または［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノである。
一の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり、Ｒ２’が置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである場合、該アルキルは、独立して、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’により１回またはそれ以上置換されている。一の具体例において、ＲｅおよびＲｅ’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルである。好ましくは、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）は、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、プロピルアミン、（２，２−ジメチルプロピル）アミン、（２−ヒドロキシプロピル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミン、２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミン、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン、２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、２−（メチルアミノ）エチルアミン、［（１−メチルエチル）アミノ］エチルアミン、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、３−（ジブチルアミノ）プロピルアミン、３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピルアミン、３−（１，１−ジメチルエチル）アミノプロピルアミン、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミン、４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチルアミン、または３−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−（メチル）アミノ］プロピル（メチル）アミンである。
適当には、Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基から選択され、水素を除く基は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１〜４回置換されていてもよく；あるいは、Ｒ２’’は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である。
適当には、ｔは２〜６の整数である。
適当には、ｑは、０または１〜１０の整数である。
適当には、Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルである。
適当には、Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルである。
適当には、Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。
Ａ１、Ａ２、およびＡ３Ｃ１−１０アルキル基は、各々独立して、ハロゲン、例えば塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ３、またはＣＨＦ２ＣＦ３；Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１回またはそれ以上、好ましくは、１〜４回置換されていてもよい。
本発明の他の具体例において、ＸはＲ２、であり、Ｒ２は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である。さらなる具体例において、ｑ’は０である。
他の具体例において、Ｒ２が（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基である場合、ｑ’は０であり、Ｘ１は窒素であり、ｑは０または１であり、Ａ１は置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアルキルであり、Ａ２は置換されていてもよいアリールである。
さらに具体的には、Ｒ２は２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ、または１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノである。
本発明の一の具体例において、１個またはそれ以上のＡ１、Ａ２およびＡ３基は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６により置換されている。本発明の他の具体例において、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６におけるＲ６置換基は水素である。
本発明のさらなる別の具体例において、ＸはＲ２であり、Ｒ２は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、例えばＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２であるか；あるいはＲ２は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり、ｑ’は０であり、基は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、またはＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２であり；他の具体例において、Ｘ１は酸素または窒素である。
本発明の一の具体例において、ＸはＲ２、ＯＲ２’、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である。
他の具体例において、ＸはＳ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である。
さらなる別の具体例において、Ｘは、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である。
さらなる別の具体例において、Ｘは（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４である。
さらなる別の具体例において、Ｘは（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である。
本発明の一の具体例において、ＸはＲ２、ＯＲ２’、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である。
適当には、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４である場合、Ｒ４およびＲ１４は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルである。適当には、Ｃ１−４アルキルは、各々独立して、ＮＲ４’Ｒ１４’；ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；またはＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてもよい。好ましくは、Ｃ１−４アルキルはＮＲ４’Ｒ１４’により置換されている。
一の具体例において、Ｒ４およびＲ１４が環化していない場合、少なくとも１つのＲ４およびＲ１４は水素であってもよい。他の具体例において、Ｒ４およびＲ１４のいずれもは水素でない。
一の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４である場合、Ｒ４およびＲ１４の一方は、水素であり、他方は置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルである。適当には、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルは、イミダゾリルアルキル、例えば１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル基である。
他の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４の一方がヘテロアリールＣ１−４アルキル基である場合、該ヘテロアリール環は、置換されていてもよいチエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択される。適当には、ヘテロアリールＣ１−４アルキルは、置換されていてもよいピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択される。
他の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４がヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基である場合、置換されていてもよいヘテロサイクリック環は、置換されていてもよいテトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノから選択される。適当には、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基は、置換されていてもよいピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノから選択される。
他の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４が窒素と一緒になって環化して、置換されていてもよい環を形成する場合、該環は、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジアゼピン、およびモルホリンを含む。
一の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４である場合、Ｒ４およびＲ１４置換基は、環化して５または６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は上記のように置換されていてもよい。Ｒ４およびＲ１４置換基が、環化して４〜７員環を形成する場合、任意の置換基は、適当には、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリック、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７、ＮＲ４’Ｒ１４’、または置換されていてもよいアリールにより１回またはそれ以上置換されているＣ１−１０アルキルから選択される。かかる置換基は、より具体的には、フェニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピペリジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、ジフェニルメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノを含む。
一の具体例において、Ｘ置換基は、１，４’−ビピペリン−１−イル環であり、これは、例えば４−メチル−１，４’−ビピペリン−１−イル；４−ピペリジニルアミノ、４−アミノ−１−ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ、４−メチル−１−ピペラジニル、（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル、（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、５−クロロ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル、４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル、４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル、４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、４−プロピル−１−ピペラジニル、または４−ブチル−１−ピペラジニルに置換されていてもよい。さらなる具体例において、Ｘ置換基は、置換されていてもよい１，４’−ビピペリン−１’イル環、４−アミノ−１−ピペリジニル、または２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノである。
他の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である場合、Ｒ２’は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であり、アルキルは（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’により置換されていてもよく、ＲｅおよびＲｅ’は水素、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。適当には、Ｘ基は、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、１−（メチルエチル）アミノ−プロピルアミノ、（１，１−ジメチルエチル）アミノプロピルアミノ、（１−メチルエチル）アミノエチルアミノ、２−（メチルアミノ）エチルアミノ、２−アミノエチル（メチル）アミノ、または２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノである。
他の具体例において、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である場合、Ｒ２’基が置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−１０アルキルである場合、該ヘテロアリール基は、適当には、置換されていてもよいイミダゾールである。
本発明の一の具体例において、Ｒ４およびＲ１４が環化していない場合、少なくとも１つのＲ４およびＲ１４は水素である。
一の具体例において、Ｒ３は２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１’は、各々独立して、水素、フッ素、またはメチルから選択され；ｇは１または２であり；Ｒ１はＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＣ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択される。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択される。他の具体例において、Ｒｂ基は、チアゾリル、Ｃ１−１０アルキルまたは置換されていてもよいアリールから選択される。他の具体例において、Ｒｂ基は、プロピルまたは４−フルオロフェニルである。他の具体例において、Ｒｂ基はチアゾリルである。
他の具体例において、Ｘは、適当には、（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノまたは４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ、４−アミノ−１−ピペリジニル、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、１−メチルエチル）アミノ−プロピルアミノ、（１，１−ジメチルエチル）アミノプロピルアミノ、（１−メチルエチル）アミノエチルアミノ、２−（メチルアミノ）エチルアミノ、２−アミノエチル（メチル）アミノ、または２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノから選択される。
一の具体例において、Ｒ３は２，６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１’は、各々独立して、水素、フッ素、またはメチルから選択され；ｇは１または２であり；Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択され、Ｒｂ基は、Ｃ１−１０アルキルまたは置換されていてもよいアリール、好ましくは、プロピルまたは４−フルオロフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、チアゾリルであり；Ｘは（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり、ｎは０である。他の具体例において、Ｘは（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり、Ｒ２’’は水素であり、ｎは０であり、Ｒ２’は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’により置換されているアルキルである。さらなる具体例において、ＲｅおよびＲｅ’は、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチル、好ましくは、エチルから独立して選択される。
本発明の他の具体例は、Ｒ１がＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、であり、Ｒｂが置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリックおよび置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１−１０アルキルである、式（Ｉｃ）で示される化合物属、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物の亜属である。
他の具体例において、式（Ｉｃ）で示される化合物に関して、Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり、Ｒｂは置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−１０アルキルである。
適当には、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の記載と同意義である。好ましいヘテロアリール環は、置換されていてもよいチアゾリル環、ピリジル、またはチオフェン環である。
本発明の一の具体例において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｃ）ならびに本明細書に記載の他の式で示される化合物に関して、Ｒ１’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。他の具体例において、Ｒ１’は、水素、フッ素、塩素、メチル、またはＣＦ３から独立して選択される。一の具体例において、Ｒ１’がフェニル環上のオルト位に置換されており、第２のＲ１’基は、環上に置換されている場合、好ましくは、第２の置換基は、他のオルト位には存在しない。
本発明の一の具体例において、ｇは１または２である。
適当には、一の具体例において、Ｒ３がアリール基である場合、それはフェニル環であり、フェニル環は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルにより１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されていてもよい。フェニル環は、適当には、２，４、または６−位で置換、または２，４−位で二置換、例えば２−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、２，６−ジフルオロ、６−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロ置換されていてもよく；または２、４、６−位で三置換、例えば２，４，６−トリフルオロ置換かれていてもよい。好ましくは、Ｒ３は、２，６−ジフルオロフェニルである。
一の具体例において、Ｒ３は２、６−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１’は、各々独立して、水素、フッ素、またはメチルから選択され；ｇは１または２である。
本発明の他の具体例において、式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物は、用語Ｘに関して、米国特許第６、８０９、１９９号（出典明示により本明細書に組み入れる）に開示されているＢ−Ｎｏｎ−Ａｒ−ｃｙｃ基を含む。
米国特許第６，８０９，１９９号に開示されているように，Ｎｏｎ−Ａｒ−Ｃｙｃは、適当は：
Figure 2008534513
 ［式中：
ｄは、１、２、３、または４の整数であり；
ｄ’は、０、または１、２もしくは３の整数であり；
ｄ’’は、０、または１、２もしくは３の整数であり；
ｅは、０、または１、２、３もしくは４の整数であり；
ｅ’は、０、または１、２もしくは３の整数であり；
ｅ’’は、０、または１、２もしくは３の整数であり；
ｆは、０、または１、２もしくは３の整数であり；
ｄ＋ｅは、２、３、４、５、または６であり；
ｄ’＋ｅ’’はｄであり；
ｅ’＋ｅ’’はｍであり；
適当には、Ｒ７’、Ｒ７７およびＲ７７’’は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル−基、Ｃ２−６アルケニル−基、Ｃ４−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−基、Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）−基、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）基、Ｃ１−３アルキル−ＣＯＣ０−４アルキル−基、Ｃ０−６アルキル−Ｏ−−Ｃ（Ｏ）Ｃ０−４アルキル−基、Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ０−４アルキル−基、Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）−（Ｃ０−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−４アルキル）−基、フェニル−Ｃ０−４アルキル−基、ピリジル−Ｃ０−４アルキル−基、ピリミジニル−Ｃ０−４アルキル−基、ピラジニル−Ｃ０−４アルキル−基、チオフェニル−Ｃ０−４アルキル−基、ピラゾリル−Ｃ０−４アルキル−基、イミダゾリル−Ｃ０−４アルキル−基、トリアゾリル−Ｃ０−４アルキル−基、アゼチジニル−Ｃ０−４アルキル−基、ピロリジニル−Ｃ０−４アルキル−基、イソキノリニル−Ｃ０−４アルキル−基、インダニル−Ｃ０−４アルキル−基、ベンゾチアゾリル−Ｃ０−４アルキル−基から選択され、これらの基はいずれも、１−６個の置換基により置換されていてもよく、個々の置換基は独立して、−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＣ０−４アルキル−、ピロリジニル−Ｃ０−４アルキル−、またはハロゲンであり；またはＲ７’は、環水素が存在しない結合と一緒になって、＝Ｏを示す］
から選択される。
適当には、Ｂは、−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−ＮＨ−Ｃ３−７シクロアルキル−、−Ｃ０−３アルキル−Ｎ（Ｃ０−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−ＮＨ−−ＳＯ２−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−Ｓ−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ０−３アルキル−、−Ｃ０−３アルキル−ＰＨ−Ｃ０−３アルキル−、Ｃ０−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル、または直接結合である。
適当には、Ｅ１はＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６６であるか；あるいはＢおよびＥ１は一緒になって二重結合、すなわち−ＣＨ＝Ｃを形成してもよい。
適当には、Ｅ２はＣＨ２、ＣＨＲ７７、Ｃ（ＯＨ）Ｒ７７ＮＨ、ＮＲ７７、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。
適当には、Ｒ６６ハロゲン、Ｃ０−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）−（Ｃ０−４アルキル）から各々独立して選択される。
本発明の別の具体例において、Ｎｏｎ−Ａｒ−Ｃｙｃは：
Figure 2008534513
 である。
本発明の他の具体例において、式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物は、用語Ｘに関して、ＷＯ２００４／０７３６２８、Ｂｏｅｈｍｅｔａｌ（２００４年９月に公開）（出典明示により本明細書に組み入れる）に開示されているＸ基を含む。
本発明の他の具体例において、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物は構造式：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、窒素であり；
Ｇ３はＣＨ２であり；
Ｇ４はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素以外のこれらの基は、すべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；またはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
本発明の他の態様は、式：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、窒素であり；
Ｇ３はＣＨ２であり；
Ｇ４はＣＨであり；
Ｇ５およびＧ６は、窒素またはＣＨから独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素以外のこれらの基は、すべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；またはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
式（Ｉ）および（Ｉａ）および式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）で示される化合物〜式（Ｖ）および（Ｖａ）の間の違いは、単にＲ１基の環置換にあるだけでなく、ピリジル環の窒素の環位、例えば、Ｇ５およびＧ６可変部にもあることは明らかだろう。すべての残りの可変部は、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）〜式（Ｖ）および（Ｖａ）において、式（Ｉ）および（Ｉａ）等に記載のものと同じ意味を有する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、窒素であり；
Ｇ３はＣＨ２であり；
Ｇ４はＣＨであり；
Ｇ５およびＧ６は、窒素またはＣＨから独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素以外のこれらの基は、すべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；またはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
式（ＩＶ）および（ＩＶａ）で示される代表的な化合物は：
４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸；
４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−プロピルベンズアミド；
４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；
４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド、である。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、窒素またはＣＨから選択され：
Ｇ３はＣＨ２であり；
Ｇ４はＣＨであり；
Ｇ５およびＧ６は窒素およびＣＨであり、ただしＧ５またはＧ６の一方が窒素であり、他方がＣＨである；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素以外のこれらの基は、すべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；またはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、窒素またはＣＨから選択され：
Ｇ３はＣＨ２であり；
Ｇ４はＣＨであり；
Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７およびＧ８の１つは窒素である、他はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素以外のこれらの基は、すべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；またはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
式（Ｉ）および（Ｉａ）、および式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）〜式（ＶＩｉ）で示される化合物間の違いは、Ｒ１基の環置換だけでなく、ピリミジン環の２つの窒素の位置にあることは明らかだろう。すべての残りの可変部は、式（ＶＩ）〜式（ＶＩｉ）関して、ｒ式（Ｉ）および（Ｉａ）等の記載と同じ意味を有する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は窒素であり；
Ｇ３はＣＨ２であり；
Ｇ４はＣＨであり；
Ｇ５およびＧ６は窒素であり；
Ｇ７およびＧ８はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素以外のこれらの基は、すべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；またはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、窒素またはＣＨから独立して選択され；
Ｇ３はＣＨ２であり；
Ｇ４はＣＨであり；
Ｇ６およびＧ８は窒素であり；
Ｇ５およびＧ７はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素以外のこれらの基は、すべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；またはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、窒素であり；
Ｇ３はＣＨ２であり；
Ｇ４はＣＨであり；
Ｇ５およびＧ８は窒素であり；
Ｇ６およびＧ７はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素以外のこれらの基は、すべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；またはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１およびＧ２は、窒素であり；
Ｇ３はＣＨ２であり；
Ｇ４はＣＨであり；
Ｇ６およびＧ７は窒素であり；
Ｇ５およびＧ８はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素以外のこれらの基は、すべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；またはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
本発明の別の態様は、式（Ａ）および（Ａ１）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１、およびＧ２は、独立して、窒素であり；
Ｇ３はＣＨ２であり；
Ｇ４はＣＨであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｚ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、酸素、ＯＣ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であり；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｎ（Ｒｖ）２、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ１−２アルキルであり；
Ｒｙは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒｚ’は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒｗは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒｖは、水素またはＣ１−２アルキルから独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素以外のこれらの基は、すべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；またはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
本発明は、式（Ａ）および式（Ａ１）で示される新規化合物またはその医薬上許容される誘導体に関する。容易に理解されるように、式（Ａ）および式（Ａ１）で示される化合物と、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物間の違いは、リンカーＹにある。それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３等の用語は両方で同意義である。本発明の目的に関して、式（Ｉ）に適用できるすべてのものは、特記しない限り、式（Ａ）にも適用することができる。
本発明の別の態様は、式（Ｂ）および（Ｂ１）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１、およびＧ２は、独立して、窒素であり；
Ｇ３はＣＨ２であり；
Ｇ４はＣＨであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｚ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、酸素、ＯＣ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であり；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｎ（Ｒｖ）２、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ１−２アルキルであり；
Ｒｙは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒｚ’は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒｗは、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒｖは、水素またはＣ１−２アルキルから独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素以外のこれらの基は、すべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；またはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
容易に理解されるように、式式（Ｂ）および式（Ｂ１）で示される化合物と、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物間の違いは、リンカーＹにある。それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３等の用語は両方で同意義である。本発明の目的に関して、式（ＩＩ）に適用できるすべてのものは、特記しない限り、式（Ｂ）にも適用することができる。
本発明の他の態様において、リンカーＹは、同様に、他の式、式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）等のすべてにおいて同じ位置に存在してもよい。個々のＲ１、Ｒ２、およびＲ３等の用語は、すべての基で同じである。
本発明の別の態様は、式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１、Ｇ２は、独立して、窒素またはＣＨであるが、Ｇ１およびＧ２は両方窒素ではない；
Ｇ３はＣＨ２であり；
Ｇ４はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素以外のこれらの基は、すべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；またはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
本発明の他の具体例において、式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）で示される化合物に関して、Ｘなる用語は、上記したＢ−Ｎｏｎ−Ａｒ−ｃｙｃ基であってもよい。
本発明の他の具体例において、式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）、および他の式に関して、Ｘなる用語は、ＷＯ２００４／０７３６２８（２００４年９月に公開）（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載のＸ基であってもよい。
本明細書の目的に関して、Ｇ１およびＧ２基を含有する型は、活性部位のフェニル、ピリジルおよびピリミジン環上のＣ４位の異なる（Ｒ１およびＲ１’）置換基；Ｃ２位のＸおよびＮ８位におけるＲ３置換基を許容する多くの系を有するだろう。
Figure 2008534513
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒｘ、ＸおよびＲ３等の用語は、その式内、例えば式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）において、両方の基に関して同じである。本明細書の目的に関して、式（ＶＩＩＩ）に適用できるすべてのことは、特記しない限り、式（ＶＩＩＩａ）にも適用することができる。
式（Ｉ）および（Ｉａ）等で示される化合物と、式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）で示される化合物に関して、違いは、Ｇ１およびＧ２基が、独立して、炭素または窒素でありうるかにあることは明らかだろう。本明細書の目的に関して、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）および（ＶＩａ−ＶＩｉ）もまた：
Figure 2008534513
 で示される活性部位の型を有する。
これは、構造：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１、Ｇ２は、独立して、窒素またはＣＨであるが、Ｇ１およびＧ２は両方が窒素ではない；
Ｇ３はＣＨ２であり；
Ｇ４はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素以外のこれらの基は、すべて置換されていてもよく；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；またはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｑは、０または１〜１０の整数であり；
ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
ｔは、２〜６の整数であり；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の活性部位の型である式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物のＣ４置換基として説明されるだろう。
したがって、炭素または窒素のＧ１／Ｇ２活性部位型を有する式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）から、Ｃ４位の置換基を有する化合物は、式（Ｘ）および（Ｘａ）等で示される化合物が考えられるだろう。
本発明が本明細書でこれまでに記載した特定および好ましい基の全ての組み合わせに及ぶことは理解されるべきである。また、本発明が、特定の基またはパラメータ、例えば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｐ、ｎまたはｑ等が一度以上表れてよい式（Ｉ）で示される化合物を包含することも理解されるべきである。そのような化合物において、各基またはパラメータは列記した値から、各々独立して選択されることは認められよう。いずれかの基が式（本明細書に記載の）において１つ以上ある場合、その定義は、すべての他のものから独立している。
本発明の特定の化合物には、実施例にて言及される化合物およびその医薬上許容される誘導体が含まれる。
本明細書で用いられる、用語「医薬上許容される」は、医薬的または獣医学的使用に適した化合物を意味する。医薬の使用に適切な本発明化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは付随する溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンもしくは付随する溶媒を含む塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内にある。
本明細書で用いられる場合、用語「医薬上許容される誘導体」は、受容者に投与された際に本発明の化合物、その活性代謝物または活性残基を（直接的にもしくは間接的に）提供することができる、本発明化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ（例えば、エステル）のいずれかを意味する。そのような誘導体は、当業者であれば、過度の実験を要することなく認識できる。それでも、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol.1: Principlesand Practiceの教示内容が参照される（その内容は、かかる誘導体について教示する範囲で、出典明示により本明細書に組み入れる）。本発明の一態様において、医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。本発明の他の態様において、特に好適な医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。本発明の他の態様において、医薬上許容される誘導体は、塩およびエステル、特に塩である。
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与され得る。適切な塩に関する概説については、Bergeetal., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと。
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を使用することにより、容易に調製することができる。塩は、溶液から析出させてからこれを濾過により集めてもよく、溶媒の蒸発により回収することもできる。
本発明の化合物の塩は、例えば、酸と式（Ｉ）で示される化合物中に存在する窒素原子との反応から得られる酸付加塩を含み得る。用語「医薬上許容される塩」に包含される塩は、本発明の化合物の無毒な塩を意味する。適切な付加塩は無毒な塩を形成する酸から形成され、その具体例は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸水素、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サッカラート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩である。
医薬上許容される塩基性塩としては、トリメチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの第１級、第２級および第３級アミンの塩を含む有機塩基との塩が挙げられる。
有機化学分野の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒、またはそれらが析出もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成し得ることは理解されよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。本明細書中で用いられる、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）と溶媒とで構成される様々な化学量論の複合体を意味する。本発明の目的に関して、そのような溶媒は、溶質の生物活性を妨害してはならない。適切な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適切な医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
本明細書中で用いられる、用語「プロドラッグ」は、体内で、例えば血中での加水分解により、医療効果を有するその活性形態へと変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. HiguchiandV. Stella, Prodrugsas Novel Delivery Systems, Vol.14 A.C.S. Symposium Series; EdwardB. Roche, ed., Bioreversible Carriersin Drug Design, American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press, 1987;およびD. Fleisher, S. Ramonand H. Barbra 「Improvedoral drug delivery: solubility limitation sovercome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130に記載されている（それぞれ出典明示により本明細書に組み入れる）。
プロドラッグは、かかるプロドラッグが患者に投与された場合に、インビボで式（Ｉ）で示される化合物を放出する、共有結合されたいずれかの担体である。プロドラッグは一般に、通常の操作によりまたはインビボで、その修飾が切断されて化合物が生じるよう、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ基またはアミン基がいずれかと基に結合され、患者に投与された場合に切断されて該ヒドロキシ基または該アミン基を生じる、本発明の化合物が含まれる。したがって、プロドラッグの代表例としては（限定するものではないが）、式（Ｉ）で示される化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩の誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、メチルエステル、エチルエステルなどなどのエステルを用いることができる。エステルは、それ自体が活性であるか、および／または人体のインビボ条件下で加水分解されるものであろう。適切な、医薬上許容されるインビボ加水分解型のエステル基としては、人体内で容易に崩壊して親酸またはその塩を残すものが挙げられる。
本明細書中で用いられる、用語「置換されていてもよい」は、特記しない限り、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；ケトン（−Ｃ（Ｏ））、またはアルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｒ６’）、例えばＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ（Ｏ）アリール（ここに、Ｒ６’は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルである）（および、ここに、水素を除くＲ６’基は、それ自体、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１または２回置換されていてもよい）；Ｃ（Ｏ）ＯＲ６；ＮＲ４’Ｒ１４’（ここに、Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキル、例えばアミノまたはモノまたはジ置換Ｃ１−４アルキルであるか、あるいはＲ４’Ｒ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、該環は、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよい）；Ｃ１−１０アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等；Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールＣ１−１０アルキル、例えばベンジルまたはフェネチル、（ここに、これらのアリール含有基は、また、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい）を意味する。
適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、有機および無機酸または塩基と形成される塩を含む。医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴさん、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、アルキルスルホン酸誘導体、例えば、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、アリールスルホン酸誘導体、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ｍ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、４−フェニルベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸）、フェニル酢酸、マンデル酸、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、桂皮酸、置換桂皮酸（例えば、フェニル、メチル、シアノ、メトキシまたはハロ置換桂皮酸（４−メチルおよび４−メトキシ桂皮酸を含む））、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナフタレンアクリル酸（例えば、ナフタレン−２−アクリル酸）、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−または４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸、４−フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸（例えば、１，４−ベンゼンジアクリル酸）およびイソチオン酸から形成されるものが挙げられる。
医薬上許容される塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩、および有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩を含む。
加えて、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、例えば置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと形成されていてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４級アンモニウムカチオンを含む。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で用いられる場合、ハロゲン原子、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨウドを意味する。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」または「アルキル１−１０」は、本明細書で用いられる場合、特定の数の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖炭化水素鎖の両方を意味し、例えばＣ１−１０アルキルは、鎖長を限定しない限り、少なくとも１個で多くとも１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。本明細書で用いる場合、「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔ−ブチルおよびヘキシル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、少なくとも２個、多くとも６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。本明細書で用いる場合、「アルケニル」の例としては、限定するものではないが、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、３−ヘキセニル、１，１−ジメチルブト−２−エニル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「アルコキシ」は、特定の数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味し、例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含有する環状基、例えば非芳香族炭化水素環を意味し、例えば、Ｃ３−７シクロアルキルは、少なくとも３個、多くとも７個の環炭素原子を含有する非芳香環を意味する。本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」の代表的な例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「シクロアルケニル」は、環状基、例えば少なくとも１つの結合を有し、特定の数の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子を含有する非芳香環を意味し、限定するものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「アルケニル」は、鎖長を特定しない限り、２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基であり、限定するものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、およびインデンを意味する。
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」および「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式５〜７員の不飽和炭化水素環を意味する。
ヘテロアリール環の例としては、限定するものではないが、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびウラシルが挙げられる。本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、および「ヘテロアリール」は、また、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合芳香環を意味する。個々の縮合環は、５〜６個の環原子を含有してもよい。
縮合芳香環の例としては、限定するものではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シノリニル、プリニル、およびフタラジニルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロサイクリック環」、「ヘテロサイクリック基」および「ヘテロサイクリル」は、窒素、酸素、硫黄または酸化硫黄、例えばＳ（Ｏ）ｍ）ｍは０または１もしくは２の整数である）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式３〜７員の飽和または非芳香族不飽和炭化水素環を意味する。用語「ヘテロサイクリック環」、「ヘテロサイクリック基」および「ヘテロサイクリル」は、また、飽和または部分的に不飽和の縮合環を意味し、ここに、該環の１つは芳香属またはヘテロ芳香族であってもよい。縮合環は、各々、４〜７個の環原子を有しうる。
ヘテロサイクリル基の例としては、限定するものではないが、上記したようなヘテロアリールが飽和または部分不飽和したもの、例えばテトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化されているものも含む）、アゼピン、ジアゼピン、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ（硫黄部分が酸化されているものも含む）が挙げられる。
