CN105481863B - 2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂*的合成方法 - Google Patents

2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂*的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105481863B
CN105481863B CN201510900215.3A CN201510900215A CN105481863B CN 105481863 B CN105481863 B CN 105481863B CN 201510900215 A CN201510900215 A CN 201510900215A CN 105481863 B CN105481863 B CN 105481863B
Authority
CN
China
Prior art keywords
water
formula
compound
methyl
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510900215.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105481863A (zh
Inventor
郑祖爽
梁飞
吴坤君
祝晓燕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PHARMASEA (BEIJING) BIO-PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
PHARMASEA (BEIJING) BIO-PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PHARMASEA (BEIJING) BIO-PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical PHARMASEA (BEIJING) BIO-PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201510900215.3A priority Critical patent/CN105481863B/zh
Publication of CN105481863A publication Critical patent/CN105481863A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105481863B publication Critical patent/CN105481863B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明提供了一种2‑甲基‑6‑(4‑甲基苯磺酰基)‑1,4,5,6‑四氢咪唑并[4,5‑d][1]苯并氮杂的合成方法，使式I化合物(4‑溴‑1‑[(4‑甲基苯基)磺酰基]‑1,2,3,4‑四氢‑5H‑1‑苯并氮杂

Description

2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d] [1]苯并氮杂*的合成方法
技术领域
本发明涉及2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂的合成方法，属于药物化合物制备领域。
背景技术
盐酸考尼伐坦(Conivaptanhydrochkoride)是精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的一种非肽类双重抑制剂，主要用于血容量正常的低钠血症(常伴发于抗利尿激素异常分泌综合征患者、甲状腺机能减退患者、肾上腺机能减退患者或肺部疾病患者)住院病人的治疗。该药品的注射剂于2005年12月29日获得美国食品，药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Vaprisol，由AstellasPharma公司生产。盐酸考尼伐坦(Conivaptanhydrochkoride)结构式如下：
已报道的盐酸考尼伐坦合成路线主要有两类：
第一类合成路线是以中国专利CN94192831.4报道的合成路线为代表。
该合成路线中咪唑环在最后一步形成，副反应产物较多，导致此合成路线的收率非常低。
第二类是以文献Heterocycles，2004，Vol.63，No.5，p1113-1122.(A newsynthetic route to YM087,an arginine vasopressin antagonist)和文献OrganicProcess Research&Development,2005,9,593-598.(A Scalable Process for theSynthesis of2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][1]benzazepineMonohydrate and4-[(Biphenyl-2-ylcarbonyl)amino]benzoic Acid:Two New KeyIntermediates forthe Synthesis of the AVP Antagonist ConivaptanHydrochloride)报道的合成方法为代表，这类合成路线在中间步骤形成咪唑环。
文献Heterocycles，2004，Vol.63，No.5，p1113-1122.的合成路线示例如下：
Organic Process Research&Development,2005,9,593-598.的合成路线示例如下：
第二类合成路线的总体收率较第一类有较大提高，逐渐在工业生产中获得应用。
在第二类合成路线中，2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂的合成是非常关键的步骤。文献Heterocycles，2004，Vol.63，No.5，p1113-1122和Organic Process Research&Development,2005,9,p593-598都对该步骤有报道。
