ES2247271T3 - Nuevos benzotriazoles como compuestos antiinflamatorios. - Google Patents

Nuevos benzotriazoles como compuestos antiinflamatorios.

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ES2247271T3
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en la que Het es un heteroarilo de 5-miembros opcionalmente sustituido, que tomado junto con (R3-)s fenilo se selecciona entre el grupo que consiste en: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C1-C10) y heterociclo (C1-C10); en el que cada uno de los mencionados sustituyentes de alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C1-C10) y heterociclo (C1- C10)puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados.

Description

Nuevos benzotriazoles como compuestos antiinflamatorios.
La presente invención se refiere a nuevos benzotriazoles, a intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso medicinal. Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de MAP cinasas, preferiblemente p38 cinasa. Son útiles en el tratamiento de la inflamación, artrosis, artritis reumatoide, cáncer, reperfusión o isquemia en apoplejías o infarto de miocardio, enfermedades autoinmunes y otras enfermedades.
La transducción de señal intracelular es el medio mediante el cual las células responden a los estímulos extracelulares. Independientemente de la naturaleza del receptor de la superficie celular (p. ej., la proteína tirosina cinasa o la proteína G de siete transmembranas acoplada), las proteínas cinasa y fosfatasa junto con las fosfolipasas son la maquinaria esencial mediante la cual la señal se sigue transmitiendo dentro de la célula [Marshall, J.C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Las proteínas cinasa se pueden categorizar en cinco clases, siendo las dos clases principales tirosina cinasa y serina/treonina cinasa, dependiendo de si la enzima fosforila su sustrato(s) en residuos específicos de tirosina(s) o serina/treonina(s) [Hunter, T. Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991].
Para la mayoría de las respuestas biológicas, están implicadas las cinasas intracelulares múltiples y puede estar implicada una cinasa individual en más de una vía de señal. Estas cinasas son a menudo citosólicas y pueden translocarse al núcleo o los ribosomas, en donde pueden afectar los eventos de transcripción y traducción respectivamente. La implicancia de las cinasas en el control transcripcional es actualmente mucho mejor comprendida que su efecto sobre la traducción, según lo ilustran los estudios sobre la traducción de señal inducida por el factor de crecimiento que implica la MAP/ERK cinasa [Marshall, CJ. Cell, 80,179 (1995); Herskowitz, I. Cell. 80,187 (1995); Hunter, T. Cell, 80,225 (1995); Seger, R., and Krebs, E.G. FASEB J., 726-735 (1995)].
Si bien muchas vías de señalización son parte de la homeostasis celular normal, numerosas citocinas (p. ej., IL-1 y TNF) y ciertos otros mediadores de inflamación (p. ej., COX-2 e iNOS) se producen solamente como respuesta a señales de agresión tales como lipopolisacárido bacteriano (LPS). La evidencia temprana que sugería que la vía de transducción de señal que conduce a la biosíntesis de citocina inducida por LPS implicaba las proteínas cinasas provino de los estudios de Weinstein [Weinstein, et al., J. Immunol 151, 3829(1993)] pero no se identificaron las proteínas cinasa específicas implicadas. Trabajando a partir de una perspectiva similar, Han [Han, et al., Science 265, 808(1994)] identificó la murina p38 como una cinasa que es fosforilada por tirosina en respuesta a los LPS. La prueba adicional de la implicancia de la cinasa p38 en la vía de transducción de señal estimulada por LPS que conduce a la iniciación de biosíntesis de citocina proinflamatoria fue provista por el descubrimiento de la cinasa p38 (CSBP 1 y 2) por parte de Lee [Lee; et al,. Nature,. 372, 739(1994)] como la diana molecular para una nueva clase de agentes antiinflamatorios. Por lo tanto, los compuestos que inhiben la p38 inhibirán la síntesis de IL-1 y TNF en monocitos humanos. Dichos resultados han sido informados por [Lee, et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835(1988)] y [Lee; et al., Annals N.Y. Acad. Sci 696, 149(1993)].
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Figura 1
Familia de MAP cinasa: Característica general
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Está ahora aceptado que la CSBP/p38 es una de las distintas cinasas implicadas en una vía de transducción de señal con respuesta a la agresión que es paralela y ampliamente independiente de la cascada de proteína cinasa análoga activada por mitógenos (MAP) (Figura 1). Las señales de agresión, incluyendo LPS, citocinas proinflamatorias, oxidantes, agresión de la luz UV y agresión osmótica, activan las cinasas situadas más arriba de la CSBP/p38, que a su vez fosforilan la CSBP/p38 en la treonina 180 y en la tirosina 182, produciendo la activación de CSBP/p38. La MAPKAP cinasa-2 y la MAPKAP cinasa-3 han sido identificadas como sustratos situados más abajo de la CSBP/p38, que a su vez fosforilan la proteína de choque de calor Hsp 27. Se sabe que la MAPKAP-2 es esencial para la biosíntesis de TNFa inducida por LPS [Kotlyarov et al. Nature Cell Biol., 1, 94 (1999), véase también Cohen, P. Trends Cell Biol 353-361(1997)].
Además de inhibir la IL-1 y el TNF, los inhibidores de CSBP/p38 cinasa también disminuyen la síntesis de una gran variedad de proteínas proinflamatorias que incluyen IL-6, IL-8, GM-CSF y COX-2. También se ha demostrado que los inhibidores de CSBP/p38 cinasa suprimen la expresión inducida por el TNF de VCAM-1 en células endoteliales, la fosforilación y activación inducida por TNF de PLA2 cistólica y la síntesis estimulada por IL-1 de colagenasa y estromelisina. Éstos y otros datos demuestran que la CSBP/p38 está implicada no solamente en la síntesis de citocina, sino también en la señalización de citocina [CSBP/p38 kinase reviewed in Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
La interleucina 1 (IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) son sustancias biológicas producidas por una variedad de células, tales como monocitos o macrófagos. Se ha demostrado que la IL-1 media una variedad de actividades biológicas que se cree son importantes en la inmunorregulación y otras condiciones fisiológicas tales como la inflamación [Véase, p. ej., Dinarello et al., Rev. Infect. Disease. 6, 51 (1984)]. Las innumerables actividades biológicas de la IL-1 incluyen la activación de linfocitos T cooperadores, inducción de fiebre, estimulación de prostaglandina o producción de colagenasa, quimiotaxis de neutrófilos, inducción de proteínas de fase aguda y supresión de niveles de hierro en plasma.
Existen muchos estados patológicos en los que la producción excesiva o desregulada de IL-1 está implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad. Estos estados patológicos incluyen artritis reumatoide, artrosis, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatoria aguda o crónica tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica y síndrome de Reiter; gota, artritis traumática, artritis rubeólica y sinovitis aguda. La evidencia reciente también relaciona la actividad de la IL-1 con la diabetes y la disfunción pancreática y celular, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985).
La producción excesiva o desregulada de TNF ha estado implicada en la mediación o exacerbación de una cantidad de enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artrosis, artritis gotosa y otras enfermedades reumáticas; septicemia, choque septicémico, choque endotóxico, septicemia por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, síndrome disneico agudo del adulto, paludismo cerebral/enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión, reacción injerto contra huésped, rechazo de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a infección, como gripe, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), sida o complejo relacionado con el sida (ARC), formación de queloides, formación de tejido cicatricial, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o
piresis.
La interleucina 8 (IL-8) es un factor quimiotáctico producido por varios tipos celulares incluyendo células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Su producción por parte de las células endoteliales es inducida por IL-1, TNF o lipopolisacárido (LPS). La IL-8 estimula una cantidad de funciones in vitro. Se ha demostrado que tiene propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, linfocitos T y basófilos. Además induce la liberación de histamina de los basófilos tanto de individuos normales como atópicos, como así también la liberación lisosómica y la explosión respiratoria de los neutrófilos. También se ha demostrado que la IL-8 aumenta la expresión de superficie de Mac-1 (CD11b/CD18) en neutrófilos sin síntesis de proteína de novo; esto puede contribuir a una mayor adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades se caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos. Los cuadros asociados con un aumento en la producción de IL-8 (responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio inflamatorio) se beneficiarían con los compuestos que suprimen la producción
de IL-8.
La IL-1 y el TNF afectan una gran variedad de células y tejidos y estas citocinas, como así también otras citocinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados y cuadros patológicos. La inhibición de estas citocinas es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados patológicos.
Se espera que la inhibición de la transducción de señal vía CSBP/p38, que además de la IL-1, el TNF y la IL-8 descritos anteriormente también se requiere para la síntesis y/o acción de varias proteínas proinflamatorias adicionales (es decir, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasa y estromelisina), sea un mecanismo de gran eficacia para regular la activación excesiva y destructiva del sistema inmunológico. Esta expectativa está soportada por las potentes y diversas actividades antiinflamatorias descritas para los inhibidores de las cinasas CSBP/p38 [Badger, et al. J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3); 1453-1461. (1996); Griswold, et al., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)].
Permanece la necesidad de un tratamiento, en este campo, para los compuestos que son fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas, es decir, compuestos que son capaces de inhibir la CSBP/p38/RK cinasa.
Las personas con experiencia en la técnica conocen los inhibidores de CSBP/p38/RK cinasa. La publicación de patente internacional WO 00/40243, publicada el 13 de julio de 2000, se refiere a compuestos de piridina sustituidos con piridina y manifiesta que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente internacional WO 00/63204, publicada el 26 de octubre de 2000, se refiere a compuestos de azol sustituido y expresa que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente internacional WO 00/31065, publicada el 2 de junio de 2000, se refiere a ciertos compuestos heterocíclicos y establece que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patentes internacional WO 00/06563, publicada el 10 de febrero de 2000, se refiere a compuestos de imidazol sustituido y expresa que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente internacional WO 00/41698, publicada el 20 de julio de 2000, se refiere a ciertos compuestos de difenil urea sustituida con \omega-carboxiarilo y establece que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente estadounidense 5.716.955 se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituido y establece que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente estadounidense 5.716.972 se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituidos con piridinilo e indica que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente estadounidense 5.717.100 se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituidos con piridinilo e indica que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente estadounidense 5.756.499 se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituido e indica que estos compuestos son inhibidores de p38. Las solicitudes estadounidenses provisionales 60/274791 y 60/274840, ambas presentadas el 9 de marzo de 2001, se refieren a inhibidores de p 38 de bencimidazolona y triazolopiridina, respectivamente.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula
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en la que Het es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno, en los que por lo menos uno de dichos átomos de heteroátomos debe ser nitrógeno;
R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-}C_{6}) u otros sustituyentes adecuados;
R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-}C_{6}) u otros sustituyentes adecuados; y
s es un entero entre cero y cinco;
y sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base anteriormente mencionados de la presente invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [es decir, sales de 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a sales de adición de base de fórmula I. Las bases químicas que se pueden utilizar como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula I que son ácidas por naturaleza son aquellas que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de base no tóxicas incluyen, aunque sin limitarse a ello, aquellas derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables como cationes de metal alcalino (p. ej., potasio y sodio) y cationes de metal alcalino térreo (p. ej., calcio y magnesio), sales de adición de amina solubles en agua o amonio tales como N-metilglucamina-(meglumina) y alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención incluyen todos los estereoisómeros (p. ej., isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula I (p. ej., enantiómeros R y S), como así también racémicos, distereoméricos y otras mezclas de dichos isómeros.
Los compuestos, sales y profármacos de la presente invención pueden existir en distintas formas tautoméricas, incluyendo la forma de enol e imina y la forma ceto, y enamina e isómeros geométricos y sus mezclas. Todas estas formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en disolución. En forma sólida, predomina usualmente un tautómero. Si bien se puede describir un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos.
La presente invención también incluye atropisómeros de la presente invención. Los atropisómeros se refieren a los compuestos de la fórmula I que se pueden separar en isómeros restringidos rotacionalmente.
Los compuestos de la presente invención pueden contener dobleces enlaces del tipo olefina. Cuando están presentes dichos enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans, y como sus mezclas.
Un "sustituyente adecuado" tiene como fin significar un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no niega la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Las personas con experiencia en la técnica pueden seleccionar rutinariamente dichos sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, grupos halo, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi o grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos HO-(C=O)-, grupos amino, grupos alquilo y dialquilamino, grupos carbamoilo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo y similares. Aquellos con experiencia en la técnica apreciarán que muchos sustituyentes se pueden sustituir con sustituyentes adicionales.