用語「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」は、特記しない限り、本明細書で用いられる場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基（上記と同意義である）に結合したＣ１−４アルキル（上記と同意義である）を意味する。
用語「スルフィニル」は、本明細書で用いられる場合、スルフィドに対応する酸化物Ｓ（Ｏ）を意味し、用語「チオ」はスルフィドを意味し、用語「スルホニル」は、完全に酸化されたＳ（Ｏ）２基を意味する。
用語「アロイル」は、本明細書で用いられる場合、Ｃ（Ｏ）Ａｒ（ここに、Ａｒは、上記と同意義のフェニル、ナフチル、またはアリールアルキル誘導体、例えば限定するものではないが、ベンジルおよびフェネチルを含む）を意味する。
用語「アルカノイル」は、本明細書で用いられる場合、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル（ここに、アルキルは上記と同意義である）を意味する。
本明細書中で用いられる、「任意」を意味する語は、関連して記載された事象（群）が起こっていても起こっていなくてもよいことを意味し、起こった事象と起こっていない事象の両方を含む。
本明細書中で用いられる、用語「置換」は、示された置換基による置換を意味し、特記しない限り、複数の置換が含まれる。
立体異性体に関して、構造（Ｉ）で示される化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、またラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在する場合がある。そのような異性体の全ては、その混合物を含め、本発明に包含される。
シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性が生じる場合もある。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および必要に応じて、その個々の互変異性型を、その混合物と共に包含する。
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、従来技術により、例えば、分別結晶法、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により実施することができる。また、物質の立体異性混合物は、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体から、または適切なキラル支持体を使用する対応ラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などの分割により、または対応するラセミ体と適切な光学活性酸もしくは塩基との反応により形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶により、調製することもできる。
さらに、本明細書の式で示される化合物の結晶型のいくつかは、多型として存在する場合があり、それらは本発明に含まれる。
本発明の化合物の代表的な化合物は、実施例に記載の化合物のラセミ体または光学活性形態およびその医薬上許容される塩を含む。
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により調製することができる。先に定義した変数はいずれも、特記しない限り、その定義と同意義であるものとする。例示的な一般合成法を以下に記載し、ついで本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。
製造方法
式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物は、本明細書に記載の合成法を用いて得ることができる。提供される方法は、本明細書に記載の反応に適合するように、適当に保護された任意の置換基を用いて、反応性である種々の異なるＲ１、Ｒ２、Ｘ、およびＲ３基を有する本明細書の式で示される化合物の調製に適用することができる。ついで、この場合脱保護し、本来一般的に開示されている化合物を得る。特定の置換基を有する特定の式を本明細書に示すが、合成は、すべての式およびすべての置換基に対して提供することができる。
主要なものが確立されると、さらなる式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物は、官能基相互変換の標準的な方法ならびに当該分野でよく知られた方法を用いて調製することができる。例えば：ＣＯ２ＣＨ３からＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１４への変換は、ＣＨ３ＯＨ中ＨＮＲ４Ｒ１４との、触媒または化学量論的シアン化金属またはトリメチルアルミニウム、例えばＮａＣＮの存在下または不在下での加熱による；ＯＨからＯＣ（Ｏ）Ｒ６への変換は、例えば、トリエチルアミンおよびピリジン中のＣｌＣ（Ｏ）Ｒ６；ＮＨＲ１０からＮＲ１０−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ１４への変換は、アルキルイソチオシアネートまたはチオシアン酸およびＣｌＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ１４で；ＮＨＲ１０からＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ６への変換は、アルキルまたはアリールクロロホルメートで；ＮＨＲ１０からＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｈへの変換は、イソシアネート、例えば、Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏでの処理による；ＮＨＲ１０からＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６への変換は、ピリジン中のＣｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６での処理による；Ｃ（ＮＲ４Ｒ１４）ＳからＣ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４への変換は、Ｈ３ＮＲ１０ ＋ＯＡｃ−と、アルコール中での加熱による；Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ１４からＣ（ＮＲ４Ｒ１４）ＳＲ６への変換は、不活性溶媒例えば、アセトン中Ｒ６−Ｉで；ＮＨＲ１０からＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７への変換は、ピリジンのような塩基中で加熱することによるＣｌＳＯ２Ｒ７での処理による；ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ６からＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ６への変換は、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］での処理による；ＮＨＲ１０からＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３への変換は、無水トリフルオロメタンスルホン酸または塩基による（ここに、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ４およびＲ１４は、本明細書の式（Ｉ）の記載と同意義である）。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基の前駆体は、官能基の相互変換に関する標準的な方法を用いて変換することができる他のＲ１、Ｒ２およびＲ３基などでありうる。例えば、基がハロ置換Ｃ１−１０アルキルであるものは、適当なアジド塩と反応させることにより対応するＣ１−１０アルキルＮ３誘導体に変換することができ、ついで、所望により、対応するＣ１−１０アルキルＮＨ２化合物に還元し、ついで、Ｒ７Ｓ（０）２Ｘ’（ここに、Ｘ’はハロ（例えば、クロロ）である）に変換して、対応するＣ１−１０アルキルＮＨＳ（０）２Ｒ７化合物を得ることができる。
別法として、基がハロ置換Ｃ１−１０−アルキルであるものを、アミンＲ４Ｒ１４ＮＨと反応させて対応するＣ１−１０−アルキルＮＲ４Ｒ１４化合物を得、あるいは、Ｒ７ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて対応するＣ１−１０アルキルＳＲ７化合物を得ることができる。
上記したように、本発明の化合物の合成の間、望ましくない副反応を回避するために、反応を受ける分子中の反応性の官能基を誘導体化することが望ましい。ヒドロキシ、アミノ、および酸基のような官能基は、典型的には、望ましい場合、容易に除去することができる適当な基で保護される。ヒドロキシル基および窒素基に適した一般的な保護基は、当該分野でよく知られており、多くの文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene et al., John Wileyand Sons, New York, New York, (2nd edition, 1991または1981）に記載されている。ヒドロキシル保護基の適当な例としては、エーテル形成基、例えばベンジル、およびアリール基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シリルエーテル、例えばｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニル、およびアルキルエーテル、例えば種々の結合のアルキル鎖によるメチル連結（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎが挙げられる。アミノ保護基は、ベンジル、アリール、例えばアセチルおよびトリアルキルシリル基が挙げられる。カルボン酸基は、典型的には、容易に加水分解することができるエステル、例えば、トリクロロエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルなどのエステルに変換される。
本明細書の種々の式で示される化合物の医薬上許容される酸付加塩は、公知の方法、例えば、適当な溶媒の存在下、適当な量の酸で処理することにより得ることができる。
本発明の化合物の調製に関するすべての説明は、以下のスキームに示す。本明細書の目的に関して、スキームＩおよびＩＩにおける化合物は、下記式に記載のように、代表的なＳ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ基と見なされるＳ−メチルまたはＳ（Ｏ）２−メチル基で示されている。
式（Ｉａ）で示される化合物の調製は、スキーム１に示されるようにアルデヒドから得られる化合物２を経て行われる。スキーム１および他に記載されている脱離基（ＬＧ、脱離基１（ＬＧ１）およびＬＧ２として記載されている）は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＯＴｆから独立して選択され、これらの基は、当該分野でよく知られた方法（例えば、−ＯＨ化合物のＰＯＣｌ３での処理）により、他の官能基（例えば、−ＯＨ）を変換することにより導入することができる。
方法Ａは、１から２への変換に関する。１をアミンＲ３ＮＨ２で、オレフィン形成剤、例えばビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−（メトキシカルボニルメチル）−ホスホネートまたはアシル化剤、例えば無水酢酸、メルドラム酸またはアセチルクロライドの存在下で処理して、化合物２を得る。オレフィン形成剤、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキシカルボニルメチル）ホスホネートが用いられるが、別の環化剤としては、限定するものではないが、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−（エトキシカルボニルメチル）ホスホネート、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−（イソプロポキシカルボニル−メチル）ホスホネート、（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル、（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル、（ジフェニルオキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル、（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステル、（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステル、または（ジフェニルオキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステルが挙げられる。高温（還流またはマイクロ波照射）、長時間の反応（夜通しまたは２４時間）およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンまたはＮａＨ（またはＮａ）の存在は、反応を完了させるのに必要とされうる。反応溶媒は種々の有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、またはｎ−メチルピロリジン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＳＯ、またはそれらの組合せでありうる。反応は塩基としてトリエチルアミンを示しているが、別の適当な塩基として、限定するものではないが、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピロリドンまたはその組合せが挙げられる。
反応スキームにおける特定の工程の反応温度は、室温〜１００℃以上、すなわち、溶媒の還流温度で変化しうる。別法として、この反応工程は、適当なマイクロ波条件下で行うこともできる。
方法Ｂは、−Ｘ基の導入に関する［例えば、２から３、６から（Ｉａ）または５から４］。これは、最初に、スルフィド（−ＳＭｅ）のスルホキシド（−ＳＯＭｅ）またはスルホン（−ＳＯ２Ｍｅ）への変換を必要とするか、または必要としない。この変換は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いて、高収率、高純度で行うことができる。本明細書で用いられる適当な酸化方法は、１または２当量のメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）またはＯｘｏｎｅ（登録商標）の使用を含み、スルホキシドまたはスルホンまたは両方の混合物が得られる。また、スルフィドのスルホキシドまたはスルホンへの酸化は、ＯｓＯ４および触媒性第４級アミンＮ−オキシド、過酸化水素、過酸化水素／ＮａＷＯ４、および他の過酸、酸素、オゾン、有機過酸化物、過マンガン酸カリウムおよび亜鉛、過硫酸カリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムで行うことができる。ついで、スルホン基−ＳＯ２Ｍｅ（同様に、すべての置換反応は、スルフィド−ＳＭｅまたはスルホキシド−ＳＯＭｅを用いて行うことができる）の置換は、適当な−Ｘユニットを含む求核剤（例えば、アミン、アルコール）を必要とする。アミンでの置換は、通常、Ｎ−メチルピロリジン中過剰のアミンを用いて行われる（Barvianetal., J .Med. Chem. (2000), 4606-4616）。広範囲の第１級アミンが、この反応を優れた収率で受ける。いくつかの場合（例えば、Ｏ−置換）、求核剤のアニオンは、ＤＭＦ（またはＤＭＳＯ）中の塩基（通常、水素化ナトリウム）で調製され、ついで、スルホンに加えられる。通常、これらの反応の収率は低い。スルホンは、第１級および第２級アルキルアミンにより、さらなる塩基性触媒を用いることなく、アミンの求核性に応じて、好ましくは極性溶媒、例えば、限定するものではないが、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）中、種々の温度で調製することができる。例えば、ＮＭＰ中でのスルホンのエタノールアミンでの置換は、３０分６５℃で起こり、アミン、例えばトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンは、高温および長い反応時間（８０℃、２４時間以上）を必要とする。また、スルホンは、アミンの求核性に応じてＤＣＭ、ＣＨ３ＣＮ、ＮＭＰのような非プロトン性溶媒中、種々の温度で、さらなる非求核性塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）を用いて第１級または第２級アミンにより置換することができる。
また、スルホンは、高温で、置換アリールアミン、置換アリールアミンまたはヘテロアリールアミンにより置換することができ、また、場合によりＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、または他の適当な塩基でのアリールまたはヘテロアリールアミンアニオンの形成を必要とする。加えて、スルホンは、容易に、前記したように特許文献の方法で、アリールまたはヘテロアリールアミンのアルミニウム塩で置換することができる（ＷＯ９９／３２１２１（出典明示により本明細書に組み入れる））。同様に、スルホンは、アリールまたはヘテロアリールまたはアルキルチオールまたはアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアルコールで置換することができる。Ｘ置換基としてスルホンを含有するアナログは、アルコール中ナトリウムアルコキシドで、または別法として反応性アルコキシドまたはフェノキシド求核剤（アルコールまたはフェノールから、極性、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中、またはニート反応として、適当な塩、基例えばナトリウム、ＮａＨまたはナトリウムビストリメチルシリルアミドを用いて生成される）で置換することができる。同様に、スルホンは、炭素求核剤で置換することができる。適当な炭素求核剤としては、限定するものではないが、アリールグリニャール試薬、アルキルグリニャール試薬または関連する有機金属、例えば有機リチウム、亜鉛、スズ、銅またはホウ素が挙げられる。これらの反応は、ある場合において、遷移金属触媒、例えばＰｄまたはＮｉ触媒を必要とする。
方法Ｃは、適当なアリール基とカップリングして、３を式（Ｉａ）で示される化合物に（または２を６に）変換する方法に関する。この変換は、限定するものではないが、ボロン酸（例えば、Ｃ１Ａ）を、スズキクロスカップリング条件下で、パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて行うことができる。
別法として、クロスカップリングは、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、（例えば、アリール／ヘテロアリール−ＺｎＢｒ、アリール／ヘテロアリール−ＺｎＣｌ、アリール／ヘテロアリール−Ｚｎ−Ｒ１）、有機銅、［例えば、（アリール／ヘテロアリール）２−ＣｕＬｉ］、有機スズ［例えば、アリール／ヘテロアリール−Ｓｎ（ＣＨ３）３、アリール／ヘテロアリール−Ｓｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）３］、（例えば、Ｃ１Ｃ）、または公知の他の有機金属試薬（例えば、Ｃ１Ｂ）を用いて行うことができる［例えば、Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia1989,62-68を参照］。
方法Ｄは、２（３または７）を、構造が適当な前駆体（例えば、酸性基−ＣＯ２Ｈ、エステル基−ＣＯ２Ｍｅ）を有するアリール基とカップリングさせて、式（Ｉａ）における最終置換基Ｒ１にすることに関する。この変換は、限定するものではないが、ボロン酸（例えば、Ｄ１Ａ）または保護酸（例えば、Ｄ１Ｃ、Ｄ１Ｅ）を用いて、スズキカップリング条件（ＴＨＦ／Ｈ２０、およびＫ２ＣＯ３）下で、パラジウム触媒、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いることにより行うことができる。望ましい場合、これらのスズキカップリング反応は、マイクロ波条件下で行うこともできる。ボロン酸（Ｄ１ＡまたはＤ１Ｅ）またはエステルは、ハロゲン化アリールおよび４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランのパラジウム触媒カップリングあるいはハロゲン化アリールのグリニャール試薬、例えば、イソプロピルマグネシウムブロマイド、ついで、ＴＨＦ中での適当な溶媒中、ホウ酸トリアルキル（例えば、ホウ酸トリエチル）での金属交換反応のいずれかにより合成することができる。
適当には、アリールボロン酸またはその対応するボロン酸エステルとしては、アリール−ボロン酸またはアリール−ボロン酸エステル；例えば、アリールＢ（ＯＨ）２、アリール−Ｂ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）２、または
Figure 2008534513
 ［式中、Ｒ１、Ｒ１０、およびＲ２０は、本明細書の式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり；ｒは２〜６の整数である］
が挙げられる。
カップリング条件は、適当な溶媒の使用を含む。これらの溶媒としては、限定するものではないが、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトン、水、またはその組合せまたはその混合物が挙げられる。好ましくは、溶媒は、ＴＨＦ／Ｈ２０、またはジオキサン／Ｈ２０である。
また、カップリング条件は、触媒量の触媒が存在することを含み、これらの触媒としては、限定するものではないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２、または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）が挙げられる。
カップリング反応は、塩基の存在が必要であっても、必要でなくてもよい。適当な塩基としては、限定するものではないが、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＡｃまたはその組合せまたは混合物を含む。好ましくは、塩基はＫ２ＣＯ３およびＫＯＡｃである。
カップリング反応は、加熱を必要としても、必要としなくてもよい。加熱は、通常の油浴またはマイクロ波照射により行ってもよく、温度は、室温から１００℃を超えて、すなわち、溶媒の還流温度までで変化しうる。カップリング反応は、密閉された反応容器を必要としても、しなくてもよく、内圧は、１気圧〜１００気圧で変化しうる。
スズキカップリング反応に用いられる、Ｒ１基を含有するアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステル中間体は、市販されているものもあり、市販されていないものもあり、これらは、当業者であれば公知の文献の方法を利用して調製することができる。
これらの方法の例としては、限定するものではないが、ハロゲン化アリールおよび４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランのパラジウム触媒カップリングまたはハロゲン化アリールのグリニャール試薬、例えば、イソプロピルマグネシウムブロマイド、ついで、適当な溶媒中でのホウ酸トリアルキル（例えば、ホウ酸トリエチル）での金属交換反応が挙げられる。これらの溶媒としては、限定するものではないが、ＣＨ２Ｃｌ２、クロロホルム、ＣＨ３ＣＮ、ベンゼン、ＴＨＦ、ヘキサン、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエン、ｎ−メチル−ピロリジン、ジオキサンが挙げられる。反応温度は、−７８℃から１００℃を超えて、すなわち、溶媒の還流温度までで変化しうる。別法として、この反応の工程は、適当なマイクロ波照射条件下で行ってもよい。この反応は、密閉された反応容器を必要としても、しなくてもよく、内圧は、１気圧〜１００気圧で変化しうる。
別法として、クロスカップリングは、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ（例えば、Ｄ１Ｂ）、または公知の他の有機金属試薬（例えば、Ｄ１Ｄ）［例えば、Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68を参照のこと］を用いて行うことができる。保護前駆体（例えば、Ｄ１Ｃ、Ｄ１Ｄ、Ｄ１Ｅ）を用いる場合、適当な脱保護を行う。
このカップリング反応は、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛（例えば、アリール−ＺｎＢｒ、Ｒ１−ＺｎＣｌ、アリール−Ｚｎ−アリール）、有機銅［例えば、（アリール）２−ＣｕＬｉ］、有機スズ（例えば、アリール−Ｓｎ（ＣＨ３）３、アリール−Ｓｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）３］、または他の有機金属試薬を用いて行うことができ、クロスカップリング生成物が得られる。所望のアリール有機亜鉛（例えば、アリール−ＺｎＢｒ、Ｒ１−ＺｎＣｌ、アリール−Ｚｎ−アリール）、有機銅［例えば、（アリール）２−ＣｕＬｉ］、有機スズ（例えば、アリール−Ｓｎ（ＣＨ３）３、アリール−Ｓｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）３］、または他の有機金属試薬が市販されていない場合、これらは文献で公知の方法を利用して容易に調製することができる。
これらの型のカップリング反応は、適当な溶媒を必要とする。かかる溶媒としては、限定するものではないが、ジオキサン、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはその組合せもしくは混合物が挙げられる。カップリング反応は、触媒量の触媒を必要としても、しなくてもよい。かかる触媒としては、限定するものではないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２が挙げられる。
反応温度は、−７８℃から１００℃を超えて、すなわち、溶媒の還流温度までで変化しうる。別法として、この反応の工程は、適当なマイクロ波照射条件下で行ってもよい。この反応は、密閉された反応容器を必要としても、しなくてもよく、内圧は、１気圧〜１００気圧で変化しうる。
方法Ｅは、適当な前駆体（例えば、４、５、９、１１、１５、１６、１７、または１８における酸性基−ＣＯＯＨ）の最終置換基Ｒ１への変換に関する。この型の変換は、当該分野において確立された理論を用いて行うことができる。変換は一工程で（例えば、アミンＨＮ（Ｒ１０’）Ｒｂとの、標準的なカップリング条件下、例えば、ＣＨ３ＣＮ中ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ＥＴ３Ｎ条件下でのカップリング；アルコールＨＯＲｂとの、標準的なカップリング条件下、例えば、ＤＣＭ中ＤＣＣ、ＤＭＡＰ条件下でのカップリングにより、エステルを形成するか、またはアルコールに還元する）、あるいは一以上の工程（例えば、Ｃｕｒｔｕｉｓ転位によりイソシアネートを形成し、ついで、アミンで尿素化または酸クロライド形成し、ついで、アミン、ＨＮ（Ｒ１０’）Ｒｂまたはアルコール、ＨＯＲｂに加えてＤＣＭのような非プロトン性溶媒中の非求核塩基、例えばＤＩＰＥＡを添加する）により行うことができる。この変換は、最初に前駆体を導入するために脱保護を必要とする（例えば、−ＣＯ２ＭｅをＬｉＯＨ／ＴＨＦ／水により加水分解して、−ＣＯＯＨを調製する）。
Figure 2008534513
また、式（Ｉａ）で示される化合物は、スキーム２に示すように、アルデヒド１から得られる、化合物７を経て調製することができる。方法Ａ〜Ｅから適当な方法を利用して、スキーム２の適当な変換を行うことができる。
方法Ｆは、適当なアルデヒド１のアミン（Ｒ３−ＮＨ２）での選択的置換に関する。この型の置換は、クロロホルム中のトリエチルアミンおよび所望のアミンＲ３ＮＨ２を用いて、室温にて１０分間で行うことができる。反応は、アルキルアミン（７８〜９５％収率）の範囲では非常に効率的であった。アリールまたはヘテロアリールアミンに関しては、高温（還流またはマイクロ波照射）、より長時間（一晩または２４時間）およびＮａＨ（またはＮａ）の存在を、反応を完了させるのに必要とする。３当量またはそれ以上の所望のアミンを用いる場合に、塩基を使用することができた。他の適当な塩基としては、限定するものではないが、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピロリジンが挙げられ、また、これらは、適当な有機溶媒、限定するものではないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエンまたはジオキサンを含む有機溶媒中で用いてもよい。
方法Ｇは、８から９への環化に関する。これは、化合物８をオレフィン形成剤（例えば、Ｗｉｔｔｉｇ試薬）またはアミド形成試薬（例えば、酸、酸クロライド、エステル）または両方の反応を有する試薬、例えばビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−（メトキシカルボニルメチル）−ホスホネート、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−（エトキシカルボニルメチル）ホスホネート、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−（イソプロポキシカルボニルメチル）ホスホネート、（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル、（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル、（ジフェニルオキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル、（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステル、（ジイソプロポキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステル、（ジフェニルオキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステル、酢酸、チオ酢酸、無水酢酸、メルドラム酸、またはアセチルクロライドと混合することにより行うことができる。高温（還流またはマイクロ波照射）、より長時間（一晩または２４時間およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＯＡｃ、またはＮａＨ（またはＮａ）の存在を、反応を完了させるために必要としうる。反応溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＳＯまたはＤＭＦであってもよい。環化の間、保護基（８における−ＣＯ２Ｍｅ）を、加水分解しても、しなくてもよい。いずれの生成物も、構造−活性相関（ＳＡＲ）研究に利用してもよい。要すれば、加水分解は、ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨと混合することにより行うことができる。この時点での異なる保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）は、異なる脱保護方法（例えば、ＴＦＡでの処理）を必要としてもよい。
Figure 2008534513
式（Ｉ）で示される化合物の調製は、スキーム３に示すようにアルデヒド１から得られる化合物１４を経て行うことができる。方法Ａ〜Ｇからの適当な方法を利用して、スキーム３の適当な変換を行うことができる。
方法Ｈは、カルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］に直接結合した二重結合の還元に関する。この型の変換は、エノン系［例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−］の１，４−還元に関する文献に記載の適当な方法を利用することにより行うことができる。これらの方法は、限定するものではないが、Ｌｉ／ＮＨ３、Ｈ２（触媒Ｒｈ−Ａｌ２Ｏ３）、ＮａＢＨ４／ＣｏＣｌ２．６Ｈ２Ｏ、ＮａＢＨ３ＣＮ／ＺｎＣｌ２、ＬｉＨＣｕ（ｎ−Ｂｕ）、またはＥｔ３ＳｉＨを含む。
Figure 2008534513
また、式（Ｉ）で示される化合物の調製は、スキーム４に示すようにアルデヒド１から得られる化合物２を経て行うことができる。方法Ａ〜Ｈからの適当な方法を利用して、スキーム４の適当な変換を行うことができる。
Figure 2008534513
また、式（Ｉ）で示される化合物の調製は、スキーム５に示すようにアルデヒド１から得られる化合物２を経て行うことができる。方法Ａ〜Ｈからの適当な方法を利用して、スキーム５の適当な変換を行うことができる。
Figure 2008534513
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩ）および（ＶＩａ−ＶＩｉ）で示される化合物は、方法ＣおよびＤにおける適当な試薬を利用すること以外は、スキーム１〜５に記載した合成方法を用いて得ることができる。これらの試薬の例としては、限定するものではないが、スキーム６に示されるものが挙げられる。式（ＶＩｂ−ＶＩｉ）で示される化合物の調製に適した方法ＣおよびＤにおける試薬は、適当な位置にＧ５〜８が存在することを必要とする。
Figure 2008534513
Figure 2008534513
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出発物質１−スキーム７じゃ、市販されている４，６−ジヒドロキシ−２−メチルメルカプトピリミジンから、文献で公知の方法、例えば、ＯＣｌ３およびＤＭＦを用いる、Santillietal., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53に記載の方法を用いて得ることができる。
中間体２−スキーム７は、異なる２つの経路により製造した。最初の経路は、ジクロロアルデヒド１−スキーム７をアリールアミンで、ＤＭＳＯ中ＮａＨの存在下でカップリングし（Santillietal., J. Heterocycl. Chem .(1971), 445-53）、所望の化合物２−スキーム７をイミン１３−スキーム７と一緒に得た。イミンを、ＴＨＦ中の水性ＨＣｌで処理することにより、アルデヒド２−スキーム７に変換した。１−スキーム７ｔｏ２−スキーム７の変換は、また、クロロホルム中のトリエチルアミンおよび所望のアミンを用いることにより、室温にて１０分間で行うことができる。反応は、アルキルアミン（７８〜９５％収率）の範囲で非常に効果的である。アリールアミンに関しては、高い温度（還流）およびより長時間（２４時間）を、反応を完了させるのに必要とした。３当量またはそれ以上のアミンを用いる場合、塩基を使用してもよい。他の適当な塩基としては、限定するものではないが、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピロリジンが挙げられ、これらは、適当な有機溶媒、限定するものではないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはジオキサン中で用いてもよい。
第２の経路において、ニトリル９−スキーム７を、アルデヒド１−スキーム７から三工程で調製した（Santillietal., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53）。ジクロロニトリル９−スキーム７をアリールアミンで、ＤＭＳＯ中のＮａＨでカップリングして、所望の化合物１０−スキーム７を得た。他の適当な塩基、例えばピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはナトリウムは、また、適当な有機溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジオキサンで用いてもよい。また、ニトリル９−スキーム−Ｉの製造および使用は、ＰＣＴ／ＵＳ０１／０６６８８（２００１年３月２日出願、出典明示により本明細書に組み入れる）において見ることができる。
ニトリル１０−スキーム７は、容易に、ジクロロメタン中にＤＩＢＡＬにより、室温にて還元されて（Boschelliatetal., J. Med. Chem. (1998), 4365-4377）、所望の２−スキーム７が非置換イミン１３−スキーム７（Ｒ＝Ｈ）と一緒に得られた。後者を、ＨＣｌで加水分解して２−スキーム７を系内で得た。他の還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、ラネーＮｉ、またはＳｎＣｌ２を、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはジオキサン中で用いて、１０−スキーム７の２−スキーム７への変換を行ってもよい。
アルデヒド２−スキーム７を、アリールボロン酸と、スズキカップリング条件下、パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いてカップリングさせて、優れた収率で３−スキーム７を得た。別法として、２−スキーム７のビ−アリールカップリング反応は、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ、または公知の他の有機金属試薬を用いて行って、ビ−アリールクロスカップリング生成物、例えば３−スキーム７を得ることができる［例えば、Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68を参照］。また、２−スキーム７における塩素の置換は、窒素求核剤［関連するアミノ化に関して、米国特許第３、６３１、０４５号および第３、９１０、９１３号を参照］、硫黄求核剤［Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703-1705を参照］、酸素求核剤またはアルキル求核剤を用いて行うことができる。
ついで、３−スキーム７は、ピリドピリミジノン５−スキーム７に、３つの方法の１つで変換することができる。最初の方法は、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓにより修飾したＷｉｔｔｉｇ試薬を用いて、３−スキーム７を４−スキーム７に変換する。この反応において、アルデヒド３−スキーム７を、適当なリンイリド、例えばトリエチルホスホノアセテートまたはメチルジエチルホスホノアセテートで処理して、オレフィン中間体４−スキーム７を得ることができる。反応は、還流温度、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、または水酸化ナトリウム存在下、適当な有機溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはエタノール中で行うことができる。また、３−スキーム７の４−スキーム７への変換は、Ｐｅｔｅｒｓｏｎオレフィン化反応または無水酢酸、マロン酸およびそのモノアルキルエステルまたは酢酸エチルを利用するアルドール−塩基オレフィン化反応を用いても行うことができる。
４−スキーム７をトルエン中、２２０℃で、密閉チューブにて加熱して（Matyusetal. Heterocycles (1985), 2057-64）、ついで、溶媒を除去し、所望の生成物５−スキーム７を得た。この反応は、適当な塩基、ＤＢＵまたはジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、リチウムビ（トリメチルシリル）アミド、またはＬＤＡの存在下および適当な有機溶媒、例えば有機炭化水素、クレゾール、ジオキサン、ＤＭＦ、ピリジン、またはキシレン中で行ってもよい。
第２の方法は、Ｓｔｉｌｌ改変のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応（Stilletal., Tetrahedron Lett. (1983), 4405-8; Jacobsenetal., Tetrahedron (1994), 4323-34）を用いるものであり、所望の生成物５−スキーム７およびトランス異性体４−スキーム７の混合物が得られる。トランス異性体４−スキーム７は単離され、所望の生成物５−スキーム７に、上記したように密閉チューブにてトルエン中で２２０℃に加熱することにより変換することができる。
第３の方法は、３−スキーム７のアセチル化、ついで、アセチル化剤（例えば、無水酢酸、アセチルクロライドまたはケテン）および適当な塩基（例えば、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピロリジン）により促進される分子内アルドール縮合に関し、非常により収率で５−スキーム７を与える。第３の方法は、Ｒ３が置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである場合に最適である。Ｒ３がアリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基である場合、反応は、以下に示すように（３ａ−スキーム８）、式（ＶＩＩ）で示されるキー中間体を形成することは明らかであり、これは下記スキーム８に示すように単離してもよい。式（ＶＩＩ）で示される化合物は、好ましくは、単離されないが、さらに塩基と反応し、または加熱して、５−スキーム−７に環化される。第１および第２の方法は、すべての他のＲ３基に関して利用されるべきである。
スルフィド５−スキーム７のスルホン６−スキーム７への酸化は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いて、高収率および高純度で行うことができた。本明細書で用いられる適当な酸化方法は、１または２当量のメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）またはＯｘｏｎｅ（登録商標）を用いて、スルホキシドまたはスルホンを得る。スルフィドのスルホキシドまたはスルホンへの酸化は、ＯｓＯ４および触媒第四級アミンＮ−オキシド、過酸化水素、他の過酸化物、酸素、オゾン、有機過酸化物、過マンガン酸カリウムおよび亜鉛、過硫酸カリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムにより行うこともできる。
スルホン６−スキーム７の最終生成物７−スキーム−７への置換は、通常、Ｎ−メチルピロリジン中の過剰のアミンを用いて行った（Barvianetal., J. Med. Chem. (2000), 4606-4616）。広範囲の第一級アミンが、優れた収率でこの反応を受ける。ある場合（Ｏ−置換またはスルホンアミド形成）において、求核剤のアニオンを、ジメチルホルムアミド中塩基（通常、水素化ナトリウム）を用いて形成し、ついで、スルホンに加えた。これらの反応の収率は、通常低かった。同様に、ＸがＳＯ−アルキルまたはＳＯ２−アルキルである、本発明の化合物の関連するスルホンおよびスルホキシドは、広範囲の求核剤により置換されることが文献に報告されている。かくして、Ｘがアルキルスルホンまたはスルホキシドである化合物のアナログは、第一および第二級アルキルアミンにより、アミンの求核性に応じて、塩基性触媒の添加あり、または無しで、好ましくは、極性、非プロトン性溶媒、例えば、限定するものではないが、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）中、種々の温度で置換することができる。例えば、式（Ｉ）で示される化合物のアナログの、ｎＮＭＰ中エタノールアミンでの置換は、３０分６５℃で行うことができ、より嵩高いアミン、例えば、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンは、高温および長い時間を必要とする（８０℃、２４時間以上の反応時間）。また、スルホンは、第一および第二級アミンにより、アミンの求核性に応じて、非求核性塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）を添加して、または添加せずに、非プロトン性溶媒、例えばＤＣＭ、ＣＨ３ＣＮ、ＮＭＰ中、種々の温度で置換される。
また、スルホンは、置換アリールアミン、またはヘテロアリールアミンで、高温で置換することができ、ある場合において、この反応はＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、または他の適当な塩基でのアリールまたはヘテロアリールアミンアニオンの形成を必要とする。加えて、式（Ｉ）で示される化合物のスルホキシドアナログは、容易に、上記特許文献（ＷＯ９９／３２１２１）に記載のように、アリールまたはヘテロアリールアミンのアルミニウム塩で置換することができる。同様に、式（Ｉ）および（Ｉａ）のスルホンおよびスルホキシドアナログは、アリールまたはヘテロアリールまたはアルキルチオールまたはアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアルコールで置換することができる。例えば、Ｘ置換基としてスルホンを含有する式（Ｉ）のアナログは、アルコール中で、あるいは別法として、活性アルコキシドまたはフェノキシド求核剤を、アルコールまたはフェノールから適当な塩基、例えば、ナトリウム、ＮａＨまたはナトリウムビストリメチルシリルアミドを、極性、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で用いて形成して、ニート反応として、ナトリウムアルコキシドで置換することができる。式（Ｉ）および（Ｉａ）に関連する同様のスルホンは、例えば炭素求核剤、例えばアリールまたはアルキルグリニャール試薬または関連する有機金属、例えば有機リチウム、亜鉛、スズまたはホウ素で置換することができる。これらの反応は、ある場合において、遷移金属触媒、例えばＰｄまたはＮｉ触媒を必要とする。ＴＨＦ中ＮａＨまたは他の適当な塩基でアニオンを生成することによる、関連する２−ピリミジンスルホンの、シアニド、マロン酸アニオン、不活性エノラートまたはヘテロサイクリックＣ求核剤、例えば１−メチルイミダゾールアニオンでの置換は、先例がある（例えば、Chem Pharm Bull. 1987, 4972-4976を参照）。例えば、Ｘがアルキルスルホンである式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物のアナログは、１−メチルイミダゾールをｎ−ブチルリチウムで、ＴＨＦのような溶媒中、約−７０℃で処理することにより生成する、１−メチルイミダゾールのアニオンで置換することができ、イミダゾールＣ−２が置換されたＣ−アルキル化生成物を得ることができる。
本発明の目的に関して、ＸがＲ２またはＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物は、６−スキーム７の化合物から、スルホンを、式（Ｉ）および（Ｉａ）で定義したような適当な「Ｘ」官能基を用いて置換することにより得ることができる。ＸがＳ（Ｏ）ｍＲ２であり、Ｒ２がメチル以外である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物を得るために、対応する化合物６−スキーム７上のスルホンを、オール（Ｒ２ＳＨ）により置換し、ついで、所望により、適当な酸化剤、例えばＭＣＰＢＡ、またはＫＭｎＯ４で酸化する。本明細書で用いられる適当な酸化方法は、例えば、１または２当量のメタ−クロロペルオキシ安息香酸またはＯｘｏｎｅ（登録商標）のような酸化剤を使用して、スルホキシドまたはスルホンを得ることを含む。また、スルフィドのスルホンへの酸化は、ＯｓＯ４および触媒第四級アミンＮ−オキシドにより行うこともできる。スルフィド酸化の他の方法は、過酸化水素、他の過酸、酸素、オゾン、有機過酸化物、過マンガン酸カリウムおよび亜鉛、過硫酸カリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムの使用を含む。
また、８−スキーム７は、トランスエステル４−スキーム７を、アルコール中、対応するナトリウムアルコキシドの存在下で加熱することにより調製することができる。この反応の収率は、第一級アルコールに関しては非常に高いが、第二級アルコールに関してはより長い反応時間が必要であった。ナトリウムアルコキシドは、容易に、対応するアルコールおよび塩基、例えばナトリウムまたは水素化ナトリウムから調製することができる。
トランスエステル４−スキーム７のＳｍＩ２での還元により、１１−スキーム７の還元アナログを得ることができる。また、この反応は、他の還元剤、例えば水素ガス、液体アンモニア中リチウム、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ、エタノールまたはジエチルエーテル中マグネシウムまたはナトリウムボロヒドリド中で行うことができる。
エステル１１−スキーム７の環化は、メタノール中ナトリウムメトキシドを用いて行って、還元アナログ１２−スキーム７を得ることができる。他の有機塩基、例えばナトリウム、ナトリウムエトキシドまたはＴＥＡは、適当な有機溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはジオキサン中において用いることができる。また、生成物１２−スキーム７は、エステル１１−スキーム７を１５０℃に適当な有機溶媒、例えばトルエン、キシレンまたはイソプロパノール中で加熱することにより得ることができる。
Figure 2008534513
本願明細書に記載のものと同様の中間体を生成する別の方法は、同業者であれば、米国特許第６，２００，９７７号；米国特許第６，１５３，６１９号；米国特許第６，２６８，３１０号；米国特許第５，４６８，７５１号；米国特許第５，４７４，９９６号；およびＥＰ１０４０８３１において見ることができる。
式（ＶＩＩ）で示される化合物の別の製造法の説明を、下記スキーム８に示す。
Figure 2008534513
式（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）または（Ｂ１）で示される化合物の調製は、スキーム１における適当な中間体から、当業者により文献に記載の公知の適切な合成方法を用いて、スキーム５により行うことができる。これらの型の調製法の例は、限定するものではないが、スキーム９に示されている。調製は、化合物１６（ＡまたはＢに関して）または３（Ａ１またはＢ１に関して）を、適当な構造を有する他の試薬と、スキーム９に記載のように方法Ｉを用いて行うことができる。
方法Ｉは、−ＬＧ２の、構造ユニット−Ｙ−Ｈを含有する適当な化合物での置換に関する。これは、適当な溶媒中、反応混合物を加熱することにより行われる。加熱方法は、通常の油浴またはマイクロ波照射から選択される。溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエン、ベンゼン、ＣＨ３ＣＮまたはＮＭＰでありうる。反応は、塩基の存在を必要としても、しなくてもよい。塩基の例は、限定するものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＨ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３およびピリジンから選択される。また、この変換は、触媒量の遷移金属含有触媒を必要としうる（例えば、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｎｉ、またはＷ）。これらの触媒としては、限定するものではないが、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｄＣｌ２が挙げられる。また、Ｙ＝Ｓ（Ｏ）ｍまたはＳ（Ｏ）ｍＣ（Ｒｙ）（Ｒｚ）を有する化合物は、これらの対応するＹ＝ＳまたはＳＣ（Ｒｙ）（Ｒｚ）を有する化合物を酸化することにより調製することができる。適当な酸化方法としては、限定するものではないが、ｍＣＰＢＡ、Ｏｘｏｎｅ、ＯｓＯ４、Ｈ２Ｏ２、過マンガン酸カリウムおよび亜鉛が挙げられる。
Figure 2008534513
本発明の他の態様は、式（Ｘ）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｒ１は、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物と同意義の置換されているアリール環であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、これらの基は置換されていてもよく；
Ｒ１２’はＣ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルであり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
ＲｇはＣ１−４アルキルである］
で示される新規中間体である。
好ましくは、ＲｇはＣ１−４アルキルであり、より好ましくはメチルである。
好ましくは、ｍは０または１もしくは２の整数である。より好ましくは、ｍは０または２である。
本発明の他の態様は、式（ＸＩ）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｒ３、Ｒ１２’、ｍおよびＲｇは、上記した式（ＶＩＩ）の記載と同意義であり；
Ｒ１は、式（ＩＩＩ）で示される化合物と同意義の置換されている環である］
で示される新規中間体である。
本発明の他の態様は、式（ＸＩＩ）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｒ３、Ｒ１２’、ｍおよびＲｇは、上記した式（ＶＩＩ）の記載と同意義であり；
Ｒ１は、式（ＩＶ）で示される化合物と同意義の置換されている環である］
で示される新規中間体である。
本発明の他の態様は、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｒ３、Ｒ１２’、ｍおよびＲｇは、上記した式（ＶＩＩ）の記載と同意義であり；
Ｒ１は、式（Ｖ）で示される化合物と同意義の置換されている環である］
で示される新規中間体である。
本発明の他の態様は、式（ＸＩＶ）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｒ３、Ｒ１２’、ｍおよびＲｇは、上記した式（ＶＩＩ）の記載と同意義であり；
Ｒ１は、式（ＶＩ）で示される化合物と同意義の置換されている環である］
で示される新規中間体である。
本発明の他の態様は、式：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｒ１は、式（Ｉ）または（ＩＩ）と同意義の置換されているフェニル環であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は置換されていてもよい：ただし、Ｒ３が水素である場合、Ｒ１は塩素以外である；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
Ｒｇは、Ｃ１−４アルキルである］
で示される新規中間体である。
一の具体例において、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである。
他の具体例において、任意の置換基Ｒ３は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルから独立して選択される。
本発明の他の態様は、式（ＸＶＩ）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｒ１は、式（Ｉ）および（ＩＩ）化合物の記載と同意義であり、Ｒ３、Ｒｇ、およびｍは、式（ＶＩＩ）で示される化合物と同意義である置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基である］
で示される新規中間体である。
本発明の他の態様は、式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｒ１は、式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）で示される化合物の記載と同意義であり、Ｒ３、Ｒｇ、およびｍは、式（ＶＩＩ）で示される化合物と同意義である置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基である］
で示される新規中間体である。
本発明の他の態様は、式（Ｃ）および（Ｃ１）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の記載と同意義であり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキルであり；
ＬＧ２は、塩素、臭素、ヨウ素、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、これらの基は、各々、置換されていてもよく、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される化合物である。
一の具体例において、Ｒｇはメチルである。他の具体例において、ｍは０または１である。
本発明の他の態様は、構造式（Ｄ）および（Ｄ１）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＸは、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物の記載と同意義であり；
ＬＧ２は、塩素、臭素、ヨウ素、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、これらの基は、各々、置換されていてもよい（および、式（Ｉ）および（Ｉａ）の記載と同意義である）］
で示される化合物である。
本発明の他の態様は、構造式（Ｅ）および（Ｅ１）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｒ１および（Ｒ１）ｇは、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物の記載と同意義であり；
ｍは、０または１もしくは２の整数であり；
Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキルであり；
ＬＧ２は、塩素、臭素、ヨウ素、またはＯ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、これらの基は、各々、置換されていてもよい（および、式（Ｉ）および（Ｉａ）の記載と同意義である）］
で示される化合物である。
