JP2000503302A - 新規置換イミダゾール化合物 - Google Patents

新規置換イミダゾール化合物

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JP2000503302A JP9525452A JP52545297A JP2000503302A JP 2000503302 A JP2000503302 A JP 2000503302A JP 9525452 A JP9525452 A JP 9525452A JP 52545297 A JP52545297 A JP 52545297A JP 2000503302 A JP2000503302 A JP 2000503302A
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ボーム，ジェフリー・シー
リー，デニス
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Abstract

(57)【要約】 新規１，４，５−置換イミダゾール化合物およびサイトカイン阻害剤として治療において用いる組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 新規置換イミダゾール化合物 本発明は、新規な一群のイミダゾール化合物、その製法、そのサイトカイン介 在疾患の治療における使用、およびかかる療法において用いるための医薬組成物 に関する。 発明の背景 インターロイキン−１（IL−１）および腫瘍壊死因子（TNF）は単球またはマ クロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。IL−1は 免疫調整および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えられる種 々の生物学的活性を媒介することが立証されている［Dinare1loら、Rev．Infect .Disease、6、51（1984）を参照のこと]。IL−1の無数にある公知の生物学的活 性として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱、プロスタグランジンまたはコラゲナ ーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期タンパク質の誘発および血漿中鉄濃度 の抑制が挙げられる。 過度または未調整のIL−1産生が疾患の悪化および／または発病に関与する多 くの病態がある。例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および ／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応または炎症性 腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態；結核、アテローム硬化症、筋変性 、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷 性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。最新の証拠はまた、IL− 1活性を糖尿病および膵臓β細胞に関連付けている。 Dinarelloは、J．Clinical Immunology、５（5）287-297（1985）において、I L−1に帰因する生物学的活性を報告している。これらの効果のうちいくつかは、 IL−1の間接的効果であるとして別の者が記載していることに注目すべきである 。 過度または未調整のTNF産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形 性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内 毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、 脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流傷 害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症 による発熱および筋肉痛、感染または悪性に対して二次的なカヘキシー、後天性 免疫不全症候群（AIDS）に対して二次的なカヘキシー、AIDS、ARC(AIDS関連コン プレックス)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または 熱病を含む多くの疾患の媒介または悪化に関与する。 AIDSはＴリンパ球がヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染する結果生じる。少 なくとも３種のHIV、即ちHIV−1、HIV−2およびHIV−3が確認されている。HIV感 染の結果、T−細胞介在免疫作用が損なわれ、感染した個体は重度の日和見感染 および／または異常な腫瘍を呈する。HIVがＴリンパ球中に侵入するにはＴリン パ球が活性化している必要がある。HIV−1、HIV−2などの他のウイルスはＴ細胞 活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウイルスタンパク質発現および／ま たは複製はこのようなＴ細胞活性化により媒介または維持される。活性化された Ｔリンパ球がHIVに一旦感染すると、HIV遺伝子を発現させ、および／またはHIV を複製するために、Ｔリンパ球は活性化状態を維持し続けなければならない。モ ノカイン、特にTNFはＴリンパ球活性化を維持するために一役買うことにより活 性化Ｔ細胞介在HIVタンパク質発現および／またはウイルス複製に関与する。し たがって、HIVに感染した個体において、モノカイン、特にTNFの産生を阻害する などのモノカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の維持を制限することを助け、そ れによりHIV感染性の未感染細胞への進行が減少し、その結果HIV感染により起こ る免疫機能不全の進行が遅延または消失する。単球、マクロファージ、ならびに クップファー細胞および神経膠細胞などの関連細胞もまたHIV感染の維持に関与 する。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複 製のレベルは該細胞の活性化状態に依存する。TNFなどのモノカインは単球およ び／またはマクロファージにおいてHIV複製を活性化することが立証されている[ Poliら、Proc．Natl．Acad．Sci.、87：782−784（1990）を参照のこと]。した がって、モノカイン産生または活性化の阻害はＴ細胞について述べたように HIV進行を制限する助けとなる。 TNFはまた、記載したと同様の理由により、サイトメガロウイルス(CMV)、イン フルエンザウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染と種々の役 割にて関与している。 インターロイキン−８（IL−8）は１９８７年に初めて同定され特質化された 化学走性因子である。IL−8は単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケラチノ サイトを含む数種の細胞により産生される。その内皮細胞からの産生は、IL−1 、TNFまたはリポ多糖類（LPS）により誘発される。ヒトIL−8はマウス、モルモ ット、ラットおよびウサギの好中球に作用することがわかっている。IL−8には 多くの異なる名称が付されている。例えば、好中球誘引物質／活性化タンパク質 −１(NAP−１)、単球由来好中球化学走性因子(MDNCF)、好中球活性化因子（NAF ）およびＴ細胞リンパ球化学走性因子などである。 IL−8はインビトロでの種々の機能を刺激する。IL−8は、好中球、Ｔリンパ球 および好塩基球に対する化学誘引性を有することが明らかにされている。加えて 、該物質は正常およびアトピーの両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放 出、ならびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸器系バーストを誘発す る。IL−8はさらに、新たなタンパク質を合成することなく、好中球上でMac−１ （CD11b／CD18）の表面発現を増加させることがわかっており、これが原因で好 中球の血管内皮細胞への付着が増加しているかもしれない。多くの疾患が塊状の 好中球浸潤により特徴付けられる。IL−8産生の増加に伴う症状（好中球の炎症 部位への走化性に関与している）はIL−8産生を抑制する化合物により好転する 。 IL−1およびTNFは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカ インならびにサイトカイン由来の他の白血球は広範囲の病態および症状の重要か つ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これらの病 態の多くを制御、軽減ならびに緩和するのに有用である。 この分野において、治療用に、サイトカイン抑制抗炎症薬、すなわち、IL−1 、IL−6、IL−8およびTNFなどのサイトカインの阻害能を有する化合物が必要と されている。 発明の要約 本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物と医薬上許容さ れる希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物に関する。 本発明はまた、これを必要とする哺乳動物におけるCSBP／RK／p38キナーゼ介 在疾患の治療法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するこ とからなる方法に関する。 本発明はまた、これを必要とする哺乳動物におけるサイトカインの阻害方法お よびサイトカイン介在疾患の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ） の化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるIL−1産生の阻 害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからな る方法に関する。 本発明は、より詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるIL−8産生の阻 害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからな る方法に関する。 本発明は、より詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるTNF産生の阻害 方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる 方法に関する。 したがって、本発明は、式： ［式中、 R1は、Y−Raで置換され、かつC1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4 アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ 、モノおよびジ−C1-6アルキル置換アミノ、N(R10)C(O)RbまたはNHRaから選択さ れる付加的な独立した置換基で置換されていてもよい４−ピリジル、ピリミジニ ル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン−４−イル、１−イミダゾリルまた は１−ベンズイミダゾリル環であり； Ｙは酸素または硫黄であり； R4は、１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト−１− イルまたはナフト−２−イルあるいはヘテロアリールであって、その置換基は、 各々、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６− ナフト−２−イルの置換基については、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(Z)NR7R17 、−C(Z)OR16、−(CR10R20)vCOR12、−SR5、−SOR5、−OR12、ハロ−置換C1-4 アルキル、C1-4アルキル、−ZC(Z)R12、−NR10C(Z)R16または−(CR10R20)vNR10R20 から、他の位置の置換については、ハロゲン、シアノ、−C(Z)NR13R14、−C(Z )OR3、−(CR10R20)m"COR3、−S(O)mR3、−OR3、ハロ−置換C1-4アルキル、−C1- 4 アルキル、−(CR10R20)m"NR10C(Z)R3、−NR10S(O)m'R8、−NR10S(O)m'NR7R17、 −ZC(Z)R3または−(CR10R20)m"NR13R14から独立して選択され； ｖは０、または１または２の整数であり； ｍは０、または１または２の整数であり； ｍ’は１または２の整数であり； ｍ”は０、または１ないし５の整数であり； R2は、(CR10R20)n'OR9、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル 、C1-10アルキル、ハロ置換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル 、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10アルキル、C5-7シクロアルケ ニル、C5-7アルケニル-C1-10アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O )mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14、(CR10R20)nNO2、(CR10R20)n CN、(CR10R20)n'SO2R18、(CR10R20)nS(O)m'NR13R14、(CR10R20)nC(Z)R11、(CR1 0 R20)nOC(Z)R11、(CR10R20)nC(Z)0R11、(CR10R20)nC(Z)NR13R14、(CR10R20)nC(Z )NR11OR9、(CR10R20)nNR10C(Z)R11、(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14、(CR10R20)nN( OR6)C(Z)-NR13R14、(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11、(CR10R20)nC(=NOR6)R11、(CR10R20 )nNR10C(=NR19)NR13R14、(CR10R20)nOC(Z)NR13R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14 、(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、５−(R18)−１,２,４−オキサジアゾール−３− イルまたは ４−(R12)−５−(R18R19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３ −イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア リールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリッ クおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく； ｎは１ないし１０の整数であり； ｎ’は０または１ないし１０の整数であり； Ｚは酸素または硫黄であり； Raはアリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリ ルC1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキルであり、ここに その各々は置換されていてもよく； Rbは水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アル キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたは ヘテロサイクリルC1-4アルキルであり； R3は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキルまたはR8であり； R5は水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニルまたはNR7R17であ って、−SR5が−SNR7R17であり、−SOR5が−SOHである場合を除く； R6は水素、医薬上許容されるカチオン、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル 、アリール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-4アル キル、ヘテロサイクリル、アロイルまたはC1-10アルカノイルであり； R7およびR17は、各々、独立して、水素またはC1-4アルキルから選択されるか 、あるいはR7およびR17はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、硫 黄またはNR15から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし ７員のヘテロサイクリック環を形成し； R8は、C1-10アルキル、ハロ−置換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10ア ルキニル、C3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、アリールC1 -10 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、(CR10R20)nOR11 、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14であり、こ こにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー ルアルキルは置換されていてもよく； R9は水素、−C(Z)R11、置換されていてもよいC1-10アルキル、S(O)2R18、置換 されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アルキル であり； R10およびR20は、各々、独立して、水素またはC1-4アルキルから選択され； R11は水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロ サイクリルC1-10アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール またはヘテロアリールC1-10アルキルであり； R12は水素またはR16であり； R13およびR14は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいC1-4アルキル 、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4ア ルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、酸 素、硫黄またはNR9から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； R15はR10またはC(Z)−C1-4アルキルであり； R16はC1-4アルキル、ハロ−置換C1-4アルキルまたはC3-7シクロアルキルであ り； R18はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ア リールC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−C1-10アルキル、 ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1-10アルキルであり；および R19は水素、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキルまたはアリールを意 味する] で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 発明の詳細な記載 式（Ｉ）において、適当なR1は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノ リル、６−イソキノリニル、４−キナゾリニル、１−イミダゾリルおよび１−ベ ンズイミダゾリルであり、なかでも４−ピリジル、４−ピリミジニルおよび４− キノリルが好ましい。４−ピリミジニルまたは４−ピリジル基がより好ましく、 ４−ピリミジニル環がもっとも好ましい。 R1基は−Y-Ra基で置換されており、ここでＹは酸素または硫黄であり、Raはア リール、アリールC1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックC1-6 アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1-6アルキルであり、ここにそ のRa基は、各々、以下のように置換されていてもよく； Raがアリールである場合、フェニルまたはナフチルであることが好ましい。Ra がアリールアルキルである場合、ベンジルまたはナフチルメチルであることが好 ましい。Raがヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアルキル基である場 合、そのヘテロサイクリック部は、ピロリジニル、ピペリジン、モルホリノ、テ トラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピランスルフ ィニル、テトラヒドロチオピランスルホニル、ピロリジニル、インドールまたは ピペロニル環であることが好ましい。本明細書のヘテロサイクリック環はトリプ タミン環のように不飽和を有していてもよい。 Raが以下のようにヘテロアリール環である場合、その環はピリジンまたはテト ラゾール環であることが好ましい。 Raのアリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロアリール環は、ハロゲン；C1 -4 アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル ；ハロ置換アルキル、例えばCF3；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換C1-4アルキル；C1-4 アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；S(O)mアルキルおよびS(O)mア リール（ｍは０、１または２である）；C(O)OR11、例えばC(O)C1-4アルキルまた はC(O)OH基；C(O)R11；−OC(O)Rc；−O−(CH2)s−O−、例えばケタールまたはジ オキシアルキレン架橋；アミノ；モノ−およびジ−C1-6アルキル置換アミノ；− N(R10)C(0)Rb；−C(0)NR10R20；シアノ、ニトロまたはN−ヘテロサイクリル環（ 該環は５ないし７個の環原子を有し、酸素、硫黄またはNR15より選択される付加 的なヘテロ原子を含有していてもよい）；アリール、例えばフェニル；置換され ていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチル；アリールオ キシ、例えばフェノキシ；またはアリールアルキルオキシ、例えばベンジルオキ シで１回またはそれ以上の回数、好ましくは１ないし３回、独立して置換されて いても よい。 Rbは、適当には、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリ ールC1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-4アルキル、ヘテロサイ クリルまたはヘテロサイクリルC1-4アルキル基であり；そのすべてが以下のよう に置換されていてもよい。 Rcは、適当には、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1 -4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルC1-4アルキル基であり；そのすべてが以下のように置換 されていてもよい。 適当なRa基は、限定されるものではないが、ベンジル、ハロ置換ベンジル、ナ フチルメチル、フェニル、ハロ置換フェニル、アミノカルボニルフェニル、アル キルフェニル、シアノフェニル、アルキルチオフェニル、ヒドロキシフェニル、 アルコキシフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、フェニル フェニル、メチレンジオキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルス ルホニルフェニル、テトラゾール、メチルテトラゾリル、モルホリノプロピル、 ピペロニル、ピペリジン−４−イル、アルキル置換ピペリジン、例えば１−メチ ルピペリジンまたは２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イルを包含す る。 R1基は、付加的に、１またはそれ以上の回数、独立して、C1-4アルキル、ハロ 、0H、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、CH2OR1 2 、アミノ、モノおよびジ−C1-6アルキル置換アミノ、N(R10)C(O)Rb、NHRaまた はN−ヘテロサイクリル環（該環は５ないし７個の環原子を有し、所望により酸 素、硫黄またはNR15から選択される付加的なヘテロ原子を含んでもよい）で置換 されていてもよい。 付加的なR1の任意の置換基がN(R10)C(O)Rbである場合、Rbは、好ましくは、C1 -6 アルキルであり；R10は、好ましくは水素である。Rb基、特にC1-6アルキル基 は、好ましくは１ないし３回置換されていてもよく、好ましくはハロゲン、例え ばトリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルのようにフッ素で置換されてい てもよい。 ４−ピリジル誘導体の場合、YRaでのR1置換基の好ましい環置換は２−位であ り、４−ピリミジニル環での好ましい環置換も２−位である。 適当には、R4はフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、あるい はヘテロアリールであり、所望により１または２個の置換基で置換されていても よい。より好ましくは、R4はフェニルまたはナフチル環である。R4が４−フェニ ル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６-ナフト−２−イル 基である場合、R4の適当な置換基は、各々、独立して、ハロゲン、−SR5、−SOR5 、−OR12、CF3または−(CR10R20)vNR10R20から選択される１または２個の置換 基であり、これらの環で他の位置で置換されている場合、好ましい置換基は、ハ ロゲン、−S(O)mR3、−OR3、CF3、−(CR10R20)m"NR13R14、−NR10C(Z)R3および −NR10S(O)m'R8である。フェニルおよびナフト−１−イルの４−位およびナフト −２−イルの５−位での好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロおよびクロ ロ、および−SR5および−SOR5(ここに、R5は好ましくはC1-2アルキル、より好ま しくはメチルである)を包含し;このうちフルオロおよびクロロがより好ましく、 最も好ましいのはフルオロである。