DE60205974T2

DE60205974T2 - Neue Benzotriazole mit entzündungshemmender Wirkung

Info

Publication number: DE60205974T2
Application number: DE60205974T
Authority: DE
Inventors: Mark Anthony Groton Dombroski; Ellen Ruth Groton Laird; Michael Anthony Groton Letavic; Kim Francis Groton McClure
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2001-04-04
Filing date: 2002-03-26
Publication date: 2006-06-29
Anticipated expiration: 2022-03-27
Also published as: US6664395B2; DE60205974D1; ES2247271T3; EP1247810A1; BR0201087A; EP1247810B1; MXPA02003454A; ATE304009T1; CA2379903A1; JP3832646B2; JP2002308872A; US20030078432A1; CA2379903C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Benzotriazole, Zwischenprodukte für deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen sie enthalten sind, und ihre medizinische Verwendung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind potente Inhibitoren für MAP-Kinasen, vorzugsweise für p38-Kinase. Sie sind verwendbar für die Behandlung von Entzündungen, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Krebs, Reperfusionsschaden oder Ischämie bei Schlag- oder Herzanfällen, Autoimmunerkrankungen und anderen Störungen.
Intrazelluläre Signalübertragung ist das Mittel, durch welches Zellen auf extrazelluläre Stimuli antworten. Unabhängig von der Art des Zelloberflächenrezeptors (der z.B. an Protein-Tyrosin-Kinase oder Sieben-Transmembran-G-Protein gekoppelt ist), stellen Proteinkinasen und Phosphatasen zusammen mit Phopholipasen den grundlegenden Mechanismus dar, durch den das Signal innerhalb der Zelle weitergegeben wird [Marshall, J.C., Cell, 80, 179-278 (1995)]. Proteinkinasen können in fünf Klassen unterteilt werden, wobei die beiden Hauptklassen Tyrosinkinasen und Serin/Threoninkinasen sind, je nachdem, ob das Enzym seine) Substrate) auf spezifischen Tyrosin- oder Serin/Tyrosin-Resten phosphoryliert. [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) S. 3, Hunter, T., Sefton, B. M. Hrsg., Bd. 200, Academic Press; San Diego, 1991].
An den meisten biologischen Antworten sind mehrere intrazelluläre Kinasen beteiligt, und eine einzelne Kinase kann an mehr als einem Signalweg beteiligt sein. Diese Kinasen sind häufig cytosolisch und können in den Nukleus oder die Ribosome translozieren, wo sie transkriptionale bzw. translationale Ereignisse beeinflussen können. Die Beteiligung von Kinasen an der Transkriptionssteuerung wird gegenwärtig besser verstanden als ihre Wirkung auf die Translation, wie von Untersuchungen über die wachstumsfaktorinduzierte Signalübermittlung unter Beteiligung von MAP/ERK-Kinase dargestellt wird [Marshall, C.J., Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I., Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T., Cell, 80, 225 (1995); Seger, R. und Krebs, E.G., FASEB J., 726-735 (1995)].
Obwohl viele Signalwege Teil der normalen Zellhomeostase sind, werden zahlreiche Cytokine (z.B. IL-1 und TNF) und bestimmte andere Entzündungsvermittler (z.B. COX-2 und iNOS) nur als Antwort auf Streß-Signale erzeugt, wie bakterielles Lipopolysaccharid (LPS). Frühe Hinweise darauf, daß am Signalübertragungsweg, der zur LPS-induzierten Biosynthese führt, Proteinkinasen beteiligt sind, kamen von Untersuchungen von Weinstein [Weinstein et al., J. Immunol 151, 3829 (1993)], aber die speziellen beteiligten Proteinkinasen wurden nicht identifiziert. Ausgehend von einem ähnlichen Standpunkt identifizierte Han [Han et al., Science 265, 808 (1994)] murine p38 als Kinase, die als Antwort auf LPS tyrosinphosphoryliert wird. Ein weiterer Hinweis auf die Beteiligung der p38-Kinase am LPS-stimulierten Signalübertragungsweg, der zur Initiierung der entzündungsfördernden Cytokin-Biosynthese führt, wurde durch die Entdeckung der p38-Kinase (CSBP 1 und 2) durch Lee [Lee et al,. Nature, 372, 739 (1994)] als molekulares Ziel für eine neue Klasse von entzündungshemmenden Mitteln geliefert. So hemmen Verbindungen, die p38 hemmen, die IL-1- und TNF-Synthese in menschlichen Monozyten. Diese Ergebnisse wurden von [Lee et al., Int. J. Immunopharmac 10(7), 835(1988)] und [Lee et al., Annals N.Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)] berichtet.
FIGUR 1 MAP-Kinase-Farnilie: Allgemeines Merkmal
Es ist mittlerweile hat anerkannt, daß CSBP/p38 eine von mehreren Kinasen ist, die am Streßantwortsignal-Übermittlungsweg beteiligt sind, der zur Kinase-Kaskade der analogen Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAP) parallel ist und weitgehend unabhängig davon ist. Streß-Signale, einschließlich von LPS, entzündungsfördernden Cytokinen, Oxidationsmitteln, UV-Licht und osmotischem Streß, aktivieren Kinasen, die der CSBP/p38 vorgelagert sind, welche ihrerseits CSBP/p38 an Threonin 180 und Tyrosin 182 phosphoryliert, was zu einer CSBP/p38-Aktivierung führt. MAPKAP-Kinase-2 und MAPKAP-Kinase-3 wurden als nachgelagerte Substrate für CSBP/p38 identifiziert, die ihrerseits das Wärmeschock-Protein Hsp 27 phosphorylieren. Man weiß inzwischen, daß MAPKAP-2 wesentlich ist für LPS-induzierte TNF-α-Biosynthese [Kotlyarov et al., Nature Cell Biol., 1, 94 (1999), siehe auch Cohen, P., Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
Zusätzlich zur Hemmung von IL-1 und TNF senken CSBP/p38-Kinase-Iinhibitoren auch die Synthese einer großen Vielzahl von entzündungsfördernden Proteinen, einschließlich von IL-6, IL-8, GM-CSF und COX-2. Es wurde auch gezeigt, daß CSBP/p38-Kinase-Inhibitoren die TNF-induzierte Expression von VCAM-1 auf endothelialen Zellen, die TNF-induzierte Phosphorylierung und Aktiivierung von cytosolischem PLA2 und die IL-1-stimulierte Synthese von Collagenase und Stromelysin unterdrücken. Diese und weitere Daten zeigen, daß CSBP/p38 nicht nur an der Cytokinsynthese, sondern auch an der Cytokinsignalisierung beteiligt ist [CSBP/p38-Kinase behandelt in Cohen, P., Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF) sind biologische Substanzen, die in einer Reihe von Zellen, wie Monozyten oder Makrophagen, produziert werden. Es wurde gezeigt, daß IL-1 eine Reihe von biologischen Aktivitäten vermittelt, von denen man annimmt, daß sie wichtig sind für die Immunregulierung und andere physiologische Zustände, wie Entzündungen [siehe z.B. Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Die riesige Zahl an bekannten biologischen Aktivitäten von IL-1 schließt die Aktivierung von T-Helferzellen, die Induzierung von Fieber, die Stimulation der Prostaglandin- oder Collagenase-Produktion, die neutrophile Chemotaxie, die Induzierung von Akutphasenproteinen und die Senkung von Plasma-Eisenniveaus ein.
Es existieren zahlreiche Krankheitszustände, in denen eine überschießende oder nicht-regulierte IL-1-Produktion an der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit beteiligt ist. Diese Krankheitszustände schließen ein: rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische entzündliche Krankheitszustände, wie die Entzündungsreaktion, die durch Endotoxin oder entzündliche Darmerkrankung induziert wird, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskelschwund, Cachexia, psoriatische Arthritis und Reiter-Syndrom, Gicht, traumatische Arthritis, Rubella-Arthritis und akute Synovitis. In letzer Zeit gibt es Hinweise, die eine IL-1-Aktivität auch mit Diabetes und β-Zellen-Funktionsstörungen der Bauchspeicheldrüse in Verbindung bringen, Dinarello, J., Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985).
Eine überschießende oder nicht-regulierte TNF-Produktion wird mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Reihe von Erkrankungen in Verbindung gebracht, einschließlich von rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthrits und anderen arthritischen Zuständen, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gram-negativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, ARDS bzw. akutem Lungenversagen, cerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündung, Silikose, Lungensarkoidose, Knochenresorptions-Erkrankungen, Reperfusionsschaden, Graft vs. Host-Reaktion, Transplantatabstoßung, Fieber und Myalgie aufgrund einer Infektion wie Influenza, Sekundär-Cachexia nach einer Infektion oder Malignität, Sekundär-Cachexia nach erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS), AIDS oder ARC (AIDS-bezogender Komplex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Crohn-Krankheit, ulcerativer Colitis oder Pyrese.
Interleukin-8 (IL-8) ist ein chemotaktischer Faktor, der von mehreren Zelltypen produziert wird, einschließlich von einkernigen Zellen, Fibroblasten, Endothelialzellen und Keratinozyten. Seine Produzierung aus Endothelialzellen wird durch IL-1, TNF oder Lipopolysachharid (LPS) induziert. IL-8 stimuliert eine Reihe von Funktionen in vitro. Es wurde gezeigt, daß es chemoattraktive Eigenschafte für Neutrophile, T-Lymphocyten und Basophile aufweist. Darüber hinaus induziert es die Histaminfreisetzung aus Basophilen von sowohl normalen als auch atopischen Induviduen ebenso wie die lysozomale Enzymfreisetzung und den respiratorischen Ausbruch aus Neutrophilen. Es wurde auch gezeigt, daß IL-8 die Oberflächenexpression von Mac-1 (CD1lb/CD18) auf Neutrophilen ohne eine de novo-Protheinsynthese erhöht, dies kann zur verstärkten Haftung der Neutrophilen an Gefäß-Endothelialzellen beitragen. Zahlreiche Erkrankungen sind durch eine massive Neutrophileninfiltration gekennzeichnet. Zustände, die mit einer Erhöhung der IL-8-Produktion (die für die Chemotaxie von Neutrophilen in die Enzündungsstelle verantwortlich ist) assoziiert sind, würden durch Verbindungen positiv beeinflußt, welche die IL-8-Produktilon unterdrücken.
IL-1 und TNF beeinflussen eine große Zahl von Zellen und Geweben, und diese Cytokine, ebenso wie andere von Leukozyten abgeleitete Cytokine, sind wichtige und entscheidende Entzündungsvermittler für eine große Zahl von Krankzeitszuständen und -bedingungen. Die Hemmung dieser Cytokine wirkt sich positiv auf die Eingrenzung, Reduzierung und Milderung vieler dieser Krankheitszustände aus.
Es wird erwartet, daß die Hemmung der Signalübertragung über CSBP/p38, das zusätzlich zu den oben beschriebenen IL-1, TNF und IL-8 ebenfalls für die Synthese und/oder Wirkung verschiedener weiterer entzündungsfördernder Proteine (d.h. IL-6, GM-CSF, COX-2, Collagenase und Stromelysin) erforderlich ist, einen hochwirksamen Mechanismus für die Regulierung der überschießenden und zerstörerischen Aktivierung des Immunsystems darstellt. Diese Erwartung wird durch die potenten und unterschiedlichen entzündungshemmenden Aktivitäten gestützt, die für CSBP/p38-Kinase-Inhibitoren beschrieben sind [Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3); 1453-1461. (1996); Griswold et al., Pharmacol. Comm., 7, 323-229 (1996)].
Es besteht nach wie vor ein Bedarf an einer Behandlung auf diesem Gebiet, an Verbindungen, bei denen es sich um Cytokin-suppressive, entzündungshemmende Arzneimittel handelt, d.h. Verbindungen, die in der Lage sind, die CSBP/p38/RK-Kinase zu hemmen.
CSBP/p38/RK-Kinasehemmer sind dem Fachmann gut bekannt. Die internationale Patentveröffentlichung WO 00/40243, veröffentlicht am 13. Juli 2000, betrifft pyridinsubstituierte Pyridinverbindungen und gibt an, daß diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Die internationale Patentveröffentlichung WO 00/63204, veröffentlicht am 26. Oktober 2000, betrifft substituierte Azolverbindungen und gibt an, daß diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Die internationale Patentveröffentlichung WO 00/31065, veröffentlicht am 2. Juni 2000, betrifft bestimmte heterocyclische Verbin dungen und gibt an, daß diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Die internationale Patentveröffentlichung WO 00/06563, veröffentlicht am 10. Februar 2000, betrifft substituierte Imidazolverbindungen und gibt an, daß diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Die internationale Patentveröffentlichung WO 00/41698, veröffentlicht am 20. Juli 2000, betrifft bestimmte ω-Carboxyaryl-substituierte Diphenylharnstoff-Verbindungen und gibt an, daß diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Das US-Patent 5,716,955 betrifft bestimmte substituierte Imidazolverbindungen und gibt an, daß diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Das US-Patent 5,716,972 betrifft bestimmte pyridinylsubstituierte Imidazolverbindungen und gibt an, daß diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Das US-Patent 5,717,100 betrifft bestimmte pyridinylsubstituierte Imidazolverbindungen und gibt an, daß diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Das US-Patent 5,756,499 betrifft bestimmte substituierte Imidazolverbindungen und gibt an, daß diese Verbindungen p38-Inhibitoren sind. Die US Provisional Applications 60/274791 und 60/274840, beide eingereicht am 9. März 2001, betreffen Benzimidazolon- bzw. Triazolopyridin-p38-Inhibitoren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
wobei
Het ein optional substituiertes 5-gliedriges Heteroaryl ist, das ein oder zwei Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei mindestens eines dieser Heteroatome Stickstoff sein muß;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder anderen geeigneten Substituenten besteht;
R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder anderen geeigneten Substituenten besteht, und
s eine ganze Zahl von null bis ist;
und pharmazeutisch akzeptable Salze und Arzneimittelvorläufer davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der bereits genannten Basenverbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind diejenigen, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen bilden, wie die Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Säurephosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, Säurecitrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d.h. 1,1'-Methylen-bis(2-hydroxy-3-naphthoat)-] Salze.
Die Erfindung betrifft auch Basenadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagentien verwendet werden können, um pharmazeutisch akzeptable Basensalze von Verbindungen der Formel I herzustellen, die von Natur aus sauer sind, sind diejenigen, die nicht-toxische Basensalze mit diesen Verbindungen bilden. Solche nicht-toxischen Basensalze schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, diejenigen ein, die von solchen pharmazeutisch akzeptablen Kationen wie Alkalimetallkationen (z.B. Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (z.B. Calcium und Magnesium) abgeleitet sind, Ammonium- oder wasserlösliche Aminadditionssalze, wie N-Methylglucamin-(meglumin) und die niedrigeren Alkanolammonium- und andere Basensalze von pharmazeutisch akzeptablen Aminen.
Die Verbindungen dieser Erfindung schließen alle Stereoisomere (z.B. cis- und trans-Isomere) und alle optischen Isomere von Verbindungen der Formel I (z.B. R- und S-Enantiomere) ebenso wie alle razemischen, diastereomeren und anderen Mischungen solcher Isomeren ein.
Die Verbindungen, Salze und Arzneimittelvorläufer der vorliegenden Erfindung können in mehreren tautomeren Formen vorliegen, einschließlich der Enol- und Iminform, und dex Keto- und Enaminform, und als geometrische Isomere und Mischungen davon. Alle diese tautomeren Formen sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Tautomere existieren in Lösung als Mischungen aus einer Reihe von Tautomeren. In fester Form herrscht in der Regel ein Tautomer vor, Auch wenn nur ein Tautomer beschrieben wird, schließt die vorliegende Erfindung alle Tautomere der vorliegenden Verbindungen ein.
Die vorliegende Erfindung schließt auch Atropisomere der vorliegenden Erfindung ein. Atropisomer bedeutet Verbindungen der Formel I, die in drehungsbeschränkte Isomere getrennt werden können.
Die Verbindungen der Erfindung können olefinartige Doppelbindungen enthalten. Wenn solche Bindungen vorhanden sind, liegen die Verbindungen der Erfindung als cis- und trans-Konfigurationen und deren Mischungen vor.
„Geeigneter Substituent" soll eine chemisch und pharmazeutisch akzeptable funktionelle Gruppe, d.h. einen Rest bedeuten, der die Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht beeinträchtigt. Solche geeigneten Substituenten können von einem Fachmann routinemäßig ausgewählt werden. Erläuternde Beispiele für geeignete Substituenten schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die folgenden ein: Halogengruppen, Perfluoralkylgruppen, Perfluoralkoxygruppen, Alkylgruppen Alkenylgruppen, Alkinylgrupen, Hydroxygruppen, Oxogruppen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen, Alkoxygruppen, Aryl- oder Heteroarylgruppen, Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppen, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppen, Aralkoxy- oder Heteroaralkoxygruppen, HO-(C=O)-Gruppen, Aminogruppen, Alkyl- und Dialkylaminogruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbonylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkylaminocarbonylgruppen, Dialkylaminocarbonylgruppen, Arylcarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen, Alkylsulfonylgruppen Arylsulfonylgruppen und dergleichen. Der Fachmann wird erkennen, daß viele Substituenten durch weitere Substituenten substituiert werden können.
Genauer betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel
wobei
Het ein optional substituiertes 5-gliedriges Heteroaryl ist, das zusammen mit (R³-)_s Phenyl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl und (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl besteht; wobei alle genannten (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-, Phenyl-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl- und (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-Substituenten optional unabhängig voneinander mit einem bis vier Resten substitiuert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, Formyl, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₂)-Alkyl(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl(C=O)-NH-, Phenyl(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, H₂N-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(C₁-C₆)-Alkyl-]₂N-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-HN-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, [(C₁-C₆)-Alkyl-]₂N-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-HN-(C=O)-NH-, (Phenyl-)₂N-(C=O)-NH-, Phenyl-HN-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (Phenyl-)₂N-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-O-(C=O)-NH-, Phenyl-O-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-, Phenyl-SO₂NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, Phenyl-SO₂-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, H₂N-(C=O)-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-HN-(C=O)-O-, [(C₁-C₆)-Alkyl-]₂N-(C=O)-O-, Phenyl-HN-(C=O)-O- und (Phenyl)₂N-(C=O)-O-; wobei zwei benachbarte R²-Substituenten an dem (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl oder (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl zusammen mit dem Kohlenstoff- oder Heteroatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können; wobei jeder der Reste, die eine Phenylalternative enthalten, optional mit einem oder zwei Radikalen substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halo, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl und Perhalo(C₁-C₆)-Akoxy;
jedes R³ unabhängig ausgewählt ist aus (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-CYcloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)- und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-; wobei zwei benachbarte R³-Substiuenten zusammengenommen werden können, um einen drei- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden,
s eine ganze Zahl von null bis fünf ist;
R⁴ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Halo und R⁹-B-(CH₂)_n- besteht;
n eine ganze Zahl von null bis sechs ist;
jedes B unabhängig von den anderen eine Bindung, -(CHR¹⁰)-, -O-, -S-, -(SO₂)-, -(C=O)-, -O(C=O)-, -(C=O)-O-, -(C=O)-NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-SO₂-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-, -SO₂-(NR¹⁰)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)-, -(O)-(C=O)-(NR¹⁰)- oder -(R¹⁰-N)-(C=O)-O- ist;
R⁵ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, R¹⁴-(CR¹⁵H)_p-, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkyl-(SO₂)-, Phenyl-(SO₂)-, H₂N-(SO₂)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(SO₂)-, [(C₁-C₆)-Alkyl-]₂N-(SO₂)-, Phenyl-NH-(SO₂)-, (Phenyl-)₂N-(SO₂)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl-]₂N-(C=O)-, (Phenyl-)₂N-(C=O)-, Phenyl[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)- und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, wobei jede der genannten Phenyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkyl-R⁵- und -R⁷-Alternativen unabhängig voneinander substituiert sein kann mit einem bis vier Resten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, Formyl, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O- (C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-O-, NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl(C=O)-[(C₁-C₆)-alkyl-N]-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-SO₂NH-, Phenyl-SO₂NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-SO₂NH- und (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-SO₂NH-; wobei jede der genannten Phenyl- und Heteroaryl-Alternativen optional mit einem bis zwei Radikalen substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perfluor(C₁-C₆)-alkyl und Perfluor(C₁-C₆)-alkoxy;
p eine ganze Zahl von eins bis sechs ist;
R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -CF₃, -C=N, R¹³-(R¹²CH)_m-, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl; wobei jeder der genannten R⁹-Phenyl-, -(C₁-C₁₀)-Heteroaryl-, -(C₁-C₁₀)-Heterocyclyl- und -(C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-Substituenten optional mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-; Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl- (C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-; wobei zwei benachbarte Reste auf den Phenyl-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl- oder (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-R⁹-Substituenten zusammen mit dem Kohlenstoff- oder Heteroatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- bis sechsgliedrigen heterocyclischen oder carbocyclischen Ring bilden können.
m eine ganze Zahl von eins bis sechs ist;
R¹⁰ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂- oder (C₁-C₆)-Alkyl ist;
R¹¹ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl ist;
jeder R¹² unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Amino, (C₁-C₆)-Alkoxy oder (C₁-C₆)-Alkyl;
R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, Phenyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-SO₂-[((C₁-C₁₀)-alkyl)-N]-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-;
R¹⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, Phenyl-(S=0)-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, Phenyl-SO₂-, H₂N-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, Phenyl-NH-SO₂-, [(C₁-C₆)-Alkyl-]₂N-SO₂-, (Phenyl-)₂N-SO₂-, Formyl, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl(C=O)-O-, -NO₂, Amino, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-NH-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-SO₂NH-, Phenyl-SO₂NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-SO₂NH- und (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-SO₂NH-; wobei jede der genannten Phenyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl oder Cycloalkyl-R¹⁴-Alternativen optional unabhängig von den anderen mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, Formyl, -CN, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteraaryl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, R¹⁶-C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-O-, -NO₂, Amino, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-NH-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-SO₂NH-, Phenyl-SO₂NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-SO₂NH- und (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-SO₂NH-; wobei jede der genannten Phenyl- und Heteroarylrest-Alternativen optional mit einem bis zwei Radikalen substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perfluor(C₁-C₆)-alkyl und Perfluor(C₁-C₆)-alkoxy;
jedes R¹⁵ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-;
jedes R¹⁶ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH- besteht; wobei das (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino und [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino;
oder R⁴ und R⁶ oder R⁴ und R⁷ oder R⁵ und R⁶ mit den Atomen, an die sie gebunden sind, zusammen genommen werden können, um einen optional substituierten fünf- bis zehngliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring zu bilden, der optional zwei bis drei Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus NH, N, O, S, SO oder SO₂; wobei der Ring optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Oxo-, Halo-, (C₁-C₆)-Alkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, Phenyl-S-, Phenyl-(S=O)-, Phenyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-SO₂-, Phenyl-NH-SO₂-, (Phenyl)₂-N-SO₂-, Phenyl-[N-(C₁-C₆)-alkyl]-SO₂-, Formyl, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-. (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[(C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-[(C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, Phenyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-SO₂-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Formamidyl, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, H₂N(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-HN-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-HN-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-NH-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-HN-(C=O)-NH-, Phenyl-HN-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (Phenyl)₂-N-(C=O)-NH-, (Phenyl)₂-N-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-HN-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-HN-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, [(C₁-C₁₀)-Heteroaryl]₂-N-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, [(C₁-C₁₀)-Heteroaryl]₂-N-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-HN-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-HN-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N)-, [(C₁-C₁₀)-Heterocyclyl]₂-N-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, [(C₁-C₁₀)-Heterocyclyl]₂-N-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-HN-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-HN-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, [(C₃-C₁₀)-Cycloalkyl]₂-N-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, [(C₃-C₁₀)-Cycloalkyl]₂-N-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-O-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-O-, Phenyl-NH-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-O- und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-O-;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Wie hierin verwendet, kann der Ausdruck „Alkyl" ebenso wie die Alkylreste anderer hierin genannter Gruppen (z.B. Alkoxy), linear oder verzweigt sein (wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl); optional substituiert mit 1 bis 3 wie oben definiert geeigneten Substituenten, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₆-C₁₀)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C₁-C₆)-Alkyl. Der Ausdruck "jedes dieser Alkyle" wie hierin verwendet, bezeichnet einen der vorangehenden Alkylreste innerhalb einer Gruppe, wie Alkoxy, Alkenyl oder Alkylainino. Bevorzugte Alkyle schließen (C₁-C₄)-Alkyl, vorzugweise Methyl und Ethyl ein.
Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Cycloalkyl" einen mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ring (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[3.2.1]octanyl und Bicyclo[5.2.0]nonanyl usw.); der optional 1 oder 2 Doppelbindungen enthält und optional mit 1 bis 3 wie oben definiert geeigneten Substituenten substituiert ist, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₆-C₁₀)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C₁-C₆)-Alkyl.
Wie hierin verwendet, schließt der Begriff „Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod oder Fluorid, Chlorid, Bromid oder Iodid ein.
Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „halogensubstituiertes Alkyl" ein Alkylradikal wie oben beschrieben, das mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, einschließlich von, aber nicht beschränkt auf, Chlormethyl, Dichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl Trifluormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen; optional mit 1 bis 3 wie oben definiert geeigneten Substituenten substituiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₆-C₁₀)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C₁-C₆)-Alkyl.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Alkenyl" gerad- oder verzweigtkettige ungesättigte Radikale mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich von, aber nicht beschränkt auf, Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Allyl), iso-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen, optional substituiert mit 1 bis 3 wie oben definiert geeigneten Substituenten, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₆-C₁₀)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C₁-C₆)-Alkyl.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „(C₂-C₆)-Alkinyl" gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffketten-Radikale mit einer Dreifachbindung, einschließlich von, aber nicht beschränkt auf, Ethinyl, Propinyl, Butinyl und dergleichen; optional substituiert mit 1 bis 3 wie oben definiert geeigneten Substituenten, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₆-C₁₀)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C₁-C₆)-Alkyl.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Carbonyl" oder „(C=O)" (wie in Ausdrücken wie Alkylcarbonyl, Alkyl-(C=O)- oder Alkoxycarbonyl verwendet) die Verbindung zwischen dem >C=O-Rest und einem zweiten Rest, wie einer Alkyl- oder Aminogruppe (d.h. eine Amidogruppe). Alkoxycarbonylamino (d.h. Alkoxy(C=O)-NH-) bezeichnet eine Alkylcarbamat-Gruppe. Die Carbonylgruppe ist hierin ebenfalls entsprechend als (C=O) definiert. Alkylcarbonylamino bezeichnet Gruppen wie Acetamid.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Phenyl[(C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-", wie hierin verwendet, eine disubstituierte Amidgruppe der Formel
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Aryl" aromatische Radikale, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl und dergleichen; optional substituiert mit 1 bis 3 wie oben definiert geeigneten Substituenten, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₆-C₁₀)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C₁-C₆)-Alkyl.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Heteroaryl" eine aromatische heterocyclische Gruppe, üblicherweise mit einem Heteroatom in dem Ring, das ausgewählt ist aus O, S und N. Zusätzlich zu dem Heteroatom kann die aromatische Gruppe optional bis zu vier N-Atome im Ring aufweisen. Die Heteroarylgruppe schließt beispielsweise Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl (z.B. 1,3-Oxazolyl, 1,2-Oxazolyl), Thiazolyl (z.B. 1,2-Thiazolyl, 1,3-Thiazolyl), Pyrazolyl, Tetrazolyl, Triazolyl (z.B. 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl), Oxadiazolyl (z.B. 1,2,3-Oxadiazolyl), Thiadiazolyl (z.B. 1,3,4-Thiadiazolyl), Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Indolyl und dergleichen ein; optional substituiert mit 1 bis 3 wie oben definiert geeigneten Substituenten, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₆-C₁₀)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C₁-C₆)-Alkyl. Besonders bevorzugte Heteroarylgruppen schließen Oxazolyl, Imid azolyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl und Pyrazolyl ein (diese Heteroaryle sind unter den R⁴-, R⁵-, R⁶- und R⁷-Heteroarylen am meisten bevorzugt).