（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示されるように、Ｒ１基が、フェニル環の３−位で置換されている場合にも、式（Ｆ）および（Ｆ１）と同様のものが考えられることは明らかだろう。また、活性部位のＣ４位、例えば式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）等のＧ５／Ｇ６等が、種々のヘテロアリール環で置換されている残りの式に関しても同様の中間体が考えられる。
本発明の他の態様は、式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｒ１、Ｒ１’、ｇ、およびＲ３は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される化合物である。
本発明の他の態様は、式（ＸＩＸ）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｒ１、Ｒ１’、ｇ、およびＲ３は、式（ＩＩ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される化合物である。
合成実施例
本発明は、以下の実施例の言及により記載され、それらは単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものと解すべきではない。全ての温度は摂氏にて示され、全ての溶媒は利用可能な最高純度のものであり、全ての反応は、特記しない限りアルゴン雰囲気中、無水状態下で実施した。
Figure 2008534513
他の略語は、本明細書で用いる場合、ACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986)（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載のものである。
ＬＣ−ＭＳ実験条件：
液体クロマトグラフィー
システム： ＳＣＬ−１０Ａ ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒおよびデュアルＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣシステム
オートサンプラー： Ｖａｌｃｏ六口インジェクターを備えたＬｅａｐ ＣＴＣ
カラム： Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８ ４０ｘ１ｍｍ）
注入容量（ｕＬ）： ２．０
溶媒Ａ： Ｈ２Ｏ，０．０２％ＴＦＡ
溶媒Ｂ： ＭｅＣＮ，０．０１８％ＴＦＡ
勾配： ライナー
チャンネルＡ： ＵＶ２１４ｎｍ
チャンネルＢ： ＥＬＳ
Figure 2008534513
一般法
核磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ４００スペクトロメータを用いて記録した。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤ（またはＭｅＯＤ）は、テトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはＮＭＲ溶媒からのダウンフィールドへ百万あたりの部（δ）で報告する。ＮＭＲデータの略語は、下記の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲカップリング定数を示す。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いる装置で測定する。すべての温度は摂氏で記載する。
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを、薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーの両方で、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３０−４００ｍｅｓｈ）シリカゲルを用いた。分取ｈｐｌｃは、１０−８０勾配（アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ／０．１％ＴＦＡ水溶液）または１０−８０勾配（アセトニトリル／水）で溶出するＬｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ逆相カラムを用いるＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍで行った。本願の精製に用いられたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムは、Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製を、プレパッケージＳｉＯ２カラム、２５４ｎｍでのＵＶ波長での検出および混合溶媒を用いて行った。
反応混合物のマイクロ波照射での加熱を、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入、Ｆｏｒｂｏｒｏ／ＭＡ、現在Ｂｉｏｔａｇｅが所有している）、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入）またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒから購入、Ｍａｔｔｈｅｗｓ／ＮＣ）マイクロ波で行った。
ＥＤＣカップリングの一般法
酸をＣＨＣｌ３に溶解し、ＥＤＣ（１．１当量（以降、「ｅｑ」）を加える。アミン（２ｅｑ．）、ついで、ＤＭＡＰ（触媒量）を滴下し、反応が完了したと判断されるまで撹拌する。反応混合物を水で洗浄する。水性部を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル部をブラインで洗浄し、他の有機部と合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。
スルフィド酸化の一般法
スルフィドをＣＨＣｌ３中に溶解し、ｍＣＰＢＡ（１．５ｅｑ．）を加える。混合物を３０分間撹拌し、ついで、ＮａＨＣＯ３でクエンチする。有機部をブラインで洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。
スルホキシド／スルホン置換の一般法
スルホキシド／スルホンをＴＨＦ中に溶解し、アミン（５ｅｑ．）を加え、１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。
実施例１
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
１ａ）４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
Figure 2008534513
 トリクロロエチレン（４６．５ｍＬ）中のオキシ塩化リン（６５ｍＬ、０．７０ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２５ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を、温度を５℃〜１０℃に保ちながらゆっくりと加えた。ついで、この溶液を室温に加温し、ついで、６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を分割して加えた。得られた反応混合物を８０℃で一晩加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。得られたスラリー様残渣を氷に注ぎ、２時間撹拌し、ついで、濾過して、粗生成物を得た。粗生成物を、さらに、ヘキサンでの再結晶により精製して、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒド（２１．３ｇ、６１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６６（ｓ，３Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒド（１０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジフルオロアニリン（５．３５ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ついで、Ｅｔ３Ｎ（１２．６ｍＬ、８９．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応混合物を、約２２時間５５℃に加熱し、ついで、濃縮した。スラリーをＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ついで、濃縮し、さらに、アセトン（２×１０ｍＬ）で洗浄して、９．８７ｇ（７０％）の純粋な４−クロロ−６−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒドを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）および無水酢酸（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−６−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波（１６０℃）で約３０分間加熱した。得られた混合物を、ついで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５）に付して、標題化合物を得た（１０９ｍｇ、５１％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸
Figure 2008534513
 脱気したＤＭＦ（１４００ｍＬ、２３．３容量）中の３−ヨウド−４−メチル安息香酸（６０ｇ、０．２２ｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（８１．４ｇ、０．３２ｍｏｌ、１．４ｅｑ）、ついで、酢酸カリウム（１１２ｇ、１．１４ｍｏｌ、５ｅｑ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８．７ｇ、０．０２ｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に置き、一晩遮光して８０℃に加熱した。ついで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配した。ついで、混合物を濾過し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。ついで、合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、褐色固体を得、これをシリカプラグに適用し、ついで、２：１シクロヘキサン：酢酸エチルで溶出した。ついで、フラクションを合し、蒸発させて、褐色泡沫体を得、これをシクロヘキサンでトリチュレートし、濾過により回収し、ついで、減圧下で乾燥して、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を得た。δ（ＣＤＣｌ３）８．５０−８．４９（１Ｈ，ｄ），８．０４−８．０２（１Ｈ，ｄｄ），７．２７−７．２５（１Ｈ，ｄ），２．６１（３Ｈ，ｓ），１．３６（１２Ｈ，ｓ）
圧力フラスコ（５００ｍＬ、Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ）中のＤＭＥ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．７０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１．９７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と混合し、予め加熱した油浴で激しく撹拌しながら３０分間加熱した（１６０℃）。反応混合物をセライトにより濾過し、減圧下で濃縮して、ＤＭＥを除去した。ついで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）と混合し、振盪した。層を分離した。有機層を回収し、さらに、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭでカラムを充填移動相ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た：２．１５ｇ（９８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）
１ｃ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍｌ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２４６．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１２２．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８１．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、および１−シクロプロピルメタンアミン（７１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１４ｈ室温にて撹拌し、濃縮した。ついで、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド（２１０．０ｍｇ、８５％）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋、２．３３分（保持時間）。
Figure 2008534513
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド（４９３．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４４９．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１２時間室温にて撹拌し、濃縮した。Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、標題のスルホン化合物（４９０．０ｍｇ、９３％）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋、２．００分（保持時間）。
１ｄ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＴＨＦ（５．０ミリリットル（以降、「ｍＬ」））中のＮ−（シクロプロピルメチル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルスルホン−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド（５０．０ミリグラム（以降、「ｍｇ」）、０．０９５ミリモル（以降、「ｍｍｏｌ」））の溶液に、２−アミノ−３−プロパンジオール（１０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を約４時間（以降、「ｈ」）室温にて撹拌し、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１０）により精製して、標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７０分（保持時間）。
実施例２
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
２ａ）１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート
Figure 2008534513
 Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルスルホン−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミドおよび１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレートから、実施例１ｄに記載の方法に従って、標題化合物を調製した。
２ｂ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（５−｛［（シクロプロピルメチル）−アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレートの溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を約１２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）と混合し、得られた混合物を、２．５ＮのＮａＯＨ水溶液（以降、「ａｑ」）で塩基性化して、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合した有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６５分（保持時間）。
実施例３
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルスルホン−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミドおよび２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンアミンから、実施例１ｄに記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７５分（保持時間）。
実施例４
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルスルホン−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミドおよびＮ−メチル−１，２−エタンジアミンから、実施例１ｄに記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６０分（保持時間）。
実施例５
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルスルホン−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミドおよび（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミンジヒドロクロライドから、実施例１ｄに記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６１分（保持時間）。
実施例６
３−［２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルスルホン−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミドおよび１，１−ジメチルエチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメートから、実施例２に記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６２分（保持時間）。
実施例７
Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
７ａ）４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
Figure 2008534513
 ジオキサン（１．０ｍＬ）中の３−ヨウド−４−メチルアニリン（１１０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、（アルゴン雰囲気下）トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）、パラジウムジアセテート（５．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロフェキシルホスフィノ）ビフェニル（３３．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、およびピナコールボラン（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約８０℃で約１時間撹拌し、室温に（ｒｔ）に冷却し、水（０．２ｍＬ）、水酸化バリウム八水和物（４４０．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１８０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１００℃で約１時間撹拌しながら加熱し、室温に冷却し、セライトにより濾過し、ブライン（５．０ｍＬ）で希釈した。ついで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムにより精製して、標題化合物を得た（１５５．０ｍｇ、７５％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．６０分（保持時間）。
７ｂ）Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008534513
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４１１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（２００．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＤＭＡＰ（５．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）および２−チオフェンカルボニルクロライド（２９２．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。添加後、反応混合物を約１４時間、常温で撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）と混合した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合した有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；４：１）により精製し、標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．５７分（保持時間）。
７ｃ）Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008534513
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中のＮ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド（５２１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４４９．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を約１４時間室温にて撹拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）と混合した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で希釈した。合した有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；４：１）により精製し、標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋、２．３０分（保持時間）。
７ｄ）Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008534513
 Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレートから、実施例２に記載のように標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９０分（保持時間）
実施例８
Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008534513
 Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメートから、実施例２に記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９０分（保持時間）。
実施例９
Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008534513
 Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンアミンから、実施例１ｄに記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２９（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０分（保持時間）。
実施例１０
Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008534513
 Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミンジヒドロクロライドから、実施例１ｄに記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７０分（保持時間）。
実施例１１
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008534513
 Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび１，１−ジメチルエチル（２−アミノエチル）メチルカルバメートから、実施例２に記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８０分（保持時間）。
実施例１２
Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド
１２ａ）Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンおよび４−フルオロ−３−メチルベンゾイルクロライドから、実施例７ｂに記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋、２．７０分（保持時間）。
１２ｂ）Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−４−フルオロ−３−メチルベンズアミドおよびｍ−ＣＰＢＡから、実施例７ｃに記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．４０分（保持時間）。
１２ｃ）Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−４−フルオロ−３−メチルベンズアミドおよび１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレートから、実施例２に記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９８分（保持時間）。
実施例１３
Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−４−フルオロ−３−メチルベンズアミドおよび１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメートから、実施例２に記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９９（Ｍ＋Ｈ）＋，１．９９分（保持時間）
実施例１４
６−クロロ−Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−ピリジンカルボキサミド
１４ａ）６−クロロ−Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2008534513
 ４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンおよび６−クロロ−３−ピリジンカルボニルクロライドから、実施例７ｂに記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋，２．６３分（保持時間）。
１４ｂ）６−クロロ−Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2008534513
 ６−クロロ−Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−ピリジンカルボキサミドおよびｍ−ＣＰＢＡから、実施例７ｃに記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３０分（保持時間）。
１４ｃ）６−クロロ−Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2008534513
 ６−クロロ−Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−ピリジンカルボキサミドおよび１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレートから、実施例２に記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７５分（保持時間）。
実施例１５
Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−６−クロロ−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2008534513
 ６−クロロ−Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−ピリジンカルボキサミドおよび１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメートから、実施例２に記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７５分（保持時間）。
実施例１６
６−クロロ−Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2008534513
 ６−クロロ−Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−ピリジンカルボキサミドおよび２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンアミンから、実施例１ｄに記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６５８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．９２分（保持時間）。
実施例１７
６−クロロ−Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2008534513
 ６−クロロ−Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−ピリジンカルボキサミドおよび（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミンジヒドロクロライドから、実施例１ｄに記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９９（Ｍ＋Ｈ）＋，１．９２分（保持時間）．
実施例１８
Ｎ−シクロプロピル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
１８ａ）３−フルオロ−５−ヨウド−４−メチル安息香酸
Figure 2008534513
 安息香酸（１．５４ｇ、０．０１ｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸（１０ｍＬ）中に溶解し、約０℃に例伽得した。ＮＩＳ（２．２５ｇ．０．０１ｍｏｌ）を数回にわけて６時間にわたって加え、この間温度を約０℃に維持した。混合物を室温に一晩加温した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を洗浄し（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）、濃縮した。物質を粗物質である。
１８ｂ）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨウド−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 実施例１８ａからの粗酸（約１．５ｇ）を塩化チオニル（７５ｍＬ）中に溶解し、８０℃で約２時間加熱した。ついで、混合物を室温に冷却し、Ｎ２下で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、１５ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３（３ｇ）をシクロプロピルアミン（０．６９ｍＬ、０．０１モル（以降、「ｍｏｌ」））と一緒に加えた。混合物を撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、０．９０４ｇの標題化合物を得た。
１８ｃ）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 実施例１８ｂからのヨウド化合物（０．９０４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。ビス−ピニカラート（ｐｉｎｉｃａｌａｔｏ）−ジボラン（１．４４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ついで、ＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ（５５ｍｇ）および酢酸カリウム（１．３８ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
１８ｄ）４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
Figure 2008534513
 ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ｃＰＢＡ（０．６３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３）に付して、４−クロロ−２−メチルスルフィニル−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（８８％）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３５６（メタノールによる、Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８５（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルスルフィニル−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中のセリノール（０．０７５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を混合した。得られた混合物を室温にて約１時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：１）に付して、標題化合物４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ−メチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４２％）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．９０（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），６．０５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
１８ｅ）Ｎ−シクロプロピル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 塩化物（０．０５６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ホウ酸エステル（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ｍｇ、０．０５ｅｑ）をジオキサン／水（３：１、１０ｍＬ）中に溶解し、約１００℃で約３時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た（９ｍｇ、黄色粉末、ｍｐ２１４．２−２１７．５）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６９分（保持時間）。ＨＰＬＣは９６％の純度を示した。
実施例１９
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
１９ａ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸および４−フルオロアニリンから、上記したＥＤＣカップリングの一般的な方法に従って標題化合物を調製した。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：１）により精製して、標題化合物（０．１２５ｇ、３４％）を得た。
１９ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 上記した硫化物酸化の一般的な方法に従って標題化合物（０．１０５ｇ、７９％）を調製した。
１９ｃ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 上記したスルホキシド／スルホン／スルホン置換の一般的な方法に従って、標題化合物を調製した。濃縮反応混合物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た（４３ｍｇ、３９％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋，１．８９分（保持時間）。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）は９０％の純度を示した。
実施例２０
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 実施例１９に記載の方法に従って、アミド形成に関して２−フェニルエタンアミンを用いて、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋，１．８２分（保持時間）。
実施例２１
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）ベンズアミド
２１ａ）Ｎ−シクロプロピル−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 Ｔｈｅホウ酸エステル（０．６８３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、塩化物（０．７６８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９４１ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３：１）中に溶解し、約４時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．６ｇ、５５％）を得た。
２１ｂ）Ｎ−シクロプロピル−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 硫化物酸化に関する一般的な方法に従って、標題化合物を調製した。濃縮して、所望の生成物を黄色粉末として得た（０．３ｇ、４９％）。
２１ｃ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 スルホキシド／スルホン／スルホンに関する一般的な方法に従って、標題化合物を調製した。濃縮反応混合物を、ＤＭＳＯ／水で沈殿させ、濾過した。所望の生成物を白色固体として得た（ｍ．ｐ．３２６．３−３２７．９）（９５％純度、ＨＰＬＣ）（５５ｍｇ、４５％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７４分（保持時間）。
実施例２２
３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 化合物Ｎ−シクロプロピル−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミドおよび４−ピペリジンアミンから、上記したスルホキシド／スルホン／スルホン置換の一般法に従って、標題化合物を調製した。濃縮反応混合物を酢酸エチル／ヘキサンで沈殿させ、濾過した。所望の生成物を黄色固体として得た（７５ｍｇ、１００％）（９４％純度、ＨＰＬＣ）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６５分（保持時間）。
実施例２３
Ｎ−シクロプロピル−３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 Ｎ−シクロプロピル−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミンジヒドロクロライド（０．０５３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ついで、トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約６０℃で約３時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳにより確認し、粗混合物を、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣは９５％純度を示し（２５４ｎｍ）、所望の生成物を白色粉末として得た（５４ｍｇ、５０％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４５分（保持時間）。
実施例２４
Ｎ−シクロプロピル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−｛［２−（プロピルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 Ｎ−シクロプロピル−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミドおよびＮ−プロピル−１，２−エタンジアミンから、上記したスルホキシド／スルホン置換の一般的な方法に従って、標題化合物を調製した。濃縮反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を、黄色固体として得た（ｍ．ｐ．１２０−１３４）（９５％を超える純度、ＨＰＬＣ）（６５ｍｇ、６１％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋，１．８４分（保持時間）。
実施例２５
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 Ｎ−シクロプロピル−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミドおよびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミンから、上記したスルホキシド／スルホン置換の一般的な方法に従って、標題化合物を調製した。濃縮反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を灰白色固体として得た（ｍ．ｐ．２１４．７−２１７．５℃）（９５％を超える純度、ＨＰＬＣ）（６９ｍｇ、６７％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５４分（保持時間）。
実施例２６
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸から、実施例１９の方法に従って、アミド形成に関して２−（４−フルオロフェニル）エタナミンを、および置換反応に関して２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンアミン用いて、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６６９（Ｍ＋Ｈ）＋，２．０３分（保持時間）。
実施例２７
３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸から、実施例１９の方法に従って、アミド形成に関して（シクロプロピルメチル）アミンを、および置換反応に関して４−ピペリジンアミンを用いて標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６３分（保持時間）。
実施例２８
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸から、実施例１９の方法に従って、アミド形成に関しては２−フェニルエタナミンを、および置換反応に関しては２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンアミンを用いて、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６５１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．８７分（保持時間）。
実施例２９
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸から、実施例１９の方法に従って、アミド形成に関しては２−フェニルエタナミンを、および置換反応に関しては（２−アミノエチル）メチルアミンを用いて、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６９分（保持時間）。
実施例３０
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸から、実施例１９の方法に従って、アミド形成に関しては２−フェニルエタナミンを、および置換反応に関しては（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミンジヒドロクロライドを用いて、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７７分（保持時間）。
実施例３１
Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
３１ａ）Ｎ−（３−ヨウド−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008534513
 ３−チオフェンカルボン酸（２．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶解し、２滴のＤＭＦを加えた。混合物を約０℃に冷却し、塩化オキサリル（１．５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温に加温した。ガス発生が加温中に観察された。３−メチル−４−ヨウドアニリン（５．４５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、４滴のピリジンおよびＫ２ＣＯ３（２．５８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、約０℃に冷却した。約１時間後、酸クロライド混合物を、ゆっくりと、冷却したアニリン混合物に加え、室温に加温し、約１８時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して、褐色油を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（１．５６ｇ、２９％）を灰白色固体として得た。
３１ｂ）Ｎ−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008534513
 実施例３１ａからのヨウ化物（１．５６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（２．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．２１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ（０．１５ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、約８５℃で約２４時間加熱した。ついで、混合物を濃縮して油を得、酢酸エチルおよび水を加えた。有機部をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。濃縮有機層をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物（０．２１２ｇ、１３％）。
３１ｃ）Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008534513
 実施例３１ｂからの化合物から、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー、ついで、再結晶（酢酸エチル）により精製して、所望の化合物（０．２９２ｇ、９０％）を得た。
３１ｄ）Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008534513
 実施例３１ｃの化合物から、硫化物酸化の一般方法に従って、標題化合物を調製した。所望の化合物を、精製することなく得た（０．０８ｇ、６３％）。
３１ｅ）Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008534513
 Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミドおよび２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンアミンから、上記したスルホキシド／スルホン置換の一般法に従って、標題化合物を調製した。濃縮反応混合物を、アセトニトリルでスラリーとして、濾過した。固体をメタノール／水から再結晶して、所望の生成物を結晶性固体として得た（０．２ｇ、１６％）。ＨＰＬＣは、９９％を超える純度を示したｐｕｒｅ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８６分（保持時間）。
３１ｆ）Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド塩酸塩
ＩＰＡ（５ｍＬ）をＮ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド（１９６．５ｍｇ）に加え、約６０℃に加熱した。塩酸（１．１ｅｑ；水中１Ｍ水）を加え、溶液をの大部分を精製した。６０℃で数分後、すでに結晶化が始まり、室温に冷却した。約３時間室温で撹拌し、ついで、濾過し、ＩＰＡで洗浄し、乾燥して、標題化合物（１６０．９ｍｇ）を得た。
３１ｇ）Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド４−メチルベンゼンスルホネート
ＩＰＡ（５ｍＬ）をＮ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド（２０３．２ｍｇ）に添加し、６０℃に加熱した。ｐ−トルエンスルホン酸（１．１ｅｑ；水中１Ｍ）を加え、溶液を静置した。約６０℃で数分後、室温に冷却した。室温で約３時間撹拌した後、ついで、濾過し、ＩＰＡで洗浄し、減圧オーブン中５０℃で乾燥して、標題化合物（１２３．９ｍｇ）を得た。融点（ＤＳＣで試験）は３３５℃である。
３１ｈ）Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミドメタンスルホネート
３２０ｕＬのＣＨ３ＣＮをＮ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド（１６．０ｍｇ）に加え、約６０℃に加熱した。メタンスルホン酸（１．１ｅｑ；ＩＰＡ中１Ｍ）加え、溶液は微量の固体が底にある以外は透明になった。約６０℃で数分後、室温に冷却し、白色沈殿を得た。室温で一晩撹拌し、翌日濾過し、乾燥して、標題化合物（３．５ｍｇ）を得た。融点（ＤＳＣで試験した）は３３１℃である。
３１ｉ）Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド塩酸塩
４００ｕＬのアセトンをＮ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド（９．８ｍｇ）に加え、溶解した。臭化水素酸（１．１ｅｑ；水中１Ｍ）を加えた。約２．５週間後、少量の結晶が見られた。キャップを緩め、一晩蒸発させた。これは、翌日さらに結晶化した。これに５０ｕＬのアセトンを加え、濾過し、乾燥して、標題化合物を得た。
３１ｊ）Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミドスルフェート
４００ｕＬのアセトンをＮ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド（９．１ｍｇ）に加え、溶解した。硫酸（１．１ｅｑ；水中１Ｍ）を加えた。約２．５週間後、大量の結晶が見られ、これを濾過し、乾燥して、標題化合物を得た。
実施例３２
Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008534513
 Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミドおよび４−ピペリジンアミンから、上記したスルホキシド／スルホン置換の一般法に従って、標題化合物を調製した。濃縮反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を明黄褐色粉末として得た（０．０４１ｇ、３２％）。ＨＰＬＣは、物質が９５％を超える純度であることを示した（ｍ．ｐ．１８３．８−１８７．９）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７９分（保持時間）。
実施例３３
３−［２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−１，２−エタンジアミン（０．０４４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０％ＣＨ２Ｃｌ２／７％ＭｅＯＨ／３％ＮＨ４ＯＨ）に付して、標題化合物（８．０ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）。
実施例３４
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸から、実施例１９の方法に従って、アミド形成に関しては２−プロパンアミンを、および置換反応に関してはＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミンを用いて、標題化合物を調製した（８８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）
実施例３５
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−３−チオフェンカルボキサミド
Figure 2008534513
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１、４．８ｍＬ）中の４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−チオフェンカルボキサミド（５３．９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、アルゴンで５分間バブリングし、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．４ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応チューブをシールし、「Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ」（マイクロ波、１５０℃）で約１５分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：１）に付して、標題化合物（５０．０ｍｇ、８５％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，６Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６
Ｎ−シクロプロピル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンから、実施例３５の方法に従って、スズキクロスカップリング反応に関して３−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを用いて標題化合物を調製した（２９．６ｍｇ、５５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，５Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ）。
実施例３７
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−３−イソキノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート
３７ａ）４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
Figure 2008534513