フェニルおよびナフト−１−イル環の３-位 での好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロ；−OR3、特にC1- 4 アルコキシ；CF3、NR10R20、例えばアミノ；−NR10C(Z)R8、特に−NHC0(C1-10 アルキル)；−NR10S(O)m'R8、特に−NHSO2(C1-10アルキル)；ならびに−SR3およ び−SOR3（ここに、R3は好ましくはC1-2アルキル、より好ましくはメチルである ）を包含する。フェニル環が二置換である場合、好ましくはこれは２個の独立し たハロゲン基、例えばフルオロおよびクロロであり、好ましくはジクロロであり 、より好ましくは３,４−位においてである。−OR3および−ZC(Z)R3基の両方が ３−位にある場合、好ましくはR3として水素を挙げることもできる。 好ましくは、R4基は、非置換または置換フェニル基である。より好ましくは、 R4はフェニルまたは４−位がフルオロで置換されているか、および／または３− 位がフルオロ、クロロ、C1-4アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセトア ミドで置換されているフェニルであるか、またはR4は３,４−位が独立してクロ ロまたはフルオロ、より好ましくはクロロで二置換されているフェニルである。 最も好ましくは、R4は４−フルオロフェニルである。 式（Ｉ）において、Ｚは酸素または硫黄、好ましくは酸素である。 適当には、R2は、(CR10R20)n'OR9、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-1 0 アルキル、C1-10アルキル、ハロ置換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10 アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10アルキル、C5-7シ クロアルケニル、C5-7アルケニルC1-10アルキル、アリール、アリールC1-10アル キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10 R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14、(CR10R20)nNO2、( CR10R20)nCN、(CR10R20)n'SO2R18、(CR10R20)nS(O)m'NR13R14、(CR10R20)nC(Z)R11 、(CR10R20)nOC(Z)R11、(CR10R20)nC(Z)OR11、(CR10R20)nC(Z)NR13R14、(CR10 R20)nC(Z)NR11OR9、(CR10R20)nNR10C(Z)R11、(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14、(CR1 0 R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14、(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11、(CR10R20)nC(=N0R6)R11 、(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14、(CR10R20)nOC(Z)NR13R14、(CR10R20)nNR10C (Z)NR13R14、(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、５−(R18)−１,２,４−オキサジアゾー ル−３−イルまたは４−(R12)−５−(R18R19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オ キサジアゾール−３−イルであり、ここにシクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル 、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されていても よい。 適当には、ｎは１ないし１０の数であり、ｍは０または１もしくは２の整数で あり、ｎ’は０または１ないし１０の数であり、ｍ’は１または２である。好ま しくは、ｎは１ないし４である。 好ましくは、R2は、置換されていてもよいヘテロサイクリル環、置換されてい てもよいヘテロサイクリルC1-10アルキル、置換されていてもよいC1-10アルキル 、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、置換されていてもよいC3-7シクロ アルキルC1-10アルキル、(CR10R20)nC(Z)OR11基、(CR10R20)nNR13R14、(CR10R20 )nNHS(O)2R18、(CR10R20)nS(O)mR18、置換されていてもよいアリール、置換され ていてもよいアリールC1-10アルキル、(CR10R20)n0R11、(CR10R20)nC(Z)R11また は(CR10R20)nC(=NOR6)R11基である。 さらに好ましくは、R2は、置換されていてもよいヘテロサイクリル環、置換さ れていてもよいヘテロサイクリルC1-10アルキル、置換されていてもよいアリー ル、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、置換されていてもよいC3-7シク ロアルキルC1-10アルキル、(CR10R20)nNR13R14または(CR10R20)nC(Z)OR11基であ る。 R2が置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、該環は、好ましくは 、モルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニル基である。該環が置換されてい てもよいならば、置換基は、ピペリジニル基またはピロール基の遊離窒素に、ま たは該環その物に直接結合してもよい。該環はピペリジンまたはピロールである ことが好ましく、ピペリジンであることがより好ましい。ヘテロサイクリル環は 、１ないし４回、独立して、ハロゲン；C1-4アルキル；アリール、例えばフェニ ル；アリールアルキル、例えばベンジル（ここに、アリールまたはアリールアル キル基その物が（以下に示すように）置換されていてもよく）；C(O)OR11、例え ばC(O)C1-4アルキルまたはC(O)OH基；C(O)H；C(O)C1-4アルキル、ヒドロキシ置 換C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、S(O)mC1-4アルキル(ここに、ｍは０、１ま たは２である)、NR10R20（ここに、R10およびR20は、独立して、水素またはC1-4 アルキルである）で置換されていてもよい。 環がピペリジンである場合、該環は４−位でイミダゾールに結合し、置換基が 利用可能な窒素上にあることが好ましい。すなわち、１−ホルミル−４−ピペリ ジン、１−ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エト キシカルボニル−４−ピペリジンである。環がアルキル基で置換されており、そ の環が４−位で結合している場合、それは２−または６−位で、あるいは２,２, ６,６−テトラメチル−４−ピペリジンのようにその両方の位置で置換されてい ることが好ましい。同様に、環がピロールである場合、該環はイミダゾールに３ −位で結合し、その置換基はすべて利用可能な窒素に直接結合している。 R2が置換されていてもよいヘテロサイクリルC1-10アルキル基である場合、該 環はモルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニル基であるのが好ましい。好ま しくは、このアルキル基は、炭素数１ないし４、より好ましくは３または４、最 も好ましくはプロピル基のように３である。好ましいヘテロサイクリックアルキ ル基として、限定されるものではないが、モルホリノエチル、モルホリノプロピ ルおよびピペリジニルプロピル基が挙げられる。ヘテロサイクリック環もまた、 ヘテロサイクリルの直接結合について前記したと同様に置換されていてもよい。 R2が置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、または置換されていてもよい C3-7シクロアルキルC1-10アルキルである場合、シクロアルキル基は、好ましく は、C4またはC6環、最も好ましくはC6環であり、該環は置換されていてもよい。 シクロアルキル環は、１ないし３回独立して、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、 臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；C1-10アルコキシ、例えばメトキシまたはエト キシ；S(O)mアルキル(ここにｍは０、１または２である)、例えばメチルチオ、 メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；S(O)mアリール；シアノ、ニトロ 、アミノ、モノおよびジ置換アミノ、例えばNR7R17基［ここにR7およびR17は式 （Ｉ）における記載と同じであるか；またはR7R17はそれらが結合する窒素と一 緒に環化して、酸素、硫黄またはNR15（ここに、R15は式（Ｉ）における記載と 同じ）から選択される付加的なヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成 する］；(NR10)C(O)Ｘ1（ここに、R10は式（Ｉ）における記載と同じ、Ｘ1はC1- 4 アルキル、アリールまたはアリールC1-4アルキルである）；N(R10)C(O)アリー ル；C1-10アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ −ブチル；置換されていてもよいアルキル[ここに置換基はハロゲン(例えばCF3) 、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノおよびジ置換アミノ、例えばNR7R17 基、S(O)mアルキルおよびS(O)mアリール(ここに、ｍは０、１または２である) ]；置換されていてもよいアルキレン、例えばエチレンまたはプロピレン；置換 されていてもよいアルキン、例えばエチン；C(O)OR11(ここに、R11は式（Ｉ）に おける記載と同じ)、例えば遊離酸またはメチルエステル誘導体；Re基；−C(O)H ；＝O；＝N−OR11；−N(H)−OH（または窒素またはオキシム基上のその置換アル キルまたはアリール誘導体）；−N(ORd)−C(O)−Rf；置換されていてもよいアリ ール、例えばフェニル；置換されていてもよいアリールC1-4アルキル、例えばベ ンジルまたはフェネチル；置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテ ロサイクリックC1-4アルキル、さらにはこれらのアリール、アリールアル キル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は、１ないし２ 回、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルコキシ、S(O)mアルキル、シアノ、ニトロ 、アミノ、モノおよびジ置換アミノ、例えばNR7R17基、アルキル、ハロ置換アル キルにより置換されていてもよい。 適当には、Rdは水素、医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはC1-10アル カノイル基である。 適当には、Reは、式：−O−(CH2)s−O−（ここに、ｓは１ないし３であり、好 ましくはｓは２であって、１,３−ジオキシエチレン基を形成する）の１,３−ジ オキシアルキレン基、またはケタール官能基導入基である。適当には、RfはNR21 R22；アルキル1-6；ハロ置換アルキル1-6；ヒドロキシ置換アルキル1-6；アルケ ニル2-6；ハロゲン、アルキル1-6、ハロ置換アルキル1-6、ヒドロキシまたはア ルコキシ1-6で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。 適当には、R21はＨまたはアルキル1-6である。 適当には、R22は水素、アルキル1-6、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、 ハロゲンまたはヒドロキシルにより置換されたアルキル、またはハロ、シアノ、 アルキル1-12、アルコキシ1-6、ハロ置換アルキル1-6、アルキルチオ、アルキル スルホニルまたはアルキルスルフィニルからなる群より選択された１つにより置 換されたフェニルであるか、またはR21およびR22はこれらが結合している窒素と 一緒になって５ないし７員環を形成し、ここに環原子は、酸素、硫黄または窒素 から選択されるヘテロ原子により所望により置換されていてもよい。環は飽和で あるかまたは１以上の不飽和結合を含有していてもよい。好ましくは、RfはNR21 R22であり、より好ましくはR21およびR22は共に水素である。 R2シクロアルキル基がNR7R17基またはNR7R17C1-10アルキル基で置換されてお り、R7およびR17が式（Ｉ）の記載と同じである場合、置換基はアミノ、アミノ アルキル、または置換されていてもよいピロリジニル基であることが好ましい。 シクロアルキル基上の好ましい環置換は、例えばC6環の４−位でなされる。 シクロアルキル環が二置換されている場合、これは好ましくは： ［式中、R1'およびR2'は、独立して、R2について前記した任意の置換基である］ におけるように４−位でジ置換されている。好ましくは、R1'およびR2'は水素、 ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルキニル、アリ ール、アリールアルキル、NR7R17およびN(R10)C(O)R11である。適当には、アル キルは、C1-4アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル；NR7R17およ びNR7R17アルキルは、例えばアミノ、メチルアミノ、アミノメチル、アミノエチ ル；置換アルキルは、例えばシアノメチル、シアノエチル、ニトロエチル、ピロ リジニル；アリールは、例えばフェニル；アリールアルキルは、例えばベンジル ；置換されていてもよいアルキンは、例えばエチンまたはプロピニル；またはR1 ' およびR2'は一緒になってケト官能基である。 R2が(CR10R20)nNR13R14である場合、R13およびR14は式（Ｉ）の記載と同じで ある、すなわち、R13およびR14は、各々、独立して、水素、置換されていてもよ いC1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいア リール−C1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一 緒になって、酸素、硫黄またはNR9から選択される付加的なヘテロ原子を含有し ていてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成する。ある場合には、 適当なR2可変基でもある前記したヘテロサイクリックC1-10アルキル基と同じ基 を形成することができることが理解されよう。好ましくは、R13およびR14は、独 立して、水素、C1-4アルキル、好ましくはメチル、またはベンジルである。ｎな る記号は、好ましくは１ないし４、より好ましくは３または４、最も好ましくは ３であり、例えばプロピル基である。好ましい基として、限定されるものではな いが、アミノプロピル、(N−メチル−N−ベンジル)アミノプロピル、(N−フェニ ルメチル)アミノ−１−プロピルまたはジエチルアミノプロピルが挙げられる。 R2が(CR10R20)nC(Z)OR11基である場合、R11は適当には水素、C1-4アルキル、 特に メチルである。ｎなる数は、好ましくは１ないし４、より好ましくはエチルまた はプロピル基のような、２または３である。好ましい基として、限定されるもの ではないが、カルボキシメチル−１−ブチル、カルボキシ−１−プロピルまたは ２−アセトキシエチルが挙げられる。 R2が(CR10R20)nS(O)mR18基である場合、ｍは０，１または２であり、R18は、 好ましくはアリール、特にフェニル、またはC1-10アルキル、特にメチルである 。ｎなる数は、好ましくは１ないし４、より好ましくは、エチルまたはプロピル 基のような、２または３である。 R2が(CR10R20)nOR11基である場合、R11は適当には水素、アリール、特にフェ ニル、またはC1-10アルキル、特にメチルまたはエチルである。ｎなる数は、好 ましくは１ないし４、より好ましくはエチルまたはプロピル基のような、２また は３である。 R2が(CR10R20)nNHS(O)2R18基である場合、R18は適当にはアルキル、特にメチ ルである。ｎなる数は、好ましくは１ないし４、より好ましくはエチルまたはプ ロピル基のような、２または３である。 R2が置換されていてもよいアリールである場合、該アリールは好ましくはフェ ニルである。アリール環は、所望により、１またはそれ以上の回数、好ましくは C1-4アルキル、ハロゲン、特にフッ素または塩素、(CR10R20)tOR11、(CR10R20)t NR10R20、特にアミノまたはモノ−もしくはジーアルキルアミノ；(CR10R20)tS(O )mR18（ここに、ｍは０，１または２であり、ｔは０あるいは１ないし４の整数 である）；SH−、(CR10R20)nNR13R14、NR10C(Z)R3（例えば、NHCO(C1-10アルキ ル)）;NR10S(O)mR8(例えば、NHSO2(C1-10アルキル))から独立して選択される、 １または２個の置換基により置換されていてもよい。好ましくは、フェニルは３ または４−位にて(CR10R20)tS(O)mR18で置換されており、R18は、好ましくはC1- 10 アルキル、特にメチルである。 R2が置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基で ある場合、該環は、所望により、１またはそれ以上の回数、好ましくはC1-4アル キル、ハロゲン、特にフッ素または塩素、(CR10R20)tOR11、(CR10R20)tNR10R20 、特に アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ；(CR10R20)tS(O)mR18（ここに 、ｍは０，１または２であり、ｔは０あるいは１ないし４の整数である）；SH、 (CR10R20)nNR13R14、NR10C(Z)R3(例えば、NHC0(C1-10アルキル))；NR10S(O)mR8 （例えば、NHSO2(C1-10アルキル)）により独立して選択される、１または２個の 置換基により置換されていてもよい。 当業者であれば、R2が(CR10R20)nOC(Z)R11または(CR10R20)nOC(Z)NR13R14基あ るいは同様に置換された基である場合、安定した化合物を合成するのに、ｎが、 好ましくは最低２であることが容易にわかるであろう。 好ましくは、R2はC1-4アルキル（分岐および非分岐状）、特にメチル、メチル チオプロピル、メチルスルフィニルプロピル、アミノプロピル、N−メチル−N− ベンジルアミノプロピル基、ジエチルアミノプロピル、シクロプロピルメチル、 モルホリニルブチル、モルホリニルプロピル、モルホリニルエチル、ピペリジン または置換ピペリジンである。より好ましくは、R2はメチル、イソプロピル、ブ チル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、メチルチオプロピルまたはメチルスルフィニル プロピル、モルホリノプロピル、モルホリニルブチル、ハロゲン置換のフェニル 、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル基などのチオアルキ ルまたはスルフィニルアルキル；ピペリジニル、１−ホルミル−４−ピペリジン 、１−ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジンまたは１−エト キシカルボニル−４−ピペリジンである。 置換基としてアルケニルまたはアルキニル基のあるいずれの場合においても、 その不飽和結合、すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合は、例えばOR3の、 あるいはある種のR2基の窒素、酸素または硫黄部に直接結合していないことが好 ましい。 本明細書において用いる場合、「置換されていてもよい」とは、特記しない限 り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ 置換C1-10アルキル；メトキシまたはエトキシなどのC1-10アルコキシ；S(O)mア ルキル（ここに、ｍは０、１または２である）、例えばメチルチオ、メチルスル フィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、モノおよびジ置換アミノ、例えば、 NR7R17基を意味するか；または、R7R17がこれらが結合している窒素と一緒にな って環化して、O／N／Sから選択される付加的なヘテロ原子を含んでもよい５な いし７員環を形成してもよく；C1-10アルキル、C3-7シクロアルキルまたはC3-7 シクロアルキルC1-10アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換C1-10アルキル 、例えばCF2CF2HまたはCF3；ハロ置換C1-10アルコキシ；置換されていてもよい アリール、例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例 えばベンジルまたはフェネチル（ここにこれらのアリール基は１ないし２回ハロ ゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；C1-10アルコキシ；S(O)mアルキル ；アミノ、モノおよびジ置換アミノ、例えばNR7R17基；アルキル、またはCF3で 置換されていてもよい）を意味する。 適当な医薬上許容される塩は当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸、 硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリ チル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を包 含する。加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はまた、例えば置換基 がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンで形成されていてもよい 。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ 土類、アンモニウムおよび第四級アンモニウムカチオンが包含される。 以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する： ・「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン：塩素、フッ素、臭素およびヨウ 素を包含する。 ・「C1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が限定されていない場合、 炭素数１〜１０の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ｎ− ペンチルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルキル」なる用語は、本明細書において用いた場合、好ましくは ３ないし８個の炭素原子を有する環状基を意味し、シクロプロピル、シクロペン チ ル、シクロヘキシルなどを包含するがこれに限定されない。 ・「シクロアルケニル」なる用語は、本明細書において用いた場合、好ましく は５ないし８個の炭素原子を有する、少なくとも１個の結合を有する環状基を意 味し、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含するが、これに限定され ない。 ・「アルケニル」なる用語は、本明細書において用いた場合、あらゆる場合に おいて、鎖長が限定されない限り２ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または 分枝鎖基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル− １−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定さ れない。 ・「アリール」はフェニルおよびナフチルを意味する。 ・「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」または「 ヘテロアリールアルキル」などの組合せにおいて）は、限定されるものではない が、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キ ナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾー ル、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールなど の、１個またはそれ以上の環が、N、OまたはSからなる群から選択される１個ま たはそれ以上のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香族環系を意味する。 ・「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」 などの組合せにおいて）は、限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジ ン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンなどの 、１個またはそれ以上の環が、N、OまたはSからなる群より選択される１個また はそれ以上のヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員の 環系を意味する。 「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリッ クアルキル」なる用語は、本明細書において用いる場合、特記しない限り、前記 したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した前記のC1 -4 アルキルを意味する。 ・「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドS(O)、「チオ」なる用 語はスルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は完全に酸化されたS(O)2基 を意味する。 ・「アロイル」はC(O)Ａｒを意味する(ここに、Ａｒはフェニル、ナフチル、 または前記したようなアリールアルキル誘導体であって、このような基はベンジ ルおよびフェネチルを包含するが、これに限定されない)。 ・「アルカノイル」はC(O)C1-10アルキルを意味する(ここに、アルキルは前記 したとおりである)。 本発明の目的として、R1またはR2のついての「核」となる４−ピリミジニル基 は、式： をいう。 本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有し、ラセミまたは光 学活性な形態で存在しうる。これらの化合物はすべて本発明の範囲内に含まれる 。 