Heterocycles，2004，Vol.63，No.5，p1113-1122通过α-溴代酮(15)与盐酸乙脒在加入碳酸钾的条件下，在氯仿溶液中回流反应4d，进行亲核加成反应和胺的烃化反应，引进咪唑环，得到2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂(16)。该反应反应时间长，收率只有53％，产品纯度为99.6％。
Organic Process Research&Development,2005,9,p593-598采用连续反应方式，通过α-溴代酮与盐酸乙脒在加入碳酸钾的条件下，加热至95-110℃反应3h，得到产物粗品。加入甲醇，水，浓盐酸，搅拌分离。用碳酸钠将水层变为碱性，萃取，浓缩至干。将残余物溶于2-丙醇，然后加入浓盐酸，冷却，将所得晶体过滤，干燥。该文献声称其反应收率为69％，产品纯度为99.5％。本发明人严格按照该文献制备方法重复，限定反应条件和反应时间3小时，结果发现虽然原料反应完全了，但产物很杂，导致实际收率仅为17％，产品纯度为98.5％。即使存在实验差异，也从另一个方面表明该文献的反应条件非常苛刻，工业生产中很难重复并达到该文献宣称的收率，且该反应中加热温度仍然过高，反应时间较长。
发明内容
本发明2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂(式II)的合成路线如下：用式I化合物(4-溴-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-酮)与盐酸乙脒反应。
在此类反应中，脒有时会与酸成盐，因此为了促进此类反应正向进行，通常会在反应体系中添加缚酸剂，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱或强碱的弱酸盐，或吡啶、二异丙基乙胺、1,5-二氮二环[4.3.0]壬-5-烯等有机碱。
对于上述2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂的合成反应而言，盐酸乙脒会与生成的氢溴酸成盐，干扰反应正向进行。通过研究，发明人发现碳酸铯作为2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂合成中的缚酸剂，能使上述合成反应的反应温度更低，反应时间更短，提高反应效率。
本发明提供一种合成2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂的方法，该方法包括：式I化合物与盐酸乙脒在碳酸铯存在下，在反应溶剂中反应：
其中式I化合物：盐酸乙脒：碳酸铯的摩尔比是1:1～10:1～10；优选为1：2～8：2～8；再优选为1：3～7：3～7；更优选为1：4～6：5～7；特别优选1:4.8～5.3:6.1～6.6，最优选为1:4.9～5.1:6.3～6.5。
本发明所述反应溶剂为混合溶剂，混合溶剂由有机溶剂和水组成，其中有机溶剂选自氯仿或甲苯或乙腈，更优选为甲苯。水的加入量由式I化合物的投入量决定，式I化合物与水的摩尔比为1:1～10；优选为1:2～8；再优选为1：3～7；更优选为1：4～6；最优选为1：5.0～5.8。
反应温度优选为85-94℃，更优选为86-92℃。
通过检测反应原料判断反应结束的时间，所述检测手段可以是常规检测方法，例如HPLC，TLC等，优选TLC检测，进一步优选TLC检测采用的展开剂为：二氯甲烷/甲醇＝10/1。
本发明进一步提供一种合成2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂的方法，该方法包括：将式I化合物与混合溶剂混合搅拌，所述混合溶剂由有机溶剂和水组成，其中有机溶剂选自氯仿或甲苯或乙腈，更优选为甲苯。混合搅拌时间为1-8小时，优选1-5小时，更优选2-3小时；之后分液，分离出有机相。在有机相中加入盐酸乙脒，水和碳酸铯，其中式I化合物：盐酸乙脒：碳酸铯的摩尔比是1:1～10:1～10；优选为1：2～8：2～8；再优选为1：3～7：3～7；更优选为1：4～6：5～7；特别优选1:4.8～5.3:6.1～6.6，最优选为1:4.9～5.1:6.3～6.5。水的加入量由式I化合物的投入量决定，式I化合物与水的摩尔比为1:1～10；优选为1:2～8；再优选为1：3～7；更优选为1：4～6；最优选为1：5.0～5.8。检测反应原料反应状况直到反应结束，纯化分离得到所述式II化合物。
反应温度优选为85-94℃，更优选为86-92℃。
通过检测反应原料判断反应结束时间，所述检测手段可以是常规检测方法，例如HPLC，TLC等，优选TLC检测，进一步优选TLC检测采用的展开剂为：二氯甲烷/甲醇＝10/1。
可以采用本领域常规的纯化分离手段，例如萃取、洗涤等操作。优选纯化分离的步骤为：反应完成，加入甲醇、水和浓盐酸搅拌，分液，有机相用浓盐酸和水萃取，合并水相，调节水相pH至8～9，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水、饱和NaCl洗涤，优选进一步用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，浓缩至干，得棕色油状物。
本发明进一步提供一种合成2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂盐的方法，该方法包括：使用上述步骤制备得到2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂进一步与酸反应，得到盐产物。
优选，所述成盐步骤包括将2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂溶于异丙醇中，加入盐酸，生成2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂盐酸盐。
本发明进一步提供碳酸铯在制备2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂中的用途。
发明人在研究过程中发现，虽然理论上讲，缚酸剂的主要作用是络合反应中产生的酸，减少酸对产物或者原料的破坏，使反应正向进行，缚酸剂的碱性越强，会越有利于反应正向进行，但实际上，经过本发明的大量实验发现：在本发明的反应中，如果采用氢氧化钠或者氢氧化钾，因其碱性太强，使反应副产物极大增加，降低收率；如采用碳酸氢钠和碳酸氢钾则因为碱性弱，同样收率较低，不适用于该反应的缚酸剂。
而采用现有技术中的碳酸钾作为缚酸剂，同样存在反应时间长，反应条件苛刻且产率不高的情况。
本发明人在大量研究及对比实验基础上，意外发现碳酸铯作为缚酸剂的反应效果最佳，推测原因可能是：