 ４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから、実施例１８ｅに記載の方法に従って、標題化合物を調製した。
３７ｂ）Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−３−イソキノリンカルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 イソキノリン−３−カルボン酸（１１．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、ＤＭＦ（２５０ｕＬ）中のＨＡＴＵ（３８．０２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（３４．８４ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。ついで、得られた混合物を約５分間静置し、ついで、４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３０．２３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。得られた混合物を振盪して、試薬を十分に混合し、ついで、一晩静置した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール中に溶解し、ついで、アミノプロピルＳＰＥ中に置き、メタノールでカラムをフラッシングした。ついで、ＳＰＥからの溶出液をＮａＯＨ（２Ｍ、２００ｕＬ）で処理し、混合物を約１時間静置した。ついで、ＨＣｌ（２Ｍ、２００ｕＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭＤＡＰにより精製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０９（Ｍ＋Ｈ）＋，３．３１分（保持時間）
実施例３８
６−クロロ−Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−３−ピリジンカルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸から、実施例３７ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋，２．９９分（保持時間）。
実施例３９
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−２−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ２−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボン酸から、実施例３７ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２４（Ｍ＋Ｈ）＋，３．３７分（保持時間）。
実施例４０
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−４−フルオロ−１−ナフタレンカルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ４−フルオロ−１−ナフタレンカルボン酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋，３．３２分（保持時間）。
実施例４１
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−５−メチル−２−ピラジンカルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ５−メチル−２−ピラジンカルボン酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．８６分（保持時間）。
実施例４２
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 １Ｈ−インドール−５−カルボン酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋，３．０６分（保持時間）。
実施例４３
３−アミノ−Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ３−アミノ安息香酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋，２．７７分（保持時間）。
実施例４４
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 １Ｈ−インドール−７−カルボン酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋，３．２７分（保持時間）。
実施例４５
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−２−（３−メチルフェニル）アセトアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 （３−メチルフェニル）酢酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋，３．１５分（保持時間）。
実施例４６
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−３，４−ジメチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ３，４−ジメチル安息香酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋，３．２５分（保持時間）。
実施例４７
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ３−フルオロ−４−メチル安息香酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋，３．２３分（保持時間）。
実施例４８
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−３，５−ジヒドロキシ−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ３，５−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．８８分（保持時間）。
実施例４９
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］アセトアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 （２，３−ジフルオロフェニル）酢酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０８（Ｍ＋Ｈ）＋，３．１２分（保持時間）。
実施例５０
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］アセトアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 （３，５−ジフルオロフェニル）酢酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０８（Ｍ＋Ｈ）＋，３．１７分（保持時間）。
実施例５１
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．６５分（保持時間）。
実施例５２
４−［（３−｛［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸トリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ３−（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）−プロパン酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋，２．５６分（保持時間）。
実施例５３
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 １Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．７４分（保持時間）。
実施例５４
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−２−チオフェンカルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ２−チオフェンカルボン酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋，３．０３分（保持時間）。
実施例５５
Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］アセトアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］酢酸から、実施例３７ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．９６分（保持時間）。
実施例５６
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
５６ａ）４−メチル−Ｎ−プロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 2008534513
 ４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（５２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨＢＴＵ（６４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。ついで、ＤＩＰＥＡ（７００ｕＬ、４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を、１００ｕＬ部で加えた。１０分後、プロピルアミン（３２８ｕＬ、４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で除去した。ついで、残渣をクロロホルム中に溶解し、アミノプロピルＳＰＥにより精製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋，３．３７分（保持時間）。
５６ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
Figure 2008534513
 イソプロパノール（６ｍＬ）中の４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７オン（２００ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および４−メチル−Ｎ−プロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（２６８ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）に、水（１．５ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１４８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。ついで、反応混合物を窒素でパージし、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。ついで、混合物を約８０℃に一晩加熱した。ついで、混合物を室温に冷却し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。ついで、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ２（商標）で精製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋、３．３４分（保持時間）。
５６ｃ）３−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド（２０４ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を、水（３ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（７８６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の撹拌懸濁液に加えた。得られた混合物を一晩約４０℃で撹拌した。ついで、反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタ重亜硫酸ナトリウム（１０％水溶液）で分配した。ついで、層を分離し、有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋、２．９分（保持時間）。
５６ｄ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008534513
 実施例５６ｃからの化合物および（２−アミノエチル）メチルアミンから、実施例３１ｅの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３１分（保持時間）。
実施例５７
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関して２−プロパンアミンを、および置換に関して（２−アミノエチル）メチルアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３分（保持時間）。
実施例５８
Ｎ−シクロペンチル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関してシクロペンチルアミンを、および置換に関して（２−アミノエチル）メチルアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋、２．４３分（保持時間）。
実施例５９
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関してベンジルアミンを、および置換に関して（２−アミノエチル）メチルアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４８分（保持時間）。
実施例６０
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関して４−フルオロアニリンを、および置換に関して（２−アミノエチル）メチルアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋，２．５５分（保持時間）。
実施例６１
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関して１，３−チアゾール−２−アミン、および置換に関して（２−アミノエチル）メチルアミン、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４１分（保持時間）。
実施例６２
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関して２−プロパンアミンを、および置換に関して２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８９（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４６分（保持時間）。
実施例６３
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関してプロパンアミン、および置換に関して２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８９（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４７分（保持時間）。
実施例６４
Ｎ−シクロペンチル−３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関してシクロペンチルアミンを、および置換に関して２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋Ｈ）＋，２．５８分（保持時間）。
実施例６５
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関してベンジルアミン、および置換に関して２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋，２．６３分（保持時間）。
実施例６６
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関して４−フルオロアニリン、および置換に関して２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６４１（Ｍ＋Ｈ）＋，２．７１分（保持時間）。
実施例６７
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関して１，３−チアゾール−２−アミンを、および置換に関して２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６３０（Ｍ＋Ｈ）＋，２．５７分（保持時間）。
実施例６８
３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関して２−プロパンアミンを、および置換に関して４−ピペリジンアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４２分（保持時間）。
実施例６９
３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関してプロパンアミンを、および置換に関して４−ピペリジンアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４３分（保持時間）。
実施例７０
３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関してシクロペンチルアミンを、および置換に関して４−ピペリジンアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋，２．５３分（保持時間）。
実施例７１
３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関してベンジルアミンを、および置換に関して４−ピペリジンアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋，２．５９分（保持時間）。
実施例７２
３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関して４−フルオロアニリンを、および置換に関して４−ピペリジンアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８５（Ｍ＋Ｈ）＋，２．６７分（保持時間）。
実施例７３
３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関して１，３−チアゾール−２−アミンを、および置換に関して４−ピペリジンアミンを用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．５３分（保持時間）。
実施例７４
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関して２−プロパンアミンを、および置換に関して（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミン塩酸塩を用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２５分（保持時間）。
実施例７５
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関してプロパンアミンを、および置換に関して（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミン塩酸塩を用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２６分（保持時間）。
実施例７６
Ｎ−シクロペンチル−３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関してシクロペンチルアミンを、および置換に関して（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミン塩酸塩を用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３８分（保持時間）。
実施例７７
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関してベンジルアミンを、および置換に関して（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミン塩酸塩を用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４４分（保持時間）。
実施例７８
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 アミド形成に関して４−フルオロアニリンを、および置換に関して（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミン塩酸塩を用いて、実施例５６の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．５２分（保持時間）。
実施例７９
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
７９ａ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（４４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（０．６９７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭでカラムを充填移動相ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標題化合物を白色固体として得た（４２５ｍｇ（８１％））。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
７９ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＣＭ（５３ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（１．６５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（０．７３６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温にて約１０分間撹拌し、ついで、直接カラムに充填した。フラッシュクロマトグラフィー（移動相ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１．３８ｇ（８１％））。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
７９ｃ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＣＭ（１２７ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（１．３７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．７８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチルアミンジヒドロクロライド（０．６２５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［移動相ＤＣＭ／ＤＣＭ（９０）＋ＭｅＯＨ（７）＋ＮＨ４ＯＨ（３）］に付して、標題化合物を白色固体として得た（１．２３ｇ（８５％））。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．１６（ｓ，１．５Ｈ），２．３２（ｓ，１．５Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．７５Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．２５Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），８．１８（ｍ，３Ｈ），１１．６０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１２．６４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）
７９ｄ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドメタンスルホネート
実施例７９ｃで調製した物質を用いて、反応容器を３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（１１．０ｍｇ）のアモルファスの遊離塩基およびアセトニトリル（２５０μＬ）で室温にて（ＲＴ）満たした。混合物を約５０℃に加温した。加温した混合物を、メタンスルホン酸溶液（水中１Ｎ）に加えた。温度を数分間、溶液が透明になるまで維持した。加熱を止め、混合物を振盪させながら室温に冷却した。振盪を室温にて一晩続けた。生成物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。ケークを結晶皿の上に置き、数時間減圧下乾燥帯（室内の気圧、５０℃、Ｎ２流）。収率は７０．８％（９．１ｍｇ）の３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドメタンスルホネート塩であり、融点は３２０℃（ＤＳＣにより測定）であった。
別法として、実施例７９ｃで調製した物質を用いて、反応容器を、３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（１０．０５ｇ）の遊離塩基およびアセトン（２０１ｍＬ）で、室温にて（ＲＴ）満たした。混合物を約５０℃に加温し、温度を約１５分維持した。加温した混合物に、メタンスルホン酸溶液（水中１Ｎ）を加えた。温度を約５分間、溶液が透明になるまで保持した。加温した混合物に、少量のシード物質を加え、温度を約５０℃に、さらに３０分間保持した。加熱を止め、混合物を、撹拌しながら室温に冷却した。撹拌を室温にて少なくとも２時間続けた。
Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗を用いて濾過し、Ｗｈａｔｍａｎ Ｎｏ．１フィルター上に固体を回収した。ケークを３回１容量のアセトンで洗浄し、乾燥した。ケークを結晶皿上に置き、少なくとも８時間減圧下（５０℃、Ｎ２流）で乾燥して、標題化合物（１１．１４ｇ、９４．９％）を得た。
以下の実施例において、標題化合物の塩の別の具体例を調製する：塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩（スルホン酸塩）、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（メチルベンゼンスルホネート）、クエン酸塩、エタンスルホン酸（エタンスルホネート）、ベンゼンスルホン酸（ベンゼンスルホネート）、フマル酸（フマレート）。さらなる塩は、カンファースルホン酸、１，２−ジクロロベンゼンスルホン酸および１，２−ナフタレンスルホン酸を含む。適当に等価の酸を、ほとんどの塩基性窒素の保護に導入することができ、他の塩基性が劣る窒素原子の状態を減少させる。
７９ｅ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド４−メチルベンゼンスルホネート
ＴＨＦ（１７．５ｍＬ）を、実施例７９ｃからの３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドの遊離塩基（７６２．２ｍｇ）に、室温にて加え、透明な溶液を得た。Ｐ−トルエンスルホン酸を加え（０．４当量；水中１Ｎ）、混合物を数時間撹拌した。生成物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、一晩減圧オーブン中５０℃で窒素を流しながら乾燥した。３２．９％（３２７．０ｍｇ）の標題化合物を得、融点は２５９℃（ＤＳＣにより測定）であった。
７９ｆ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド塩酸塩
アセトン（２５０ｕＬ）を、実施例７９ｃからの３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドのアモルファス遊離塩基（１２．３ｍｇ）に加え、得られた混合物を約５０℃に加熱した。塩酸（１．０当量；１，４ジオキサン中１Ｎ）を加えた。混合物を室温に冷却し、数時間振盪させた。生成物を濾過し、アセトンで洗浄し、数時間減圧オーブン中、５０℃で、ゆっくりと窒素を流しながら乾燥した。５８．１％（７．６ｍｇ）の標題化合物を得た（ＤＳＣにより、５０℃で溶け始めた）。
別法として、アセトン（５３５ｕＬ）を、実施例７９ｃからの３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドのアモルファス遊離塩基（２６．６ｍｇ）に加え、得られた混合物を約５０℃に加熱した。塩酸を（１．０当量；水中１Ｎ）加え、透明な溶液を得た。シード結晶を加え、混合物を室温に冷却し、数時間撹拌した。生成物を濾過し、アセトンで洗浄し、一晩、減圧オーブン中、５０℃で、ゆっくりと窒素を流しながら乾燥した。収率は７３．２％（２０．７ｍｇ）であった。
７９ｇ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドスルフェート
アセトニトリル（２５０ｕＬ）を、実施例７９ｃからの３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（１１．２ｍｇ）の遊離塩基に加え、および得られた混合物を約５０℃に加熱した。硫酸（１．０当量；水中１Ｎ）を加えた。混合物を室温に冷却し、数時間振盪させた。生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、数時間、減圧オーブン中、約５０℃で、ゆっくりと窒素を流しながら乾燥した。７２．５％（９．５ｍｇ）の標題化合物を得た（ＤＳＣにより、融点は約５０℃）。
別法として、ＴＨＦ（５５０ｕＬ）を、実施例７９ｃからの３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（２７．４ｍｇ）に、室温にて加え、透明な溶液を得た。硫酸（１．０当量；水中１Ｎ）を加えた。シード結晶を加え、混合物を数時間撹拌した。生成物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、一晩、減圧オーブン中、５０℃で、ゆっくりと窒素を流しながら乾燥した。収率は８８．９％（２８．５ｍｇ）であった。
７９ｈ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド塩酸塩
アセトニトリル（３００ｕＬ）を、実施例７９ｃからの３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドのアモルファス遊離塩基（１６．０ｍｇ）に、室温にて加えて混合物を得た。臭化水素酸を加え（１．０当量；水中１Ｎ）、透明な溶液を得た。翌日、白色沈殿が見られた。生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、一晩減圧オーブン中、約５０℃で、ゆっくりと窒素を流しながら乾燥した。５２．０％（９．５ｍｇ）の標題化合物を得た（ＤＳＣによると、５０℃で溶け始めた）。
７９ｉ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドシトレート
イソプロパノール（２００ｕＬ）を、３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドのアモルファス遊離塩基（１０．６ｍｇ）に加え、得られた混合物を５０℃に加熱した。クエン酸を加えた（１．０当量；ＴＨＦ中１Ｎ）。混合物を室温に冷却し、数日間振盪した。生成物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、数時間、減圧オーブン中、約５０℃で、ゆっくりと窒素を流しながら乾燥した。６１．４％（８．７ｍｇ）の標題化合物を得、融点は１７９℃であった（ＤＳＣにより測定）。
別法として、イソプロパノール（５０２ｕＬ）を、３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドのアモルファス遊離塩基（２５．１ｍｇ）に加え、得られた混合物を５０℃に加熱した。クエン酸を加え（１．０当量；ＴＨＦ中１Ｎ）、すぐに沈殿が生じた。シード結晶を加え、混合物を数時間撹拌した。生成物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、一晩減圧オーブン中、約５０℃で、ゆっくりと窒素を流しながら乾燥した。収率は７１．４％（２４．０ｍｇ）であった。
７９ｊ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドエタンスルホネート
アセトン（２００ｕＬ）を、３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドの遊離塩基（２５．１ｍｇ）に加え、得られた混合物を５０℃で加熱した。エタンスルホン酸を加え（１．０当量；ＴＨＦ中１Ｎ）、混合物を数日間撹拌した。生成物を濾過し、アセトンで洗浄し、一晩減圧オーブン中、約５０℃で、ゆっくりと窒素を流しながら乾燥した。７０．６％（９．１ｍｇ）の標題化合物を得、融点は２９６℃であった（ＤＳＣにより測定）。
別法として、アセトン（５０１ｕＬ）を、３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドの遊離塩基（２５．１ｍｇ）に加え、得られた混合物を５０℃に加熱した。エタンスルホン酸を加えた（１．０当量；ＴＨＦ中１Ｎ）。シード結晶を加え、混合物を数日間撹拌した。生成物を濾過し、アセトンで洗浄し、一晩減圧オーブン中、約５０℃で、ゆっくりと窒素を流しながら乾燥した。収率は７８．１％であった（２３．３ｍｇ）。
７９ｋ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドベンゼンスルホネート
アセトン（２００ｕＬ）を、３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（１０．４ｍｇ）の遊離塩基に加え、得られた混合物を５０℃で加熱した。ベンゼンスルホン酸を加え（１．０当量；水中１Ｎ）、透明な溶液を得た。混合物を室温に冷却し、一晩振盪した。生成物を濾過し、アセトンで洗浄し、数時間減圧オーブン中、約５０℃で、ゆっくりと窒素を流しながら乾燥した。収率８３．２％（５．８ｍｇ）の標題化合物を得、融点は３１７℃であった（ＤＳＣにより測定）。
別法として、アセトン（４９４ｕＬ）を、３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドの遊離塩基（２４．７ｍｇ）に、室温にて加え、混合物を得た。ベンゼンスルホン酸を加え（１．０当量；水中１Ｎ）、透明な溶液を得た。シード結晶を加え、混合物を数時間撹拌した。生成物を濾過し、アセトンで洗浄し、一晩減圧オーブン中、約５０℃で、ゆっくりと窒素を流しながら乾燥した。収率は８３．２％であった（２６．３ｍｇ）。
７９ｌ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドフマレート
イソプロパノール（２００ｕＬ）を、実施例７９ｃからの３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（１０．５ｍｇ）に加え、得られた混合物を５０℃に加熱した。フマル酸を（１．０当量；エタノール中０．２Ｎ）に加えた。混合物を室温に冷却し、数日間振盪した。生成物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、一晩減圧オーブン中、約５０℃で、ゆっくりと窒素を流しながら乾燥した。収率６１．４％（６．０ｍｇ）で標題化合物を得、融点は２５１℃であった（ＤＳＣにより測定）。
別法として、イソプロパノール（４８８ｕＬ）を、実施例７９ｃ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドの遊離塩基（２４．４ｍｇ）に加え、得られた混合物を５０℃に加熱した。フマル酸を加え（１．０当量；エタノール中０．２Ｎ）、すぐに沈殿が生じた。シード結晶を加え、混合物を数時間撹拌した。生成物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、一晩減圧オーブン中、約５０℃で、ゆっくりと窒素を流しながら乾燥した。収率は６３．０％であった（１８．５ｍｇ）。
実施例８０
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドトリフルオロアセテート
８０ａ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル安息香酸
Figure 2008534513
 スズキクロスカップリング反応に関して４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを用いて、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を調製した。
８０ｂ）３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 実施例８０ａの酸（３２．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、ＤＭＦ（５００ｕＬ）中のＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。得られた混合物を約５分間静置し、ついで、ＤＭＦ（２５０ｕＬ）中のプロピルアミン（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を振盪して、試薬を十分に混合し、ついで、一晩静置した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール中に溶解し、ついで、アミノプロピルＳＰＥ中に置き、メタノールでカラムをフラッシュした。残渣をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（７．４ｍｇ）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋、２．６３分（保持時間）。
実施例８１
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 １−メチルエチルアミンを用いること以外は、実施例８０ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋、２．６２分（保持時間）。
実施例８２
Ｎ−シクロブチル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 シクロブタンアミンを用いること以外は、実施例８０ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋，２．７分（保持時間）。
実施例８３
Ｎ−シクロペンチル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 シクロペンチルアミンを用いること以外は、実施例８０ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋，２．７８分（保持時間）。
実施例８４
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ４−フルオロアニリンを用いること以外は、実施例８０ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋，２．９５分（保持時間）。
実施例８５
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 １，３−チアゾール−２−アミンを用いること以外は、実施例８０ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋Ｈ）＋，２．７５分（保持時間）。
実施例８６
Ｎ−シクロプロピル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 シクロプロピルアミンを用いること以外は、実施例８０ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．５５分（保持時間）。
実施例８７
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 シクロプロピルメチルアミンを用いること以外は、実施例８０ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋，２．６７分（保持時間）。
実施例８８
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−４−［２−メチル−５−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 モルホリンを用いること以外は、実施例８０ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４４分（保持時間）。
実施例８９
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ヘプチル−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ヘプチルアミンを用いること以外は、実施例８０ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋，３．１６分（保持時間）。
実施例９０
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド（１３．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２ｍＬ）中に溶解し、塩化ニッケル六水和物（２ｍｇ）を含有するチューブに加えた。チューブを窒素雰囲気下に置き、ドライアイス／アセトン浴で約−１５℃に冷却した。ナトリウムボロヒドリド（２ｍｇ）を加え（窒素を添加中に除去し、ついで、置き換えた）、溶液は黒色に変化した。溶液をドライアイス／アセトン浴中で１．５時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）を加え、溶液を室温に加温し、空気中で約２時間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）を溶液に加え、１０分間激しく撹拌した。溶液を、セライトを詰めた疎水性フリットを通して濾過し、さらにジクロロメタン（２ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を調製した（１ｍｇ、８．２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋，２．９８分（保持時間）．１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）
実施例９１
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 （３−ピリジニルメチル）アミンを用いること以外は、実施例８０ｂの方法に従って、標題化合物を調製したｇ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０３分（保持時間）。
実施例９２
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ３−フェニル−１−プロパンアミンを用いること以外は、実施例８０ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６００（Ｍ＋Ｈ）＋，２．９７分（保持時間）。
実施例９３
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 （２−フェニルエチル）アミンを用いること以外は、実施例８０ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋，２．８８分（保持時間）。
実施例９４
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 （フェニルメチル）アミンを用いること以外は、実施例８０ｂの方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．８３分（保持時間）。
実施例９５
１，１−ジメチルエチル（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）メチルカルバメート
Figure 2008534513
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルエチル（２−アミノエチル）−メチルカルバメート（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０％ＣＨ２Ｃｌ２／７％ＭｅＯＨ／３％ＮＨ４ＯＨ）に付して、標題化合物を得た（６１ｍｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｂｒ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ）
実施例９６
３−（８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸
９６ａ）４−クロロ−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
Figure 2008534513
 ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（４．２ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．３ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジフルオロアニリン（２．１ｍｌ、２０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、メチル｛ビス［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ホスホリル｝アセテート（６．０ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、有機相を濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５）に付して、標題化合物をクリーム色固体として得た（２．５ｇ、４０％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋；保持３．２４分。
９６ｂ）４−クロロ−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
Figure 2008534513
 ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の４−クロロ−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物を黄色固体として得た（２．１ｇ、８０％）：
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間２．４３分。
９６ｃ）４−クロロ−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
Figure 2008534513
 ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の４−クロロ−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のセリノール（６５０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を２時間撹拌し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：１）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１．１ｇ、５０％）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間２．４５分。
９６ｄ）３−（８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）安息香酸
Figure 2008534513
 ４−クロロ−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、３−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸（１１．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．２ｍｌ）、および水（０．４ｍｌ）の混合物を、シールしたマイクロ波容器中で、１０分間１５０℃で加熱した。冷却した溶液をＤＣＭ（３ｍｌ）で処理し、シリカカートリッジ（２ｇ）の疎水性フリットに通した。カートリッジをＥｔＯＡｃで、ついで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出して、標題化合物を褐色固体（２０ｍｇ、８０％）として得た；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間２．７３分。
実施例９７
３−［２−［２−（アミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸トリフルオロアセテート
９７ａ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸
Figure 2008534513
 ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３０．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロベンゼン過カルボン酸（２３ｍｇ．０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１０分間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１：１）により精製して、標題化合物（２０ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
９７ｂ）３−［２−［２−（アミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸トリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミンジヒドロクロライド（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、マイナー成分として標題化合物を得た（８ｍｇ、１５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．３９（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）。
実施例９８
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル安息香酸トリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミンジヒドロクロライド（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、主生成物として標題化合物を得た（２０ｍｇ、３７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．３６（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ）。
実施例９９
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（０．０５７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０％ＣＨ２Ｃｌ２／７％ＭｅＯＨ／３％ＮＨ４ＯＨ）に付して、標題化合物（１３ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）
実施例１００
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸から、アミド形成に関して２−プロパンアミンを、および置換反応に関してＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミンを用いて実施例１９の方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），２．０８（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ）
実施例１０１
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドおよびＮ−（１−メチルエチル）−１，３−プロパンジアミンから、実施例７９ｃの方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．０２（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１０２
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドおよびＮ−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−プロパンジアミンから、実施例７９ｃの方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．０９（ｍ，９Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０３
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドおよびＮ−（１−メチルエチル）−１，２−エタンジアミンから、実施例７９ｃの方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３１（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０４
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（０．０４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（０．１３４ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０１６ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に合し、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：１：０．１、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出する、シリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。化合物は不純物を含んでおり、これを３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルプラグを通して濾過することにより除去して、灰白色非晶質固体として標題化合物を得た。ｍｐ１０４−１０９℃．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６５分（保持時間）
実施例１０５
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（０．０７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０１７３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０２６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に合し、アルゴン雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜６：１：０．１、ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１３９−１４２℃．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６１分（保持時間）
実施例１０６
１，１−ジメチルエチル｛２−［（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−｛２−メチル−５−［（プロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝メチルカルバメート
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（１．５９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌した。１，１−ジメチルエチル（２−アミノエチル）メチルカルバメート（０．８０６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．８７ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に合し、スルホンの溶液に加えた。得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（１５０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ１１５−１１８℃．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２７分（保持時間）
実施例１０７
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドおよびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミンから、実施例７９ｃの方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．７０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８９−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．７０（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ）
実施例１０８
Ｎ−［３−（８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］アセトアミド
Figure 2008534513
 ４−クロロ−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンおよび［３−（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸から、実施例９６ｄに記載の方法に従って、標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋，保持時間２．６９分。
実施例１０９
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンから、実施例７９ｃの方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）２．１５（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１１０
４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
１１０ａ）４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
Figure 2008534513
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中の４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１７０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２２４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間室温にて撹拌し、濃縮した。これをＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、標題化合物（１９０．０ｍｇ、９４％）を得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋，２．１２ｍｉｎ（保持時間。
１１０ｂ）４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
Figure 2008534513
 ４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンおよび２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンアミンから、実施例１ｄに記載のように標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８分（保持時間）。
実施例１１１
４−（５−アミノ−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
Figure 2008534513
 ４−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンおよび１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレートから、実施例２に記載のように標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７３分（保持時間）．
実施例１１２
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．００９ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０％ＣＨ２Ｃｌ２／７％ＭｅＯＨ／３％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標題化合物（１１ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２１（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｒ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ）
実施例１１３
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
１１３ａ）１，１−ジメチルエチル｛１−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−ピペリジニル｝メチルカルバメート
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸から、アミド形成に関して２−プロパンアミンを、および置換反応に関して１，１−ジメチルエチルメチル（４−ピペリジニル）カルバメートを用いて実施例１９の方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１１３ｂ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛１−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−ピペリジニル｝メチルカルバメートの溶液に、ＴＦＡ（０．０３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を用いて−７８℃でクエンチした。残渣をＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）と混合した。有機層を分離し、水層を、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合した有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（９０％ＣＨ２Ｃｌ２／７％ＭｅＯＨ／３％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ）
実施例１１４
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
１１４ａ）１，１−ジメチルエチル｛１−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−ピペリジニル｝メチルカルバメート
Figure 2008534513
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（実施例１９ｂ、１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルエチルメチル（４−ピペリジニル）カルバメート（１９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。標題化合物を、精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６９９（Ｍ＋Ｈ）＋
１１４ｂ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛１−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−ピペリジニル｝メチルカルバメートの溶液に、ＴＦＡ（０．０３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を用いて−７８℃でクエンチした。残渣をＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）と混合した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合した有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（９０％ＣＨ２Ｃｌ２／７％ＭｅＯＨ／３％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物（６ｍｇ、５７％、２工程）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５９９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）。
実施例１１５
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０２１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０％ＣＨ２Ｃｌ２／７％ＭｅＯＨ／３％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標題化合物（１０ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）。
実施例１１６
３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
１１６ａ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（０．１５ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌した。Ｎ−ベンジルアミン（０．１１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ついで、ＥＤＣ（０．０８２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０５５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、０−１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１２４−１３０℃．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋、２．３６分（保持時間）
１１６ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド（０．１２ｇ０．２２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、５０〜６０％の３−クロロペルオキシ安息香酸（０．１０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。少量のスルホンを含有する粗生成物を、ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲル（２０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を単離した。ｍｐ（ｄｅｃ）２６８−２７０℃．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８７分（保持時間）。
１１６ｃ）３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド（０．０８４ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミンジヒドロクロライド（０．０３９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＮａＯＨ中に溶解した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、６：１：０．０５ＣＨ２Ｃｌ２：イソプロパノール：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（２０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。単離された物質は純粋でなく、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（２０ｇ）のクロマトグラフィーで再び精製して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ｍｐ（ｄｅｃ）１８５−１９０℃．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７６分（保持時間）。
実施例１１７
３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸から、アミド形成に関して２−プロパンアミンを、および置換反応に関してＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンを用いて、実施例１９の方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２６（ｄ，６Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ）
実施例１１８
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド１１８ａ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸
Figure 2008534513
 ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（０．６２４ｍＬ、４．０ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物（６９５ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１１８ｂ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（４０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．０３２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。クロマトグラフィー（９０％塩化メチレン／７％ＭｅＯＨ／３％アンモニア）により精製して、標題化合物（２２ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１９
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．１８５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。クロマトグラフィー（９０％塩化メチレン／７％ＭｅＯＨ／３％アンモニア）により分離して、標題化合物（３２ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２０
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（０．１８５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。クロマトグラフィー（９０％塩化メチレン／７％ＭｅＯＨ／３％アンモニア）により分離して、標題化合物（４２ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２１
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびセリノール（３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物（４０ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２２
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（０．０３１ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１６ｍｇ、３７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２３
Ｎ−ブチル−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 塩化メチレン（２ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびブチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（２９ｍｇ、６６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２４
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 塩化メチレン（２ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１９ｍｇ、４３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２５
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 塩化メチレン（２ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を窒素で５分間バブリングし、ついで、ＨＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（２１ｍｇ、４７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２６
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 塩化メチレン（２ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（３９ｍｇ、８８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２７
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 塩化メチレン（２ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および（２，２−ジメチルプロピル）アミン（０．０４５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（３９ｍｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２８
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 塩化メチレン（２ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン（０．０３１ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（３７ｍｇ、８０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２９
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 塩化メチレン（２ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（０．１９ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。クロマトグラフィー（９０％塩化メチレン／７％ＭｅＯＨ／３％アンモニア）により精製して、標題化合物を得た（１７ｍｇ、４０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３０
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−３−メチル−２−ブタンアミン（１０．５ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、４０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３１
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−３−メチル−２−ブタンアミン（１０．５ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、４０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３２
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミドトリフルオロａｃｅｔａｔｅ
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および１−シクロペンチルメタンアミン（９．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、３３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３３
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−フルオロエタナミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（９ｍｇ、３２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例134
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−（メチルオキシ）エタナミン（８．６ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（１１ｍｇ、３８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３５
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および（シクロヘキシルメチル）アミン（１３．０ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、３２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３６
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミン（１１．２ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（１３ｍｇ、４２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３７
Ｎ−シクロブチル−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（８．５ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、３５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３８
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および（シクロプロピルメチル）アミン（１０．３ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（９ｍｇ、３１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３９
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および（２−チエニルメチル）アミン（１５．１ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（１１ｍｇ、３６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４０
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチルベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（７．４ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（７ｍｇ、２４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４１
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミン（１５．４ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（８ｍｇ、２６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４２
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミン（１０．３ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（９ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４３
Ｎ−シクロヘキシル−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンアミン（１１．５ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（９ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４４
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（エチルチオ）エチル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および［２−（エチルチオ）エチル］アミン塩酸塩（１４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（７ｍｇ、２３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４５
Ｎ−（２−シアノエチル）−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および３−アミノプロパンニトリル塩酸塩（９．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（６ｍｇ、２１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４６
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミン（２２．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（２６ｍｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４７
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびアニリン（９．１ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、５ｍＬジクロロメタンおよび２ｍＬ水を加え、３分間撹拌した。有機層を、シリカゲルカラム上に充填した。クロマトグラフィー（９０％塩化メチレン／７％ＭｅＯＨ／３％アンモニア）に付して、標題化合物を得た（９ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４８
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミン（１２．９ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、４５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４９
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン（１２．９ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、４５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５０
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
１５０ａ）４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
Figure 2008534513
 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、ｍＣＰＢＡ（１．１６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。ヘキサン／酢酸エチルでのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（１．５９ｇ、８９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１５０ｂ）４−クロロ−２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
Figure 2008534513
 ジクロロメタン（８９．４ｍＬ）中の化合物４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．５９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（０．８４５ｍＬ、５．３６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２６ｕＬ、８．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応中に白色沈殿がいくらか形成した。濾過し、ついで、酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノールで洗浄し、標題化合物を得た（１．０２８ｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
１５０ｃ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル安息香酸
Figure 2008534513
 ジオキサン（４．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の化合物４−クロロ−２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１７６ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１７３ｍｇ、０．６２６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．２ｍｇ、０．０２５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波で、１５０℃で１５分間加熱した。混合物を濾過した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（２３８ｍｇ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１５０ｄ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および１，３−チアゾール−２−アミン（１０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（９ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５１
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびアニリン（９．１ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１８ｍｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５２
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（９．６ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、４６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５３
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（８．２ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、５３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５４
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（１０．０ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１２．６ｍｇ、４４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５５
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（６．９ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１３．５ｍｇ、４８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５６
Ｎ−（シアノメチル）−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびアミノアセトニトリル（９．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（９．１ｍｇ、３３％）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５７
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびグリシンアミド（１１．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（９ｍｇ、３１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５８
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ１−メチルグリシンアミド（１２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（９ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５９
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−３−ピリジンｙｌベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２７．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（１１．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（３．３ｍｇ、９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６０
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２７．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（８．６４ｕＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、２７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６１
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２７．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（６．２４ｕＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６２
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２７．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびｓｅｃ−ブチルアミン（１２．１２ｕＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（３．２ｍｇ、９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６３
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
１６３ａ）４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
Figure 2008534513
 ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の化合物４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．３９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に、４−メチル−１，４’−ビピペリジン（０．７５ｇ、５．８５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２０℃で一晩撹拌した。濾過し、ついで、濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（０．９０４ｇ、５１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１６３ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸
Figure 2008534513
 ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４７．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（３８．４ｍｇ、０．１５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．６ｍＬ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波で、１５分間１５０℃で加熱した。混合物を濃縮し、ついで、ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た（３９ｍｇ、６８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１６３ｃ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（７．０３ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１６．４ｍｇ、４８．５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６４
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４１．３ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（７．２ｍｇ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６５
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（４１．３ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１１．５ｍｇ、３５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６６
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（６．７８ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１８．６ｍｇ、５５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６７
Ｎ−ブチル−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびブチルアミン（８．１９ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１８．７ｍｇ、５５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６８
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（８．２８ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１８．４ｍｇ、５３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６９
Ｎ−シクロペンチル−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンアミン（８．１５ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１６．９ｍｇ、４８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６４１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７０
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（８．７１ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１７．６ｍｇ、５１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７１
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１−プロパンアミン（８．６５ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１７．８ｍｇ、５０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６４３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７２
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタナミン（６．５６ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（２４．６ｍｇ、６８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６５５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７３
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（４１．３ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（２６．２ｍｇ、７８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７４
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（７．９２ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（２６．４ｍｇ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６６７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７５
Ｎ−シクロブチル−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびシクロブタンアミン（７．０４ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（２４．８ｍｇ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７６
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および１−シクロプロピルメタンアミン（７．１５ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（６．２ｍｇ、１８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７７
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−フルオロエチルアミン塩酸塩（８．０９ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１１．１ｍｇ、３３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７８
Ｎ−シクロプロピル−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（３１．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（５．７１ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１３．８ｍｇ、４１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７９
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
１７９ａ）１，１−ジメチルエチル３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンゾエートトリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の化合物４−クロロ−２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６００ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）に、１，１−ジメチルエチル３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（５４２ｍｇ、２．１３２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（８２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波で、１５分間１５０℃で加熱した。混合物を濾過した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、粗標題化合物を得た。
１７９ｂ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル安息香酸トリフルオロアセテート
Figure 2008534513
 ジクロロメタン（１．５ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）中の粗化合物１，１−ジメチルエチル３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）−プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンゾエートトリフルオロアセテートに、ＴＦＡ（０．７０３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．２８１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離して、標題化合物を得た（３０１ｍｇ、４０％、２工程での収率）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１７９ｃ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル安息香酸トリフルオロアセテート（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（７．０３ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１９．３ｍｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８０
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル安息香酸（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４１．５ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（９．６ｍｇ、３１．５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８１
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル安息香酸（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（６．７８ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１８．７ｍｇ、５８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８２
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル安息香酸（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（７．９２ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（２０．１ｍｇ、５８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８３
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル安息香酸（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（８．２６ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１５．６ｍｇ、４６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８４
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル安息香酸（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびアニリン（７．５１ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１４．１ｍｇ、４２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８５
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル安息香酸（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（５．７１ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８６
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル安息香酸（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンアミン（８．１５ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１８．２ｍｇ、５６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８７
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル安息香酸（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（８．７１ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１４．８ｍｇ、４６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８８
４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−プロピルベンズアミド
１８８ａ）４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸
Figure 2008534513
 ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の化合物４−クロロ−２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１６８．７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１４８．８５ｍｇ、０．６０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波で、１５０℃で１５分間加熱した。混合物を濃縮した。ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）と混合した。ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た（１４７ｍｇ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１８８ｂ）４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸（２８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（６．７８ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１６．１ｍｇ、５３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８９
４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸（２８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（７．０３ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１６．１ｍｇ、５３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９０
Ｎ−シクロプロピル−４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸（２８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（５．７１ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１７．８ｍｇ、５９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９１
４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸（２８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（７．９２ｕＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１５．８ｍｇ、４８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９２
４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸（２８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．５ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（８．２６ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（５．８ｍｇ、１８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９３
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
１９３ａ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸
Figure 2008534513
 ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の化合物４−クロロ−２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２１０．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１２５ｍｇ、０．７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波で、１５分間１５０℃で加えた。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）と混合した。ＨＰＬＣにより分離し、標題化合物を得た（４６７ｍｇ、３２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１９３ｂ）３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４５ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（９．６ｍｇ、３１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９４
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−プロピルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（７．４０ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（２０．８ｍｇ、６３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９５
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（７．６７ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（２０．５ｍｇ、６２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９６
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（８．６４ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、５５．５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９７
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 2008534513
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（９．０１ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（２０．５ｍｇ、５８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９８
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−フェニルベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびアニリン（８．２１ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１７．２ｍｇ、４９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９９
３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（９．５４ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１７．４ｍｇ、５２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２００
Ｎ−シクロペンチル−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンアミン（８．９１ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（６．０ｍｇ、１７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５７５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０１
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド
Figure 2008534513
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］安息香酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＨＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（６．２４ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡでのＨＰＬＣにより分離し、ついで、ＳＰＥアミンカートリッジで中和して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、４６．６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０２
１，１−ジメチルエチル（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）メチルカルバメート
２０２ａ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸（２２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−フェニルエチル）アミン（６９．１μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２８１μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて２０時間撹拌しｔあ。ついで、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（２０２ｍｇ（７４％））。
２０２ｂ）３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド
Figure 2008534513
 ジクロロメタン（７ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８６．１ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて１０分間撹拌した。ついで、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物１５７ｍｇ（７６％）を得た。
２０２ｃ）１，１−ジメチルエチル（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）メチルカルバメート
Figure 2008534513
 ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド（１５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルエチル（２−アミノエチル）メチルカルバメート（７５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７８．７μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、ついで、フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（１４７ｍｇ（７９％））。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ６６９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）１．３０（ｍ，９Ｈ），２．３１（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ）
治療方法
式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１））で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体は、ヒトまたは他の哺乳動物における、かかる哺乳動物の細胞、例えば、限定するものではないが、単球および／またはマクロファージによる、過剰または無秩序なサイトカイン産生により悪化するか、あるいは引き起こされる
本明細書の目的として、式（Ｉ）および（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）、（ＶＩａ−ＶＩｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、および（Ｂ１）で示される化合物は、特記しない限り、すべて式（Ｉ）で示される化合物として言及する。
式（Ｉ）で示される化合物は、前炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＴＮＦを阻害することができ、したがって、治療において使用することができる。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球誘発サイトカインは、広範囲の病態および症状の重要かつ重大な炎症性メディエータである。これらの前炎症性サイトカインサイトカインの阻害は、これらの病態の制御、減少および軽減に有用である。
したがって、本発明は、サイトカイン介在疾患の治療方法であって、サイトカインに干渉するのに有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）のような多くの他の名称で呼ばれるＣＯＸ−２などの誘導性前炎症性蛋白質を阻害することができ、そのため、治療に用いることができる。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路の前炎症性脂質メディエータは、誘導性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがって、プロスタグランジンなどのアラキドン酸から誘導されるこれらの生成物に関与するＣＯＸ−２の調節は、広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、広範囲の病態および症状の重要かつ決定的な炎症性メディエータである。ＣＯＸ−１の発現は、式（Ｉ）で示される化合物による影響を受けない。このＣＯＸ−２の選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍誘発傾向を低減または回避することができ、これにより細胞保護効果に必須のプロスタグランジンを阻害することができる。したがって、これらの前炎症性メディエータの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するのに有益である。最も顕著なことに、これらの炎症性メディエータ、特に、プロスタグランジンは、疼痛に、例えば疼痛受容体の感作に、または浮腫に関与している。したがって、疼痛管理の態様には、神経筋痛、頭痛、癌疼痛および関節炎痛の処置が含まれる。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による、ヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用である。
したがって、本発明は、ＣＯＸ−２の合成を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による、ヒトまたは他の哺乳動物における予防的処置方法を提供する。
特に、（Ｉ）で示されるまたはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における、かかる哺乳動物の細胞、例えば、限定するものではないが、単球および／またはマクロファージによる、過剰なまたは無秩序なＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生により悪化されるか、または引き起こされるいずれの病態の予防または治療における使用される。
したがって、さらなる態様において、本発明は、阻害を必要とする哺乳動物における、ＩＬ−１の産生の阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。
過剰なまたは無秩序なＩＬ−１産生が、疾患の悪化および／または発病に関与している多くの病態がある。これらには、関節リウマチ、変形性関節症、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／非開放性頭部損傷、卒中、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、他の急性または慢性炎症性病態、例えば内毒素または炎症性腸疾患により引き起こされる炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が含まれる。また、近年の証拠は、ＩＬ−１活性を糖尿病、膵臓β細胞疾患およびアルツハイマー病にも関連付けている。
ＣＳＢＰ介在病態の治療のためのＣＳＡＩＤ阻害剤化合物の使用は、限定するものではないが、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（上記した）、パーキンソン病および多発性硬化症等を含む。
さらなる態様において、本発明は、阻害を必要とする哺乳動物における、ＴＮＦ産生の阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
過剰なまたは無秩序なＴＮＦ産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収｝、例えば骨粗鬆症、心臓、脳および腎臓再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、熱病および感染症による筋肉痛、例えば、インフルエンザ、脳炎を含む脳感染症（ＨＩＶ誘発型を含む）、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、感染症または悪性腫瘍に続く悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＯＤＳ）に続く悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎および胸焼けを含む多くの疾患の介在または悪化に関与している。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、ウイルスがＴＮＦによる上方制御に感受性であるか、またはインビボでのＴＮＦ産生を引き起こす、ウイルス感染症の治療においても有用である。本明細書記載の処置が意図するウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または、例えば式（Ｉ）で示されるＴＮＦ阻害性化合物により直接的にもしくは間接的に複製が低下されることにより阻害に対して感受性なものである。そのようなウイルスとしては、限定するものではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ならびに限定するものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスなどのヘルペス群が含まれる。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、該哺乳動物に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効なＴＮＦ阻害量を投与することを含む方法に関する。
ＩＬ−６およびＩＬ−８は、ライノウイルス（ＨＲＶ）感染において産生され、ＨＲＶ感染症に付随する普通感冒および喘息の悪化の病理に寄与することが認められている（Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p 840; Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p 1362; Grunberg et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 156, p 609およびZhu et al, J Clin. Invest (1996), 97:421）。また、ＨＲＶでの肺上皮細胞の感染の結果、ＩＬ−６およびＩＬ−８が産生されることがインビトロで証明されている（Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96:549.）。上皮細胞は、ＨＲＶの感染の原発部位である。したがって、本発明の他の態様は、ウイルスそれ自体に直接作用する必要のない、ライノウイルス感染症に付随する炎症を減少させるための治療方法である。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して使用してもよい。動物において、治療的または予防的な治療に関する、ＴＮＦ介在疾患は、上記したような病態、特にウイルス感染症を含む。かかるウイルス疾患の例としては、限定するものではないが、レンチウイルス感染症、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディ（ｍａｅｄｉ）ウイルスによる感染症またはレトロウイルス感染症、限定するものではないが、猫免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスによる感染症または他のレトロウイルス感染症が挙げられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、過剰なサイトカイン産生、例えばＩＬ−１またはＴＮＦそれぞれにより、介在または悪化される局所病態、例えば炎症関節、湿疹、乾癬および他の炎症性皮膚症状、例えば日焼け；結膜炎を含む炎症性眼症状；胸焼け、痛みおよび他の炎症に付随する症状の治療または予防に局所的に用いてもよい。また、歯周疾患も、全身性または局所性共に、サイトカイン産生に付随する。かかる口腔疾患、例えば歯肉炎および歯周炎においてサイトカイン産生に付随する炎症を制御するための式（Ｉ）で示される化合物の仕様は、本発明の他の態様である。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）産生を阻害することが示されている。したがって、さらなる態様において、本発明は、阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８の産生の阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。
過剰なまたは無秩序なＩＬ−８産生が疾患の悪化および／または発病に関与している多くの病態が存在する。これらの疾患、例えば乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳および腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎は、大規模な好中球浸潤により特徴つけられる、これらの疾患はすべて、好中球の炎症部位への走化性に関与する増加したＩＬ−８産生に付随している。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は、好中球の走化性および活性化を促進する独自の特性を有する。したがって、ＩＬ−８産生の阻害は、好中球浸潤を直接的に減少させる。
式（Ｉ）で示される化合物は、病態を緩和もしくは予防するために、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生を阻害するのに十分な量で投与され、それを正常なレベルまで低く、または場合によっては正常より下のレベルに下げるために調製する。例えば、本発明に照らし、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは、（ｉ）１ｍｌあたり１ピコグラムよりも多いかまたは等量の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ｉｉ）いずれかの細胞に会合したＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（ｉｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦをそれぞれ産生する細胞または組織での基底レベル以上のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ｍＲＮＡの存在を構成する。
式（Ｉ）で示される化合物がサイトカインの阻害剤、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害剤であるという知見は、本明細書において記載するインビトロアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）で示される化合物の効果に基づくものである。
本明細書で用いられる用語「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を阻害すること」は：
ａ）限定するものではないが、単球またはマクロファージ含むすべての細胞によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の放出の阻害により、ヒトにおける該サイトカインの過剰なインビボレベルを正常レベルまたは正常より下のレベルに低下すること；
ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常レベルまたは正常より下のレベルに下方調節すること；
ｃ）翻訳後事象のように、サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の直接的な合成の阻害により下方調節すること；または
ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常レベルまたは正常より下のレベルに下方調節すること、を意味する。
本明細書において用いられる用語「ＴＮＦ媒介性疾患または病態」は、ＴＮＦがＴＮＦ自体の産生によってか、またはＴＮＦが生じさせる放出される他のモノカイン、例えば、限定するものではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８により、ＴＮＦが役割を果たすいずれか及び全ての疾患を意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要な成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、ＴＮＦにより媒介される病態であると考えられる。
本明細書において用いられる用語「サイトカイン」は、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫応答、炎症応答または造血応答において細胞間相互作用を調節する分子である、いずれかの分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインには、限定するものではないが、どの細胞がこれらを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインが含まれる。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの単核球により産生され、分泌されるものを意味する。しかしながら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳アストロサイト、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞もまた、モノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球細胞により産生されるものを意味する。サイトカインの例としては、限定するものではないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられる。
本明細書において用いられる用語「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン抑制量」は、過剰なもしくはアップレギュレーションされたサイトカイン産生により悪化するかまたは引き起こされる病態の予防または処置のために患者に投与された場合に、サイトカインのインビボレベルを正常なレベルまたは正常より下のレベルに低下させる、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を意味する。
本明細書において用いられる語句「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるためのサイトカインの阻害」において言及されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製に関与するサイトカイン、および／または（ｂ）悪液質または筋肉変性などのサイトカイン媒介性疾患に伴う問題に関与するサイトカインである。
ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）は、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造相同性を有しており、それぞれが類似の生物学的応答を誘導し、同じ細胞受容体と結合するため、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−βの両方は、本発明の化合物により阻害され、そのため、本明細書において特に記載しない限り、包括的に「ＴＮＦ」と称する。
多くのＭＡＰキナーゼファミリー（ＣＳＢＰ、ｐ３８、またはＲＫとも称される）が、いくつかの研究期間により別個に同定されている。この新規タンパク質キナーゼの二重リン酸化を経る活性化が、広範囲の刺激、例えば物理化学的ストレスおよびリポ多糖類または前炎症性サイトカイン、例えばインターロイキン−１および腫瘍壊死因子での処理による刺激で、異なる細胞系で観測されている。本発明のサイトカイン生合成阻害剤である式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であることが示されている。いくつかの式（Ｉ）で示される化合物が、スローバインディングおよび／またはスロー解離の動態により、ｐ３８キナーゼの可逆性時間依存性阻害を示すことが見出され、その結果、化合物を酵素または細胞と予めインキュベートした場合、明確にＩＣ５０が改善される。このスロー・タイト結合特性は、インビトロおよびインビボ両方での化合物の能力の増強に寄与しうる。
これらの阻害剤は炎症性応答に関与するシグナリング経路の決定に役立つ。特に、初期におけるシグナル伝達経路は、マクロファージにおけるサイトカイン産生におけるリポ多糖類の作用を規定することができる。上記した疾患に加えて、卒中、神経外傷、心臓および腎臓再潅流傷害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、慢性腎不全、脈管形成および関連プロセス、例えば癌、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋肉変性、湿疹、乾癬、日焼け、および結膜炎の治療も含まれる。
ＣＳＢＰ阻害剤を、抗炎症活性に関して、多くの動物モデルにおいて実質的に試験した。モデルの系は、サイトカイン抑制剤の独自の活性を明らかにするために、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して相対的に感受性がないものが選択された。阻害剤は、多くのかかるインビボ研究において有意な活性を示した。その有効性が最も顕著なものは、コラーゲン誘発関節炎モデルおよび内毒素性ショックモデルにおけるＴＮＦ産生の阻害であった。後の研究において、ＴＮＦの血漿レベルの減少は、内毒素性ショック関連死からの生存および保護と関連していることが示された。また、非常に重要なものとして、ラット胎児長骨組織培養系における骨吸収の阻害に効果的な化合物である。Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta et al., (1994) in vitoro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170。
不適切な脈管形成を伴う慢性疾患は、種々の眼の新血管形成、例えば糖尿病性網膜症および黄斑変性症である。血管系の過剰なまたは高い増殖を伴う他の慢性疾患は、腫瘍成長および転移、アテローム性動脈硬化症およびある種の関節炎症状である。したがって、ＣＳＢＰキナーゼ阻害剤は、これらの病態の脈管形成を遮断するのに有用であるだろう。
本明細書において用いられる用語「不適切な脈管形成の過剰なもしくは増大された増殖」には、限定するものではないが、血管腫および眼疾患により特徴付けられる疾患が含まれる。
本明細書において用いられる用語「不適切な脈管形成」には、限定するものではないが、癌、転移、関節炎およびアテローム性動脈硬化症において生じるような組織増殖を伴う小胞増殖により特徴付けられる疾患が含まれる。
したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトにおける、ＣＳＢＰキナーゼ介在疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を治療に用いるため、標準的な薬務に従って医薬組成物に一般的に製剤化されよう。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効な無毒性な量および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物は、有利には、投薬のために慣用的に用いられるいずれかの経路により、例えば、経口、局所、非経口または吸入により投与できる。
式（Ｉ）で示される化合物は、慣用方法に従って、式（Ｉ）で示される化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製される慣用的な剤形で投与できる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、既知の第２の治療上の活性化合物と組合せて慣用の投薬量で投与できる。これらの手順は、所望の調製物に適するように、成分を混合、造粒および圧縮または溶解することを含む。医薬上許容される特性または希釈剤の剤型および特性が、それと組み合わせる活性成分の量、投与経路および他の周知の可変要素に影響されることは理解されよう。担体（複数でも可）は、製剤中の他の成分と適合し、かつ受容者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、および水などである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの、当分野で周知の時間遅延物質を単独でまたはワックスと共に含んでいてもよい。
広範囲の医薬剤型を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場合、製剤は、錠剤化されるか、粉末またはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に入れられるか、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の剤型であってよい。固体担体の量は、広範囲に及ぶ様々な値をとり得るが、好ましくは約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプル剤のような滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の剤型であろう。
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、非全身投与により局所的に投与してもよい。これは、化合物が血流に著しく侵入しないように、式（Ｉ）で示される化合物の、表皮もしくは口腔への外部からの局所的な塗布、または耳、眼および鼻への化合物の点滴を含む。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
局所投与に適した製剤としては、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤など、皮膚を通じて炎症部位へ浸透するのに適した液体または半液体製剤、ならびに眼、耳または鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。活性成分は、局所投与の場合、製剤重量の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％で含んでいてもよい。しかしながら、製剤の１０％ｗ／ｗ、好ましくは、一般に５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗ含まれうる。
本発明のローション剤には、皮膚または眼への適用に適したものが含まれる。眼ローション剤は、殺菌剤を含んでいてもよい滅菌水溶液を含んでいてもよく、滴剤の調製方法と類似の方法により調製することができる。皮膚に適用するためのローション剤またはリニメント剤はまた、アルコールまたはアセトンなど、皮膚の乾燥を促進し冷却する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油などの油を含んでいてもよい。
本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用の活性成分の半固体製剤である。これらは、適当な機械を活用して、活性成分を、微細化または粉末化された形態にて、単独でまたは水性または非水性流体中溶液または懸濁液中で、脂肪性基剤もしくは非脂肪性基剤と混合して作製することができる。基剤は、炭化水素、例えば、固形、軟もしくは流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールのようなアルコールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸を含んでいてもよい。前記製剤は、適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまたは非イオン界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を含んでいてもよい。懸濁化剤、例えば天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質、例えば珪質性シリカ、および他の成分、例えばラノリンを含んでいてもよい。
本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶剤または懸濁剤を含み、それらは活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適切な防腐剤の適切な水溶液中に溶解させることで調製することができ、好ましくは界面活性剤を含んでいてもよい。ついで、得られた溶液を、濾過により清澄化し、適切な容器に移し、ついで、これを密封し、オートクレーブにかけるか、または９８〜１００℃にて３０分間維持することにより滅菌処理してもよい。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に含ませるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例としては、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）が挙げられる。油性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は、非経口、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔、直腸内、膣内または腹腔内投与により、投与してもよい。非経口投与の皮下および筋肉内形態が一般的には好ましい。かかる投与に適した剤形は、慣用的な技術により調製することができる。また、式（Ｉ）で示される化合物は、吸入により、すなわち、鼻腔および蛍光吸入投与により投与してもよい。かかる投与に適した剤形、例えばエアロゾール処方または定量吸入は、慣用的な技術により調製することができる。
本発明の一の具体例において、本発明の薬物は、経口吸入または鼻腔内投与を介してデリバリーされる。そのような投与についての適当な剤形、例えばエアロゾル剤型または定量噴霧吸入器は、従来技術により調製することができる。
吸入による投与について、化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えばテトラフルオロエタンもしくはヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の適切な気体を用いて、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー投与形態の剤型でデリバリーされてよい。加圧エアロゾルの場合、その投与単位は、一定量をデリバリーするためのバルブを提供することにより決定できる。カプセル剤および吸入器または吹送器に使用するための、例えばゼラチン製のカートリッジは、本発明の化合物とラクトースまたは澱粉などの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方することができる。
吸入による肺への局所デリバリー用の乾燥粉末組成物は、吸入において使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジまたは例えば薄晴海ニウムホイルのブリスター中に存在してもよく、粉末ブレンド処方は、一般的には、本発明の化合物および適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）、例えばモノ−、ジまたはポリ−サッカライド（例えば、ラクトースまたはスターチ）の吸入用粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。
個々のカプセルまたはカートリッジは、一般的には、所望により他の治療的に活性な成分と混合して、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を含有することができる。別法として、本発明の化合物は、賦形剤なしで存在してもよい。
適当には、パッキング／薬剤ディスペンサは、リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）、複数投与乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）、および定量吸入器（ＭＤＩ）からなる群から選択される型のものである。
リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）は、乾燥粉末形態の複数（未計量）の薬剤を備えるのに適切なリザーバ形態のパックを有し、かつリザーバからデリバリー位置への薬剤投与量を計量する手段を含む吸入器を意味する。計量手段は、例えば、計量カップを備えることが可能であり、計量カップは、カップがリザーバからの薬剤で充填されることが可能である第１位置から、計量された薬剤投与量が吸入のために患者に利用可能となる第２位置まで可動である。
複数投与乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）は、乾燥粉末形態の薬剤を計量分配するのに適切な吸入器を意味し、薬剤は、薬剤の複数の所定の投与量（またはその一部）を包含する（またはそうでない場合は搬送する）複数投与パック内に含まれる。好ましい態様では、キャリアは、ブリスターパックの形態を有するが、たとえば、印刷、塗装、および真空引きを含むあらゆる適切なプロセスによって薬剤が上に加えられているカプセルベースのパックの形態またはキャリアを備えることもできる。
複数回投与デリバリーの場合、処方は、予備計量（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ，ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，６３２，６６６号、第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ，ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、第４，８１１，７３１号、第５，０３５，２３７号（出典明示により本明細書に組み入れる））または使用時に計量（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＥＰ６９７１５を参照）または米国特許第６，３２１，７４７号に記載のデバイス（出典明示により本明細書に組み入れる））することができる。単位投与デバイスの例としては、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６および米国特許第４，３５３，６５６号（出典明示により本明細書に組み入れる））が挙げられる。
Ｄｉｓｋｕｓ吸入デバイスは、長手方向に沿って複数の凹んだ空間を有するベースシートおよび複数のコンテナを規定するように密閉し、またはがすことができるリッドシートから形成され、個々のコンテナは式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を、好ましくはラクトースと組み合わせて含有する吸入可能な処方を有する細長いストリップを含む。好ましくは、ストリップは、創傷を包み込むのに十分な柔軟性を有する。リッドシートおよびベースシートは、好ましくは、互いにシールされていない先端部を有し、少なくとも１つの先端部が巻き取り手段に取り付けられるように構成されている。また、好ましくは、ベースとリッドシート間の密封シールは、横幅全体にわたっている。リッドシートは、好ましくは、ベースシートの最初の末端から長手方向にベースシートからはがすことができる。
一の態様において、複数回投与パックは、乾燥粉末形態で医薬を格納するための複数のブリスターを含むブリスターパックである。このブリスターは、典型的には、それらの形態の医薬の放出を容易にするために、規則的に配列される。
一の態様において、複数回投与ブリスターパックは、一般的にディスク型のブリスターパック上に円形に配列された複数のブリスターを含む。他の態様において、複数回投与ブリスターパックは、例えば、ストリップまたはテープのような細長い形態である。
一の具体例において、複数回投与ブリスターパックは、互いにはがすことができるように固定された２つの構成部間に決定される。米国特許第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号は、この一般的な型の医薬パックを記載している。この態様において、デバイスは、通常、個々の投与医薬に別個にアクセスするために構成部をはがすための剥離手段を有する開放ステーションを備えている。適当には、はがすことができる構成部が細長いシートであり、長手方向に沿って並んだ複数の医薬コンテナを定義し、順次個々のコンテナを指標付けるインデックス手段を備えているデバイスが、使用に適している。より好ましくは、１つのシートが複数のポケットを有するベースシートであり、他のシートがリッドシートであり、個々のポケットおよびリッドシートの隣接部が個々のコンテナを規定し、開放ステーションで、リッドシートおよびベースシートをはがすためのドライビング手段を含むデバイスが、使用に適している。
計量投与吸入器（ＭＤＩ）は、エアロゾールの形態の薬剤を計量分配するのに適切な薬剤ディスペンサを意味し、薬剤は、噴射剤ベースのエアロゾール処方を包含するのに適切なエアロゾールコンテナに含まれる。エアロゾールコンテナは、通常、例えばエアロゾール形態の処方を患者へ放出するための、スライドバルブなどの計量バルブを備える。エアロゾールコンテナは、一般的に、バルブが作動されるたびに、薬剤の所定の投与量をデリバリーするように設計される。バルブは、容器が静止している間、バルブを押し込むことによって、またはバルブが静止している間、容器を押し込むことによって、開放することができる。
薬剤コンテナがエアロゾールコンテナである場合、バルブは、典型的には、薬剤エアロゾール処方が通ってバルブ本体に入ることが可能である入口ポート、エアロゾールが通ってバルブ本体を出ることが可能である出口ポート、および前記出口ポートを通る流れを制御可能であるオープン／クローズ機構を有するバルブ本体を備える。
バルブは、スライドバルブとすることが可能であり、オープン／クローズ機構は、封止リングと、封止リングによって受けることが可能である、分配通路を有するバルブステムとを備え、バルブステムは、バルブ閉鎖位置から、バルブ本体の内部が分配通路を介してバルブ本体の外部と連絡するバルブ開放位置まで、リング内をスライドして可動である。典型的には、バルブは軽量バルブである。計量した容量は、典型的には、１０〜１００μｌ、例えば２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。バルブ本体は、ある量の医薬処方を計量する計量チャンバーと、入口ポートを経て計量チャンバーまでの流れを制御可能であるオープン／クローズ機構とを画定することが適切である。好ましくは、バルブ本体は、第２入口ポートを介して計量チャンバーと連絡するサンプリングチャンバーを有し、前記入口ポートは、オープン／クローズ機構によって制御可能であり、それにより、計量チャンバー内への医薬処方の流れを制御できる。
バルブは、また、チャンバーおよびチャンバー内に延びるバルブステムを有し、かつ計量位置と非計量位置との間においてチャンバーに対して可動である「フリーフローエアロゾールバルブ（free flow aerosol valve）」をも備えることが可能である。計量容積がバルブステムとチャンバーとの間において画定され、かつ計量位置と非計量位置との間を移動中に、バルブステムが、順次、（ｉ）チャンバー内へのエアロゾル処方の自由な流れを可能にする、（ｉｉ）バルブステムの外表面とチャンバーの内表面との間において、加圧エアロゾル処方の閉鎖された計量容積を画定する、および（ｉｉｉ）計量容積が出口通路と連絡して、それにより、加圧エアロゾル処方の計量容積の計量分配が可能になるまで、閉じた計量容積の容積を低減せずに、チャンバー内において閉鎖された計量容積で移動するように、バルブステムは構成を有し、チャンバーは内部構成を有する。このタイプのバルブが、米国特許第５７７２０８５号に記載されている。加えて、本発明の鼻腔デリバリーが効果的である。
効果的な医薬鼻腔組成物を処方するために、医薬は、薬理作用が発揮される鼻腔のすべての部位（標的組織）に容易にデリバリーされなければならない。加えて、医薬は、比較的長い時間標的組織に接触したままであるべきである。より長く医薬を標的組織に接触した状態にするには、鼻から粒子を除去する作用を有する鼻道における力に対抗することができなければならない。「膜毛様体クリアランス」とも称されるかかる力は、粒子が鼻に入ってからすぐに、例えば１０〜３０分以内で、鼻から粒子を非常に効果的に除去することができると認識されている。
鼻腔組成物の他の望ましい特徴は、使用者を不快にする成分を含有してはならないこと、十分に安定な貯蔵特性を有すること、および環境に有害な成分、例えばオゾン破壊物質を含まないことである。
鼻に投与される場合の本発明の処方に適した投与型としては、鼻腔をきれいにした後で、患者が強く吸入する。吸入の間、患者は、他方の鼻を手で押しつけて、１つの鼻に適用する。ついで、このプロシージャは、もう一方の鼻にも繰り返される。
本発明の処方の鼻腔への適用するための一の手段は、予圧ポンプを使用する。最も好ましくは、予圧ポンプは、Ｖａｌｏｉｓ ＳＡにより製造されているＶＰ７モデルである。かかるポンプは、少ない投与量で適用されないように十分な力が適用されるまで処方を放出しないことを確実にするのに有利である。予圧ポンプの他の利点は、処方が放出しないように、スプレーを効果的に噴霧化する圧力閾値が達成されるまで、スプレーの噴霧化を確実にすることである。典型的には、ＶＰ７モデルは、１０〜５０ｍｌの処方を保持することができるボトルを使用することができる。個々のスプレーは、典型的には、５０〜１００μｌの処方をデリバリーするだろう；したがって、ＶＰ７モデルは、少なくとも１００定量を提供することができる。
吸入による肺への局所デリバリー用のスプレー組成物は、例えば、適当な液化推進剤を使用する加圧パック、例えば定量吸入器からデリバリーされる水溶液または懸濁液またはエアロゾールとして処方してもよい吸入に適したエアロゾール組成物は、懸濁液または溶液のいずれであってもよく、一般的に、他の治療活性成分および適当な推進剤、例えばフルオロカーボンまたは水素−含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物と組み合わせてもよい、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を含有する。また、二酸化炭素または他の適当なガスを推進剤として用いることができる。エアロゾール組成物は、賦形剤を含んでいなくてもよく、あるいは、当該分野でよく知られたさらなる処方賦形剤、例えば界面活性剤、例えば、オレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えばエタノールを含有していてもよい。加圧処方は、一般的には、バルブ（例えば、計量バルブ）を有し、吸い口を提供するアクチュエーターに固定される、筒（例えば、アルミニウム筒）中に保持されている。
吸入で投与される医薬は、望ましくは、制御された粒度を有する。気道系への吸入に最適な粒度は、通常、１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。約２０μｍの大きさである粒子は、一般的に、吸入して末梢気道に到達するにのには大きすぎる。これらの粒度を得るために、製造される活性成分の粒子は、慣用的な手段、例えば微粉化により大きさを小さくしてもよい。望ましいフラクションを、空気分級またはまたはふるいにより分離することができる。適当には、粒子は、結晶形態であるだろう。賦形剤、例えばラクトースを用いる場合、一般的には、本賦形剤の粒度は、本発明の吸入医薬よりも大きくなるだろう。賦形剤がラクトースである場合、典型的には、それはミル化ラクトースとして与えられ、８５％未満のラクトース粒子が６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、少なくとも１５％が、１５μｍ未満のＭＭＤを有するだろう。
適当には、吸入による投与は、好ましくは、呼吸器疾患の目的の臓器、すなわち肺を標的とし、その際、患者にデリバリーするのに必要な有効量が減少しうる。加えて、吸入による投与は、化合物の全身性曝露を減少させ、これにより肺の外部への化合物の影響を避けることができる。
鼻腔スプレーは、増粘剤、緩衝塩または酸またはｐＨを調節するためのアルカリ、等張性調節剤または抗酸化剤のような薬剤を加えて、水性または非水性ビヒクルを用いて処方することができる。
噴霧器による吸入用の溶液は、酸またはアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤または抗菌剤のような薬剤を添加して、水性ビヒクルを用いて処方することができる。これらは、濾過またはオートクレーブで加熱することにより滅菌することができ、あるいは非滅菌生成物として提供することができる。
式（Ｉ）で示される化合物に関して本明細書に開示されるすべての使用方法に関して、１日あたりの経口投与計画は、好ましくは、約０．０５〜約８０ｍｇ／総体重ｋｇ、好ましくは約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであり、１日１回またはそれ以上で投与されるだろう。１日あたりの非経口投与計画は、約０．１〜約８０ｍｇ／総体重ｋｇ、好ましくは約０．２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであり、１日１回またはそれ以上で投与されるだろう。１日あたりの局所投与計画は、好ましくは０．０１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日１回またはそれ以上で投与されるだろう。１日あたりの吸入投与計画は、１日あたり約０．０５マイクログラム／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２マイクログラム／ｋｇ〜約２０マイクログラム／ｋｇであり、１日１回またはそれ以上で投与されるだろう。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の最適な投与量および投与間隔は、治療すべき症状の性質および重篤度、投与の形態、経路および部位および治療する特定の患者により決定され、かかる最適化は、慣用的な方法により決定できることは、当業者には明らかだろう。また、治療の最適なコース、すなわち、所定の日数の間、１日あたりに与えられる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療決定試験を用いて、当業者により決定されることは、明らかだろう。
また、式（Ｉ）で示される新規化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８またはサイトカイン産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医的治療に関連して使用することができる。特に、動物において治療的または予防的に治療されるＣＳＢＰ／ｐ３８介在疾患は、治療方法のセクションに記載した病態、特にウイルス感染症を含む。かかるウイルス感染症の例としては、限定するものではないが、レンチウイルス、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディ（ｍａｅｄｉ）ウイルスまたはレトロウイルス、例えば、猫免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症
本発明の別の態様は、ヒトにおける、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる普通感冒または呼吸器ウイルス感染症の治療方法であって、該ヒトに有効量のＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤を投与することを含む方法である。
本発明の別の態様は、ヒトにおけるインフルエンザ誘発肺炎の予防を含む治療方法であって、該ヒトに、有効量のＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤を投与することを含む方法である。
また、本発明は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスのウイルス感染症に付随する炎症の予防を含む治療のための、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。
特に、本発明は、ヒトにおける、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる、ウイルス感染症の治療に関する。特に、本発明は、喘息（かかる感染症により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎を悪化させる、呼吸器ウイルス感染症に関する。ＩＬ−８または他のサイトカインの阻害がライノウイルスの治療に有益であることが知られているが、普通感冒を引き起こすＨＲＶまたは他の呼吸器ウイルス感染症の治療のためのｐ３８キナーゼの阻害の使用は新規である。
また、治療される呼吸器ウイルス感染症は、第２の感染症、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎に関連しうることは注目される。
本明細書における使用に関して、治療は、かかる感染症に感受性である治療群における使用に対する予防も含みうる。また、患者の兆候の軽減、兆候の緩和、重症度の低下、発病の減少、または治療の結果改善される症状の他の変化を含む。
本明細書における治療は、自体の排除または処理に関しないが、他の疾患、例えば喘息（かかる感染症により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎または疾患の兆候を悪化させる呼吸器ウイルス感染症の治療に関することに注目すべきである。
上記に記載した成分に加えて、本発明の処方は、目的の処方の型に関して当該分野で慣用的な他の薬剤を含んでいてもよく、例えば経口投与に適したものは、フレーバー剤を含んでいてもよいことは理解されるだろう。
本発明の化合物および医薬処方は、抗炎症剤、抗コリン作用剤（特に、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ１／Ｍ２またはＭ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）、または抗ヒスタミン剤から選択される、１種またはそれ以上の治療剤を組み合わせて、または含んでいてもよい。かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、例えば、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、抗コリン作用剤、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス剤）、または抗ヒスタミン剤から選択される１種またはそれ以上の治療活性剤を含む組合せを提供する。本発明の一の態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、コルチコステロイドおよび／また抗コリン作用剤、および／またはＰＤＥ−４阻害剤を一緒に含む組合せである。好ましい組合せは、１または２種の治療剤を含むものである。
治療成分の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば、溶解度）を最適化するために、要すれば、他の治療成分（複数でも可）を、塩（例えば、アルカリ金属塩またはアミン塩または酸付加塩）またはプロドラッグまたはエステル（例えば、低級アルキルエステル）、または溶媒和物（例えば、水和物）の形態で用いることができることは、当業者には明らかだろう。適当な場合、治療成分は、光学活性形態で用いられることは明らかだろう。