式（Ｉ）の化合物の例として、以下のものが挙げられる； 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシピリミジン-4-イ ル)イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシ-4-ピリジニル) イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メトキシフェノキシ)-4- ピリジニル]イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)-4- ピリジニル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メトキシフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フルオロフェノキシ) ピリミジン-4-イル]-イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-アミノカルボニルフ ェノキシ)ピリミジン-4-イル]-イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-エチルフェノキシ)ピ リミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-ベンジルオキシフェ ノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-シアノフェノキシ)ピ リミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-ヒドロキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(フェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2,6-ジメチルフェノキ シ)ピリジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メチルフェノキシ)ピ リジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-クロロフェノキシ)ピ リジン-4-イル]イミダゾール 1-[3-(N-モルホリノ)プロピル]-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(フェノキシ)ピ リミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-メトキシフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フェニルフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フェノキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-ヒドロキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(3-(N-モルホリノ)プロピル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フルオロフェ ノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2-ヒドロキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-((3,4-メチレンジオキシ )フェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-フルオロフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2-フルオロフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2-メトキシフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-トリフルオロメチル フェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3,4-ジフルオロフェノ キシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メチルスルホニルフ ェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロ フェニル)-5-(2-チオフェノキシピリミジン-4-イル)イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(1-メチルテトラゾール-5- イルチオ)ピリジン-4-イル]イミダゾール 式（Ｉ）の化合物は、その一部を以 下のスキームＩないしXIにおいて説明する合成法を適用することにより得られる 。これらのスキームに用いられる合成法は、適宜保護されている任意の置換基を 利用して反応させ、本明細書において概要を示した反応と適合するように種々の 異なるR1、R2およびR4基を有する式（Ｉ）の生成化合物に適用できる。この場合 、その後に脱保護し、一般に開示されている特性の化合物を得る。スキームは酸 素としてのＹを有する式（Ｉ）の化合物を記載するが、当業者であれば、本明細 書 にて説明されているのと同様の反応工程を用いて、Ｙが硫黄である式（Ｉ）の化 合物を容易に調製できる。 イミダゾール核が一旦確立されると、さらには式（Ｉ）の化合物を当該分野に て周知の官能基変換についての標準的技術を適用することにより調製することが できる。 例えば：触媒のシアン化金属、例えばNaCNおよびCH3OH中のHNR13R14と共にま たはなしで加熱することにより−CO2CH3から−C(O)NR13R14を；例えば、ピリジ ン中のClC(O)R3を用いて−OHから−OC(O)R13を；アルキルイソチオシアネートま たはチオシアン酸を用いて−NHR10から−NR10−C(S)NR13R14を；クロロギ酸アル キルを用いて−NHR6からNR6C(O)OR6を；イソシアネート、例えばHN＝C＝Oまたは R10N＝C＝Oで処理して−NHR10から−NR10C(O)NR13R14を；ピリジン中のCl−C(O) R3で処理して−NHR10から−NR10−C(O)R8を；H3NR3 +OAc-を用いて、アルコール 中で加熱することにより、−C(NR13R14)SR3から−C(＝NR10)NR13R14を；不活性 溶媒、例えばアセトン中のR6−Ｉを用いて−C(S)NR13R14から−C(NR13R14)SR13 を；無水アルコール中で加熱することによりNH2CNを用いて−C(＝NR13R14)−SR3 から得られるHNR13R14C(＝NCN)−NR13R14を用いて−C(S)NH2から、あるいは別法 としてBrCNおよびEtOH中のNaOEtでの処理により−C(＝NH)−NR13R14から−C(S)N R13R14（ここに、R13またはR14は水素以外の基である）を；(R8S)2C＝NCNでの処 理により−NHR10から−NR10C(＝NCN)SR8を；ピリジン中で加熱することによりCl SO2R3で処理し−NHR10から−NR10SO2R3を；ローソン試薬［２，４−ビス(４−メ トキシフェニル)−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフ ィド］での処理により−NR10C(O)R8から−NR10C(S)R8を；無水トリフルオロメタ ンスルホン酸および塩基を用いて−NHR6から−NR10SO2CF3を得る(ここに、R3、R6 、R10、R13およびR14は本明細書の式（Ｉ）における記載と同じ)。 R1、R2およびR4の前駆体は他のR1、R2およびR4基とすることができ、これを官 能基内部変換についての標準的技術を適用することにより相互変換できる。例え ば、R2がハロ置換C1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物を、適当なアジド塩 と反応させることにより対応するC1-10アルキルN3に変換でき、その後所望によ り対応するC1-10アルキルNH2化合物に還元でき、次にこれをＸがハロ（例えばク ロロ）であるR18S(O)2Ｘと反応させて、対応するC1-10アルキルNHS(O)2R18化合 物を得ることができる。 別法として、R2がハロ置換C1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物を、アミンR13 R14NHと反応させ、対応するC1-10アルキルNR13R14化合物を得ることができ、 またはR18SHのアルカリ金属塩と反応させて対応するC1-10アルキルSR18化合物を 得ることができる。 スキームＩ スキームＩに関して、式（II）の化合物を、ｐが０または２であり、R1、R2お よびR4が本明細書において式（Ｉ）について定義した通りであるか、またはR1、 R2およびR4基の前駆体であり、Ａｒが置換されていてもよいフェニル基である式 （III）の化合物と反応させ、その後要すればR1、R2およびR4の前駆体をR1、R2 およびR4に変換することにより、式（Ｉ）の化合物が適宜調製される。R1CHOと 反応して式（III）のイミンを形成するR2NH2は、R2基が反応性官能基、例 えば第一または第二アミン、アルコールまたはチオール化合物を含む場合、該基 は適宜保護されていなければならないと考えられる。適当な保護基は、Protecti ng Groups in Organic Synthesis，Green T.W.，Wiley Interscience，New York ，1981（この開示を出典明示により本発明の一部とする）において見られる。例 えば、R2がヘテロサイクリック環、例えばピペリジン環である場合、窒素をｔ− Boc、CO2R18などの基、または置換アリールアルキル基で保護する。 適当には、反応は、塩化メチレン、DMF、テトラヒドロフラン、トルエン、ア セトニトリルまたはジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、適当な塩基、例えば K2CO3、ｔ−BuNH2、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（D BU）またはグアニジン塩基、例えば１,５,７−トリアザ−ビシクロ［４.４.０］ デク−５−エン（TBD）の存在下で、外界温度または冷却しながら（例えば、− ５０℃ないし１０℃）あるいは加熱しながら行う。式（II）の中間体は非常に安 定で、長期間保存可能であることが判明している。好ましくは、ｐは２である。 本明細書中で用いる場合、PTCは相間移動触媒をいう。 式（II）の化合物は、構造式： （式中、ｐは０または２であり；R4は式（Ｉ）における記載と同じ、Ａｒは本明 細書において記載したような置換されていてもよいアリールを意味する） で示される。適当には、ＡｒはC1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはハロで置換 されていてもよいフェニルである。好ましくは、Ａｒはフェニルまたは４−メチ ルフェニル、すなわちトシル誘導体である。 ｐ＝２である式（II）の化合物と式（III）−スキームＩの化合物との反応は 、ｐ＝０である場合よりも式（Ｉ）の化合物を一貫して高収率で付与する。加え て、ｐ＝２である式（II）の化合物の反応は環境的および経済的に一層魅力的で ある。ｐ＝０である場合、用いられる好ましい溶媒は塩化メチレンであり、これ は大規 模な処理工程では環境的に魅力がなく、好ましい塩基であるTBDも高価であり、 本明細書においてさらに記載するような商業的に魅力的な合成方法（ｐ＝２）を 用いた場合よりもいくぶん副生成物および不純物を生成する。 記載のごとく、スキームＩは置換アリールチオメチルイソシアナイド（ｐ＝０ の場合）のアニオンのイミンへの１,３−二極性付加環化を利用する。より詳細 には、この反応は脱保護工程に用いるためのアミン塩基などの強塩基を必要とす る。商業的に入手可能なTBDが好ましいが、ｔ−ブトキシド、Li+またはNa+ある いはK+ヘキサメチルジシルアジドもまた用いてもよい。塩化メチレンが好ましい 溶媒であるが、他のハロゲン化溶媒、例えばクロロホルムまたは四塩化炭素；エ ーテル、例えばTHF、DME、DMF、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル ；ならびにアセトニトリル、トルエンまたはその混合物も用いることができる。 反応は、ピリミジンのR1基が関与する反応については約−２０℃ないし約４０℃ 、好ましくは約０℃ないし約２３℃、より好ましくは約０℃ないし約１０℃、最 も好ましくは約４℃で行う。R1基がピリジンである化合物の場合、温度および溶 媒の両反応条件を変更すること、例えば温度を約−５０℃に下げるかまたは溶媒 をTHFに変更する必要であると考えられる。 さらに先の方法において、式（IX）： ［式中、Ｔ1は水素であって、Ｔ4はR4は水素であるか、または別にＴ1はR1であ って、Ｔ4はHある(ここに、R1、R2およびR4は前記と同じ)］ で示される化合物の適当な誘導体を、（ｉ）Ｔ1が水素の場合は、ヘテロアリー ル環R1Hの適当な誘導体と、環カップリング条件下でカップリングさせてヘテロ アリール環R1をイミダゾール核に５位でカップリングさせ；（ii）Ｔ4が水素の 場合は、アリール環R4Hの適当な誘導体と、環カップリング条件下でカップリン グさせてアリール環R4をイミダゾール核に４位でカップリングさせることにより 式 （Ｉ）の化合物を調製する。 このようなアリール／ヘテロアリールカップリング反応は当業者には周知であ る。一般に、一成分のアニオンの有機金属合成等価物を第二成分の反応性誘導体 と適当な触媒の存在下で結合させる。アニオン等価物は式（IX）のイミダゾール （この場合、アリール／ヘテロアリール化合物が反応性誘導体である）、あるい はアリール／ヘテロアリール（この場合、イミダゾールが反応性誘導体である） のいずれかから形成される。したがって、式（IX）の化合物の適当な誘導体また はアリール／ヘテロアリール環は有機金属誘導体、例えば有機マグネシウム、有 機亜鉛、有機スズおよびボロン酸誘導体を包含し、適当な反応性誘導体は、ブロ モ、ヨード、フルオロスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート誘導 体を包含する。適当な方法はＷＯ９１／１９４９７に記載されており、この開示 を出典明示により本発明の一部とする。 式（IX）の化合物の適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体を、ヘテロ アリールまたはアリール環のハロゲン、フルオロスルホネートまたはトリフレー ト誘導体と環カップリング触媒、例えばパラジウム（O）またはパラジウム（II ）触媒の存在下で、Kumadaらの方法（Tetrahedron Letters）22、5319（1981） にしたがって反応させる。適当なかかる触媒は、テトラキス−（トリフェニルホ スフィン）パラジウムおよびPdCl2［１,４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）− ブタン］を包含し、所望により塩化リチウムおよびトリエチルアミンなどの塩基 の存在下で行う。加えて、ニッケル（II）触媒、例えばNi(II)Cl2（１,２−ビフ ェニルホスフィノ）エタンなどを、Pridgenらの方法[J.Org.Chem.、1982、47、4 319]にしたがって、アリール環のカップリングに用いてもよい。適当な反応溶媒 は、ヘキサメチルホスホルアミドを包含する。ヘテロアリール環が４−ピリジル である場合、適当な誘導体は、４−ブロモ−および４−ヨード−ピリジンおよび ４−ヒドロキシピリジンのフルオロスルホネートおよびトリフレートエステルを 包含する。同様に、アリール環がフェニルである場合の適当な誘導体は、ブロモ 、フルオロスルホネート、トリフレートおよび、好ましくはヨード−誘導体を包 含する。適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体は、式（XI）の化合物ま たは そのブロモ誘導体をアルキルリチウム化合物で処理して、各々、脱プロトン化ま たはトランスメタレーションにより対応するリチウム試薬を得る。ついで、この リチウム中間体を過剰のハロゲン化マグネシウムまたはハロゲン化亜鉛で処理し て、対応する有機金属試薬を得る。 式（XI）の化合物のトリアルキルスズ誘導体を、好ましくは１０％のヘキサメ チルホスホルアミドを含有するテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、パラジ ウム（O）触媒などの適当なカップリング触媒、例えばテトラキス−（トリフェ ニルホスフィン）−パラジウムの存在下で、Stille、J．Amer．Chem．Soc.、198 7、109、5478、米国特許第4719218号および第5002942号に記載された方法により 、あるいは、所望によりトリエチルアミンなどの塩基を添加して、塩化リチウム の存在下でジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、パラジウム（II）触媒を 用いてアリールまたはヘテロアリール環化合物のブロミド、フルオロスルホネー ト、トリフレート、または好ましくは、ヨージド誘導体で処理する。トリアルキ ルスズ誘導体は対応する式（IX）の化合物のテトラヒドロフランなどのエーテル 性溶媒中のｓ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムなどのリチウム化剤を 用いた金属処理、または対応する式（IX）の化合物のブロモ誘導体のアルキルリ チウムでの処理と、それぞれの場合にそれに続いてトリアルキルスズハライドで の処理により都合よく得られる。別法として、式（IX）の化合物のブロモ誘導体 をテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下、前 記と同様の条件下で適当なヘテロアリールまたはアリールトリアルキルスズ化合 物で処理してもよい。 ボロン酸誘導体も有用である。したがって、式（IX）の化合物の適当な誘導体 、例えばブロモ、ヨード、トリフレートまたはフルオロスルホネート誘導体を、 炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラキス−（トリフェニルホスフィ ン）パラジウムまたはPdCl2［１,４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン ］などのパラジウム触媒の存在下、還流条件下で、ジメトキシエタンなどの溶媒 中、ヘテロアリールまたはアリールボロン酸と反応させる(FischerおよびHavini ga、Rec Trav．Chim．Pays Bas、84、439、1965、Snieckus,V.、Tetrahedron Le tt.、 29、2135、1988およびTerashima，M)、Chem．Pharm．Bull.、11、4755、1985を 参照のこと)。非水性条件、例えばDMFなどの溶媒も約１００℃の温度で、Pd(II) 触媒の存在下で用いられる(Thompson W Jら、J Org Chem、49、5237、1984を参 照のこと)。マグネシウムまたはリチウム誘導体を、常法にしたがって、トリエ チル、トリイソプロピルまたはトリブチルボレートなどのトリアルキルボレート エステルで処理することにより適当なボロン酸誘導体を調製することができる。 このようなカップリング反応において、式（IX）の化合物に存在する官能基に 関して注意すべきであることは容易に理解される。したがって、一般に、アミノ および硫黄置換基は、非酸化または保護されていなければならない。 式（IX）の化合物はイミダゾールであり、本明細書において式（Ｉ）の化合物 の調製に関して既に記載されているいずれかの方法により得られる。特に、α− ハロ−ケトンまたは他の適宜活性化したケトンR4COCH2Hal（Ｔ1が水素である式 （IX）の化合物に関して）またはR1COCH2Hal（Ｔ4が水素である式（IX）の化合 物に関して）を、式：R2NH−C＝NH（式中、R2は式（Ｉ）における記載と同じ） のアミジンまたはその塩と、ハロゲン化炭化水素溶媒、例えばクロロホルムなど の不活性溶媒中、適度な高温で、必要ならば、塩基などの適当な縮合剤の存在下 で反応させる。適当なα−ハロ−ケトンの調製は、WO91／19497に記載されてい る。適当な反応性エステルは、低級アルカンスルホン酸またはアリールスルホン 酸、例えばメタンまたはｐ−トルエンスルホン酸などの強有機酸のエステルを包 含する。アミジンは好ましくは塩、適当には塩酸塩として用い、これを次に反応 性エステルがクロロホルムなどの不活性有機溶媒中にあり、塩が水相中にある二 相系を用い、これに２モル量の水性塩基の溶液を激しく攪拌しながらゆっくり添 加し、系内にて遊離アミジンに変換してもよい。適当なアミジンは、常法により 得られる。例えば、Garigipati R、Tetrahedron Letters、190、31、1989を参照 のこと。 式（Ｉ）の化合物はさらに、米国特許第4803279号、米国特許第4719218号およ び米国特許第5002942号に開示されている方法に従って、Ｔ1が水素である式（IX ）の化合物をN−アシルヘテロアリール塩と反応させて、ヘテロアリール環 がイミダゾール核に結合し、その１,４−ジヒドロ誘導体として存在する中間体を 得、この中間体を次に酸化的脱アシル化条件に付すことからなる方法により調製 する(スキーム II)。ヘテロアリール塩、例えばピリジニウム塩は、予め形成さ れるか、またはより好ましくは系内で置換カルボニルハライド（例えば、アシル ハライド、アロイルハライド、アリールアルキルハロホルメートエステル、また は好ましくは、アルキルハロホルメートエステル、例えばアセチルブロミド、ベ ンゾイルクロリド、ベンジルクロロホルメート、または好ましくはエチルクロロ ホルメート）を式（IX）の化合物のヘテロアリール化合物R1Hまたは塩化メチレ ンなどの不活性溶媒中溶液（ヘテロアリール化合物が加えられてある）に添加す ることにより調製してもよい。適当な脱アシル化および酸化条件は、米国特許第 4803279号、米国特許第4719218号および米国特許第5002942号に記載されており 、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。適当な酸化系は、還流条件 下、不活性溶媒または溶媒混合物、例えばデカリン、デカリンおよびジグリム、 ｐ−シメン、キシレンまたはメシチレン中の硫黄、または好ましくは、乾燥空気 または酸素下でｔ−ブタノール中カリウムｔ−ブトキシドが挙げられる。 スキームII 以下のスキームIIIに示すようなさらに別の方法において、式（Ｉ）の化合物 は、式（X）の化合物を加熱またはオキシ塩化燐または五塩化燐などの環化剤を 用いて処理することにより調製する(EngelおよびSteglich、Liebigs Ann Chem、 1978、1916およびStrzybnyら、J Org Chem、1963、28、3381を参照のこと)。式 （X）の化合物は、例えば、対応するα−ケト−アミンを活性化ギ酸エステル誘 導体、例えば対応する無水物で標準的アシル化条件下でアシル化し、続いてイミ ンをR2NH2で形成することにより得られる。アミノケトンはオキサミン化および 還元により親ケトンから誘導され、必要なケトンを次にアリール（ヘテロアリー ル） 酢酸エステルとR1COＸ成分との縮合により得られるベータ−ケトエステルの脱カ ルボキシル化により調製する。 スキームIII 以下に示すスキームIVにおいて、式（Ｉ）の化合物の調製にケトン（式XI）を 用いる２つの異なる経路がある。４−メチル−キノリンなどのアルキルヘテロサ イクルのアニオン（ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムでの処理により 調製）をN−アルキル−O−アルコキシベンズアミド、エステルあるいは同じ酸化 状態の他の適宜活性化した誘導体に添加することにより、ヘテロサイクリックケ トン（XI）を調製する。別法として、アニオンをベンズアルデヒドと縮合してア ルコールを得、これを次に酸化してケトン（XI）にする。 スキームIV 別の方法において、式（Ｉ）のN−置換化合物は、式（XII）： R1CH2NR2COH (XII) （式中、R1およびR2は前記と同じ）のアミドのアニオンを： （ａ）式（XIII）： R4CN (XIII) （式中、R4は前記と同じ）のニトリル、または （ｂ）過剰の式（XIV）： R4COHal (XIV) （式中、R4は前記と同じ、Halはハロゲンである）のハロゲン化アシル、例えば 塩化アシル、または対応する無水物 で処理することにより、ビス−アシル化中間体を得、これを次に酢酸アンモニウ ムなどのアンモニア源で処理する。 スキームV この方法の一の変形を前記スキームVに示す。第一アミン（R2NH2）を式： R1CH2Ｘのハロメチルヘテロサイクルで処理して第二アミンを得、これを次に標 準的技術によりアミドに変換する。別法として、アミドはスキームVに示すよう に、ホルムアミドをR1CH2Ｘでアルキル化することにより調製される。このアミ ドをリチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムビス−(トリメチルシリル) アミドなどの強アミド塩基で脱プロトン化し、つづいて過剰のアロイルクロリド を添加し、ビス−アシル化化合物を得、これを次に酢酸アンモニウムを含有する 酢酸中で加熱することにより閉環して、式（Ｉ）のイミダゾール化合物を得る。 別法として、アミドのアニオンを置換アリールニトリルと反応させて、式（Ｉ） のイミダゾールを直接調製してもよい。 以下の記載およびスキームでスキームＩにおいて既に記載した方法をさらに説 明する。以下のスキームVIに示す種々のピリミジンアルデヒド誘導体６、７およ び８は、Bredereckらの方法（Chem．Ber．1964、97、3407）（この開示を出典明 示により本発明の一部とする）の変法により調製できる。ついで、これらのピリ ミジンアルデヒドを本明細書においてさらに記載する合成における中間体として 用いる。 スキームVI イミンとトシルメチルイソニトリルの反応は、van Leusenにより初めて報告さ れた(van Leusenら、J．Org．Chem.、1977、42、1153)。以下の条件が報告され ている：ジメトキシエタン（DME）中tert−ブチルアミン(tBuNH2)、MeOH中K2CO3 、およびDME中NaH。これらの条件を各々再度実験してみて、低収率であることが 判明した。アミンを変換し、ｔ−ブチルイミンを生成し、続いてイソシアナイド との反応により１−ｔＢｕイミダゾールを生成することからなる第二経路も操作 した。これは塩基として第一アミンを用いて起こりうる。第二アミンは、好まし くなく、用いてもよいが、イソニトリルをゆっくり分解する。反応を完了するた めに約３当量のアミンを必要とし、その結果約５０％の単離収率を得る。封鎖第 二アミン（ジイソプロピルアミン）は使用可能であるが非常に遅く、一般的にあ まり効率的でない。第三および芳香族アミン、例えばピリジン、およびトリエチ ルアミンの使用はある試験条件下では反応しないが、別の塩基タイプ、例えばDB U、および４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）はゆっくりであるが、ある程度 の収率をもたらし、本発明における使用に適している。 以下のスキームVIIおよびVIIIにおいて示したように、スキームVIのピリミジ ンアルデヒドは第一アミンと縮合してイミンを生成し、これを適宜単離するかま たは系内にて所望のイソニトリルと種々の適当な塩基、および前記した溶媒の存 在下で反応させて、R2およびR4が式（Ｉ）の化合物について本明細書において定 義した通りである５−（４−ピリミジニル）−置換イミダゾールを得ることがで きる。 式（Ｉ）の化合物の一の好ましい製法を以下のスキームVIIにおいて示す。別 の工程で調製かつ単離されたイミンは、タール状であることが多く、これは取り 扱いが困難である。最終生成物の色相も黒色のままであることが多い。イミンを 生成する収率は変化し、環境的にあまり許容できない溶媒、例えばCH2Cl2をその 調製にしばしば用いた。 ｐ＝２である反応は、反応を進行させるのに適当な塩基を必要とする。反応は イソニトリルを脱プロトン化するのに十分強い塩基を必要とする。適当な塩基は 、アミン、カーボネート、水素化物、あるいはアルキルまたはアリールリチウム 試薬；あるいはその混合物を包含する。