Más específicamente, la presente invención también se refiere a un compuesto de la fórmula
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en la que Het es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tomado junto con (R^{3}-)_{3}, fenilo se selecciona entre el grupo que consiste en
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R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclo (C_{1}-C_{10}); en los que cada uno de los sustituyentes mencionados alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclo (C_{1}-C_{10}) puede opcionalmente estar independientemente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupoque consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[((C_{1}-C_{6})alquil)-N](C=O)-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}
N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N], (fenil-)_{2}N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), -(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [(alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O- y (fenil-)_{2}N-(C=O)-O-; en los que dos sustituyentes de R^{2} adyacentes en dichos cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterociclo (C_{1}-C_{10}) se pueden tomar junto con el carbono o heteroátomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, en el que dichos restos que contienen una alternativa fenilo pueden opcionalmente estar sustituidos con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) y perhaloalcoxi (C_{1}-C_{6});
cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-; en los que dos sustituyentes de R^{3} adyacentes pueden opcionalmente tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a seis miembros;
s es un entero entre cero y cinco;
R^{4} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo y R^{9}-B-
(CH_{2})_{n}-;
n es un entero entre cero y seis;
cada B es independientemente un enlace, -(CHR^{10})-, -O-, -S-, -(SO_{2)}-(C=O)-, -O(C=O)-, -(C=O)-O-, -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}, -(R^{10}-N)(C=O)-, -SO_{2}(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-, -(O)-(C=O)-(NR^{10})- o -(R^{10}-N(-(C=O)-O-;
R^{5} y R^{7} se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, R^{14}-(CR^{15}H)_{P}-, fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-(SO_{2})-, fenil-(SO_{2})-, H_{2}N-(SO_{2})-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(SO_{2}), [alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(SO_{2})-, fenil-NH-(SO_{2})-, (fenil-)_{2}N-(SO_{2})-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{10}))-N]-(C=O)- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=
O)-, en los que cada una de las alternativas de R^{5} y R^{7} anteriormente mencionadas fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede opcionalmente estar independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, fenil-[((C_{1}-C_{6})alquil)-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N], fenil-(C=O)-[alquil (C_{1}-C_{6})-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de dichas alternativas de resto fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre halo, alquil (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoro alcoxi (C_{1}-C_{6});
p es un entero entre uno y seis;
R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CF_{3}, -C\equivN, R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-, fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); en los que cada uno de los sustituyentes de R^{9} anteriormente mencionados fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O=-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; en los que dos restos adyacentes en dichos sustituyentes R^{9} de fenilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) se pueden tomar junto con el carbono o heteroátomo al que están unidos para formar un anillo de cinco a seis miembros heterocíclico o carbocíclico;
m es un entero entre uno y seis;
R^{10} es hidrógeno, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}- o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
cada R^{12} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-,
HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil(C=O)-O-;
R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), fenil-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}, fenil-SO_{2}, H_{2}N-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-fenil-NH-SO_{2}-, [alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}-N-SO_{2}-, (fenil-)_{2}N-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, R^{15} alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)- , cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), alquil [(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16} alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- [(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)- [(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de las alternativas para R^{14} anteriormente mencionadas de fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede opcionalmente estar independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[((C_{1}-C_{6})alquil)-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- [(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de dichas alternativas de restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoro alcoxi (C_{1}-C_{6});
cada R^{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{z}-amino, formamidilo y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-;
cada R^{16} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{2})]_{2}-amino, formamidilo y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en los que dicho heterociclo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) y [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino;
o R^{4} y R^{6} o R^{4} y R^{7} o R^{5} y R^{6} se pueden tomar junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo aromático opcionalmente sustituido de cinco a diez miembros saturado, insaturado o aromático que opcionalmente contiene dos a tres heteroátomos independientemente seleccionados entre NH, N, O, S, SO o SO_{2}; en los que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1-}C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-S-, fenil-(S=O)-, fenil-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-SO_{2}-, fenil-NH-SO_{2}-, (fenil)_{2}N-SO_{2}-, fenil-[N alquil (C_{1}-C_{6})]-SO_{2}-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O=-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2} amino, alquil-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- [(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)- [(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)- [(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-[(alquil (C_{1-}C_{6}))-N]-, H_{2}N(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heteroaril (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heteroaril (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heterociclo (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heterociclo (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-,
[cicloalquil (C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [cicloalquil (C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)
-O-, fenil-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-O-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-O-, fenil-NH-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-O-;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo", como así también los restos alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en la presente (p. ej., alcoxi), pueden ser lineales o ramificados (como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo); opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados tal como se definió anteriormente, como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). La frase "cada uno de dichos alquilos", tal como se emplea en la presente, se refiere a cualquiera de los restos alquilo precedentes dentro de un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilos preferidos incluyen alquilo (C_{1}-C_{6}), más preferentemente metilo y etilo.
Tal como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono o bicíclico (p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); que opcionalmente contiene 1 ó 2 dobles enlaces y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definió anteriormente, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Tal como se usa en la presente, el término "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
Tal como se usa en la presente, la expresión "alquilo sustituido con halo" se refiere a un radical alquilo tal como se describió anteriormente sustituido con uno o más halógenos que incluyen, aunque sin limitarse a ello, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo y similares; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados tal como se definió anteriormente, como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Tal como se usa en la presente, el término "alquenilo" significa radicales insaturados de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definió anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}- C_{10}),trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Tal como se usa en la presente, la expresión "alquinilo (C_{1}-C_{6})" se emplea aquí para significar radicales hidrocarbonados de cadena recta o ramificada que tienen un triple enlace, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, etinilo, propinilo, butinilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definió anteriormente, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Tal como se usa en la presente, el término "carbonilo" o "(C=O)" (como se emplea en frases tales como alquilcarbonilo, alquil-(C=O)- o alcoxicarbonilo) se refiere a la unión del resto >C=O a un segundo resto tal como un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (es decir, alcoxi(C=O)-NH-) se refiere a un grupo alquil carbamato. El grupo carbonil se define también de modo equivalente en la presente como (C=O).
Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "fenil-[(C_{1}-C_{6})alquil)-N]C=O)-", tal como se emplea aquí, se refiere a un grupo amida disustituido de la fórmula
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Tal como se usa en la presente, el término "arilo" significa radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definió anteriormente, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Tal como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático usualmente con un heteroátomo seleccionado entre O, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede opcionalmente tener hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (p. ej., 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (p. ej., 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (p. ej., 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (p. ej., 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (p. ej., 1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definió anteriormente, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). Los grupos heteroarilo particularmente preferidos incluyen oxazolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo y pirazolilo (estos heteroarilos son los más preferidos de los heteroarilos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}).
El término "heterocíclico", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo cíclico que contiene 1-9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S o NR'. Los ejemplos de dichos anillos incluyen azetidinilo, tetrahirofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidro-tiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxatizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quincuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo y similares. Los ejemplos de dichos sistemas de anillo monocíclicos saturados o parcialmente saturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolin-ilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazin-ilo, morfolin-ilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo, 1,2,5-oxatiazin-4-ilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados, como se definió anteriormente, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Alternativo/a, tal como se emplea en la presente, se refiere a un sustituyente, grupo o resto que contiene como cualquier componente del sustituyente, grupo o resto la funcionalidad designada. Por lo tanto, la frase ``cada una de las alternativas de R^{5} y R^{7} anteriormente mencionadas de fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo se refiere a los sustituyentes de R^{5} y R^{7} que contienen una funcionalidad de fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo. En el presente ejemplo, los sustituyentes identificados R^{5} y R^{7} de fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo son R^{14}-(CR^{15}H)_{p}-, fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenil-(SO_{2})-, fenil-NH-(SO_{2})-, (fenil-)_{2}N-(SO_{2})-,
R^{16}-(C_{1}-C_{6})alquil-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-.
Realización, tal como se emplea en la presente, se refiere a agrupaciones específicas de compuestos o usos en subgéneros discretos. Dichos subgéneros pueden ser reconocibles de acuerdo con un sustituyente particular tal como un grupo R^{2} específico. Otros subgéneros son reconocibles de acuerdo con combinaciones de distintos sustituyentes, como todos los compuestos en los que R^{2} es metilo y R^{4} es un grupo de la fórmula R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero. La frase "en combinación con cada una de las realizaciones previamente mencionadas" se refiere a combinaciones de la realización identificada con cada realización previamente identificada en la memoria. Por lo tanto, una realización de los compuestos en la que R^{2} es metilo "en combinación con cada una de las realizaciones previamente mencionadas" se refiere a realizaciones adicionales que comprenden combinaciones de la realización metilo de R^{2} con cada realización previamente identificada en la memoria.
Una realización preferida de la presente invención consiste en aquel grupo de compuestos de fórmula I en el que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}), más preferentemente alquilo (C_{1}-C_{5}), más preferentemente alquilo (C_{1}-C_{4}), más preferentemente metilo, etilo o isopropilo.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I, en el que R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido, más preferentemente ciclobutilo o ciclopentilo opcionalmente sustituido; más preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, trifluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I en el que R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido; más preferentemente, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, trifluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I en el que R^{2} es heterociclo (C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituido, más preferentemente tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, más preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, trifluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención incluye aquel grupo de compuestos de fórmula I en el que R^{2} es heteroarilo (C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituido, más preferentemente tiofenilo y piridinilo opcionalmente sustituidos, más preferentemente opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, trifluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I, en el que R^{2} es hidrógeno.
Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados fenil-pirolil-benzotriazoles, en la que el compuesto posee la fórmula
8
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I(a) en combinación con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados fenil-imidazolil-benzotriazol, en la que el compuesto posee la fórmula
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Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I(b) en combinación con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados fenil-pirazolil-benzotriazol, en la que el compuesto posee la fórmula
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Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I(c) en combinación con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados fenil-oxazolil-benzotriazol, en la que el compuesto posee la fórmula
11
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I(d) en combinación con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados fenil-isoxazolil-benzotriazol, en la que el compuesto posee la fórmula
12
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I(e) en combinación con cada una de las realización previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención, denominada fenil-pirazolil-benzotriazol, consiste en aquellos grupos de compuestos de fórmula I en los que el compuesto posee la fórmula
13
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I(f) en combinación con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención, denominada fenil-tiazolil-benzotriazol, consiste en aquellos grupos de compuestos de fórmula I en la que el compuesto posee la fórmula
14
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I(g) en combinación con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención, denominada fenil-isotiazolil-benzotriazol, consiste en aquellos grupos de compuestos de fórmula I en los que el compuesto posee la fórmula
15 
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Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I(h) en combinación con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización preferida de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es hidrógeno. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es hidrógeno en combinación con las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero en combinación con las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es uno a seis, preferentemente uno a cinco, en combinación con las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización preferida de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es un enlace y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-, n es cero y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m},- en combinación con las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}. Las realizaciones más preferidas de la invención de fórmula 1 (y I(c), I(e) y I(f)) son aquellos compuestos en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-, n es cero, R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-, m es uno a seis, y R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; más preferentemente en el que R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente entre los grupos que consiste en hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- [(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO2-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; R^{9} es hidrógeno o R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; más preferentemente en los que R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)-_{m}; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente entre los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se describió anteriormente, en combinación con las realizaciones anteriormente mencionadas de R^{2}.
Otra realización más preferida de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(R^{10}-N)-; R^{9} es hidrógeno o R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2} amino, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}). Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(R^{10}-N)-; R^{9} es hidrógeno o R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a -6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2} amino, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), en combinación con las realizaciones anteriormente mencionadas de R^{1} y R^{2}. Las realizaciones más preferidas de la invención consisten en aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(c), I(e) y I(f)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-, n es cero, B es -(R^{10}-N)-, R^{9} es R^{13}-R^{12}(CH_{2})_{m}-, m es 1 a 6, y R^{10}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es un enlace y R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); en los que cada sustituyente de R^{9} anteriormente mencionado fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y fenil-(C=O)-O. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es un enlace y R^{9} es tal como se describió anteriormente, en combinación con las realizaciones anteriormente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); en los que cada uno de los sustituyentes anteriormente mencionados de R^{9} fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, (C_{3}-C_{10})cicloalquil-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- n es cero; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} es tal como se describió anteriormente, en combinación con las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es un enlace y R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); en los que cada uno de los sustituyentes de R^{9} anteriormente mencionados fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- [(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es un enlace, y R^{9} es tal como se describió anteriormente, en combinación con las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{1O}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); en los que cada uno de los mencionados sustituyentes de R^{9}, fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10})y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}- C_{6})-NH-SO_{2}, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[((alquil C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O. Otras realizaciones de la presente invenciónincluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{e} es tal como se describió anteriormente, en combinación con las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es un enlace y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente entre los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-SO_{2}-alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O), heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es un enlace y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente entre los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se describió anteriormente, en combinación con las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; -n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente entre los grupos que consiste en hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1-}C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{r}(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente entre los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se describió anteriormente, en combinación con las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en los que R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-; en los que cada uno de las alternativas anteriormente mencionadas de R^{7},fenilo, heterociclo, heteroarilo cicloalquilo puede opcionalmente estar independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C-O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{l0})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada uno de dichos restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) y [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)), en los que R^{7} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones previamente mencionadas I(c) y I(f) de R^{4} y con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en los que R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O) heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-; en los que dichas alternativas de R^{7} anteriormente mencionadas fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo pueden opcionalmente estar independientemente sustituidas con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquilo (C_{1}-C_{6}),alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{6})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de las alternativas mencionadas de restos de fenilo y heteroarilo puede opcionalmente estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) y [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en los que R^{7} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones l(c) y l(f) previamente mencionadas de R^{4} y con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización preferida de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en los que R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, y fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}). Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en los que R^{7} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de I(c) y I(f) de R^{4} y con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}. Una realización más preferida de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I(c) en los que R^{7} es hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en los que R^{7} es R^{14}-(CR^{15}H)_{P}-; p es uno a seis, preferentemente uno a cuatro; y R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O- (C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})-(C-O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[alquil (C_{1}-C_{6})-N]-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de las alternativas de R^{14} mencionadas fenilo, heterociclo, heteroarilo cicloalquilo, puede opcionalmente estar independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{3}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de dichas alternativas de restos fenilo y heteroarilo puede opcionalmente estar sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) o [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino; cada R^{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C-O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; y cada R^{16} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O=-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en los que R^{7} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones anteriormente mencionadas de R^{4}, I(c) y I(f), y con cada una de las realizaciones anteriormente mencionadas de R^{2}.
Otra realización preferida de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en los que R^{7} es R^{14}-(CR^{15}H)_{P}-; p es uno a cuatro; R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2-}C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), HO-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[N-(alquil (C_{1}-C_{6}))]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino y R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en los que cada una de las alternativas anteriormente mencionadas de R^{14}, fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede opcionalmente estar independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2-}C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1-}C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]- y R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-; cada R^{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O), alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en los que no más de dos de dichos grupos R^{15} pueden no ser hidrógeno; y cada R^{16} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)- alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en los que R^{7} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{4}, I(c) y I(f), y con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Una realización más preferida de la presente invención son aquellos grupos de compuestos de fórmula I(c) en los que R^{7} es R^{14}-(CR^{15}H)_{p}-; p es uno a cuatro, R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo (C_{2}-C_{4}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{3})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{3})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{2})]_{2}-N-(C=O)-,
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{4}), [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-amino y alquil (C_{1}-C_{3})-(C=O)-NH-; y cada R^{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{2}), hidroxi y amino. Los compuestos más preferidos de fórmula I(c) son aquellos compuestos en los que el peso molecular combinado de los sustituyentes de R^{4} y R^{7} es inferior a 200 AMU. Más preferentemente, el peso molecular combinado de los sustituyentes de R^{4} y R^{7} es inferior a 100 AMU.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(b)) en los que R^{5} es hidrógeno. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(b)) en los que R^{5} es hidrógeno, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización preferida de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(b)) en los que R^{5} es heterociclo (C_{1}-C_{10}) o heteroarilo (C_{1}-C_{10}); en los que cada uno de los sustituyentes anteriormente mencionados de heterociclo y heteroarilo puede opcionalmente estar sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)- y [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(b)) en los que R^{5} es dicho heterociclo (C_{1}-C_{10}) o heteroarilo (C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituido, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas. Los grupos heterocíclicos más preferidos son pirrolidinilo, piperidinilo y azetidinilo.
Otra realización preferida de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(b)) en los que R^{5} es R^{14}-(CHR^{15})_{P}-, p es 1 a 6; y R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), fenil-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2},fenil-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}- alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, fenil-NH-SO_{2}-, [alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil [(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[N-alquil (C_{1}-C_{6})]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de las alternativas de R^{14} previamente mencionadas, fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede opcionalmente estar independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2},formilo, -CN, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C =O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10}))-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=
O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, (C_{1}-C_{10}) heterociclo-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R_{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=0)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2-} amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[alquil (C_{1}-C_{6})-N], R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; y en los que cada alternativa de dicho resto de fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C_{1-}C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) y [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(b)) en los que R^{5} es dicho R^{16}-(CHR^{15})_{P}-, P es 1 a 6; y R^{14} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización preferida de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(b)) en los que R^{6} es R^{14}-(CHR^{15})_{p}-, p es 1 a 6; y R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{9}), cicloalquilo (C_{3}C_{10}), fenilo, heterociclo (C,-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(OO)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en los que cada uno de los sustituyentes de R^{14} anteriormente mencionados, fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo, puede opcionalmente estar independientemente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), R^{16} alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, -amino, R^{16}-alquilamino (C_{1-}C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16-} alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))N]- y R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH;
cada R^{16} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2-}C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en los que no más de dos de dichos grupos R^{15} pueden no ser hidrógeno; y
cada R^{16} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1-}C_{6}), alquinilo (C_{1-}C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2-}N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1-}C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(b)) en los que R^{5} es dicho R^{14}-(CHR^{15)}_{P}-, p es 1 a 6; y R^{14}, R^{15} y R^{16} son tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Una realización más preferida de la presente invención consiste en aquellos grupos de compuestos de fórmula I (y I(b)) en los que R^{5} es R^{14}-(CHR^{15})_{P}-, p es 1 a 6; y R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo (C_{2-}C_{4}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{3})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O) alquil (C_{1}-C_{3})-NH-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{3}) y [alquil (C_{1}-C_{2})]_{2}-amino; y cada R^{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}), perhalo alcoxi (C_{1}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{2}), [alquil (C_{1}-C_{2})]_{2}-amino, formamidilo y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en los que no más de dos de dichos grupos R^{15} pueden no ser hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es aquel grupode compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es hidrógeno. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es hidrógeno, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} previamente mencionadas, I(a), realizaciones de R^{5} previamente mencionadas, I(b), o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero, en combinación con cada una de las realización de R^{4} previamente mencionadas I(a),realizaciones de R^{5} previamente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g) en los que R^{5} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g) en los que R^{6} es R^{9}-B-
(CH_{2})_{n-} y n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} previamente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} previamente mencionadas I(b), o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización preferida de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{5} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}; n es cero; B es un enlace y R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CF_{3-} -C\equivN, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); en los que cada uno de los anteriormente mencionados heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-,
HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{8})]_{2}-N-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero; B es un enlace y R^{9} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} previamente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} previamente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, >C=O, -O-(C=O)-,
-SO_{2}-(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; y R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o fenilo; en los que el fenilo y el cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) anteriormente mencionados pueden opcionalmente estar sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2-}C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]- -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a),I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, C=O,-O-(C=O)-, SO_{2}-(NR^{10})-, (R^{1O}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; y R^{9} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} anteriormente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es un enlace; R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[N-alquil (C_{1}-C_{6})]-, fenil-SO_{2}-[N-alquil (C_{1}-C_{6})]-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[N-alquil (C_{1}-C_{6})]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}- C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[N-(alquil (C_{1}-C_{6}))]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero; B es un enlace; R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} previamente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} previamente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización preferida de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, >C=O, -O-(C=O)-, -(R^{10}-N)-(C=O)- o -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6}))_{2} amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[N-alquil (C_{1}-C_{6})]-, fenil-SO_{2}-[N-alquil (C_{1}-C_{6})]-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[N-alquil (C_{1}-C_{6})]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[N-(alquil (C_{1}-C_{6}))]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, >C=O, -O-(C=O)-, -SO_{2}-(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} previamente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} previamente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(f)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es un enlace y R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); en los que cada uno de los sustituyentes R^{9} de fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- [(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-; fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es un enlace y R^{9} es tal como se describió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} anteriormente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas I(b)o con cada una de las realizaciones de R^{2} anteriormente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C-O)-O-; y R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) y fenilo opcionalmente sustituido; en los que cada uno de los anteriormente mencionados sustituyentes de R^{9} fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquilo (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} es tal como se describió anteriormente, encombinación con cada una de las realizaciones de R^{4} anteriormente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones de R^{2} anteriormente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es un enlace y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente entre el grupo que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}- (R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente entre los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se describió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} anteriormente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones anteriormente mencionadas de R^{2}.
Otra realización preferida de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, >C=O, O-(C-O)-, -(R^{10}-N)-(C=O)- o -(R^{1O}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[N-alquil (C_{1}-C_{6})]-, fenil-SO_{2}-[N-alquil (C_{1}-C_{6})]-, hidroxi, perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[N alquil(C_{1}-C_{6})]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[N-alquil (C_{1}-C_{6})]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[N-(alquil (C_{1}-C_{6}))]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es 1 a 6; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, >C=O, -O-(C=O)-, -SO_{2}-(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} anteriormente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones de R^{2} anteriormente mencionadas.
Una realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I en el que s es un entero entre cero y cuatro, y cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C-O)-[alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{8}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en los que R^{3} es tal como se definió anteriormente en combinación con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} anteriormente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero entre cero y cuatro, y cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}) y perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}). Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en los que R^{3} es tal como se definió anteriormente en combinación con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} anteriormente
mencionadas.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero entre cero y cuatro, y cero, uno o dos de R^{3} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CN y H_{2}N(C=O). Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en los que R^{3} es tal como se definió anteriormente en combinación con las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5} previamente mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero entre cero y cuatro, y uno de R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) y fenilo opcionalmente sustituido. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en los que R^{3} es tal como se definió anteriormente en combinación con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5} previamente mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero entre cero y cuatro, y uno de R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-I-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}- y alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en los que R^{3} es tal como se definió anteriormente en combinación con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5} previamente mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero entre cero y cuatro, y uno de R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH- y fenil-(C=O)-[N-alquil (C_{1}-C_{6})]-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en los que R^{3} es tal como se definió anteriormente en combinación con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5} previamente mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero entre cero y cuatro, y uno de R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C-O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en los que R^{3} es tal como se definió anteriormente en combinación con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5} previamente mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero entre cero y tres, y cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CN y H_{2}N(C=O)-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en los que R^{3} es tal como se definió anteriormente en combinación con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5} previamente mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Los compuestos preferidos de la presente invención consisten en aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero entre cero y dos, y cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}) y -CN. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en los que R^{3} es tal como se definió anteriormente en combinación con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5} previamente mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Los compuestos más preferidos de la presente invención consisten en aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero entre cero y tres, y cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fluoro, cloro y metilo. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en los que R^{3} es tal como se definió anteriormente en combinación con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5} previamente mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Una realización de los (isoxazol-5-il)-bencimidazoles consiste en aquellos compuestos en los que R^{4} es hidrógeno. Otra realización de los (isoxazol-5-il)-benzoimidazoles consiste en aquellos compuestos en los que R^{4} no es hi-
drógeno.
Los ejemplos de los compuestos específicos preferidos de la fórmula I son los siguientes:
6-[5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
1-Isopropil-6-(5-fenil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol;
1-Isopropil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-metil-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-piridin-3-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol; y
6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-pirazin-2-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol.
Los ejemplos de otros compuestos de la fórmula I son los siguientes:
6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-metil-1H-benzotriazol;
1-metil-6-(5-m-tolil-3H-imidazol-4-il]-1H-benzotriazol;
1-metil-6-(5-fenil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol;
1-Etil-6-(4-m-tolil-oxazol-5-il)-1H-benzotriazol;
1-Etil-6-(5-m-tolil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol;
1-Etil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1H-benzotriazol;
1-Etil-6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1H-benzotriazol;
6-[3-bencil-5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
sal de monocitrato de 6-[5-(4-fluoro-fenil)-3S-pirrolidin-3-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-pirrolidin-3-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
1-metil-6-(2-pirazin-2-il-5-m-tolil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol;
n-[5-(3-metil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-il]-acetamida;
1-metil-6-(2-piridin-3-il-5-m-tolil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol;
1-isopropil-6-(2-piridin-3-il-5-m-tolil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-isotiazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-1H-pirrol-3-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Cloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Cloro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3,4-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3,4-Difluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3,4-Difluoro-fenil)-3H-imidazol-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3,4-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Cloro-fenil)-oxazol-5-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Cloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Cloro-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-(2-cloro-fenil)-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-(2-cloro-fenil)-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-Fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
1-fenil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isobutil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isobutil-1H-benzotriazol;
6-[5-(2,5-Difluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(2,5-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(2,4-Difluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
Amida del ácido 4-fenil-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-carboxílico;
Amida del ácido 4-(4-fluoro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-carboxílico;
Amida del ácido 4-(3-cloro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-carboxílico;
Ácido 4-(3-cloro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-carboxílico;
1-[4-(3-Cloro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-il]-etanona;
1-[5-(3-Fenil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-il]-etanona;
Ácido 5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-carboxílico;
Amida del ácido 5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-carboxílico;
Éster metílico del ácido 5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-carboxílico;
[5-(3-Fenil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-il]-urea;
[4-(3-Cloro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-il]-urea;
Éster metílico del ácido 4-(3-cloro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-carboxílico; y
Amida del ácido 5-[3-(2-cloro-fenil)-3H-benzotriazol-5-il]-4-m-tolil-1H-imidazol-2-carboxílico.
La presente invención incluye compuestos marcados isotópicamente, idénticos a aquellos representados en la Fórmula I, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan con un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa que se halla en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos profármacos que contienen los isótopos ya mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos a los que se incorporan isótopos radioactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o fármacos. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, se prefieren particularmente para facilidad de preparación y detectabilidad. La sustitución adicional con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de semivida in vivo o requerimientos de dosis menores y, en consecuencia, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I de la presente invención y sus profármacos en general se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y preparaciones expuestos a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Los compuestos de Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado patológico en un ser humano u otro mamífero, exacerbado o causado por la producción excesiva o desregulada de citocina de las células de dicho mamífero, tales como, aunque sin limitarse a ello, monocitos y/o macrófagos.
Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de inhibir las citocinas proinflamatorias, como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF y por lo tanto se usan en la terapia. Las IL-1, IL-6, IL-8 y TNF afectan una gran variedad de células y tejidos y estas citocinas, como así también otras citocinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una gran variedad de estados y cuadros patológicos. La inhibición de estas citocinas proinflamatorias es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados patológicos.
Por consiguiente, la presente invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por citocinas que comprende administrar una cantidad eficaz que interfiera con las citocinas de un compuesto de Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.
Ciertos compuestos de Fórmula (I) son capaces de inhibir las proteínas proinflamatorias inducibles, tales como COX-2, también denominada de muchas otras maneras como prostaglandin endoperóxido sintasa 2 (PGES-2), y son por lo tanto útiles en la terapia. Estos mediadores de lípidos proinflamatorios de la vía de la ciclooxigenasa (COX) son producidos por la enzima inducible COX-2. La regulación, por lo tanto, de la COX-2 responsable de estos productos derivados de ácido araquidónico, como las prostaglandinas, afecta una gran variedad de células y tejidos. La expresión de COX-1 no está afectada por los compuestos de Fórmula (I). Esta inhibición selectiva de COX-2 se acepta como sensibilidad ulcerógena escasa asociada con la inhibición de COX-1, inhibiendo entonces las prostaglandinas esencial para los efectos citoprotectores. Por lo tanto, la inhibición de estos mediadores proinflamatorios es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos estados patológicos. Más notablemente, estos mediadores inflamatorios, en particular las prostaglandinas, han estado implicados en el dolor, como la sensibilización de receptores de dolor, o edema. Este aspecto del manejo del dolor, en consecuencia, incluye el tratamiento del dolor neuromuscular, migraña, dolor de cáncer y dolor artrítico. Los compuestos de Fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son de uso en la terapia para seres humanos u otros mamíferos, por inhibición de la síntesis de la enzima
COX-2.
Por consiguiente, la presente invención provee un método para inhibir la síntesis de COX-2, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable. La presente invención también provee un método de tratamiento para un ser humano u otro mamífero, por inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.
En particular, los compuestos de Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables son de uso en la terapia de cualquier estado patológico en un ser humano u otro mamífero, que esté exacerbado o haya sido causado por la producción excesiva o desregulada de IL-1, IL-8 o TNF de las células de dicho mamífero, tales como, aunque sin limitarse a ello, monocitos y/o macrófagos.
Por consiguiente, otro aspecto la presente invención se refiere a un método para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz d un compuesto de Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.
Existen muchos estados patológicos en los que la producción excesiva o desregulada de IL-1 está implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad. Estos estados patológicos incluyen artritis reumatoide, artrosis, meningitis, accidente isquémico y hemorrágico, neurotraumatismo/traumatismo craneoencefálico cerrado, apoplejía, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados patológicos inflamatorios agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o la enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, caquexia, resorción ósea, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeólica y sinovitis aguda. La evidencia reciente también relaciona la actividad de la IL-1 con la diabetes, la enfermedad de las células \beta pancreáticas y la enfermedad de Alzheimer.
El uso de un inhibidor de p38 para el tratamiento de estados patológicos mediados por p38 puede incluir, aunque sin limitarse a ello, enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple, etc. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para inhibir la producción de TNF en un mamífero que la necesita, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.
La producción excesiva o desregulada de TNF ha estado implicada en la mediación o exacerbación de una cantidad de enfermedades que incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artrosis, artritis gotosa y otras enfermedades reumáticas, septicemia, choque septicémico, choque endotóxico, septicemia por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, síndrome disneico agudo del adulto, apoplejía, paludismo cerebral, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea como osteoporosis, lesión por reperfusión cardíaca, cerebral y renal, reacción injerto contra huésped, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, como gripe, (incluyendo las formas inducidas por VIH), paludismo cerebral, meningitis, accidente isquémico y hemorrágico, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), sida o complejo relacionado con el sida), formación de queloides, formación de tejido cicatricial, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y piresis.
Los compuestos de Fórmula (I) son también útiles en el tratamiento de infecciones víricas, en las que dichos virus son sensibles al aumento del TNF o provocarán la producción de TNF in vivo. Los virus contemplados para el tratamiento de la presente son aquellos que producen TNF como consecuencia de una infección, o aquellos que son sensibles a la inhibición, como por disminución de replicación, directa o indirectamente, por los compuestos inhibidores de TNF de Fórmula (I). Dichos virus incluyen, aunque sin limitarse a ello, VIH-1, VIH-2 y VIH-3, Citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus y el grupo de los Herpes virus tales como, aunque sin limitarse a ello, Herpes Zoster y Herpes Simplex. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar a un mamífero afectado con un virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz e inhibidora de TNF de un compuesto de Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente acep-
table.
Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden utilizar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos que no sean seres humanos, que necesiten la inhibición de la producción de TNF. Las enfermedades mediadas por TNF para el tratamiento en animales incluyen estados patológicos tales como aquellos anteriormente mencionados, pero en particular infecciones víricas. Los ejemplos de dichos virus incluyen, aunque sin limitarse a ello, infecciones de lentivirus tales como virus de anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, virus visna o maedi o infecciones retrovíricas, tales como, aunque sin limitarse a ello, virus de inmunodeficiencia felina (VIF), virus de inmunodeficiencia bovina o virus de inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovíricas.
Los compuestos de la Fórmula (I) también se pueden utilizar tópicamente en el tratamiento de estados patológicos tópicos mediados o exacerbados por la producción excesiva de citocinas tales como IL-1 o TNF respectivamente, como articulaciones inflamadas, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis y otras afecciones inflamatorias en la piel, como quemaduras solares; afecciones oculares inflamatorias que incluyen conjuntivitis; piresis, dolor y otras afecciones asociadas con la inflamación. En la enfermedad periodontal también ha estado implicada la producción de citocinas, tanto tópica como sistemáticamente. En consecuencia, el uso de los compuestos de Fórmula (I) para controlar la inflamación asociada con la producción de citocinas en dichas enfermedades perorales tales como gingivitis y periodontitis es otro aspecto de la presente invención.
También se ha demostrado que los compuestos de Fórmula (I) inhiben la producción de IL-8 (Interleucina 8, NAP). Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.
Existen muchos estados patológicos en los que la producción excesiva o desregulada de IL-8 está implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad. Estas enfermedades se caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos, como psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, lesión de reperfusión cardíaca y renal, síndrome disneico agudo del adulto, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades se asocian con un aumento en la producción de IL-8 que es responsable de la quimiotaxis de los neutrófilos en el sitio inflamatorio; en contraste con otras citocinas inflamatorias (IL-1, TNF y IL-6), la IL-8 tiene la propiedad única de promover la quimiotaxis y activación de neutrófilos. Por lo tanto, la inhibición de la producción de IL-8 conduciría a una reducción directa en la infiltración de neutrófilos.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir una citocina, en particular la producción de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, de modo de reducirla hasta niveles normales o, en algunos casos hasta niveles subnormales, como para reducir o prevenir el estado patológico. Los niveles anormales de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (I) niveles de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF libres (no unidos a las células) superiores o iguales a 1 picogramo por ml; (II) cualquier IL-1, IL-6, IL-8 o TNF asociado a las células; o (III) la presencia de ARNm de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF por encima de los niveles basales en células o tejidos en los que se produce IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, respectivamente.
El descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de citocinas, específicamente IL-1, IL-6, IL-8 y TNF, se basa en los efectos de los compuestos de Fórmula (I) sobre la producción de IL-1, IL-8 y TNF en ensayos in vitro descritos en la presente o conocidos por las personas experimentadas en la técnica.
Tal como se usa en la presente, la expresión "inhibir la producción de IL-1 (IL-6, IL-8 o TNF)" se refiere a:
a) una disminución de los niveles excesivos de la citocina in vivo (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales o subnormales mediante la inhibición de la liberación in vivo de la citocina por parte de todas las células, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, monocitos o macrófagos;
b) un descenso, a nivel genómico, de los niveles excesivos de la citocina in vivo (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales o sub-normales;
c) un descenso, por inhibición de la síntesis directa de citocina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) como un evento postraducción hasta niveles normales o sub-normales; o
d) un descenso, a nivel de traducción, de niveles in vivo excesivos de la citocina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales o sub-normales.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "enfermedad o estado patológico mediado por TNF" se refiere a todo estado patológico en el que el TNF cumple una función, ya sea por producción de TNF sola, o por TNF que provoca que se libere otra monocina, como puede ser, aunque sin limitarse a ello, IL-1, IL-6 o IL-8. Un estado patológico en el que, por ejemplo, la IL-1 es un componente principal y cuya producción o acción se exacerba o segrega en respuesta a TNF, se consideraría, por lo tanto, un estado patológico mediado por TNF.
Tal como se emplea en la presente, el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido segregado que afecta las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmunológica, inflamatoria o hematopoyética. Una citocina incluye, aunque sin limitarse a ello, monocinas y linfocinas, independientemente de qué células las producen. Por ejemplo, se denomina monocina a aquella producida y segregada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Muchas otras células, no obstante, producen monocinas, como los linfocitos citolíticos naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromales de médula ósea, queratinocitos epidérmicos y linfocitos B. En general se entiende que las linfocinas son producidas por los linfocitos. Los ejemplos de citocinas incluyen, aunque sin limitarse a ello, Interleucina 1 (IL-1), Interleucina 6 (IL-6), Interleucina 6 (IL-8), Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-\alpha) y Factor de Necrosis Tumoral beta (TNF-\beta).
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "interferente con la citocina" o "cantidad supresora de citocina" se refiere a una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) que provocará una disminución en los niveles in vivo de la citocina hasta niveles normales o sub-normales, cuando se administra a un paciente para el tratamiento de un estado patológico exacerbado o causado por la producción excesiva o desregulada de citocina.
Tal como se utiliza en la presente, la citocina a la que se hace referencia en la frase "inhibición de una citocina para uso en el tratamiento de un ser humano infectado con VIH" es una citocina que está implicada en (a) la iniciación y/o el mantenimiento de la activación de células T y/o expresión y/o replicación del gen del VIH mediado por células activadas T y/o (b) cualquier problema asociado con una enfermedad mediada por citocinas, como caquexia o degeneración muscular.
Dado que el TNF-\beta (también conocido como linfotoxina) posee una homología estructural cerrada con el TNF-\alpha (también conocido como caquectina) y dado que cada uno induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, tanto el TNF-\alpha como el TNF-\beta son inhibidos por los compuestos de la presente invención y por lo tanto se denominan en la presente colectivamente TNF, a menos que se especifique lo contrario.
Varios laboratorios han identificado un miembro relativamente nuevo de la familia de la cinasa MAP, alternativamente denominado CSBP, p38 o RK [Véase Lee et al., Nature, Vol. 300, n(72), 739-746 (1994)]. La activación de esta proteína cinasa vía la fosforilación dual se ha observado en diferentes sistemas celulares tras la estimulación de un amplio espectro de estímulos, como la agresión físico-química y el tratamiento con lipopolisacáridos o citocinas proinflamatorias tales como la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral. Se ha determinado que los inhibidores de la biosíntesis de citocina de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I), son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de CSBP/p38/RK. Estos inhibidores son de ayuda para determinar la implicación de las vías de señalización en las respuestas inflamatorias. En particular, se puede prescribir una vía de transducción de señal definitiva a la acción del lipopolisacárido en la producción de citocinas en macrófagos. Además de aquellas enfermedades ya mencionadas en la presente, se incluye también el tratamiento de apoplejías, neurotraumatismos/lesiones del SNC, lesión por reperfusión cardíaca, cerebral y renal, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células \beta pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema, psoriasis, quemaduras solares y conjun-
tivitis.
Se probó posteriormente la actividad antiinflamatoria de los inhibidores de citocinas en modelos animales. Se escogieron sistemas modelos que eran relativamente insensibles a los inhibidores de ciclooxigenasa con el fin de revelar las actividades exclusivas de los agentes supresores de citocina. Los inhibidores exhibieron una importante actividad en muchos de los estudios in vivo. La más destacada es su eficacia en el modelo artrítico inducido por colágeno y la inhibición de la producción de TNF en el modelo de choque endotóxico. En este último estudio, la reducción en los niveles en plasma de TNF se correlacionó con la supervivencia y protección de mortalidad relacionada con el choque endotóxico. También es de gran importancia la eficacia de los compuestos en inhibir la resorción ósea en un sistema de cultivo de hueso largo fetal de rata. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum, 31:1406-1412; Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61, Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et at, (1993.). B Ann. N. Y. Acad. Scl. 696,149-170.
También se reconoce que tanto la IL-6 como la IL-8 se producen durante las infecciones del rinoviurs (HRV) y contribuyen a la patogénesis de resfriado y a la exacerbación del asma asociado con la infección HRV (Turner et al., (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p. 840; Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p. 1362; Grunberg et al. (1997). Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 156, p. 609 y Zhu et al., J. Clin. Invest. (1996), Vol. 97, p 421). También se ha demostrado in vitro que la infección de células epiteliales pulmonares con HRV provoca la producción de IL-6 y IL-8 (Subauste et al., J, Clin, Invest. (1995), Vol. 96, p. 549). Las células epiteliales representan el sitio primario de infección de HRV. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es un método de tratamiento para reducir la inflamación asociada con la infección del rinovirus, no necesariamente un efecto directo del virus propiamente dicho.
Otro aspecto de la presente invención abarca el uso de estos nuevos inhibidores de p38/citocina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas o enfermedades proliferativas o angiogénicas, causadas por angiogénesis excesiva o inapropiada.
Las enfermedades crónicas que tienen un componente inapropiado son distintas neovascularizaciones oculares, como la retinopatía diabética y la degeneración macular. Otras enfermedades crónicas que poseen una proliferación excesiva o aumentada de la vasculatura son los tumores y metástasis, aterosclerosis y ciertas afecciones artríticas. Por lo tanto, los inhibidores de citocina serán de utilidad en el bloqueo del componente angiogénico de estas patologías. La expresión "proliferación excesiva o aumentada de la angiogénesis inapropiada de la vasculatura", tal como se usa en la presente incluye, aunque sin limitarse a ello, enfermedades que se caracterizan por hemangiomas y enfermedades oculares.
La expresión "angiogénesis inapropiada", tal como se utiliza en la presente incluye, aunque sin limitarse a ello, enfermedades que se caracterizan por proliferación de vesícula acompañada por proliferación de tejido, tal como ocurre en el cáncer, metástasis, artritis y aterosclerosis.
La presente invención también abarca métodos para tratar o prevenir trastornos que se pueden tratar o prevenir mediante la inhibición de ERK/MAP en un mamífero, preferentemente un ser humano, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I.
Por consiguiente, la presente invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por p38 cinasa en un mamífero que lo necesita, preferentemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero, una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.
Las enfermedades mediadas por p38 preferidas para el tratamiento incluyen, aunque sin limitarse a ello, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeólica y sinovitis aguda, espondilitis reumatoide, artrosis, artritis gotosa y otras enfermedades reumáticas, septicemia, choque septicémico, choque endotóxico, septicemia por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, accidente isquémico y hemorrágico, neurotraumatismo/traumatismo craneoencefálico cerrado, asma, síndrome disneico agudo del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, paludismo cerebral, meningitis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión cerebral y renal, insuficiencia renal crónica, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción injerto contra huésped, rechazo de aloinjerto, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad neurodegenerativa, esclerosis múltiple, degeneración muscular, retinopatía diabética, degeneración macular, tumor y metástasis, enfermedad angiogénica, infección del rinovirus, enfermedad peroral, como gingivitis y periodontitis, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares y conjuntivitis.
El término "tratar", tal como se emplea en la presente, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o la afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas del trastorno o la afección. El término "tratamiento", tal como se emplea en la presente, se refiere al acto de tratar, tal como se definió previamente para el término "tratar".
La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en artritis, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis rubeólica y sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artrosis, artritis gotosa y otras enfermedades reumáticas, septicemia, choque septicémico, choque endotóxico, septicemia por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, neurotraumatismo, asma, síndrome disneico agudo del adulto, paludismo cerebral, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, reacción injerto contra huésped, rechazo de aloinjerto, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares o conjuntivitis en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en dicho tratamiento, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección que se puede tratar mediante la inhibición de ERK/MAP cinasa en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección que se puede tratar mediante la inhibición de p38 cinasa en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I que tienen grupos amido, hidroxi, carboxílicos y amino libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo aminoácido o una cadena de polipéptidos de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos que está covalentemente unido a través de enlaces peptídicos a grupos de ácido hidroxi, carboxílico o amino libre de los compuestos de la fórmula I. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalin, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteina, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos incluyen además compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están covalentemente unidos a los sustituyentes antes mencionados de la fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco carbonil-
carbono.
La presente invención también abarca composiciones de liberación lenta. La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I y a los intermedios utilizados en dichos procedimientos.
La persona con experiencia ordinaria en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles para tratar una diversa gama de enfermedades. La persona con experiencia en la técnica apreciará también que cuando se usen los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, éstos podrán combinarse con distintos agentes terapéuticos existentes utilizados para esa enfermedad.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como inhibidores de TNF-\alpha como anticuerpos monoclonales anti-TNF (como Remicade, CDP-870 y D_{2}E_{7}) y moléculas de inmunoglobulina del receptor de TNF (como Enbrel®), inhibidores de COX-2 (como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib), metotrexato de baja dosis, leflunomida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofin u oro parenteral u oral.
Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la artrosis. Los agentes adecuados para utilizar en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos estándar (en adelante, AINE) como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxen, flubiprofen, fenoprofen, cetoprofen e ibuprofen, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazone, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilato tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intra-articulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hialgan y sinvisc.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes anticáncer tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotero y alcaloides, tales como vincristina, inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de VegF y antimetabolitos tales como metotrexato.
Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con agentes antivíricos tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisepticémicos tales como Zovant, tifacogin, NOX-100 y GR270773.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes cardiovasculares tales como antagonistas del calcio, agentes de reducción de lípidos tales como estatinas, fibratos, betabloqueantes, inhibidores Ace, antagonistas del receptor de angiotensina 2 e inhibidores de agregación plaquetaria.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes para el SNC tales como antidepresivos (como sertralina), fármacos antiparkinsonianos (como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes para la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes análisis y esquemas de reacción. A menos que se indique lo contrario, m, n, p, s, B, R^{2} a R^{16} y Het, y la fórmula estructural I en los siguientes análisis y esquemas de reacción, son tal como se definió anteriormente.
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Esquema 8
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El Esquema 1 se refiere a la preparación de los compuestos de la fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 1, un compuesto de la fórmula I, en el que (R^{3})_{s}-fenil-Het es (c) o (f), se puede preparar a partir de los compuestos de la fórmula II por reacción con un reactivo de aminación. Los reactivos de aminación adecuados incluyen hidrazinas de la fórmula H_{2}N-NH-R^{7}, en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como etanol, propanol o butanol, o mezclas de alcoholes y ácido acético, preferentemente etanol. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente a aproximadamente 22ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 7 horas, preferentemente aproximadamente 3 horas.
El compuesto de fórmula II se prepara a partir de un compuesto de fórmula VI por reacción con un acetal, tal como dimetilformamida-dimetilacetal, a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 90ºC, preferentemente aproximadamente 80ºC durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas, preferentemente aproximadamente 3 horas.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula I, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het es (c) o (f), se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula III por reacción con un reactivo de aminación tal como H_{2}N-NH-R^{7} de acuerdo con métodos análogos a la conversión de los compuestos de la fórmula II a la fórmula I anterior.
El compuesto de fórmula III se prepara a partir de un compuesto de fórmula VI por reacción con un isocianato. Los isocianatos adecuados incluyen compuestos de la fórmula R^{4}-N=C=S. Las reacciones con isocianatos se facilitan con la adición de una base, como hidruro de sodio, diisopropilamida de litio u otras bases fuertes adecuadas. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyen piridina, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, preferentemente piridina. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo en un período de aproximadamente 0,5 hora a aproximadamente 4 horas a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC. A la reacción de desprotonación con las bases anteriormente mencionadas le sigue la adición de un isocianato adecuado y se lleva a cabo durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 20 horas, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente aproximadamente 22ºC, durante un período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de la fórmula I, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het es (b), se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula IV, por reacción con un aldehído de la fórmula R^{6}-(C=O)H en presencia de una fuente de amoníaco y acetato cuproso y un disolvente polar. Las fuentes de amoníaco adecuadas incluyen trifluoroacetato de amonio, amoníaco y acetato de amonio, preferentemente acetato de amonio. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo pura o en presencia de un disolvente tal como alcohol (metanol, etanol o butanol) y ácido acético. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 80ºC durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, preferentemente condiciones puras a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de la fórmula I, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het es (d), se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula IV, por reacción con un reactivo de acetilación de la fórmula R^{6}(C=O)-L, en la que L es un grupo saliente tal como halo o anhídrido, usando un método conocido por aquellos con experiencia en la técnica. El derivado de acilo así formado se convierte en el compuesto de fórmula I por ciclodeshidratación en presencia de una fuente de amoníaco. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético y tetrahidrofurano. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente 22ºC y aproximadamente 80ºC, preferentemente 50ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferentemente 2 horas.
El compuesto de fórmula IV se prepara a partir de un compuesto de fórmula V por reacción con metóxido de sodio o etóxido de sodio o terc-butóxido de sodio, preferentemente metóxido de sodio, en un disolvente de alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol, preferentemente metanol. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente a aproximadamente 22ºC, durante un período de tiempo de 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferentemente aproximadamente 30 minutos. La reacción anteriormente mencionada es seguida por una estimulación ácida acuosa.
El compuesto de fórmula V se prepara a partir de un compuesto de fórmula VI por reacción con bromo (Br_{2}) en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético, cloroformo o cloruro de metileno, preferentemente ácido acético. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 horas, preferentemente aproximadamente 30 minutos.
Los compuestos de la fórmula I, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het es (a), se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula VII, por reacción con una fuente de amoníaco y acetato cuproso y un disolvente polar. Las fuentes de amoníaco adecuadas incluyen trifluoroacetato de amonio, amoníaco y acetato de amonio, preferentemente acetato de amonio. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo pura o en presencia de un disolvente tal como alcohol (metanol, etanol o butanol) y ácido acético. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, preferentemente condiciones puras a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 2 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I (g) y (h) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI de acuerdo con métodos descritos en la bibliografía (Gauthier, J. Y.; Leblanc, Y.; Black, C; Chan, C.-C.; Cromlish, W. A.; Gordon, R.; Kennedey, B. P.; Lau, C. K.; Leger, S.; Wang, Z.; Ethier, D.; Guay, J.; Mancini, J.; Riendeau, D.; Tagari, P.; Vickers, P.; Wong, E.; Xu, L; Prasit, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 87-92).
El compuesto de fórmula VII se prepara a partir de un compuesto de fórmula VI por reacción con un reactivo de la fórmula
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en la que L es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o mesilato, en presencia de una base y un disolvente. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio (NaH) y n-butil-litio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano (TMF) y dimetil formamida (DMF). La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente -30ºC y aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
El compuesto de fórmula VI se prepara de acuerdo con los métodos de Davies, I. W.; Marcoux, J.-F.; Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D.-W.; Palucki, M.; Wu. J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.; J. Org. Chem., Vol. 65, pp. 8415-8420 (2000). El compuesto de fórmula VIII se prepara por métodos conocidos por las personas experimentadas en la técnica.
El Esquema 2 se refiere a una preparación alternativa de los compuestos de fórmula I, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het es (b), a partir de compuestos de la fórmula XIV. Los compuestos de la fórmula XIV se pueden preparar a partir de los métodos del Esquema 4.
Haciendo referencia al Esquema 2, un compuesto de la fórmula I, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het es un grupo de la fórmula (b), se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula X por reacción con un compuesto de la fórmula
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en la que R^{5} es hidrógeno, en presencia de un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida, cloroformo, DMSO, THF y etanol, preferentemente dimetilformamida. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 80ºC, preferentemente aproximadamente 60ºC, durante un período de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 4 días, preferentemente 4 horas.
Alternativamente, un compuesto de la fórmula I, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het es un grupo de la fórmula (b), se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XII por reacción con R^{6}-(C=O)H en presencia de una fuente de amoníaco. Las fuentes de amoníaco adecuadas incluyen trifluoroacetato de amonio, amoníaco y acetato de amonio, preferentemente acetato de amonio. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo pura o en presencia de un disolvente tal como alcohol (metanol, etanol o butanol) y ácido acético. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, preferentemente condiciones puras a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula XII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XIII por reacción con un reactivo de oxidación en un disolvente prótico polar. Los reactivos de oxidación adecuados incluyen acetato de cobre, piridinioclorocromato (PCC) y tetrapropilamonio perutenato/N-óxido de N-metil morfolina (TPAP/NMO), preferentemente acetato cuproso. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético. La reacción previamente mencionada se puede llevar a cabo pura o en presencia de un disolvente tal como alcohol (metanol, etanol o butanol) y ácido acético. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, preferentemente condiciones puras a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 2 horas.
Alternativamente, un compuesto de la fórmula I, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het es un grupo de la fórmula (b), se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XIII, por reacción con un aldehído de la fórmula R^{6}-(C=O)-H en presencia de acetato cuproso y una fuente de amoníaco de acuerdo con métodos análogos a aquellos para la conversión de los compuestos de fórmula IV a fórmula I en el Esquema 1.
El compuesto de fórmula XIII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula X por reacción con un metóxido tal como se describió en el Esquema 1 para la preparación de los compuestos de fórmula IV, a partir de compuestos de fórmula V.
El compuesto de fórmula X se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XIV por reacción con Br_{2} en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético, cloroformo o cloruro de metileno, preferentemente ácido acético. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 horas, preferentemente aproximadamente 30 minutos.
El Esquema 3 se refiere a una preparación alternativa de los compuestos de la fórmula I, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het es un grupo de la fórmula (b) o (d), y R^{6} es hidrógeno. Haciendo referencia al Esquema 3, un compuesto de fórmula I, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het es de la fórmula (d), y R^{6} es hidrógeno, se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula XVII por reacción con un isocianuro de fórmula
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en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen carbonato de potasio, trietilamina y piperazina, preferentemente carbonato de potasio. Los disolventes adecuados incluyen disolventes polares tales como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, preferentemente en N,N-dimetilformamida. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente 22ºC y aproximadamente 70ºC, preferentemente a aproximadamente 22ºC durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas, seguido de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas a una temperatura de aproximadamente 70ºC.
Los compuestos de la fórmula I, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het es de la fórmula (b) y R^{6} es hidrógeno, se pueden preparar en un modo análogo, preparando primero el intermedio imina de la fórmula XV por reacción de los compuestos de fórmula XVII con una amina adecuada de la fórmula NH_{2}R^{5} bajo condiciones deshidratantes. Dichas condiciones incluyen el tratamiento de los compuestos de fórmula XVII y una amina NH_{2}R^{5} en un disolvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano con un agente deshidratante tal como sulfato de magnesio anhidro o tamices moleculares. Alternativamente, la imina de fórmula XV se puede preparar y posteriormente hacerse reaccionar en un medio acuoso, tal como se describe en la bibliografía: (Sisko, J.; Kassik, A. J.; Mellinger, M.; Filan, J. J.; Allen, A.; Olsen, M. A.; J. Org. Chem., 65,1516-1524 (2000)). Las reacciones de las iminas de fórmula XV con isocianuros adecuados de la fórmula XVI se llevan a cabo a aproximadamente 22ºC durante un período de tiempo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 21 días, preferentemente aproximadamente 1 día.
Un compuesto de fórmula XVII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XXIII en el Esquema 4.
El Esquema 4 se refiere a una preparación alternativa de los compuestos de la fórmula I, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het es un grupo de la fórmula (b). Haciendo referencia al Esquema 4, los compuestos de la fórmula I se preparan a partir de los compuestos de la fórmula XVIII por reacción con una fuente de amoníaco. Las fuentes de amoníaco adecuadas incluyen trifluoroacetato de amonio, amoníaco y acetato de amonio, preferentemente trifluoroacetato de amonio. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo pura o en presencia de un disolvente tal como alcohol (metanol, etanol o butanol) y ácido acético. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 150ºC durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferentemente condiciones puras a aproximadamente 150ºC durante aproximadamente 1 hora.
El compuesto de fórmula XVIII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XIX por reacción con un reactivo de oxidación tal como N-óxido de N-metilmorfolina/TPAP, reactivo Dess-Martin, PCC o cloruro de oxalilo-DMSO, preferentemente N-óxido de N-metilmorfolina/TPAP. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyen cloruro de metileno, cloroformo, THF o diclorometano. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC durante un tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferentemente aproximadamente 1 hora.
El compuesto de fórmula XIX se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XX por reacción con un reactivo de acilación de la fórmula,
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en la que L es un grupo saliente y una base. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, base de Hunig o DBU, preferentemente trietilamina. Los grupos salientes adecuados incluyen Cl, Br o ácidos activados. Los disolventes adecuados para la reacción previamente mencionada incluyen cloruro de metileno, dimetilformamida, THF o DMF y sus mezclas, preferentemente cloruro de metileno. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de 10ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas, preferentemente aproximadamente 1 hora.
El compuesto de la fórmula XX se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXII por reacción con un agente reductor. Los agentes reductores se conocen en la técnica. Por ejemplo, la reducción del doble enlace se puede efectuar con gas hidrógeno (H_{2}), usando catalizadores tales como paladio sobre carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaSO_{4}), platino sobre carbono (Pt/C) o cloruro de tris(trifenilfosfina) rodio (catalizador de Wilkinson), en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atmósferas y una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 60ºC, tal como se describe en Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rilander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979). Se prefieren las siguientes condiciones: Pd sobre carbono, metanol a 25ºC y 50 psi de presión de gas hidrógeno.
El compuesto de la fórmula XXII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XIV por reacción con una base o ácido y un nitrito de alquilo. Los nitritos adecuados incluyen nitrito de n-butilo, t-butilo o iso-amilo, preferentemente nitrito de n-butilo. Las bases adecuadas incluyen etóxido de sodio, metóxido de sodio o t-butóxido de potasio, preferentemente etóxido de sodio. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyen alcoholes (como metanol, etanol, propanol o butanol) o DMSO, preferentemente etanol. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente-10ºC a aproximadamente 5ºC preferentemente 0ºC, duran-
te un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferentemente aproximadamente 24 horas.
El compuesto de la fórmula XIV se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXIH por reacción con un reactivo de Grignard de la fórmula (R^{3})_{s}-fenil-CH_{2}-M, en la que M es cloruro de magnesio o bromuro de magnesio. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada son éteres (como éter dimetílico THF, DME o dioxano), preferentemente THF. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente), durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferentemente aproximadamente 6 horas.
Los compuestos de la fórmula XXIII se pueden elaborar de acuerdo con los métodos del Esquema 6.
El Esquema 5 se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula I, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het es un grupo de la fórmula (e). Haciendo referencia al Esquema 5, un compuesto de la fórmula I se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula XXIV por reacción con una hidroxilamina (preferentemente una de sus sales, como la sal de hidrocloruro) y una base. Las bases adecuadas incluyen piridina o una trialquilamina, preferentemente piridina. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o piridina, preferentemente piridina. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferentemente a aproximadamente 60ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferentemente aproximadamente 20 horas.
El compuesto de fórmula XXIV se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXV por reacción con un éster de la fórmula (R^{3})_{s}-fenil-CO-_{2}P^{1}, en la que P^{1} es metilo o etilo, en presencia de una base y un disolvente. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, diisopropilamida de litio o alcóxidos de sodio, preferentemente etóxido de sodio. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol o tetrahidrofurano, preferentemente etanol.
La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 23ºC a aproximadamente 65ºC, preferentemente a aproximadamente 50ºC, durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas, preferentemente aproximadamente 20 horas.
El compuesto de fórmula XXV se puede elaborar por métodos conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica y del Esquema 7, a partir de los compuestos de fórmula XXXI por reacción con un reactivo de halogenación, seguida de reacción con un nitrilo de acuerdo con los métodos conocidos por las personas con experiencia ordinaria en la técnica.
El Esquema 6 se refiere a la preparación de los compuestos de las fórmulas XVII y XXIII que son intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula I en los Esquemas 3 y 4, respectivamente. Haciendo referencia al Esquema 6, un compuesto de la fórmula XVII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XXIII por reacción con un agente reductor, tal como hidruro de diisobutilaluminio (DiBAI) en tolueno, en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF). La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y temperatura ambiente durante un período de aproximadamente una a aproximadamente cinco horas.
El compuesto de fórmula XXIII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XXVI por reacción con un agente de activación adecuado y un compuesto de la fórmula,
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y una base. Los agentes de activación adecuados incluyen cloruro de tionilo, EDCl y DCC, preferentemente cloruro de oxalilo. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, base de Hunig o DBU, preferentemente trietilamina. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyen cloruro de metileno, dimetilformamida, THF o DMF, y sus mezclas, preferentemente cloruro de metileno. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un período de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 48 horas, preferentemente aproximadamente 12 horas.
El compuesto de fórmula XXVI se prepara a partir de un compuesto de fórmula XXVIII por la reacción con nitrito de sodio bajo condiciones ácidas. Los ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferentemente aproximadamente 22ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferentemente aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula XXVIII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXIX por reacción con un agente reductor. Los agentes reductores se conocen en la técnica. Por ejemplo, la reducción del doble enlace se puede efectuar con gas hidrógeno (H_{2}), usando catalizadores tales como paladio sobre carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaSO_{4}), platino sobre carbono (Pt/C) o cloruro de tris(trifenilfosfina) rodio (catalizador de Wilkinson), en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atmósferas y una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 60ºC, tal como se describe en Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rilander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979). Se prefieren las siguientes condiciones: Pd sobre carbono, metanol a 25ºC y 50 psi de presión de gas
hidrógeno.
El compuesto de fórmula XXIX se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXX por reacción con una amina de la fórmula R^{2}NH_{2}. Los disolventes adecuados incluyen un exceso del reaccionante de amina (pura), glyme y tolueno, preferentemente puro. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 120ºC, preferentemente 100ºC, durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, preferentemente aproximadamente 30 minutos.
El compuesto de la fórmula XXX se comercializa o se puede preparar por métodos conocidos por aquellos experimentados en la técnica.
El Esquema 7 se refiere a una preparación alternativa de los compuestos de la fórmula XVII que son intermedios útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I en el Esquema 3. Haciendo referencia al Esquema 7, un compuesto de la fórmula XVII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XXXI por reacción con un reactivo de oxidación tal como N-óxido de N-metilmorfolina/TPAP, reactivo Dess-Martin, PCC o cloruro de oxalilo-DMSO, preferentemente cloruro de oxalilo-DMSO. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyen cloruro de metileno, cloroformo, THF o diclorometano. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 22ºC durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferentemente aproximadamente 1 hora.
El compuesto de la fórmula XXXI se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXXII por reacción con un reactivo reductor. Los activos reductores incluyen borohidruro de litio, borohidruro de sodio (NaBH_{4}), cianoborohidruro de sodio (NaCNBH_{3}), hidruro de aluminio y litio (LiAlH_{4}) y borano en THF (BH_{3}THF). Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, THF, éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 70ºC, preferentemente 65ºC, durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, preferentemente aproximadamente 30 minutos.
El compuesto de fórmula XXXII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XXXIII por reacción con un reactivo de alquilación de la fórmula R^{2}L' en la que L' es halo u otro grupo saliente como mesilo, en presencia de una base y un disolvente. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio y carbonato de cesio. Los disolventes adecuados incluyen dimetilsulfóxido, NN-dimetilformamida. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente aproximadamente 22ºC, durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas, preferentemente aproximadamente 1 hora.
Los compuestos de la fórmula XXXIII se comercializan o se pueden elaborar por métodos conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica.
El Esquema 8 se refiere a una preparación alternativa de los compuestos de fórmula XXVI, en la que R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido; que son intermedios en el Esquema 6, útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I, en la que R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido. Haciendo referencia al Esquema 8, un compuesto de la fórmula XXVI se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XXVIII por reacción con nitrito de sodio bajo condiciones ácidas. Los ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferentemente aproximadamente 22ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferentemente aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula XXVIII, en la que R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXI por alquilación reductiva con un compuesto de la fórmula R^{1}(C=O)R^{1}, en la que cada R^{1} se selecciona independientemente. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica comprenderá que R^{1}(C=O)R^{1} es el precursor para R^{2} que se forma por reducción en presencia de un agente de reducción y un disolvente. Los agentes de reducción adecuados incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio, preferentemente triacetoxiborohidruro. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético, THF, DMF y dimetilsulfóxido, preferentemente una mezcla de ácido acético, THF y DMF. La reacción anteriormente mencionada se lleva cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente aproximadamente 22ºC, durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas, preferentemente aproximadamente 1 hora.
El compuesto de fórmula XXXI se comercializa o se puede elaborar por métodos conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I que son básicos por naturaleza son capaces de formar una gran variedad de sales diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Si bien dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es conveniente en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y luego simplemente convertir esta última al compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la base libre a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos base de la presente invención se pueden preparar fácilmente tratando el compuesto de base con una cantidad sustancialmente equivalente del mineral o ácido orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base de la presente invención son aquellas que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aquellos compuestos de la fórmula I que son también ácidos por naturaleza, p. ej., en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} incluye un resto COOH o tetrazol, son capaces de formar sales de base con distintos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metal alcalino o metal alcalino térreo y particularmente las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de la presente invención son aquellas que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en la presente. Estas sales de base no tóxicas incluyen aquellas derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una disolución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y luego evaporando la disolución resultante hasta secar, preferentemente a presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando disoluciones alcanoicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado entre sí, y luego evaporando la disolución resultante hasta secar en el mismo modo que antes. En cualquier caso, se emplean preferentemente cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar la completitud de la reacción y los máximos rendimientos de los productos.
La actividad de los compuestos de la invención para los distintos trastornos previamente descritos se puede determinar de acuerdo con uno o más de los siguientes ensayos. Todos los compuestos de la invención que fueron probados tuvieron un IC_{50} inferior a 10 \muM en los ensayos in vitro de TNF\alpha y MAPKAP o un ED_{50} inferior a 50 mg/kg en el ensayo de TNF\alpha in vivo.
Los compuestos de la presente invención también poseen una actividad diferencial (es decir, son selectivos) para una o más p38 cinasas (es decir, \alpha, \beta, \chi y \delta). Ciertos compuestos son selectivos para p38\alpha en comparación con p38\beta, \chi y \delta, otros compuestos son selectivos para p38\beta en comparación con p38\alpha, \chi y \delta, otros compuestos son selectivos para p38 \alpha y \beta en comparación con p38 \chi y \delta. La selectividad se mide en ensayos estándar como una relación de inhibición IC_{50} en cada ensayo.
Inhibición de la producción de TNF-\alpha por monocitos tratados con LPS humano
Se aíslan células mononucleares de sangre heparinizada (1,5 ml de 1000 unidades/ml de heparina para inyección, Elkins-Sinn, Inc. añadidos a cada muestra de 50 ml) usando Accuspin System-Histopaque-1077 tubes® (Sigma A- 7054). Se añaden treinta y cinco mililitros de sangre completa a cada tubo y los tubos se centrifugan a 2100 rpm durante 20 minutos en un centrifugador Beckman GS-6KR sin freno a temperatura ambiente. Se eliminan las células mononucleares que se recogen en la interfaz, se diluye con medio libre de suero de macrófago (Gibco-BRL) (Medio) para lograr un volumen final de 50 ml, y se recoge por centrifugación durante 10 minutos. El sobrenadante se desecha y el sedimento celular se lava 2 veces con 50 ml de Medio. Se toma una muestra de las células suspendidas antes del segundo lavado para el recuento. En base a este recuento, las células lavadas se diluyen con el Medio que contiene 1% FBS hasta una concentración final de 2,7 X 10^{6} células/ml, y 75 \mul de la suspensión celular se añaden a cada pocillo de una placa de 96 pocillos.
Preparación del compuesto
Los compuestos se prueban rutinariamente en concentraciones finales entre 2 \muM y 0,016 \muM, pero se pueden probar en otras concentraciones, dependiendo de la actividad. Los agentes de prueba se diluyen con DMSO hasta una concentración final de 2 mM. A partir de esta disolución madre, los compuestos se diluyen primero 1:25 (5 \mul de disolución madre 2 mM + 120 \mul de Medio que contiene 400 ng/ml de LPS y 1% de FBS, luego 40 \mul de esta disolución se diluye con 360 \mul de Medio con LPS. Se realizan diluciones en serie (1/5) transfiriendo 20 \mul de esta disolución a 80 \mul de Medio que contiene tanto LPS como 0,4% de DMSO, lo que produce disoluciones que contienen 8 \muM, 1,6 \muM, 0,32 \muM y 0,064 \muM del agente de prueba.
Ensayo
El ensayo se inicia añadiendo 25 \mul de los compuestos diluidos a la suspensión de células mononucleares e incubando las células a 37ºC y 5% de CO_{2} durante 4 horas.
Las placas de 96 pocillos luego se centrifugan durante 10 minutos a 2000 rpm y a 4ºC en una máquina centrífuga Beckman GS-6KR para eliminar las células y los residuos celulares. Se elimina una alícuota de 90 \mul de cada sobrenadante y se transfiere a una placa de 96 pocillos de fondo redondo, y esta placa se centrifuga una segunda vez para asegurar que se hayan separado todos los residuos. Se eliminan 80 \mul del sobrenadante y se transfieren a una nueva placa de fondo redondo.
Se analizan los sobrenadantes para detectar el contenido de TNF-\alpha, usando ELISA de R&D. Se añaden 25 \mul de cada muestra a un pocillo ELISA que contiene 25 \mul del diluyente del ensayo RD1F y 75 \mul del diluyente del ensayo RD5. Se lleva a cabo el ensayo siguiendo las instrucciones del estuche, excepto que se utilizan 100 \mul de disoluciones de conjugado y sustrato.
Interpretación
La cantidad de inmunorreactividad de TNF-\alpha en las muestras se calcula de la siguiente manera:
% Control = (X-B)/(TOT-B) X 100
en el que X = OD_{450} nm del pocillo con el compuesto de prueba
B = OD_{450} de los pocillos con el blanco reactivo del ELISA
Total = OD_{450} de células que se trataron con 0,1% DMSO únicamente.
Ensayo de MAPKAP cinasa-2 Preparación de monocitos
Se extraen células mononucleares de sangre humana heparinizada, tal como ya se detalló. Las células lavadas se siembran en grupos de placas de 6 pocillos a una densidad de 1x10^{7} células/pocillo (en 2 ml de Medio). Las placas se incuban a 37ºC en un entorno de 5% de CO_{2} durante 2 horas para permitir la adhesión de los monocitos, después de lo cual, los sobrenadantes que contienen células no adherentes se eliminan por aspiración, y se añaden 2 ml de medio nuevo a cada pocillo. Las placas se incuban durante toda la noche a 37ºC en un entorno de 5% de CO_{2}.
Activación celular
Se eliminan los medios por aspiración. Las células adheridas se enjuagan dos veces con Medio nuevo, luego se añaden a cada pocillo 2 ml de medio D-MEM que contiene 10% de FBS activado por calor. Los compuestos de prueba se preparan como disoluciones madre 30 mM en DMSO y se diluyen hasta 1250, 250, 50, 10, 2 y 0,4 \muM en D-MEM que contiene 1% de DMSO y 10% de FBS. A los pocillos individuales de los cultivos de monocitos, se les añaden 20 \mul de estas diluciones del agente de prueba, lo que produce concentraciones finales del agente de prueba de 12,5, 2,5, 0,5, 0,1, 0,02 y 0,004 \muM. Después de un período de incubación de 10, se añaden 20 \mul de una disolución de 10 \mug/ml de LPS a cada pocillo, y las placas se incuban a 37ºC durante 30 min. Posteriormente se eliminan los medios por aspiración, los monocitos adheridos se enjuagan dos veces con disolución salina tamponada con fosfato, luego se añade 1 ml de disolución salina tamponada con fosfato que contiene 1% Triton X-100 (Tampón de Lisis; que también contiene 1 comprimido de Complete^{TM} [Boehringer #1697498] por 10 ml de tampón) a cada pocillo. Las placas se incuban en hielo durante 10 minutos, después de lo cual los lisados se recogen y transfieren a tubos de centrifugación. Después de recoger todas las muestras, éstas se clarifican por centrifugación (45.000 rpm durante 20 min) y se recuperan los sobrenadantes.
Inmunoprecipitación de MAPKAP cinasa-2
Se añaden 5 \mul de antisuero de anti-MAPKAP cinasa-2 (Upstate Biotechnology #06-534) a un tubo de microcentrifugación (1 tubo para cada uno de los lisados celulares anteriormente descritos) que contiene 1 ml de una suspensión al 5% de Proteína G - Sefarosa (Sigma #P3296) en PBS. Estas mezclas se incuban durante 1 hora a 4ºC (con balanceo) después de lo cual las perlas, que contienen IgG ligada, se recuperan por centrifugación y se lavan dos veces con 1 ml de Tris5 0 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, ortovanadato 0,5 mM, 0,1% 2-mercaptoetanol, 1% Triton X-100, pirofosfato de sodio 5 mM, \beta-glicerofosfato de sodio 10 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM, 1 \mug/ml leupeptina, 1 \mug/ml pepstatina y fluoruro de sodio 50 mM (Tampón A) por centrifugación repetida. Un extracto celular de monocito individual (preparado anteriormente) se transfiere luego a cada tubo que contiene un sedimento de Proteína G-Sefarosa recubierta con IgG, y estas mezclas se incuban durante 2 horas a 4ºC (con balanceo). Posteriormente se recogen las perlas por centrifugación, y los sedimentos de perlas resultantes se lavan una vez con 0,5 ml de Tampón A que contiene NaCl 0,5 M, una vez con 0,5 ml de Tampón A y una vez con 0,1 ml de un tampón compuesto por MOPS 20 mM, pH 7,2, \beta-glicerofosfato de sodio 25 mM, EGTA 5 mM, ortovanadato 1 mM y ditiotreitol 1 mM (Tampón B).
Evaluación de la actividad de MAPKAP cinasa-2
Se prepara una mezcla de reacción madre de cinasa de la siguiente manera: 2,2 \mul de 10 mCl/ml \gamma[^{32}P]ATP, 88 \mul de 1,3 \mug/ml disolución de péptido de sustrato de MAPKAP cinasa-2 (Upstate Biotechnology #12-240), 11 \mul de ATP 10 mM, 8,8 \mul de MgCl_{2}1 M y 770 \mul de Tampón B. A cada sedimento de Proteína G - complejo inmunológico, se le añaden 40 \mul de la mezcla de reacción de cinasa, y los tubos se incuban durante 30 minutos a 30ºC. Los tubos luego se clarifican por centrifugación y se mancha un disco de papel de filtro P81 (Whatman #3698-023) con 25 \mul de cada sobrenadante. Después de que todo el fluido se absorbe en el filtro, cada disco se dispone en una placa individual de un grupo de placas de 6 pocillos y los filtros se lavan en secuencias con 2 ml de ácido fosfórico al 0,75% (3 lavados/15 min cada uno) y una vez con acetona (10 min). Los filtros se secan luego al aire y se transfieren a viales de centelleo líquido que contienen 5 ml de fluido de centelleo. La radioactividad se determina en un contador de centelleos líquidos. La cantidad de radioactividad ligada al filtro en cada concentración de agente de prueba se expresa como un porcentaje de aquella observada a partir de las células estimuladas con LPS en ausencia de un agente de prueba.
Inhibición de TNF-\alpha in vivo
Se pesaron ratas y se les administró vehículo (0,5% metilcelulosa, Sigma) o fármaco. Una hora después, a los animales se les inyectó LPS i.p. (50 ug/rata, Sigma L-4130). Al cabo de noventa minutos, se sacrificó a los animales por asfixia con CO_{2} y se los sangró por punción cardíaca. Se extrajo sangre en tubos Vaccutainer y se centrifugó durante 20 minutos a 3000 rpm. Se ensayó el suero para detectar los niveles de TNF\alpha, usando un ELISA (R&D Systems).
Las composiciones de la presente invención se pueden formular en un modo convencional, usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica o rectal, o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados por métodos convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (p. ej., almidón de maíz pre-gelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (p. ej., almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir por métodos conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma, por ejemplo, de disoluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por métodos convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o acacia); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (p. ej., metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados en un modo convencional.
Los compuestos de fórmula I también se pueden formular para administración lenta de acuerdo con métodos conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Los ejemplos de dichas formulaciones se pueden hallar en las patentes estadounidenses 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397, que se incorporan a la presente por referencia en su totalidad.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular por administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas convencionales de cateterización o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p. ej., en ampollas o en envases para dosis múltiples, con el agregado de un conservante. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej., agua libre de pirógeno, antes del uso.
Los compuestos activos de la invención pueden además formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p. ej., que contiene bases de supositorios convencionales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención convenientemente se administran en la forma de una disolución o suspensión desde un envase con bomba de pulverización que el paciente oprime o bombea, o como una presentación en aerosol desde un envase presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad dosificada. El envase presurizado o nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (fabricados, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular con una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal para un humano adulto promedio, en el tratamiento de las afecciones a las que se hizo referencia anteriormente (inflamación) es 0,1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que podrían administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones a las que se hizo referencia anteriormente en un humano adulto promedio preferentemente se disponen de modo tal que cada dosificación o "bocanada" de aerosol contenga 20 \mug a 1000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 \mug a 10 mg. La administración puede tener lugar varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones combinadas en aerosol para el tratamiento de las afecciones ya mencionadas (p. ej., síndrome disneico agudo del adulto) en el humano adulto promedio se disponen preferentemente de modo tal que cada dosificación o "bocanada" de aerosol contenga entre aproximadamente 1 \mug y 1000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 \mug a 10 mg. La administración puede tener lugar varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones ya mencionadas (p. ej., síndrome disneico agudo del adulto) en el humano adulto promedio se disponen preferentemente de modo tal que cada dosificación o "bocanada" de aerosol contenga entre aproximadamente 20 \mug y 1000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 \mug a 10 mg del inhibidor de p38 cinasa. La administración puede tener lugar varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas y métodos para tratar o prevenir, que comprenden administrar profármacos de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I que tienen grupos ácidos amino, amido, hidroxi o carboxílico libre se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen los compuestos en los que un residuo de aminoácido o una cadena de polipéptidos de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos está covalentemente unido a través de enlaces peptídicos a amino libre, grupos hidroxi o ácido carboxílico de los compuestos de fórmula I. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalin, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteina, homoserina, omitina y metionina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que los carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están covalentemente unidos a los sustituyentes mencionados de la fórmula I a través de una cadena lateral del profármaco de carbonilcarbono.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se informan en partes por millón (d) y hace referencia a la señal de bloqueo de deuterio de la muestra de disolvente (deuteriocloroformo, a menos que se indique lo contrario). Los datos espectrales de masas se obtuvieron usando un Espectrómetro de Masas ZMD APCI equipado con un cromatógrafo líquido de alta resolución en gradiente Gilson. Los siguientes disolventes y gradientes se utilizaron para el análisis. Disolvente A; 98% agua/2% acetonitrilo/0,01% ácido fórmico y disolvente B; acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0,005%. Típicamente, se llevó a cabo un gradiente durante un período de aproximadamente 4 minutos, comenzando en 95% disolvente A y finalizando con 100% disolvente B. El espectro de masas del componente de elución principal se obtuvo luego en modo iónico positivo o negativo, explorando un intervalo de peso molecular de 165 AMU a 1100 AMU. Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente usando línea sódica D (589 nm). Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. THF significa tetrahidrofurano. DMF significa N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a una cromatografía en columna realizada usando 32-63 mm de gel de sílice y ejecutada bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía rápida). Temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo a una atmósfera de nitrógeno para conveniencia y maximización de rendimientos. Concentración a presión reducida significa que se utilizó un evaporador giratorio.
La persona con experiencia ordinaria en la técnica apreciará que en algunos casos se pueden requerir grupos protectores durante la preparación. Después de elaborar la molécula diana, el grupo protector se puede eliminar por métodos conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, tal como se describe en Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (2ª Ed, John Wiley & Sons 1991).
Ejemplo 1 6-[5-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol
29
A una disolución agitada de 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído (150 mg), en 15 ml de THF se le añadió 0,16 ml de hidróxido de amonio concentrado. El matraz se selló con una tapa de plástico y se agitó durante toda la noche. Se añadió piperazina (75 mg), seguida de 4-fluoro-3-metilfenil-tolilsulfonometilisocianuro (312 mg), y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró y purificó por cromatografía rápida (eluyendo con 4:1 acetato de etilo/hexanos para producir 130 mg del compuesto del título. ESPECTRO DE MASAS 336 M+1.
Ejemplo 2 6-[4-(4-Fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol
30
Se agitó durante toda la noche una disolución de 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído (60 mg), carbonato de potasio (49 mg) y 4-fluorofenil-tolilsulfonometilisocianuro (101 mg) en 7,5 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se concentró hasta un volumen de 1 ml y se calentó a 75ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con 2:3 acetato de etilo/hexanos) para producir 80 mg de 6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol; ESPECTRO DE MASAS 323 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon en un modo análogo a los métodos descritos en los Ejemplos 1 ó 2.
Ejemplo 3 6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol
31
ESPECTRO DE MASAS 322 (M+1).
Ejemplo 4 6-[4-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol
32
ESPECTRO DE MASAS 337 (M+1).
Ejemplo 5 6[5-(4-Fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-metil-1H-benzotriazol
33
ESPECTRO DE MASAS 294 (M+1).
Ejemplo 6 1-Metil-6-(5-M-tolil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol
34
ESPECTRO DE MASAS 290 (M+1)
Ejemplo 7 1-Metil-6-(5-fenil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol
35
ESPECTRO DE MASAS 276 (M+1).
Ejemplo 8 6-[4-(4-Fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol
36
ESPECTRO DE MASAS 323 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 1-Isopropil-6-(5-fenil-3H-imdazol-4-il)-1H-benzotriazol
37
ESPECTRO DE MASAS 304 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 1-Isopropil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-1H-benzotriazol
38
ESPECTRO DE MASAS 305 (M+1).
Ejemplo 11 6-[5-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-metil-1H-benzotriazol
39
ESPECTRO DE MASAS 308 (M+1).
Ejemplo 12 1-Etil-6-(4-M-tolil-oxazol-5-il)-1H-benzotriazol
40
ESPECTRO DE MASAS 305(M+1).
Ejemplo 13 1-Etil-6-(5-M-tolil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol
41
ESPECTRO DE MASAS 304 (M+1).
Ejemplo 14 1-Etil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1H-benzotriazol
42
ESPECTRO DE MASAS 309 (M+1).
Ejemplo 15 1-Etil-6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1H-benzotriazol
43
ESPECTRO DE MASAS 308 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 6-[3-Bencil-5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-isopropil-1H- benzotriazol
44
ESPECTRO DE MASAS 426 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Sal de monocitrato de 6-[5-(4-fluoro-fenil)-3s-pirrolidin-3-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol
45
ESPECTRO DE MASAS 391 (M+1).
Ejemplo 18 6[5-(4-Fluoro-fenil)-3R-pirrolidin-3-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol
46
ESPECTRO DE MASAS 391 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 6-[5-(4-Fluoro-fenil)-2-piridin-3-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol
47 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa (A)
2-(4-Fluoro-fenil)-1-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-etanona
A una mezcla agitada, fría (-10ºC) de 519 mg de metoxi-metil-amida del ácido 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico en 2 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 17 ml de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (0,25 M en éter dietílico). La suspensión resultante se agitó durante 1 hora antes de que la mezcla se concentrara hasta secarse. El residuo se absorbió en 20 ml de tetrahidrofurano y se añadieron 6 ml más de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (0,25 M en éter dietílico). La disolución resultante se agitó durante 15 minutos antes de diluirse con agua, y el pH de la mezcla se ajustó hasta 7, usando ácido clorhídrico 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x), y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se filtraron, y el filtrado se concentró para producir aproximadamente 1 g de aceite amarillo. Este aceite se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con 3:1 hexanos/acetato de etilo) para producir 467 mg de 2-(4-fluoro-fenil)-1-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-etanona como un aceite claro.
48 
\newpage
Etapa (B)
2-Bromo-2-(4-fluoro-fenil)-1-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-etanona
A una disolución de 191 mg de 2-(4-fluoro-fenil)-1-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-etanona en 2 ml de ácido acético se le añadió 0,64 ml de bromo (1 M en ácido acético). La mezcla se calentó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 22ºC y se concentró hasta secarse. El residuo se absorbió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y salmuera; la capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se filtró, y el filtrado se concentró para producir 222 mg de 2-bromo-2-(4-fluoro-fenil)-1-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-etanona como un aceite amarillo liviano. Este material se utilizó sin purificación adicional.
Etapa (C)
6-[5-(4-Fluoro-fenil)-2-piridin-3-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H- benzotriazol
A una disolución de 29 mg de 2-bromo-2-(4-fluoro-fenil)-1-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-etanona, en 0,38 ml de N,N-dimetilformamida, se le añadieron 75 mg de carbonato de cesio y 24 mg de hidrocloruro de 3-amidinopiridina. La mezcla se calentó a 50ºC durante 30 min. La mezcla anaranjada-marrón se enfrió hasta 22ºC, se transfirió a un embudo separador con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se filtraron, y el filtrado se concentro hasta producir un aceite anaranjado. Este aceite se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con acetato de etilo) para proveer 12 mg de 6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-piridin-3-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H- benzotriazol como un sólido blanco. LCMS m/z 399 (M+1).
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con métodos análogos a aquellos del Ejemplo 19.
Ejemplo 20 1-metil-6-(2-pirazin-2-il-5-M-tolil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol
49
ESPECTRO DE MASAS 368 (M+1).
Ejemplo 21 N-[5-(3-metil-3H-benzotriazol-5-il)-4-M-tolil-1H-imidazol-2-il]-acetamida
50
ESPECTRO DE MASAS 347 (M+1).
Ejemplo 22 1-metil-6-(2-piridin-3-il-5-M-tolil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol
51
ESPECTRO DE MASAS 367(M+1).
Ejemplo 23 1-isopropil-6-(2-piridin-3-il-5-M-tolil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol
52
ESPECTRO DE MASAS 395 (M+1).
Ejemplo 24 6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-pirazin-2-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H- benzotriazol
53
ESPECTRO DE MASAS 400 (M+1).
Preparación 1
1-Metil-1H-benzotriazol-5-carbaldehído Éster metílico del ácido 3-metil-3H-benzotriazol-5-carboxílico
A una disolución agitada, fría (0ºC) de éster metílico del ácido 1,2,3-benzotriazol-5-carboxílico (2,51 g), en dimetilformamida, se le añadió hidruro de sodio al 60% (370 mg) en porciones. Después de 20 minutos, se añadió yoduro de metilo (0,87 ml). La reacción se enfrió rápidamente por la adición de agua después de 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo; los extractos se lavaron con agua y salmuera, y se secaron (sulfato de sodio). La filtración y concentración del filtrado proporcionó un residuo del que se cristalizaron 716 mg de éster metílico del ácido 1-metil-1H-benzotriazol-5-carboxílico (acetato de etilo caliente). El licor principal se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con 3:2 hexanos/acetato de etilo) para producir 890 mg de éster metílico del ácido 2-metil-2H-benzotriazol-5-carboxílico y 490 mg de éster metílico del ácido 3-metil-3H-benzotriazol-5-carboxílico. Las asignaciones estructurales se realizaron en base a la RMN de protones y experimentos nOe.
1-Metil-1H-benzotriazol-5-carbaldehído
Se llevó separadamente éster metílico del ácido 3-metil-3H-benzotriazol-5-carboxílico a los aldehídos correspondientes por reducción con hidruro de aluminio y litio (1 equivalente) en dimetoxietano anhidro. Los alcoholes resultantes se oxidaron usando radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (1 equivalente), cloruro de tetrabutilamonio (1 equivalente) y N-clorosuccinimida (1,3 equivalente) en cloruro de metileno y a pH 8,6 en tampón de bicarbonato sódico/carbonato de potasio para producir 3-metil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído.
Preparación 2
3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído Ácido 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico
A una mezcla agitada de ácido 3,4-diaminobenzoico (15,2 g), en 200 ml de tetrahidrofurano, 30 ml de dimetil formamida, 7,3 ml de acetona y 5,7 ml de ácido acético se le añadieron 31,8 g de triacetoxiborohidruro de sodio en porciones. Después de 3 horas, la mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró hasta secarse. La cristalización del residuo con acetato de etilo/hexanos produjo 11 gramos de ácido 4-amino-3-isopropilamino-benzoico.
A una mezcla agitada, fría (0ºC) de ácido 4-amino-3-isopropilamino-benzoico (11 g), en 120 ml de ácido clorhídrico 6 N, se le añadió gota a gota una disolución de 5,9 g de nitrito de sodio en 40 ml de agua. Después de 2 horas, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron para proveer 9 gramos de ácido 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico.
Metoxi-metil-amida del ácido 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico
A una mezcla agitada de ácido 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico (9 g), en 150 ml de cloruro de metileno y 0,15 ml de DMF, se le añadieron 5,0 ml de cloruro de oxalilo. La disolución se agitó durante toda la noche antes de que se le añadieran 27 ml de N,N-diisopropilamina y 5,6 g de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina. La mezcla se agitó durante 3 días antes de lavarse con una disolución de dihidrogenfosfato de sodio, bicarbonato acuoso, ácido clorhídrico diluido y salmuera. Se secó (sulfato de sodio) y filtró, y el filtrado se concentró hasta un aceite oscuro. Este aceite se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con 3:2 acetato de etilo/hexanos) para producir 10,4 g de metoxi-metil-amida del ácido 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico como aceite marrón.
3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído
A una disolución agitada, fría (-78ºC) de metoxi-metil-amida del ácido 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico (4,26 g), en 20 ml de tolueno, se le añadieron gota a gota 17,2 ml de DIBAL en tolueno (1 M). La mezcla se agitó durante 1 hora a -78ºC antes de calentar hasta 0ºC. La reacción se enfrió rápidamente con ácido clorhídrico 1 N acuoso, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se filtraron, y el filtrado se concentró para proveer un aceite amarillo. Este aceite se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con 2:1 hexanos/acetato de etilo) para producir 2,24 g de 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído como un aceite amarillo que se cristalizó tras reposo; MS 190 M+1.
Preparación 3
3-Etil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído 3-Cloro-4-nitro-benzonitrilo
Se añadió lentamente nitrito de sodio (6,78 g en agua (40 ml) a 0ºC) a una disolución de 4-amino-3-cloro-benzonitrilo (10,5 g) en agua (30 ml) y ácido clorhídricoconcentrado (30 ml), también a 0ºC. Al cabo de 10 minutos, la disolución se vertió en una suspensión de óxido cuproso (3,48 g) y nitrito de sodio (31,69 g) en agua (100 ml) a 0ºC. La mezcla entrante se agitó a 0ºC durante 1 hora, luego a 23ºC durante 1 hora. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró para proporcionar 3-cloro-4-nitro-benzonitrilo (11,31 g).
3-Etilamino-4-nitro-benzonitrilo
Se burbujeó monoetilamina a través de una disolución de 3-cloro-4-nitro-benzonitrilo (0,49 g) en tetrahidrofurano (1 ml). El vial de reacción se selló y se permitió reposar durante 18 horas a 23ºC. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice, usando 5% acetato de etilo en hexanos como eluyente, produjo 3-etilamino-4-nitro-benzonitrilo (0,3 g).
4-Amino-3-etilamino-benzonitrilo
Se diluyó 3-etilamino-4-nitro-benzonitrilo (0,3 g) con etanol (5 ml) y se trató con paladio al 10% sobre carbono (Pd/C) (0,070 g). La mezcla se agitó luego en un agitador de hidrogenación bajo una atmósfera de hidrógeno (40 psi) durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice, usando 20% acetato de etilo en hexanos como eluyente, produjo 4-amino-3-etilamino-benzonitrilo (0,08 g).
3-Etil-3H-benzotriazol-5-carbonitrilo
Se preparó 3-etil-3H-benzotriazol-5-carbonitrilo usando los procedimientos previamente descritos para la síntesis de éster etílico del ácido 3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico.
Ácido 3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico
Se diluyó 3-etil-3H-benzotriazol-5-carbonitrilo (0,065 g) con hidróxido de litio (2 M en agua), luego se calentó hasta 100ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió luego hasta 23ºC, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró para proveer ácido 3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico (0,059 g).
Éster metílico del ácido 3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico
Se diluyó ácido 3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico (0,15 g) con metanol y se trató con HCl (gas). La reacción se calentó luego hasta 65ºC durante 18 horas. Se permitió enfriar la mezcla hasta 23ºC y se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró para producir éster metílico del ácido 3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico (0,143 g).
(3-Etil-3H-benzotriazol-5-il)-metanol
Se diluyó éster metílico del ácido 3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico (0,143 g) con tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (0,06 ml). Se añadió borohidruro de litio (0,023 g) y la disolución se dejó reposar a 23ºC durante 30 minutos. La reacción se vertió luego a cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró para producir (3-Etil-3H-benzotriazol-5-il)-metanol (0,13 g).
3-Etil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído
Se preparó 3-etil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído a partir de (3-Etil-3H-benzotriazol-5-il)-metanol por oxidación a Swern.

Claims (16)

1. Un compuesto de la fórmula
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o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable,
en la que Het es un heteroarilo de 5-miembros opcionalmente sustituido, que tomado junto con (R^{3}-)_{s} fenilo se selecciona entre el grupo que consiste en
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R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclo (C_{1}-C_{10}); en el que cada uno de los mencionados sustituyentes de alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclo (C_{1}-C_{10})puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{2}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{10}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]- ,alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O- y (fenil-)_{2}N-(C=O)-O-; en los que dos sustituyentes de R^{2} adyacentes en dichos cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o (C_{1}-C_{10}) pueden estar tomados junto con el átomo de carbono o heteroátomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; en el que dichos restos que contienen una alternativa fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) y perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6});
cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C-O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(CO)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-; en los que dos sustituyentes adyacentes de R^{3} pueden opcionalmente estar tomados juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a seis miembros;
s es un entero entre cero y cinco;
R^{4} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo y R^{9}-B-
(CH_{2})_{n}-;
n es un entero entre cero y seis;
cada B es independientemente un enlace, -(CHR^{10})-, -O-, -S- -(SO_{2})-, -(C=O)-, -O(C=O)-, -(C=O)-O-, -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, -SO_{2}-(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-, -(O)-(C=O)-(NR^{10})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-;
R^{5} y R^{7} se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, R^{14}-(CR^{15}H)_{P}-, fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-(SO_{2})-, fenil-(SO_{2})-, H_{2}N-(SO_{2})-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(SO_{2})-, [alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(SO_{2})-, fenil-NH-(SO_{2})-, (fenil-)_{2}N-(SO_{2})-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(CO)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, en los que cada una de las alternativas de R^{5} y R^{7} anteriormente mencionadas fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{18}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1-}C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}- C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[alquil (C_{1}-C_{6})-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de las alternativas de restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoro alcoxi (C_{1}-C_{6});
p es un entero entre uno y seis;
R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CF_{3}, -C\equivN, R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-, fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); en los que cada uno de los sustituyentes de R^{9} anteriormente mencionados fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; en los que dos restos adyacentes en dichos sustituyentes de R^{9} fenilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{1o}) pueden estar tomados junto con el carbono o heteroátomo al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de cinco a seis miembros;
m es un entero entre uno y seis;
R^{10} es hidrógeno, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}- o alquil (C_{1}-C_{6});
R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
cada R^{12} se selecciona independientemente entre el grupo queconsiste en hidrógeno, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-,
HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [(alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-;
R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), fenil-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, fenil-NH-SO_{2}-, [alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-SO_{2}-, (fenil-)_{2}
N-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C-O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil (C_{1-}C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de las alternativas de R^{14} anteriormente mencionadas fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar opcional e independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2-}C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1-}C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1-}C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1-}C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1-}C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1-}C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- yheteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de dichas alternativas de restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoro alcoxi (C_{1}-C_{6});
cada R^{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquilo (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquilo (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-;
cada R^{16} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en los que dicho heterociclo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) y [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino;
o R^{4} y R^{6}, o R^{4} y R^{7}, o R^{5} y R^{6} pueden estar tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo opcionalmente sustituido aromático, saturado o insaturado de cinco a diez miembros que contiene dos a tres heteroátomos independientemente seleccionados entre NH, N, O, S, SO o SO_{2}; en los que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-S-, fenil-(S=O)-, fenil-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-SO_{2}-, fenil-NH-SO_{2}-, (fenil)_{2}-N-SO_{2}-, fenil-[N(C_{1}-C_{6})alquil]-SO_{2}-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2} amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-,
fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-,
cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heteroaril (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heteroaril (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heterociclo (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heterociclo (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [cicloalquil (C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [cicloalquil (C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-O-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-O-, fenil-NH-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-O-; o su sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterociclo (C_{1}-C_{10}).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), -CN, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-(C=O)- opcionalmente sustituido, fenil-(C=O)-O- opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, fenil-NH-(C=O)- opcionalmente sustituido, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)- opcionalmente sustituido, fenil-(C=O)-NH-opcionalmente sustituido y fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]- opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula
58 
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\newpage
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula
61
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula
62
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4} es hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}).
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que s es un entero entre cero y cuatro, y cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}) y perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}).
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
6-[5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-Fluoro-fenil)-oxazol-5-il-1-isopropil-1H-benzotriazol;
1-Isopropil-6-(5-fenil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol;
1-Isopropil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-metil-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-piridin-3-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol; y
6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-pirazin-2-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquier de las reivindicaciones precedentes para uso como medicamento.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la ERK/MAP cinasa en un mamífero.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad se selecciona entre artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeólica y sinovitis aguda, espondilitis reumatoide, artrosis, artritis gotosa y otras enfermedades reumáticas, septicemia, choque septicémico, choque endotóxico, septicemia por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, accidente isquémico y hemorrágico, neurotraumatismo/traumatismo craneoencefálico cerrado, asma, síndrome disneico agudo del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, paludismo cerebral, meningitis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión cerebral y renal, insuficiencia renal crónica, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción injerto contra huésped, rechazo de aloinjertos, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad neurodegenerativa, esclerosis múltiple, degeneración muscular, retinopatía diabética, degeneración macular, tumor y metástasis, enfermedad angiogénica, infección del rinovirus, enfermedad peroral tal como gingivitis y periodontitis, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares y conjuntivitis.
16. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad mediada por ERK/MAP cinasa en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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