Der Ausdruck „Heterocyclyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine cyclische Gruppe, die 1-9 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus N, O, S oder NR'. Beispiele für solche Ringe schließen Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Pyrazolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrothiazinyl, Tetrahydrothiadiazinyl, Morpholinyl, Oxetanyl, Tetrahydrodiazinyl, Oxazinyl, Oxaithiazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Quinuclidinyl, Chromanyl, Isochromanyl, Benzoxazinyl und dergleichen ein. Beispiele für die monocyclischen gesättigten oder teilweise gesättigten Ringsysteme sind Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Imidazolidin-l-yl, Imidazolidin-2-yl, Imidazolidin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, Piperazin-3-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidin, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl, Thiomorpholin-yl, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazin-yl, Morpholin-yl, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl, 1,4-Oxazin-2-yl, 1,2,5-Oxathiazin-4-yl und dergleichen; optional substituiert mit 1 bis 3 wie oben definiert geeigneten Substituenten, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₆-C₁₀)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C₁-C₆)-Alkyl. Bevorzugte Heterocyclyle schließen Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl ein.
Alternative, wie hierin verwendet, bezeichnet einen Substituenten, eine Gruppe oder einen Rest, der als irgendeine Komponente des Substituenten, der Gruppe oder des Rests die bezeichnete Funktionalität aufweist. So bezeichnet der Ausdruck „jede der vorgenannten Phenyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkyl-R⁵- und -R⁷-Alternativen" die R⁵- und R⁷-Substituenten, die eine Phenyl-, Heterocyclyl- oder Cycloalkyl-Funktionalität aufweisen. Im vorliegenden Beispiel sind die identifizierten Phenyl-, Heterocyclyl- oder Cycloalkyl-R⁵- und -R⁷-Substituenten R¹⁴-(CR¹⁵H)_p, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl-(SO₂)-, Phenyl-NH- (SO₂)-, (Phenyl-)₂N-(SO₂)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (Phenyl-)₂N-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C-O)- und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-.
Ausführungsform, wie hierin verwendet, bezeichnet eine bestimmte Einteilung von Verbindungen oder Anwendungen in getrennte Untergattungen. Solche Untergattungen können anhand eines bestimmten Substituenten zu unterscheiden sein, wie einer bestimmten R²-Gruppe. Andere Untergattungen sind nach Kombinationen verschiedener Substituenten unterscheidbar, wie alle Verbindungen, in denen R² Methyl ist und R⁴ eine Gruppe der Formel R⁹-B-(CH₂)_n ist und n null ist. Der Ausdruck „in Kombination mit jeder der vorgenannten Ausführungsformen" bezeichnet Kombinationen der identifizerten Ausführungsform mit jeder zuvor in der Beschreibung identifizierten Ausführungsform. Somit bezeichnet eine Ausführungsform von Verbindungen, in der R² für Methyl „in Kombination mit jeder der vorgenannten Ausführungsformen" steht, zusätzliche Ausführungsformen, die Kombinationen der R²-Methyl-Ausführungsform mit jeder zuvor in der Beschreibung identifizierten Ausführungsform bezeichnen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin R² (C₁-C₆)-Alkyl, mehr bevorzugt (C₁-C₅)-Alkyl, mehr bevorzugt (C₁-C₄)-Alkyl, mehr bevorzugt Methyl, Ethyl oder Isopropyl ist.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin R² optional substituiertes (C₃-C₆)-Cycloalkyl, mehr bevorzugt optional substituiertes Cyclobutyl oder Cyclopentyl ist; mehr bevorzugt substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, Trifluormethoxy und (C₁-C₆)-Alkyl.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin R² optional substituiertes Phenyl ist; mehr bevorzugt optional substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, Trifluormethoxy und (C₁-C₆)-Alkyl.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin R² optional substituiertes (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, mehr bevorzugt optional substituiertes Tetrahydrofuranyl ist, mehr bevorzugt substituiert ist durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, Trifluormethoxy und (C₁-C₆)-Alkyl.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin R² optional substituiertes (C₁-C₁₀)-Heteroaryl ist; mehr bevorzugt optional substituiertes Thiophenyl und Pyridinyl, mehr bevorzugt optional substituiert ist durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, Trifluormethoxy und (C₁-C₆)-Alkyl.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I, in der R² Wasserstoff ist.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt Verbindungen der Formel I ein, die als Phenylpyrolylbenzotriazole bezeichnet werden, wobei die Verbindung die Formel
aufweist.
Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I(a) in Kombination mit jeder der vorgenannten Ausführungsformen von R² ein.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt Verbindungen der Formel I ein, die als Phenylimidazolylbenzotriazole bezeichnet werden, wobei die Verbindung die Formel
aufweist.
Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I(b) in Kombination mit jeder der vorgenannten Ausführungsformen von R² ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt Verbindungen der Formel I ein, die als Phenylpyrazolylbenzotriazole bezeichnet werden, wobei die Verbindung die Formel
aufweist.
Andere Ausführugsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I(c) in Kombination mit jeder der vorgenannten Ausführungsformen von R² ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt Verbindungen der Formel I ein, die als Phenyloxazolylbenzotriazole bezeichnet werden, wobei die Verbindung die Formel
aufweist.
Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I(d) in Kombination mit jeder der vorgenannten Ausführungsformen von R² ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt Verbindungen der Formel I ein, die als Phenylisoxazolylbenzotriazole bezeichnet werden, wobei die Verbindung die Formel
aufweist.
Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I(e) in Kombination mit jeder der vorgenannten Ausführungsformen von R² ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die als Phenylpyrazolylbenzotriazole bezeichnet werden, ist die Gruppe der Verbindungen der Formel I, worin die Verbindung die Formel
aufweist.
Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I(f) in Kombination mit jeder der vorgenannten Ausführungsformen von R² ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die als Phenylthiazolylbenzotriazole bezeichnet wird, ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin die Verbindung die Formel
aufweist.
Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I(g) in Kombination mit jeder der vorgenannten Ausführungsformen von R² ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die als Phenylisothiazolylbenzotriazole bezeichnet wird, ist die Gruppe von Verbindungen der Farmel I, worin die Verbindung die Formel
aufweist.
Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I(h) in Kombination mit jeder der vorgenannten Ausführungsformen von R² ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ Wasserstoff ist. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ Wasserstoff ist, in Kombination mit den vorgenannten Ausführungsformen für R² ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht und n null ist. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)n- steht und n null ist, in Kombination mit den vorgenannten Ausführungsformen für R² ein.
Eine weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)- steht und n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt von eins bis fünf ist. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_p- steht und n für eins bis sechs, vorzugsweise eins bis fünf steht, in Kombination mit den vorgenannten Ausführungsformen für R² ein.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹B-(CH₂)_n steht-; n für null steht; B eine Bindung ist und R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht, n für null steht und R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht, in Kombination mit den genannten Ausführungsformen für R² ein. Stärker bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung für die Formel I (und I(c), I(e) und I(f)) sind die Verbindungen, worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht, n null ist, R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht, m eins bis sechs ist und R¹² und R¹³ jeweils Wasserstoff sind.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe der Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n für null steht; B für -(C=O)-(R¹⁰-N)-_, -(R¹⁰-N)-, -SO₂-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- oder -(R¹⁰-N)-(C=O)-O- steht, und R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und R¹³-(R¹²CH)_m; mehr bevorzugt worin R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht; m für 1 bis 6 steht; R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist; jedes R¹² unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl; und R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, Phenyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-SO₂-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht, n für null steht, B für -(C=O)-(R¹⁰-N)-, -R¹⁰-N)-, -SO₂-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- oder -(R¹⁰-N)-(C=O)-O- steht, R⁹ Wasserstoff oder R¹³-(R¹²CH)_m ist, mehr bevorzugt, worin R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht, m für 1 bis 6 steht, R¹⁰ für Wasserstoff oder Methyl steht, jedes R¹² unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder Methyl, und R¹³ wie oben beschrieben ist, in Kombination mit den genannten Ausführungsformen für R² ein.
Eine weiterte stärker bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n für null steht; B für -(R¹⁰-N)- steht; R⁹ Wasserstoff oder R¹³-(R¹²CH)_m ist; m für 1 bis 6 steht; R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist; R¹² Wasserstoff oder Methyl ist und R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n für null steht; B für -(R¹⁰-N)- steht; R⁹ Wasserstoff oder R¹³-(R¹²CH)_m ist; m für 1 bis 1 bis 6 steht; R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist; R¹² Wasserstoff oder Methyl ist und R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, in Kombination mit den vorgenannten Ausführungsformen für R¹ und R² ein. Eine stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Gruppe der Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht, n für null steht, B-(R¹⁰-N)- ist, R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht, m 1 bis 6 ist und R¹⁰, R¹² und R¹³ jeweils Wasserstoff sind.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n für null steht; B eine Bindung ist und R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus optional substituiertem Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl; worin jeder der vorgenannten Phenyl-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl- und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-R⁹-Substituenten optional mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-(C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n für null sieht; B eine Bindung ist und R⁹ wie oben beschrieben ist, in Kombination mit den vorgeannnten Ausführungsformen für R² ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n für null steht; B für -(C=O)-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-, -SO₂-(R¹⁰-N-)-, -(R¹⁰-N-(C=O)-(NR¹¹)- oder -(R¹⁰-N)-(C=O)-O- steht; und R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus substituiertem Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl; wobei jeder der vorgenannten R⁹ Phenyl-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl- und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-Substituenten optional mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-(C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n für null steht; B für -(C=O)-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-, -SO₂-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- oder -(R¹⁰-N)-(C=O)-O- steht; und R⁹ wie oben beschrieben ist, in Kombination mit den vorgenannten Ausführungsformen für R² ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt von eins bis fünf, mehr bevorzugt von eins bis drei ist, B eine Bindung ist, und R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus optional substituiertem Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl; wobei jeder der vorgenannten R⁹ Phenyl-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl- und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-Substituenten optional mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkyl-amino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)- (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt eins bis fünf mehr bevorzugt eins bis drei ist, B eine Bindung ist und R⁹ wie oben beschrieben ist, in Kombination mit den vorgenannten Ausführungsformen für R² ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt von eins bis fünf, mehr bevorzugt von eins bis drei ist; B für -(C=O)-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-, -SO₂-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N-(C=O)-(NR¹¹)- oder -(R¹⁰-N)-(C=O)-O- steht; und R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus optional substituiertem Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl (C₁-C₁₀)-Heteroaryl und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl; wobei jeder der vorgenannten R⁹-Phenyl-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl- und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-Substituenten optional mit einer bis fünf Gruppen substituiert sein kann, die aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl)₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)- (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N)-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O- besteht. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt eins bis fünf, mehr bevorzugt eins bis drei ist; B für -(C=O)-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-, -SO₂-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- oder -(R¹⁰-N)-(C=O)-O- steht; und R⁹ wie oben beschrieben ist, in Kombination mit den genannten Ausführungsformen für R² ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt von eins bis fünf, mehr bevorzugt von eins bis drei ist; B eine Bindung ist, und R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht; m für 1 bis 6 steht; R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist, jedes R¹² unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder Methyl; und R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, Phenyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-SO₂-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl-]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt von eins bis fünf, mehr bevorzugt von eins bis drei ist; B eine Bindung ist und R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht; m für 1 bis 6 steht; R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist, jedes R¹² unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Methyl; und R¹³ wie oben beschrieben ist, in Kombination mit den vorgenannten Ausführungsformen für R² ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt von eins bis fünf, mehr bevorzugt von eins bis drei ist; B für -(C=O)-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-, -SO₂-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- oder -(R¹⁰-N)-(C=O)-O- steht; und R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht; m für 1 bis 6 steht; R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist; jedes R¹² unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder Methyl, und R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂- NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-(((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, Phenyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-SO₂-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)), worin R⁴ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt von eins bis fünf mehr bevorzugt von eins bis 3 ist; B für -(C=O)-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-, –SO₂-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- oder -(R¹⁰-N)-(C=O)-O- steht; und R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht; m für 1 bis 6 steht; R¹⁰ für Wasserstoff oder Methyl steht; jedes R¹² unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder Methyl; und R¹³ wie oben beschrieben ist, in Kombination mit den vorgenannten Ausführungsformen für R² ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe der Verbindungen der Formel I (und I(c) and I(f) worin R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)- und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-; worin jede der vorgenannten Phenyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkyl-R⁷-Alternativen optional unabhängig von den anderen mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, Formyl, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-O-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-SO₂NH-, Phenyl-SO₂NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-SO₂NH- und (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-SO₂NH-; wobei jeder der Phenyl- und Heteroaryl-Reste optional mit einem bis zwei Radikalen substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino und [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(c) und I(f)), worin R⁷ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten I(c)- und I(f)-Ausführungsformen für R⁴ und mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(c) und I(f)), worin R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)- und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-; wobei jede der vorgenannten Phenyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl- oder Cycloaryl-Alternativen für R⁷ optional unabhängig von den anderen mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, Formyl, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-O-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-SO₂NH-, Phenyl-SO₂NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-SO₂NH- und (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-SO₂NH-; wobei jede der Phenyl- und Heteroarylrest-Alternativen optional mit einem bis zwei Radikalen substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino und [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(c) und I(f)), worin R⁷ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten I(c)- und I(f)-Ausführungsformen für R⁴ und mit jeder vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(c) und I(f)), worin R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und optional substituiertem Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(c) und I(f)), worin R⁷ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten I(c)- und I(f)-Ausführungsformen für R⁴ und mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein. Eine stärker bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I(c), worin R⁷ Wasserstoff ist.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(c) und I(f)), worin R⁷ für R¹⁴-(CR¹⁵H)_p- steht; p eins bis sechs, vorzugsweise eins bis vier ist; und R¹⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halo, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, Formyl, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O), (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-O-, Amino, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-NH-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-[(C₁-C₆)-alkyl-N]-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-SO₂NH-, Phenyl-SO₂NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-SO₂NH- und (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-SO₂NH-; wobei jede der vorgenannten Phenyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkyl-R¹⁴-Alternativen optional unabhängig von den anderen mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, Formyl, -CN, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-O-, -NO₂, Amino, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-NH-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-SO₂NH-, Phenyl-SO₂NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-SO₂NH- und (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-SO₂NH-; wobei jede der Phenyl- und Heteroarylrest-Alternativen optional mit einem oder zwei Radikalen substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino oder [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino;
jeder R¹⁵ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-;
und jeder R¹⁶ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(c) und I(f)), worin R⁷ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten I(c)- und I(f)-Ausführungsformen und mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(c) und I(f), worin R⁷ für R¹⁴-(CR¹⁵H)_p- steht; p eins bis vier ist; R¹⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, HO-(C=O)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-[N-((C₁-C₆)-alkyl)]-(C=O)-, Hydroxy, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkoxy, Phenoxy, Amino, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino und R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-; wobei jede der vorgenannten Phenyl-, Heterocyclyl- Heteroaryl- oder Cycloalkyl-R¹⁴-Alternativen optional unabhängig von den anderen mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, Formyl, -CN, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Hydroxy, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, Amino, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]- und R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-;
jeder R¹⁵ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-; wobei nicht mehr als zwei der R¹⁵-Gruppen von Wasserstoff verschieden sein können;
und jeder R¹⁶ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(c) und I(f)), worin R⁷ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten I(c)- und I(f)-Ausführungsformen und mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine stärker bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Gruppe von Verbindungen der Formel I(c), worin R⁷ für R¹⁴-(CR¹⁵H)_p- steht; p eins bis vier ist, R¹⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₂-C₄)-Alkenyl, HO-(C=O)-, (C₁-C₃)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₃)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₂)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₃)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, [(C₁-C₄)-Alkyl]₂-amino und (C₁-C₃)-Alkyl-(C=O)-NH-; und jeder R¹⁵ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₂)-Alkyl, Hydroxy und Amino. Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I(c) sind die Verbindungen, worin das kombinierte Molekulargewicht der R⁴- und R⁷-Substituenten unter 200 amu liegt. Stärker bevorzugt liegt das kombinierte Molekulargewicht der R⁴- und R⁷-Substituenten unter 100 amu.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(b)), in der R⁵ Wasserstoff ist. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(b)), worin R⁵ Wasserstoff ist, in Kombination mit den genannten Ausführungsformen für R² ein.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe der Verbindungen der Formel I (und I(b)), worin R⁵ für (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl oder (C₁-C₁₀)-Heteroaryl steht, wobei jeder der vorgenannten Heterocyclyl- und Heteroaryl-Substituenten optional unabhängig von den anderen mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)- und [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen der Formel I (und I(b)), worin R⁵ das optional substituierte (C₁-C₁₀)-Hetero cyclyl oder (C₁-C₁₀)-Heteroaryl ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein. Stärker bevorzugte Heterocyclylgruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Azetidinyl.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der voriegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(b)), worin R⁵ für R¹⁴-(CHR¹⁵)_p- steht, p für 1 bis 6 steht, und R¹⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, Phenyl-(S=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂, Phenyl-SO₂-, H₂N-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, Phenyl-NH-SO₂-, [(C₁-C₆)-Alkyl-]₂N-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-. (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-[N-(C₁-C₆)-alkyl]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-O-, -NO₂, Amino, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-SO₂NH-, Phenyl-SO₂NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-SO₂NH- und (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-SO₂NH-; wobei jede der vorgenannten Phenyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkyl-Alternativen optional unabhängig von den anderen mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, Formyl, -CN, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)- Heterocyclyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-O-, -NO₂, Amino, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-NH-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-[(C₁-C₆)-alkyl-N]-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-SO₂NH-, Phenyl-SO₂NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-SO₂NH- und (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-SO₂NH-; und wobei jede der Phenyl- und Heteroarylrest-Alternativen optional mit einem oder zwei Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino und [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(b)), worin R⁵ das R¹⁴-(CHR¹⁵)_p- ist, p 1 bis 6 ist, und R¹⁴ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(b)), worin R⁵ für R¹⁴-(CHR¹⁵)_p- steht, p für 1 bis 6 steht, und R¹⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkoxy, Phenoxy, Amino, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]2-amino, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-; wobei jeder der vorgenannten Phenyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkyl-Substituenten optional unabhängig von den anderen mit einem bis zwei Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, Formyl, -CN, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Hydroxy, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, Amino, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]- und R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-;
jeder R¹⁵ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-; wobei nicht mehr als zwei der R¹⁵-Gruppen von Wasserstoff verschieden sein dürfen; und
jeder R¹⁶ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-.
Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(b)), worin R₅ das R₁₄-(CHR₁₅)_p ist, p 1 bis 6 ist, und R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ wie oben definiert sind, in Kombination mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine stärker bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(b)), in denen R⁵ für R¹⁴-(CHR¹⁵)_p- steht, p für 1 bis 6 steht, und R¹⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₂-C₄)-Alkenyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, HO-(C=O)-, (C₁-C₃)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₃)-Alkyl-NH-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₃)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₃)-Alkyl- amino und [(C₁-C₂)-Alkyl]₂-amino; und jeder R¹⁵ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₃)-Alkoxy, Perhalo(C₁)-alkoxy, Amino, (C₁-C₂)-Alkylamino, [(C₁-C₂)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-; wobei nicht mehr als zwei der R¹⁵-Gruppen von Wasserstoff verschieden sein dürfen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)), worin R⁶ Wasserstoff ist. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)), worin R⁶ Wassertoff ist, in Kombination mit den vorgenannten Ausführungsformen für R² ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g), worin R⁶ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht und n null ist. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)), worin R⁶ für R⁹-BG-(CH₂)_n- steht und n für null steht, in Kombination mit den vorgenannten I(a)-R⁴-Ausführungsformen, I(b)-R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g), worin R⁶ für R⁹-B-(CH₂)n- steht und n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt von eins bis fünf ist. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)), worin R⁶ für R⁹-BG-(CH₂)_n- steht und n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt von eins bis fünf ist, in Kombination mit den vorgenannten I(a)-R⁴-Ausführungsformen, I(b)-R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe der Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g), worin R⁶ für R⁹B- (CH₂)_n- steht; n für null steht; B eine Bindung ist und R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -CF₃, -C=N, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl oder (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl; wobei jedes der vorgenannten (C₁-C₁₀)-Heteroaryle, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyle und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyle optional mit einem bis drei Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehdend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₁-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]2-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)- und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)), worin R⁶ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht und n für null steht; B eine Bindung ist und R⁹ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten I(a)-R⁴-Ausführungsformen, I(b)-R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)) worin R⁶ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n für null steht; B für -(C=O)-NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-SO₂-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-, C=O, -O-(C=O)-, -SO₂-(NR¹⁰)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- steht, und