塩基は、これに限定されないが、炭酸カ リウム、炭酸ナトリウム、第一および第二アミン、例えばｔ−ブチルアミン、ジ イソプロピルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、および他の非求核 性塩基、例えばDBU、DMAPおよび１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(DAB CO)を包含する。 本発明において用いられる適当な溶媒は、これに限定されないが、N,N−ジメ チルホルムアミド(DMF)、MeCN、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレンまたはク ロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アルコ ール、例えばメタノールまたはエタノール、ベンゼン、トルエン、DMEまたはEtO Acを包含する。好ましくは、溶媒はDMF、DME、THFまたはMeCN、より好ましくはD MFである。生成物の単離は、一般に、水を添加し、生成物を純粋な化合物として 濾過することによりなされる。 スキームVII 大規模な作業には好都合でないが、NaHを、おそらくは２５℃より低い温度(TH F中)でイソニトリルへ添加することが必要であろう。加えて、BuLiもまたトシル ベンジルイソニトリルの−５０℃での脱プロトン化について有効な塩基であるこ とが報告されている(DiSantoら、Synth．Commun.、1995、25、795)。 好ましい塩基に応じて、種々の温度条件を用いうる。例えば、tBuNH2／DME、K2 CO3／DME、K2CO3／DMF、４０℃より高い温度で、収率は約２０％に低下するが 、０℃と２５℃ではあまり差が期待できない。したがって、０℃より低い温度範 囲および約８０℃より高い温度範囲も本発明の範囲に包含される。好ましくは、 温度範囲は約０℃ないし約２５℃である。本発明の目的のために、室温は一般に ２５℃と記載されているが、２０℃から３０℃まで変化しうると理解される。 以下のスキームVIIIに示すように、イミンは好ましくは溶媒中系内で形成され る。この好ましい合成は、ワンポット合成として起こる工程である。適当には、 第一アミンを、実施例での二塩酸塩のように塩として用いる場合、反応物はイソ ニトリルの添加の前にさらに塩基、例えば炭酸カリウムを含んでいてもよい。ま た、ピペリジンの窒素は、以下に示すように保護（PG）する必要がある。適当に は、PGはBOCまたはC(O)2Rであり、Rは当業者に周知のアルキル、アリール、アリ ールアルキル基であることが好ましい。反応条件、例えば溶媒、塩基、温度など はスキームVIIIにおいて示すような単離イミンについて既に説明し、議論したも のと類似している。当業者は、ある状況下ではイミンの系内形成は脱水条件を必 要とするか、または酸触媒を必要とするかは容易に理解できる。 スキームVIII スキームIXは式（Ｉ）の化合物を製造する別法を記載する。この場合、アルキ ルチオ基を酸化して、メチルスルフィニルまたはスルホニル基にし、これを適当 なYRa基と反応させる。 スキームIX 本発明の別の具体例は、以下のスキームXに示すように、２−チオメチルピリ ミジンアセタールを２−チオメチルピリミジンアルデヒドに新たに加水分解する ことである。種々の公知の反応条件、例えばギ酸を用いたアセタールのアルデヒ ドへの加水分解は、満足できる収率のアルデヒドを生成するものではないが、＜ １３％を得た。好ましい合成法は、加熱条件下、好ましくは触媒量の硫酸の存在 下で、溶媒としてAcOH（新しい）および濃硫酸の使用を含む。加熱条件は、高温 では反応混合物が暗色化するので、温度が約６０ないし８５℃であり、好ましく は約７０℃ないし約８０℃である。反応完了後、混合物を略室温まで冷却し、酢 酸を除去する。この方法に対するより好ましい別の方法では、アセタールを３NH Cl中４０℃で約１８時間加熱し、冷却し、重炭酸塩中和溶液をEtOAc中に抽出す る。 スキームX 式（Ｉ）の最終の２−（RaY）ピリミジン−４−イルイミダゾール化合物、な らびに類似のピリジン含有化合物は、３種の方法：１）２−（RaY）ピリミジン イミンをイソニトリルと直接反応させること；２）２−アルキルチオピリミジン 誘導体を対応するスルホキシドに酸化し、つづいて、例えば塩基性条件下、HYRa の金属塩を用い、または非求核アミンまたはアルカリ金属塩基の存在下で所望の HYRaと置き換えること、あるいは３）２−ハロピリミジンまたはピリジンイミン をイソニトリルと反応させ、つづいて第２の方法に示すように塩基性条件下でHY Raと置き換えること（Adamsら、USSNO8／659102(1996年６月３日)、スキームXI を参照のこと、この内容を出典明示により本明細書の一部とする） のうちの１つの方法により調製できる。 本発明のこれらのスキームは、例えば得られたR2位について置換されていても よいピペリジン基、またはR4について４−フルオロフェニルについて示されてい るが、第一アミンについて調製できるならばいずれかの適当なR2基またはR4基を このように添加してもよい。同様に、いずれかの適当なR4をイソニトリル経路 を介して添加できる。 スキームＩにおいて式（II）の化合物は、Van Leusenらの方法（前掲）により 調製できる。例えば、式（II）の化合物は、式（IV）の化合物−スキームＩ（式 中、Ａｒ、R4およびｐは前記と同意義である）の脱水により調製される。 適当な脱水剤は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの 適当な塩基、またはピリジンなどの類似塩基などの存在下での、オキシ塩化リン 、塩化オキサリル、塩加チオニル、ホスゲンまたは塩化トシルを包含する。適当 な溶媒は、ジメトキシエーテル、テトラヒドロフランまたはハロゲン化溶媒、好 ましくはTHFである。反応は、反応温度が−１０℃と０℃の間に保たれる場合に 最も効率的である。より低い温度では、不完全な反応が起こり、より高い温度で は、溶液が暗色になり、生成物の収率が低下する。 式（IV）の化合物−スキームＩは、式（V）−スキームＩの化合物、R4CHO（式 中、R4は前記と同意義である）を、ArS(O)pHおよびホルムアミドと水を除去しな がらまたは除去せずに、好ましくは脱水条件下で、常温または高温、例えば３０ ℃ないし１５０℃、好都合には還流温度で、所望により酸触媒の存在下で反応さ せることにより調製される。別法として、トリメチルシリルクロリドを酸触媒の 代わりに用いることができる。酸触媒の例は、カンフル−１０−スルホン酸、ギ 酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素または硫酸を包含する。 式（II）のイソニトリルの調製についての最適法を以下にスキームXIにおいて 説明する。 スキームXI 置換アルデヒドのトシルベンジルホルムアミドへの変換は、アルデヒド（１− スキームXI）をｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸またはカンフルスルホン酸などの 酸とともに；ホルムアミドおよびｐ−トルエンスルフィン酸とともに［約６０℃ で約２４時間の反応条件下で］加熱することにより達成される。好ましくは、溶 媒は用いない。反応は、DMF、DMSO、トルエン、アセトニトリル、または過剰の ホルムアミドなどの溶媒を用いた場合、収率が低い(＜３０％)。６０℃より低い 温度では一般に所望の生成物を産生しにくく、６０℃より高い温度では分解する 生成物を産生するか、またはベンジル性ビス−ホルムアミド（２−スキームXI） を生じる。 本発明の他の具体例は、トシルベンジルホルムアミド化合物の合成法であって 、ビスホルムアミド中間体（２−スキームXI）をｐ−トルエンスルフィン酸と反 応させることにより達成される方法である。この好ましい経路において、アルデ ヒドからのビスホルムアミドの調製は、酸触媒を含む適当な溶媒中、アルデヒド をホルムアミドと共に加熱することにより行われる。適当な溶媒は、トルエン、 アセトニトリル、DMFおよびDMSOまたはその混合物である。酸触媒は当該分野で 周知のものであり、限定されないが、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸、カン フルスルホン酸および他の酸無水物を包含する。反応は、約２５℃ないし約１１ ０℃ の範囲の温度、好ましくは約５０℃で、約４ないし約５時間行われ、もっと長い 反応時間も許容できる。生成物分解および低収率は、より高い温度(＞７０℃)、 より長い反応時間で観察される。生成物の完全な変換には一般に反応混合物から の水の除去を必要とする。 ビス−ホルムアミド誘導体をトシルベンジルホルムアミドに変換するための好 ましい条件は、ビスホルムアミドを、酸触媒およびｐ−トルエンスルフィン酸を 含む適当な溶媒中に加熱することにより達成される。この反応において用いられ る溶媒は、これに限定されないが、トルエン、およびアセトニトリルまたはその 混合物を包含する。これらの溶媒とDMFまたはDMSOとの付加的な混合物も用いる ことができるが、低収率をもたらすかもしれない。温度は約３０℃ないし約１０ ０℃の範囲である。４０℃より低い温度および６０℃より高い温度は、収率およ び反応速度が低下するので好ましくない。好ましくは、その範囲は約４０ないし ６０℃であり、最も好ましくは約５０℃である。最適時間は約４ないし５時間で あるが、より長くてもよい。好ましくは、用いられる酸は、これに限定されない が、トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸および塩化水素および他の酸無水 物を包含する。最も好ましくは、ビスホルムアミドを、ｐ−トルエンスルフィン 酸および塩化水素を含む、トルエン：アセトニトリル（１：１比）中で加熱する 。 本発明の別の具体例は、トシルベンジルホルムアミド化合物の合成についての 好ましい合成経路であり、これはワンポット法を用いて行われる。この方法は、 まずアルデヒドをビス−ホルムアミド誘導体に変換し、その後、ビスホルムアミ ド誘導体をトルエンスルフィン酸と反応させる。この操作は、最適化条件を単一 の有効な方法と結合させる。このような方法で、＞９０％の高収率のアリールベ ンジルホルムアミドが得られる。 好ましい反応条件は、好ましい溶媒、トルエン：アセトニトリル（好ましくは １：１の割合）中、トリメチルシリルクロリド(TMSCl)などの触媒を用いる。TMS Clなどの試薬が好ましく、これはその中で生じた水と反応し、同時に塩化水素を 生成して、反応に触媒作用を及ぼす。塩化水素およびｐ−トルエンスルホン酸の 使用も好ましい。このように、本発明を使用する場合の３つの適当な反応条件は 、 １）塩化水素も生じる脱水剤、例えばTMSClの使用；または２）適当な脱水剤お よび適当な酸源、例えばカンフルスルホン酸、塩化水素またはトルエンスルホン 酸（これに限定されない）の使用；および３）別の脱水条件、例えば水の共沸除 去、および酸触媒およびｐ−トルエンスルフィン酸の使用を包含する。 ｐが２である式（II）の化合物はさらに、強塩基の存在下で式（VI）−スキー ムＩの化合物（R4CH2NC）を式（VII）−スキームＩの化合物（ＡrSO2Ｌ1）（こ こにR4およびＡｒは前記と同じであり、Ｌ1はハロ、例えばフルオロなどの脱離 基である）と反応させることによっても調製できる。適当な強塩基は、これに限 定されないが、アルキルリチウム、例えばブチルリチウムまたはリチウムジイソ プロピルアミドを包含する(Van Leusenら、Tetrahedron Letters、Ｎｏ.23、236 7−68(1972))。 式（VI）−スキームＩの化合物は、式（VIII）−スキームＩの化合物（R4CH2 NH2）をギ酸アルキル（例えば、ギ酸エチル）と反応させて中間体アミドを得る ことにより調製され、これは周知の脱水剤、例えば塩化オキサリル、オキシ塩化 リンまたはトシルクロリドなど（これに限定されない）とトリエチルアミンなど の適当な塩基の存在下で反応させることにより所望のイソニトリルに変換できる 。 別法として、式（VIII）−スキームＩの化合物を、クロロホルムおよび水酸化 ナトリウムと水性ジクロロメタン中、相間移動触媒下での反応により、式（VI） −スキームＩの化合物に変換する。 式（III）−スキームＩの化合物は、式：R1CHOの化合物を第一アミン：R2NH2 と反応させることにより調製する。 式（VIII）−スキームＩのアミノ化合物は公知であり、対応するアルコール、 オキシムまたはアミドから標準的官能基変換法を用いて調製できる。 ヒドロキシル基およびイミダゾール窒素について用いられる適当な保護基は当 業界で周知であり、多くの参考文献、例えばプロテクティング・グループス・イ ン・オーガニック・シンセシス、グリーン、ティー・ダブリュー、ウィリー・イ ンターサイエンス（Protecting Groups in Organic Synthesis,Greene T.W.,Wil ey Interscience，New York，1981）に記載されている。ヒドロキシル保護基の 適当 な例は、シリルエーテル、例えばｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニ ル、およびアルキルエーテル、例えばアルキル鎖の可変結合によりメチルに結合 したもの(CR10R20)nを包含する。イミダゾール窒素保護基の適当な例は、テトラ ヒドロピラニルを包含する。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は公知の方法で、例えばこれを 適当な溶媒の存在下で適量の酸で処理することにより得られる。 治療法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物 における、このような哺乳動物の細胞、例えば単球および／またはマクロファー ジ（これに限定されない）による過剰または未調整のサイトカイン産生により悪 化または引き起こされる疾患の予防的または治療的処置用医薬の製造において用 いることができる。 式（Ｉ）の化合物は前炎症性サイトカイン、例えば、IL−1、IL−6、IL−8お よびTNFを抑制する能力を有し、したがって治療において用いることができる。I L−1、IL−6、IL−8およびTNFは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これ らのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは広範囲に及ぶ病態お よび症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターである。これらの前炎症性サイ トカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するのに有用で ある。 したがって、本発明はサイトカイン介在疾患の治療法であって、サイトカイン の干渉に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する ことからなる方法を提供する。 式（Ｉ）の化合物は、前炎症性タンパク質、例えばその他いろいろの名前、例 えばプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（PGHS−2）などと も呼ばれるCOX−2を阻害でき、したがって治療において用いることができる。こ れらのシクロオキシゲナーゼ(CO)経路の前炎症性脂質メディエイターは誘発性CO X−2酵素により産生される。したがってこれらのプロスタグランジンなどのアラ キドン酸由来の生成物の原因となるCOX−2の調節は広範囲に及ぶ細胞および組織 に影響し、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイター である。COX−1の発現は式（Ｉ）の化合物により影響を受けない。COX−2のこの 選択的抑制は、COX−1の阻害に関連する潰瘍誘発傾向を軽減または解消し、これ により細胞防御効果に必須のプロスタグランジンを阻害する。このように、これ らの前炎症性メディエイターの抑制はこれらの病態の多くの調節、軽減および緩 和に有用である。これらの炎症メディエイター、特にプロスタグランジンは、痛 み、例えば痛みレセプターの感作、または浮腫に関与している。痛み管理のこの 態様はしたがって神経筋痛、頭痛、癌痛、および関節炎痛を包含する。式（Ｉ） の化合物またはその医薬上許容される塩は、COX−2酵素の合成の抑制によりヒト または他の哺乳動物における予防または治療に有用である。 したがって、本発明はCOX−2の合成の阻害法であって、有効量の式（Ｉ）の化 合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。本 発明はさらにCOX−2酵素の合成の阻害によりヒト、または他の哺乳動物における 予防的治療法を提供する。 特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺 乳動物の細胞、例えばこれに限定されないが、単球および／またはマクロファー ジなどによる過剰または未調整のIL−1、IL−8またはTNF産生により悪化するか または引き起こされる、このような哺乳動物における疾患の予防または治療に有 用である。 したがって、別の態様において、本発明はこれを必要とする哺乳動物における IL−1の産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物または その医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 過度または未調整のIL−1産生が疾患の増悪および／または発生に関与する多 くの疾患がある。これらの疾患には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、卒中、 内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘廃される炎症性 反応などの他の急性または慢性炎症性疾患または炎症性腸疾患；結核、アテロー ム硬化症、筋変性、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎、ライタ ー症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜 炎が含まれる。最近では、IL−1活性が糖尿病、膵臓β細胞およびアルツハイマ ー病に関連することが証明されている。 さらに別の態様において、本発明はこれを必要とする哺乳動物におけるTNFの 産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬 上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 過度または未調整のTNF産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形 性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒素 ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、卒中 、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨吸 収症、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエン ザなどの感染症による熱および筋肉痛、感染または悪性に対して二次的なカヘキ シー、後天性免疫不全症候群(AIDS)に対して二次的なカヘキシー、AIDS、ARC(AIDS 関連合併症)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、また は熱病を含む多くの疾患の媒介または増悪に関与する。 式（Ｉ）の化合物はさらに、ウイルスがTNFによるアップレギュレーションに 対して感受性であるか、またはインビボでTNF産生を惹起するウイルス感染症の 治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果TN Fを産生するものであるか、または式（Ｉ）のTNF阻害化合物により、直接または 間接的に複製が減少する等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイ ルスとしては、例えばHIV−1、HIV−2およびHIV−3、サイトメガロウイルス(CMV )、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペスグループのウイルス、例え ば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるがこれに限定されない。したが って、さらに別の態様において、本発明は特にヒト免疫不全ウイルス(HIV)にか かった哺乳動物の治療法であって、このような哺乳動物にTNF抑制に有効な量の 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に 関する。 式（Ｉ）の化合物はさらに、TNF産生の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣 医学的治療に関して用いることができる。動物における治療的または予防的処置 を受けるTNF介在疾患は前記のような病態を包含するが、特にウイルス性感染症 である。このようなウイルスの例は、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節 炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウイルスなどのレンチウイルス感 染症またはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、ネコ免疫不全 ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスまたは他の レトロウイルス感染症を包含するが、これに限定されない。 式（Ｉ）の化合物はさらに、それぞれIL−1またはTNFなどによる過度のサイト カイン産生により媒介されるかまたは悪化する局所的疾患、例えば、炎症を起こ した関節、湿疹、乾癬および例えば日焼けなどの他の炎症を起こした皮膚の状態 ；結膜炎を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に関連した他の症状など の治療または予防において局所的に用いられる。 式（Ｉ）の化合物はさらに、IL−8（インターロイキン−８、NAP）の産生を阻 害することが判明している。したがって、さらに別の態様において、本発明はこ れを必要とする哺乳動物におけるIL−8産生の阻害法であって、該哺乳動物に有 効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる 方法に関する。 過度または未調整のIL−8産生がその悪化および／または発生に関与する多く の病態がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸管疾患、喘息、心臓および腎臓 再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、多量の好中球 浸潤により特徴付けられる。これらの疾患はすべて炎症性部位への好中球の化学 走性が原因であるIL−8産生の増加に関連する。他の炎症性サイトカイン（IL−1 、TNFおよびIL−6）とは対照的に、IL−8は好中球化学走性および活性化を促進 する特性を有する。したがって、IL−8産生の阻害により、好中球浸潤が直接減 少する。 式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特にIL−1、IL−6、IL−8またはTNF産生 を抑制し、これを通常のレベル、または場合によっては通常のレベル以下に調整 して、病態を改善または予防するのに十分な量投与される。例えば本発明に関す るIL−1、IL−6、IL−8またはTNFの異常なレベルは、（ｉ）１ピコグラム／ml 以上の遊離（細胞に結合していない）IL−1、IL−6、IL−8またはTNFのレベル； （ii）いずれかの細胞結合IL−1、IL−6、IL−8またはTNF；または（iii）各々 、IL−1、IL−6、IL−8またはTNFが産生される細胞または組織における基底レベ ル以上のIL−1、IL−6、IL−8またはTNFｍRＮＡの存在からなる。 式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にIL−1、IL−6、IL−8およびTNFの阻害 物質であるとの発見は、本明細書において記載するインビトロアッセイにおける IL−1、IL−8およびTNF産生に対する式（Ｉ）の化合物の作用に基づく。 本明細書において用いる場合、「IL−1（IL−6、IL−8またはTNF）の産生を阻 害する」なる語は、 ａ）単球またはマクロファージ（これに限定されない）を含むすべての細胞に よるサイトカイン（IL−1、IL−6、IL−8またはTNF）のインビボ放出を阻害する ことによる、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベルを通常または通 常レベル以下に減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（IL−1、IL−6、IL−8また はTNF）の過度のインビボレベルを、通常または通常レベル以下にダウンレギュ レーションすること； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（IL−1、IL−6、IL−8またはTNF）の直 接合成を阻害することでダウンレギュレーションすること；または ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン(IL−1、IL−6、IL−8またはTN F)の過度のインビボレベルを通常または通常レベル以下にダウンレギュレーショ ンすること を意味する。 本明細書において用いる「TNF介在疾患または病態」なる用語は、TNFが、TNF その物を産生するか、またはTNFが別のモノカイン、例えばIL−1、IL−6またはI L−8（これに限定されない）が放出されるようにすることで役割を果たすいずれ のおよびあらゆる疾患を意味する。したがって、例えば、IL−1が主成分であり 、その産生または作用がTNFに応答して悪化または分泌される疾患はTNFにより媒 介される病態であると考えられる。 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影 響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子 である、分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生 するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定 されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えばマクロファージお よび／または単球により産生され、分泌されるものをいう。しかし、多くの他の 細胞もまた、天然のキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳 星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などのモノ カインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものを いう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１(IL−1)、インターロ イキン−６(IL−6)、インターロイキン−８(IL−8)、細胞壊死因子−アルファ（ TNF−α）および細胞壊死因子−ベータ（TNF−β）を包含するがこれに限定され ない。 