本発明の一の適当な組合せは、本発明の化合物とβ２−アドレナリン受容体アゴニストとを含む。
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール（ラセミ体または単一のエナンチオマー、例えばＲ−エナンチオマーを含む）、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロールまたはテルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホエート塩、サルブタモールの硫酸塩または遊離塩基またはフォルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。長期活性β２−アドレナリン受容体アゴニストが好ましく、特に、２４時間以上にわたって治療的効果を有するもの、例えばサルメテロールまたはフォルモテロールが好ましい。
適当な長期活性β２−アドレナリン受容体アゴニストは、ＷＯ０２／６６４２２Ａ、ＷＯ０２／２７０４９０、ＷＯ０２／０７６９３３、ＷＯ０３／０２４４３９、ＷＯ０３／０７２５３９、ＷＯ０３／０９１２０４、ＷＯ０４／０１６５７８、ＷＯ０４／０２２５４７、ＷＯ０４／０３７８０７、ＷＯ０４／０３７７７３、ＷＯ０４／０３７７６８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０１／４２１９３およびＷＯ０３／０４２１６０に記載のものを含む（出典明示により本明細書に組み入れる）。
好ましい長期活性β２−アドレナリン受容体アゴニストとしては：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド、および
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンが挙げられる。
適当な抗炎症剤としては、コルチコステロイドが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なコルチコステロイドとしては、抗炎症活性を有する、経口および吸入コルチコステロイド、およびそのプロドラッグが挙げられる。例としては、限定するものではないが、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル，６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、ブチキソコート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）プロピオナート、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが、さらに好ましくは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。
トランス活性化に対して転写抑制の選択性を有し、治療的に組み合わせて有用でありうるグルココルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド化合物は、下記特許：ＷＯ０３／０８２８２７、ＷＯ０１／１０１４３、ＷＯ９８／５４１５９、ＷＯ０４／００５２２９、ＷＯ０４／００９０１６、ＷＯ０４／００９０１７、ＷＯ０４／０１８４２９、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０５９８９９、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０２／０２５６５、ＷＯ０１／１６１２８、ＷＯ００／６６５９０、ＷＯ０３／０８６２９４、ＷＯ０４／０２６２４８、ＷＯ０３／０６１６５１、ＷＯ０３／０８２７７に記載のものを含む。
適当な抗炎症剤は、非ステロイド抗炎症剤 (NSAID)を含む。
適当なＮＳＡＩＤとしては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、ベータ−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、例えばＣＣＲ３アンタゴニスト）またはサイトカイン合成阻害剤または５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。適当な他のβ２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、サルメテロール（例えば、キシナホエートとして）、サルブタモール（例えば、スルフェートまたは遊離塩基として）、フォルモテロール（例えば、フマレートとして）、フェノテロールまたはテルブタリンおよびその塩が挙げられる。ｉＮＯＳ（酸化窒素シンターゼ阻害剤を誘導しうる）は、好ましくは、経口投与用である。適当ｉＮＯＳ阻害剤は、ＷＯ９３／１３０５５、ＷＯ９８／３０５３７、ＷＯ０２／５００２１、ＷＯ９５／３４５３４およびＷＯ９９／６２８７５に開示されているものを含む。適当なＣＣＲ３阻害剤は、ＷＯ０２／２６７２２に開示されているものを含む。
本発明の他の具体例は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物の、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせての使用である。本発明のこの態様に有用なＰＤＥ４−特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているいずれの化合物、またはＰＤＥ４阻害剤として活性であることが見出されたいずれの化合物であってもよく、ＰＤＥ４阻害剤だけでなく、ＰＤＥファミリーの他のメンバーならびにＰＤＥ４を阻害する化合物であってもよい。一般的には、高アフィニティーであるロリプラムに結合するＰＤＥ４触媒形態に関するＩＣ５０を、低アフィニティーであるロリプラムに結合する形態に関するＩＣ５０で除したものに関する、約０．１またはそれ以上のＩＣ５０比を有するＰＤＥ４阻害剤を用いることが好ましい。この開示の目的に関して、ＲおよびＳロリプラムに低アフィニティーで結合するｃＡＭＰ触媒部位は、「低アフィニティー」結合部位（ＬＰＤＥ４）と称し、ロリプラムに低アフィニティーで結合するこの触媒部位の他の形態を「高アフィニティー」結合部位（ＨＰＤＥ４）と称する。この用語「ＨＰＤＥ４」は、ヒトＰＤＥ４を意味して用いられる用語「ｈＰＤＥ４」と混同すべきではない。
ＩＣ５０比の測定方法は、米国特許第５，９９８，４２８号（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。また、該アッセイに関する別の記載としてＰＣＴ出願ＷＯ００／５１５９９を参照のこと。一の具体例において、本発明において使用するＰＤＥ４阻害剤は、治療上有効な比を有する化合物であり、すなわち、酵素が低アフィニティーのロリプラムに結合する形態であるｃＡＭＰ触媒活性を優先的に阻害し、それにより、外見上、高アフィニティーでロリプラムに結合する形態の阻害に関連する副作用を減少させることができる化合物である。このことを別に表現すると、化合物は約０．１またはそれ以上のＩＣ５０比（高アフィニティーであるロリプラムに結合するＰＤＥ４触媒形態に関するＩＣ５０を、低アフィニティーであるロリプラムに結合する形態に関するＩＣ５０で除したものに関する）を有する。
この基準をさらに表現すると、ＰＤＥ４阻害剤は約０．１またはそれ以上のＩＣ５０比を有する；該比は、基質として１μＭの［３Ｈ］−ｃＡＭＰを用いる、低アフィニティーでロリプラムに結合する形態のＰＤＥ４触媒活性の阻害に関するＩＣ５０値に対する、１ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−ロリプラムの高アフィニティーでロリプラムに結合するＰＤＥ４の形態に対するＩＣ５０値の比である。
適当なＰＤＥ化合物は、ｃｉｓ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびｃｉｓ−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロｏメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］であり；これらは、低アフィニティー結合部位に優先的に結合し、０．１またはそれ以上のＩＣ５０比を有する化合物の例である。
他の目的の化合物としては、米国特許第５，５５２，４３８号（１９９６年９月３日発行）（この特許および開示されている化合物は、出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている化合物が挙げられる。米国特許第５，５５２，４３８号に開示されている具体的な目的の化合物としては、ｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロマラスト（cilomalast）としても知られている）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理形態；ｅｌｂｉｏｎ社のＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst. P.98；ＣＡＳ参照番号２４７５８４０２０−９）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）である９−ベンジルアデニン誘導体；ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＤ−４４１８；Ｐｆｉｚｅｒからの、ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）として同定されるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；Ｋｙｏｗａ ＨａｋｋによりＷＯ９９／１６７６６において開示されているベンゾジオキソール誘導体；Ｋｙｏｗａ ＨａｋｋｏからのＫ−３４；ＮａｐｐからのＶ−１１２９４Ａ（Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎからのロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびフタラジノン（pthalazinone）（ＷＯ９９／４７５０５（出典明示により本明細書に組み入れる））；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在はＡｌｔａｎａにより調製され、公開されている混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤であるフマフェントリン（Pumafentrine）、（−）−ｐ−［（４ａＲ＊、１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａにより開発されたアロフィルリン（arofylline）；ＶｅｒｎａｌｉｓからのＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０（Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162）、およびＴ２５８５が挙げられる。他の可能性あるＰＤＥ−４および混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤としては、ＷＯ０１／１３９５３（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載のものが挙げられる。
適当な抗コリン作用剤は、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、特に、Ｍ１およびＭ２受容体のアンタゴニストである化合物である。代表的な化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどにより説明される、ベラドンナのアルカロイドが挙げられ；これらの化合物は、通常、第四級アミンであり、塩として投与される。これらの薬剤、特に塩形態は市販されているか、容易に、文献の記載から調製することができる。
アトロピン−ＣＡＳ−５１−５５−８またはＣＡＳ−５１−４８−１（無水形態）、アトロピンスルフェート−ＣＡＳ−５９０８−９９−６；アトロピンオキシド−ＣＡＳ−４４３８−２２−６またはそのＨＣｌ塩−ＣＡＳ−４５７４−６０−１およびメチルアトロピンニトレート−ＣＡＳ−５２−８８−０；ホマトロピン−ＣＡＳ−８７−００−３、塩酸塩−ＣＡＳ−５１−５６−９、メチルブロマイド塩−ＣＡＳ−８０−４９−９；ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）−ＣＡＳ−１０１−３１−５、臭化水素塩−ＣＡＳ−３０６−０３−６および硫酸塩−ＣＡＳ−６８３５−１６−１；およびスコポラミン−ＣＡＳ−５１−３４−３、臭化水素塩−ＣＡＳ−６５３３−６８−２、メチルブロマイド塩−ＣＡＳ−１５５−４１−９。
本発明で用いるのに適当な抗コリン作動剤としては、限定するものではないが、Ａｔｒｏｖｅｎｔとして販売されているイプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）（ＣＡＳ−１３９４０４−４８−１）が挙げられる。また、メタンテリン（ＣＡＳ−５３−４６−３）、臭化プロパンテリン（ＣＡＳ−５０−３４−９）、臭化アニソトロピンメチルまたはＶａｌｐｉｎ５０（ＣＡＳ−８０−５０−２）、臭化クリジニウム（Ｑｕａｒｚａｎ、ＣＡＳ−３４８５−６２−９）、コピロレート（copyrrolate）（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド（ＣＡＳ−７１−８１−８）、臭化メペンゾラート（米国特許第２、９１８、４０８号）、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ、ＣＡＳ−４３１０−３５−４）、およびヘキソシクリウムメチルスルフェート（Ｔｒａｌ、ＣＡＳ−１１５−６３−９）が挙げられる。また、塩酸シクロペントレート（ＣＡＳ−５８７０−２９−１）、トロピカミド（ＣＡＳ−１５０８−７５−４）、塩酸トリヘキシフェニジル（ＣＡＳ−１４４−１１−６）、ピレンゼピン（ＣＡＳ−２９８６８−９７−１）、テレンゼピン（ＣＡＳ−８０８８０−９０−９）、ＡＦ−ＤＸ１１６、またはメトクトラミン（methoctramine）およびＷＯ０１／０４１１８（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載の化合物を参照のこと。
他の適当な抗コリン作動剤としては、米国特許出願第６０／４８７９８１号に開示されている式（ＸＸＩ）：
Figure 2008534513
 ［式中：
トロパン環に結合するアルキル鎖の好ましい配向性はエンドであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基、５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル、２−チエニル、２−ピリジル、フェニル、４個を超えない炭素原子を有するアルキル基により置換されているフェニルおよび４個を超えない炭素原子を有するアルコキシ基により置換されているフェニルであり；
Ｘ−は、Ｎ原子の正電荷に付随するアニオンを意味する］
で示される化合物が挙げられる。
Ｘ−は、限定するものではないが、クロライド、ブロマイド、ヨウダイド、スルフェート、ベンゼンスルホナートおよびトルエンスルホナートを含み，例えば：
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド；および／または
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド、を含む。
さらに適当な抗コリン作動薬は、米国特許出願第６０／５１１００９号に開示されている式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）：
Figure 2008534513
 ［式中：
Ｈ原子は、エキソ位にあることを示し；
Ｒ４１は、Ｎ原子の正電荷に付随するアニオンであり；
Ｒ４１は、限定するものではないが、クロライド、ブロマイド、ヨウダイド、スルフェート、ベンゼンスルホナートおよびトルエンスルホナートを含み；
Ｒ４２およびＲ４３は、直鎖または分枝鎖低級アルキル基（好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する）、シクロアルキル基（５〜６個の炭素原子を有する）、シクロアルキル−アルキル（６〜１０個の炭素原子を有する）、ヘテロシクロアルキル（５〜６個の炭素原子を有する）およびヘテロ原子としてＮまたはＯ、ヘテロシクロアルキル−アルキル（６〜１０個の炭素原子を有する）およびヘテロ原子としてＮまたはＯ、アリール、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ４４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４７）ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＯＮ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＳＯ２（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ２（Ｒ４５）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯＮＨ（Ｒ４７）なる群から選択され；
Ｒ４５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールなる群から選択され；
Ｒ４６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールなる群から選択され；
Ｒ４７およびＲ４８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールなる群から選択される］
で示される化合物が挙げられる。
代表的な例としては：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル− プロピオンアミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア− ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］− アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］− ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア− ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；および／または
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド、を含む。
本発明に有用な好ましい化合物は：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウダイド；および／または
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド、を含む。
適当な抗ヒスタミン剤（Ｈ１−受容体アンタゴニストとも称される）としては、Ｈ１−受容体を阻害し、ヒトへの使用が安全であることが知られている多数のアンタゴニストの１つまたはそれ以上が挙げられる。すべて可逆的であり、ヒスタミンのＨ１−受容体との相互作用の競合的阻害剤である。多くは第一世代アンタゴニストであるこれらの阻害剤のほとんどは、下記式：
Figure 2008534513
 で示される核構造を有する。
この一般化された構造は、一般的に入手可能な３種の型：エタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミンを意味する。加えて、他の第一世代交ヒスタミン剤は、ピペラジンおよびフェノチアジンに基づいて特徴づけられるものを含む。非鎮痛作用である、第二世代のアンタゴニストは、核のエチレン基（アルキルアミン）を残した同様の構造−活性関連を有し、またはピペリジンまたはピペリジンを有する第四級アミン基と類似である。代表的なアンタゴニストは下記のものである：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、ジフェニル塩酸ヒドラミンおよびジメンヒドリナート；
エチレンジアミン：マレイン酸ピリラミン、トリペレナミンＨＣｌ、およびクエン酸トリペレナミン；
アルキルアミン：クロロフェニラミンおよびその塩、例えばマレイン酸塩およびアクリバスチン；
ピペラジン：ヒドロキシジンＨＣｌ、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジンＨＣｌ、およびセチリジンＨＣｌ；
ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログおよびテルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは他の医薬上許容される塩。
塩酸アゼラスチンは、ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて用いることができる他のＨ１受容体アンタゴニストである。
上記した組合せは、有利には、医薬処方の形態で用いるために提供されてもよく、かくして、上記の組合せを医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬処方は、さらなる本発明の態様である。
かかる組合せの個々の化合物は、別個の医薬処方で連続してもしくは同時に投与してもよく、または組み合わせ医薬処方で投与してもよい。公知の治療剤の適当な投与量は、当業者には明らかだろう。
本発明を、以下の生物学的実施例に言及することにより記載するが、これは単に説明するためのものであって、本発明の範囲をなんら限定するものではない。
生物学的実施例
本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイによって決定することができる：
インターロイキン−１（ＩＬ−１ベータ）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦアルファ）についてのアッセイは当該技術分野においてよく知られており、数多くの刊行物および特許において見ることができる。本明細書において使用するための代表的な適当なアッセイはＡｄａｍｓｅｔａｌ．の米国特許第５，５９３，９９２号（記載内容は出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。
本明細書に記載の代表的なアッセイは、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される特定の化合物に対して、多重化して行ってもよいことは明らかだろう。これらの方法で記録される活性の測定値は、これらの値の平均値または中央値に基づくだろう。
インターロイキン−１（ＩＬ−１）
Colotta et al., J Immunol, 132, 936 (1984)の方法、または他の適当な方法、例えばＭＡＣＳ ＣＤ１４＋ビーズを用いるポジティブセレクション法に従って、ボランティアドナーからの新鮮な血液製剤または血液銀行バフィーコートからヒト末梢血単球を単離し精製する。これらの単球（１×１０６）を２４、４８、９６または３８４ウェルプレート中にてウェル１個につき１〜２×１０６／ｍｌの濃度でプレーティングする。該細胞を２時間付着させ、その後、穏やかに洗浄することにより付着していない細胞を除去することができる。ついで、該細胞に試験化合物を添加してから１時間後にリポ多糖（５０〜２００ｎｇ／ｍｌ）を添加し、培養液を３７℃でさらに２４時間インキュベートする。この期間の最後に、培養上清を取り出し、細胞および全ての残骸を浄化する。ついで、細胞不含上清におけるＩＬ−１ベータレベルを、酵素結合免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）または他の抗体に基づく方法により測定する。
インビボＴＮＦアッセイ：
（１）Griswold et al., Drugs Under Exp.およびClinical Res., XIX (6), 243-248 (1993)；または
（２）Boehm, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996)
（記載内容は出典明示により本明細書に組み入れる）
マウスおよびラットにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦα産生
齧歯動物におけるＬＰＳ誘発ＴＮＦα産生のインビボ阻害を評価するために、マウスおよびラットのどちらにもＬＰＳを注射する。
マウス方法
チャールス・リバー・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories）からの雄性のＢａｌｂ／ｃマウスを化合物またはビヒクルで予備処理（３０分）する。３０分間の予備処理時間の後、このマウスに、マウス１匹につき、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）２５μｌ中のＬＰＳ（ミズリー州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Co.）、エシェリヒア・コリ血清型０５５−Ｂ５由来のリポ多糖）２５μｇを腹腔内投与する。２時間後、マウスをＣＯ２吸入により屠殺し、ヘパリン処理した血液採集管への全血採取により血液試料を採集し、氷上で貯蔵する。血液試料を遠心分離に付し、血漿を集め、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦαについてアッセイするまで−２０℃で貯蔵する。
ラット方法
チャールス・リバー・ラボラトリーズからの雄性のルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットを化合物またはビヒクルで様々な時点で予め処理する。所定の予備処理時間の後、該ラットにＬＰＳ（ミズリー州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー、エシェリヒア・コリ血清型０５５−Ｂ５由来のリポ多糖）３．０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する。ＬＰＳ注射の９０分後、ラットをＣＯ２吸入により屠殺し、心臓を穿刺して各ラットからヘパリン処理した全血を採集する。血液試料を遠心分離に付し、ＴＮＦαレベルについてのＥＬＩＳＡによる分析のために血漿を回収する。
ＥＬＩＳＡ法
捕獲抗体としてハムスターモノクローナル抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州ボストンのジェンザイム（Genzyme））および第２抗体としてポリクローナルウサギ抗ネズミＴＮＦａ（ジェンザイム）を用いて、サンドイッチＥＬＩＳＡ法を用いてＴＮＦαレベルを測定した（Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306 (1992)（記載内容は出典明示により本明細書に組み入れる））。検出のため、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州ロックホードのピアース（Pierce））を添加し、ついで、ペルオキシダーゼに対する基質（過酸化尿素１％を含む１ｍｇ／ｍｌのオルトフェニレンジアミン）を添加した。各動物からの血漿試料中のＴＮＦαレベルを、組換えネズミＴＮＦα（ジェンザイム）を用いて作成した標準曲線より算出した。
ヒト全血におけるＬＰＳ刺激サイトカイン産生
アッセイ：１０Ｘ濃度の試験化合物濃縮物を調製し、ＬＰＳを１ｕｇ／ｍＩ（最終濃度５０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ）で調製し、体積５０ｕＬを１．５ｍＬのエッペンドルフ管に添加した。ヘパリン処理したヒト全血を健康なボランティアから採取し、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフ管中またはマルチウェルプレート中に０．２〜０．４ｍＬ容量ずつ分配し、該管を３７℃でインキュベートした。いくつかの研究においては、化合物をＬＰＳの添加の前に、３０分までの間、血液とインキュベートした。４時間インキュベートした後、該管またはプレートを遠心分離し、細胞および血漿を取り除いて−８０℃で冷凍した。
サイトカイン測定：標準的なＥＬＩＳＡ法または同様の技術を用いてＩＬ−Ｉベータおよび／またはＴＮＦアルファを定量化した。適当なサイトカインの標準曲線からＩＬ−１ベータまたはＴＮＦアルファの濃度を決定し、直線回帰分析により試験化合物についてのＩＣ５０値（ＬＰＳ刺激サイトカイン産生の５０％を阻害した濃度）を算出した。
結果
化合物は、１０ｕＭ未満のＩＣ５０、約０．０００１ｕＭのＩＣ５０までを示す場合、このアッセイにおいて活性であるとされる。
式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される代表的な化合物、実施例３、４、２１（ｃ）、２２、２４、２５、２７、２９、３０、３１（ｅ）、３２、３５、３７（ｂ）、３８、４０、４４、４６、４７、５４、５６（ｄ）、５７−６６、６８−７８、７９（ｃ）、８２、８７、９９、１０１−１０５、１０７、１０９、１１８（ｂ）、１２２−１２５、１２８および１２９をこのアッセイにおいて試験し、活性が見られた。
実施例９３、９７（ｂ）および１００の化合物は、１．０ｕＭより大きいＩＣ５０を示した。これらの化合物は、ＴＮＦ−アルファの１ｕＭで５０％よりも大きく阻害することが見出されたが、これらの化合物のいくつかは、より高い濃度での再試験において５０％阻害に達することが期待されるだろう。
ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ活性：
このアッセイは、３２Ｐの、［ａ−３２Ｐ］ＡＴＰから、以下の配列：
ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（残基６６１−６８１）
を有する上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）由来ペプチド中のスレオニン残基（Ｔ６６９）へのＣＳＢＰ／ｐ３８触媒性移動を測定する（Gallagher et al.,「Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase」, BioOrganic ＆ Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64を参照）。
反応は容量３０ｍｌの丸底９６ウェルプレート（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）から）中にて行った。反応は以下のものを含有する（最終濃度）：２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）；８ｍＭのＭｇＣｌ２；０．１７ｍＭのＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ［ＡＴＰ］（Lee et al., Nature 300, n72pg. 639-746（１９９４年１２月）を参照のこと）；２．５ｕＣｉの［ｇ−３２Ｐ］ＡＴＰ；０．２ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム；１ｍＭのＤＴＴ；０．１％ＢＳＡ；１０％グリセロール；０．６７ｍＭのＴ６６９ペプチド；および２−４ｎＭの酵母発現し活性化し精製したｐ３８。［γ−３２Ｐ］Ｍｇ／ＡＴＰの添加により反応を開始し、３７℃で２５分間インキュベートする。該反応混合物と一緒に阻害剤（ＤＭＳＯに溶解した）を氷上で３０分間インキュベートした後、３２Ｐ−ＡＴＰを添加する。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１６％であった。０．３Ｍリン酸１０μｌを添加して反応を停止させ、ｐ８１ホスホセルロースフィルター上でリン酸化ペプチドを捕獲することにより、反応からリン酸化ペプチドを単離する。フィルターを７５ｍＭリン酸で洗浄し、ベータシンチレーションカウンターを用いて、結合した３２Ｐを定量化する。これらの条件下で、ｐ３８の比活性を測定し、酵素１ｐｍｏｌ当たり４００〜４５０ｐｍｏｌであり、該活性は２時間までのインキュベーションの間線形である。合計数値の１０〜１５％である基質の不在下で得た値を減じた後にキナーゼ活性の値を得る。
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ標準容量
試験化合物の不在下にて蛍光リガンドが有意に（＞５０％）酵素結合し、十分な濃度（＞１０×Ｋi）の有効阻害剤の存在下にて未結合蛍光リガンドの異方性が該結合値とは測定可能に異なるような条件下にて、キナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび種々の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートして熱力学的平衡に到達させる。
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、≧２×Ｋfである。必要な蛍光リガンドの濃度は、使用する計測手段、ならびに蛍光特性および物理化学的特性に依存する。使用濃度は、キナーゼ酵素の濃度よりも低くなければならず、好ましくは、キナーゼ酵素濃度の半分未満である。
蛍光リガンドは、５−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−クロロフェノールおよびローダミングリーンから誘導される下記化合物である：
Figure 2008534513
組み換えヒトｐ３８αをＧＳＴ−タグタンパク質として発現させた。このタンパク質の活性化のため、３．５μＭ不活性化ｐ３８αを、２００ｎＭのＭＢＰ−ＭＫＫ６ＤＤを含有する、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％の２−メルカプトエタノール、０．１ｍＭのバナジウム酸ナトリウム、１０ｍＭのＭｇＡｃ、０．１ｍＭのＡＴＰ中で、３０℃で３０分間インキュベートした。活性に続き、ｐ３８αを再び生成し、活性を標準的なフィルター−結合アッセイを用いて評価した。
プロトコルは：全ての成分を、組成６２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１．２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２の緩衝液中に、最終濃度１２ｎＭのｐ３８αおよび５ｎＭの蛍光リガンドと溶解する。３０μｌの反応混合物を、ＮＵＮＣ３８４ウェルブラックマイクロタイターの１μｌの種々の濃度の試験化合物（最終０．２８ｎＭ〜１６．６μＭ）またはＤＭＳＯビヒクル（最終３％）を含有するウェルに加え、３０〜６０分間、室温にて平衡化させる。蛍光異方性をＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ａｃｑｕｅｓｔ（励起４８５ｎｍ／発光５３５ｎｍ）にて読み取る。
定義：Ｋｉ＝阻害剤結合についての解離定数
Ｋｆ＝蛍光リガンド結合についての解離定数
蛍光異方性キナーゼ結合低容量アッセイ
試験化合物の不在下にて蛍光リガンドが有意に（＞５０％）酵素結合し、十分な濃度（＞１０×Ｋｉ）の有効阻害剤の存在下にて未結合蛍光リガンドの異方性が該結合値とは測定可能に異なるような条件下にて、キナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび種々の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートして熱力学的平衡に到達させる。
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、２×Ｋｆである。必要な蛍光リガンドの濃度は、使用する計測手段、ならびに蛍光特性および物理化学的特性に依存する。使用濃度は、キナーゼ酵素の濃度よりも低くなければならず、好ましくは、キナーゼ酵素濃度の半分未満である。
蛍光リガンドは、５−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−クロロフェノールおよびローダミングリーンから誘導される下記化合物である：
Figure 2008534513
組み換えヒトｐ３８αをＧＳＴ−タグタンパク質として発現させた。このタンパク質の活性化のため、３．５μＭ不活性化ｐ３８αを、２００ｎＭのＭＢＰ−ＭＫＫ６ＤＤを含有する、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％の２−メルカプトエタノール、０．１ｍＭのバナジウム酸ナトリウム、１０ｍＭのＭｇＡｃ、０．１ｍＭのＡＴＰ中で、３０℃で３０分間インキュベートした。活性に続き、ｐ３８αを再び生成し、活性を標準的なフィルター−結合アッセイを用いて評価した。
プロトコルは：全ての成分を、組成６２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１．２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２の緩衝液中に、最終濃度１２ｎＭのｐ３８αおよび５ｎＭの蛍光リガンドと溶解する。３０μｌの反応混合物を、Ｇｒｅｉｎｅｒ低容量ウェルブラックマイクロタイターの１μｌの種々の濃度の試験化合物（最終０．０２ｎＭ〜２５μＭ）またはＤＭＳＯビヒクル（最終１．７％）を含有するウェルに加え、３０〜６０分間、室温にて平衡化させる。蛍光異方性をＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ａｃｑｕｅｓｔ（励起４８５ｎｍ／発光５３５ｎｍ）にて読み取る。
定義：Ｋｉ＝阻害剤結合についての解離定数
Ｋｆ＝蛍光リガンド結合についての解離定数
上記に示すように、蛍光異方性キナーゼ結合アッセイには２種のアッセイフォーマットがあることに注目すべきである。これら２種のアッセイの違いは、使用する容量とプレートの種類である。２種のフォーマット間の性能の違いは無く、アッセイは同等のものであると考えることができることが示されている。本明細書に記載する結果は、いずれかのアッセイフォーマットで行われたものであり、他のものとの差異はない。
結果
化合物は、４．６以上のｐＩＣ５０、９．０までのｐＩＣ５０を示せば、活性であると考えられる。
実施例１（ｄ）、２（ｂ）、３ｔｏ６、７（ｃ）、７（ｄ）、８、１１、１２ｃ、１３、１７、１８ｅ、１９（ａ）、１９（ｃ）、２０、２１（ａ）、２１（ｃ）、２２〜３０、３１（ｅ）、３２、３４、３５、３６、３７ａ、３７ｂ、３８〜５５、５６（ｄ）、５７〜６１〜７８、７９（ｃ）、８０（ａ）、８０（ｂ）、８１〜９５、９７（ｂ）、９８〜１１２、１１３（ｂ）、１１４（ｂ）、１１５、１１６ｂ、１１６（ｃ）、１１７、１１８ａ、１１８ｂ、１１９〜１２１および２０２ｃに記載のような式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される代表的な化合物を上記アッセイで試験し、５．１〜８．４の間のｐＩＣ５０値を示した。
実施例１（ａ）、実施例９、実施例９６（ｄ）および実施例１１４ｂは、１６ｕＭ未満の濃度でのＩＣ５０を示さず、結果として、このアッセイにおいて４．８未満のｐＩＣ５０であった。
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼ標準アッセイ
組み換えヒトｐ３８αをＨｉｓ−タグ化タンパク質として発現する。このタンパク質を活性化するために、３μＭ不活性ｐ３８αを、２００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、６２５ｍＭのＮａＣｌ、２７ｎＭの活性ＭＫＫ６（Ｕｐｓｔａｔｅ）を含有する１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＡＴＰおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２中でインキュベートする。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８αの活性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いて評価する。
アッセイ緩衝液（４０ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．４、１ｍＭのＤＴＴ）中の、ビオチン化−ＧＳＴ−ＡＴＦ２（残基１９−９６、最終４００ｎＭ）、ＡＴＰ（最終１２５Ｍ）およびＭｇＣｌ２（最終５ｍＭ）を、ＮＵＮＣ３８４ウェルブラックプレートにおいて、１ｕｌの種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終３％）を含有するウェルに加える。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８（最終１００ｐＭ）を、総容量３０ｕｌになるまで加えて反応を開始する。反応物を１２０分室温にてインキュベートし、ついで、１５μｌの１００ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を添加して反応を停止させる。Ｗ−１０２４ユウロピウムキレート（Wallac OY, Turku, Finland）で標識化した抗ホスホスレオニン−ＡＴＦ２−７１ポリクローナル抗体（Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA）を含有する緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％ｗ／ｖのＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ）中の検出試薬（１５μｌ）およびＡＰＣ−標識化ストレプトアビジン（Prozyme, San Leandro, California, USA）を加え、反応物をさらに６０分室温にてインキュベートする。ＧＳＴ−ＡＴＦ２のリン酸化の程度を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートリーダー（Perkin-Elmer Life Sciences, Pangbourne, UK）を用いて、ユウロピウム６２０ｎｍシグナルに対する、特定の６６５ｎｍエネルギー移動シグナルの比として測定した。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼ低容量アッセイ
組み換えヒトｐ３８αをＨｉｓ−タグ化タンパク質として発現する。このタンパク質を活性化するために、３μＭ不活性ｐ３８αを、２００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、６２５ｍＭのＮａＣｌ、２７ｎＭの活性ＭＫＫ６（Ｕｐｓｔａｔｅ）を含有する１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭＡＴＰおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２中でインキュベートする。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８αの活性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いて評価する。
アッセイ緩衝液（４０ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．４、１ｍＭのＤＴＴ）中の、ビオチン化−ＧＳＴ−ＡＴＦ２（残基１９−９６、最終４００ｎＭ）、ＡＴＰ（最終１２５μＭ）およびＭｇＣｌ２（最終５ｍＭ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ低容量３８４ウェルブラックプレートにおいて、０．１ｕｌの種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終１．７％）を含有するウェルに加える。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８（最終１００ｐＭ）を、総容量６μｌになるまで加えて反応を開始する。反応物を１２０分室温にてインキュベートし、ついで、Ｗ−１０２４ユウロピウムキレート（Wallac OY, Turku, Finland）で標識化した抗ホスホスレオニン−ＡＴＦ２−７１ポリクローナル抗体（Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA）を含有する緩衝液（（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％ｗ／ｖのＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１００ｍＭのＥＤＴＡ）中の３μｌの検出試薬（１５μｌ）およびＡＰＣ−標識化ストレプトアビジン（Prozyme, San Leandro, California, USA）を加えて反応物を停止させる。反応をさらに６０分室温にてインキュベートする。ＧＳＴ−ＡＴＦ２のリン酸化の程度を、ＢＭＧＲｕｂｙｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ、ＵＫ）を用いて、ユウロピウム６２０ｎｍシグナルに対する、特定の６６５ｎｍエネルギー移動シグナルの比として測定する。
上記に示すように、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼアッセイには２種のアッセイフォーマットがあることに注目すべきである。これら２種のアッセイの違いは、使用する容量とプレートの種類である。２種のフォーマット間の性能の違いは無く、アッセイは同等のものであると考えることができることが示されている。記録された結果は、いずれかのアッセイフォーマットで行われたものであり、他のものとの差異はない。
結果
化合物は、４．６以上のｐＩＣ５０、１０．０までのｐＩＣ５０を示せば、活性であると考えられる。
代表的な式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物をこのアッセイで試験し、実施例９、１０、１５、１８（ｅ）、３１（ｅ）、３４、３６、５６（ｄ）、５７、６０〜６２、６６、７４、７８、７９（ｃ）、９８〜１０７、１０９、１１２、１１３（ｂ）、１１４（ｂ）、１１７、１１８（ａ）、１１８（ｂ）、１１９〜１４９、１５０（ｄ）、１５１〜１５６、１５８〜１６０、１６２、１６３（ｂ）、１６３（ｃ）、１６４〜１７８、１７９（ｂ）、１７９（ｃ）、１８０〜１８７、１８８（ｂ）、１８９〜１９２、１９３（ａ）、１９３（ｂ）、１９４〜２０１がこのアッセイで活性であった。
複数回行った実施例９７（ｂ）および実施例１１５は、このアッセイにおいて、広範囲のデータを示し、７．４〜４．６までの範囲のｐＩＣ５０であった。実施例１８８（ａ）は、このアッセイにおいて４．８未満のｐＩＣ５０となる、１６ｕＭ未満の濃度でのＩＣ５０を示さなかった。
本明細書の目的に関して、ＨＴＲＦアッセイおよび蛍光異方性キナーゼ結合アッセイは以下のとおりである：
Figure 2008534513
ヒト好中球からのＴＮＦ−刺激ＩＬ−８産生
ヒト好中球によるＴＮＦ−刺激ＩＬ８産生に対する試験化合物の効果を、下記のように測定する。好中球を、標準的な方法を用いて、同意を得たドナーから得た血液から調製する。血液をヘパリン化シリンジ中に回収し、ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（３０ｍｌ／２０ｍｌ）上に層状にする。遠心分離した後、赤血球ペレットをＰＢＳ中に再懸濁し、デキストラン勾配で精製する。赤血球を４０秒間水で溶解し、遠心分離により残った顆粒球を回収し、１．５Ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁する。細胞（０．５〜１ｍｌ）を、すでにニートＤＭＳＯまたは１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０中、１０％ＤＭＳＯ中１０００Ｘ最終濃度で化合物を含有している４８ウェルプレートに加える。ＴＮＦ（最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）を刺激剤として用いる。細胞を、約２０時間３７℃で、５％ＣＯ２雰囲気下でインキュベートする。細胞不含上清中のＩＬ−８のレベルを、サンドイッチＥＬＩＳＡにより測定し、ＤＭＰＯを含むが化合物を含まない対象に対する阻害を計算する。
結果
化合物は、１０ｕＭ未満のＩＣ５０〜約０．０００１ｕＭ未満のＩＣ５０を示せば、このアッセイにおいて活性であると考えられ、１００ｎＭの濃度でスクリーンした。
実施例２（ｂ）、３、５、６、８、１３、１８（ｅ）、２１（ｃ）、２２−２６、２８−３０、３１（ｅ）、３２−３６、３７（ａ）および（ｂ）、３８−４７、５４、５６（ｄ）、５７−６６、６８−７８、７９（ｃ）、８０（ｂ）、８１−８５、８７、９５、９９−１０５、１０７、１０９、１１２、１１３（ｂ）、１１４（ｂ）、１１５、１１７、１１８（ｂ）、１１９、１２２−１２９、１３２−１４５、１４７−１４９、１５０（ｄ）、１５１、１５８−１６０、１６２、１６３（ｃ）、１６４−１７０、１７２−１７８、１７９（ｃ）、１８０−１８７、１９３（ｂ）、および１９４−２０１に記載の代表的な式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物を、この試験で試験し、活性であることが見出された。
実施例１（ａ）、７（ｃ）および（ｄ）、９−１１、１２（ｃ）、１４（ｃ）、１５−１７、５１−５３、８０（ａ）、１１０、１１１、１１６（ｂ）、１１８（ａ）、１４６、１５２−１５７、１６３（ｂ）、１７１、１７０（ｂ）、１８８（ａ）および（ｂ）、１９３（ａ）、１８９、および１９１−１９２の化合物は、このアッセイにおいて０．１ｕＭを超えるＩＣ５０を示した。実施例１３０および１３１の化合物は、このアッセイにおいて０．０１ｕＭを超えるＩＣ５０を示した。実施例１９０の化合物は、このアッセイにおいて０．０３ｕＭを超えるＩＣ５０を示した。これらの後の化合物は、上記グルーピングとは異なるトップ濃度でスクリーンした。これらの化合物は、１００ｎＭで５０％以上のＩＬ−８の産生を阻害することが見出されなかったが、これらのいくつかは、より高い濃度得での再試験において、５０％阻害に達した。
複数回行った実施例２０２（ｃ）の化合物は、このアッセイにおいて、広範囲のデータを示し、０．０１〜０．１までの範囲のＩＣ５０であった。複数回行った実施例１２０は、このアッセイにおいて、広範囲のデータを示し、０．００１〜０．１までの範囲のＩＣ５０であった。
ラットＬＰＳ好中球モデル
ＬＰＳ−チャレンジラットにおける好中球の肺への流入に対する化合物の効果を以下のように評価する。試験化合物を、下記溶液：０．５％のｔｗｅｅｎ８０／ＰＢＳ、０．５％のｔｗｅｅｎ８０／セイライン、１０％ＥｔＯＨ／セイライン（ｐＨをＨＣｌで２．０または８．０に調節、または未調節）、セイライン（ｐＨ２．０、６．５または８．０）０．５％トラガカント、１％のＤＭＳＯ／２０％エンカプシン／セイライン、または酸性化５％トラガカントの１つに懸濁する。懸濁工程を、グラスホモジナイザーを用いて補助する。気管内投与に関して、動物をイソフルレン吸入により麻酔し、仰臥位に置き、気管に、スチールの投与針（１．５インチ、２２内径、小球）またはＰｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｍｉｃｒｏｓｐｒａｙｅｒ Ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｒ（ｍｏｄｅｌ ＩＡ−１Ｂ）で挿管し、２００ｕｌの投与溶液をデリバリーする。動物を、典型的に２分以内に生じる回復プロセスの間視覚的に観察する。試験化合物を、適当な賦形剤、例えばラクトースとの乾燥粉末ブレンドでマイクロスプレイヤーで、別に投与してもよい。
化合物またはビヒクルで試験したラット（１５分〜２４時間前処理）を、ＬＰＳエアロゾール（１００ｕｇ／ｍｌ）に１５分間曝露する。４時間後、ラットを、ペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で安楽死させ、気道を５ｍｌのリン酸緩衝セイラインで５回洗浄する。回収した細胞を染色し（Ｄｉｆｆｑｕｉｃｋ）、計数して、総細胞および分画細胞データを測定する。典型的な研究において、マクロファージは、総細胞の４０〜７０％であり、多形核細胞は総細胞の３０〜６０％である。化合物なしの対象に対する好中球の阻害レベルを、分画数に基づいて計算する。
このアッセイは、例えば、濃度前処理時間、化合物の形態（結晶、アモルファス、塩、微小化）および化合物の湿ったまたは乾燥した状態での適用など条件を変化させる。
データは、特定の濃度および前処理時間を用いて、阻害％として得る。多くの化合物は、統計的に有意でなかったが（ｐ＞０．０５）、濃度の増加および／または前処理時間の変更により再試験すると、それらのいくつかは統計的に有意（ｐ＜０．０５）となりうることが期待される。
本発明の代表的な化合物をこのアッセイで試験した。実施例４、２２、２７、２９、３１（ｅ）、３４、４４、５６（ｄ）、５７、５８、５９、６０、６１、６６、６８、６９、７２、７３、７７、７８、７９（ｃ）、１０１、１０３、１０４、１０５、１０７、１０９、１１７、１１９、１２４、１３３、１３７、１６０、１６６、１６７、および１７３の化合物は、このアッセイの試験条件の少なくとも１つにおいて、好中球を十分有意に阻害することが見出された。
実施例２３、２４、２５、２８、３２、６７、７０、７１、７６、９５、９９、１００、１０２、１１２、１１３（ｂ）、１１５、１１８（ｂ）、１２０、１２２、１２５、１２９、１３０、１３２、１３４、１３８、１４７、１６２、１６３（ｃ）、１６９、１７８、１８１、および１８５の化合物は、このアッセイの試験条件の少なくとも１つにおいて、好中球を十分有意には阻害しなかったことが見出された。
実施例１２０、１２８、１３５、１４９、１６８、１７２、１７４、および１７５で示される化合物は、このアッセイにおいて、不活性であることが見出された。
外傷性脳損傷におけるＴＮＦ−αアッセイ
このアッセイはラットにおける実験的に誘発させた側方流体打撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現の実験を行う。ＴＮＦ−αは神経増殖因子（ＮＧＦ）を誘発することができ、他のサイトカインの活性アストロサイトからの放出を刺激することができるので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現のこの外傷後変化はＣＮＳ外傷に対する急性応答および修復性応答のどちらにおいても重要な役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ９７／３５８５６において見ることができる（記載内容は出典明示により本明細書の記載とする）。
ＩＬ−β ｍＲＮＡについてのＣＮＳ損傷モデル
このアッセイはラットにおける実験的側方流体打撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として起こる特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの領域的発現を特徴とする。これらのアッセイからの結果は、ＴＢＩ後、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの側頭部の発現が特定の脳領域において局所的に刺激されることを示している。ＩＬ−１βのようなサイトカインにおけるこれらの領域的変化は脳損傷の外傷後病理的または修復性続発症において役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ９７／３５８５６において見ることができる（記載内容は出典明示により本明細書に組み入れる）。
血管形成アッセイ：
ＷＯ９７／３２５８３（記載内容は出典明示により本明細書に組み入れる）には、サイトカイン阻害によって血管の過剰または不適当な増殖の組織破壊が停止することを示すのに使用できる炎症性血管形成の測定についてのアッセイが開示されている。
ライノウイルス／インフルエンザアッセイ：
ライノウイルス血清型３９およびインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４の細胞系をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入した。クローンティクス・コーポレーション（Clonetics Corp.）から購入したＢＥＧＭ（気管支上皮成長培地）を使用して、ＡＴＣＣにより提供された使用説明書に従ってＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を培養した。ウイルスの検出および力価決定のために使用するＨＥＬＡ細胞培養物を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのｌ−グルタミンおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ＭＥＭ）を含有するイーグル最少必須培地中に維持した。
ヒト気管支上皮細胞のライノウイルスによるインビトロ感染のための上記のSubauste et al. によって報告された方法の変法をこれらの実験に使用した。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（２×１０５／ウェル）をコラーゲン塗布ウェル中にて２４時間培養した後、ライノウイルスに感染させた。細胞培養物にライノウイルス血清型３９を添加して３４℃で１時間インキュベートし、その後、接種材料を新鮮な培地と取り替え、培養物を３４℃でさらに７２時間インキュベートした。感染の７２時間後に回収した上清を市販のキット（R&D Systems）を使用してＥＬＩＳＡによりサイトカインタンパク質濃度についてアッセイした。ＨＥＬＡ細胞培養物において微量滴定アッセイを使用して培養上清からウイルス生産量を測定した（上記のSubauste et al. 1995）。ｐ３８キナーゼ阻害剤で処置した培養物において、薬物を添加して３０分後に感染させた。化合物の貯蔵物をＤＭＳＯ中にて調製し（１０ｍＭ薬物）、−２０℃で貯蔵した。
ｐ３８キナーゼの検出のために、増殖因子および添加剤を含まない基本培地中にて培養物をインキュベートして、活性ｐ３８キナーゼの内在レベルを減少させた。ライノウイルス添加後の様々な時点で細胞を回収した。イムノブロットによるチロシンリン酸化ｐ３８キナーゼの検出を市販のキットにより分析し、製造者の使用説明書に従って行った（ＰｈｏｓｐｈｏＰｌｕｓ ｐ３８ ＭＡＰＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｋｉｔ：New England BioLabs Inc.）。
いくつかの実験では、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞をライノウイルスの代わりにインフルエンザウイルスα（Ａ／ＰＲ／８／３４株）に感染させた。培養上清を感染の４８時間後および７２時間後に収集し、上記したようにサイトカインについてＥＬＩＳＡにより試験した。
細胞およびウイルス：インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４サブタイプＨ１Ｎ１（ＶＲ−９５；American Type Culture Collection, Rockville, MD）を１０日齢の鶏卵の尿膜腔中にて増殖させた。３７℃でインキュベートし、４℃で２．５時間冷蔵した後、尿膜液を回収し、プールし、遠心分離して（１、０００ｒｃｆ；１５分間；４℃）細胞を除去した。上清からアリコートを取り、−７０℃で貯蔵した。ウイルスの貯蔵培養液の力価は１．０×１０１０の組織培養感染用量／ｍｌ（ＴＣＩＤ５０）であった。
接種方法：チャールズ・リバー（Charles River, Raleigh, NC）から４〜６週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃＡｎＮｃｒｌＢｒマウスを入手した。該動物を鼻腔内感染させた。ケタミン（４０ｍｇ／ｋｇ；Fort Dodge Labs, Fort Dodge, Ia）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ；Miles, Shawnee Mission, Ks）を腹腔内注射することによりマウスに麻酔をかけ、ついで、ＰＢＳで希釈した１００ＴＣＩＤ５０のＰＲ８を２０ｕｌ接種した。感染の徴候について動物を毎日観察した。全ての動物実験は、SmithKline Beecham Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee により承認された。
ウイルス力価決定：感染後の様々な時点で、動物を屠殺し、肺を無菌的に回収した。１ミクロンのガラスビーズ（Biospec Products, Bartlesville, OK）およびイーグル最少必須培地１ｍｌを入れたバイアル中にて組織をホモジナイズした。４℃にて１、０００ｒｃｆで１５分間遠心分離することにより細胞残骸を取り除き、上清でＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を連続希釈した。３７℃（５％ＣＯ２）で５日間インキュベートした後、ウェル１個につき０．５％ニワトリ赤血球５０μｌを添加し、室温で１時間後、凝集を読み取った。ロジスティック回帰によって算出した５０％組織培養感染用量（ＴＣＩＤ５０）でウイルス力価を表す。
ＥＬＩＳＡ：市販のキットを使用して定量的ＥＬＩＳＡによりサイトカインレベルを測定した。ＰＢＳ中にて組織ミンサーを使用して耳の試料をホモジナイズした。１４，０００ｒｐｍで５分間遠心分離することにより細胞残骸を除去した。製造者によって記載されたようにして、サイトカイン濃度および閾値を決定した；ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、およびＫＣ（R&D Systems, Minneapolis, MＮ）。
ミエロペルオキシダーゼアッセイ：Bradley et al. (1982）によって記載されているようにしてミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を動態学的に決定した。簡単に説明すると、０．５ｍリン酸カリウム緩衝液（J.T. Baker Scientific, Phillipsburg, NJ）に溶解したヘキサデシルトリメチル−アンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）中にてウサギ角膜をホモジナイズした。均質化後、該試料に凍結−融解−超音波処理（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ８８５３、Cole-Parmer, Vernon Hills, Il）を３回行った。ついで、４℃にて１２，５００×ｇで１５分間遠心分離することにより懸濁液を清澄化した。Ｏ−ジアニシジン・二塩酸塩（ＯＤＩ）０．１７５ｍｇ／ｍｌ（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）と．０００２％過酸化水素（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）との反応の間の吸光度の比色変化によってＭＰＯ酵素活性を決定した。温度制御装置を装着したＢｅｃｋｍａｎ Ｄｕ ６４０ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Fullerton, Ca.）を使用することによって測定を行った。ＯＤＩの９５０ｕｌにアッセイすべき材料５０ｕｌを添加し、２５℃にて２分間４６０ｎｍの波長で吸光度の変化を測定した。
全身プレチスモグラフィ：約３５０ｍｌの内部容積を有する全身プレチスモグラフボックス中にインフルエンザウイルスに感染したマウスを置いた。該ボックスに１リットル／分のバイアス気流を与え、Ｂｕｘｃｏ ＸＡデータ取得および呼気分析システム（Buxco Electronics, Sharon, CT）を用いて流れの変化を測定して記録した。気流データを記録する前に２分間動物をプレチスモグラフボックスに順応させた。気道測定値をＰｅｎｈ（増強された休止）として算出した。Ｐｅｎｈは、以前に気道閉塞のインデックスとして示されており、増加した胸膜腔内圧と相関関係にある。Ｐｅｎｈ算出に対するアルゴリズムは以下のとおりである：Ｐｅｎｈ＝［（呼吸時間／休止時間）−１］×（ピーク呼気流／ピーク吸気流）（ここで、休止時間は、一回呼吸量の７０％を吐くのに必要とされる時間の量である）。
動脈酸素飽和化の決定：Sidwell et al. 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36:473-476に記載されるようにして、舌状センサーを有するNonin veterinary hand held pulse oximeter ８５００Ｖ（Nonin Medical, Inc., Plymouth MN）を使用して動脈酸素飽和化％ＳｐＯ２を毎日測定した。
さらなるデータおよびアッセイの改良は、２０００年９月１５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ００／２５３８６（ＷＯ０１／１９３２２）に見ることができる（記載内容は全体として出典明示により本明細書の記載とする）。

Claims (94)

  1. 式：
    Figure 2008534513
     ［式中：
    Ｇ１およびＧ２は、独立して窒素であり；
    Ｇ３はＣＨ２であり；
    Ｇ４はＣＨであり；
    Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
    Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
    Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は水素を除いて、すべて置換されていてもよく；
    Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
    Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
    Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
    ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
    Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
    Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
    Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
    Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
    Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
    Ａ３は水素であるか、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
    Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；あるいは、ＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    ｇは、０または、１、２、３もしくは４の整数であり；
    ｎ’は、各々独立して、０または、１〜１０の整数から選択され；
    ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
    ｑは、０または１〜１０の整数であり；
    ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
    ｔは、２〜６の整数であり；
    ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
    ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
    Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
  2. 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項１記載の化合物。
  3. 式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂまたはＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ１がＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒｂが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−１０アルキル、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキルから選択される、請求項１または５記載の化合物。
  7. Ｒｂが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアリールである、請求項６記載の化合物。
  8. Ｒｂが、プロピル、イソプロピル、チアゾリル、フェニル、または４−Ｆフェニルである、請求項７記載の化合物。
  9. ｖが０であり；Ｒｂがチアゾリルであり；Ｚが酸素であり；Ｒ１０’が水素である、請求項８記載の化合物。
  10. Ｒ１’が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから選択される、請求項１または９記載の化合物。
  11. Ｒ１’が、各々独立して、フッ素、メチル、またはＣＦ３から選択される、請求項１０記載の化合物。
  12. ＸがＳ（Ｏ）ｍＲ２である、請求項１〜３または５いずれか１項記載の化合物。
  13. Ｘが（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である、請求項１〜３または５いずれか１項記載の化合物。
  14. Ｒ４およびＲ１４基が、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ＳＲ５；Ｓ（Ｏ）Ｒ５；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；非置換または置換アリール、またはアリールＣ１−４アルキル；非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロＣ１−４アルキル；非置換または置換ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルにより、１〜４回置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック含有基は、各々独立して、ハロゲン；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；アミノ、モノまたはジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣＦ３により、１〜２回置換されており；
    ここに、Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよく；
    Ｒｊは、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよい、請求項１３記載の化合物。
  15. Ｒ４およびＲ１４が、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから独立して選択される、請求項１４記載の化合物。
  16. Ｃ１−１０アルキルが、各々独立して、ＮＲ４’Ｒ１４’；ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；またはＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルにより、１回またはそれ以上置換されている、請求項１５記載の化合物。
  17. Ｘが（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４であり；Ｒ４およびＲ１４の１つが置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルであり、ヘテロアリール基が、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択される、請求項１４記載の化合物。
  18. ヘテロアリールＣ１−４アルキル基がイミダゾリルメチルであり；Ｒ４およびＲ１４の一方が水素であり；ｎ’が０である、請求項９または１５記載の化合物。
  19. Ｘが（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４の一方が、置換されていてもよい、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノ、テトラヒドロピロールＣ１−４アルキル、テトラヒドロピランＣ１−４アルキル、テトラヒドロフランＣ１−４アルキル、ピロリニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、イミダゾリニルＣ１−４アルキル、イミダゾリジニルＣ１−４アルキル、インドリニルＣ１−４アルキル、ピラゾリニルＣ１−４アルキル、ピラゾリジニルＣ１−４アルキル、ピペリジニルＣ１−４アルキル、ピペラジニルＣ１−４アルキル、およびモルホリノＣ１−４アルキルから選択されるヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基である、請求項１４記載の化合物。
  20. 置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基が、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピロリニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、ピペリジニルＣ１−４アルキル、ピペラジニルＣ１−４アルキル、およびモルホリノＣ１−４アルキルから選択される、請求項１９記載の化合物。
  21. Ｘが（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４が窒素と一緒になって環化して、置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択される環を形成する、請求項１４記載の化合物。
  22. Ｘが１，４’−ビピペリン−１’イルまたは４−メチル−１，４’−ビピペリン−１’イルである、請求項１４記載の化合物。
  23. 水素を除くＲ２’基が、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、独立して１〜４回置換されていてもよく；
    ここに、ＲｅおよびＲｅ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよい）から選択されるか；あるいは、ＲｅおよびＲｅ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選択され、これらの基は各々置換されていてもよく；
    ｎは０または１〜１０の整数である、請求項１または１３記載の化合物。
  24. Ｘが（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり；Ｒ２が置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であり；アルキルが、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’により置換されている、請求項２３記載の化合物。
  25. ＲｅおよびＲｅ’が、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択される、請求項２４記載の化合物。
  26. Ｘ基が、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、１−（メチルエチル）アミノ−プロピルアミノ、（１，１−ジメチルエチル）アミノプロピルアミノ、（１−メチルエチル）アミノエチルアミノ、２−（メチルアミノ）エチルアミノ、２−アミノエチル（メチル）アミノ、または２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノである、請求項１３記載の化合物。
  27. Ｒ２が、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１回またはそれ以上置換されていてもよく；
    ここに、Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選択され、これらの基は各々置換されていてもよく；
    ｎは０または１〜１０の整数である、請求項１記載の化合物。
  28. Ｒ２が、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである、請求項２７記載の化合物。
  29. Ｒ２が、ｔｈｅ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
  30. Ｘ１が酸素またはＮ（Ｒ１０）である、請求項２９記載の化合物。
  31. Ｒ２が（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり、少なくとも１つのＡ１、Ａ２またはＡ３が、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６により置換されており、ｑが１または２であり、ｑ’が０である、請求項２９記載の化合物。
  32. Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
  33. Ｒ３が、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１回またはそれ以上置換されていてもよく；
    ここに、Ｒ１６およびＲ２６は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ１６およびＲ２６は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換または置換の４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、
    Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選択され、これらの基は各々置換されていてもよく；
    ｎは０または１〜１０の整数である、請求項３２記載の化合物。
  34. 任意の置換基が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルから選択される、請求項３３記載の化合物。
  35. Ｒ３が、各々独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチル、またはトリフルオロメチルから１回またはそれ以上選択されるフェニルである、請求項３３または３４記載の化合物。
  36. Ｒ３が２，６−ジフルオロフェニルである、請求項１または３４記載の化合物。
  37. Ｒ３が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルにより、１〜４回置換されているアリール環であり；Ｒ１’が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから選択され；ｇが０または１であり；Ｒ１がＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；ｖが０であり；Ｒｂがチアゾリルであり；Ｚが酸素であり、Ｒ１０’が水素であり；Ｘが（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４であり；Ｒ４およびＲ１４の一方が、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルであり、Ｒ４およびＲ１４の他方が水素である、請求項１記載の化合物。
  38. Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルベンズアミド；
    ３−［２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−２−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
    ６−クロロ−Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−（４−ピペリジニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−６−クロロ−３−ピリジンカルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）ベンズアミド；
    ３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−｛［２−（プロピルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）ベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−メチルベンズアミド；
    ３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−チオフェンカルボキサミド；
    ３−［２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−３−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−３−イソキノリンカルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−２−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボキサミド
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−４−フルオロ−１−ナフタレンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−５−メチル−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］ベンズアミド；
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−２−（３−メチルフェニル）アセトアミド；
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−３，４−ジメチルベンズアミド；
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−３，５−ジヒドロキシ−４−メチルベンズアミド；
    ２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］アセトアミド；
    ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］アセトアミド；
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    ４−［（３−｛［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−２−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルフェニル］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］アセトアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    Ｎ−シクロペンチル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    Ｎ−シクロペンチル−３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    ３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルベンズアミド；
    ３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    ３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    Ｎ−シクロペンチル−３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    Ｎ−シクロブチル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロペンチル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−４−［２−メチル−５−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ヘプチル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；または
    その医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項１記載の化合物。
  39. Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
    ６−クロロ−Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−ピリジンカルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−｛３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルフェニル｝−３−ピリジンカルボキサミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−プロピル−ベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；または
    その医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項１記載の化合物。
  40. 式（Ｉ）または（Ｉａ）で示され、実施例のいずれか１つで定義される、請求項１記載の化合物。
  41. 有効量の請求項１記載の化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
  42. 静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経口吸入、直腸内、膣内または腹腔内投与用の、有効量の請求項１記載の化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
  43. 治療を必要とする哺乳動物における、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の予防を含む治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜４０いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
  44. ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／非開放性頭部損傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収｝、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再潅流傷害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍成長および転移、血管形成疾患、インフルエンザ誘発肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、または結膜炎である、請求項４３記載の方法。
  45. 治療を必要とする哺乳動物における、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜４０いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
  46. 治療を必要とする哺乳動物における、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜４０いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
  47. 治療を必要とする哺乳動物における、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性結腸炎の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜４０いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
  48. 治療を必要とするヒトにおける、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる普通感冒または呼吸器ウイルス感染症に伴う炎症の治療方法であって、該ヒトに、有効量の請求項１〜４０いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
  49. 呼吸器ウイルス感染症が、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、または副鼻腔炎を悪化させるか、あるいは呼吸器ウイルス感染症が、二次細菌感染症、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎に関連する請求項４８記載の方法。
  50. 治療を必要とする哺乳動物の炎症の治療方法であって、有効量の請求項１〜４０いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
  51. 式：
    Figure 2008534513
     ［式中：
    Ｇ１およびＧ２は、独立して、窒素であり；
    Ｇ３はＨ２であり；
    Ｇ４はＣＨであり；
    Ｒ１はＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
    Ｒ１’は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
    Ｒｂは、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１−１０アルキルであり；
    Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
    Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
    Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
    ＲｑおよびＲｑ’水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、これらの基はすべて置換されていてもよい）から独立して選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環はＯ／Ｎ／Ｓから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
    Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
    Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、
    ここに、水素を除くこれらの基は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１〜４回置換されていてもよく；または
    Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
    Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
    Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
    Ａ３は水素であるか、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ５は、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
    Ｒ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ９は、各々独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    ｇは、０、または１、２、３、または４を有する整数であり；
    ｎは、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
    ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
    ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
    ｑは、０または１〜１０の整数であり；
    ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
    ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
    ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
    ｓは、各々独立して、１、２もしくは３の整数から選択され；
    ｔは、２〜６の整数であり；
    Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
  52. 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項５１記載の化合物。
  53. 式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項５１記載の化合物。
  54. Ｒｂが、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−１０アルキルである、請求項５１〜５３いずれか１項記載の化合物。
  55. Ｒｂが、置換されていてもよいピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリルＣ１−４アルキル、オキサゾリルＣ１−４アルキル、チアゾリルＣ１−４アルキル、イソキサゾリルＣ１−４アルキル、イソチアゾリルＣ１−４アルキル、イミダゾリルＣ１−４アルキル、ピラゾリルＣ１−４アルキル、トリアゾリルＣ１−４アルキル、ピリダジニルＣ１−４アルキル、ピリミジニルＣ１−４アルキル、ピラジニルＣ１−４アルキル、ベンゾキサゾリルＣ１−４アルキル、ベンズイミダゾリルＣ１−４アルキル、またはベンゾチアゾリルＣ１−４アルキルである、請求項５４記載の化合物。
  56. Ｒｂが置換されていてもよいチアゾリルであり、ｖが０であり、Ｚが酸素であり、Ｒ１０’が水素である、請求項５１または５４記載の化合物。
  57. Ｒ１’が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから選択される、請求項５１または５４記載の化合物。
  58. Ｒ１’が、各々独立して、フッ素、メチル、またはＣＦ３から選択される、請求項５７記載の化合物。
  59. ＸがＳ（Ｏ）ｍＲ２である、請求項５１〜５３いずれか１項記載の化合物。
  60. Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）である、請求項５１〜５３いずれか１項記載の化合物。
  61. Ｒ４およびＲ１４基が、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ＳＲ５；Ｓ（Ｏ）Ｒ５；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；非置換または置換アリール、またはアリールＣ１−４アルキル；非置換または置換ヘテロアリールまたはへてろＣ１−４アルキル；非置換または置換ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルにより、１〜４回置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック含有基は、各々独立して、ハロゲン；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；アミノ、モノまたはジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣＦ３により、１〜２回置換されており；
    Ｒ４’およびＲ１４’が、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’が、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環を形成し、該環は酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒｊは、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基から選択され、水素を除くこれらの基は置換されていてもよい、請求項６０記載の化合物。
  62. Ｒ４およびＲ１４が、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルから独立して選択される、請求項６１記載の化合物。
  63. Ｃ１−１０アルキル、各々独立して、ＮＲ４’Ｒ１４’；ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；またはＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルにより、１回またはそれ以上置換されていてもよい、請求項６２記載の化合物。
  64. Ｘが（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４であり；Ｒ４およびＲ１４の一方が置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキルであり；ヘテロアリール基が、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択される、請求項６０記載の化合物。
  65. ヘテロアリールＣ１−４アルキル基が、イミダゾリルメチルであり；Ｒ４およびＲ１４の一方が水素であり；ｎが０である、請求項６４記載の化合物。
  66. Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４の一方が、置換されていてもよい、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノ、テトラヒドロピロールＣ１−４アルキル、テトラヒドロピランＣ１−４アルキル、テトラヒドロフランＣ１−４アルキル、ピロリニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、イミダゾリニルＣ１−４アルキル、イミダゾリジニルＣ１−４アルキル、インドリニルＣ１−４アルキル、ピラゾリニルＣ１−４アルキル、ピラゾリジニルＣ１−４アルキル、ピペリジニルＣ１−４アルキル、ピペラジニルＣ１−４アルキル、およびモルホリノＣ１−４アルキルから選択される、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基である、請求項６０記載の化合物。
  67. 置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基が、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピロリニルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、ピペリジニルＣ１−４アルキル、ピペラジニルＣ１−４アルキル、およびモルホリノＣ１−４アルキルから選択される、請求項６６記載の化合物。
  68. Ｘが（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４であり、Ｒ４およびＲ１４が、窒素と一緒になって環化して、置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択される環を形成する、請求項６０記載の化合物。
  69. Ｘが１，４’−ビピペリン−１’イルまたは４−メチル−１，４’−ビピペリン−１’イルである、請求項５１〜５３いずれか１項記載の化合物。
  70. Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）であり；Ｒ２’が置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であり；アルキルが、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’により置換されている、請求項６０記載の化合物。
  71. ＲｅおよびＲｅ’が、各々独立して、水素、または置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される、請求項７０記載の化合物。
  72. Ｘが、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピル（メチル）アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、１−（メチルエチル）アミノ−プロピルアミノ、（１，１−ジメチルエチル）アミノプロピルアミノ、（１−メチルエチル）アミノエチルアミノ、２−（メチルアミノ）エチルアミノ、２−アミノエチル（メチル）アミノ、または２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノである、請求項５１〜５３いずれか１項記載の化合物。
  73. Ｒ２が、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲｅＲｅ’Ｃ１−４アルキルＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｅＲｅ’、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１回またはそれ以上置換されていてもよく；
    ここに、Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選択され、これらの基は各々置換されていてもよく；
    ｎが０または１〜１０の整数である、請求項５１記載の化合物。
  74. Ｒ２が、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである、請求項７３記載の化合物。
  75. Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである、請求項５１〜５３いずれか１項記載の化合物。
  76. Ｒ３が、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１回またはそれ以上置換されていてもよく；
    ここに、Ｒ１６およびＲ２６は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいはＲ１６およびＲ２６は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換または置換の４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、
    Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル基から選択され、これらの基は各々置換されていてもよく；
    ｎが０または１〜１０の整数である、請求項７５記載の化合物。
  77. 任意の置換基が、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルから独立して選択される、請求項７６記載の化合物。
  78. Ｒ３が、各々独立して、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチル、またはトリフルオロメチルにより、１回またはそれ以上置換されているフェニル環である、請求項５１記載の化合物。
  79. Ｒ３が、フッ素またはメチルにより、１回またはそれ以上置換されているフェニル環である、請求項７８記載の化合物。
  80. Ｒ３が、２，６−ジフルオロフェニルである、請求項７９記載の化合物。
  81. Ｒ３が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルにより、１〜４回置換されているアリール環であり；Ｒ１’が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから選択され；ｇが０、１または２であり；ｖが０であり；Ｒｂがチアゾリルであり；Ｚが酸素であり、Ｒ１０’が水素である、請求項５１記載の化合物。
  82. ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−２−［（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−ｙｌベンズアミド；
    ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−｛８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−（８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］ベンズアミド；
    ３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル−Ｎ−（２−チエニル−メチル）ベンズアミド
    ３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−４−メチルベンズアミド；
    ３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−ｙｌベンズアミド；
    ４−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
    ３−［２−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；または
    その医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である、請求項５１記載の化合物。
  83. 有効量の請求項５１記載の化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
  84. 治療を必要とする哺乳動物における、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の予防を含む治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項５１〜８２いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
  85. ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／非開放性頭部損傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収｝、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再潅流傷害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍成長および転移、血管形成疾患、インフルエンザ誘発肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、または結膜炎である、請求項８４記載の方法。
  86. 治療を必要とする哺乳動物における、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項５１〜８２いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
  87. 治療を必要とする哺乳動物における、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項５１〜８２いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
  88. 治療を必要とする哺乳動物における、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性結腸炎の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項５１〜８２いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
  89. 治療を必要とする哺乳動物の炎症の治療方法であって、有効量の請求項５１〜８２いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
  90. 式：
    Figure 2008534513
     ［式中：
    Ｇ１およびＧ２は、独立して、窒素であり；
    Ｇ３はＣＨ２であり；
    Ｇ４はＣＨであり；
    Ｒ１は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり；
    Ｒ１’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から選択され；
    Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素以外のこれらの基は、すべて置換されていてもよく；
    Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２’、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）Ｒ２’、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎ’Ｎ（Ｒ２’）（Ｒ２’’）、またはＮ（Ｒ１０’）ＲｈＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｑＲｑ’であり；
    Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
    Ｒｈは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０’）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１０’）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
    ＲｑおよびＲｑ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲｑおよびＲｑ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；または
    Ｒ２は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ’Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
    Ｒ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ２’’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；または
    ここに、Ｒ２’’は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり；
    Ａ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
    Ａ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルであり；
    Ａ３は、水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、ＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    Ｒ５は、各々独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から選択され；
    Ｒ９’は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１１は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    Ｒ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から選択され、ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく；
    ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（ここに、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい）から独立して選択されるか；またはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
    ｇは、０または１、２、３、または４の整数であり；
    ｎ’は、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
    ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
    ｑは、０または１〜１０の整数であり；
    ｑ’は、０、または１〜６の整数であり；
    ｔは、２〜６の整数であり；
    ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
    ｖ’は、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
    Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択される］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
  91. 有効量の請求項９０記載の化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
  92. 治療を必要とする哺乳動物における、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の予防を含む治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項９０記載の化合物を投与することを含む方法。
  93. ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／非開放性頭部損傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収｝、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再潅流傷害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍成長および転移、血管形成疾患、インフルエンザ誘発肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、または結膜炎である、請求項９２記載の方法。
  94. 治療を必要とする哺乳動物の炎症の治療方法であって、有効量の請求項９０記載の化合物を投与することを含む方法。
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