1.碳酸铯比碳酸钾的碱性强一些。
2.由于铯原子半径较大，在有机溶剂中溶解性更好，使用碳酸铯替代碳酸钾能够增大反应的接触面积，使反应更容易正向进行，从而使上述反应的反应温度能更低，反应时间更短，提高反应效率。
3.由于碳酸铯的碱性适当，在促进反应正向进行的同时，其恰当的碱性还减少了反应副产物的产生，能够获得更高的终产物收率和纯度。
本发明的合成方法，反应温度更低，反应时间更短，提高了反应效率。另外，反应收率和产品纯度也有较大提高，具有较大的经济效益。
具体实施方式
纯度的检测方法是：
取实验品适量，用溶剂[乙腈-流动相A(40:60)]溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取5ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸氢二钠溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为240nm；按归一化法计算纯度。
实施例1
将式I化合物(100g，0.25mol)、甲苯(3.6L)、水(1L)加入5L三口瓶中，室温搅拌2h。分液，有机相加入5L三口瓶中，加热搅拌，T内＝80℃，依次加入盐酸乙脒(120g，1.27mol)、水(24.6g，1.37mol)、碳酸铯(520.6g，1.6mol)，加毕升温至85～94℃反应1h，TLC检测反应完毕(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。
停止加热，降温，T内＝25℃加入1L甲醇、2L水、300g浓盐酸搅拌，分液，有机相用浓盐酸(150g)、水(1L)萃取，合并水相，水相用碳酸钠调pH至8～9，用乙酸乙酯(1L×2)萃取，合并有机相，依次用水(800ml×2)、饱和NaCl(500ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，浓缩至干，得棕色油状物，加入200ml异丙醇、21.7g浓盐酸，搅拌过夜，0～5℃搅拌2h，过滤，滤饼用乙醇淋洗，50℃鼓风干燥3h，得灰色固体2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂盐酸盐(70.2g)。收率71％，产品纯度99.1％。
实施例2
将式I化合物(100g，0.25mol)、氯仿(3.6L)、水(1L)加入5L三口瓶中，室温搅拌2h。分液，有机相加入5L三口瓶中，加热搅拌，T内＝81℃，依次加入盐酸乙脒(120g，1.27mol)、水(24.6g，1.37mol)、碳酸铯(520.6g，1.6mol)，加毕升温至85～94℃反应1h，TLC检测反应完毕(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。
后处理过程与实施例1相同，即，停止加热，降温，T内＝25℃加入1L甲醇、2L水、300g浓盐酸搅拌，分液，有机相用浓盐酸(150g)、水(1L)萃取，合并水相，水相用碳酸钠调pH至8～9，用乙酸乙酯(1L×2)萃取，合并有机相，依次用水(800ml×2)、饱和NaCl(500ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，浓缩至干，得棕色油状物，加入200ml异丙醇、21.7g浓盐酸，搅拌过夜，0～5℃搅拌2h，过滤，滤饼用乙醇淋洗，50℃鼓风干燥3h。
得灰色固体2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂盐酸盐(68.2g)。收率69％。
对比例1：
将式I化合物(100g，0.25mol)、甲苯(3.6L)、水(1L)加入5L三口瓶中，室温搅拌2h。分液，有机相加入5L三口瓶中，加热搅拌，T内＝87℃，依次加入盐酸乙脒(120g，1.27mol)、水(24.6g，1.37mol)、碳酸钾(220.8g，1.6mol)，加毕升温至95～100℃反应7h，TLC检测反应完毕(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。
后处理过程与实施例1相同，即，停止加热，降温，T内＝25℃加入1L甲醇、2L水、300g浓盐酸搅拌，分液，有机相用浓盐酸(150g)、水(1L)萃取，合并水相，水相用碳酸钠调pH至8～9，用乙酸乙酯(1L×2)萃取，合并有机相，依次用水(800ml×2)、饱和NaCl(500ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，浓缩至干，得棕色油状物，加入200ml异丙醇、21.7g浓盐酸，搅拌过夜，0～5℃搅拌2h，过滤，滤饼用乙醇淋洗，50℃鼓风干燥3h。
得灰色固体2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂盐酸盐(28.6g)。收率28.9％。
对比例2：
按照Organic Process Research&Development,2005,9,P593-598第597页右栏13b化合物的制备方法，重复制备过程实验如下：
在1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢-5H-1-苯并氮杂-5-酮(27g，85.6mmol)、48％氢溴酸(1.5g,8.9mmol)、乙酸(260g)的混合液中，控温滴加溴素(13.7g,85.6mmol)，滴加温度25-35℃，1h内滴加完毕。反应液在25-35℃搅拌1h。加入甲苯(880ml)，水(880ml)，搅拌。将有机相分出，用5％的碳酸钠(880ml)洗涤，水(880ml)洗涤。加入340ml甲苯，盐酸乙脒(36.5g，386mmol)，水(7.5g,417mmol)，碳酸钾(67.1g，485mmol)，加热到95-110℃，时间3h。TLC检测原料反应完全。(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。
后处理过程与实施例1相同，根据原料投入量进行试剂用量的调整，即，停止加热，降温，T内＝25℃加入0.3L甲醇、0.6L水、91g浓盐酸搅拌，分液，有机相用浓盐酸(46g)、水(0.3L)萃取，合并水相，水相用碳酸钠调pH至8～9，用乙酸乙酯(0.3L×2)萃取，合并有机相，依次用水(245ml×2)、饱和NaCl(150ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，浓缩至干，得棕色油状物8.9g，加入60ml异丙醇、6.6g浓盐酸，搅拌过夜，0～5℃搅拌2h，过滤，滤饼用乙醇淋洗，50℃鼓风干燥3h，得灰色固体2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂盐酸盐(5.6g)。收率17％，产品纯度98.5％。