本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」、または「サイトカイ ン抑制量」なる用語は、過度または未調整サイトカイン産生により悪化するかま たは起こる病態を予防または治療するために患者に投与された場合、サイトカイ ンのインビボレベルを通常または通常レベル以下へ減少させる、式（Ｉ）の化合 物の有効量を意味する。 本明細書において用いる場合、「HIVに感染したヒトを治療するのに用いる、 サイトカインの阻害」なる文中にいうサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の開 始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞媒介HIV遺伝子発現および／ または複製および／または（ｂ）サイトカイン介在疾患に関連する問題、例えば カヘキシーまたは筋変性に関与するサイトカインを意味する。 TNF−β（リンホトキシンともいう）はTNF−α（カヘクチンともいう）と緊密 な構造的相同性を有し、それぞれが同じ細胞レセプターに対して同様の生物学的 応答を惹起し、結合するので、TNF−αおよびTNF−βは共に本発明の化合物によ り阻害され、したがって本明細書において特記しない限り、包括的に「TNF」と 称する。 MAPキナーゼ科の新しい要素であって、CSBP、ｐ３８またはRKとも称するもの が最近いくつかの研究所で別個に同定されている。この新規タンパク質キナーゼ の二重ホスホリル化による活性化は、例えば物理化学的ストレスおよびリポ多糖 類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などの前炎症性サイトカイン での処理などの、広範囲に及ぶ刺激によって、刺激した種々の細胞系において観 察されている。本発明のサイトカイン生合成阻害物質、式（Ｉ）、（II）および （A）の化合物は、CSBP／ｐ３８／RKキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害物質 であることが確認されている。これらの阻害物質は、炎症性応答におけるシグナ ル化経路の確認の助けになる。特に、初めて特定のシグナル変換経路がマクロフ ァージでのサイトカイン産生におけるリポ多糖類の作用について規定できる。既 述した疾患に加えて、発作、神経外傷、心臓および腎臓再潅流障害、血栓症、糸 球体腎炎、糖尿病性および膵β細胞、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼 けおよび結膜炎もまた包含される。 その後、サイトカイン阻害物質を次に抗炎症活性に関して多くの動物実験にお いて試験した。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために実験系はシク ロオキシゲナーゼ阻害物質に対して比較的感受性でないものを選択した。阻害物 質はこのような多くのインビボ研究において、著しい活性を示した。最も注目す べきは、コラーゲン誘発関節炎実験における有効性と内毒素ショック実験におけ るTNF産生の阻害である。後者の研究において、TNFの血漿レベルの減少は内毒素 ショックに関連する死亡からの生存性および防御と関連する。ラット胎児長骨器 官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化合物も極めて重要である。 Griswoldら、(1988)Arthritis Rheum.31:1406−1412; Badgerら、(1989)Circ.Sh ock 27、51−61; Vottaら、(1994)in vitro.Bone 15、533−538; Leeら、（1993 ）Ｂ Ann．N.Y．Acad．Sci.、696、149−170。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために 、通常これを標準的製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。したがって、 本発明はさらに、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体 または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物 は、薬剤投与に通常用いられるいかなる経路、例えば経口、局所、非経口または 吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を 常法にしたがって標準的医薬担体と組合せることにより調製される通常の投与形 態で投与される。式（Ｉ）の化合物はさらに公知の第二の治療的に活性な化合物 と組合せて通常の投与量で投与できる。これらの方法は、成分を、適宜、所望の 調製物に、混合し、造粒および圧縮するか、または溶解することを含む。医薬上 許容される担体また希釈剤の形態および特性は、組合せる活性成分の量、投与経 路および他の公知の要因に依存すると考えられる。担体は、処方の他の成分と適 合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の 例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、 アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例 は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または 希釈剤は、当該分野で公知のグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジス テアラートなどの遅延性物質を単独またはワックスと共に含んでもよい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができいる。したがって、固体担体を用い る場合、調製物は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカ プセル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は 広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用 いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプ ルなどの滅菌注射可能な液体または非水性液体懸濁剤の形態にされる。 式（Ｉ）の化合物は、局所的に、即ち非全身性投与により投与できる。これは 、式（Ｉ）の化合物の外部から表皮へまたは口腔内への塗布、およびこのような 化合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が有意に血流に入らない ようにする。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与 を意味する。 局所投与に適した処方は炎症部位の皮膚を通して浸透するのに適した液体また は半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペース ト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局 所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％から２ 重量％からなっていてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量であって もよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ／ ｗである。 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ロ ーションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と 類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメン トはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤 および／またはグリセロールまたはヒマシ油または落花生油などの油等の保湿剤 を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部塗布するための活性成分の半固 体処方である。これらは、活性成分を微細化または粉末化した形態で、単独また は水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グ リース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭 化水素、例えば、ハード、ソフトまたは流動パラフィン、グリセロール、ミツロ ウ、金属石鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシ油またはオリ ーブ油などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはステアリン酸もしくは オレイン酸などの脂肪酸などを、アルコール、例えばプロピレングリコールまた はマクロゲルとともに含んでもよい。処方は適当な界面活性剤、例えばアニオン 、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはその ポリオキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロ ース誘導体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリ ンを配合してもよい。 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性 成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ま しくは界面活性剤を含む適当な水性溶液中に溶解することにより調製される。得 られた溶液をついで濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オ ートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌 処理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移して もよい。滴剤に配合するのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢 酸フェニル水銀(０.００２％)、ベンズアルコニウムクロリド（０.０１％）およ び酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は 、グリセロール、希釈したアルコールおよびプロピレングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経直 腸内、経膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経 口投与が一般に好ましい。このような投与に適当な投与形は常法により調製され る。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によって も投与できる。エアゾルまたは計量器付吸入器などのこのような投与に適した投 与形は、常法により調製される。 式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示される使用のあらゆる方法に関 して、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８ ０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍ ｇないし１５ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇ当たり約０.１な いし約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは 約０.５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは約０. １ｍｇないし１５０ｍｇであり、一日に付き１ないし４回、好ましくは２または ３回投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日に付き約０.０１ｍｇ／ｋｇな いし約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の 最適量および各投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与形態、経路お よび部位、ならびに治療する患者により決定され、このような最適値は常法によ り決定できることは当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち 、特定の日数の間、一日に付き投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許 容される塩の投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認できる ことも、当業者には理解できるであろう。 式（Ｉ）の新規化合物はまた、ヒト以外の、サイトカイン阻害または生成の抑 制を必要とする、哺乳動物の獣医学的処置に関連して用いることもできる。特に 、動物にて、治療または予防的に処置されるサイトカイン介在疾患は、本明細書 の治療方法のセクションにて記載されている病態を包含するが、特にはウイルス 感染である。そのようなウイルス感染として、例えば、ウマ感染性貧血ウイルス 、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウイルスなどのレンチ ウイルス感染症またはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、ネ コ免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルス または他のレトロウイルス感染症が挙げられるが、これに限定されない。 本発明を以下の生物学的実施例を参考に記載するが、それは単なる例示にすぎ ず、本発明の範囲を何ら制限するものではない。 生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン抑制効果を以下のインビトロ検定により測定し た： インターロイキン−１（IL−1） ヒト末梢血単球を、Colottaら、J．Immunol、132、936（1984）の方法に従っ て、ボランティアドナー由来の新鮮な血液製剤、または血液銀行にあるバッフィ ーコートのいずれかから単離して精製する。これらの単球（１×１０6）を２４ ウェルプレートに１ウェル当たり１−２ｘ１０6／ｍｌでプレートする。細胞を ２時間付着させ、その後非付着性細胞を穏やかに洗浄することにより除去する。 リポ多糖類（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する１時間前に試験化合物を細胞に添加し 、培養物をさらに２４時間３７℃でインキュベートする。この間の最後に、培養 上清を除去し、細胞およびすべての組織片を清澄化する。ついで、培養上清をSi monら、J．Immunol．Methods、84、85（1985）の方法（IL−1の、Ａ23187イオノ フォアと共同してインターロイキン２産生細胞系（EL−4）を刺激してIL−2を分 泌する能力に基づく）またはLeeら、J．Immuno Therapy、６(1)、1−12（1990） の方法（ELISAアッセイ）のいずれかにより直ちにIL−1生物学的活性に関して検 定する。 腫瘍壊死因子（TNF）： ヒト末梢血単球を、Colottaら、J．Immunol、132、936（1984）の方法に従っ て、血液銀行にあるバッフィーコートまたは血小板フェレーシス残渣のいずれか から単離して精製する。単球を１×１０6細胞／ｍｌ培地／ウェルの密度で２４ ウェルマルチディッシュにプレートする。細胞を１時間付着させ、その後上清を 吸引し、１％ウシ胎仔血清＋ペニシリンおよびストレプトマイシン（１０単位／ ｍｌ）を含有する新鮮な培地(１ｍｌ、RPMI−1640、Whitaker Biomedical Produ cts，Whitaker，ＣＡ)を添加する。細胞を１ｎＭないし１０ｍＭの用量範囲(化 合物をジメチルスルホキシド／エタノール中に溶解して、培地中の最終溶媒濃度 が０．５％ジメチルスルホキシド／０.５％エタノールとなるようにする)の試験 化合物の存在下または非存在下で４５分間インキュベートする。細菌性リポ多糖 類（E.coli０５５：Ｂ５[LPS]、Sigma Chemicals Co.より入手）を添加し(１０ ｍｌリン酸緩衝溶液中１００ｎｇ／ｍｌ)、培養物を１６ないし１８時間３７℃ で５％CO2インキュベーター中でインキュベートする。インキュベーション期間 の最後に、培養上清を細胞から除去し、３０００ｒｐｍで遠心分離して、細胞片 を除去した。ついで、上清を放射性免疫検定またはELISA検定のいずれかを用い てWO92／10190およびBeckerら、J Immunol、1991、147、4307により記載されて いるようにして、TNF活性について試験する。 IL−1およびTNF阻害活性は、式（Ｉ）の化合物のアラキドン酸代謝阻害を媒介 する性質と相関するとは考えられない。さらに強力なシクロオキシゲナーゼおよ び／またはリポキシゲナーゼ阻害活性を有する非ステロイド系抗炎症剤によるプ ロスタグランジンの産生および／またはロイコトリエン合成を阻害する能力は、 化合物が必ずしも非毒性量でTNFまたはIL−1産生を阻害することを意味するもの ではない。 インビボTNFアッセイ： 前記したアッセイはインビトロアッセイであるが、式（Ｉ）の化合物をさらに 以下に記載するようなインビボ系にて試験することもできる： （１）「Differentiation In Vivo of Classical Non−SteroidalAntiin flammatory Drugs from Cytokine Suppressive Antiinflammatory Drugs andOth er Pharmacological Classes Using Mouse Tumour Necrosis Factor AlphaProdu ction」、Griswoldら、Drugs Under Exp. and Clinical Res. XIX(6),243−248( 1993)；または （２）Boehmら、１−置換４−アリール−５−ピリジニルイミダゾール−低い ５−リポオキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する一連の新 規なサイトカイン抑制薬、Journal of Medicinal Chemistry 39，3929−3937(19 96)。 前記したアッセイを用いた場合、式（Ｉ）の代表的化合物、実施例１ないし６ 、１１、１２、１６、１７、２０ないし２４，２６および３１は、このアッセイ にて<5０μＭの正の阻害活性を示した。 インタ−ロイキン−８（IL−8）： ヒトけい臍帯内皮細胞（HUVEC）（Cell Systems,Kirland,Wa）を１５％ウシ胎 仔血清およびaFGFおよびヘパリンからなる１％CS−HBGFを補足した培地中で維持 する。細胞を次にゲル化コート９６ウェルプレート中にプレート（２５０μｌ） する前に２０倍に希釈する。使用前に、培地を新しい培地（２００μｌ）と置換 する。緩衝液または試験化合物（２５μｌ、１と１０μＭの間の濃度）を各ウェ ルに４ウェルずづ添加し、プレートを加湿インキュベーター中６時間３７℃で５ ％CO2雰囲気下でインキュベートする。インキュベーション期間の最後に上清を 除去し、R＆Dシステム（Minneapolis，MN）から入手したIL−8ELISAキットを用 いてIL−8濃度について試験する。すべてのデータを標準曲線に基づいて複数の サンプルの平均値（ｎｇ／ｍｌ）で示す。適当ならばＩＣ50を非直線的回帰分析 により得る。 サイトカイン特異性結合タンパク質アッセイ 放射性競合結合検定を開発し、構造活性研究のための高再現可能な一次スクリ ーンを得た。この検定は、サイトカイン源として新しく単離したヒト単球を用い る通常の生物検定およびこれを定量するELISA検定よりも多くの利点を提供する 。アッセイがずっと簡易である以外に、該結合アッセイは生物検定の結果と高度 に相関することが確認されている。特異的かつ再現可能なサイトカイン阻害剤結 合アッセイをTHP．１細胞および放射標識化合物からの可溶性サイトソルフラク ションを用いて開発した。特許出願番号USSN08／123175［Leeら、1993年９月出 願、USSN；Leeら、PCT94／10529（1994年９月16日出願）およびLeeら、Nature 3 00、ｎ(72)、739-746（1994年12月）（その開示を出典明示によりその全体を本 発明の一部とする）は、サイトカイン特異性結合タンパク質（以下、CSBPという ）と相互作用し、結合する化合物を同定するための薬剤をスクリーニングする方 法を記載している。しかし、本発明の目的では、結合タンパク質は溶液中単離形 態であるかまたは固定化形態であり、あるいは遺伝子操作してファージディスプ レーシステム中または融合蛋白として組み換え宿主細胞の表面上で発現させる。 別法として、全細胞またはCSBPを含むサイトソルフラクションをスクリーニング プロトコルにおいて用いる。結合タンパク質の形態にかかわらず、化合物／結合 タンパク質の複合体を形成するのに十分な条件下で複数の化合物を結合タンパク 質と接触させ、前記複合体を形成、向上または干渉できる化合物を検出する。 式（Ｉ）の代表的化合物である実施例１ないし６、１１，１７，２０ないし３ １の化合物は、すべてこの結合アッセイ検定において<5０μＭの正の阻害活性を 示した。 CSBPキナーゼアッセイ この検定は、以下の配列：KREL VEPLTPSGEAPNQALLR（残基６６１−６８１）を 有する表皮成長因子レセプター（EGFR）−由来ペプチド（Ｔ６６９）における32 Ｐの[a−32P]ATPからトレオニン残基へのCSBP−触媒転移を測定するものである 。[Gallagherら、「ピリジニルイミダゾールによるストレス誘発性サイトカイン 産生の調整：CSPBキナーゼの阻害」、BioOrganic＆Medicinal Chemistry、1996 年出版を参考のこと)。 キナーゼ反応（総体積３０ｕｌ）は：２５ｍＭ Hepes緩衝液、ｐＨ７.５；１ ０ｍＭ ＭｇＣｌ2；１７０ｕＭ ＡＴＰ(1)；１０ｕＭ Naオルトバナデート；０. ４ｍＭ Ｔ６６９ペプチド；および２０−８０ｎｇの酵母発現精製CSBP２を含有 する[Leeら、Nature 300、ｎ(72)、739−746（1994年12月）を参照のこと]。化 合物([６Ｘ]ストック(2)から５μｌ)を酵素およびペプチドとともに32Ｐ/MgATP との反応の開始前に２０分間氷上で予めインキュベートする。反応を３０℃で１ ０分間インキュベートし、１０μｌの０.３Ｍリン酸を添加することにより停止 させる。32P-標識ペプチドを、３０μｌ反応混合物をスポットすることによりホ スホセルロース（Wattman、p81)フィルター上で分離する。フィルターを７５ｍ Ｍリン酸で３回、続いてH2Oで２回洗浄し、32Ｐについて計数する。 （１）ATPについてCSBPのKｍを測定すると１７０μＭであった。したがって、 化合物をATPのＫｍ値でスクリーンした。 （２）化合物を通常DMSO中に溶かし、２５ｍＭ Hepes緩衝液で希釈して、DMSO の最終濃度を０．１７％にした。 式（Ｉ）の代表的化合物、実施例１ないし１９、３０および３１の化合物は、 すべてこの結合アッセイ検定においてＩＣ50が<５０μＭの正の阻害活性を示し た。 プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（PGHS−2）アッセイ： 以下の検定は、LPS刺激ヒト単球におけるヒトPGHS−２タンパク質発現に対す る式（Ｉ）の化合物の阻害効果を測定する方法を記載する。 方法：ヒト末梢血単球をフィコールおよびパーコール勾配による遠心分離により バフィーコートから単離した。細胞を２４ウェルプレート中２×１０6個／ウェ ルで接種し、１時間、１％ヒトAB血清、２０ｍＭ Ｌ−グルタミン、ペニシリン −ストレプトマイシンおよび１０ｍＭ HEPESを補足したRPMIに付着させた。化合 物を種々の濃度で添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。LPSを５０ｎ ｇ／ウェルで添加し（酵素発現を惹起させるため）、３７℃で一夜インキュベー トした。上清を除去し、細胞を冷PBSで１回洗浄した。細胞を１００μｌの冷溶 解緩衝液（５０ｍＭ Tris/HCl(pH７.５)、１５０ｍＭ NaCl、１％ NP40、０.５ ％デオキシコール酸ナトリウム、０.１％ SDS、３００μｇ／ｍｌ DNAse、０.１ ％TRIT0N Ｘ−100、１ｍＭ PMSF、１ｍＭロイペプチン、１ｍＭ ぺプスタチン） 中に溶解させた。溶解物を遠心分離（１００００ｘｇで１０分間、４℃）して、 細胞片を除去し、可溶性フラクションをSDS PAGE分析（１２％ゲル）に付した。 ゲル上で分離したタンパク質を電気泳動手段で２時間６０ボルトでニトロセルロ ース膜上に移した。膜を１時間、５％脱脂粉乳でPBS/０.１％ Tween 20中で予め 処理した。PBS／Tween緩衝液中で３回洗浄した後、PGHS−２に対して１：２００ ０希釈度のモノ特異性抗血清またはPGHs−１に対して１：１０００の希釈度の抗 血清とともに１％BSAを含むPBS/Tween中１時間、連続して震盪しながらインキュ ベートした。膜を３回PBS／Tweenで洗浄し、つぎにウサギＩｇ（Amersham）に対 して１：３０００希釈度のホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ結合ロバ抗血 清とともに１％BSAを含むPBS／Tween中で１時間連続して震盪しながらインキュ ベートした。膜を次にPBS／Tween中３回洗浄し、ECL免疫検出システム（Amersha m）を用いて、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２の発現の レベルを検出した。 結果：以下の化合物を試験し、このアッセイにて活性（すなわち、前記したアッ セイにおいて記載したサイトカイン産生を抑制する強度と類似するランクオーダ ー強度でLPS誘発性PGHS−２タンパク質発現を阻害）であることが判明した： ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール；６−（４−フルオロフェニル）−２,３−ジ ヒドロ−５−（４−ピリジニル）イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾールおよびデキ サメタゾン。 数種の化合物を試験し、不活性（１０μＭまで）であることが判明した： ２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６,７−ジ ヒドロ−（5H）−ピロロ［１,２−ａ］イミダゾール、ロリプラン、フェニドン お よびNDGA。 試験したこれらの化合物のうちどれも、同様の実験においてPGHS−１またはcP LA2タンパク質レベルを阻害しないことが判明した。 TNF−α外傷性脳傷害アッセイ このアッセイは、ラットにおける実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（Ｔ ＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる ために行う。成熟スプラグードーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタール ナトリウムで麻酔し（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）、左側頭頭頂皮質（ｎ＝１８ ）に集中させた中程度（２．４気圧）の側液打法脳傷害を起こすかまたは「疑似 」治療（傷害なしで麻酔および手術を施した。ｎ＝１８）。動物を傷害の１、６ および２４時間後に断頭により屠殺し、脳を取り出し、左（傷害）頭頂皮質(Ｌ Ｃ)、対側性右皮質（ＲＣ）の対応する部位、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する 皮質(ＬＡ)、右皮質における対応する隣接部位(ＲＡ)、左海馬（ＬＨ）および右 海馬（ＲＨ）の組織サンプルを調製する。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハ イブリダイゼーションを行い、TNF−α正対照ＲＮＡに対して定量した(マクロフ ァージ＝１００％)。外傷を起こさせた半球において傷害の１時間後に、TNF−α ｍＲＮＡ発現の著しい増加がＬＨ(１０４±１７％（正対照）、ｐ＜０．０５(疑 似との比較))、ＬＣ（１０５±２１％、ｐ＜０．０５）およびＬＡ（６９±８％ 、ｐ＜０．０１）において観察される。ＬＨ(４６±８％、ｐ＜０．０５)、ＬＣ （3０±３％、＜０．０１）およびＬＡ（３２±３％、ｐ＜０．０１）において もTNF−αｍＲＮＡ発現の増加が損傷後６時間で観察され、これは傷害の２４時 間までになくなる。対側性半球において、TNF−αｍＲＮＡの発現は、傷害後１ 時間で、ＲＨ(４６±２％、ｐ＜０．０１)、ＲＣ（４±３％）およびＲＡ（２２ ±８％）において増加し、６時間で、ＲＨ（２８±１１％)、ＲＣ（７±５％） およびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０．０５）において増加するが、２４時間後には 増加しない。疑似（傷害なしに手術）または実験を受けていない動物において、 TNF−αｍＲＮＡの発現における一貫した変化がいずれの半球におけるいずれの ６つの脳領 域においても、いずれの時点でも見られない。これらの結果は、脳傷害の後に、 TNF−αｍＲＮＡの一時的発現が外傷を受けていない半球部分を含む特定の脳領 域で変化することを示す。TNF−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発でき、他の サイトカインを活性化星状細胞から放出させるのを刺激するので、TNF−αの遺 伝子発現における外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再生性応答の両 方において重要な役割を果たす。 ＩＬ−βｍＲＮＡについてのＣＮＳ傷害モデル このアッセイは、ラットにおいて実験的側液打法外傷を受けた脳障害（ＴＢＩ ）後の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−β）ｍＲＮＡの部 分的発現を特徴とする。成熟スプラグードーリーラット（ｎ＝４２）をペントバ ルビタールナトリウムで麻酔し(６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．)、左側頭頭頂皮質（ ｎ＝１８）に中程度（２．４気圧）の側液打法脳傷害を集中させるかまたは「疑 似」治療（傷害なしで麻酔および手術を施す）に付す。動物を傷害の１、６およ び２４時間後に断頭により屠殺し、脳を摘出し、左（傷害）頭頂皮質(ＬＣ)、対 側性右皮質（ＲＣ）における対応する領域、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮 質(ＬＡ)、右皮質における対応する隣接部位(ＲＡ)、左海馬(ＬＨ)および右海馬 （ＲＨ）の組織サンプルを調製する。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブ リダイゼーションを行い、脳組織IL−1βｍＲＮＡの量を、同ゲル上に負荷したIL −1β正マクロファージＲＮＡの相対的放射能の％として表す。脳傷害の１時間後 に、外傷を受けた半球において、IL−1βｍＲＮＡの発現の著しいかつ有意な増加 がＬＣ(２０.０±０.７％（正対照）、ｎ＝６、ｐ＜０．０５(疑似動物との比較 ))、ＬＨ（２４．５±０．９％、ｐ＜０．０５）およびＬＡ（２１．５±３．１ ％、ｐ＜０．０５）において観察され、これは傷害の６時間後まで、ＬＣ（４． ０±０．４％、ｎ＝６、ｐ＜０．０５）およびＬＨ（５．０±１．３％、ｐ＜０ ．０５）において高いままであった。疑似または実験を受けていない動物におい て、IL−1βｍＲＮＡの発現はいずれの脳領域においても見られない。これらの結 果は、ＴＢＩの後に、IL−１βｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において 部分的に 刺激されることを示す。IL−1βなどのサイトカインにおけるこれらの部分的変 化は脳傷害の外傷後病理学的または再生成続発症において重要な役割を果たす。 合成例 本発明を以下の単に例示的であって、本発明の範囲を制限しないと考えられる 実施例により記載する。特記しないかぎり、すべての温度は摂氏で示し、すべて の溶媒は入手できるかぎりの高い純度で、すべての反応はアルゴン雰囲気中無水 条件下で行う。 実施例において、すべての温度は摂氏温度（℃）である。特記しないかぎり、 質量スペクトルは、高速原子衝撃を用いるVG Zab質量分光光度計またはキャリヤ ー溶媒として１％ギ酸を含むCH3CN／CH3OH（９５：５）を用いる正イオンモード のマイクロマスプラットフォーム電子噴射イオン化質量分光光度計で行った。1H −NMR(以下「NMR」と称する)スペクトルを２５０MHzでBruker AM250またはAm400分 光光度計を用いて記録した。多重度は以下のように示した：ｓ＝一重線、ｄ＝二 重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒはブロードなシグナルを表す 。Sat.は飽和溶液を意味し、eqは主要反応物に対する試薬のモル当量の比を示す 。 フラッシュクロマトグラフィーはMerck Silica gel 60（２３０−４００メッ シュ）上で行う。 実施例１ 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシピリミジン-4-イ ル)イミダゾール （ａ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド・ジメチルアセタ ール ピルビンアルデヒドジメチルアセタール（６０ｍＬ、４５９ミリモル）および N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６０ｍＬ、４５９ミリモル） を一緒に１００℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却した。 メタノール(３００ｍＬ)、チオ尿素（６９.６ｇ）およびナトリウムメトキシ ド（２３１ｍＬ、MeOH中２５ｗｔ％）を前記混合物に添加し、７０℃で２時間攪 拌した。冷却後、ヨードメタン（１４４ｍＬ）を滴下し、混合物を３時間室温で 攪拌した。EtOAcおよびH2Oで希釈した後、有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃 縮して、褐色油状の標記化合物を得た（７５.５ｇ、収率８２％)。1HNMR（CDCl3 ）：ｄ ８.１７(ｄ，１H)、６.７７(ｄ，１H)、５.１５(ｓ，１H)、３.４０（ ｓ，６H） （ｂ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド 実施例１（ａ）の生成物（９.９６ｇ、５０ミリモル）および３Ｎ HCl（４２ ｍＬ、１２６ミリモル）を合し、４８℃で16時間攪拌し、２３℃に冷却し、EtOA c（２００ｍｌ）と合し、固体Na2CO3（１２.６ｇ、１５０ミリモル）を添加して 塩基性にした。水性相をEtOAc（４×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Na2SO4）し 、濃縮し、残渣をシリカ床（約１５０ｍｌ）を介してCH2Cl2で濾過し、標記化合 物（７.４９ｇ、９７％）を得た。1H NMR（CDCl3）：δ ９.９６(ｓ，1H)、８. ７７(ｄ，１H)、７.４４(ｄ，１H)、２.６２(ｓ，３H) （ｃ）1-t-ブトキシカルボニル-4-アミノピペリジン 1-t-ブトキシカルボニルピペリジン-4-オン（Lancaster Chemより入手）(39.9 g,0.20モル)、THF(150mL)、H2O（300mL）およびH2NOH HCl（55.2、0.80モル）を 一緒に溶解させ、Na2CO3（55.2g，0.53モル）を少しずつ加えた。混合物を23℃ で14時間攪拌し、THFの大部分を真空下で蒸発させ、水性Na0HでpHを>10とし、Et OAc（5ｘ50mL）で抽出し、白色泡沫体に濃縮した。ヘキサンでトリチュレートし 、その固体を真空下で乾燥させて40.31ｇを得た。 上記の残渣をEtOH（無水）（１L）に溶かし、ラネ−Ni（EtOHのスラリー、５ ０ｍｌ）を加え、混合物をH2（50psi）で35時間還元した。触媒を濾去し、EtOH で洗浄して得た。濃縮を行い、無色油の標記化合物を38.44g(全部で96％)を得、 それを−20℃で放置して白色固体に固化させた。 （ｄ）2-メチルチオピリミジン-4-カルボキシアルデヒド[1-t-ブトキシカルボニ ル-4-アミノピペリジン]イミン 前記した工程の生成物(6.51g、32.6ミリモル)、MgSO4(約2g)、実施例1(b) の生成物（4.84g、31.4ミリモル）およびCH2Cl2（100mL）を合し、23℃で16時間 攪拌した。濾過し、濾液を濃縮して、黄色油の標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3 ):δ8.57(d，1)，8.27(s，1)，7.58(d，1)，4.05(m，2)，3.55(m，1)，3.00（m ，2)，2.60（s，3)，1.75（m，4)，1.48（s，9). （ｅ）4--フルオロフェニル-トリルスルホノメチルホルムアミド p-トルエンスルフィン酸ナトリウム塩（30g）の水（100mL）中懸濁液に、メチ ルｔ−ブチルエーテル(50mL)を加え、つづいて濃HCl（15mL）を滴下した。５分 間攪拌した後、有機相を除去し、水相をメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。 有機相を除去し、水相をメチルｔ-ブチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥（N a2SO4）し、略乾固するまで濃縮した。ヘキサンを加え、得られた沈殿物を収集 し、p-トルエンスルフィン酸（収量22g）を得た。 p-トルエンスルフィン酸(22g、140.6ミリモル)、p-フルオロベンズアルデヒド (22mL、206ミリモル)、ホルムアミド（20mL、503ミリモル）およびショウノウスル ホン酸(4g、17.3ミリモル）を合し、60℃で18時間攪拌した。得られた固体を粉 砕し、MeOH（35mL）およびヘキサン（82mL）の混合物と一緒に攪拌し、ついで濾 過した。固体をMeOH／ヘキサン（1：3、200mL）に再懸濁させ、激しく攪拌して 残渣を粉砕した。濾過して標記化合物（27g、収率62%）を得た。1H NMR(400MHz ，CDCl3)d8.13(s，1H)，7.71(d，2H)，7.43(dd，2H)，7.32(d，2H)，7.08(t，2H )，6.34(d，1H)，2.45(s，3H). （ｆ）4-フルオロフェニルートリルスルホノメチルイソシアニド DME（３２mL）中の4-フルオロフェニルートリルスルホノメチルホルムアミド （2.01g、6.25ミリモル）を−10℃に冷却した。POCl3（1.52mL、16.3ミリモル） を加え、つづいてDME(3mL)中のトリエチルアミン（4.6mL、32.6ミリモル）を内 部温度を−５℃以下に維持しながら滴下した。該混合物を１時間にわたって室温 まで徐々に加温し、H2O中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を飽和水性NaHCO3で 洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。得られた残渣を石油エーテルでトリチュ レートし、濾過して標記化合物（1.7g、収率90%）を得た。1H NMR（CDCl3）d7.6 3(d，2H)，7.33(m，4H)，7.10(t，2H)，5.60(s，1H)，2.50(s，3H). （ｇ）1-[(1-t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロフェニ ル)-5-[(2-メチルチオ(ピリミジン-4-イル)]イミダゾール 実施例１（ｄ）の生成物および前記した実施例の生成物(9.41g、32.6ミリモル )、DMF（64mL）およびK2C03（4.43g、32.4ミリモル）を合し、２日間攪拌し、Et2 Oで希釈して濾過した。固体をEt2Oで洗浄し、濾液を黄色固体にまで濃縮した。 該固体をEt2Oで洗浄し、濾過し、さらにEt2Oで洗浄し、真空下で乾燥して白色固 体の標記化合物（9.07g）を得た(実施例１（ｂ）の生成物より６２％)。 MS ES+m/z=470(MH+)。 （ｈ）1-[(1-t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロフェニ ル)-5-[(2-メチルスルホニル(ピリミジン-4-イル)]イミダゾール THFに溶かした、前記した実施例の生成物（9.07g、19.3ミリモル）を−10℃に 冷却し、H2O（250mL）中のOXONE（28.5g、46.4ミリモル）を滴下した。得られた 混合物を23℃で24時間攪拌し、氷（100mL）およびCH2Cl2（700mL）と合し、振盪 し、水相を分離した。有機相をブライン（100mL）で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、 濃縮し、真空下で乾燥して白色泡沫体の標記化合物（8.27ｇ(85%)）を得た。 MS ES+m/z=502(MH+)。 （ｉ）1-[(1-t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロフェニ ル)-5-(2-フェノキシピリミジン-4-イル)イミダゾール NaH（鉱油中60%）（1.6g、40ミリモル）を乾燥THFで洗浄し、さらにTHF（75mL ）を加えて層状とし、フェノール(4.14g、44ミリモル)を固体として添加した。 激しい反応も５分以内に静まり、前記した実施例の生成物（(5.01g、10ミリモル ）を滴下し、反応物を90分間攪拌し、真空下で濃縮して残渣をCH2Cl2(300mL)に 溶かし、10％NaOH水溶液（2x）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、CH2Cl2中０−２％ MeOHを用いてシリカゲル床を介して濾過し、所望のフラクションを濃縮し、残渣 をアセトン／ヘキサンから結晶化し、2.79g（54%）を得た。MS ES+m/z=502(MH+) 。 （ｊ）1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシピリミジ ン-4-イル)イミダゾール 前記した実施例の生成物（3.91g、7.59ミリモル）を氷冷TFA（75mL）と合し、 23℃に加温し、15分間攪拌し、反応物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc（200mL） に溶かし、10% NaOH水溶液(2x100mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮し、残 渣をアセトン／ヘキサンから結晶化して白色結晶の標記化合物（2.24ｇ(71％)） を得た。mp=182-183゜C。 実施例２ 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシ-4-ピリジニル） イミダゾール （ａ）2-クロロ-4-ヒドロキシメチルピリジン ０℃のNaBH4(4.66g、123ミリモル)のTHF（400mL）中懸濁液に、2-クロロ-4-ピ リジンカルボン酸（12.9g、82.1ミリモル）を滴下した。得られた溶液を室温に 加温し、1.5時間攪拌し、その後、BF3O(Et)2(19.2mL、156ミリモル)のTHF（125m L）中溶液を３時間にわたって添加した。反応物を室温でさらに20時間攪拌し、 ０℃に冷却し、1.5N HCl（100mL）を滴下した。反応物を室温に加温し、THFを減 圧下で蒸発させ、４N NaOH溶液を加えてpHを10ないし11に調整した。該溶液をEt OAcで３回抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を合し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体の標記化合物（10.8g、 収率92％）を得た。1H NMR(CDCl3): δ8.30(d，1H，J=4.9Hz)，7.37(s，1H)，7. 22(d，1H，J=4.9Hz)，4.76(s，2H)，2.50(br-s，1H)。 （ｂ）2-クロロ-4-ピリジンカルボキシアルデヒド 2-クロロ-4-ヒドロキシメチルピリジン（8.0g,55.9ミリモル)、NBS(14.9g,83. 9ミリモル)およびK2CO3（11.75g、97.1ミリモル）の酢酸エチル中懸濁液を３時 間還流した。さらにNBS（14.9g、83.9ミリモル）およびNa2C03（12.0g、114ミリ モル）を加え、加熱をさらに3.5時問続けた。反応混合物を冷却し、セライト床 を介して濾過し、減圧下で濃縮し、0.5-4% CH30H/CH2Cl2でクロマトグラフイー に付した。合したフラクションをNaHCO3(飽和)、10% Na2S2O3およびNaCl（飽和 ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて明黄色固体として標記化合物（5.3g、 収率67%）を得た。1H NMR(CDCl3): δ10.06(s，1H)，8.66(d，1H，J=5.0Hz)，7. 76(s，1H)，7.66(d，1H，J=5.0Hz)。 （ｃ）2-クロロ-4-ピリジンカルボキシアルデヒド(1-t-ブトキシカルボニル-4- アミノピペリジン)イミン 2-クロロ-4-ピリジンカルボキシアルデヒドを用いることを除いて、実施例１ （ｄ）の操作に従い、標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3): δ8.45(d，1H，J=5.1 Hz)，8.29(s，1H)，7.65(s，1H)，7.52(d，1H，J=5.1Hz)，4.05(br-s，2H)，3.4 8(m，1H)，3.03(m，2H)，1.73(m，4H)，1.48(s，9H)。 （ｄ）1-(1-t-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5 -(2-クロロ-4-ピリジニル)イミダゾール 前記した工程からの化合物を用いることを除いて実施例１（ｇ）の操作に従い 、標記化合物を得、それを0-5% CH3OH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラ フィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して精製し、明黄色固体を得た 。 （ｅ）1-(1-t-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5 -(2-フェノキシ-4-ピリジニル)イミダゾール NaH（120mg、3.0ミリモル）のDMA（1.3mL）中攪拌懸濁液にフェノール(0.40g、 4.25ミリモル)を加えた。泡立ちが止んだ後、1-(1-t-ブトキシカルボニル-4-ピ ペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-クロロ-4-ピリジニル)イミダゾール (0.20g、0.44ミリモル)を加え、質量分光学により出発物質の痕跡が見られなく なるまで(1-3日)、得られた溶液を120℃に加熱した。その冷却溶液に、１ MNa0H を加え、混合物をEtOAcで３回抽出した。合した有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、M gSO4,で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて明黄色固体の標記化合物を得た。 ついで、該固体を50-80％ EtOAc／ヘキサンでクロマトグラフィーに付し、白色 固体として標記化合物（143mg、収率64%）を得た。ES(+)MSm/e=515(MH+)。 （ｆ）1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシ-4-ピリジ ニル)イミダゾール 前記した工程の化合物(143mg、0.28ミリモル)に、−１０℃のTFA(10mL)の冷却 溶液を加えた。反応物を室温にまで加温し、室温で30分間攪拌し、減圧下で 蒸発させて橙色油を得、それを水（10mL）に溶かし、３N HCl(0.5mL)を添加した 。水層をEtOAcで２回洗浄し、50% NaOHで塩基性にし、水層をEtOAcで３回抽出し た。合した有機層をNaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ て、白色泡沫体(80mg、70％)を得た。ES(+)MSm/e=415(MH+)。 実施例３ 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メトキシフェノキシ)-4- ピリジニル]イミダゾール 4-メトキシフェノールを用いることを除いて実施例２（ｅ）および２（ｆ）の 操作に従い、白色泡沫体の標記化合物を２工程について収率74%にて得た。ES(+) MS m/e=445(MH+)。 実施例４ 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)-4- ピリジニル]イミダゾール 4-フルオロフェノールを用いることを除いて実施例２（ｅ）および２（ｆ）の 操作に従い、白色泡沫体の標記化合物を２工程について収率35%にて得た。ES(+) MS m/e=433(MH+)。 実施例５ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メトキシフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 4-メトキシフェノールを用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ｊ）の 操作に従い、標記化合物を調製した。融点190−191℃。 実施例６ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フルオロフェノキシ) ピリミジン-4-イル]-イミダゾール 4-フルオロフェノールを用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ｊ）の 操作に従い、標記化合物を調製した。融点186−187℃。 実施例７ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-アミノカルボニルフ ェノキシ)ピリミジン-4-イル]-イミダゾール 4-ヒドロキシベンズアミドを用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ｊ ）の操作に従い、標記化合物を調製した。融点229−230℃。 実施例８ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-エチルフェノキシ)ピ リミジン-4-イル]イミダゾール 4-エチルフェノールを用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ｊ）の操 作に従い、標記化合物を調製した。融点173−174℃。 実施例９ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-ベンジルオキシフェ ノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 4-ベンジルオキシフェノールを用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ ｊ）の操作に従い、標記化合物を調製した。融点178−179℃。 実施例１０ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-シアノフェノキシ)ピ リミジン-4-イル]イミダゾール 4-シアノフェノールを用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ｊ）の操 作に従い、標記化合物を調製した。融点192−193℃。 実施例１１ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-ヒドロキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール ヒドロキノンを用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ｊ）の操作に従 い、標記化合物を調製した。融点255−260℃（分解）。 実施例１２ 1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フェノキシ )ピリミジン-4-イル]イミダゾール （ａ）１−アミノ−４−（１,３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキサン １,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（27.６ｇ、１７７ミリモ ル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４９.２ｇ、７０８ミリモル）のH2O（２ ５０ｍＬ）中混合物に、Na2CO3（４９.２g、５４７ミリモル）を数回にわけて添 加した。１時間攪拌後、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、 濃縮して、４−（１，３−ジオキシシクロペンチル）−シクロヘキサノンオキシ ムを得た(２７.５ｇ、収率９０％)。 オキシム(２７.５ｇ、１６１ミリモル)、ラネーニッケル（EtOH中懸濁液とし て約１３.５ｍＬ）およびEtOH（２００ｍＬ）を合し、５０ｐｓｉ H2で４時間振 盪した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、無色油状の標記化合物を得た(２３． ６ｇ、収率９３％)。1H NMR(CDCl3)：δ ２.６４(ｍ，１H)、１.７５−１.２５ (ｍ，１２H) （ｂ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（4−エチレンケ タールシクロヘキシル）イミン 実施例１（ｂ）で調製した２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデ ヒド（９.５ｇ、６.９ミリモル）および前記工程からの１−アミノ−４−（１, ３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキサン（１０．８ｇ、６．９ミリモル） の混合物をDMF（１５０ｍＬ）中で１８時間攪拌した。標記化合物を精製せずに 用いた。1H NMR(CDCl3)：δ ８.５１(ｄ，１H)、８.２１(ｓ，１H)、７.５３( ｄ，１H)、３.９３(ｓ，４H)、３.４０(ｍ，１H)、２.５５(ｓ，３H)、１. ９４−１.７０(ｍ，６H)、１.６１(ｍ，２H) （ｃ）１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）イミダゾール−４−（４− フルオロフェニル）−５−[(２−メチルチオ)ピリミジン−４−イル]イミダゾー ル ０℃に冷却したDMF中前記実施例からの粗生成物に実施例１（ｆ）で調製した ４−フルオロフェニルートリルスルホノメチルイソシアニド（２６ｇ、９０ミリ モル）およびK2CO3(１５.７ｇ、１１３.６ミリモル)を添加した。混合物を０℃ で３時間攪拌し、徐々に室温に加温し、１８時間攪拌した。Et0Acを添加し、混 合物を濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。H2Oを濾液に添加し、有機相を分離し、 乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。混合物をほぼ乾固するまで蒸発させ、濾過し、１： 1EtOAc／ヘキサンで洗浄して、淡黄色結晶の標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3) ：δ ８.３３(ｄ，１H)、７.８１(s，１H)、７.４３(ｑ，２H)、７.１２(ｔ， ２H)、６.７８(ｄ，１H)、４.７４(ｍ，１H)、４.００(ｓ，４H)、２.５９(ｓ， ３H)、２.１８(ｄｄ，２H)、２.０４(ｄｑ，２H)、１.８９(ｄｄ，２H)、１.７ ０(ｄｔ，２H) （ｄ）１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２−メチルスルホキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール ０℃の前記工程からの化合物（０.２０ｇ、０.４８ミリモル）のTHF（２ｍＬ ）およびMe0H（１ｍＬ）中溶液に、H2O（２ｍＬ）中に溶解したOXONE（０.３６ ｇ、０.５６ミリモル）を添加した。混合物を０.５時間攪拌し、１０％NaOH中に 注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。得られた残渣をE t2Oでトリチュレートし、濾過して、白色固体の標記化合物を得た（０.０８９ｇ 、収率４５％)。1H NMR(CDCl3):δ ８.３６(ｄ，１H)、７.８２(ｓ，１H)、７. ４２(ｑ，２H)、７.０２(ｔ，２H)、６.７９(ｄ，１H)、４.８０(ｍ，１H)、４. ００(ｓ，３H)、２.２０(ｍ，２H)、２.０６(ｍ，３H)、１.８９(ｍ，２H)、１. ７０(ｍ，５H) （ｅ）１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ ニル）−５−［(２−フェノキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール フェノール（0.43ｇ、4.6ミリモル）を、水素化ナトリウム（0.18ｇ、60％、4 .6ミリモル）の乾燥THF（6mL）中懸濁液に添加した。ガス放出が止むと、前記工 程のスルホキシド（0.242g、2.3ミリモル）を加え、混合物を一夜攪拌した。混 合物を水でクエンチし、酢酸エチル（EtOAc)で抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4 )、濃縮した。残渣を、EtOAc／ヘキサンでトリチュレートして、白色固体の標 記化合物を得た(0.628g、収率57％)。1H NMR(CDCl3)：δ ８.４０(ｄ，１H)、 ７.９７(ｓ，１H)、７.４５(ｍ，４H)、７.２７(ｍ，３H)、７.０４(ｔ，２H)、 ６.８５(ｄ，１H)、４.５７(ｍ，１H)、３.９９(ｔ，４H)、１.８９(ｍ，４H)、 １.７２(ｄ，２H)、１.４３(ｍ，２H) （ｆ）１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５ −［(２−フェノキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール 前記工程からの化合物（０.６２８ｇ、１.３ミリモル）の３Ｎ HCl(６ｍＬ)中 混合物を３６時間攪拌し、飽和水性Na2CO3で中和し、濾過した。固体を水で洗浄 し、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、白色 結晶の標記化合物（0.439g、79％）を得た。IR（液膜）1717,1570,1506.1HNMR(C DCl3)8.41(d，1HO，7.72(s，1H)，7.46(m，4H)，7.29(m，3H)，7.08(t，2H)，6. 90(d，1H)，5.09(m，1H)，2.37(dd，2H)，2.24(m，2HO，2.15(dt，2H)，2.02(dq ，2H) （ｇ）トランス-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[ (2-フェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 前記した実施例の化合物(0.439g、1.03ミリモル)のMeOH／THF(1mL、1:1)中溶 液に、NaBH4溶液[1mL、NaBH4(1.52g)、MeOH(30mL)およびMeOH中25% NaOMe(2mL) を合することで製造した1M溶液]。30分攪拌した後、混合物を飽和Na2CO3でクエ ンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をMeOH／H2Oから再結晶し、白色針状晶の標記 化合物を得た(0.275g、収率64%)。融点212-215℃。1H NMR(CDCl3)8.40(d，1H)， 7.70(s，1H)，7.44(m，4H)，7.28(m，3H)，7.05(t，2H)，6.85(d，1H)，4.51(m ，1H)，3.63(m，1H)，1.96(d，4H)，1.62(q，2H)，1.17(q，2H) 実施例１３ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2,6-ジメチルフェノキ シ)ピリジン-4-イル]イミダゾール 2,6−ジメチルフェノールを用いることを除いて実施例２（ｅ）および２（ｆ ）の操作に従い、白色泡沫体の標記化合物を２工程について収率34％で得た。ES (＋)MS ｍ／ｅ＝443(ＭＨ+)。 実施例１４ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メチルフェノキシ)ピ リジン-4-イル]イミダゾール ４−メチルフェノールを用いることを除いて実施例２（ｅ）および２（ｆ）の 操作に従い、白色泡沫体の標記化合物を２工程について収率49％で得た。ES(＋) MS ｍ／ｅ＝429(ＭＨ+)。 実施例１５ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-クロロフェノキシ)ピ リジン-4-イル]イミダゾール ４−クロロフェノールを用いることを除いて実施例２（ｅ）および２（ｆ）の 操作に従い、白色泡沫体の標記化合物を２工程について収率46％で得た。ES(＋) MS ｍ／ｅ＝449(ＭＨ+)。 実施例１６ 1-[3-(N-モルホリノ)プロピル]-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(フェノキシ)ピ リミジン-4-イル]イミダゾール （ａ）2-メチルチオピリミジン-4-カルボキシアルデヒド3-(N-モルホリノ)プロ ピルアミンイミン 実施例１（ｄ）の生成物(2.75g、17.8ミリモル)、N-(アミノプロピル)モルホ リン(2.87mL、19.4ミリモル)、CH2Cl2(75mL)および数量のMgSO4を混合し、 16時間攪拌し、濾過し、濃縮して褐色油を得た。1H NMR(CDCl3):d8.57(d，1)，8 .23(s，1)，7.55(d，1)，3.73(m，6)，2.58(s，3)，2.42(m，6)，1.91(m，2). （ｂ）1-[3-(N-モルホリノ)プロピル]-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(メチルチ オ)-ピリミジン-4-イル]イミダゾール 前記した実施例の化合物および実施例１（ｆ）の生成物を実施例１（ｇ）の操 作に従って反応させて標記化合物（5.3g）を得た(実施例１（ｄ）の生成物より 計算して72％)。1H NMR(CDCl3):d8.32(d，1)，7.67(s，1)，7.46(m，2)，7.04(t ，2)，6.80(d，1)，4.42(t，2)，3.69(m，4)，2.60(s，3)，2.38(m，4)，2.29(t ，2)，1.86(m，2). （ｃ）1-[3-(N-モルホリノ)プロピル]-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(フェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 前記の実施例の生成物を、実施例1(h)および1(i)の操作に従って反応させ、ワ ックス状固体として標記化合物を得た。融点＝95−96℃。 実施例１７ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-メトキシフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール ３−メトキシフェノールを用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ｊ） の方法に従って標記化合物を調製した。融点＝117−118℃。 実施例１８ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フェニルフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール ４−フェニルフェノールを用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ｊ） の方法に従って標記化合物を調製した。融点＝192−193℃。 実施例１９ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フェノキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール ４−フェニルオキシフェノールを用いることを除いて実施例１（ｉ）および１ （ｊ）の方法に従って標記化合物を調製した。融点＝174−175℃。 実施例２０ 1-（ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-ヒドロキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール レゾルシノール（resorcinol）を用いることを除いて実施例１（ｉ）および１ （ｊ）の方法に従って標記化合物を調製した。MS ES＋m／z＝431(MH＋)。 実施例２１ 1-(3-(N-モルホリノ)プロピル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フルオロフェ ノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール ４−フルオロフェノールを用いることを除いて実施例１６の方法に従って標記 化合物を調製した。MS ES＋m／z＝278(MH＋)。 実施例２２ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2-ヒドロキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール カテコール（catechol）を用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ｊ） の方法に従って標記化合物を調製した。MS ES＋m／z＝431(MH＋)。 実施例２３ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-((3,4-メチレンジオキシ )フェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール セサモール（sesamol）を用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ｊ） の方法に従って標記化合物を調製した。融点＝131−132℃。 実施例２４ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-フルオロフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール ３−フルオロフェノールを用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ｊ） の方法に従って標記化合物を調製した。融点＝155−156℃。 実施例２５ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2-フルオロフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール ２−フルオロフェノールを用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ｊ） の方法に従って標記化合物を調製した。融点＝154−155℃。 実施例２６ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2-メトキシフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール ２−メトキシフェノールを用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ｊ） の方法に従って標記化合物を調製した。MS ES＋m／z＝446(MH＋)。 実施例２７ 1-(ピペリジン-4-イル）-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-トリフルオロメチル フェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール ３−トリフルオロメチルフェノールを用いることを除いて実施例１（ｉ）およ び１（ｊ）の方法に従って標記化合物を調製した。融点＝137−138℃。 実施例２８ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3,4-ジフルオロフェノ キシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 3,4−ジフルオロフェノールを用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ ｊ）の方法に従って標記化合物を調製した。MS ES＋m／z＝452(MH＋)。 実施例２９ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メチルスルホニルフ ェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール ４−メチルスルホニルフェノール を用いることを除いて実施例１（ｉ）および１（ｊ）の方法に従って標記化合物 を調製した。MS ES＋m／z＝494(MH＋)。 実施例３０ 1-(ピペリジン−４−イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[(2-(フェニルチオ)ピリ ジン-4-イル]イミダゾール チオフェノールを用いることを除いて実施例２（ｅ）および２（ｆ）の方法に 従って、黄色泡沫体の標記化合物を、２工程について収率36％で得た。ES（＋） MS m／z＝431(MH+)。 実施例３１ 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[(2-(1-メチルテトラゾール -5-イルチオ)ピリジン-4-イル]イミダゾール ５−メルカプト−１−メチルテト ラゾールを用いることを除いて実施例２（ｅ）および２（ｆ）の方法に従って、 黄色泡沫体の標記化合物を得た。該泡沫体を60-70％CH3CN／H2Oおよび0.1％TFA を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合し 、1M NaOHで塩基性にし、EtOAcで３回抽出した。合した有機層をMgSO4で乾燥し 、濾過し、減圧下で蒸発させて、２工程について収率13％で灰白色泡沫体を得た 。 ES（＋）MS m／z＝437(MH+)。 限定されるものではないが、本明細書に記載の特許公報および特許出願を含め 、すべての文献は、たとえ本明細書が十分に開示されており、個々の文献が特定 し て個別的にその出典明示により本明細書の一部とするとしても、出典明示により 本明細書の一部とするものである。 前記事項は、本発明の好ましい具体例を含め、本発明を完全に開示するもので ある。本明細書に詳細に開示した具体例の修正および改良は以下の請求項の範囲 内である。さらに工夫することなく、当業者は前記事項を用いて本発明を最大限 活用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単なる例 示であって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる。排他的 性質および優先権を主張する本発明の範囲は以下のとおりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１ 17/00 ６１７ 19/00 ６１９ 25/28 ６２６Ｎ 29/00 ６２９ 31/12 ６３１Ｈ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/506 31/505 ６０１ 31/5355 31/535 ６０１ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３３ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３３ 405/14 ２１１ 405/14 ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 リー，デニス アメリカ合衆国19081ペンシルベニア州 スワースモア、ハバーフォード・アベニュ ー205番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式： ［式中、 R1は、Y−Raで置換され、かつC1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4 アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ 、モノおよびジ−C1-6アルキル置換アミノ、N(R10)C(O)RbまたはNHRaから選択さ れる付加的な独立した置換基で置換されていてもよい４−ピリジル、ピリミジニ ル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン−４−イル、１−イミダゾリルまた は１−ベンズイミダゾリルであり； Yは酸素または硫黄であり； R4は、１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト−１− イルまたはナフト−２−イルあるいはヘテロアリールであって、その置換基は、 各々、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６− ナフト−２−イルの置換基については、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(Z)NR7R17 、−C(Z)OR16、−(CR10R20)vCOR12、−SR5、−SOR5、−OR12、ハロ−置換C1-4 アルキル、C1-4アルキル、−ZC(Z)R12、−NR10C(Z)R16または−(CR10R20)vNR10R20 から、他の位置の置換については、ハロゲン、シアノ、−C(Z)NR13R14、−C(Z )OR3、−(CR10R20)m"COR3、−S(O)mR3、−OR3、ハロ−置換C1-4アルキル、−C1- 4 アルキル、−(CR10R20)m"NR10C(Z)R3、−NR10S(O)m'Rs、−NR10S(O)m'NR7R17、 −ZC(Z)R3または−(CR10R20)m"NR13R14から独立して選択され； ｖは０、または１または２の整数であり； ｍは０、または１または２の整数であり； ｍ’は１または２の整数であり； ｍ”は０、または１ないし５の整数であり； R2は、(CR10R20)n'OR9、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル 、C1-10アルキル、ハロ置換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル 、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-10アルキル、C5-7シクロアルケ ニル、C5-7アルケニル-C1-10アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O )mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14、(CR10R20)nNO2、(CR10R20)n CN、(CR10R20)n'SO2R18、(CR10R20)nS(O)m'NR13R14、(CR10R20)nC(Z)R11、(CR1 0 R20)nOC(Z)R11、(CR10R20)nC(Z)OR11、(CR10R20)nC(Z)NR13R14、(CR10R20)nC(Z )NR11OR9、(CR10R20)nNR10C(Z)R11、(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14、(CR10R20)nN( OR6)C(Z)-NR13R14、(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11、(CR10R20)nC(=N0R6)R11、(CR10R20 )nNR10C(=NR19)NR13R14、(CR10R20)nOC(Z)NR13R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14 、(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、５−(R18)−１,２,４−オキサジアゾール−３− イルまたは４−(R12)−５−(R18R19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジア ゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアル キル基は置換されていてもよく； ｎは１ないし１０の整数であり： ｎ’は０または１ないし１０の整数であり； Ｚは酸素または硫黄であり； Raはアリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリ ルC1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキルであり、ここに その各々は置換されていてもよく； Rbは水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アル キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC-4アルキル、ヘテロサイクリルまたは ヘテロサイクリルC1-4アルキルであり； R3は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキルまたはR8であり； R5は水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニルまたはNR7R17であ って、−SR5が−SNR7R17であり、−SOR5が−SOHである場合を除く； R6は水素、医薬上許容されるカチオン、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル 、アリール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-4アル キル、ヘテロサイクリック、アロイルまたはC1-10アルカノイルであり； R7およびR17は、各々、独立して、水素またはC1-4アルキルから選択されるか 、あるいはR7およびR17はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、硫 黄またはNR15から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし ７員のヘテロサイクリック環を形成し； R8は、C1-10アルキル、ハロ−置換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10ア ルキニル、C3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、アリ−ルC1 -10 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、(CR10R20)nOR11 、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14であり、こ こにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは 置換されていてもよく； R9は水素、−C(Z)R11、置換されていてもよいC1-10アルキル、S(O)2R18、置換 されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4アルキル であり； R10およびR20は、各々、独立して、水素またはC1-4アルキルから選択され； R11は水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロ サイクリルC1-10アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール またはヘテロアリールC1-10アルキルであり； R12は水素またはR16であり； R13およびR14は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいC1-4アルキル 、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−C1-4ア ルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、酸 素、硫黄またはNR9から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； R15はR10またはC(Z)−C1-4アルキルであり； R16はC1-4アルキル、ハロ−置換C1-4アルキルまたはC3-7シクロアルキルで あり； R18はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ア リールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−C1-10アルキル、ヘテ ロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；および R19は水素、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキルまたはアリールを意 味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．R1が置換４−ピリジルまたは４−ピリミジニルである請求項１記載の化合 物。 ３．Ra基が、ハロゲン；C1-4アルキル；ハロ置換アルキル；ヒドロキシ；ヒド ロキシ置換C1-4アルキル；C1-4アルコキシ；S(O)mアルキルおよびS(O)mアリール （ｍは０、１または２である）；C(O)OR11；C(O)R11；−OC(O)Rc；−O−(CH2)s −0−；アミノ；モノ−およびジ−C1-6アルキル置換アミノ；−N(R10)C(O)Rb； −C(O)NR10R20；シアノ、ニトロまたはN−ヘテロサイクリル環（該環は５ないし ７個の環原子を有し、酸素、硫黄またはNR15より選択される付加的なヘテロ原子 を含有していてもよい）；アリール；アリールアルキル；アリールオキシ；また はアリールアルキルオキシで１回またはそれ以上の回数置換されていてもよく； Rbが水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アル キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたは ヘテロサイクリルC1-4アルキル基であり； RcがC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、 ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロ サイクリルC1-4アルキル基であり；そのすべてが以下のように置換されていても よい 請求項２記載の化合物。 ４．置換基がハロゲン、ハロ置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、 アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチ オ、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、メチレンジオキシ、テトラゾール 、 メチルテトラゾリルである請求項３記載の化合物。 ５．R4が置換されていてもよいフェニルである請求項２記載の化合物。 ６．フェニルがハロゲン、−SR5、−S(O)R5、−OR12、ハロ置換C1-4アルキル またはC1-4アルキルで１またはそれ以上の回数独立して置換される請求項５記載 の化合物。 ７．R2が置換されていてもよいC1-10アルキル、置換されていてもよいヘテロ サイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリルC1-10アルキル、置換され ていてもよいC3-7シクロアルキルまたは置換されていてもよいC3-7シクロアルキ ルC1-10アルキルから選択される請求項１記載の化合物。 ８．R2が置換されていてもよいヘテロサイクリルまたは置換されていてもよい ヘテロサイクリルC1-10アルキルである請求項７記載の化合物。 ９.置換基が、ハロゲン；C1-4アルキル；アリール；アリールアルキル；C(O)O R11；C(O)H；C(O)C1-4アルキル；ヒドロキシ置換C1-10アルキル； C1-10アルコキシ；S(O)mC1-4アルキル（ここに、ｍは０、１または２である）ま たはNR10R20から独立して選択される請求項８記載の化合物。 １０．R2がモルホリノプロピル、ピペリジン、N−メチルピペリジン、N−ベン ジルピペリジン、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、４−アミノピペリジ ンまたは４−アミノ−２,２,６,６-テトラメチルピペリジンである請求項８記載 の化合物。 １１.R2が置換されていてもよいC3-7シクロアルキルまたは置換されていても よいC3-7シクロアルキルC1-10アルキルである請求項７記載の化合物。 １２．任意の置換基が、ハロゲン；ヒドロキシ；C1-10アルコキシ；S(O)mアル キル（ここに、ｍは０、１または２である）；S(O)mアリール；シアノ；ニトロ ；NR7R17基；N(R10)C(O)およびX1はC1-4アルキル、アリールまたはアリールC1-4 アルキル；N(R10)C(O)アリール；C1-10アルキル；置換されていてもよいアルキ ル（ここに、置換基はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、NR7R17基、S(O)m アルキルおよびS(O)mアリールである）；置換されていてもよいアルキレン；置 換されていてもよいアルキン；C(O)OR11；Re基；−C(O)H；＝０；＝N−OR11；− N(H) −OH（または窒素もしくはオキシム部が置換されているそのアルキルまたはアリ ール誘導体）；−N(ORd)−C(O)−Rf；置換されていてもよいアリール；置換され ていてもよいアリールC1-4アルキル;置換されていてもよいヘテロサイクルまた はヘテロサイクリックC1-4アルキルから独立して選択され；ここに、 Rdが水素、医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはC1-10アルカノイルで あり； Reが、式：−O−(CH2)s−O−（ここにｓは１ないし３である）の１,３−ジオ キシアルキレン基であり； RfがNR21R22；アルキル1-6；ハロ置換アルキル1-6；ヒドロキシ置換アルキル1 -6 ；アルケニル2-6；ハロゲン、アルキル1-6、ハロ置換アルキル1-6、ヒドロキ シルまたはアルコキシ1-6により置換されていてもよいアリールまたはヘテロア リールであり； R21が水素またはアルキル1-6であり； R22が水素、アルキル1-6、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲンま たはヒドロキシルで置換されているアルキル、あるいはハロ、シアノ、アルキル1-12 、アルコキシ1-6、ハロ置換アルキル1-6、アルキルチオ、アルキルスルホニ ルまたはアルキルスルフィニルからなる群より選択されるものにより置換されて いるフェニルであるか；またはR21およびR22が結合している窒素と一緒になって ５ないし７員環を形成し、その環原子は、酸素、硫黄または窒素から選択される ヘテロ原子により置換されていてもよい請求項１１記載の化合物。 １３．R2がヒドロキシシクロヘキシル、４−メチル−４−ヒドロキシシクロヘ キシル、４−ピロリニジルシクロヘキシル、４−メチル−４−アミノシクロヘキ シル、４−メチル−４−アセトアミドシクロヘキシル、４−ケトシクロヘキシル 、４−オキシラニルまたは４−ヒドロキシ−４−(１−プロピニル)シクロヘキシ ルである請求項１１記載の化合物。 １４． 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシピリミジン-4-イ ル)イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシ-4-ピリジニル) イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メトキシフェノキシ)-4- ピリジニル]イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)-4- ピリジニル]イミダゾール 1-(ピペリジン−4−イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メトキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フルオロフェノキシ) ピリミジン-4-イル]-イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-アミノカルボニルフ ェノキシ)ピリミジン-4-イル]-イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-エチルフェノキシ)ピ リミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-ベンジルオキシフェ ノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-シアノフェノキシ)ピ リミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-ヒドロキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(フェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2,6-ジメチルフェノキ シ)ピリジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メチルフェノキシ)ピ リジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-クロロフェノキシ)ピ リジン-4-イル]イミダゾール 1-[3-(N-モルホリノ)プロピル]-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(フェノキシ)ピ リミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-メトキシフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フェニルフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フェノキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-ヒドロキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(3-(N-モルホリノ)プロピル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フルオロフェ ノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2-ヒドロキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-((3,4-メチレンジオキシ )フェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル）-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-フルオロフェノキシ )ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2-フルオロフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2-メトキシフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-トリフルオロメチル フェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3,4-ジフルオロフェノ キシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メチルスルホニルフ ェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロ フェニル)-5-(2-チオフェノキシピリミジン-4-イル)イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(1-メチルテトラゾール-5- イルチオ)ピリジン-4-イル]イミダゾール またはその医薬上許容される塩 である請求項１記載の化合物。 １５．請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物および医薬上許容される 担体または希釈体を有してなる医薬組成物。 １６．哺乳動物におけるサイトカイン介在疾患の治療方法であって、その治療 を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１ないし１４のいずれかに記載の式(Ｉ) の化合物を投与することからなる方法。 １７．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風 、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様 脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性 ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハ イマー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺 炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収症、骨粗髭症、再狭窄症、心臓および 腎臓再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、移植片対宿主反応、同種異系移 植片拒絶反応、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋 変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けおよび結膜炎から選択されるサイトカ イン介在疾患を患っている請求項１６記載の方法。 １８．病態がIL−1、 IL−6、IL−8またはTNFにより介在されている請求項１６ 記載の方法。 １９．サイトカイン介在病態が喘息、骨粗髭症または関節炎である請求項１６ 記載の方法。 ２０．哺乳動物における炎症の治療法であって、その治療を必要とする哺乳動 物に有効量の請求項１ないし１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与す ることからなる方法。 ２１．哺乳動物における骨粗髭症の治療法であって、その治療を必要とする哺 乳動物に有効量の請求項１ないし１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投 与することからなる方法。 ２２．哺乳動物におけるプロスタグランジン・エンドペルオキシド・シンター ゼ−２（PGHS−2）の合成を阻害する方法であって、その阻害を必要とする哺乳 動物に有効量の請求項１ないし１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与 することからなる方法。 ２３．PGHS−２の阻害を、浮腫、発熱、痛覚過敏、神経筋痛、頭痛、癌痛また は関節炎痛の予防または治療的処置において用いる請求項２２記載の方法。 ２４.哺乳動物におけるCSBP／RK／p38キナーゼ介在疾患の治療方法であって、 その治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を 投与することからなる方法。 ２５．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風 、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様 脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性 ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハ イマー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺 炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収症、骨粗霜症、再狭窄症、心臓および 腎臓再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、移植片対宿主反応、同種異系移 植片拒絶反応、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋 変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けおよび結膜炎であるCSBP／RK／p38キ ナーゼ介在疾患を患っている請求項２４記載の方法。 ２６．化合物が： 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシピリミジン-4-イ ル)イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシ-4-ピリジニル) イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メトキシフェノキシ)-4- ピリジニル]イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)-4- ピリジニル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メトキシフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フルオロフェノキシ) ピリミジン-4-イル]-イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-アミノカルボニルフ ェノキシ)ピリミジン-4-イル]-イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-エチルフェノキシ)ピ リミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-ベンジルオキシフェ ノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-シアノフェノキシ)ピ リミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-ヒドロキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(フェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2,6-ジメチルフェノキ シ)ピリジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メチルフェノキシ)ピ リジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-クロロフェノキシ)ピ リジン-4-イル]イミダゾール 1-[3-(N-モルホリノ)プロピル]-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(フェノキシ)ピ リミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-メトキシフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フェニルフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フェノキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-ヒドロキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(3-(N-モルホリノ)プロピル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フルオロフェ ノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2-ヒドロキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-((3,4-メチレンジオキシ )フェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-フルオロフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2-フルオロフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2-メトキシフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-トリフルオロメチル フェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3,4-ジフルオロフェノ キシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メチルスルホニルフ ェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロ フェニル)-5-(2-チオフェノキシピリミジン-4-イル)イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(1-メチルテトラゾール-5- イルチオ)ピリジン-4-イル]イミダゾール またはその医薬上許容される塩 である請求項２５記載の方法。 ２７．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（II）： ［式中、ｐは０または２である］ で示される化合物を、式（III）： で示される化合物と、式（II）のイソニトリル基を脱プロトン化するのに十分な 強さの塩基と反応させ(ここに、R1、R2およびR4は請求項１における記載と同じ であるか、R1、R2およびR4基の前駆体であり、Ａｒは置換されていてもよいフェ ニル基である)、その後要すれば、R1、R2およびR4の前駆体をR1、R2およびR4基 に変換することからなる方法。 ２８．ｐが０である場合、反応にて塩基としてTBDを利用する請求項２７記載 の方法。 ２９．ｐが２である反応の場合、塩基がアミン、炭酸塩、水素化物、またはア ルキルもしくはアリールリチウム試薬である請求項２７記載の方法。 ３０．式（II）のイミンを式（II）との反応前に単離する請求項２７記載の方 法。 ３１．式（III）のイミンを式（II）との反応前に系内にて形成する請求項３ ０記載の方法。 ３２．イミンを、式：R1CHO（式中、R1は式（Ｉ）における記載と同じ）のア ルデヒドを、式：R2NH2（式中、R2は式（Ｉ）における記載と同じ）の第一アミ ンと反応させることにより系内にて形成する請求項３１記載の方法。 ３３．系内でのイミンの形成が脱水条件を利用する請求項３２記載の方法。 ３４．溶媒が、N,N−ジメチル−ホルムアミド(DMF)、ハロゲン化溶媒、テトラ ヒドロフラン(THF)、ジメチルスルホキシド(ＤＭSO)、アルコール、ベンゼン、 トルエンまたはDMEである請求項３３記載の方法。 ３５．アルデヒドであるR1CHOが、式： ［式中、 ＸはYRaであり、Ｘ1は請求項１に記載の式（Ｉ）におけるR1基上の任意の置換 基の記載と同じ］ で示されるピリミジンアルデヒドであり、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許 容される塩を得る請求項３２記載の方法。 ３６．アルデヒドであるR1CHOが、式： ［式中、 ＸはYRaであり、Ｘ1は請求項１に記載の式（Ｉ）におけるR1基上の任意の置換 基の記載と同じ］ で示されるピリミジンアルデヒドであり、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許 容される塩を得る請求項３２記載の方法。 ３７．第一アミンR2NH2のうちR2がピペリジン、１−ホルミル−４−ピペリジ ン、１−ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エトキ シカルボニル−４−ピペリジン、２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジン 、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピロリジニルプロピルまたはピペリ ジニルプロピルである請求項３２記載の方法。 ３８．化合物が： 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシピリミジン-4-イ ル)イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシ-4-ピリジニル) イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メトキシフェノキシ)-4- ピリジニル]イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)-4- ピリジニル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メトキシフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フルオロフェノキシ) ピリミジン-4-イル]-イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-アミノカルボニルフ ェノキシ)ピリミジン-4-イル]-イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-エチルフエノキシ)ピ リミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-ベンジルオキシフェ ノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-シアノフェノキシ)ピ リミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-ヒドロキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(フェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2,6-ジメチルフェノキ シ)ピリジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メチルフェノキシ)ピ リジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-クロロフェノキシ)ピ リジン-4-イル]イミダゾール 1-[3-(N-モルホリノ)プロピル]-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(フェノキシ)ピ リミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-メトキシフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フェニルフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フェノキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-ヒドロキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(3-(N-モルホリノ)プロピル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-フルオロフェ ノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2-ヒドロキシフェノキ シ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-((3,4-メチレンジオキシ )フェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-フルオロフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2-フルオロフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(2-メトキシフェノキシ) ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3-トリフルオロメチル フェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(3,4-ジフルオロフェノ キシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(4-メチルスルホニルフ ェノキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロ フェニル)-5-(2-チオフェノキシピリミジン-4-イル)イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(1-メチルテトラゾール-5- イルチオ)ピリジン-4-イル]イミダゾール またはその医薬上許容される塩 である請求項２７記載の方法。
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