R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl oder Phenyl; wobei das genannte Phenyl und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl optional mit einem oder drei Resten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkyl-amino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[N-(C₁-C₆)-alkyl]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)- (C₁-C₆)-alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)- und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Er findung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)), worin R⁶ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht und n für null steht; B für -(C=O)-NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-SO₂-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-, C=O, -O-(C=O)-, -SO₂-(NR¹⁰)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- steht; und R⁹ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten I(a)-R⁴-Ausführungsformen, I(b)-R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe der Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)) worin R⁶ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht n für null steht B eine Bindung ist; R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht; m für 1 bis 6 steht; R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist und R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, Phenyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-[N-(C₁-C₆)-alkyl]-, Phenyl-SO₂-[N-(C₁-C₆)-alkyl]-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[N-(C₁-C₆)-Alkyl]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[N-(C₁-C₆)-alkyl]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[N-((C₁-C₆)-alkyl)]-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen der Formel I (und (a), I(b), I(d), I(g)) ein, worin R⁶ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht, und n für null steht; B eine Bindung ist; R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht m für 1 bis 6 steht, R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist; R¹² Wasserstoff oder Methyl ist; und R¹³ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten I(a)-R⁴-Ausführungsformen, I(b)-R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)), worin R⁶ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n null ist; B für -(C=O)-NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, C=O, -O-(C=O)-, (R¹⁰-N)-(C=O)- oder -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- steht; R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht; m für 1 bis 6 steht; R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist; R¹² Wasserstoff oder Methyl ist und R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkcoxy, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, Phenyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-[N-(C₁-C₆)-alkyl]-, Phenyl-SO₂-[N-(C₁-C₆)-alkyl]-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl(C=O)-[N-(C₁-C₆)-Alkyl]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[N-(C₁-C₆)-alkyl]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[N-((C₁-C₆)-alkyl)]-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)), worin R⁶ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht und n null ist; B für -(C=O)-NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-SO₂-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-, C=O, -O-(C=O)-, -SO₂-(NR¹⁰)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- steht; und R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht; m für 1 bis 6 steht; R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist, R¹² Wasserstoff oder Methyl ist; und R¹³ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten I(a)-R⁴-Ausführungsformen, I(b)-R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)), worin R⁶ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt eins bis fünf, mehr bevorzugt eins bis drei ist; B eine Bindung ist und R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus optional substituiertem Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl; wobei jeder der vorgenannten Phenyl-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl- und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-Substituenten optional mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-Alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-Alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)- (C₁-C₆)-alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O- besteht. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)), worin R⁶ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt eins bis fünf, mehr bevorzugt eins bis drei ist; B eine Bindung ist, und R⁹ wie oben beschrieben ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten I(a)-R⁴-Ausführungsformen, I(b)-R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)), worin R⁶ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt eins bis fünf mehr bevorzugt eins bis drei ist; B für -(C=O)-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-, -SO₂-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- oder -(R¹⁰-N)-(C=O)-O- steht; und R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus optional substituiertem Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl; wobei jeder der vorgenannten R⁹-Phenyl-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-, (C₁-C₁₀)- Heterocyclyl- und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-Substituenten optional mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend as Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-Alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)- (C₁-C₆)-alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)), worin R⁶ für R⁹B-(CH₂)_n- steht; n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt von eins bis fünf, mehr bevorzugt von eins bis drei ist; B für -(C=O)-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-, -SO₂-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- oder -(R¹⁰-N)-(C=O)-O- steht; und R⁹ wie oben beschrieben ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten I(a)-R⁴-Ausführungsformen, I(b)-R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe der Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)), worin R⁶ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt eins bis fünf, mehr bevorzugt eins bis drei ist; B eine Bindung ist; und R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht; m für 1 bis 6 steht; R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist; jeder R¹² unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder Methyl; und jeder R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, Phenyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-SO₂-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl(C=O)-O-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(c), I(e), I(f) und I(h)) ein, worin R⁶ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n eine ganze Zahl von eins bis sechs, mehr bevorzugt eins bis fünf mehr bevorzugt eins bis drei ist; B für -(C=O)-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-, -SO₂-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- oder -(R¹⁰-N)-(C=O)-O- steht; R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht; m für 1 bis 6 steht R¹⁰ für Wasserstoff oder Methyl steht; und R¹³ wie oben beschrieben ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten I(a)-R⁴-Ausführungsformen, I(b)-R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)), in der R⁶ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht; n eine ganze Zahl von eins bis sechs ist, B für -(C=O)-NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, C=O, -O-(C=O)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)- oder -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- ist; R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht; m für 1 bis 6 steht; R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist; R¹² Wasserstoff oder Methyl ist; R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, Phenyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-[N-(C₁-C₆)-alkyl]-, Phenyl-SO₂-[N-(C₁-C₆)-alkyl]-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)- Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[N-(C₁-C₆)-alkyl]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[N-(C₁-C₆)-alkyl]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[N-((C₁-C₆)-alkyl)]-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(d), I(g)), worin R⁶ für R⁹-B-(CH₂)_n- steht, und n für 1 bis 6 steht; B für -(C=O)-NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-SO₂-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-, C=O, -O-(C=O)-, -SO₂-(NR¹⁰)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- steht; und R⁹ für R¹³-(R¹²CH)_m- steht; m für 1 bis 6 steht; R¹⁰ Wasserstoff oder Methyl ist; R¹² Wasserstoff oder Methyl ist; und R¹³ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten I(a)-R⁴-Ausführngsformen, I(b)-R⁵-Ausführurigsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe der Formel I, worin s eine ganze Zahl von null bis vier ist, und jedes R³ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkyl-amino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)- und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R³ wie oben definiert ist, in Kombination mit den vorgenannten R⁶-Ausführungsformen, R⁷-Ausführungsformen, R⁴-Ausführungsformen, R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin s eine ganze Zahl von null bis vier ist und jedes R³ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl und Perhalo(C₁-C₆)-alkyl. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(c) I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R³ wie oben definiert ist, in Kombination mit den vorgenannten R⁶-Ausführungsformen R⁷-Ausführungsformen R⁴-Ausführungsformen R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Aus-führungsformen ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Gruppen von Verbindungen der Formel I, worin s eine ganze Zahl von null bis vier ist, und keines, eines oder zwei von R³ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, Perhalo(C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkyl-amino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, -CN, und H₂N(C=O)-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R³ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten R⁶-Ausführungsformen, R⁷-Ausführungsformen, R⁴-Ausführungsformen, R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin s eine ganze Zahl von null bis vier ist und eines von R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus optional substituiertem Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(c) I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R³ wie oben definiert ist, in Kombi nation mit den vorgenannten R⁶-Ausführungsformen, R⁷-Ausführungsformen, R⁴-Ausführungsformen, R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin s eine ganze Zahl von null bis vier ist, und eines von R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C_s-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂- und (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I und I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R³ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten R⁶-Ausführungsformen, R⁷-Ausführungsformen, R⁴-Ausführungsformen, R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe der Verbindungen der Formel I, worin s eine ganze Zahl von null bis vier ist, und eines von R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH- und Phenyl-(C=O)-[N-(C₁-C₆)-alkyl]-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), in denen R³ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten R⁶-Ausführungsformen, R⁷-Ausführungsformen, R⁴-Ausführungsformen, R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin s eine ganze Zahl von null bis vier ist, und einer von R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cyclo alkyl-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)- (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)- und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Er-findung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R³ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten R⁶-Ausführungsformen, R⁷-Ausführungsformen, R⁴-Ausführungsformen R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin s eine ganze Zahl von null bis drei ist, und jeder R³ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, -CN und H₂N-(C=O)-. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R³ wie oben definiert ist, in Kombination mit jeder der vorgenannten R⁶-Ausführurigsformen, R⁷-Ausführungsformen, R⁴-Ausführungsformen, R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe der Verbindungen der Formel I, worin s eine ganze Zahl von null bis zwei ist, und jeder R³ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, Perhalo(C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy und -CN. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(c) I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R³ wie oben definiert ist, in Kombination mit den vorgenannten R⁶-Ausführungsformen R⁷-Ausführungsformen R⁴-Ausführungsformen R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Stärker bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe der Verbindungen der Formel I, worin s eine ganze Zahl von null bis drei ist, und jeder R³ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor und Methyl. Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I (und I(a), I(b), I(c) I(d), I(e), I(f) und I(g)), worin R³ wie oben definiert ist, in Kombination mit den vorgenannten R⁶-Ausführungsformen R⁷-Ausführungsformen R⁴-Ausführungsformen R⁵-Ausführungsformen oder mit jeder der vorgenannten R²-Ausführungsformen ein.
Eine Ausführungsform der (Isoxazol-5-yl)-benzoimidazole sind die Verbindungen, in denen R⁴ Wasserstoff ist. Eine weitere Ausführungsform der (Isoxazol-5-yl)-benzoimidazole sind die Verbindungen, in denen R⁴ kein Wasserstoff ist.
Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die folgenden:
6-[5-(4-Fluor-3-methylphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-Fluorphenyl)oxazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-Fluorophenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-Fluor-3-methylphenyl)oxazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-Fluorphenyl)oxazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
1-Isopropyl-6-(5-phenyl-3H-imidazol-4-yl)-1H-benzotriazol;
1-Isopropyl-6-(4-phenyl-oxazol-5-yl)-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-Fluor-3-methylphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-methyl-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-Fluorphenyl)-2-pyridin-3-yl-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-
benzotriazol; und
6-[5-(4-Fluorphenyl)-2-pyrazin-2-yl-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol.
Beispiele für andere Verbindungen der Formel I sind die folgenden:
6-[5-(4-Fluorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-methyl-1H-benzotriazol;
1-Methyl-6-(5-m-tolyl-3H-imidazol-4-yl)-1H-benzotriazol;
1-Methyl-6-(5-phenyl-3H-imidazol-4-yl)-1H-benzotriazol;
1-Ethyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-1H-benzotriazol;
1-Ethyl-6-(5-m-tolyl-3H-imidazol-4-yl)-1H-benzotriazol;
1-Ethyl-6-[4-(4-fluorphenyl)-oxazol-5-yl]-1H-benzotriazol;
1-Ethyl-6-[5-(4-fluorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1H-benzotriazol;
6-[3-Benzyl-5-(4-fluor-3-methylphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-Fluorphenyl)-3S-pyrrolidin-3-yl-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol-monocitrat-Salz;
6-[5-(4-Fluorphenyl)-3R-pyrrolidin-3-yl-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
1-Methyl-6-(2-pyrazin-2-yl-5-m-tolyl-3H-imidazol-4-yl)-1H-benzotriazol;
n-[5-(3-Methyl-3H benzotriazol-5-yl)-4-m-tolyl-1H-imidazol-2-yl]-acetamid;
1-Methyl-6-(2-pyridin-3-yl-5-m-tolyl-3H-imidazol-4-yl)-1H-benzotriazol;
1-Isopropyl-6-(2-pyridin-3-yl-5-m-tolyl-3H-imidazol-4-yl)-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)oxazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)thiazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-methyl-isothiazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-berizotriazol;
6-[3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-1-isopropyl-1H-benzotrtazol;
6-[5-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-oxazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
b-[4-(5-Chlor-2-fluozphenyl)-oxazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[5-(5-Chlor-2-fluorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Chlorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Chlorphenyl)-oxazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(3,4-Difluorphenyl)-oxazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[5-(3,4-Difluorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[5-(3,4-Difluorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-phenyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(3,4-Difluorphenyl)-oxazol-5-yl]-1-phenyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Chlorphenyl)-oxazol-5-yl]-1-phenyl-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Chlorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-phenyl-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-phenyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-oxazol-5-yl]-1-phenyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-oxazol-5-yl]-1-(2-chlorphenyl)-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-(2-chlorphenyl)-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-Fluorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-phenyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-Fluorphenyl)-oxazol-5-yl)-1-phenyl-1H-benzotriazol;
1-Phenyl-6-(4-phenyloxazol-5-yl)-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-Fluor-3-methylphenyl)-oxazol-S-yl]-1-phenyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-oxazol-5-yl]-1-isobutyl-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-isobutyl-1H-benzotriazol;
6-[5-(2,5-Difluorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(2,5-Difluorphenyl)-oxazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Brom-4-fluorphenyl)-oxazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Brom-4-fluorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[5-(2,4-Difluorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
6-[4-(2,4-Difluorphenyl)-oxazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol;
4-Phenyl-5-(3-phenyl-3H-benzotriazol-5-yl)-1H-imidazol-2-carbonsäureamid;
4-(4-Fluorphenyl)-5-(3-phenyl-3H-benzotriazol-5-yl)-1H-imidazol-2-carbonsäureamid;
4-(3-Chlorphenyl)-5-(3-phenyl-3H-benzotriazol-5-yl)-1H-imidazol-2-carbonsäureamid;
4-(3-Chlorphenyl)-5-(3-phenyl-3H-benzotriazol-5-yl)-1H-imidazol-2-carbonsäure;
1-[4-(3-Chlorphenyl)-5-(3-phenyl-3H-benzotriazol-5-yl)-1H-imidazol-2-yl]-ethanon;
1-[5-(3-Phenyl-3H-benzotriazol-5-yl)-4-m-tolyl-1H-imidazol-2-yl]-ethanon;
5-(3-Phenyl-3H-benzotriazol-5-yl)-4-m-tolyl-1H-imidazol-2-carbonsäure;
5-(3-Phenyl-3H-benzotriazol-5-yl)-4-m-tolyl-1H-imidazol-2-carbonsäureamid;
5-(3-Phenyl-3H-benzotriazol-5-yl)-4-m-tolyl-1H-imidazol-2-carbonsäuremethylester;
[5-(3-Phenyl-3H-benzotriazol-5-yl)-4-m-tolyl-1H-imidazol-2-yl]-harnstoff;
[4-(3-Chlorphenyl)-5-(3-phenyl-3H-benzotriazol-5-yl)-1H-imidazol-2-yl]-harnstoff;
4-(3-Chlorphenyl)-5-(3-phenyl-3H-benzotriazol-5-yl)-1H-imidazol-2-carbonsäuremethylester; and
5-[3-(2-Chlorphenyl)-3H-benzotriazol-5-yl]-4-m-tolyl-1H-imidazol-2-carbonsäureamid.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch isotopenmarkierte Verbindungen, die mit denen identisch sind, die in Formel I aufgeführt wurden, abgesehen von der Tatsache, daß eines oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder -massenzahl ersetzt wurde, die sich von der üblicherweise natürlich vorkommenden Atommasse oder -massenzahl unterscheidet. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingebaut werden können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor ein, wie ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C,¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F bzw. ³⁶Cl. Verbindungen der Erfindung, deren Arzneimittelvorläufer und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen oder der Arzneimittelvorläufer, die die genannten Isotope und/oder Isotope anderer Atome enthalten, liegen im Bereich der Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in denen zwei radioaktive Isotope, wie ³H und ¹⁴C eingebaut sind, sind nützlich für Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungs-Assays. Tritiummarkierte, d.h. ³H, und Kohlenstoff-l4-markierte, d.h. ¹⁴C-Isotope, sind wegen der Einfachheit ihrer Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substituierung mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. ²H, bestimmte therapeutische Vorteile liefern, die sich aus einer höheren metabolischen Stabilität ergeben, zum Beispiel einer verlängerten Halbwertszeit oder einem verringerten Dosierungsbedarf, und kann somit unter gewissen Umständen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I der Erfindung und deren Arzneimittelvorläufer können im allgemeinen dadurch hergestellt werden, daß die in den nachstehenden Schemata und/oder Beispielen und Herstellungen offenbarten Verfahren durchgeführt werden, indem man ein leicht verfügbares isotopenmarkiertges Reagens für ein nichtisotopenmarkiertes Reagens tauscht.
Die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon können für die Herstellung eines Medikaments für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung eines Krankheitszustands beim Menschen oder einem anderen Säuger verwendet werden, der durch eine überschießende oder nicht-regulierte Cytokin-Produktion in den Zellen dieses Säugers, beispielsweise in Monozyten und/oder Makrophagen, aber nicht beschränkt auf diese, verschlimmert oder verursacht wird.
Verbindungen der Formel (I), die in der Lage sind, entzündungsfördernde Cytokine, wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF, zu hemmen, sind daher für die Therapie von Nutzen. IL-1, IL-6, IL-8 und TNF beeinflussen eine große Zahl von Zellen und Geweben, und diese Cytokine, ebenso wie andere von Leukozyten abgeleitete Cytokine, sind wichtige und entscheidende Entzündungsvermittler für eine große Zahl von Krankzeitszuständen und -bedingungen. Die Hemmung dieser entzündungsfördernden Cytokine wirkt sich positiv auf die Eingrenzung, Reduzierung und Milderung vieler dieser Krankheitszustände aus.
Somit stellt die vorliegende Erfindungein ein Verfahren bereit zum Behandeln von cytokinvermittelten Krankheiten, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer gegen Cytokin gerichteten Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon einschließt.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) sind in der Lage, induzierbare entzündungsfördernde Proteine wie COX-2, das auch mit vielen anderen Namen bezeichnet wird, wie mit Prostaglandin-Endoperoxidsynthase-2 (PGHS-2), zu hemmen, und sind daher in der Therapie von Nutzen. Diese entzündungsfördernden Lipidvermittler des Cyclooxygenase- (COX-) Weges werden von dem induzierbaren COX-2-Enzym produziert. Die Regulierung durch COX-2, das für diese von Arachidonsäure abgeleiteten Produkte, wie Prostaglandine, verantwortlich ist, beeinflusst eine große Vielzahl von Zellen und Geweben. Die Exprimierung von COX-1 wird von den Verbindungen der Formel (I) nicht beeinflußt. Diese selektive Hemmung von COX-2 wird als Milderung oder Verhütung der ulcerogenen Anfälligkeit im Zusammenhang mit COX-1 angesehen, wodurch Prostaglandine, die für Zellschutzwirkungen verantwortlich sind, gehemmt werden. Die Hemmung dieser entzündungsfördernden Vermittler wirkt sich positiv auf die Eingrenzung, Reduzierung und Milderung vieler dieser Krankheitszustände aus. Am auffälligsten ist die Beteiligung dieser Entzündungsvermittler, insbesondere Prostaglandine, am Schmerzgeschen, wie an der Sensibilisierung von Schmerzrezeptoren oder an Ödemen. Dieser Aspekt der Schmerzbeherrschung schließt daher die Behandlung von neuromuskulärem Schmerz, Kopfschmerz, Krebsschmerz und Arthritisschmerz ein. Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sind für die Therapie am Menschen oder einem anderen Säuger aufgrund der Hemmung der Synthese des COX-2-Enzyms von Nutzen.
Somit stellt die vorliegende Erfindungein ein Verfahren bereit zur Hemmung der Synthese von COX-2, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon einschließt. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit zur Behandlung eines Menschen oder anderen Säugers durch die Hemmung der Synthese des COX-2-Enzyms.
Die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sind insbesondere für die Therapie eines Krankheitszustands beim Menschen oder einem anderen Säuger von Nutzen, der durch eine übexschießende oder nicht-regulierte IL-1-, IL-8- oder TNF-Produktion in den Zellen dieses Säugers, beispielsweise in Monozyten und/oder Makrophagen, aber nicht beschränkt auf diese, verschlimmert oder verursacht wird.
Somit betrifft diese Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zum Hemmen der Produktion von IL-1 in einem Säuger, der dessen bedarf, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an den Säuger einschließt.
Es existieren zahlreiche Krankheitszustände, in denen eine überschießende oder nicht-regulierte IL-1-Produktion an der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit beteiligt ist. Diese Krankheitszustände schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Meningitis, ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall, Neurotrauma/Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische entzündliche Erkrankungszustände, wie die Entzündungsreaktion, die durch Endotoxin oder entzündliche Darmerkrankung induziert wird, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskelschwund, Multiple Sklerose, Cachexia, Knochenresorption, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthrititis, Rubella-Arthritis und akute Synovitis ein. In jüngerer Zeit wurden auch Hinweise auf eine Beteiligung von IL-1-Aktivität an Diabetes, an Pankreas-β-Zellen-Krankheit und an Alzheimer-Krankheit gefunden.
Die Verwendung eines p38-Inhibitors für die Behandlung von p38-vermittelten Krankheitszuständen kann, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die folgenden einschließen: neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Multiple Sklerose usw. In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Hemmen der Produktion von TNF in einem Säuger, der dessen bedarf, und schließt die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an den Säuger ein.
Eine überschießende oder nicht-regulierte TNF-Produktion wird mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Reihe von Erkrankungen in Verbindung gebracht, einschließlich von rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthrits und anderen arthritischen Zuständen, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gram-negativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, ARDS, zerebra ler Malaria, chronischer Lungenentzündung, Silikose, Lungensarkoidose, Knochenresorptions-Erkrankungen, wie Osteoporose, Reperfusionsschaden des Herzens, des Gehirns und der Nieren, Graft vs. Host-Reaktion, Transplantat-Abstoßung, Fieber und Myalgien aufgrund von Infektionein wie Influenza (einschließlich von HIV-induzierten Formen), zerebraler Malaria, Meningitis, ischämischem oder hämorrhagischem Schlaganfall, Sekundärcachexia nach einer Infektion oder Malignität, Sekundärchachexia nach einem erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS) AIDS oder ARC (AIDS-bezogener Komplex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, entzündlicher Darmerkrankung, Crohn-Krankheit, ulcerativer Colitis und Pyrese.
Verbindungen der Formel (I) sind auch für die Behandlung von viralen Infektionen nützlich, wo diese Viren für eine Hochregulierung durch TNF empfindlich sind oder die TNF-Produktion in vivo auslösen. Die Viren, die hierin für eine Behandlung in Betracht gezogen werden, sind diejenigen, die TNF infolge einer Infektion produzieren, oder diejenigen, die für eine Hemmung, beispielsweise durch eine verringerte Replikation, direkt oder indirekt durch die TNF-hemmenden Verbindungen der Formel (I), empfindlich sind. Diese Viren schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die folgenden ein: HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Influenza, Adenovirus und die Herpes-Virengruppe, wie beispielsweise Herpes zoster und Herpes simplex, aber nicht auf diese beschränkt. Somit betrifft diese Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zum Behandeln eines Säugers, der mit dem humanen Immundefekt-Virus (HIV) infiziert ist, und schließt die Verabreichung einer wirksamen Menge einer TNF-hemmenden Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon ein.
Verbindungen der Formel (I) können auch im Zusammenhang mit der tierärztlichen Behandlung von Säugern außer dem Menschen, bei denen eine Hemmung der TNF-Produktion erforderlich ist, verwendet werden. TNF-vermittelte Krankheiten, die bei Tieren behandelt werden, schließen Krankheitszustände ein wie die oben aufgeführten, in erster Linie jedoch virale Infektionen. Beispiele für diese Viren schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, folgende ein: Lentivirus-Infektionen, wie das infektiöse Pferdeanämie-Virus, das Ziegenarthritis-Virus, das Visna-Virus oder das Maedi-Virus, oder Retrovirus-Infektionen, wie das Katzen-Immundefekt-Virus (FIV), das Rinder-Immundefekt-Virus oder das Hunde-Immundefekt-Virus oder andere retrovirale Infektionen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Die Verbindungen der Formel I können auch topisch für die Behandlung von topischen Krankheitszuständen verwendet werden, die durch eine überschießende oder nicht-regulierte Cytokin-Produktion, wie durch IL-1 bzw. TNF, vermittelt oder verschlimmert werden, wie Gelenksentzündungen, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis und andere entzündliche Hautzustände, wie Sonnenbrand; entzündliche Augenzustände einschließlich von Konjunktivitis, Pyrese, Schmerz und anderen Zuständen, die mit Entzündungen in Zusammenhang stehen. Die Parodontose-Erkrankung wurde, sowohl topisch als auch systemisch, ebenfalls mit der Cytokin-Produktion in Zusammenhang gebracht. Somit ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) für die Begrenzung von Entzündungen im Zusammenhang mit der Cytokin-Produktion in solchen peroralen Erkrankungen wie Gingivitis und Parodontitis ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Es wurde auch gezeigt, daß Verbindungen der Formel (I) die Produktion von IL-8 (Interleukin-8, NAP) hemmen. Somit betrifft diese Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zum Hemmen der Produktion von IL-8 in einem Säuger, der dessen bedarf, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an den Säuger einschließt.
Es existieren zahlreiche Krankheitszustände, in denen eine überschießende oder nicht-regulierte IL-8-Produktion an der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit beteiligt ist. Diese Krankheiten sind gekennzeichnet durch eine massive Neutrophilen-Infiltration, wie Psoriasis, entzündliche Darmerkrankung, Asthma, Herz- und Nieren-Reperfusionsschaden, ARDS, Thrombose und Glomerulonephritis. Alle diese Krankheiten stehen in Zusammenhang mit einer erhöhten IL-8-Produktion, die für die Chemotaxie von Neutrophilen in die Entzündungsstelle verantwortlich ist. Im Gegensatz zu anderen entzündlichen Cytokinen (IL-1, TNF und IL-6) weist IL-8 die einzigartige Eigenschaft auf, daß es die Neutrophilen-Chemotaxie und -aktivierung fördert. Daher würde die Hemmung der IL-8-Produktion zu einer direkten Reduzierung der Neutrophilen-Infiltration führen.
Die Verbindungen der Formel (I) werden in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um die Cytokinproduktion zu hemmen, insbesondere die von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, so daß sie auf ein normales Niveau, oder in einigen Fällen auf ein subnormales Niveau, herungerreguliert wird, um den Krankheitszustand zu mildern oder zu verhüten. Nicht-normale Niveaus von IL1, IL-6, IL-8 oder TNF sind im Zusammenhang der Erfindung beispielsweise die folgenden: (i) Niveaus von freiem (nicht zellgebundenem) IL-1, IL-6, IL,-8 oder TNF gleich oder über 1 Picogramm pro ml; (ii) jegliches zellenassoziiertes IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF; oder (iii) das Vorhandensein von IL-1-, IL-6-, IL-8- oder TNF-mRNA oberhalb von Basisniveaus in Zellen oder Geweben, in denen IL-1, IL-6, IL-8 bzw. TNF produziert wird.
Die Entdeckung, daß die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren für Cytokine sind, insbesondere für IL-1, IL-6, IL-8 und TNF, beruht auf der Wirkung der Verbindungen der Formel (I) auf die Produktion von IL-1, IL-8 und TNF in in vitro-Assays, die hierin beschrieben sind oder die dem Fachmann bekannt sind.
Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Hemmung der Produktion von IL-1 (IL-6, IL-8 oder TNF)" folgendes:

a) eine Abnahme von übermäßigen in vivo-Niveaus an Cytokin (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in einem Menschen auf normale oder subnormale Niveaus durch Hemmen der in vivo-Freisetzung des Cytokins durch alle Zellen, einschließlich von Monozyten und Makrophagen, aber nicht auf diese beschränkt;
b) auf genomischer Ebene eine Herunterregulierung von übermäßigen in vivo-Cytokins Niveaus des (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in einem Menschen auf normale oder subnormale Niveaus;
c) eine Herunterregulierung der direkten Synthese des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) durch Hemmung als posttranslationales Ereignis auf normale oder subnormale Niveaus, oder
d) auf translationaler Ebene eine Herunterregulierung von übermäßigen in Cytokins vivo-Niveaus des (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in einem Menschen auf normale oder subnormale Niveaus.

Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „TNF-vermittelte Krankheit oder TNF-vermittelter Krankheitszustand" jeden Krankheitszustand, in dem TNF eine Rolle spielt, ob durch die TNF-Produktion an sich oder dadurch, daß TNF die Freisetzung eines anderen Monokins verursacht, beispielsweise von IL-1, IL-6 oder IL-8, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Ein Krankheitszustand, in dem beispielsweise IL-1 eine wesentliche Komponente darstellt, wobei dessen Produktion oder Wirkung als Antwort auf TNF verschlimmert oder sekretiert wird, wird somit als Krankheitszustand angesehen, der von TNF vermittelt wird.
Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Cytokin" jedes sekretierte Polypeptid, das die Zellfunktionen beeinflußt und das ein Molekül ist, das die Wechselwirkungen zwischen Zellen bei Immun-, Entzündungs- oder hämatopoetischen Antworten moduliert. Ein Cytokin schließt, ohne darauf beschränkt zu sein, Monokine und Lymphokine ein, unabhängig davon, welche Zellen sie produzieren. Von einem Monokin wird beispielsweise gesagt, daß es von einer einkernigen Zelle, wie einem Makrophagen und/oder Monozyten, produziert und sekretiert wird. Viele andere Zellen erzeugen jedoch auch Monokine, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelialzellen, Gehirn-Astrozyten, stromale Knochenmarkzellen, epidermale Keratinozyten und B-Lymphozyten. Lymphokine werden allgemein als von Lymphozytenzellen produziert bezeichnet. Beispiele für Cytokine schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die folgenden ein: Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Tumornekrosefaktor beta (TNF-β).
Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff „gegen Cytokin wirkende" oder „cytokinunterdrückende Menge" eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), die eine Senkung der in vivo-Niveaus des Cytokins auf normale oder subnormale Niveaus bewirkt, wenn sie einem Patienten zur Behandlung eines Krankheitszustands gegeben wird, der durch eine überschießende oder unregulierte Cytokinproduktion verschlimmert oder verursacht wird.
Wie hierin verwendet, ist das Cytokin, das in dem Ausdruck „Hemmen eines Cytokins für die Behandlung eines HIV-infizierten Menschen" bezeichnet wird, ein Cytokin, das (a) an der Initiierung und/oder Aufrechterhaltung einer T-Zellen-Aktivierung und/oder einer von aktivierten T-Zellen-vermittelten HIV-Genexpression und/oder -replikation und/oder (b) an jeglichem mit cytokinvermittelten Erkrankungen im Zusammenhang stehenden Problemen, wie Cachexia oder Muskelschwund, beteiligt ist.
Da TNF-β (auch als Lymphotoxin bekannt) eine große strukturelle Ähnlichkeit mit TNF-α (auch als Cachectin bekannt) besitzt, und da jedes ähnliche biologische Antworten induziert und sich an den gleichen Zellrezeptor bindet, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehemmt und werden somit hierin gemeinsam als „TNF" bezeichnet, solange nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Ein relativ neues Mitglied der MAP-Kinase-Familie, auch als CSBP, p38 oder RK bezeichnet, wurde von verschiedenen Laboren identifiziert [siehe Lee et al., Nature, Vol. 300, n(72), 739-746 (1994)]. Die Aktivierung dieser Proteinkinase über eine duale Phosphorylierung wurde in verschiedenen Zellsystemen nach Stimulierung mit einem großen Spektrum an Stimuli, wie physikochemischer Streß und Behandlung mit Lipopolysaccharid oder entzündungsfördernden Cytokinen, wie Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor, beobachtet. Die Cytokin-Biosynthese-Inhibitoren der Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung haben sich als potente und selektive Inhibitoren für die CSBP/p38/rK-Kinaseaktivität erwiesen. Diese Inhibitoren sind von Nutzen bei der Bestimmung der Beteiligung eines Signalwegs an Entzündungsantworten. Genauer kann ein definierter Signalübertragungsweg der Wirkung von Lipopolysaccharid bei der Cytokinproduktion in Makrophagen zugeschrieben werden. Zusätzlich zu den hierin bereits aufgeführten Erkrankungen ist auch die Behandlung von Schlaganfall, Neurotrauma/CNS-Schädeltrauma, Herz-, Hirn- und Nieren-Reperfusionsschaden, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes und Pankreas-β-Zellen, Multipler Sklerose, Muskelschwund, Ekzem, Psoriasis, Sonnenbrand und Konjunktivitis eingeschlossen.
Die Cytokin-Inhibitoren wurden anschließend in einer Reihe von Tiermodellen auf ihre entzündungshemmende Wirkung getestet. Es wurden Modellsystgeme gewählt, die relativ unempfindlich gegenüber Cyclooxygenase-Inhibitoren waren, um die einzigartigen Wirkungen der Cytokin-Suppressiva zu zeigen. Die Inhibitoren zeigten in vielen dieser in vivo-Untersuchungen deutliche Aktivitäten. Am auffälligsten ist ihre Wirksamkeit beim collageninduzierten Arthritismodell und ihre Hemmung der TNF-Produktion beim endotoxischen Schockmodell. In der letztgenannten Untersuchung bestand ein Zusammenhang zwischen der Senkung des Plasma-TNF-Niveaus mit dem Überleben und dem Schutz vor Sterblichkeit im Zusammenhang mit endotoxischem Schock. Ebenfalls von großer Bedeutung sind die Wiksamkeiten der Verbindung bei der Hemmung der Knochenresorption in einem Organkultursystem aus fötalem Rattenlangknochen. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61, Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993.). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
Man weiß auch, daß sowohl IL-6 als auch IL-8 während Rhinovirus- (HRV-) Infektionen produziert werden und an der Pathogenese von üblicher Erkältung und der Verschlimmerung von Asthma im Zusammenhang mit einer HRV-Infektion beteiligt sind (Turner et al., (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p. 840; Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, S. 1362; Grunberg et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 156, S. 609 und Zhu et al., J. Clin. Invest. (1996), Vol. 97, S 421). Es wurde in vitro auch gezeigt, daß die Infektion von Lungenepithelialzellen mit HRV zur Produktion von IL-6 und IL-8 führt (Subauste et al., J. Clin. Invest. (1995), Bd. 96, S. 549). Epithelialzellen stellen die primäre Stelle für eine HRV-Infektion dar. Daher ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Verringerung der Entzündung im Zusammenhang mit einer Rhinovirusinfektion, die nicht unbedingt eine direkte Wirkung des Virus an sich ist.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung beinhaltet die neuartige Verwendung dieser p38/Cytokin-Inhibitoren für die Behandlung von chronischen entzündlichen oder proliferativen oder angiogenen Erkrankungen, die durch überschießende oder unangemessene Angiogenese verursacht werden.
Chronische Erkrankungen, die eine unangemessene angiogene Komponente aufweisen, sind verschiedene Neovaskularisationen, wie diabetische Retinopathie und Maculadegeneration. Andere chronische Erkrankungen, die eine überschießende oder erhöhte Proliferation des Gefäßsystems aufweisen, sind Tumorwachstum und Metastasis, Atherosklerose und bestimmte arthritische Zustände. Daher sind Cytokin-Inhibitoren bei der Blockierung der angiogenen Komponente dieser Krankheitszustände von Nutzen.
Der Ausdruck „überschießende oder erhöhte Proliferation einer unangemessenen Gefäß-Angiogenese" wie hierin verwendet, schließt Krankheiten ein, die durch Hämangiome gekennzeichnet sind, sowie Augenkrankheiten, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Der Ausdruck „unangemessene Angiogenese" wie hierin verwendet, schließt Krankheiten ein, die durch eine Vesikelproliferation gekennzeichnet sind, welche mit einer Gewebeproliferation einhergeht, wie sie bei Augenkrebs, Metastasen, Arthritis und Atherosklerose auftritt, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Die Erfindung umaßt auch Verfahren zur Behandlung oder Verhütung von Störungen, die durch die Hemmung von ERK/MAP in einem Säuger, bevorzugt einem Menschen, behandelt oder verhütet werden können, und die das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Säuger einschließen.
So betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln einer p38-Kinase-vermittelten Erkrankung in einem Säuger, der dessen bedarf, bevorzugt in einem Menschen, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an den Säuger einschließt.
Bevorzugte p38-vermittelte Erkrankungen, die behandelt werden, schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein die folgenden ein: psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Rubella-Arthritis und akute Synovitis, rheumatoide Spondilytis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthtiritische Zustände, Sepsis, septischen Schock, endotoxischen Schock, gramnegative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall, ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall, Neurotrauma/Schädel-Hirn-Trauma, Asthma, ARDS, chronische obstruktive Lungenerkrankung, zerebrale Malaria, Meningitis, chronische Lungenentzündung, Silikose, Lungen-Sarcoidose, Knochenresorptionserkrankung, Osteoporose, Restenose, Reperfusionsschaden des Herzens, des Gehirns und der Nieren, chronisches Nierenversagen, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes, diabetische Retinopathie, Maculadegenerierung, Graft vs. Host-Reaktion, Transplantatabstoßung, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, ulcerative Colitis, neurodegenerative Erkrankungen, Multiple Sklerose, Muskelschwund, diabetische Retinopathie, Maculadegeneration, Tumorwachstum und Metastasen, angiogene Erkrankungen, Rhinoviursinfektionen, perorale Erkrankungen, wie Gingivitis und Parodontitis, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand und Konjunktivitis.
Der Ausdruck „behandeln" wie hierin verwendet, bezeichnet das Umkehren, Mildern, Hemmen oder die Verhinderung des Verlaufs der Störung oder des Zustands, auf den der Ausdruck angewendet wird, oder eines oder mehrerer der Symptome dieser Störung oder dieses Zustands. Der Ausdruck „Behandlung", wie hierin verwendet, bezeichnet den Akt der Behandlung, wobei „behandeln" wie oben definiert ist.
Diese Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Arthritis, psoriatischer Arthritis, Reiter-Syndrom, Gicht, traumatischer Arthritis, Rubella-Arthritis und akuter Synovitis, rheumtoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und anderen arthritischen Zuständen, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gram-negtiver Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall, Neurotrauma, Asthma, ARDS, cerebraler Malaria, chronischer Lungenentzüdnung, Silicose, Lugensarcoidose, Knochenresorptionserkrankung, Osteoporose, Resteonose, Herz- und Nieren-Reperfusionsschaden, Thrombose, Glomerularonephritis, Diabetes, Graft vs. Host-Reaktion, Transplantatabstoßung, entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, ulcerativer Colitis, Multipler Sklerose, Muskelschwund, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand oder Konjunktivitis Schock in einem Säuger, umfassend eine Menge an Verbindung der Formel I, die für diese Behandlung wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Die Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung eines Zustands, der durch die Hemmung von ERK/MAP-Kinase behandelt werden kann, in einem Säuger, einschließlich des Menschen, ein, und schließt eine Menge an einer Verbindung der Formel I, die bei dieser Behandlung wirksam ist, sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger ein.
Die Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung eines Zustands, der durch die Hemmung von p38-Kinase behandelt werden kann, in einem Säuger, einschließlich des Menschen, ein, und schließt eine Menge einer Verbindung der Formel I, die bei dieser Behandlung wirksam ist, sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger ein.
Die Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die Arzneimittelvorläufer der Verbindungen der Formel I enthalten. Verbindungen der Formel I mit freien Amino-, Amido- Hydroxy- oder Carboxygruppen können in Arzneimittelvorläufer umgewandelt werden. Arzneimittelvorläufer schließen Verbindungen ein, in denen ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehr (z.B. zwei, drei oder vier) Aminosäureresten sich über Peptidbindungen kovalent an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen von Verbindungen der Formel I bindet. Die Aminosäurereste schließen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren ein, die in der Regel durch Dreibuchstaben-Symbole bezeichnet werden, und schließen auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon ein. Arzneimittelvorläufer schließen auch Verbindungen ein, in denen Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester, die über die Carbonylkohlenstoff-Seitenkette des Arzneimittelvorläufer kovalent an die obigen Substituenten der Formel I gebunden sind.
Die vorliegende Erfindung schließt auch Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung ein.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel I und Zwischenstufen, die in diesen Verfahren verwendet werden.
Der Durchschnittsfachmann wird erkennen, daß die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung einer Anzahl verschiedener Krankheiten nützlich sind. Der durchschnittliche Fachmann wird bei der Verwendung der Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von bestimmten Krankheiten auch erkennen, daß die Verbindungen der Erfindung mit verschiedenen bereits vorhandenen Therapeutika kombiniert werden können, die für diese Krankheiten verwendet werden.
Für die Behandlung von rheumatoider Arthritis können die Verbindungen der Erfindung mit Mitteln wie TNF-αk-Inhibitoren kombiniert werden, wie mit mono klonalen Anti-TNF-Antikörpern (wie Remicade, CDP-870 und D2E7) und TNF-Rezeptor-Immunoglobulinmolekülen (wie Enbrel^®), COX-2-Hemmern (wie Meloxicam, Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib und Etoricoxib), niedig dosiertem Methotrexat, Leflunomid, Hydroxychlorochin, d-Penicillamin, Auranofin oder parenteralem oder oralem Gold.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit bereits vorliegenden Therapeutika für die Behandlung von Osteoarthritis verwendet werden. Geeignete Mittel, die in Kombination verwendet werden können, schließen nicht-steroidale entzündungshemmende Standardmittel ein (im folgenden als NSAIDs) bezeichnet, wie Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie Naproxen, Flubiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamate, wie Mefenaminsäure, Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate, wie Aspirin, COX-2-Hemmer, wie Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib und Etoricoxib, Analgetika und intraartikuläre Therapien, wie Corticosteroide und Hyaluronsäuren, wie Hyalgan und Synvisc.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit Antikrebsmitteln verwendet werden, wie Endostatin und Angiostatin, oder mit cytotoxischen Arzneimitteln, wie Adriamycin, Daunomycin, cis-Platin, Etoposid, Taxol, Taxoter, und mit Alkaloiden, wie Vincristin, mit Farnesyltransferase-Inhibitoren, VEGF-Inhibitoren und Antimetaboliten, wie Methotrexat.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit antiviralen Mitteln verwendet werden, wie mit Viracept, AZT, Aciclovir und Famciclovir, und mit antiseptischen Verbindungen, wie Zovant, Tifacogin, NOX-100 und GR270773.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit kardiovaskulären Mitteln verwendet werden, wie mit Calciumkanalblockern, lipidsenkenden Mitteln, wie Statinen, Fibraten, Betablockern, ACE-Hemmern, Angiotensin-2-Rezeptorantagonisten und Blutplättchenaggregations-Inhibitoren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit CNS-Mitteln verwendet werden, wie mit Antidepressiva (wie Sertralin), Anti-Parkinson-Arzneimitteln (wie Deprenyl, L-Dopa, Requip, Mirapex, MAOB-Inhibitoren, wie Selegin und Rasagilin, comP-Inhibitoren, wie Tasmar, A-2-Inhibitoren, Dopamin-Wiederaufnahmehemmern, NMDA-Antagonisten, Nikotinagonisten, Dopaminagonisten und Inhibitoren von neuraler Stickoxidsynthase) und Anti-Alzheimer-Arzneimittel, wie Donepezil, Tacrin, COX-2-Inhibitoren, Propentofyllin oder Metryfonat.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit Osteoporosemitteln verwendet werden, wie mit Roloxifen, Droloxifen, Lasofoxifen oder Fosomax, und mit Immunosuppressiva, wie FK-506 und Rapamycin.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Verbindungen der Erfindung können nach den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Erörterung hergestellt werden. Solange nichts anderes angegeben ist, sind m, n, p, s, B, R² bis R¹⁶ und Het sowie die Strukturformel I in den nachstehenden Reaktionsschemata und der nachstehenden Erörterung wie oben definiert.
Schema 1
Schema 2
Schema 3
Schema 4
Schema 5
Schema 6
Schema 7
Schema 8
Schema 1 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I. Bezogen auf Schema 1 kann eine Verbindung der Formel I, worin (R³)_s-Phenyl-Het (c) oder (f) ist, durch Umsetzen mit einem Aminierungsreagens aus Verbindungen der Formel II erzeugt werden. Geeignete Aminierungsreagentien schließen Hydrazine der Formel H₂N-NH-R⁷ in einem polaren Lösemittel ein. Geeignete Lösemittel schließen Alkohole ein, wie Ethanol, Propanol oder Butanol, und Mischungen von Alkoholen und Essigsäure, vorzugsweise Ethanol. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 10 °C bis 30 °C, vorzugsweise etwa 22 °C, für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 7 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel II wird durch Umsetzen mit einem Acetal, wie Dimethylformamid – Dimethylacetat, bei einer Temperatur von etwa 60 °C bis etwa 90 °C, vorzugsweise etwa 80 °C, über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden, aus einer Verbindung der Formel VI erzeugt.
Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel I, in denen (R³)_s Phenyl-Het (c) oder (f) ist, durch Umsetzen mit einem Aminierungsmittel, wie H₂N-NH-R⁷, gemäß Verfahren, die der obigen Umwandlung von Verbindungen der Formel II in Formel I analog sind, aus Verbindungen der Formel III erzeugt werden.
Die Verbindung der Formel III wird durch Umsetzen mit einem Isothiocyanat aus der Verbindung der Formel VI erzeugt. Geeignete Isothiocyanate schließen Verbindungen der Formel R⁴-N=C=S ein. Die Reaktionen mit Isothiocyanaten werden durch die Zugabe einer Base, wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder anderen geeigneten starken Basen, erleichtert. Geeignete Lösemittel für die genannte Reaktion schließen Pyridin, N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Pyridin, ein. Die genannte Reaktion wird über einen Zeitraum von etwa 0,5 Stunden bis etwa 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 30 °C durchgeführt. Auf die Deprotonierungsreaktion mit den genannten Basen folgt die Addition des geeigneten Isothiocyanats und wird für einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 30 °C, vorzugsweise etwa 22 °C, für einen Zeitraum von etwa 0,5 Stunden bis etwa 24 Stunden durchgeführt.
Verbindungen der Formel I, worin (R³)_s-Phenyl-Het (b) ist, können durch Umsetzen mit einem Aldehyd der Formel R⁶-(C=O)H in Anwesenheit einer Ammoniakquelle und von Kupferacetat und eines polaren Lösemittels aus Verbindungen der Formel IV erzeugt werden. Geeignete Ammoniakquellen schließen Ammoniumtrifluoracetat, Ammoniak und Ammoniumacetat, vorzugsweise Ammoniumacetat ein. Die genannte Reaktion kann unverdünnt oder in Anwesenheit eines Lösemittels, wie von Alkoholen (Methanol, Ethanol oder Butanol), und Essigsäure durchgeführt werden. Die genannte Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 20 °C bis etwa 80 °C für einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise unter unverdünnten Bedingungen bei etwa 60 °C bis etwa 2 Stunden durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel 1, in denen (R³)_s-Phenyl-Het (d) ist, können durch Umsetzen mit einem Acylierungsmittel der Formel R⁶(C=O)-L aus Verbindungen der Formel IV, wobei L eine Abgangsgruppe, wie Halo oder Anhydrido ist, erzeugt werden, und zwar anhand von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind. Das so gebildete Acylderivat wird durch Cyclodehydrierung in Anwesenheit einer Ammoniakquelle in die Verbindung der Formel I umgewandelt. Geeignete Lösemittel schließen Essigsäure und Tetrahydrofuran ein. Die genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 22 °C bis etwa 80 °C, vorzugsweise 50 °C, für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel IV wird durch Umsetzen mit Natriummethoxid oder Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid, vorzugsweise Natriummethoxid, in einem alkoholischen Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, vorzugsweise Methanol, aus einer Verbindung der Formel V erzeugt. Die genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 30 °C, vorzugsweise etwa 22 °C, über einen Zeitraum von 15 Minuten bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten, durchgeführt werden. Auf die genannte Reaktion folgt eine Aufbereitung mit wäßriger Säure.
Die Verbindung der Formel V wird durch Umsetzen mit Brom (Br₂) in einem polaren Lösemittel aus einer Verbindung der Formel VI erzeugt. Geeignete Lösemittel schließen Essigsäure, Chloroform oder Methylenchlorid, vorzugsweise Essigsäure, ein. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 30 °C, vorzugsweise etwa 22 °C (Raumtemperatur) über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten, durchgeführt.
Verbindungen der Formel I, in denen (R³)_s-Phenyl-Het (a) ist, können durch Umsetzen mit einer Ammoniakquelle und Kupferacetat und einem polaren Lösemittel aus Verbindungen der Formel VII erzeugt werden. Die genannte Reaktion kann unverdünnt oder in Anwesenheit eines Lösemittels, wie von Alkoholen (Methanol, Ethanol oder Butanol) und von Essigsäure durchgeführt werden. Die genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 20 °C bis etwa 80 °C über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise unverdünnt bei etwa 60 °C für etwa 2 Stunden, durchgeführt werden.
Alternativ dazu können Verbindungen der Formel I(g) und (h) anhand von in der Literatur beschriebenen Verfahren aus Verbindungen der Formel VI hergestellt werden (Gauthier, J.Y.; Leblan, Y.; Black, C.; Chan, C.-C.; Cromlish, W.A.; Gordon, R.: Kennedey, B.P.; Lau, C.K.; Leger, S.; Wang Z.; Ethier, D.; Guay, J.; Mancini, J.; Riendeau, D.; Tagari, P.; Vickers, P.; Wong, E.; Xu, L.; Prasit, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6 87-92).
Die Verbindung der Formel VII wird durch Umsetzen mit einem Reagens der Formel
worin L eine Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom, Iod oder Mesylat ist, in Anwesenheit einer Base oder eines Lösemittels aus einer Verbindung der Formel VI erzeugt. Geeignete Basen schließen Natriumhydrid (NaH) und n-Butyllithium ein. Geeignete Lösemittel schließen Tetrahydrofuran (THF) und Dimethylformamid (DMF) ein. Die ge nannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa –30 °C bis etwa Rückflußtemperatur des Lösemittels über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel VI wird gemäß den Verfahren von Davies, I.W.; Marcoux, J.-F.; Corley, E.G.; Journet, M.; Cai D.-W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R.D.; Rossen, K.; Pye, P.J.; DiMichele, L.; Donner, P.; Reider, P.J.; J. Org. Chem., Vol. 65, S. 8415-8420 (2000) hergestellt. Die Verbindung der Formel VIII wird anhand von Verfahren hergestellt, die dem Fachmann gut bekannt sind.
Schema 2 betrifft eine alternative Herstellung der Verbindungen der Formel I, wobei (R³)_s-Phenyl-Het (b) ist, aus Verbindungen der Formel XIV. Verbindungen der Formel XIV können anhand der Verfahren von Schema 4 hergestellt werden.
Mit Bezug auf Schema 2 kann eine Verbindung der Formel I, in der (R³)_s-Phenyl-Het eine Gruppe der Formel (b) ist, durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel
worin R⁵ Wasserstoff ist, in Anwesenheit eines polaren Lösemittels aus einer Verbindung der Formel X erzeugt werden. Geeignete Lösemittel schließen Dimethylformamid, Chloroform, DMSO, THF und Ethanol, vorzugsweise Dimethylformamid ein. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 15 °C bis etwa 80 °C, vorzugsweise etwa 60 °C, für einen Zeitraum von etwa 4 Stunden bis etwa 4 Tagen, vorzugsweise 4 Stunden, durchgeführt.
Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel I, worin (R³)_s-Phenyl-Het eine Gruppe der Formel (b) ist, durch Umsetzen mit R⁶-(C=O)H in Anwesenheit einer Ammoniakquelle aus einer Verbindung der Formel XII erzeugt werden. Geeignete Ammoniakquellen schließen Ammoniumtrifluoracetat, Ammoniak und Ammonium acetat, vorzugsweise Ammoniumacetat, ein. Die genannte Reaktion kann unverdünnt oder in Anwesenheit eines Lösemittels, wie von Alkoholen (Methanol, Ethanol und Butanol) und von Essigsäure durchgeführt werden. Die genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 20 °C bis etwa 80 °C über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise unverdünnt bei etwa 60 °C für etwa 2 Stunden, durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel XII wird durch Umsetzen mit einem Oxidationsmittel in einem polaren Lösemittel aus einer Verbindung der Formel XIII erzeugt. Geeignete Oxidationsmittel schließen Kupferacetat, Pyridiniumchlorchromat (PCC) und Tetrapropylammoniumperruthenat/N-Methylmorpholin-N-oxid (TPAP/NMO), vorzugsweise Kupferacetat, ein. Geeignete Lösemittel schließen Essigsäure ein. Die genannte Reaktion kann unverdünnt oder in Anwesenheit eines Lösemittels, wie von Alkoholen (Methanol, Ethanol oder Butanol) und von Essigsäure durchgeführt werden. Die genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 20 °C bis etwa 80 °C für einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise unverdünnt bei etwa 60 °C für etwa 2 Stunden, durchgeführt werden.
Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel I, worin (R³)_s-Phenyl-Het eine Gruppe der Formel (b) ist, durch Umsetzen eines Aldehyds der Formel R⁶-(C=O)H in Anwesenheit von Kupferacetat und einer Ammoniakquelle gemäß Verfahren, die denen der Umwandlung von Verbindungen der Formel IV in Formel I in Schema 1 analog sind, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel X wird durch Umsetzen mit Br₂ in einem polaren Lösemittel aus einer Verbindung der Formel XIV erzeugt. Geeignete Lösemittel schließen Essigsäure, Chloroform oder Methylenchlorid, vorzugsweise Essigsäure ein. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 30 °C, vorzugsweise etwa 22 °C (Raumtemperatur) für einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten, durchgeführt.
Schema 3 betrifft eine alternative Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin (R³)_s-Phenyl-Het eine Gruppe der Formel (b) oder (d) ist und R⁶ Wasserstoff ist. Mit Bezug auf Schema 3 wird eine Verbindung der Formel I, worin (R³)_s-Phenyl-Het die Formel (d) aufweist und R⁶ Wasserstoff ist, durch Umsetzen eines Isocyanids der Formel
in Anwesenheit einer Base aus einer Verbindung der Formel XVII erzeugt. Geeignete Basen schließen Kaliumcarbonat, Triethylamin und Piperazin, vorzugsweise Kaliumcarbonat, ein. Geeignete Lösemittel schließen polare Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, vorzugsweise N,N-Dimethylformamid, ein. Die genannte Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 22 °C und etwa 70 °C, vorzugsweise etwa 22 °C, über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden bis etwa 4 Stunden, gefolgt von etwa 6 Stunden bis etwa 10 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70 °C, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel I, worin (R³)_s-Phenyl-Het die Formel (b) aufweist und R⁶ Wasserstoff ist, können auf analoge Weise hergestellt werden, indem man zuerst das Zwischenstufen-Imin der Formel XV durch Umsetzen von Verbindungen der Formel XVII mit einem geeigneten Amin der Formel NH₂R⁵ unter Dehydrierungsbedingungen herstellt. Diese Bedingungen schließen die Behandlung von Verbindungen der Formel VII und eines Amins NH₂R⁵ in einem Lösemittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan mit einem Dehydrierungsmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat, oder mit Molekularsieben ein. Alternativ dazu kann das Imin der Formel XV hergestellt und anschließend in einem wäßrigen Medium wie in der Literatur beschrieben umgesetzt werden: (Sisko J.; Kassik, A.J.; Mellinger, M.; Filan, J.J.; Allen, A.; Olsen, M.A.; J. Org. Chem., 65, 1516-1524 (2000)). Reaktionen von Iminen der Formel XV mit geeigneten Isocyaniden der Formel XVI werden bei etwa 22 °C für einen Zeitraum von etwa 1 Tag bis etwa 21 Tagen, vorzugsweise etwa 1 Tag, durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel XVII wird aus einer Verbindung der Formel XXIII in Schema 4 durchgeführt.
Schema 4 betrifft eine alternative Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin (R³)_s-Phenyl-Het eine Gruppe der Formel (b) ist. Mit Bezug auf Schema 4 werden Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit einer Ammoniakquelle aus Verbindungen der Formel XVIII erzeugt. Geeignete Ammoniakquellen schließen Ammoniumtrifluoracetat, Ammoniak und Ammoniumacetat, vorzugsweise Ammoniumtrifluoracetat, ein. Die genannte Reaktion kann unverdünnt oder in Anwesenheit eines Lösemittels, wie von Alkoholen (Methanol, Ethanol oder Butanol) und von Essigsäure durchgeführt werden. Die genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 60 °C bis etwa 150 °C über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise unverdünnt bei etwa 150 °C für etwa 1 Stunde, durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel XVIII wird durch Umsetzen mit einem Oxidationsmittel, wie N-Methylmorpholin-N-oxid/TPAP, Dess-Martin-Reagens, PCC oder Oxalylchlorid-DMSO, vorzugsweise N-Methylmorpholin-N-oxid/TPAP, aus einer Verbindung der Formel XIX erzeugt. Geeignete Lösemittel für die genannte Reaktion schließen Methylenchlorid, Chloroform, THF oder Dichlormethan ein. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 10 °C bis etwa 30 °C für einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel XIX wird durch Umsetzen mit einem Acylierungsmittel der Formel
worin L eine Abgangsgruppe ist, und einer Base aus einer Verbindung der Formel XX erzeugt. Geeignete Abgangsgruppen schließen Triethylamin, Hunig-Base oder DBU, vorzugsweise Triethylamin, ein. Geeignete Abgangsgruppen schließen Cl, Br oder akti vierte Säuren ein. Geeignete Lösemittel für die genannte Reaktion schließen Methylenchlorid, Dimethylformamid, THF oder DMF und deren Mischungen, vorzugsweise Methylenchlorid, ein. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 10 °C bis etwa 30 °C, vorzugsweise etwa 22 °C (Raumtemperatur) über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel XX wird durch Umsetzen mit einem Reduktionsmittel aus einer Verbindung der Formel XXII erzeugt. Reduktionsmittel sind dem Fachmann gut bekannt. Die Reduktion der Doppelbindung kann beispielsweise mit Wasserstoffgas (H₂) unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium auf Kohlenstoff (Pd/C), Palladium auf Bariumsulfat (Pd/BaSO₄), Platin auf Kohlenstoff (Pt/C) oder Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid (Wilkinson-Katalysator) in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, THF, Dioxan oder Ethylacetat, bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 5 Atmosphären und einer Temperatur von etwa 10 °C bis etwa 60 °C durchgeführt werden, wie in Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc.; San Diego, 31-63 (1979), beschrieben. Die folgenden Bedingungen sind bevorzugt: Pd auf Kohlenstoff Methanol bei 25 °C und 50 psi Wasserstoff-Gasdruck.
Die Verbindung der Formel XXII wird durch Umsetzen mit einer Base oder einer Säure und einem Alkylnitrit aus einer Verbindung der Formel XIV erzeugt. Geeignete Nitrite schließen n-Butylnitrit, t-Butyl oder iso-Amyl, vorzugsweise n-Butylnitril ein. Geeignete Basen schließen Natriumethoxid, Natriummethoxid oder Kalium-t-butoxid, vorzugsweise Natriumethoxid, ein. Geeignete Lösemittel für die genannte Reaktion schließen Alkohole (wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol) oder DMSO, vorzugsweise Ethanol, ein. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –10 °C bis etwa 5 °C, vorzugsweise 0 °C, über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden, durchgeführt.
Verbindungen der Formel XXIII können gemäß den Verfahren von Schema 6 hergestellt werden.
Schema 5 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin (R³)_s-Phenyl-Het eine Gruppe der Formel (e) ist. Mit Bezug auf Schema 5 kann eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einem Hydroxylamin (vorzugsweise einem Salz davon, wie dem Hydrochloridsalz) und einer Base aus einer Verbindung der Formel XXIV erzeugt werden. Geeignete Basen schließen Pyridin oder ein Trialkylamin, vorzugsweise Pyridin, ein. Geeignete Lösemittel schließen N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Pyridin, vorzugsweise Pyridin, ein. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 100 °C, vorzugsweise etwa 60 °C, über einen Zeitraum von etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 20 Stunden, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel XXIV kann durch Umsetzen mit einem Ester der Formel (R³)_s-Phenyl-CO₂P¹, worin P¹ Methyl oder Ethyl ist, in Anwesenheit einer Base und eines Lösemittels aus einer Verbindung der Formel XXV erzeugt werden. Geeignete Basen schließen Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder Natriumalkoxide, vorzugsweise Natriumethoxid, ein. Geeignete Lösemittel schließen Alkohole ein, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Ethanol. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 23 °C bis etwa 65 °C, vorzugsweise etwa 50 °C, über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 20 Stunden, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel XXV kann anhand von Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind, und in Schema 7 aus Verbindungen der Formel XXXI durch Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel, gefolgt von der Umsetzung mit einem Nitril gemäß Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind.
Schema 6 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel XVII und XXIII, bei denen es sich um Zwischenstufen für die Herstellung der Verbindungen der Formel I in den Schemata 3 bzw. 4 handelt. Mit Bezug auf Schema 6 wird eine Verbindung der Formel XVII durch Umsetzen mit einem Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid (DiBAl) in Toluol, in einem Lösemittel, wie Tetrahydrofuran (THF), aus einer Verbindung der Formel XXIII erzeugt. Die genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa –78 °C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum von etwa einer bis etwa fünf Stunden durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel XXIII wird durch Umsetzen mit einem geeigneten Aktivierungsmittel und einer Verbindung der Formel
und einer Base aus einer Verbindung der Formel XXVI erzeugt. Geeignete Aktivierungsmittel schließen Thionylchlorid, EDCl und DCC, vorzugsweise Oxalylchlorid, ein. Geeignete Basen schließen Triethylamin, Hunig-Base oder DBU, vorzugsweise Triethylamin, ein. Geeignete Lösemittel für die genannte Reaktion schließen Methylenchlorid, Dimethylformamid, THF oder DMF und Mischungen davon, vorzugsweise Methylenchlorid, ein. Die genannte Reaktion wird bei Raumtemperatur von etwa 0 °C bis etwa 30 °C, vorzugsweise etwa 22 °C (Raumtemperatur) für einen Zeitraum von etwa 6 Stunden bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise 12 Stunden, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel XXVI wird durch Umsetzen mit Natriumnitrid unter sauren Bedingungen aus einer Verbindung der Formel XXVIII erzeugt. Geeignete Säuren schließen Salzsäure ein. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 100 °C, vorzugsweise etwa 22 °C, über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel XXVIII wird durch Umsetzen mit einem Reduktionsmittel aus einer Verbindung der Formel XXIX erzeugt. Reduktionsmittel sind dem Fachmann gut bekannt. Die Reduktion einer Doppelbindung kann beispielsweise mit Wasserstoffgas (H₂) unter Verwendung von Katalysatoren, wie Palladium auf Kohlenstoff (Pd/C), Palladium auf Bariumsulfat (Pd/BaSO₄), Platin auf Kohlenstoff (Pt/C) oder Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid (Wilkinson-Katalysator), in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, THF, Dioxan oder Ethylacetat, bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 5 Atmosphären und einer Temperatur von etwa 10 °C bis etwa 60 °C durchgeführt werden, wie in Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979) beschrieben. Die folgenden Bedingungen sind bevorzugt: Pd auf Kohlenstoff, Methanol bei 25 °C und 50 psi Wasserstoff-Gasdruck.
Die Verbindung der Formel XXIX kann durch Umsetzen mit einem Amin der Formel R²NH₂ aus einer Verbindung der Formel XXX erzeugt werden. Geeignete Lösemittel schließen einen Überschuß des Aminreaktanten (unverdünnt), Glyme und Toluol, vorzugsweise unverdünnt, ein. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 70 °C bis etwa 120 °C, vorzugsweise 100 °C, über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa 1 Stunde, vorzugsweise 30 Minuten, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel XXX ist im Handel erhältlich oder kann anhand von Verfahren erzeugt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind.
Schema 7 betrifft eine alternative Herstellung der Verbindungen der Formel XVII mit einem Zwischenprodukt, das für die Herstellung der Verbindungen der Formel I in Schema 3 nützlich ist. Mit Bezug auf Schema 7 wird eine Verbindung der Formel XVII durch Umsetzen mit einem Oxidationsmittel, wie N-Methylmorpholin-N-oxid/TPAP, Dess-Martin-Reagens, PCC oder Oxalylchlorid-DMSO, vorzugsweise Oxylylchlorid-DMSO, aus einer Verbindung der Formel XXXI erzeugt. Geeignete Lösemittel für die genannte Reaktion schließen Methylenchlorid, Chloroform, THF oder Dichlormethan ein. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –78 °C bis etwa 22 °C über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel XXXI wird durch Umsetzen mit einem Reduktionsmittel aus einer Verbindung der Formel XXXII erzeugt. Geeigneten Reduktionsmittel schließen Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid (NaBH₄), Natriumcyanoborhydrid (NaCNBH₃), Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH₄) und Boran in THF (BH₃ · THF) ein. Geeignete Lösemittel schließen Methanol, Ethanol, THF, Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran ein. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 70 °C, vorzugsweise 65 °C, über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa 1 Stunde, vorzugsweise etwa 30 Minuten, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel XXXII wird durch Umsetzen mit einem Alkylierungsmittel der Formel R²L', worin L' Halo oder eine andere Abgangsgruppe, wie Mesyl, ist, in Anwesenheit einer Base und eines Lösemittels aus einer Verbindung der Formel XXXIII erzeugt. Geeignete Lösemittel schließen Dimethylsulfoxid, NN-Dimethylformamid ein. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 30 °C, vorzugsweise etwa 22 °C, über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa 2 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel XXXIII ist im Handel erhältlich oder kann anhand von Verfahren hergestellt werden, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind.
Schema 8 betrifft eine alternative Herstellung von Verbindungen der Formel XXVI, worin R² optional substituiertes (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl und (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl ist, wobei es sich um Zwischenstufen in Schema 6 handelt, die nützlich sind für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R² optional substituiertes (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl und (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl ist. Mit Bezug auf Schema 8 wird eine Verbindung der Formel XXVI durch Umsetzen mit Natriumnitrit unter sauren Bedingungen aus einer Verbindung der Formel XXVIII erzeugt. Geeignete Säuren schließen Salzsäure ein. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 1 Stunde bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel XXVIII, worin R² optional substituiertes (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl oder (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl ist, wird durch reduktive Alkylierung mit einer Verbindung der Formel R¹(C=O)R¹, worin jedes R¹ unabhängig von den anderen ausgewählt wird, aus einer Verbindung der Formel XXXI, erzeugt. Ein Durch schnittsfachmann erkennt, daß R¹(C=O)R¹ der Vorläufer von R² ist, der durch eine Umsetzung in Anwesenheit eines Reduktionsmittels und eines Lösemittels erzeugt wird. Geeignete Reduktionsmittel schließen Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid, vorzugsweise Triacetoxyborhydrid, ein. Geeignete Lösemittel schließen Essigsäure, THF, DMF und Dimethylsulfoxid, vorzugsweise eine Mischung aus Essigsäure, THF und DMF, ein. Die genannte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 30 °C, vorzugsweise etwa 22 °C, für einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa 2 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel XXXI ist gewerblich erhältlich oder kann anhand von Verfahren erzeugt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind.
Die Verbindungen der Formel I, die von Natur aus basisch sind, sind in der Lage, mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren eine große Vielfalt von unterschiedlichen Salzen zu bilden. Obwohl diese Salze pharmazeutisch akzeptabel für die Verabreichung an Lebewesen sein müssen, ist es in der Praxis häufig gewünscht, zuerst eine Verbindung der Formel I aus der Reaktionsmischung als pharmazeutisch inakzeptables Salz zu isolieren und dann das letztgenannte durch Behandeln mit einem alkalischen Reagens einfach wieder in die freie Basenverbindung umzuwandeln, und anschließend die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Basenverbindungen der Erfindung können leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten mineralischen oder organischen Säure in einem wäßrigen Lösungsmedium oder einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt werden. Nach sorgfältigem Verdampfen des Lösemittels wird der gewünschte Feststoff erhalten.
Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Basenverbindungen der Erfindung herzustellen, sind diejenigen, die nicht-toxische Säureadditionssalze, d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, bilden, wie Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phsophat- oder Säurephosphat-, Acetat- Lactat-, Citrat- oder Säurecitrat- Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat- [d.h. 1,1' -Methylen-bis(2-hydroxy-3-naphthoat)-] Salze.
Die Verbindungen der Formel I, die auch von Natur aus sauer sind, z.B. wo R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ oder R⁷ einen COOH- oder Tetrazolrest enthalten, sind in der Lage, mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen Basensalze zu bilden. Beispiele für diese Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle anhand von herkömmlichen Verfahren hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagentien verwendet werden um die pharmazeutisch akzeptablen Basensalze der Verbindung herzustellen, sind diejenigen, die mit den hierin beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I nichttoxische Basensalze bilden. Diese nicht-toxischen Basensalze schließen diejenigen ein, die von solchen pharmakologisch akzeptablen Kationen wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium usw. abgeleitet werden. Diese Salze können leicht durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wäßrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und anschließendes Verdampfen der resultierenden Lösung bis zur Trockne, vorzugsweise unter verringertem Druck, hergestellt werden. Alternativ dazu können sie auch durch Mischen von niederalkanolischen Lösungen der Säureverbindungen und des gewünschten Alkoxids und anschließendes Verdampfen der resultierenden Lösung bis zur Trockne auf die gleiche Weise wie vorher hergestellt werden: in jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagentien verwendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktausbeuten zu gewährleisten.
Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung für die verschiedenen oben beschriebenen Störungen kann gemäß einem oder mehreren der folgenden Assays bestimmt werden. Alle Verbindungen der Erfindung, die getestet wurden, hatten eine IC₅₀ von unter 10 μM in den TNFα- und MAPKAP-in vitro-Assays oder eine ED₅₀ von unter 50 mg/kg im in vivo-TNFα-Assay.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen auch unterschiedliche Aktivitäten (d.h. sie sind selektiv) für eine oder mehrere p38-Kinasen (d.h. α, β, χ und δ). Bestimmte Verbindungen sind selektiv für p38α gegenüber p38β, χ und δ, andere Verbindungen sind selektiv für p38β gegenüber p38α, χ und δ, andere Verbindungen sind selektiv für p38α und β gegenüber p38χ und δ. Die Selektivität wird in Standard-Assays als IC₅₀-Verhältnis der Inhibierung in jedem Assay gemessen.
INHIBIERUNG DER TNF-ALPHA-PRODUKTION IN HUMANEN, LPS-BEHAN-DELTEN MONOZYTEN
Einkernige Zellen werden aus heparinisiertem Blut (1,5 ml von 1000 Einheiten/ml Heparin für die Injektion, Elins-Sinn, Inc., zu jeweils 50 ml Probe zugegeben) unter Verwendung von Accuspin System-Histopaque-1077^®-Röhren (Sigma A-7054) isoliert. Fünfunddreißig Milliliter Vollblut werden jeder Röhre zugegeben, und die Röhren werden bei 2100 UpM für 20 Minuten in einer Beckman GS-6KR-Zentrifuge zentrifugiert, wobei bei Raumtemperatur beendet wird. Die einkernigen Zellen, die sich an der Grenzfläche sammeln, werden entfernt, mit Makrophagenserum-freiem Medium (Gibco-BRL) (Medium) verdünnt, um ein Endvolumen von 50 ml zu erhalten, und durch 10 Minuten langes Zentrifugieren gesammelt. Der Überstand wird verworfen, das Zellpellet wird zweimal mit 50 ml Medium gewaschen. Eine Probe der suspendierten Zellen wird vor dem zweiten Waschen für das Zählen entnommen. Aufgrund dieser Zählung werden die gewaschenen Zellen mit Medium, das 1 % FBS aufweist, auf eine Endkonzentration von 2,7 × 10⁶ Zellen/ml verdünnt, und 75 μl der Zellsuspension werden in jede Vertiefung einer 96-Well-Platte gegeben.
Herstellung der Verbindung:
Die Verbindungen werden routinemäßig bei Endkonzentrationen von 2 μM bis 0,016 μM getestet, aber sie können auch bei anderen Konzentrationen getestet werden, je nach Aktivität. Die Testsubstanzen werden mit DMSO auf eine Endkonzentration von 2 mM verdünnt. Aus dieser Stammlösung werden Verbindungen zuerst 1 : 25 verdünnt (5 μl 2 mM Stammlösung + 120 μl Medium, das 400 ng/ml LPS und 1 % FBS enthält, dann werden 40 μl dieser Verdünnung mit 360 μl Medium mit LPS verdünnt. Serielle Verdünnungen (1/5) werden durch Übertragen von 20 μl dieser Verdünnung auf 80 μl Medium, das sowohl LPS als auch 0,4 % DMSO enthält, durchgeführt, was Lösungen ergibt, die 8 μM, 1,6 μM und 0,064 μM Testsubstanz enthalten.
Assay:
Der Assay wird initiiert durch Zugabe von 25 μl der verdünnten Verbindungen zu der einkernigen Zellsuspension und Inkubieren der Zellen bei 37 °C und 5 % CO₂ für 4 Stunden.
Die 96-Well-Platten werden dann 10 Minuten lang bei 2000 UpM bei 4 °C in einer Beckman GS-6KR-Zentrifuge zentrifugiert, um Zellen und Zelltrümmer zu entfernen. Eine 90 μl-Aliquote jedes Überstands wird entnommen und auf eine 96-Well-Rundbodenplatte überführt, und diese Platte wird ein zweites Mal zentrifugiert, um sicherzustellen, daß alle Zelltrümmer entfernt werden. 80 μl des Überstands werden entnommen und auf eine neue Rundbodenplatte überführt.
Die Überstände werden mittels R&R ELISA auf ihren TNFα-Gehalt analysiert. 25 μl jeder Probe werden einer ELISA-Vertiefung zugesetzt, die 25 μl Assay-Verdünner RD1F und 75 μl Assay-Verdünner RD5 enthält. Der Assay wird gemäß den Anweisungen des Kits durchgeführt, außer daß 100 μl Konjugat- und Substratlösungen verwendet werden.
INTERPRETATION
Das Maß der TNFα-Immunreaktivität in den Proben wird wie folgt berechnet: % Kontrolle = (X-B)/(TOT-B) × 100wobei

X: = OD₄₅₀ nm der Testverbindungs-Vertiefung
B: = OD₄₅₀ der Reagent Black-Vertiefungen auf dem ELISA
Total: = OD₄₅₀ der Zellen, die nur mit 0,1 % DMSO behandelt wurden.

MAPKAP KINASE-2-ASSAY
Herstellung der Monozyten
Einkernige Zellen werden aus heparinisiertem menschlichen Blut wie oben beschrieben gesammelt. Die gewaschenen Zellen werden in 6-Well-Glusterplatten mit einer Dichte von 1 × 10⁷ Zellen/Vertiefung (in 2 ml Medium) eingeimpft. Die Platten werden bei 37 °C in einer 5 % CO₂-Umgebung 2 Stunden lang inkubiert, um ein Anhaften der Monozyten zuzulassen, wonach die Mediumüberstände, die nicht-anhaftende Zellen enthielten, durch Absaugen entfernt werden und jeder Vertiefung 2 ml frisches Medium zugesetzt wird. Die Platten werden über Nacht bei 37 °C in einer 5 % CO₂-Umgebung inkubiert.
Zellaktivierung:
Das Medium wird durch Absaugen entfernt. Die anhaftenden Zellen werden zweimal mit frischem Medium gespült, dann werden 2 ml D-MEM-Medium, das 10 wärmeinaktiviertes FBS enthält, in jede Vertiefung gegeben. Die Testverbindungen werden als 30 mM-Stammlösungen in DMSO hergestellt und auf 1250, 250, 50, 10, 2 und 0,4 μM in D-MEM, das 1 % DMSO und 10 % FBS enthält, verdünnt. In einzelne Vertiefungen der Monozytenkulturen werden 20 μl dieser Testsubstanzverdünnungen gegeben, was Endkonzentration der Testsubstanz von 12,5, 2,5, 0,5, 0,1, 0,02 und 0,004 μM ergibt. Nach einer Vorinkubationszeit von 10 Minuten werden 20 μl einer 10 μg/ml LPS-Lösung in jede Vertiefung gegeben, und die Platten werden 30 min lang bei 37 °C inkubiert. Das Medium wird anschließend durch Absaugen entfernt, die anhaftenden Monozyten werden zweimal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gespült, dann wird 1 ml phsophatgepufferte Kochsalzlösung, die 1 % Triton X-100 enthält (Lysis-Puffer; enthält außerdem 1 Complete^TM-Tablette [Boehringer Nr. 1697498] pro 10 ml Puffer), in jede Vertiefung gegeben. Die Platten werden 10 Minuten lang auf Eis inkubiert, wonach die Lysate geerntet und in Zentrifugationsröhren überführt werden. Nachdem alle Proben geerntet wurden, werden sie durch Zentrifugieren (45000 UpM für 20 min) geklärt, und die Überstände werden gewonnen.
MAPKAP Kinase-2-Immunopräzipitation
5 μl Anti-MAPKAP-Kinase-2-Antiserum (Upstate Biotechnology Nr. 06-534) werden in eine Mikrozentrifugationsröhre (1 Röhre für jedes der obigen Zell-Lysate), die 1 ml einer 5%-igen Suspension von Protein G-Sepharose (Sigma Nr. P3296) in PBS enthält, gegeben. Diese Mischungen werden 1 Stunde lang bei 4 °C (unter Schütteln) inkubiert, wonach die Perlen, die gebundenes IgG enthalten, durch Zentrifugieren gewonnen werden und zweimal mit 1 ml 50 mM Tris, pH 7,5, 1 nM EDTA, 1 mM EGTA, 0,5 mM Orthovanadat, 0,1 % 2-Mercaptoethanol, 1 % Triton X-100, 5 mM Natriumpyrophosphat, 10 mM Natrium-β-glycerophosphat, 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 1 μg/ml Leupeptin, 1 μg/ml Pepstatin und 50 mM Natriumfluorid (Puffer A) durch wiederholte Zentrifugierung gewaschen werden. Ein einzelner Monozyten-Zellextrakt (oben hergestellt) wird dann in jedes Rohr überführt, das ein Pellet von IgG-überzogener Protein G-Sepharose enthält, und diese Mischungen werden 2 Stunden lang bei 4 °C (unter Schütteln) inkubiert. Die Perlen werden anschließend durch Zentrifugieren geerntet, und die resultierenden Perlen werden einmal mit 0,5 ml Puffer A, der 0,5 M NaCl enthält, einmal mit 0,5 ml Puffer A, und einmal mit 0,1 ml Puffer, der aus 2 mM MOPS, pH 7,2, 25 mM Natrium-β-glycerophosphat 5 mM EGTA, 1 mM Orthovanadat und 1 mM Dithiothreitol (Puffer B) besteht, gewaschen.
MAPKAP Kinase-2-Aktivitätsbestimmung
Eine Kinase-Stammreaktionsmischung wird wie folgt hergestellt: 2,2 μl 10 mCi/ml γ[³²P]ATP, 8 μl 1,3 μg/ml Lösung von MAPKAP Kinase-2-Substratpeptid (Upstate Biotechnology Nr. 12-240), 11 μl 10 mM ATP, 8,8 μl 1 M MgCl₂ und 770 μl Puffer B. Zu jedem der Immunkomplex-Protein G-Pellets werden 40 μl der Kinase-Reaktions mischung gegeben, und die Röhren werden 30 Minuten lang bei 30 °C inkubiert. Die Röhren werden dann durch Zentrifugieren geklärt, und 25 μl jedes Überstands werden auf eine P81-Filterpapierscheibe (Whatman Nr. 3698-023) getropft. Nachdem man das Fluid in das Filter eindringen gelassen hat, wird jede Scheibe in eine individuelle Vertiefung einer 6-Well-Clusterplatte gelegt, und die Filter werden nacheinander mit 2 ml 0,75%-iger Phosphorsäure (3 Wäschen/je 15 min) und einmal mit Aceton (10 min) gewaschen. Die Filter werden dann luftgetrocknet und in Flüssigkeitsszintillations-Phiolen überführt, die 5 ml Szintillationsfluid enthalten. Die Radioaktivität wird in einem Flüssigkeitsszintillationszähler bestimmt. Der Umfang der Radioaktivität, die bei jeder Testkonzentration an das Filter gebunden ist, wird als Prozentsatz ausgedrückt der an Zellen beobachtet wird, die mit LPS ohne Testsubstanz stimuliert werden.
IN VIVO-1NHIBIERUNG VON TNFα
Ratten wurden gewogen und mit einem Träger (0,5 % Methylcellulose, Sigma) oder einem Arzneimittel dosiert. Eine Stunde später wurde den Tieren i.p. LPS (50 μg/Ratte, Sigma L-4130) injiziert. Neunzig Minuten später wurde die Tiere durch Asphyxierung mit CO₂ getötet und durch Punktiereng der Herzschlagader ausgeblutet. Das Blut wurde in Vaccutainer-Röhren gesammelt und 20 Minuten lang bei 3000 UpM geschleudert. Das Serum wurde auf TNFα-Niveaus unter Verwendung eines ELTSA (R&D Systems) analysiert.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch akzeptabler Träger auf herkömmliche Weise formuliert werden. So können die aktiven Verbindungen der Erfindung für die orale, buccale, intranasale, parenterale (z.B. intravenöse, intramuskuläre oder subkutane), topische oder rektale Verabreichung oder in einer Form, die für die Verabreichung durch Inhalierung oder Insufflierung geeignet ist, formuliert werden.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln haben, die auf herkömmliche Weise mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, wie Bindemitteln (z.B. vorgelatinisierter Zuckermaisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln, (z.B. Magnesiumstearat, Talkum oder Kieselerde); Sprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat) oder Benetzungsmitteln (z.B Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können anhand von in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können beispielsweise die Form von Lösungen, Sirupen oder anderen geeigneten Suspensionen haben, oder sie können als trockenes Produkt für die Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Medium vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können anhand von herkömmlichen Mitteln mit pharmazeutisch akzeptablen Zusätzen, wie Suspensionsmitteln (z.B. Sorbitolsirup, Methylcellulose oder gehärteten eßbaren Fetten), Emulgatoren (z.B. Lecithin oder Akariengummi), nichtwäßrigen Trägern (z.B Mandelöl, Ölestern oder Ethylalkohol) und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-Hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure) hergestellt werden.
Für die buccale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen haben, die auf herkömmliche Weise formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel I können anhand von Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, auch so formuliert werden, daß ihre Freisetzung verzögert ist. Beispiele für solche Formulierungen finden sich in den US-Patenten 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 und 3,492, 397, die in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind.
Die aktiven Verbindungen der Erfindung können für die parenterale Verabreichung durch Injektion, einschließlich herkömmlicher Katheterisierungsverfahren oder Infusion, formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, z.B. in Ampullen, oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel bereitgestellt werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen aufweisen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern und können Formulierungsmittel enthalten wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel. Alternativ dazu kann der aktive Inhaltsstoff vor der Verwendung in Pulverform vorliegen, um mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, zubereitet zu werden.
Die aktiven Inhaltsstoffe der Erfindung können auch als rektale Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder bleibende Klistiere, formuliert werden, die z.B. herkömmliche Suppositorien-Grundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Für die intranasale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung zweckmäßig in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpspray-Container abgegeben, der vom Patienten zusammengedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolspray, das aus einem Druckbehälter oder Zerstäuber unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder andere geeignete Gase, abgegeben wird. Im Fall von verdichtetem Aerosol kann die Dosiseinheit durch Bereitstellen eines Ventils, das eine abgemessene Menge abgibt, festgelegt werden. Der Druckbehälter oder der Zerstäuber können eine Lösung oder Suspension des aktiven Wirkstoffs enthalten. Kapseln und Patronen (zum Beispiel aus Gelatine) für die Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert werden, daß sie eine Pulvermischung aus einer Verbindung der Erfindung und einer geeigneten Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Eine vorgeschlagene Dosis der aktiven Verbindungen der Erfindung für die orale, parenterale oder buccale Verabreichung an einen Durchschnittserwachsenen für die Behandlung der oben angegebenen Zustände (Entzündung) beträgt 0,1 bis 200 mg aktiven Inhaltsstoff pro Einheitsdosis, die beispielsweise ein- bis viermal am Tag verabreicht werden könnte.
Aerosolformulierungen für die Behandlung der oben genannten Zustände bei einem Durchschnittserwachsenen werden vorzugsweise so ausgelegt, daß jede abgemessene Dosis oder jeder Aerosol-„Stoß" 20 μg bis 1000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol liegt im Bereich von 100 μg bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich erfolgen, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal, wobei man beispielsweise jedesmal 1, 2 oder 3 Dosen verabreicht.
Aerosolformulierungen zur Behandlung der oben genannten Zustände (z.B. ARDS) bei einem Durchschnittserwachsenen werden vorzugsweise so ausgelegt, daß jede abgemessene Dosis oder jeder Aerosol-„Stoß" etwa 1 μg bis 1000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol liegt im Bereich von 100 μg bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich erfolgen, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal, wobei jedesmal zum Beispiel 1, 2 oder 3 Dosen verabreicht werden.
Aerosolformulierungen für die Behandlung der oben genannten Zustände (z.B. ARDS) bei einem Durchschnittserwachsenen werden vorzugsweise so ausgelegt, daß jede abgemessene Dosis oder jeder Aerosol-„Stoß" etwa 20 μg bis 1000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die tägliche Gesamtdosis mit Aerosol liegt im Bereich von 100 μg bis 10 mg p38-Kinaseinhibitor. Die Verabreichung kann mehrmals täglich erfolgen, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal, wobei beispielsweise jedesmal 1, 2 oder 3 Dosen verabreicht werden.
Die Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die Arzneimittelvorläufer von Verbindungen der Formel I enthalten, sowie Behandlungs- oder Präventivverfahren, die diese einschließen. Verbindungen der Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen können in Arzneimittelvorläufer umgewandelt werden. Arzneimittelvorläufer schließen Verbindungen ein, in denen ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehr (z.B. zwei, drei, vier) Aminosäuregruppen über Peptidbindungen kovalent an freie Amino-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen von Verbindungen der Formel I gebunden sind. Die Aminosäurereste schließen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren ein, die in der Regel anhand von Dreibuchstabensymbolen bezeichnet werden, und schließen auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrullinhomocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon ein. Arzneimittelvorläufer schließen auch Verbindungen ein, in denen Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester über die Carbonyl-Kohlenstoff-Seitenkette des Arzneimittelvorläufers kovalent an die obigen Substituenten gebunden sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden nicht korrigiert. Die NMR-Daten werden in Teile pro Million (d) angegeben und werden auf das Deuterium-Lock-Signal vom Probenlösemittel (Deuteriochloroform, solange nichts anderes angegeben ist) bezogen. Die Massenspektraldaten wurden mit einem Micromass ZMD APCI-Massenspektrometer erhalten, das mit einem Gilson-Gradient-Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographen ausgerüstet war. Die folgenden Lösemittel und Gradienten wurden für die Analyse verwendet: Lösemittel A: 98 % Wasser/2 % Acetonitril/0,01 % Ameisensäure und Lösemittel B: Acetonitril mit 0,005 % Ameisensäure. Das Massenspektrum der Haupt-Elutionskomponente wurde dann durch Scannen eines Molekulargewichtsbereichs von 165 amu bis 1100 amu mit positiven oder negativen Ionen erhalten. Die spezifischen Drehungen wurden bei Raumtemperatur unter Verwendung der Natrium-D-Linie (589 nm) gemessen. Gewerblich erhältliche Reagentien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bezeichnet Tetrahydrofuran. DMF bezeichnet N,N-Dimethylformamid. Chromatographie bezeichnet eine Säulenchromatographie, die unter Verwendung von 32–63 mm Silicagel durchgeführt wird und unter Stickstoffdruck-(Flash-Chromatographie-) Bedingungen abläuft. Raum- oder Umgebungstemperatur bezeichnet 20–25 °C. Alle nicht-wäßrigen Reaktionen wurden unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt, was zweckmäßig war und die Ausbeuten maximierte. Konzentration bei reduziertem Druck bedeutet, daß ein Rotationsverdampfer verwendet wurde.
Dem Durchschnittsfachmann ist bewußt, daß in manchen Fällen während der Herstellung Schutzgruppen erforderlich sind. Nach der Herstellung des Zielmoleküls kann die Schutzgruppe anhand von Verfahren entfernt werden, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, wie diejenigen, die in Greene und Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis" (2. Ausg., John Wiley & Sons, 1991).
BEISPIEL 1
6-(5-(4-FLUOR-3-METHYLPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]-1-ISOPROPYL-1H-BENZOTRIAZOL
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Isopropyl-3H-benzotriazol-5-carbaldehyd (150 mg) in 15 ml THF wurden 0,16 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid gegeben. Der Kolben wurde mit einem Kunststoffdeckel verschlossen und über Nacht gerührt. Piperazin (75 mg) wurde zugegeben, gefolgt von 4-Fluor-3-methylphenyl-toylsulfonmethylisocyanid (312 mg), und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert und durch Flash-Chromatographie gereinigt (Eluieren mit 4:1 Ethylacetat/Fiexanen), was 130 mg der Titelverbindung ergab. MASSENSPEKTRUM 336 M+1.
BEISPIEL 2
6-[4-(4-FLUORPHENYL)OXAZOL-S-YL]-1-ISOPROPYL-1H-BENZOTRIAZOL
Eine Lösung aus 3-Isopropyl-3H-benzotriazol-5-carbaldehyd (60 mg), Kaliumcarbonat (49 mg) und 4-Fluorphenyltoylsulfonomethylisocyanid (101 mg) in 7,5 ml Dimethylformamid wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein Volumen von 1 ml aufkonzentriert, und 2 Stunden lang bei 75 °C erwärmt. Die Mischung wurde auf 22 °C abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, und das Filtrat wurde auikonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Eluieren mit 2:3 Ethylacetat/Hexanen) gereinigt, was 80 mg 6-[4-(4-Fluorphenyl)oxazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol ergab; MASSENSPEKTRUM 323 (M+1).
Die folgenden Verbindungen wurden auf analoge Weise zu den in den Beispielen 1 oder 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
BEISPIEL 3
6-[5-(4-FLUORPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]-1-ISOPROPYL-1H-BENZO- TRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 322 (M+1)

BEISPIEL 4
6-[4-(4-FLUOR-3-METHYLPHENYL)OXAZOL-S-YL]-1-ISOPROPYL-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 337 (M+1)

BEISPIEL 5
6-[5-(4-FLUORPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]-1-METHYL-1H-BENZO- TRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 294 (M+1)

BEISPIEL 6
1-METHYL-6-(S-M-TOLYL-3H-IMIDAZOL-4-YL)-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 290 (M+1)

BEISPIEL 7
1-METHYL-6-(5-PHENYL-3H-IMIDAZOL-4-YL)-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 276 (M+1)

BEISPIEL 8
6-[4-(4-FLUORPHENYL)-OXAZOL-S-YL]-1-ISOPROPYL-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 323 (M+1)

BEISPIEL 9
1-ISOPROPYL-6-(5-PHENYL-3H-IMIDAZOL-4-YL)-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 304 (M+1)

BEISPIEL 10
1-ISOPROPYL-6-(4-PHENYLOXAZOL-S-YL)-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 305 (M+1)

BEISPIEL 11
6-[5-(4-FLUOR-3-METHYLPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]-1-METHYL-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 308 (M+1)

BEISPIEL 12
1-ETHYL-6-(4-M-TOLYLOXAZOL-5-YL)-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 305 (M+1)

BEISPIEL 13
1-ETHYL-6-(S-M-TOLYL-3H-IMIDAZOL-4-YL)-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM (M+1)

BEISPIEL 14
1-ETHYL-6-[4-(4-FLUORPHENYL)-OXAZOL-S-YL]-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 309 (M+1)

BEISPIEL 15
1-ETHYL-6-(5-(4-FLUORPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 308 (M+1)

BEISPIEL 16
6-(3-BENZYL-5-(4-FLUOR-3-METHYLPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]-1-ISO-PROPYL-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 426 (M+1)

BEISPIEL 17
6-[5-(4-FLUORPHENYL)-3S-PYRROLIDIN-3-YL-3H-IMIDAZOL-4-YL]-1-ISO-PROPYL-1H-BENZOTRIAZOL-MONOCITRATSALZ

MASSENSPEKTRUM 391 (M+1)

BEISPIEL 18
6-(5-(4-FLUORPHENYL)-3R-PYRROLIDIN-3-YL-3H-IMIDAZOL-4-YL]-1-ISO-PROPYL-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 391 (M+1)

BEISPIEL 19
6-[5-(4-FLUORPHENYL)-2-PYRIDIN-3-YL-3H-IMIDAZOL-4-Yl]-1-ISO-PROPYL-1H-BENZOTRIAZOL
Schritt (A) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(3-isopropyl-3H-benzotriazol-5-yl)-ethanon
Zu einer gerührten, kalten (–10 °C) Mischung aus 519 mg 3-Isopropyl-3H-benzotriazOl-5-carbonsäuremethoxy-Methylamid in 2 ml Tetrahydrofuran wurden 17 ml 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (0,25 M in Diethylether) gegeben. Die resultierende Suspension wurde 1 Stunde lang gerührt, bevor die Mischung bis nahe zur Trockne aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde in 20 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, und weitere 6 ml 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (0,25 M in Diethylether) wurden zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 Minuten lang gerührt, bevor sie mit Wasser verdünnt wurde, und der pH der Mischung wurde mit 1 M Salzsäure auf 7 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 x) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert, was etwa 1 g gelbes Öl ergab. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromatographie (eluieren mit 3 : 1 Hexanen/Ethylacetat) gereinigt, was 467 mg 2-(4-Fluorophenyl)-1-(3-isopropyl-3H-benzotriazol-5-yl)ethanon als klares Öl ergab.
Schritt (B) 2-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(3-isopropyl-3H-benzotriazol-5-yl)-ethanon
Zu einer gerührten Lösung aus 191 mg 2-(4-Fluorphenyl)-1-(3-isopropyl-3H-benzotriazol-5-yl)ethanon in 2 ml Essigsäure wurden 0,64 ml Brom (1 M in Essigsäure) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 50 °C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 22 °C abgekühlt und bis zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung gewaschen; die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert, was 222 mg 2-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(3-isopropyl-3H-benzotriazol-5-yl)ethanon als hellgelbes Öl ergab. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Schritt (C) 6-[5-(4-Fluorphenyl)-2-pyridin-3-yl-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol
Zu einer gerührten Lösung von 29 mg 2-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(3-isopropyl-3H-benzotriazol-5-yl)-ethanon in 0,38 ml N,N-Dimethylformamid wurden 75 mg Cäsiumcarbonat und 24 mg 3-Amidinopyridinhydrochlorid gegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei 50 °C erwärmt. Die orange-braune Mischung wurde auf 22 °C abgekühlt, in einen Scheidetrichter mit Wasser überführt und mit Ethylacetat extrahiert (3x). Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, und das Filtrat wurde zu einem orangen Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (eluieren mit Ethylacetat) gereinigt, was 12 mg 6-[5-(4-Fluorphenyl)-2-pyridin-3-yl-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol als weißen Feststoff ergab. LCMS m/z 399 (M+1).
Die folgenden Beispiele wurden gemäß Verfahren hergestellt, die zu denen von Beispiel 19 analog sind.
BEISPIEL 20
1-METHYL-6-(2-PYRAZIN-2-YL-5-M-TOLYL-3H-IMIDAZOL-4-YL)-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 368 (M+1)

BEISPIEL 21
N-[5-(3-METHYL-3H-BENZOTRIAZOL-5-YL)-4-M-TOLYL-1H-IMIDAZOL-2-YL]-ACETAMID

MASSENSPEKTRUM 347 (M+1)

BEISPIEL 22
1-METHYL-6-(2-PYRIDIN-3-YL-5-M-TOLYL-3H-IMIDAZOL-4-YL)-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 367 (M+1)

BEISPIEL 23
1-ISOPROPYL-6-(2-PYRIDIN-3-YL-5-M-TOLYL-3H-IMIDAZOL-4-YL)-1H- BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 395 (M+1)

BEISPIEL 24
6-(5-(4-FLUORPHENYL)-2-PYRAZIN-2-YL-3H-IMIDAZOL-4-YL]-1-ISO-PROPYL-1H-BENZOTRIAZOL

MASSENSPEKTRUM 400 (M+1)

HERSTELLUNG 1
1-METHYL-1H-BENZOTRIAZOL-5-CARBALDEHYD
3-Methyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäuremetliylester
Zu einer gerührten, kalten (0 °C) Lösung von 1,2,3-Benzotriazol-5-carbonsäuremethylester (2,51 g) in Dimethylformamid wurde 60%-iges Natriumhydrid (370 mg) portionsweise zugegeben. Nach 20 Minuten wurde Methyliodid (0,87 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach 30 Minuten durch die Zugabe von Wasser gequencht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert; die Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Die Filtrierung und Aufkonzentrierung des Filtrats ergab einen Rückstand, aus dem 716 mg 1-Methyl-1H-benzotriazol-5-carbonsäuremethylester kristallisierten (heißes Ethylacetat). Die Mutterlauge wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (eluieren mit 3 : 2 Hexanen/Ethylacetat), was 890 mg 2-Methyl-2H-benzotriazol-5-carbonsäuremethylester und 490 mg 3-Methyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäuremethylester ergab. Die Strukturanalysen wurden aufgrund von Protonen-NMR und NOE-Versuchen durchgeführt.
1-Methyl-1H-benzotriazol-5-carbaldehyd
3-Methyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäuremethylester wurden durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid (1 Äquivalent) in wasserfreiem Dimethoxyethan separat in die entsprechenden Aldehyde aufgenommen. Die resultierenden Alkohole wurden mittels des freien Radikals 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy (1 Äquivalent), Tetrabutylammoniumchlorid (1 Äquivalent) und N-Chlorsuccinimid (1,3 Äquivalente) in Methylenchlorid und Natriumbicarbonat/Kaliumcarbonat-Puffer mit einem pH von 8,6 oxidiert, was 3-Methyl-3H-benzotriazol-5-carbaldehyd ergab.
HERSTELLUNG 2
3-ISOPROPYL-3H-BENZOTRIAZOL-5-CARBALDEHYD
3-Isopropyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäure
Zu einer gerührten Mischung aus 3,4-Diaminbenzoesäure (15,2 g) in 200 ml Tetrahydrofuran, 30 ml Dimethylformamid, 7,3 ml Aceton und 5,7 ml Essigsäure wurden portionsweise 31,8 g Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben. Nach 3 Stunden wurde die Mischung durch Diatomeenerde filtriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne aufkonzentriert. Die Kristallisierung des Rückstands mit Ethylacetat/Hexanen ergab 11 G 4-Amino-3-isopropylaminbenzoesäure.
Zu einer gerührten, kalten (0 °C) Mischung von 4-Amino-3-isopropylaminobenzoesäure (11 g) in 120 ml 6 N Salzsäure wurde tropfenweise eine Lösung aus 5,9 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser gegeben. Nach 2 Stunden wurden die Feststoffe durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 9 G 3-Isopropyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäure ergab.
3-Isopropyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäuremethoxy-Methylamide
Zu einer gerührten Mischung aus 3-Isopropyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäure (9 g) in 150 ml Methylenchlorid und 0,15 ml DMF wurden 5,0 ml Oxalylchlorid gegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, wonach 27 ml N,N-Diisopropylamin und 5,6 g N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben wurden. Die Mischung wurde 3 Tage lang gerührt, wonach die Mischung mit einer Lösung aus Natriumdihydrogenphosphat, wäßrigem Bicarbonat, verdünnter Salzsäure, Kochsalzlösung gewaschen wurde, getrocknet (Natriumsulfat) und filtriert wurde und das Filtrat zu einem dunklen Öl aufkonzentriert wurde. Das Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (eluieren mit 3 2 Ethylacetat/Hexanen) gereinigt, wodurch man 10,4 g 3-Isopropyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäuremethoxy-Methylamid als braunes Öl erhielt.
3-Isopropyl-3H-benzotriazol-5-carbaldehyd
Zu einer gerührten, kalten (–78 °C) Lösung von 3-Isopropyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäuremethoxy-Methylamid (4,26 g) in 20 ml Toluol wurden tropfenweise 17,2 ml DIBAL in Toluol (1 M) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –78 °C gerührt, bevor sie auf 0 °C erwärmt wurde. Die Reaktion wurde mit 1 N wäßriger Salzsäure gequencht, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3 mal). Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert, was ein gelbes Öl ergab. Das Öl wurde durch Flash-Chromatographie (eluieren mit 2 : 1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, was 2,24 g 3-Isopropyl-3H-benzotriazol-5-carbaldehyd als gelbes Öl ergab, das beim Stehen kristallisierte; Schmelzp. 190 M+1.
HERSTELLUNG 3
3-ETHYL-3H-BENZOTRIAZOL-S-CARBALDEHYD
3-Chlor-4-nitrobenzonitril
Natriumnitrit (6,78 g in Wasser (40 ml) bei 0 °C) wurde langsam zu einer ebenfalls 0 °C kalten Lösung von 4-Amino-3-chlorbenzonitril (10,5 g) in Wasser (30 ml) und konzentrierter Salzsäure (30 ml) gegeben Nach 10 Minuten wurde die Lösung auf eine Suspension aus Kupfer(I)-oxid (3,48 g) und Natriumnitrit (31,69 g) in Wasser (100 ml) bei 0 °C gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0 °C 1 Stunde lang, dann 1 Stunde lang bei 23 °C gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann aufkonzentriert, was 3-Chlor-4-nitrobenzonitril (11,31 g) ergab.
3-Ethylamino-4-nitro-benzonitril
Monoethylamin wurde durch eine Lösung aus 3-Chlor-4-nitrobenzonitril (0,49 g) in Tetrahydrofuran (1 ml) geblubbert. Die Reaktionsphiole wurde verschlossen und 18 Stunden lang bei 23 °C stehen gelassen. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat verdünnt und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexanen als Eluent ergab 3-Ethylamino-4-nitrobenzonitril (0,3 g).
4-Amino-3-ethylaminobenzonitril
3-Ethylamino-4-nitrobenzonitril (0,3 g) wurde mit Ethanol (5 ml) verdünnt und wurde mit 10 % Palladium auf Kohlenstoff (Pd/C) (0,070 g) behandelt. Die Mischung wurde dann in einem Hydrier-Shaker unter einer Wasserstoffatmosphäre (40 psi) 30 Minuten lang geschüttelt. Die resultierende Mischung wurde durch Diatomeenerde filtriert und aufkonzentriert. Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexanen als Eluens ergab 4-Amino-3-ethylaminobenzonitril (0,08 g).
3-Ethyl-3H-benzotriazol-5-carbonitril
3-Ethyl-3H-benzotriazol-5-carbonitril wurde unter Anwendungen von bereits beschriebenen Verfahren für die Synthese von 3-Isopropyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäureethylester hergestellt.
3-Ethyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäure
3-Ethyl-3H-benzotriazol-5-carbonitril (0,065 g) wurde mit Lithiumhydroxid (2 M in Wasser) verdünnt, dann 2 Stunden lang auf 100 °C erwärmt. Die Mischung wurde dann auf 23 °C abgekühlt, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, was 3-Ethyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäure (0,059 g) ergab.
3-Ethyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäuremethylester
3-Ethyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäure (0,15 g) wurde mit Methanol verdünnt und mit HCl (Gas) behandelt. Die Reaktion wurde dann für 18 Stunden auf 65 °C erwärmt. Die Mischung wurde auf 23 °C abkühlen gelassen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, was 3-Ethyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäuremethylester (0,143 g) ergab.
(3-Ethyl-3H-benzotriazol-5-yl)-methanol
3-Ethyl-3H-benzotriazol-5-carbonsäuremethylester (0,143 g) wurde mit Tetrahydrofuran (2 ml) und Methanol (0,06 ml) verdünnt. Lithiumborhydrid (0,023 g) wurde zugegeben, und man ließ die Lösung 30 Minuten bei 23 °C stehen. Die Reaktion wurde dann auf gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, was (3-Ethyl-3H-benzotriazol-5-yl)methanol (0,13 g) ergab.
3-Ethyl-3H-benzotriazol-5-carbaldehyd
3-Ethyl-3H-benzotriazol-5-carbaldehyd wurde aus (3-Ethyl-3H-benzotriazol-5-yl)methanol durch Swern-Oxidation erzeugt.

Claims

Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats desselben, wobei Het ein optional substituiertes 5-gliedriges Heteroaryl ist, das zusammen mit (R³-)_s Phenyl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl und (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl; wobei jeder der genannten (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-, Phenyl-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl- und (C₁-C₁₀)-heterocyclischen-Substituenten optional und unabhängig voneinander mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, Formyl, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, H₂N-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(C₁-C₆)-Alkyl-]₂-N-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-HN-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, [(C₁-C₆)-Alkyl-]₂N-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-HN-(C=O)-NH-, (Phenyl-)₂-N-(C=O)-NH-, Phenyl-HN-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (Phenyl-)₂N-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-O-(C=O)-NH-, Phenyl-O-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-, Phenyl-SO₂NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-SOz-, Phenyl-SO₂-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, H₂N-(C=O)-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-HN-(C=O)-O-, [(C₁-C₆)-Alkyl-]₂N-(C=O)-O-, Phenyl-HN-(C=O)-O- und (Phenyl-)₂N-(C=O)-O-; wobei zwei benachbarte R²-Substituenten auf dem (C₃- C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl oder (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl mit dem Kohlenstoff- oder Heteroatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden können, um einen fünf- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden; wobei jeder dieser Reste, der eine Phenylalternative trägt, optional mit einem oder zwei Radikalen substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halo, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl und Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy; jeder R³ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)- und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-; wobei zwei benachbarte R³-Substituenten zusammengenommen werden können, um einen drei- oder sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden. s eine ganze Zahl von null bis fünf ist; R⁴ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halo und R⁹-B-(CH₂)_n-; n eine ganze Zahl von null bis sechs ist; jedes B unabhängig von den anderen eine Bindung, -(CHR¹⁰)-, -O-, -S-, -(SO₂)-, (C=O)-, -O(C=O)-, -(C=O)-O-, -(C=O)-NR¹⁰-,-(R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-SO₂-, -(R¹⁰-N)- (C=O)-, -SO₂-(NR¹⁰)-, -(R¹⁰-N)-(C=O)-(NR¹¹)- -(O)-(C=O)-(NR¹⁰)- oder -(R¹⁰-N)-(C=O)-O- ist; R⁵ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, R¹⁴-(CR¹⁵H)_p-, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkyl-(SO₂)-, Phenyl-(SO₂)-, H₂N-(SO₂)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(SO₂)-, [(C₁-C₆)-Alkyl-]₂N-(SO₂)-, Phenyl-NH-(SO₂)-, (Phenyl-)₂N-(SO₂)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl-]₂N-(C=O)-, (Phenyl-)₂N-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)- und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, wobei jede der genannten Phenyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkyl-R⁵- und R⁷-Alternativen optional unabhängig von den anderen mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, Formyl, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-O-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C-O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-[(C₁-C₆)-alkyl-N]-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-SO₂NH-, Phenyl-SO₂NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-SO₂NH- und (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-SO₂NH-; wobei jeder der Phenyl- und Heteroaryl-Alternativreste optional mit einem oder zwei Radikalen substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perfluoro(C₁-C₆)-alkyl und Perfluoro(C₁-C₆)-alkoxy ausgewählt sind; p eine ganze Zahl von eins bis sechs ist; R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -CF₃, -C≡N, R¹³-(R¹²CH)_m-, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl; wobei jeder der genannten Phenyl-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl- und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-R⁹-Substituenten optional mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-; wobei zwei benachbarte Reste auf den Phenyl-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl- oder (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-R⁹-Substituenten mit dem Kohlenstoff- oder Heteroatom, an das sie gebunden sind, zusammen genommen werden können, um einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen oder carbocyclischen Ring zu bilden; m eine ganze Zahl von eins bis sechs ist; R¹⁰ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂- oder (C₁-C₆)-Alkyl ist; R¹¹ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl ist; jeder R¹² unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Amino, (C₁-C₆)-Alkoxy oder (C₁-C₆)-Alkyl; R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, Phenyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-SO₂-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O- und Phenyl-(C=O)-O-; R¹⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, Phenyl-(S=0)-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, Phenyl-SO₂-, H₂N-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, Phenyl-NH-SO₂-, [(C₁-C₆)-Alkyl-]₂N-SO₂-, (Phenyl-)₂N-SO₂-, Formyl, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-O-, -NO₂, Amino, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-NH-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-SO₂NH-, Phenyl-SO₂NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-SO₂NH- und (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-SO₂NH-; wobei jede der genannten Phenyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkyl-R¹⁴-Alternativen optional unabhängig voneinander mit einem bis vier Resten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, Formyl, -CN, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, Hydroxy, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-O-, -NO₂, Amino, Rⁱ⁶-(C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-NH-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl- (C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, R¹⁶-(C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-SO₂NH-, Phenyl-SO₂NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-SO₂NH- und (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-SO₂NH-; wobei jede der Phenyl- und Heteroaryl-Alternativreste optional mit einem oder zwei Radikalen substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perfluoro(C₁-C₆)-alkyl and Perfluoro(C₁-C₆)-alkoxy; jeder R¹⁵ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-; jeder R¹⁶ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, Formamidyl und (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-; wobei das (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino und [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino; oder R⁴ und R⁶ oder R⁴ und R⁷ oder R⁵ und R⁶ mit den Atomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden können, um einen optional substituierten, fünf- bis zehngliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Ring zu bilden, der optional zwei bis drei Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus NH, N, O; S, SO oder SO₂; wobei der Ring optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Oxo, Halo, (C₁-C₆)- Alkyl, Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Phenoxy, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-S-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, Phenyl-S-, Phenyl-(S=O)-, Phenyl-SO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-SO₂-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-SO₂-, Phenyl-NH-SO₂-, (Phenyl)₂-N-SO₂-, Phenyl-[N(C₁-C₆)-alkyl]-SO₂-, Formyl, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, Phenyl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-, Phenyl-NH-(C=O)-, Phenyl-[(C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-[(C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)alkyl]₂amino, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-NH-, Phenyl-SO₂-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-SO₂-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Formamidyl, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-(C=O)-NH-, Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, H₂N-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-HN-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-HN-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-NH-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, Phenyl-HN-(C=O)-NH-, Phenyl-HN-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (Phenyl)₂-N-(C=O)-NH-, (Phenyl)₂-N-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-HN-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-HN-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, [(C₁-C₁₀)-Heteroaryl]₂-N-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, [(C₁-C₁₀)-Heteroaryl]₂-N-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-HN-(C=O)-NH-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-HN-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, [(C₁-C₁₀)-Heterocyclyl]₂-N-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, [(C₁-C₁₀)-Heterocyclyl]₂-N-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-HN-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-HN-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, [(C₃-C₁₀)-Cycloalkyl]₂-N-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, [(C₃-C₁₀)-Cycloalkyl]₂-N-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-O-, Phenyl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-(C=O)-O-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-O-, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-N-(C=O)-O-, Phenyl-NH-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl-NH-(C=O)-O-, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl-NH-(C=O)-O- und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-O-; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² optional substituiertes (C₁-C₆)-Alkyl, Phenyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl oder ein (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² (C₁-C₆)-Alkyl ist, optional mit einer bis vier Gruppen substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Perhalo(C₁-C₆)-alkyl, Perhalo(C₁-C₆)-alkoxy, -CN, -NO₂, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, [(C₁-C₆)-Alkyl]₂-amino, HO-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-O-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-CO₂-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-NH-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-, (C₁-C₆)-Alkyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂NH-, (C₁-C₆)-Alkyl-SO₂-, optional substituiertem Phenyl-(C=O)-, optional substituiertem Phenyl-(C=O)-O-, optional substituiertem Phenoxy, optional substituiertem Phenyl-NH-(C=O)-, optional substituiertem Phenyl-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-(C=O)-, optional substituiertem Phenyl-(C=O)-NH- und optional substituiertem Phenyl-(C=O)-[((C₁-C₆)-alkyl)-N]-.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel
aufweist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel
aufweist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel
aufweist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel
aufweist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel
aufweist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R⁴ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und optional substituiertem Phenyl, (C₁-C₁₀)-Heteroaryl, (C₁-C₁₀)-Heterocyclyl und (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei s eine ganze Zahl von null bis vier ist, und jeder R³ unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, -CN, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl und Perhalo(C₁-C₆)-alkyl.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 6-[5-(4-Fluor-3-methylphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol; 6-[4-(4-Fluorphenyl)oxazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol; 6-[5-(4-Fluorphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol; 6-[4-(4-Fluor-3-methylphenyl)-oxazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol; 6-[4-(4-Fluorphenyl)oxazol-5-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol; 1-Isopropyl-6-(5-phenyl-3H-imidazol-4-yl)-1H-benzotriazol; 1-Isopropyl-6-(4-phenyloxazol-5-yl)-1H-benzotriazol; 6-[5-(4-Fluor-3-methylphenyl)-3H-imidazol-4-yl]-1-methyl-1H-benzotriazol; 6-[5-(4-Fluorphenyl)-2-pyridin-3-yl-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol; und 6-[5-(4-Fluorphenyl)-2-pyrazin-2-yl-3H-imidazol-4-yl]-1-isopropyl-1H-benzotriazol.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 13 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer ERK/MAP-Kinase-vermittelten Krankheit in einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Arthritis psoriatica, Reiter-Syndrom, rheumatoider Arthritis, Gicht, traumatischer Arthritis, Rubella-Arthritis und akute Synovitis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und anderen artbritischen Zuständen, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, Gram-negativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall, ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall, Neurotrauma/Schädel-Hirn-Trauma (closed head injury), Asthma, ARDS (adult respiratory distress syndrome), COPD (chronic pulmonary obstructive disease), zerebraler Malaria, Meningitis, chronischer Lungenentzündung, Silikose, Lungen-Sarkostose, Knochenresorptions-Erkrankung, Osteoporose, Restenose, Reperfusionsschaden des Herzens, Reperfusionsschaden des Gehirns und der Nieren; chronischem Nierenversagen, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes, diabetischer Retinopathie, Maculadegeneration, Graft-versus-Host-Reaktion, Allotransplantat-Abstoßung, entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, neurodegenerativer Erkrankung, multipler Sklerose, Muskelschwund, diabetischer Retinopathie, Maculadegeneration, Tumorwachstum und Metastasis, angiogenetischer Erkrankung, Rhinovirus-Infektion, peroraler Erkrankung, wie Gingivitis und Paradontose, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand und Konjuktivitis.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer ERK/MAP-vermittelten Krankheit in einem Säuger, welche eine wirksame Menge an einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.