对比例3：
将式I化合物(100g，0.25mol)、乙腈(3.6L)、水(1L)加入5L三口瓶中，室温搅拌2h。分液，有机相加入5L三口瓶中，加热搅拌，T内＝58℃，依次加入盐酸乙脒(120g，1.27mol)、水(24.6g，1.37mol)、氢氧化钠(121.7g，3.04mol)，加毕升温至60～70℃反应1h，TLC检测反应完毕(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。
后处理过程与实施例1相同，即，停止加热，降温，T内＝25℃加入1L甲醇、2L水、300g浓盐酸搅拌，分液，有机相用浓盐酸(150g)、水(1L)萃取，合并水相，水相用碳酸钠调pH至8～9，用乙酸乙酯(1L×2)萃取，合并有机相，依次用水(800ml×2)、饱和NaCl(500ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，浓缩至干，得棕色油状物，加入200ml异丙醇、21.7g浓盐酸，搅拌过夜，0～5℃搅拌2h，过滤，滤饼用乙醇淋洗，50℃鼓风干燥3h。
得灰色固体2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂盐酸盐(19.8g)。收率20％。
对比例4：
将式I化合物(100g，0.25mol)、乙腈(3.6L)、水(1L)加入5L三口瓶中，室温搅拌2h。分液，有机相加入5L三口瓶中，加热搅拌，T内＝69℃，依次加入盐酸乙脒(120g，1.27mol)、水(24.6g，1.37mol)、碳酸氢钠(255.7g，3.04mol)，加毕升温至75～85℃反应4h，TLC检测未反应(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。

Claims (20)

1.一种2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂的合成方法，其特征在于：式I化合物与盐酸乙脒在碳酸铯存在下，在反应溶剂中反应，得到产物：
其中，
式I化合物：盐酸乙脒：碳酸铯的摩尔比是1:1～10:1～10；反应溶剂为水与氯仿或者水与甲苯或者水与乙腈形成的混合溶剂，式I化合物与水的摩尔比为1:1～10。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式I化合物：盐酸乙脒：碳酸铯的摩尔比为1：2～8：2～8。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，式I化合物：盐酸乙脒：碳酸铯的摩尔比为1：3～7：3～7。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，式I化合物：盐酸乙脒：碳酸铯的摩尔比为1：4～6：5～7。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，式I化合物：盐酸乙脒：碳酸铯的摩尔比为1:4.8～5.3:6.1～6.6。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，式I化合物：盐酸乙脒：碳酸铯的摩尔比为1:4.9～5.1:6.3～6.5。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，式I化合物与水的摩尔比为1:2～8。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，式I化合物与水的摩尔比为1：3～7。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，式I化合物与水的摩尔比为1：4～6。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，式I化合物与水的摩尔比为1：5.0～5.8。
11.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，反应溶剂为水与甲苯的混合溶剂。
12.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，反应温度为85-94℃。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，反应温度为86-92℃。
14.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，在加入盐酸乙脒和碳酸铯反应前，将式I化合物与混合溶剂混合搅拌，之后分液，分离出有机相，所述混合溶剂由有机溶剂和水组成，其中有机溶剂选自氯仿或甲苯。
15.如权利要求14所述的方法，所述有机溶剂为甲苯。
16.如权利要求14所述的方法，其中混合搅拌时间为1-8小时。
17.如权利要求16所述的方法，所述混合搅拌时间为1-5小时。
18.如权利要求17所述的方法，所述混合搅拌时间为2-3小时。
19.一种2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂盐的合成方法，其特征在于：根据权利要求1-18任一项所述方法制备2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂进一步与酸反应，得到盐产物。
20.如权利要求19所述的方法，所述成盐步骤包括将2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂溶于异丙醇中，加入盐酸，生成2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂盐酸盐。
CN201510900215.3A 2015-12-09 2015-12-09 2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂*的合成方法 Active CN105481863B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510900215.3A CN105481863B (zh) 2015-12-09 2015-12-09 2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂*的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510900215.3A CN105481863B (zh) 2015-12-09 2015-12-09 2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂*的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105481863A CN105481863A (zh) 2016-04-13
CN105481863B true CN105481863B (zh) 2018-11-02

Family

ID=55669179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510900215.3A Active CN105481863B (zh) 2015-12-09 2015-12-09 2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂*的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105481863B (zh)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60205974T2 (de) * 2001-04-04 2006-06-29 Pfizer Products Inc., Groton Neue Benzotriazole mit entzündungshemmender Wirkung

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Scalable Process for the Synthesis of 2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][1]benzazepine Monohydrate and 4-[(Biphenyl-2-ylcarbonyl)amino]benzoic Acid: Two New Key Intermediates for the Synthesis of the AVP Antagonist Conivaptan Hydrochloride;Takashi Tsunoda;《Organic Process Research ＆ Development》;20051130;第9卷(第6期);第593-598页 *
盐酸考尼伐坦的合成;郑登宇;《中国医药工业杂志》;20150918;第46卷(第9期);第939-942页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105481863A (zh) 2016-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113563275B (zh) 一种选择性靶向cdk9的氨基嘧啶类衍生物的制备及其应用
AU743018B2 (en) Method for preparing n-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst
US9593101B2 (en) Avanafil preparation method
US11512068B2 (en) Process for the preparation of crystalline ridinilazole using acid addition salts
CN114805327A (zh) 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途
CN105481863B (zh) 2-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂*的合成方法
US20120245359A1 (en) Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4 yl)amino]nicotinic acid
CN110526913B (zh) 一种抗凝药物阿哌沙班相关物质的制备方法
CN107814804A (zh) 依鲁替尼的制备方法
CN105294656A (zh) 一种托匹司他的制备工艺和方法
CN105198883A (zh) 一种11H-吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物的合成方法
CN108191849B (zh) 一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法、相关中间体及应用
WO2009060463A1 (en) An environmentally friendly process for the preparation of imatinib base
EP2927223B1 (en) Process for preparing imatinib and salts thereof, free of genotoxic impurity f
CN111574520B (zh) 一种利格列汀中间体化合物ⅴ
WO2013171643A1 (en) An improved process for preparation of irbesartan
CN107602535A (zh) 苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN111574463B (zh) 一种利格列汀中间体化合物ⅳ
CN108947967B (zh) 一种兰索拉唑的制备方法
CN108117523B (zh) 卤代尿嘧啶类化合物的制备方法
KR20120129317A (ko) 헤테로고리 화합물의 제조방법
CN111253324A (zh) 一种阿格列汀杂质的制备方法
CN103408551B (zh) 阿立塞替的制备方法
CN107722007A (zh) 阿哌沙班杂质的制备方法
CN108864113B (zh) 一种mdm2-hdac双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant