JP4939220B2 - p38の阻害物質としてのイミダゾチアゾール類およびイミダゾオキサゾール誘導体 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
(関連出願の参照)
本願は、2003年5月15日に出願した米国仮特許出願番号第60/470,735号および2003年10月17日に出願した米国仮特許出願番号第60/512,298号の利益を主張するものであり、どちらの出願も出典明示により全体として本明細書の記載とする。
(発明の背景)
多くの慢性および急性症状は炎症反応の混乱を伴う。この反応にはIL−1、IL−6、IL−8およびTNFαを包含するがこれらに限定されない数多くのサイトカインが関与している。これらのサイトカインは多くの生理学的刺激に反応して正常に発現されるが、しばしば、これらのサイトカインの過剰、未制御、または過剰かつ未制御の産生が炎症および組織損傷を引き起こす。これは、関節リウマチのような疾患が病的状態を媒介する一のメカニズムである(Keffer, J., et al, EMBO J., 13: 4025-4031, 1991、Feldmann, M., et al, Annu. Rev. Immunol., 14: 397-440, 1996およびBingham, C. O., J. Rheumatol. Suppl., 65: 3-9, 2002)。現在、TNFαのような炎症誘発性サイトカインの全身レベルを減少させること(Pugsley, M. K. Curr. Opin. Invest. Drugs, 2: 1725-1731, 2001およびBondeson, J., and Maini, R. N., J. Clin. Pract., 55: 211-216, 2001)、かくして、疾患を寛解させることを目的とするいくつかの治療薬がある。これらの治療薬は、サイトカインの循環レベルを減少させるかまたは活性を中和するように直接作用する。しかしながら、これらの治療薬は、炎症誘発性サイトカインの発現または分泌を制御するかまたは他の炎症および組織破壊メディエータの発現を制御する細胞内タンパク質を直接遮断するものではない。
p38MAPキナーゼ(p38、また、CSBPまたはSAPKとしても知られている)シグナリング経路が多くの炎症性疾患および自己免疫疾患において上昇する炎症誘発性サイトカインの発現に関与することが報告されている(例えば、Dong, C., et al., Annu. Rev. Immunol., 20: 55-72, 2002およびそこに引用されている参考文献を参照)。かくして、p38MAPキナーゼ経路のあらゆる部分の阻害物質またはp38MAPキナーゼ経路を制御する経路の阻害物質は、炎症または自己免疫応答が関与している疾患または症状のための治療薬として有用であり得る。(Lee, J. C., et al, Immunopharm, 47: 185-201, 2000)。この経路は、2〜3例を挙げると浸透圧ショック、UV光、フリーラジカル、細菌毒素、ウイルス、サイトカインおよびケモカインのような細胞ストレッサーによって活性化されることが示されており、それに応じて、IL−1、IL−6、IL−8およびTNFαを包含するがこれらに限定されないいくつかのサイトカインの発現を媒介する(Ono, K. and Han, J., Cellular Signalling, 12: 1-13, 2000およびそこに引用されている参考文献)。
典型的には、p38MAPキナーゼ経路は、同族受容体と結合している特異的リガンド、例えば、サイトカイン、ケモカインまたはリポ多糖(LPS)によって活性化された、受容体チロシンキナーゼ、ケモカインまたはGタンパク質結合受容体のような細胞表面受容体によって直接または間接的に活性化される。その後、p38MAPキナーゼは、残基スレオニン180およびチロシン182のリン酸化によって活性化される。活性化後、p38MAPキナーゼは、プロテインキナーゼを含む他の細胞内タンパク質をリン酸化することができ、細胞核へ移動されることができ、ここで、それは、炎症誘発性サイトカイン、ならびに炎症反応、細胞付着およびタンパク質分解の一因となる他のタンパク質の発現を引き起こしている転写因子をリン酸化し、活性化する。例えば、マクロファージおよび単球のような骨髄細胞系列の細胞において、IL−1およびTNFαはどちらもp38活性化に反応して転写される。これらおよび他のサイトカインの次なる翻訳および分泌は、隣接組織において、白血球の浸潤を介して、局所性または全身性炎症反応を開始する。この反応は細胞性ストレスに対する生理学的反応の正常な部分であるが、急性または慢性細胞性ストレスは炎症誘発性サイトカインの過剰、未制御、または過剰かつ未制御の発現を引き起こす。これは、次に、組織損傷を引き起こし、結果的に、しばしば、疼痛および衰弱をもたらす。p38MAPキナーゼにはそれぞれ異なる発現レベル、組織分布および制御を示す4つの公知のアイソフォーム(p38α、p38β、p38δおよびp38γ)があるということは、それらが多くの疾患および生理学的障害の病因または後遺症に関与するという概念を支持している。
実際に、多くの自己免疫疾患および慢性炎症に関連する疾患ならびに急性反応は、p38MAPキナーゼの活性化および炎症性サイトカインの過剰発現または調節不全と関連していた。これらの疾患としては、関節リウマチ;リウマチ様脊椎炎;変形性関節症;痛風、他の関節炎症状;敗血症;敗血症性ショック;エントドキシンショック;グラム陰性菌敗血症;トキシックショック症候群;喘息;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;慢性肺炎症;炎症性腸疾患;クローン病;乾癬;湿疹;潰瘍性大腸炎;膵臓線維症;肝線維症;急性および慢性腎疾患;過敏性腸症候群;パイレシス(pyresis);再狭窄;大脳マラリア;脳卒中および虚血性損傷;神経外傷;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性および慢性疼痛;アレルギー性鼻炎;アレルギー性結膜炎;慢性心不全;急性冠動脈症候群;悪液質;マラリア;ライ病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎;筋肉変性、滑液包炎;腱炎;腱鞘炎;ヘルニア性、破裂性または脱出性椎間板症候群;大理石骨病;血栓症;癌;再狭窄;珪肺症;肺サルコシス(pulmonary sarcosis);骨粗鬆症のような骨吸収疾患;移植片対宿主反応;および多発性硬化症、狼瘡および線維筋痛症のような自己免疫疾患;AIDS、および帯状ヘルペスウイルス、単純ヘルペスI型またはII型ウイルス、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルスのような他のウイルス性疾患;および真性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
多くの研究によって、p38MAPキナーゼ、その上流の活性因子またはその下流のエフェクターの活性を遺伝子的手段または化学的手段のいずれかによって低下させることが炎症反応を鈍らせ、組織損傷を予防または最小化することが示されてきた(例えば、English, J. M. and Cobb, M. H., Trends in Pharmacol. Sci., 23: 40-45, 2002;およびDong, C., et al, Annu. Rev. Immunol., 20: 55-72, 2002を参照)。かくして、過剰または未制御のサイトカイン産生を阻害し、2つ以上の炎症誘発性サイトカインを阻害し得るp38活性の阻害物質は、抗炎症薬および治療薬として有用であり得る。さらにまた、p38MAPキナーゼ関連炎症反応に関連する多くの疾患は、これらの症状の有効な治療方法を必要としていることを示している。しかしながら、本願出願日現在で、p38MAPキナーゼファミリーの酵素を直接阻害することが知られている利用可能な承認薬は全くなく、サイトカインと結合することによりサイトカインレベルを低下または中和することによって作用するこれらの承認薬は、一般に経口投与可能ではなく、したがって、注射のような技術によって投与しなければならない。
したがって、p38関連およびサイトカイン関連症状を治療するための新規化合物および方法が必要とされている。
(発明の概要)
一般に、本発明は、p38mapキナーゼを阻害する能力を有する化合物、インビボまたはインビトロでp38mapキナーゼを阻害する方法、p38mapキナーゼ活性またはサイトカイン活性に関連する症状を治療する方法に関する。
一の態様において、本発明は、式I:
Figure 0004939220
[式中、
XはOまたはS(O)mであり;YはOR4またはNR45であり;mは0、1または2であり;nは1または2であり;R1は水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を表し;Arはアリール基であり;R3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基を表し;R4およびR5は、各々、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルからなる群から独立して選択されるか;またはR4およびR5はそれらが結合しているN原子と一緒になって、環中に原子3〜8個を有する複素環を形成する]
で示される化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物または塩(好ましくは、医薬上許容される塩)(ただし、XがS(O)mであり、mが0であり、Arがフェニルであり、YがNR45であり、R4が水素であり、R5がアルキルである場合、R5がヒドロキシアルキル基であるならば、R5は、1)−CH2(CH3)2CH2OH以外であり、2)N原子に対してアルファ位の炭素原子の位置にてフェニル基で置換されない(すなわち、N原子と結合しているR5の炭素原子はフェニル基を有しない))を提供する。
式Iの好ましい実施態様において、XはOまたはSであり、最も好ましくはOである。好ましい実施態様において、Arはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくはフェニルであり;好ましい実施態様において、該フェニル基は、1〜3個のハロゲンまたはトリフルオロメチル置換基で置換されていてよい。最も好ましいフェニル基は4−フルオロフェニルである。
さらなる好ましい実施態様において、YはNR45であり、好ましくは、R4は水素である。好ましい実施態様において、R5はC2−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アミノアルキル、ヒドロキシアリール、アミノアリール、C3−C6シクロアルキルおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され、より好ましくは、R5は窒素含有複素環(アザ環)である。
さらに好ましい実施態様において、R1およびR3は、各々、あらゆる場合においてHを表す。
他の好ましい実施態様において、XはS(O)mであり、mは0である。さらに好ましい実施態様において、Arはフェニルまたはナフチルであり、より好ましくはフェニルであり;好ましい実施態様において、該フェニル基は、1〜3個のハロゲンまたはトリフルオロメチル置換基で置換されていてよい。最も好ましいフェニル基は4−フルオロフェニルである。さらなる好ましい実施態様において、YはNR45であり、R4は水素であり;R5は、好ましくは、C2−C6ヒドロキシアルキル基、C2−C6アミノアルキル基、ヒドロキシアリール基、アミノアリール基、または環中に原子3〜8個を有し、それらの原子のうち1〜3個が窒素である窒素含有複素環である。好ましい実施態様において、R1およびR3はあらゆる場合において共に水素である。
別の態様において、本発明は、式Iで示される1つまたはそれ以上の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、p38関連症状の治療方法を提供する。該方法は、哺乳動物に、式Iで示される化合物の、p38関連症状が治療されるような有効量を投与することを含む。好ましい実施態様において、p38関連症状は、関節リウマチ、変形性関節症または痛風性関節炎(より好ましくは、関節リウマチ);クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患または乾癬;または増殖性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患である。
さらに別の態様において、本発明は、サイトカイン活性に関連する症状を治療する方法を提供する。該方法は、かかる治療を必要とする対象体に、式Iで示される化合物の、変化したサイトカイン活性に関連する症状が治療されるような有効量を投与することを含む。好ましい実施態様において、p38関連症状は、関節リウマチ、変形性関節症または通風性関節炎;クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患または乾癬;または増殖性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患である。
さらに別の態様において、本発明は、p38の特定のアイソフォーム、例えば、p38α、p38β、p38δもしくはp38γまたはそれらのいずれもの組み合わせ、最も好ましくはp38αに関連する症状を治療する方法を提供する。好ましい実施態様において、該p38関連症状は、関節リウマチ、変形性関節症または通風性関節炎;クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患または乾癬;または増殖性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患である。
さらに別の態様において、本発明は、p38、他のキナーゼ、またはp38および他のキナーゼに関連するかまたはこれによって媒介される症状を治療する方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、1つまたは複数のサイトカインが好ましくはIL−1、IL−6、IL−8およびTNFαに限定されないがこれらからなる群から選択されるものである、1つまたは複数のサイトカインに関連する病状の治療方法を提供する。一般に、該方法は、哺乳動物(例えば、かかる治療を必要とする哺乳動物)に、式Iで示される化合物の、該哺乳動物が治療されるような有効量を投与することを含む。好ましい対象哺乳動物はヒトである。
さらに別の態様において、本発明は、インビトロまたはインビボにおいて細胞におけるp38の活性を阻害する方法を提供する。一般に、該方法は、p38を含有する細胞を、該細胞におけるp38活性が阻害されるような条件下にて式Iで示される化合物の有効なp38阻害量と接触させることを含む。
別の態様において、本発明は、細胞または組織試料におけるp38タンパク質の存在、位置もしくは量またはそれらのいずれもの組み合わせを測定する方法を提供する。該方法は、a)式Iで示される化合物がp38タンパク質と結合することができるような条件下にて該細胞または組織試料を式Iで示される化合物と接触させること;およびb)該細胞または組織試料における式Iで示される化合物の存在、位置もしくは量またはそれらのいずれもの組み合わせを測定すること、それによって、該細胞または組織試料におけるp38タンパク質の存在、位置もしくは量またはそのいずれもの組み合わせを測定することを含む。
本発明の治療方法のある種の実施態様において、式Iで示される1つまたはそれ以上の化合物は、本発明の方法において使用するために、別の薬剤、例えば、別の医薬活性物質と組み合わせてよい。
別の態様において、本発明は、式II:
Figure 0004939220
[式中、
1は水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から選択され;Arはアリール基である]
によって示される化合物を提供する。式IIで示される化合物は、特に、式Iで示されるイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール化合物の合成のために有用である。式IIの好ましい実施態様において、Arはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくは、フェニルである;ある種の好ましい実施態様において、該フェニル基は、1〜3個のハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1−C6アルコキシ置換基で置換されている。最も好ましいフェニル基は4−フルオロフェニルである。さらに好ましい実施態様において、R1はHである。
さらに別の態様において、本発明は、式III:
Figure 0004939220
[式中、
XはOまたはS(O)mであり;mおよびnは、各々、独立して、0、1または2であり;pは1または2であり;R1は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;Arはアリール基であり;R3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;LはC1−C6アルキル基またはアリール基である]
で示される化合物またはその塩を提供する。式IIIの好ましい実施態様において、XはOまたはSであり、最も好ましくは、Oである。好ましい実施態様において、Arはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくは、フェニルである;ある種の好ましい実施態様において、該フェニル基は1〜3個のハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1−C6アルコキシ置換基で置換されている。最も好ましいフェニル基は4−フルオロフェニルである。さらに好ましい実施態様において、R1およびR3は、各々、あらゆる場合においてHを表す。式IIIで示される化合物は、例えば、本明細書に記載するように、式Iで示される化合物を製造するために有用である。
さらに別の態様において、本発明は、式IIIで示される化合物の製造方法を提供する。該方法は、金属触媒の存在下、式IIIで示される化合物が形成されるような条件下にて、式IV:
Figure 0004939220
[式中、
XはOまたはS(O)mであり;mは0、1または2であり;nは1または2であり;R1は水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;Arはアリール基である]
で示される化合物またはその塩を式V:
Figure 0004939220
[式中、
Zはハロゲン、トリフラート、メシラートまたは他の適当な基からなる群から選択され;pは1または2であり;R3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;YはS(O)nLであり;nは0、1または2であり;LはC1−C6アルキル基である]
で示される化合物と反応させること、それにより式IIIで示される化合物を製造することを含む。好ましい実施態様において、式IVで示される化合物において、XはOまたはSであり、最も好ましくはOである;ある種の好ましい実施態様において、式IVで示される化合物において、Arはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくはフェニルである;ある種の好ましい実施態様において、該フェニルは1〜3個のハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1−C6アルコキシ置換基で置換されている;最も好ましいフェニル基は4−フルオロフェニルである。さらに好ましい実施態様において、式IVまたはVで示される化合物において、R1およびR3は、各々、あらゆる場合においてHを表す。
本発明は、nが2である式IIIで示される化合物と式HOR4またはHNR45(ここで、R4およびR5は式Iにおいて記載した意味を有する)で示される求核試薬またはその共役塩基とを、基−S(O)nが置換されて式Iで示される化合物またはその塩が形成されるような条件下にて反応させることを含む式Iで示される化合物またはその塩の製造方法を含む。
本発明のこれらおよび他の態様および利点は本明細書の記載から明らかであろう。
(詳細な説明)
本発明は、p38またはサイトカイン活性に関する、または、p38またはサイトカインに関連するヒトおよび獣医学的症状の治療に有用な化合物、医薬組成物および方法を提供する。
(定義)
「アルキル」なる用語は、不飽和なしの、炭素および水素を含有する基をいう。アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり得る。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、t−ブチルおよびsec−ブチルなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。C1−C6アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状アルキル主鎖に炭素原子1〜6個を有するアルキル基である。アルキル基は、所望により、ヒドロキシル基、カルボキシレート、オキソ、ハロゲン、チオール、シアノ、ニトロ、アミノ、−NR1213、C1−C6アルキルチオ、アリールチオ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニル、C3−C6シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C3−C6シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロサイクリル基などのような1つまたはそれ以上の基で置換され得る。
「シクロアルキル」基は、環部分に炭素原子3〜7個を有する環を有する環状アルキル基をいう。シクロアルキル基は、アルキル基について記載した1つまたはそれ以上の基で置換されていてよい。
「アルケニル」なる用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素基をいう。C2−C6アルケニル基は、直鎖状または分枝鎖状アルケニル主鎖に炭素原子2〜6個を有するアルケニル基である。代表的なアルケニル基としては、ビニル、プロペニルおよび2−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルケニル基は、アルキル基について記載した1つまたはそれ以上の基で置換されていてよい。
本明細書で使用する「アルキニル」なる用語は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素基をいう。C2−C6アルキニル基は直鎖状または分枝鎖状アルキニル主鎖に炭素原子2〜6個を有するアルキニル基である。代表的なアルキニル基としては、プロピニルおよび3−ヘキシニルなどが挙げられる。アルキニル基は、アルキル基について記載した1つまたはそれ以上の基で置換されていてよい。
「アリール」なる用語は、1個、2個または3個の環を有する芳香族炭素環または芳香族複素環部分をいう。アリール基は、炭素環であってよく、または、芳香環中にヘテロ原子(例えば、窒素、硫黄または酸素)1〜4個を含有していてもよい。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジル、キナゾリニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、フラニルおよびイミダゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、所望により、ヒドロキシル基、ハロゲン、チオール、シアノ、ニトロ、アミノ、−NR1213、C1−C6アルキルチオ、アリールチオ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、カルボキシレート、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニル、C3−C6シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C3−C6シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロサイクリル基のような1個またはそれ以上の置換基で置換され得る。
「ヘテロサイクリル」または「複素環」なる用語は、飽和または不飽和のいずれかである、安定な非芳香族の3〜7員単環式複素環または8〜11員二環式複素環をいい、縮合、スピロまたは架橋してさらなる環を形成してもよい。各複素環は、炭素原子1個またはそれ以上、ならびに窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1〜4個からなる。ヘテロサイクリル基は、安定な構造の構築を生じる環内炭素の位置で結合し得る。好ましい複素環としては、3〜7員単環式複素環(より好ましくは、5〜7員単環式複素環)および8〜10員二環式複素環が挙げられる。かかる基の例としては、ピペリジニル、ピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホン、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキソゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニルおよびテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる。複素環はアルキル基について上記した1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいが、環内酸素は置換されてはならず、環内窒素原子は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロサイクリル基で置換されてもよい。本明細書で使用する「アザ環」は、上記した環内窒素含有複素環をいう。好ましいアザ環としては、置換または非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼピニル、キヌクリジニル(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)およびトロパニル(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル)が挙げられるが、これらに限定されものではない。
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
本明細書で使用する「アミノ」なる用語は、式−NR1011で示される基をいい、ここで、R10およびR11は、各々、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル基からなる群から独立して選択されるか;またはR10およびR11はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって3〜8員複素環(ヘテロサイクリル基について上記したように縮合または架橋していてもよい)を形成してもよい。好ましいアミノ基としては、−NH2、モノアルキルアミノ(−NHC1−C6アルキル)、ジアルキルアミノ(−N(C1−C6アルキル)2)、モノアリールアミノ(−NH−アリール)およびアリールアルキルアミノ(−N(アリール)(C1−C6アルキル))などが挙げられる。
12は、水素、C1−C6アルキルおよびアリールからなる群から選択される。R13は−C(O)−C1−C6アルキル、−C(O)−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロサイクリル、−C(O)O−C1−C6アルキル、−C(O)O−C3−C6シクロアルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−ヘテロサイクリル、−C(O)−アミノ、−SO2−C1−C6アルキル、−SO2−C3−C6シクロアルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロサイクリルからなる群から選択される。
特記しない限り、いずれもの窒素原子のN−オキシド形態は、本発明の化合物および方法に含まれる。
I.本発明の化合物
一の態様において、本発明は、式I:
Figure 0004939220
[式中、
XはOまたはS(O)mであり;YはOR4またはNR45であり;mは0、1または2であり;nは1または2であり;R1は水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;Arはアリール基であり;R3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;R4およびR5は、各々、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルからなる群から独立して選択されるか;またはR4およびR5は、それらが結合されているN原子と一緒になって、環中に原子3〜8個を有する複素環を形成する]
で示される化合物またはその塩(好ましくは、医薬上許容される塩)(ただし、XがS(O)mであり、mが0であり、Arがフェニルであり、YがNR45であり、R4が水素であり、R5がアルキルである場合、R5がヒドロキシアルキル基であるならば、R5は、1)−CH2(CH3)2CH2OH以外であり、2)N原子に対してアルファ位の炭素原子の位置にてフェニル基で置換されない(すなわち、NR45のN原子と結合しているR5の炭素原子はフェニル基を有しない))を提供する。
式Iの好ましい実施態様において、XはOまたはSであり、最も好ましくはOである。好ましい実施態様において、Arはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくはフェニルである;好ましい実施態様において、該フェニル基は1〜3個のハロゲンまたはトリフルオロメチル置換基で置換されていてよい。最も好ましいフェニル基は4−フルオロフェニルである。
さらなる好ましい実施態様において、YはNR45であり、好ましくは、R4は水素である。ある種の好ましい実施態様において、R5はC2−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アミノアルキル、ヒドロキシアリール、アミノアリール、C3−C6シクロアルキルおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され、さらに好ましくは、R5はC2−C6ヒドロキシアルキルまたは窒素含有複素環(アザ環)であり、より好ましくは、キヌクリジン−3−イルである。
さらに好ましい実施態様において、R1およびR3は、各々、あらゆる場合においてHを表す。
他の好ましい実施態様において、XはS(O)mであり、mは0である。さらに好ましい実施態様において、Arはフェニルまたはナフチルであり、より好ましくはフェニルである;より好ましい実施態様において、該フェニル基は1〜3個のハロゲンまたはトリフルオロメチル置換基で置換されていてよい。最も好ましいフェニル基は4−フルオロフェニルである。さらなる好ましい実施態様において、YはNR45であり、R4は水素であり;R5は好ましくはC2−C6ヒドロキシアルキル基、C2−C6アミノアルキル基、ヒドロキシアリール基、アミノアリール基、または環中に原子3〜8個を有しており、それらのうち1〜3個が窒素である窒素含有複素環である。好ましい実施態様において、R1およびR3はあらゆる場合において共に水素である。
式Iで示される化合物は、また、当業者に知られている、トレーサー、タグまたは標識部分、例えば、放射性同位体(例えば、トリチウム、炭素−14または硫黄−35)および蛍光標識などを含むことができる。かかる標識化合物は、細胞または組織タイプにおけるp38の存在を検出または測定するための方法において使用することができる。
好ましい実施態様において、式Iで示される化合物は、化合物の所望の活性(例えば、TNFα活性およびIL−1活性の阻害を含むサイトカイン活性の阻害、またはp38活性の阻害)を保存するように選択される。かくして、式Iで示される化合物の置換基(R1、R3、R4、Yなど)はかかる活性を保存するように選択されるべきである。活性の保存は、本明細書の別の箇所に記載するアッセイのようなインビボおよびインビトロアッセイを使用して測定することができる。
例えば、本明細書に記載するように、式Iで示される好ましい化合物としては、基Arがフェニルまたはナフチル基であり、より好ましくは、それが少なくとも1個のハロゲン部分で置換されており、好ましくはフッ素原子で置換されており、より好ましくは、それが結合している該フェニル環の(イミダゾオキサゾールまたはイミダゾチアゾール部分への該フェニル環の結合位置に対して)4位にある化合物が挙げられる。
ある種の好ましい実施態様において、式Iで示される化合物において、R3は水素である。
式Iで示される化合物の好ましい実施態様において、Yは−OR4または−NR45であり、より好ましくは、−NR45である。好ましい実施態様において、−NR45は−NH−ヒドロキシアルキルまたは−NH−ヘテロサイクリルを表し、ここで、該ヘテロサイクリル部分は、環系中に原子3〜8個を有しており、環系中の原子1〜3個が窒素原子である窒素含有環系である。
式Iの他の実施態様において、Yは−NHR7であり、R7は−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)−NR89、−S(O)2−アルキルおよび−S(O)2−アリールからなる群から選択され、ここで、R8およびR9は、各々、水素、アルキルおよびアリールから独立して選択される。
一般に、本明細書に記載される構造は、特定の立体化学が特記されない限り、構造の全ての立体化学形態、すなわち、各不斉中心に対するRおよびS配置を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体(すなわち、実質的に純粋なエナンチオマーおよびジアステレオマー)、およびエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物、例えば、ラセミ混合物は、本発明の範囲内である。さらにまた、二重結合におけるE配置およびZ配置のような全ての幾何異性体は特記しない限り本発明の範囲内である。本発明のある種の化合物は、互変異性体形態で存在し得る。当該化合物の全てのかかる互変異性体形態は特記しない限り本発明の範囲内であるとみなされる。
本発明は、また、活性化合物のプロドラッグである化合物を含む。一般に、プロドラッグは、(例えば、脱アミノ、脱アルキルおよび脱エステルなどのような代謝的変換によって)インビボで代謝されて活性化合物をもたらす化合物である。「医薬上許容されるプロドラッグ」は、本発明の化合物の、起こり得る場合には医薬上許容されるエステルおよび双性イオン形態を含む、適切な医学的判断の範囲内で、適切でない毒性、刺激およびアレルギー反応などを伴わずに患者における医薬的使用のために適当であり、所定の使用のために有効である化合物を意味する。本発明によって意図される医薬上許容されるプロドラッグタイプの例は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, および Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されている(共に、出典明示により全体として本明細書の記載とする)。
本発明の化合物および組成物は、また、代謝物を含むことができる。本明細書で使用する場合、「代謝物」なる用語は、インビトロまたはインビボにて本発明の化合物と同様の活性を示す、本発明の化合物の代謝の生成物またはその医薬上許容される塩、アナログもしくは誘導体を意味する。
本発明の化合物および組成物はまた、水和物および溶媒和物を含むことができる。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質(本発明においては式Iで示される化合物)および溶媒によって形成される複合体をいう。本発明のためのかかる溶媒は、好ましくは、溶質の生物学的活性を妨げるべきではない。溶媒は、例えば、水、エタノールまたは酢酸が挙げられる。
II.本発明の化合物を製造するための方法および中間体
本発明の化合物は種々の方法で製造するができ、いくつかは当該技術分野において知られている。例えば、ピリミジル置換イミダゾチアゾールの合成方法は、PCT国際公開WO 03/00682に記載されている。一般に、本発明の化合物は、当業者に知られているかまたは本明細書における教示を考慮に入れて当業者に明らかであろう標準的な合成方法および手法を用いることによって、商業上入手可能な出発物質、文献公知の化合物、または容易に製造される中間体から製造することができる。有機分子の製造および官能基変換および操作のための標準的な合成方法および手法は、当該技術分野における関連科学文献または標準教科書から得ることができる。いずれか1つまたはいくつかの出典に限定されないが、Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001;およびGreene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd.; John Wiley & Sons: New York, 1999のような古典原本は有用であり、当業者に知られている有機合成の認定参考教科書である。以下の合成方法の記載は、本発明の化合物の製造方法の一般的な手法を例示するものであり、限定するものではない。
実施態様において、本発明は、中間化合物を含む。例えば、本発明は、式II:
Figure 0004939220
[式中、
1は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から選択され;Arはアリール基である]
で示される新規化合物またはその塩を提供する。当業者が本明細書における教示から認識するように、式IIで示される化合物は、特に、式Iで示されるイミダゾオキサゾール化合物の合成のために有用である。例えば、図1に示すように、式IIで示される化合物、例えば、化合物4を、Heck反応条件下にて、典型的にはパラジウム触媒(例えば、Pd(OAc)2)を使用して、適当なハロピリミジン化合物(例えば、化合物5)と反応させて、式Iで示される化合物またはかかる化合物の前駆体を得ることができる。式IIで示される化合物の好ましい実施態様において、Arはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくは、フェニルである;ある種の好ましい実施態様において、フェニル基は、例えば1〜3個のハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1−C6アルコキシ置換基で置換されている。ある種の好ましい実施態様において、該フェニル基は、非置換フェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−ブロモフェニル、3−フルオロフェニルおよび4−トリフルオロメチルフェニルからなる群から選択される。最も好ましいフェニル基は4−フルオロフェニルである。好ましい実施態様において、R1はHである。最も好ましい実施態様において、R1はHであり、Arは4−フルオロフェニルである。
さらに別の態様において、本発明は、式III:
Figure 0004939220
[式中、
XはOまたはS(O)mであり;mおよびnは、各々独立して0、1または2であり;pは1または2であり;R1は水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;Arはアリール基であり;R3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;LはC1−C6アルキル基またはアリール基である]
で示される化合物またはその塩を提供する。式IIIで示される化合物は、例えば、本明細書に記載するように、式Iで示されるさらなる化合物を製造するために有用である。例えば、nが2である基S(O)nLは、一般的に、当該技術分野において知られている酸素および窒素求核試薬を含む求核試薬による置換のために適当な脱離基である。nが0または1である式IIIで示される化合物について、チオアルキル硫黄原子の酸化を、好ましくは選択的方法で、行って、求核置換のために適当な化合物を得ることができる。本明細書に記載するように、OxoneTMはこの目的のために好ましい酸化剤である。式IIIで示される化合物の塩形態は、以下に記載するもののような医薬上許容される塩を含む。
式IIIで示される化合物は、本明細書に記載した方法によって、または、当業者に明らかである他の方法によって製造することができる。例えば、本明細書に記載するように、式IIIで示される化合物は、Heck条件下での式IIで示される化合物と4−ハロ−2−アルキルチオピリミジンとの反応によって製造することができる。Heck反応に関する金属触媒は、典型的には、Pd(OAc)2のようなパラジウム触媒である。好ましくは、トリフェニルホスフィンのような添加剤または炭酸セシウムのような塩基を使用して反応を促進することができる。
式IIIで示される化合物と式HOR4またはHNR45で示される求核試薬との反応において、プロトンスポンジとして作用する塩基の存在下にて該反応を行うことが一般に好都合である;式IIIで示される化合物のスルホン部分を置換するためにアミン求核試薬を使用すべきである場合、Hunig塩基のようなヒンダードアミン塩基がこの目的のために有用である。2,6−ルチジンのような他のヒンダードアミン塩基もまたこの目的のために有用である。該置換反応のために酸素求核試薬を使用するならば、炭酸カリウム(例えば、下記実施例3を参照)のような他の塩基を使用することができる。
一の実施態様において、本発明は、式IIIで示される化合物の製造方法を提供する。該方法は、金属触媒の存在下、式IIIで示される化合物が形成されるような条件下にて、式IV:
Figure 0004939220
[式中、
XはOまたはS(O)mであり;mは0、1または2であり;nは1または2であり;R1は水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;Arはアリール基である]
で示される化合物またはその塩を式V:
Figure 0004939220
[式中、
Zは、ハロゲン、トリフラート、メシラートまたは他の適当な基からなる群から選択され;pは1または2であり;R3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;YはS(O)nLであり;nは0、1または2であり;LはC1−C6アルキル基である]
で示される化合物またはその塩と反応させ、それによって、式IIIで示される化合物を製造することを含む。式IVで示される化合物は、本明細書に記載されているように(例えば、図1および2に示すように、および実施例1および2に記載するように)製造することができるか、または当業者に知られているかまたは本明細書における教示を考慮に入れて当業者に明らかである方法に従って製造することができる。式IVの好ましい実施態様において、XはOであり;Arはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくは、フェニルである;ある種の好ましい実施態様において、フェニル基は、例えば1〜3個のハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1−C6アルコキシ置換基で置換されている。ある種の好ましい実施態様において、該フェニル基は、非置換フェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−ブロモフェニル、3−フルオロフェニルおよび4−トリフルオロメチルフェニルからなる群から選択される。最も好ましいフェニル基は4−フルオロフェニルである。好ましい実施態様において、R1はあらゆる場合においてHである。最も好ましい実施態様において、XはOであり、R1はHであり、Arは4−フルオロフェニルである。式Vで示される化合物は、文献において報告されている(例えば、4−ヨード−2−メチルチオピリミジン;例えば、PCT国際公開WO 02/04447(2002)を参照)。式Vで示されるさらなる化合物は、慣用的な実験のみを使用して本明細書における教示を考慮に入れて当業者は製造することができる。
本発明のイミダゾオキサゾール化合物を製造する方法は、以下の実施例に記載されており、図1に示されている。図1の工程aにおいて、適当に置換されているα−ハロケトン1(ここで、Arはアリール部分である)を置換されていてもよい2−アミノオキサゾール2と反応させる。この反応は、典型的には、室温でアセトニトリルまたは同等のもののような不活性有機溶媒中にて行われる。生成物3を、典型的には、濾過によって固体臭化水素塩として反応混合物から単離する。図1において工程bとして示されているイミダゾオキサゾール化合物4を得るための化合物3の環化は、好都合には、工程aからの生成物に四塩化チタンのような脱水剤を添加することによって行われる。この反応は、得られた反応混合物の適当なpH調整の後、4をもたらす。図1の工程cに示されるように4と適当に置換されたピリミジン5とをカップリングさせて化合物6を得ることはパラジウム触媒を用いて最もよく行われる。Heck型反応のために適当なパラジウム触媒が一般的に好ましい。この反応は、典型的には、無水溶媒、最も好都合にはジメチルホルムアミド中にて高温で行われる。好ましいピリミジン試薬は4−ヨード−2−チオメチルピリミジンであるが、他の4−ハロ−ピリミジンを使用することもできる。6を得るための化合物4および5のHeck型反応は常に完了するというわけではないので、4および6の混合物が一緒に次工程を介して得られ、後の工程で未反応出発物質4が分取(および、好ましくは回収およびリサイクリング)される。
酸化工程d(図1)は、文献公知の種々の標準的な酸化剤を用いて行うことができる。一の好ましい方法は、室温にてOxoneTMの水溶液を使用することである。工程eにおいて7のスルホン脱離基を酸素または窒素求核試薬と置換して本発明のさらなる化合物8(ここで、Yは式Iにおいて定義した基である)を得ることは、生じる新しい結合の性質に依存して多くの標準的な方法を使用して行うことができる。アミン求核試薬の場合、例えば、一の好ましい方法は、ジイソプロピルエチルアミンのようなヒンダード有機塩基と一緒にジメチルスルホキシド(DMSO)溶液中の第一級または第二級アミンの塩との反応を振盪しながら高温で行うことである。別の好ましい方法は、振盪または撹拌のいずれかを行いながら熱ジメチルスルホキシド中の過剰のアミン遊離塩基を使用することである。次いで、標準的な方法を使用して化合物8を単離し、精製することができる。所望により、化合物8のさらなる官能化を行うことができる。例えば、非保護化合物を得るための脱保護を当業者に慣用的であるように行うことができる(例えば、t−ブトキシカルボニル基のような保護基を保護アミンから除去して非保護アミンを得ることができる)。別法として、第一級または第二級アミンのアシル化によりアミドまたはスルホンアミドの形成を行うことができる(例えば、化合物CCLXXXから製造される、表1の化合物CCLXXVIIIおよびCCLXXIXを参照)。
本発明のイミダゾチアゾール化合物を製造するための類似の方法を図2に示す。
図2に示されるように、適当に置換されたα−ハロケトン9(ここで、Arはアリール部分である)を置換されていてもよい2−アミノチアゾール10と反応させて縮合複素環11を得る。この反応は、典型的には、エタノールまたは同種のもののような不活性有機溶媒中にて、所望により高温で、行われる。図2の工程bにおけるように11と適当に置換されたピリミジン5とをカップリングさせて12を得ることはパラジウム触媒を用いて最もよく行われる。この反応は、典型的には、無水溶媒、最も好ましくはジメチルホルムアミド中にて高温で行われる。好ましいピリミジン試薬は4−ヨード−2−チオメチルピリミジンであるが、他のハロピリミジンを使用してもよい。工程cにおいて12のチオメチル基を酸化して、工程dにおける置換反応のために適当なスルホン基を得ることができる。酸化工程cは、文献公知の種々の標準的な酸化剤を用いて行うことができる。好ましい方法は、高温でOxoneTMの水溶液を使用することであり、有利には、イミダゾチアゾール硫黄原子の過剰な酸化を引き起こさない。工程dにおける13の脱離基を酸素または窒素求核試薬で置換して本発明のさらなる化合物14(ここで、Yは式Iにおいて定義したような基である)を得ることは、生じる新しい結合の性質に依存して多くの標準的な方法を使用して行うことができる。アミン求核試薬の場合、例えば、一の好ましい方法は、ジイソプロピルエチルアミンのようなヒンダード有機塩基と一緒に13とジメチルスルホキシド溶液中の第一級または第二級アミンの塩との反応を振盪しながら高温で行うことである。別の好ましい方法は、振盪または撹拌のいずれかを行いながら、熱ジメチルスルホキシド中にて過剰のアミン遊離塩基を使用することである。上記のように、次いで、所望により生成物14のさらなる官能化を行うことができる。
III.本発明の治療および診断方法
他の態様において、本発明は、p38または1つまたはそれ以上のサイトカインに関連する(例えば、それによって直接または間接的に媒介される)病状を治療する方法を提供する。例えば、好ましい実施態様において、該方法は、治療を必要とする対象体(例えば、かかる治療を必要とする哺乳動物)に本発明の化合物の治療的または予防的に有効な量を投与することを含む。本発明の化合物は、好ましくは、式Iで示される化合物である。別法として、該化合物は式II、式III、式IVまたは式Vで示される化合物またはそれらのいずれもの組み合わせであってよい。対象体は、1つまたはそれ以上の細胞または組織または生物を含むことができる。好ましい対象体は哺乳動物である。哺乳動物はいずれもの哺乳動物を含むことができる。非限定的な例としては、好ましい哺乳動物としては、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウスおよびヒトが挙げられる。非常に好ましい対象哺乳動物はヒトである。
本発明の方法によると、該化合物は、当該技術分野で知られているいずれもの薬物送達経路を介して対象体に投与することができる。特定の代表的な投与経路としては、経口、眼(ocular)、直腸、頬側、局所、鼻、眼(ophthalmic)、皮下、筋肉内、静脈内(ボーラスおよび輸液)、脳内、経皮および肺が挙げられる。
一の実施態様において、本発明は、p38活性が疾患表現型に関与する病状の治療方法を提供する。該方法は、治療を必要とする対象体に本発明の化合物の治療上または予防上有効量を投与することを含む。この場合も先と同様に、本発明の化合物は好ましくは式Iで示される化合物である。別法として、該化合物は、式II、式III、式IVまたは式Vで示される化合物またはそれらの組み合わせであってもよい。
「p38関連症状」なる用語は、直接であろうと間接的であろうと、p38MAPキナーゼシグナリング経路が関与する疾患または他の有害な症状を意味する。これは、持続、延長、増強または上昇したレベルのp38活性に起因するIL−1、TNFα、IL−6またはIL−8調節不全または過剰発現によって引き起こされる症状を含むが、これらに限定されるものではない。かかる症状としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、神経変性性疾患、アレルギー、脳卒中における再灌流/虚血、心発作、血管形成障害、臓器低酸素症、血管過形成、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、およびプロスタグランジンまたはシクロオキシゲナーゼ経路に関連する症状、例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−2が関与する症状が挙げられるが、これらに限定されるものではない。p38関連症状としては、p38のアイソフォームに関連するかまたはそれによって媒介されるいずれもの症状が挙げられる。好ましい実施態様において、p38関連症状は、p38αに関連する症状である。
「p38活性の調節」なる用語は、インビトロであれインビボであれ、p38活性を増加または減少させることを意味する。p38活性の調節は、好ましくは、p38活性を減少させること(阻害すること)することを意味する。ある種の好ましい実施態様において、細胞におけるp38活性は、未処理の対照細胞のp38活性と比べて少なくとも20%、より好ましくは、少なくとも30%、40%、50%、80%、90%、95%または99%阻害される。好ましい実施態様において、細胞(または組織)におけるp38活性は、本発明の方法による治療の後、細胞(または組織)型についての正常な範囲に回復する。
別の実施態様において、本発明は、1つまたは複数のサイトカインに関連する病状の治療方法を提供する。該方法は、かかる治療を必要とする対象体に本発明の化合物の治療上または予防上有効な量を投与することを含む。この場合も先と同様に、本発明の化合物は、好ましくは、式Iで示される化合物である。別法として、当該化合物は、式II、式III、式IVまたは式Vで示される化合物またはその組み合わせであってよい。好ましい実施態様において、該サイトカインのうち少なくとも1つは、好ましくは、IL−1、IL−6、IL−8およびTNFαからなる群から選択される。より好ましい実施態様において、サイトカインの全ては、IL−1、IL−6、IL−8およびTNFαからなる群から選択される。非限定的な例として、当該方法は、治療を必要とする対象体(例えば、かかる治療を必要とする哺乳動物)に本発明の化合物の有効量を投与することを含む。対象体は、1つまたはそれ以上の細胞または組織、または生物を含んでよい。好ましい対象体は哺乳動物である。哺乳動物はいずれもの哺乳動物を含んでよい。非限定的な例として、好ましい哺乳動物としては、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウスおよびヒトが挙げられる。非常に好ましい対象哺乳動物はヒトである。
本明細書において使用される、変化したサイトカイン活性に関連する症状とは、サイトカイン活性が非病的状態と比べて変化している症状をいう。これは、p38活性に関連し得る持続、延長、増強または上昇したレベルのサイトカイン活性を引き起こすIL−1、TNFα、IL−6またはIL−8過剰産生または調節不全によって引き起こされる症状を含むが、これらに限定されるものではない。かかる症状としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、神経変性性疾患、アレルギー、脳卒中における再灌流/虚血、心発作、血管形成障害、臓器低酸素症、血管過形成、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、およびプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−2のようなシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼシグナリング経路に関連する症状が挙げられるが、これらに限定されるものではない。サイトカイン関連症状は、IL−1(特に、IL−1β)、TNFα、IL−6またはIL−8、またはp38によって調節され得るいずれもの他のサイトカインに関連するかまたはそれによって媒介されるいずれもの症状を含むことができる。好ましい実施態様において、サイトカイン関連症状は、TNFαに関連する症状である。
本明細書で使用する「治療上有効な量」および「予防上有効な量」なる用語は、所定の疾患または症状を治療、寛解または予防するのに十分な、または検出可能な治療効果、予防効果または阻害効果を示すのに十分な本発明の化合物の量をいう。該効果は、例えば、以下の実施例に記載されるアッセイによって検出することができる。対象体についての正確な有効量は、対象体の体重、大きさおよび健康;症状の性質および程度;ならびに投与のために選択される治療薬または治療薬の組み合わせに依存するであろう。所定の状況についての治療上および予防上有効な量は、臨床医の技量および判断の範囲内である慣用的な実験によって決定することができる。
いずれもの化合物について、治療上または予防上有効な量は、初めに、例えば新生細胞の、細胞培養アッセイにおいて、または動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタにおいて推定することができる。該動物モデルは、また、適当な投与の濃度範囲および経路を決定するために使用することもできる。次いで、かかる情報を使用してヒトにおける投与のための有用な用量および経路を決定することができる。治療/予防効力および毒性は、細胞培養物または実験動物において標準的な医薬手法、例えば、ED50(集団の50%において治療上有効な用量)およびLD50(集団の50%にとって致命的となる用量)によって測定することができる。治療効果と毒性効果との用量比は治療係数であり、比ED50/LD50として表すことができる。大きい治療係数を示す医薬組成物が好ましい。この細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータを、ヒト用の一連の投与量を処方するのに使用することができる。かかる組成物に含まれる投与量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性を有しないED50を含む一連の循環濃度の範囲内である。該投与量は、使用される投与剤形、患者の重篤度、および投与経路に依存してこの範囲内で異なってよい。
より詳しくは、初期標的血漿濃度は、約5μg/mL〜約100μg/mL、好ましくは、約10μg/mL〜約100μg/mL、より好ましくは、約20μg/mL〜約100μg/mLの範囲であり得る。かかる血漿濃度を達成するために、本発明の化合物は、投与経路に依存して0.1μgから100,000mgまで異なる投与量で投与され得る。特定の投与量および送達方法に関するガイダンスは文献に記載されており、一般に当該技術分野において開業医に利用可能である。一般に、該用量は、体重約40kg〜約100kgの患者についての単回投与、分割投与または連続投与において、約1mg/日〜約10g/日、または約0.1g〜約3g/日、または約0.3g〜約3g/日、または約0.5g〜約2g/日の範囲であろう(投与量は、この体重の範囲以上または以下の患者、特に、40kg以下の子供については調節することができる)。
正確な投与量は、治療を必要とする対象体に関する因子を考慮に入れて、開業医によって決定されるであろう。投与量および投与は、十分なレベルの活性薬剤を提供するように、または、所望の効果を維持するように調節される。考慮され得る因子としては、病態の重篤度、対象体の全身の健康、対象体の年齢、体重および性別、食事、投与の時および回数、複合薬、反応感受性、治療に対する許容度/反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の処方の半減期およびクリアランス速度に依存して、3〜4日ごとに、毎週、または2週間に1回投与することができる。
本発明の方法はまた、自己免疫疾患ならびに急性および慢性炎症に関連する疾患を治療するために使用することができる。これらの疾患としては、関節リウマチ;リウマチ様脊椎炎;変形性関節症;痛風、他の関節炎症状;敗血症;敗血症性ショック;エントドキシンショック;グラム陰性菌敗血症;トキシックショック症候群;顔面筋疼痛症候群(MPS);細菌性赤痢;喘息;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;慢性肺炎症;炎症性腸疾患;クローン病;乾癬;湿疹;潰瘍性大腸炎;糸球体腎炎;強皮症;慢性甲状腺炎;グレーブズ病;自己免疫性胃炎;重症筋無力症;自己免疫性溶血性貧血;自己免疫性好中球減少症;血小板減少症;膵臓線維症;肝線維症を含む慢性活動性肝炎;急性および慢性腎疾患;過敏性腸症候群;パイレシス(pyresis);再狭窄;大脳マラリア;脳卒中および虚血性損傷;神経外傷;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性および慢性疼痛;アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を含むアレルギー;心肥大、慢性心不全;急性冠動脈症候群;悪液質;マラリア;ライ病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎;筋肉変性、滑液包炎;腱炎;腱鞘炎;ヘルニア性、破裂性または脱出性椎間板症候群;大理石骨病;血栓症;珪肺症;肺サルコシス(pulmonary sarcosis);骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨障害のような骨吸収疾患;転移性乳癌、直腸結腸癌、悪性黒色腫、胃癌および非小細胞肺癌を包含するがこれらに限定されない癌;移植片対宿主反応;および多発性硬化症、狼瘡および線維筋痛症のような自己免疫疾患;AIDS、および帯状ヘルペス、単純ヘルペスI型またはII型、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群(SARS)およびサイトメガロウイルスのような他のウイルス性疾患;および真性糖尿病が挙げられるがこれらに限定されるものではない。さらに、本発明の方法は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳癌を含む(良性過形成および悪性過形成のどちらも含む)増殖性障害;直腸結腸癌;悪性黒色腫;胃癌;非小細胞肺癌(NSCLC);骨転移および類似のもの;神経筋疼痛、頭痛、癌痛、歯痛および関節炎痛を含む疼痛障害;固形腫瘍血管形成、眼血管新生および乳児片麻痺を含む血管形成障害;(浮腫、熱、無痛覚症および疼痛を含む)プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−2に関連する症状を含むシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼシグナリング経路に関連する症状;臓器低酸素症;トロンビン誘発性血小板凝集を治療するために使用することができる。さらに、本発明の化合物は、哺乳動物を含む動物における原生動物性疾患の治療に有用であり得る。
一の実施態様において、本発明の方法は、ヒトまたは非ヒト動物、好ましくは哺乳動物を治療するために使用することができる。治療することができる哺乳動物としては、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラットおよびマウスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明による治療は、疾患の予防、症状の寛解、疾患の進行の遅延、損傷の逆転または疾患の治癒を含むことが理解されるであろう。
一の態様において、p38または1つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は、結果的に、未治療の対象体の集団と比べて治療した対象体の集団の平均生存時間を増加せる。好ましくは、平均生存時間は、30日以上、より好ましくは、60日以上、より好ましくは、90日以上、さらに好ましくは、120日以上増加する。集団の生存時間の増加はいずれもの再現性のある手段によって測定することができる。好ましい態様において、集団の平均生存時間の増加は、例えば集団についての活性化合物での治療開始後の平均生存長さを算出することによって測定することができる。別の好ましい態様において、集団の平均生存時間の増加はまた、例えば集団についての1回目の活性化合物での治療の完了後の平均生存長さを算出することによって測定することができる。
別の態様において、p38または1つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は、結果的に、担体だけを投与されている対象体の集団と比べて治療した対象体の集団の死亡率を減少させる。別の態様において、p38または1つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は、結果的に、未治療の集団と比べて治療した対象体の集団の死亡率を減少させる。さらなる態様において、p38または1つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は、結果的に、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、代謝物、アナログもしくは誘導体以外の薬物による単剤治療を受けている集団と比べて治療した対象体の集団の死亡率を減少させる。好ましくは、死亡率は、2%以上;より好ましくは、5%以上;より好ましくは、10%以上;最も好ましくは、25%以上減少する。好ましい態様において、治療した対象体の集団の死亡率の減少はいずれもの再現性のある手段によって測定することができる。別の好ましい態様において、この集団の死亡率の減少は、例えば集団についての活性化合物での治療の開始後の単位時間あたりの平均疾患関連死亡数を算出することによって測定することができる。別の好ましい態様において、集団の死亡率の減少はまた、例えば集団についての1回目の活性化合物での治療の完了後の単位時間当たりの平均疾患関連死亡数を算出することによって測定することができる。
別の態様において、p38または1つもしくはそれ以上のサイトカイトンに関連する病状の治療は結果的に腫瘍の増殖速度を減少させる。好ましくは、治療後、腫瘍増殖速度は、治療前の数と比べて少なくとも15%減少する;より好ましくは、腫瘍増殖速度は少なくとも10%減少する;より好ましくは、少なくとも20%減少する;より好ましくは、少なくとも30%減少する;より好ましくは、少なくとも40%減少する;より好ましくは、少なくとも50%減少する;さらにより好ましくは、少なくとも50%減少する;最も好ましくは、少なくとも75%減少する。腫瘍増殖速度は、いずれもの再現性のある測定手段によって測定することができる。好ましい態様において、腫瘍増殖速度は、単位時間当たりの腫瘍直径の変化によって測定される。
別の態様において、p38または1つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は結果的に腫瘍再増殖を減少させる。好ましくは、治療後、腫瘍再増殖は5%未満である;より好ましくは、腫瘍再増殖は10%未満である;より好ましくは、20%未満である;より好ましくは、30%未満である;より好ましくは、40%未満である;より好ましくは、50%未満である;さらにより好ましくは、50%未満である;最も好ましくは、75%未満である。腫瘍再増殖は、いずれもの再現性のある測定手段によって測定することができる。好ましい態様において、腫瘍再増殖は、例えば治療により生じる先の腫瘍収縮後の腫瘍の直径の増加を測定することによって測定される。別の好ましい態様において、腫瘍再増殖の減少は、治療を停止した後に腫瘍が再発しないことによって示される。
別の態様において、p38または1つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は結果的に細胞増殖速度を減少させる。好ましくは、治療後、細胞増殖速度は、少なくとも5%;より好ましくは、少なくとも10%;より好ましくは、少なくとも20%;より好ましくは、少なくとも30%;より好ましくは、少なくとも40%;より好ましくは、少なくとも50%;さらにより好ましくは、少なくとも50%;最も好ましくは、少なくとも75%減少させる。細胞増殖速度は、いずれもの再現性のある測定手段によって測定することができる。好ましい態様において、細胞増殖速度は、例えば単位時間当たりの組織試料における分裂細胞の数を測定することによって測定することができる。
別の態様において、p38または1つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は結果的に増殖細胞の割合を減少させる。好ましくは、治療後、増殖細胞の割合は、少なくとも5%;より好ましくは、少なくとも10%;より好ましくは、少なくとも20%;より好ましくは、少なくとも30%;より好ましくは、少なくとも40%;より好ましくは、少なくとも50%;さらにより好ましくは、少なくとも50%;最も好ましくは、少なくとも75%減少させる。増殖細胞の割合は、いずれもの再現性のある測定手段によって測定することができる。好ましい態様において、増殖細胞の割合は、例えば組織試料における非分裂細胞の数に対する分裂細胞の数の割合を定量化することによって測定される。別の好ましい態様において、増殖細胞の割合は分裂指数に相当する。
別の態様において、p38または1つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は結果的に細胞増殖の領域または帯域の大きさを減少させる。好ましくは、治療後、細胞増殖の領域または帯域の大きさは、治療前のその大きさと比べて少なくとも5%減少する;より好ましくは、少なくとも10%減少する;より好ましくは、少なくとも20%減少する;より好ましくは、少なくとも30%減少する;より好ましくは、少なくとも40%減少する;より好ましくは、少なくとも50%減少する;さらにより好ましくは、少なくとも50%減少する;最も好ましくは、少なくとも75%減少する。細胞増殖の領域または帯域の大きさは、いずれもの再現性のある測定手段によって測定することができる。好ましい態様において、細胞増殖の領域または帯域の大きさは、細胞増殖の領域または帯域の直径または幅として測定することができる。
本発明の方法は、治療を必要とする対象体を同定することを含み得る。好ましい実施態様において、該方法は、治療を必要とする哺乳動物を同定することを含む。非常に好ましい実施態様において、該方法は、治療を必要とするヒトを同定することを含む。治療を必要とする対象体の同定は、治療によって利益を受け得る対象体を指摘するいずれもの手段によって行うことができる。例えば、治療を必要とする対象体の同定は、同定手段のいずれもの組み合わせを含む、臨床診断、臨床検査、または当業者に公知のいずれもの他の手段によって行うことができる。
本明細書の他の箇所に記載するように、本発明の化合物は、所望により、医薬組成物において処方することができ、疾患または症状の治療を可能にするいずれもの経路によって投与することができる。好ましい投与経路は経口投与である。投与は、単回投与の形態をとることができるか、または、本発明の化合物は、分割投与または連続放出処方もしくは投与方法(例えば、ポンプ)のいずれかで一定の時間にわたって投与することができる。本発明の化合物が対象体に投与されるが、投与される化合物の量および選択された投与経路は、病状の有効な治療を可能にするように選択するべきである。
本発明の方法はまた、本発明の化合物をこの病状の治療のための1つまたはそれ以上のさらなる治療薬と一緒に使用することを含む。かくして、例えば、ある種の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をこの疾患の治療における他の医薬活性薬剤と組み合わせて使用することを提供する。医薬活性薬剤は、いずれもの病状の治療に有用ないずれもの医薬剤を含む。一の限定されない例において、本発明の化合物は、関節リウマチの治療のための他の医薬活性薬剤と組み合わせることができる医薬活性薬剤である。このような他の医薬活性薬剤としては、メトトレキセート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、シクロスポリンA、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィンおよび金チオグルコースのようなマトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質および他のDMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬);CD8アンタゴニスト;抗−TNFα剤;免疫抑制剤およびNSAID(非ステロイド性抗炎症剤)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の病状の治療について、当業者に明らかなように、いずれものさらなる活性薬剤を使用することができる。
本発明の方法によると、活性成分の組み合わせは、(1)同時に処方され、投与されるか、または複合製剤において同時に送達されるか;(2)別々の製剤として交互にまたは平行して送達されるか;または(3)当該技術分野で知られているいずれもの他の併用療法によるものである。交互療法で送達させる場合、本発明の方法は、例えば別々の液剤、乳剤、懸濁剤、錠剤、丸剤またはカプセル剤中にて、または、別々の注射器における異なる注入によって、逐次的に活性成分を投与または送達することを含むことができる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効投与量は、逐次的に、すなわち、連続的に、投与されるが、同時療法においては、2つまたはそれ以上の活性成分の有効投与量は一緒に投与される。間欠的な併用療法の種々のシーケンスを使用することもできる。
本発明の実施態様において、方法は、インビトロまたはインビボでの細胞におけるp38の活性の阻害をもたらす。該方法は、細胞または組織におけるp38活性が阻害されるような条件下にて、p38を含有する細胞または組織を本発明の化合物の有効なp38阻害量と接触させることを含む。細胞の接触とは、問題の化合物または他の組成物が細胞または組織と直接接触している状態、または細胞または組織において所望の生物学的効果を誘発するのに十分に接近している状態をいう。例えば、p38を含有する細胞または組織と本発明の化合物との接触は、p38と本発明の化合物との相互作用を可能にして結果的に細胞中にて所望の生物学的効果を引き起こすいずれもの手段によって行うことができる。細胞または組織の接触は、例えば、式Iで示される化合物、プロドラッグまたは中間体のような本発明の化合物の導入によって行うことができる。細胞または組織の接触は、医薬組成物の導入によって行うことができる。接触または組織の接触は、p38を含有する細胞または組織へ活性化合物を直接導入することによって行うことができる。別法として、例えば、細胞または組織の接触は、化合物がp38を含有する細胞または組織を直接または間接的に標的にする方法で化合物を導入することによって行うことができる。細胞または組織の接触は、本発明の化合物、好ましくは、式Iで示される化合物がp38タンパク質と結合することができるような条件下にて行うことができる。かかる条件は、該化合物とp38含有細胞または組織の近接、pH、温度、または本発明の化合物とp38タンパク質との結合に影響を及ぼすいずれもの条件を含むことできる。
別の態様において、本発明は、細胞におけるp38活性または細胞によって分泌されるp38活性を調節するための方法を提供する。該方法は、細胞におけるp38活性が調節される(より好ましくは、阻害される)ような条件下にて、p38を含有する細胞を本発明の化合物の有効なp38阻害量と接触させることを含む。ある種の実施態様においては、該細胞を本発明の化合物とインビトロで接触させる;他の実施態様においては、該細胞を本発明の化合物とインビボで接触させる。ある種の実施態様において、本発明の化合物は、医薬上許容される担体と一緒に医薬組成物の形態で提供される。
別の態様において、本発明は、細胞におけるサイトカイン活性またはレベルを調節する方法を提供する。該方法は、細胞におけるサイトカイン活性またはレベルが調節される(より好ましくは、阻害される)ような条件下にて、サイトカインを含有する細胞を本発明の化合物の有効なサイトカイン阻害量と接触させることを含む。ある種の実施態様においては、該細胞を本発明の化合物とインビトロで接触させる;他の実施態様においては、該細胞を本発明の化合物とインビボで接触させる。ある種の実施態様において、本発明の化合物は、医薬上許容される担体と一緒に医薬組成物の形態で提供される。
別の態様において、本発明は、式Iで示される化合物がp38またはサイトカイン関連症状の治療のための治療薬として潜在的に有用であるかどうかを判定する方法を提供する。いくつかの実施態様において、該方法は、p38を本発明の化合物と接触させること、および本発明の化合物がp38の活性を調節する(好ましくは、阻害する)かどうかを判定することを含む。いくつかの実施態様において、該方法は、p38を本発明の化合物と接触させること、および本発明の化合物がサイトカインの活性を調節する(好ましくは、阻害する)かどうかを判定することを含む。好ましい実施態様において、接触工程は、インビトロで行われる;ある種の好ましい実施態様において、接触工程は、p38を含む細胞を式Iで示される化合物と接触させることを含む。
本発明の方法は多くの用途を有する。例えば、p38活性をインビトロで阻害する方法は、例えば、スクリーニングアッセイの開発において(例えば、正の対照として)、または細胞機能におけるp38の役割を研究する(例えば、p38を阻害して該細胞における他の機能に対するかかる阻害の効果を測定する)ための研究手段または診断手段として有用であり得る。化合物が放射性同位体または蛍光標識のような標識またはタグを含有する本発明の化合物はこの目的のために特に有用である。かかる標識化合物は、例えば、細胞または組織を本発明の標識化合物と接触させ、次いで、細胞または組織における標識の存在または非存在を検出することによって、細胞または組織タイプにおけるp38の存在、活性または分布を検出または測定する方法において使用することができる。
したがって、診断試験は本発明の一部として考えられる。例えば、組織生検試料をp38関連またはサイトカイン関連症状に罹患している対象体から採取することができる。該生検試料を試験して試料中に存在するp38活性(またはサイトカイン活性)のレベルを測定することができる;次いで、該試料を本発明の化合物と接触させ、p38活性(またはサイトカインレベル)を測定して、式Iで示される化合物が所望の効果(例えば、p38またはサイトカイン活性の阻害)を有するかどうかを判定することができる。このような試験を使用して、本発明の化合物での治療が該対象体において有効であると考えられるかどうかを判定することができる。別法として、試料を本発明の標識化合物(例えば、蛍光標識化合物)と接触させ、次いで、試料を(例えば、共焦点顕微鏡下にて)試験して組織試料におけるp38の分布を測定することができる。治療過程の間に採取される反復生検試料を使用して治療の有効性を研究することもできる。本発明の化合物を使用する他の診断試験は、本明細書の教示を考慮に入れて当業者に明らかであろう。
かくして、例えば、本発明は、細胞または組織試料におけるp38タンパク質の存在、位置もしくは量またはいずれものそれらの組み合わせを測定するための方法を提供する。該方法は、a)本発明の化合物がp38タンパク質と結合することができるような条件下にて細胞または組織を該化合物と接触させること;およびb)細胞または組織試料中の本発明の化合物の存在、位置もしくは量またはいずれものそれらの組み合わせを測定し、それによって、細胞または組織試料におけるp38タンパク質の存在、位置もしくは量またはいずれものそれらの組み合わせを測定することを含む。細胞または組織試料における本発明の化合物の存在、位置もしくは量またはいずれものそれらの組み合わせの測定は、細胞または組織における該化合物の存在、位置もしくは量またはいずれものそれらの組み合わせを明らかにするいずれもの手段によって行うことができる。例えば、上記したように、放射性標識法または蛍光標識方法を使用することができる。本発明の化合物の存在、位置もしくは量またはいずれものそれらの組み合わせを測定するさらなる方法は当業者に明らかであろう。
別の実施態様において、本発明は、(1)本発明の化合物がp38関連症状に罹患している対象体の治療のための有用な治療薬であるかどうか、または(2)疾患の重篤度もしくは(3)疾患修飾性薬剤での治療の間の疾患の経過を測定するための方法を提供する。該方法は、a)本発明の化合物または別の疾患修飾性薬剤での治療期間の前、間および後に対象体から細胞または組織試料を得ること;b)該試料を本発明の化合物と接触させること;およびc)試料と結合する本発明の化合物の量を測定することを含んでおり、ここで、該化合物によるp38タンパク質との結合は、試料におけるp38タンパク質の量に関係している。
別の実施態様において、本発明は、(1)本発明の化合物がサイトカイン関連症状に罹患している対象体の治療のための有用な治療薬であるかどうか、または(2)疾患の重篤度もしくは(3)疾患修飾性薬剤での治療の間の疾患の経過を測定するための方法を提供する。該方法は、a)本発明の化合物または別の疾患修飾性薬剤での治療期間の前、間および後に対象体から細胞または組織試料を得ること;b)該試料を本発明の化合物と接触させること;およびc)該試料と結合する本発明の化合物の量を測定することを含んでおり、ここで、該化合物によるp38との結合は、試料におけるp38タンパク質の量に関係しており、試料におけるp38の量は放出されたサイトカインの量に関係している。代表的な実施態様において、かかる方法は、癌細胞系から細胞を得ること;例えば転移性乳癌、直腸結腸癌、悪性黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌系からの細胞のような癌細胞系からの細胞を本発明の化合物と接触させること、および該結合を測定することによって行うことができる。
IV.医薬組成物
本発明の化合物はそのまま投与することができるが、該化合物を医薬組成物として処方するのが好ましい。そのようなものとして、本発明の別の態様において、本発明の方法において有用な医薬組成物が提供される。より詳しくは、本発明の医薬組成物は、とりわけ、p38活性またはサイトカイン活性またはそれらの組み合わせに関連する症状を治療するために有用である。医薬組成物は、症状を治療または寛解するために、対象体にインビトロもしくはインビボまたはどちらでも投与することができるいずれもの組成物である。好ましい実施態様において、医薬組成物はインビボで投与され得る。対象体は、1つまたはそれ以上の細胞または組織、または生物を含むことができる。好ましい対象体は哺乳動物である。哺乳動物としては、限定されない例として、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウスおよびヒトのようないずれもの哺乳動物があげられる。非常に好ましい対照哺乳動物はヒトである。
本発明の医薬組成物は、特定の投与様式および投与剤形に依存して、担体、溶媒、安定剤、補助剤、希釈剤などのような医薬上許容される賦形剤を用いて処方することができる。該医薬組成物は、一般に、生理学的に適合するpHを達成するように処方されるべきであり、処方および投与経路に依存して、約pH3〜約pH11、好ましくは約pH3〜約pH7の範囲であり得る。別の実施態様において、pHが約pH5.0〜約pH8.0の範囲に調節されるのが好ましい。
より詳しくは、本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの本発明の化合物の治療上または予防上有効な量を1つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と一緒に含む。所望により、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の組み合わせを含むことができるか、または、細菌感染の治療または予防において有用な別の活性成分(例えば、抗菌剤または抗真菌剤)を含むことができる。
例えば非経口または経口投与のための、本発明の処方は、最も典型的には、固体、液体、乳液または懸濁液であるが、肺投与のための吸入可能な製剤は、一般に、液剤または散剤であり、散剤処方物が一般に好ましい。本発明の好ましい医薬組成物はまた、投与前に生理学的に適合する溶媒で戻す凍結乾燥固体として処方することもできる。本発明の別の医薬組成物は、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤および錠剤などとして処方することができる。
「医薬上許容される賦形剤」なる用語は、本発明の化合物のような医薬剤の投与のための賦形剤をいう。該用語は、適切でない毒性を伴わずに投与され得るいずれもの医薬賦形剤をいう。医薬上許容される賦形剤は、部分的には、投与される特定の組成物によって、および該組成物を投与するために使用される特定の方法によって決定される。したがって、本発明の医薬組成物の広範囲に及ぶ種々の適当な処方が存在する(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciencesを参照)。
適当な賦形剤は、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマーおよび不活性なウイルス粒子のような大きくてゆっくりと代謝される巨大分子を含む担体分子であり得る。他の代表的な賦形剤としては、アスコルビン酸のような抗酸化剤;EDTAのようなキレート化剤;デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸のような炭水化物;油、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールのような液体;湿潤剤または乳化剤;およびpH緩衝物質などが挙げられる。リポソームもまた医薬上許容される賦形剤の定義の範囲内に含まれる。
本発明の医薬組成物は、所定の投与方法に適当ないずれもの形態で処方され得る。経口用である場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、非水溶液剤、分散性散剤または顆粒剤(微粉末化された粒子またはナノ粒子を含む)、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口用組成物は、医薬組成物の調製のための当該技術分野に知られているいずれもの方法に従って調製することができ、かかる組成物は、口当たりが良い製剤を提供するために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤を含む1つまたはそれ以上の薬剤を含有することができる。
錠剤に関連して使用するのに特に適している医薬上許容される賦形剤としては、例えば、セルロース、炭酸カルシウムもしくはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはナトリウムのような不活性希釈剤;クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような崩壊剤;ポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤;およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤が挙げられる。錠剤は、被覆されていなくても、または、胃腸管における崩壊および吸着を遅延させて長時間にわたって持続した作用をもたらすようにマイクロカプセル化を含む公知技術によって被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を単独でまたはワックスと共に使用することができる。
経口用製剤はまた、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、セルロース、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合したハードゼラチンカプセル剤として、または活性成分をグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油のような非水性または油性媒体と混合したソフトゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
別の実施態様において、本発明の医薬組成物は、懸濁剤の調製に適している少なくとも1つの医薬上許容される賦形剤と混合している本発明の化合物を含む懸濁剤として処方することができる。別の実施態様において、本発明の医薬組成物は、適当な賦形剤の添加による懸濁剤の調製に適している分散性散剤および顆粒剤として処方することができる。
懸濁剤に関連して使用するのに適している賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガム、分散剤もしくは湿潤剤、例えば、天然ホスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)のような懸濁化剤;およびカルボマー、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤が挙げられる。該懸濁剤はまた、酢酸、p−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび/またはp−ヒドロキシ安息香酸n−プロピルのような1つまたはそれ以上の保存剤;1つまたはそれ以上の着色剤;1つまたはそれ以上のフレーバー剤;およびシュークロースまたはサッカリンのような1つまたはそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の剤形であってもよい。油性相は、オリーブ油または落花生油のような植物油、流動パラフィンのような鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤としては、アカシアガムおよびトラガカントガムのような天然ガム;大豆レシチン、脂肪酸から誘導されたエステルまたは部分エステルのような天然ホスファチド;モノオレイン酸ソルビタンのようなヘキシトール無水物;およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのようなこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物が挙げられる。該乳剤はまた、甘味剤およびフレーバー剤を含有することもできる。シロップ剤およびエリキシル剤はまた、グリセロール、ソルビトールまたはシュークロースのような甘味剤を用いて処方することができる。かかる製剤はまた、粘滑薬、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含有することができる。
さらに、本発明の医薬組成物は、無菌注射用水性エマルジョンまたは油性懸濁液のような無菌注射用製剤の剤形であり得る。このエマルジョンまたは懸濁液は、上記した適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術に従って処方することができる。無菌注射用製剤はまた、1,2−プロパン−ジオール中溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であり得る。無菌注射用製剤はまた、凍結乾燥散剤として調製することもできる。許容されるビヒクルおよび溶媒のうち使用されるのは、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油を溶媒または懸濁化媒体として使用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含するいずれもの無菌性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射用製剤において使用することができる。
本発明の医薬組成物の安定な水溶性投与剤形を得るために、本発明の化合物の医薬上許容される塩をコハク酸またはより好ましくはクエン酸の0.3M溶液のような有機酸または無機酸の水溶液に溶解することができる。可溶性塩形態が入手可能でなければ、式(I)で示される化合物を適当な補助溶媒または補助溶媒の組み合わせに溶解することができる。適当な補助溶媒の例としては、全容量の0〜60%の範囲の濃度でのアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリソルベート80およびグリセリンなどが挙げられる。一の実施態様において、式Iで示される活性化合物をDMSOに溶解し、水で希釈する。医薬組成物はまた、活性成分の塩形態の水または等張性生理食塩水もしくはデキストロース溶液のような適当な水性ビヒクル中溶液の形態であってもよい。例えば、エステル化、グリコシル化、PEG化などによって、より送達に適するように(例えば、溶解性、生物学的活性、口当たりの良さを向上させる、副作用を減少させるなど)する化学的部分または生化学的部分の置換または付加によって修飾された化合物も本発明に包含される。
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、低溶解度の化合物に適している脂質ベースの製剤における経口投与のために処方することができる。脂質ベースの製剤は、一般に、かかる化合物の経口バイオアベイラビリティーを増強することができる。このようなものとして、本発明の好ましい医薬組成物は、本発明の化合物の治療上または予防上有効量を、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル(例えば、カプリル酸およびカプリン脂肪酸のような食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル)およびポリオキシル40硬化ヒマシ油のような医薬上許容される界面活性剤からなる群から選択される少なくとも1つの医薬上許容される賦形剤と一緒に含む。
別の好ましい実施態様において、シクロデキストリンを水性溶解度増強剤として添加することができる。好ましいシクロデキストリンとしては、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体が挙げられる。特に好ましいシクロデキストリン溶解度増強剤は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPBC)であり、上記組成物のいずれにも添加して本発明の化合物の水性溶解度特性をさらに改良することができる。一の実施態様において、該組成物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン0.1%〜20%、より好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン1%〜15%、さらに好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン2.5%〜10%を含む。使用される溶解度増強剤の量は組成物中の本発明の化合物の量に依存するであろう。
医薬組成物は、所定の治療効果を達成するのに十分な活性成分の合計量を含有する。さらに詳しくは、いくつかの実施態様において、医薬組成物は、治療上有効量(すなわち、p38に関連するかまたはp38によって直接もしくは間接的に媒介される疾患または症状の既存症状の予防または治療において有効な本発明のp38阻害化合物の量)を含有する。ある種の実施態様において、医薬組成物は、本発明のサイトカイン阻害化合物の治療上有効量(すなわち、IL−1、IL−6IL−8およびTNFαに限定されないがこれらのようなサイトカインに関連する疾患または症状の既存症状の発生を予防するかまたはこれらを軽減するのに有効な量)を含有する。単一投与剤形を生成するための担体物質と組み合わせることができる本発明の化合物の合計量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して異なるであろう。好ましくは、該組成物は、該組成物を受けている患者にp38阻害剤が1日にあたり体重1kgにつき0.01〜100mgの用量で投与されるように処方される。
本発明の理解を助けるために、以下の実施例が記載される。本発明に関係する実験は、もちろん、本発明を特に限定するものではなく、当業者の理解し得る範囲内である現在知られているかまたは後に開発される本発明のかかるバリエーションは本明細書および特許請求の範囲に記載される本発明の範囲内となると考えられる。
(実施例)
本発明は、本発明をより十分に説明しようとするものであってその範囲を限定しようとするものではない以下の限定されない実施例を参照してさらに詳細に記載される。該実施例は、本発明のある種の化合物の製造、およびインビトロおよび/またはインビボでのこれらの化合物の試験を示す。以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の化学合成を詳細に説明する。該方法は例示的なものであり、本発明は、それらが表す化学反応および条件によって限定されると解釈されるべきではない。これらの反応において得られる収量を最適化しようとしたものではなく、反応時間、温度、溶媒および/または試薬のバリエーションが収量を増加させることができることは当業者に明らかであろう。
実施例1: 3−({4−[6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール−5−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オールの製造
式I(ここで、XはOである)で示される本発明の化合物を以下の代表的な方法に従って製造した。
特記しない限り、商業的に入手可能な化合物は受け取ったまま使用した。
工程1:
Figure 0004939220
2−アミノ−オキサゾール
シアナミド(33ml、水中50wt%、0.416mol)のTHF(100ml)中溶液に2−ヒドロキシアセトアルデヒド(25g、0.416mol)の水(40ml)中水溶液を添加し、次いで、0℃の2M水酸化ナトリウム(42ml、0.083mol)を滴下した。撹拌を合計24時間続けた。次いで、反応混合物を真空濃縮して、ほとんどのTHFを除去した。残留する水性層を酢酸エチル(4×200ml)で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。これにより白色固体生成物Aを得た(23g、66%)。
工程2:
Figure 0004939220
2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)−エタノン(CAS#403−29−2、I)(60g、0.376mol)の無水テトラヒドロフラン(THF)溶液(200ml)中溶液に2−アミノ−オキサゾール(A)(16g、0.19mol)の室温の無水アセトニトリル中溶液を20分間にわたって添加した。該混合物を24時間撹拌した後、0℃に冷却した。沈澱物を濾過により回収し、冷アセトニトリル(3×30mL)で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、1−(4−フルオロフェニル)−2−(2−イミノ−1,3−オキサゾール−3(2H)−イル)エタノン・臭化水素酸塩(B)の淡黄色結晶(42.0g、77%)を得た。MS(ES+)203(M+1)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:7.95(brs,1H)、9.7(brs,1H)、8.14(m,2H)、7.99(d,J=0.9,1H)、7.61(d,J=1.5Hz,1H)、7.51(t,J=8.7Hz,2H)、5.79(s,2H)。
工程3:
Figure 0004939220
1−(4−フルオロフェニル)−2−(2−イミノ−1,3−オキサゾール−3(2H)−イル)エタノン・臭化水素酸(B)(13.0g、43.0mmol)を無水トルエン(100mL)に懸濁させ、−10℃の氷浴中にて撹拌した。
四塩化チタン(24mL、0.225mol)を20分間にわたって滴下した。添加完了後、該混合物を0℃にて1時間撹拌した後、110℃にて5時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、過剰のトルエンをデカントし、氷水(200mL)を添加した。1時間強く撹拌した後、該混合物を炭酸ナトリウムで処理し、撹拌を30分間続けた。該混合物に酢酸エチル(100mL)を添加し、撹拌をさらに1時間続けた。有機相を取り出し、水性残留物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物(8.0g、92%)を得た。
MS(ES+)203(M+1);
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:7.95(brs,1H)、7.92(brs,1H)、7.79(m,2H)、7.74(d,J=8.4,1H)、7.19(m,2H)。
工程4:
Figure 0004939220
アルゴン下での6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール(C)(1g、4.9mmol)および4−ヨード−2−チオメチルピリミジン(D)(2.49g、9.8mmol)の脱ガス処理したジメチルホルムアミド(10mL)中溶液にPd(OAc)2(0.222g、0.9mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.518g、1.9mmol)を逐次添加する。該混合物に炭酸セシウム(2.41g、7.4mmol)を添加し、該反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封する。反応混合物を強く磁気撹拌しながら80℃で15時間加熱する。該粘性スラリーを室温に冷却し、シリカゲルの上部でCelite床を介して濾過する。残渣を酢酸エチル(3×10mL)で洗浄し、濾過する。濾液を水(2×100ml)で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、淡黄色固体として6−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール(E)(化合物X、表1)(0.474g、30%)を得る。融点144〜145℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.2(d,1H)、8.1(s,1H)、7.6(t,2H)、7.4(s,1H)、7.1(t,2H)、6.8(d,1H)、2.6(s,3H)。
13C NMR(300MHz,CDCl3):172.3、164.5、161.2、156.1、155.8、147.0、137.6、130.9、130.8、130.4、116.0、115.8、115.5、114.7、110.5、および14.2。
工程5:
Figure 0004939220
6−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール(E)(2.0g、6.13mmol)のメタノール(250mL)中溶液に水(50mL)中のOxoneTM(モノ過硫酸カリウム)(11.3g、18.4mmol)をゆっくりと添加する。該混合物を室温で24時間撹拌する。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。固体を濾過により取り出し、溶媒を真空除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色固体として6−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール(F)(化合物XI、表1)(1.8g、82%)を得る。
MS(ES+)359(M+1)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:8.75(brm,1H)、8.22(brd,2H)、7.68(m,2H)、7.30−7.42(m,3H)、3.39(s,3H)。
工程6:
Figure 0004939220
3−({4−[6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール−5−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(化合物XXXIX、表1)。
6−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール(F)(0.5g、1.4mmol)のジメチルスルホキシド中溶液に3−アミノ−2,2−ジメチルプロパノール(0.430mg、3.8mmol)を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(0.631g、5.0mmol)を添加する。該混合物を100℃にて一夜加熱する。室温に冷却した後、該反応を水で希釈し、ジクロロメタン(2×50ml)で抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。酢酸エチル/ヘキサン(3:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、3−({4−[6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール−5−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(G)(0.46g、86%)を得る。融点149℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.06(s,1H)、7.98(d,J=5.4Hz,1H)、7.59(m,2H)、7.45(s,1H)、7.11(t,2H)、6.49(d,J=5.4Hz,1H)、3.29(d,J=7.2Hz,2H)、3.21(s,2H)、0.95(s,6H)。
表1(本明細書に添付しており、参照することにより本明細書に組み込まれる)に示される化合物は上記実施例と同様の方法で製造することができる。
実施例2: 4−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
式I(X=S)で示される本発明の代表的な化合物を以下の代表的な方法に従って製造した。
工程1:
Figure 0004939220
2−アミノチアゾール(H)(23.7g、0.23mol)および2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)−エタノン(I)(50g、0.23mol)の混合物に無水エタノール(600mL)を添加する。該反応を16時間強く撹拌しながら還流させた。反応混合物を真空中にてその初期容量の半分に減少させる。残留する液体を氷上に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液(30%)を添加することによって該溶液を塩基性にする。得られた微細な固体を濾過し、水で洗浄する。そのようにして得られた暗い黄色の固体を50℃の真空オーブン中にて乾燥させて、6−(4−フルオロフェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール(J)(43.0g、86%)を得る。
ESMS [M+H]+=219;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8−7.6(m,3H)、7.38(bs,1H)、7.08(bs,2H)、6.79(bs,1H);13C 75MHz(NMR CDCl3)δ:163.2(d,C−F,J=244.7Hz)、150.1、146.8、130.3(C−C−C−C−F)、126.7(d,C−C−C−F,J=7.73Hz)、118.4、115.5(d,C−C−F,J=21.4Hz)、112.4、107.6;
工程2:
Figure 0004939220
6−(4−フルオロフェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール(J)(6.0g、27.6mmol)、4−ヨード−2−チオメチルピリミジン(10.4g、41.3mmol)、炭酸セシウム(13.4g、41.3mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g、11mmol)および酢酸パラジウム(1.22g、5.5mmol)の混合物に無水ジメチルホルムアミド(60mL)を添加する。該反応混合物を密封し、80℃で12時間振盪する。水(200mL)を添加することによって該反応をクエンチする。水性層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出する。有機相を水(100mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で逐次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させる。酢酸エチル/ヘキサン(20〜30%)の勾配液で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製する。溶媒を蒸発させた後、6−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール(K)(化合物CXXXIX、表2)を白色固体として得る(3.5g、37%)。融点151〜152℃;
ESMS [M+H]+=343;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.61(d,J=4.41Hz,1H)、8.27(d,J=5.43Hz,1H)、7.66−7.58(m,2H)、7.2−7.12(m,2H)、7.0(d,J=4.56Hz,1H)、6.86(d,J=5.43Hz,1H)、2.64(s,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:172.6、163.1(d,C−F,J=247.1Hz)、156.4、156.1、152.7、150.0、131.1(d,C−C−C−F,J=8.1Hz)、130.7(d,C−C−C−C−F,J=3.15Hz)、122.2、120.2、115.9(d,C−C−F,J=21.5Hz)、112.8、111.9、14.2;
1611FN42について分析計算値:C 56.12;H 3.24;N 16.36;測定値:C 55.81;H 3.20;N 16.10。
工程3:
Figure 0004939220
6−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール(K)および6−(4−フルオロフェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール(J)の混合物(1.1:1)(0.205g、0.6mmol)のメタノール(25mL)中溶液にoxone(1.23g、1.8mmol)の水(5mL)中溶液を滴下する。該反応を室温で16時間撹拌する。揮発物質を室温にて真空除去する。残留物にジクロロメタンを添加する。有機相を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で逐次洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、溶媒を真空蒸発させる。酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製して、白色固体として6−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール(L)(化合物CXL、表2)(0.113g、98%)を得る;融点197〜198℃;
ESMS [M+H]+=375;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.84−8.9(m,1H)、8.56−8.5(bd,1H)、7.68−7.58(m,2H)、7.38−7.30(m,1H)、7.26−7.16(m,2H)、7.1(m,1H)、3.38(s,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:165.8、163.4(d,C−F,J=248.6Hz)、157.4、156.9、154.4、152.1、131.1(d,C−C−C−F,J=8.3Hz)、130.3(d,C−C−C−C−F,J=6.3Hz)、123.2、119.5、117.3、116.2(d,C−C−F,J=21.6Hz)、113.9、39.2;
1611FN422・0.045CHCl3について分析計算値:C,51.33;H,2.96;N,14.96。測定値:C,50.76;H,2.83;N,14.62。
工程4:
Figure 0004939220
6−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール(L)(1.05g、2.8mmol)のジメチルスルホキシド(12.0mL)中溶液に4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.12g、5.6mmol)を添加し、次いで、Hunig塩基(0.76mL、5.6mmol)を添加する。該反応混合物を密封し、100℃で12時間振盪する。室温に冷却した後、水(50mL)を添加し、水性相を酢酸エチル(4×20mL)で抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機相を濾過し、溶媒を真空蒸発させる。酢酸エチル/ヘキサン(3/2)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製する。化合物4−{4−[6−(4−フルオロフェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(M)(化合物CCXXXIII、表2)を淡黄色固体として得る(1.2g、88%);融点209〜211℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.51(d,J=6Hz)、8.07(d,J=7.2Hz)、7.65−7.5(m,2H)、7.16−7.1(m,2H)、6.93(d,J=6Hz)、6.48(d,J=7.2Hz)、5.17(bs,1H)、3.9−4.2(m,5H)、3.03−2.97(m,2H)、2.16−2.07(m,2H)、1.49(s,9H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:162.96(d,C−F,J=247Hz)、161.5、157.7、156.94、154.7、151.9、148.99、131.07(d,C−C−C−F,J=8.5Hz)、130.9(d,C−C−C−C−F,J=3.2Hz)、121.7、120.8、115.6(d,C−C−F,J=21.6Hz)、107.2、79.7、48.4、42.7(bs)、32.2、28.4;
ESMS [M+H]+=495;
2527FN62S・0.065CH2Cl2についての分析計算値:C,60.71;H,5.50;N,16.99;測定値:C,60.15;H,5.14;N,16.41
実施例3: N'−{4−[6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル]ピリミジン−2−イル}−N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミンの製造
Figure 0004939220
6−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール(L;上記実施例2を参照)(200mg、0.53mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(4mL)中溶液にN,N−ジメチルエタノールアミン(273mg、3.06mmol)および炭酸カリウム(365mg、2.64mmol)を添加する。反応混合物を100℃で6時間撹拌し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10ml)で抽出する。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、化合物N'−{4−[6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル]ピリミジン−2−イルオキシ}−N,N−ジメチルエタンアミン(N)(108mg)を得る。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:8.55(d,J=4.8Hz,1H)、8.41(d,J=5.4Hz,1H)、7.65(m,2H)、7.52(d,J=4.5Hz,1H)、7.32(t,J=9.3Hz,2H)、6.82(d,J=5.4,1H)、4.53(t,J=5.7Hz,2H)、2.98(t,J=5.7Hz,2H)、2.46(s,6H)。MS(ES+)384(M+1)。
表2(本明細書に添付しており、参照することにより本明細書に組み込まれる)に示される化合物は実施例2および3と同様の方法で製造することができる。
実施例4
インビトロにおけるp38MAPキナーゼによるATF2リン酸化を阻害する能力について本発明の化合物をスクリーンする。このインビトロアッセイにおける化合物がATF2リン酸化を阻害する能力は、インビボにおけるp38MAPキナーゼおよびTNFα発現の阻害と相関関係にあり、したがって、潜在的なインビボ治療活性の指標である(Raingeaud, J., et al, J. Biol. Chem., 270: 7420-7426, 1995, Brinkman, M. N., et al, J. Bil. Chem. 274: 30882-30886, 1999およびFuchs, S. Y. et al, J. Biol. Chem. 275: 12560-12564, 2000)。
材料:全てのキナーゼおよび基質ATF2は、Upstate(バージニア州シャーロッツビル)から入手する。p38MAPキナーゼは、アミノ末端GST融合を有する組換えヒト全長タンパク質であり、イー・コリ(E. coli)中にて発現され、イー・コリから精製される。ATF2は、イー・コリ中にて発現されたヒトATF2のアミノ酸19−96を含有するGST融合タンパク質である。全てのタンパク質は、アリコート化し、−80℃で貯蔵した。
方法:p38MAPキナーゼアッセイは、p38αタンパク質6ng、p38βタンパク質12ng、p38γ 1.5ngまたはJNK2α2 0.4ngと一緒に25mM HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、2mM DTT、20mM β−グリセロホスフェート、0.1mM Na3VO4、40μM ATPおよび1.25μMのATF2を含有するアッセイバッファーを使用して行われる。化合物をDMSOで段階希釈し、最終濃度の25倍の試験化合物2μLを使用する。ビヒクル対照にはDMSOだけを与える。試験化合物をキナーゼバッファー(25mM HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、2mM DTT、20mM β−グリセロホスフェートおよび0.1mM Na3VO4)中酵素20μlと一緒に室温で15分間プレインキュベートする。基質溶液30μlの添加により反応を開始して、キナーゼバッファー中最終濃度40μMのATPおよび1.25μMのATF2を得る。該反応を37℃で30分間インキュベートし、200mM EDTA 18μlを添加することにより終了させる。ELISA法を用いて、Thr 69の位置でのATF2のリン酸化を測定する。高結合96ウェルプレート(Corning 3369)をキナーゼ反応50μlで37℃にて1時間コーティングする。コーティングしたプレートを洗浄バッファー(25mM Tris HCl、pH8.3、192mMグリシン、0.1%SDSおよび0.05%Tween−20)200μlで3回洗浄する。次いで、該プレートをTBS中SuperBlock(Pierce、37535)で3回洗浄する。ブロッキング後、プレートをウサギ抗ホスホ−ATF2抗体(Cell Signaling、9221L、1:500)と一緒に37℃にて30分間インキュベートする。プレートを洗浄バッファーで3回洗浄した後、HRP結合ヤギ抗ウサギ抗体(Cell Signaling、7074、1:500)と一緒に37℃にて30分間インキュベートする。次いで、プレートを洗浄バッファーで3回洗浄した後、Ultra TMB−ELISA(Pierce、34028)と一緒に室温にて8分間インキュベートする。最後に、リン酸(1M)50μlを添加して反応を停止させ、SpectraMax 250プレートリーダーにて450nmでプレート吸光度を読み取る。
結果:本発明の特定の化合物についてのp38αアッセイの結果を表1および表2に示す。このインビトロアッセイにおいて本発明の化合物がATF2のリン酸化を阻害することが判明する。好ましい化合物は、500nM未満、より好ましくは、100nM未満、さらにより好ましくは、20nM未満のIC50値を示す。
実施例5
本発明の化合物をインビトロにてリポ多糖(LPS)で刺激されたTHP−1細胞からのTNFαおよびIL−1β放出を阻害する能力についてスクリーニングする。このインビトロアッセイにおける化合物がTNFαおよびIL−1β放出を阻害する能力は、インビボでのp38活性ならびにTNFαおよびIL−1β発現の阻害と相関関係にあり、従って、潜在的なインビボ治療活性の指標である(Lee J. C. et al, Ann. N.Y. Acad. Sci. 696: 149-170, 1993およびNature, 372: 739-746, 1994)。
材料:ATCC(TIB202)からのTHP−1細胞を、10%ウシ胎仔血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび50μM β−メルカプトエタノールが補充された4.5g/Lのグルコースを含有するRPMI 1640培地(MediaTech、バージニア州ハーンドン)中にて37℃、5%CO2で維持する。
方法:まず、1%DMSO(v/v)を有するRPMI培地に試験化合物を溶解する。次いで、化合物を全ての後の希釈のためにRPMI培地で段階希釈する。該アッセイは滅菌条件下にて行われる。6〜8×105細胞/mlの培養密度のTHP−1細胞を回収し、106細胞/mlでRPMI培地に再懸濁させる。試験化合物100μlを含有する各ウェルに再懸濁細胞100μlを添加する。最終濃度の2倍の試験化合物を調製する。最終DMSO濃度は0.5%(v/v)以下である。細胞を化合物と一緒に37℃、5%CO2で30分間プレインキュベートした後、リポ多糖(LPS)(Sigma L−2880、PBS中4mg/mlの貯蔵液)で刺激する。各ウェル中の最終LPS濃度は、TNFαおよびIL−1β放出についてそれぞれ10または30μg/mlである。非刺激対照細胞懸濁液にはPBSビヒクルだけを加える。細胞混合物をTNFαおよびIL−1β放出についてそれぞれ18または48時間インキュベートする。上清150μlを取り、新しいプレートに移し、さらなる分析を行うまで−20℃で貯蔵する。ELISAキット(Biosource(TNFαについてはKHC3012;IL−1βについてはKAC1192))を使用してTNFαおよびIL−1βレベルを測定する。SpectraMAX 250をプレートリーダーとして使用する。非線形回帰によって分析を行って用量反応曲線を作成する。算出したIC50値は、TNFαまたはIL−1βレベルの50%減少を引き起こす試験化合物の濃度である。
結果:本発明の化合物は、このインビトロアッセイにおいてTNFα、IL−1β、またはTNFαとIL−1βの両方の放出を阻害する。本発明の特定の化合物についてのTNFα阻害データを表1および2に示す。好ましい化合物は、500nM未満のTNFαおよび/またはIL−1βについてのIC50値を示し、より好ましい化合物は200nM未満、さらにより好ましい化合物は100nM未満、さらに好ましい化合物は20nM未満を示す。
実施例6
インビトロにてリポ多糖(LPS)で刺激された一次ヒト末梢血単核細胞(PBMC)からのTNFα放出を阻害する能力について本発明の化合物をスクリーニングする。このインビトロアッセイにおいて化合物がTNFα放出を阻害する能力は、p38活性の阻害と相関関係にあり、したがって、潜在的なインビボ治療活性の指標である(Osteoarthritis & Cartilage, 10: 961-967, 2002 and Laufer, S. A. and Wagner, G. K., J. Med. Chem. 45: 2733-2740, 2002)。
材料および方法:Ficoll−HyPaque密度勾配を介するディファレンシャル遠心分離によって3〜8人の個々の供血者の貯留血清からヒト末梢血単核細胞(PBMC)を単離する。単離PBMCは、だいたい、CD−14ポジティブ単球10%、リンパ球90%ならびに顆粒球および血小板<1%を含有する。PBMC(106/ml)をポリスチレン製プレート中にて培養し、二重試験にて、血清を含まないGIBCOTM RPMI培地(Invitrogen、カリフォルニア州カールスバッド)中にて37℃で24時間、化合物の存在または非存在下にてリポ多糖(LPS;50ng/ml;Sigma、ミズーリ州セントルイス)で刺激する。商業上入手可能なキット(MDS Panlabs #309700)を使用してELISAによって細胞懸濁液中のTNFαレベルを測定する。
結果:このアッセイにおいて本発明の好ましい化合物は500nM未満、より好ましくは100nM未満、さらに好ましくは20nM未満のIC50値をもってTNFαの放出を阻害する。
実施例7
インビボ動物モデルにおいてTNFαの放出を阻害する能力について本発明の化合物をスクリーニングする。(例えば、Griswold D. E. et al, Drugs Exp. Clin. Res. 19: 243-248, 1993、Badger, A.M. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 279: 1453-1461, 1996、Dong, C. et al, Annu. Rev. Immunol., 20: 55-72, 2002(およびそこで引用されている文献)、Ono, K. and Han, J., Cellular Signalling, 12: 1-13, 2000(およびそこで引用されている文献)およびGriffiths, J. B. et al, Curr. Rheumatol. Rep., 1: 139-148, 1999)。
いかなる特定の理論にもとらわれずに、このモデルにおけるTNFαの阻害は化合物によるp38MAPキナーゼの阻害によるものであると考えられる。
インビボLPSチャレンジ実験
雄性Sprague−Dawleyラット(0.2〜0.35kg)を6つまたはそれ以上のグループにランダムに分け、いずれの場合にも試験化合物を適当な処方で輸液もしくはボーラス注射によって静脈内投与するか、または経口投与する。輸液またはボーラス注射の30分後、および、経口投与の1〜2時間後、リポ多糖イー・コリ/0127:B8(0.8mg/kg)を静脈内投与する。LPSによる処置の1.5時間後に血液試料を回収する。BiosourceからのELISAキット(KRC3011C)を使用して血清TNFαレベルを測定し、ビヒクル処置対照からのものと比較する。
結果:このインビボアッセイにおいて本発明の好ましい化合物はTNFαの放出を阻害する。静脈内送達された好ましい化合物は、20mg/kg未満、より好ましくは、5mg/kg未満、さらに好ましくは、1mg/kg未満のED50値を示す。経口送達された好ましい化合物は、100mg/kg未満、より好ましくは、20mg/kg未満、さらに好ましくは、1mg/kg未満のED50値を示す。
実施例8
キナーゼ選択性
選択性パネルを使用して、本発明の化合物と、p38MAPキナーゼのβおよびγアイソフォーム、Srcp60およびJNK2α2との交差反応性を試験する。p38β、p38γおよびJNK2α2アッセイは実施例4に記載されている。Srcp60アッセイは、化合物がペプチド基質のSrcp60触媒性リン酸化を阻害する能力を測定する。
方法:化合物をDMSOで段階的に希釈し、最終濃度の25倍の試験化合物1μLを使用する。ビヒクル対照にはDMSOだけを投与する。試験化合物を、Srcp60酵素(Upstate、バージニア州シャーロッツビル)5.3単位を含有する水10μLと一緒に室温で15分間プレインキュベートする。基質カクテル(45mM HEPES、pH7.5、18mM MgCl2、36mM β−グリセロホスフェートおよび0.18mM Na3VO4、71.5μM ATPおよび1.8μM CDC2p34基質(ビオチン-KVEKIGEGTYGVVYK-アミド、カスタム合成、New England Peptide))14μLの添加によって反応が開始される。該反応を室温で3.5時間インキュベートし、25mM EDTA 25μlの添加によって終える。反応混合物8μlをCostar Black 96ウェルポリスチレンプレートおよび検出混合物(Tris−EDTAバッファーpH8.0(Fluka)1ml中のAPC−ストレプトアビジン(Perkin Elmer Life Sciences)(水中1mg/ml)30μl、Eu−P66(Perkin Elmer Life Sciences)(500μg/ml)8μl)96μlに移す。該反応を室温で1時間インキュベートする。Victor2 Vプレートリーダー(Perkin Elmer Life Sciences)にてVictor VプログラムLANCE 615/665を使用して665および615nmで時間分解蛍光を読む。
結果:表IIIは、キナーゼ選択性パネルデータを示す。p38βに対する選択性はp38αと比べて3〜71倍の範囲であり、LXXXVIIは17倍のp38βに対する選択性を示した。p38γおよびSrcに対する選択性について見られる最低値は、p38αと比べて465倍であった。化合物LXXXVII、LXXXIV、LXXI、CXIXおよびCCLXXXIはp38αに対する活性の83〜191倍の範囲のJNK2α2に対する選択性を示し、化合物CCLXXVIII、CCLXXIXおよびCCLXXXは、p38αに対する活性の28〜64倍の範囲の、JNK2α2に対する若干低い選択性を示した。
Figure 0004939220
表III.リード化合物のインビトロ効力および選択性。IC50値(nM)が記録されている。
本発明の種々の化合物を24のさらなるキナーゼ(Upstate、バージニア州シャーロッツビル)のパネルに対してスクリーニングする。40μM ATPを含有する反応において0.1μMおよび1μMの化合物を試験する。試験化合物の存在下および非存在下にて放射性標識ホスフェート(32P)の各キナーゼ基質への取り込みを測定する。表IV(a)およびIV(b)は、これらの化合物の広域キナーゼパネル選択性値を示す。結果は、バッファー対照と比べた、化合物の存在下で基質に取り込まれた32Pの量の減少パーセントとして報告されている。
Figure 0004939220
表IV(a).広域選択性パネル。化合物を0.1および1μMの濃度でキナーゼに対してスクリーニングし、化合物の非存在下でのキナーゼ活性と比較する。各濃度での阻害パーセントが報告されている。
Figure 0004939220
表IV(b).広域選択性パネル。化合物を0.1および1μMの濃度でキナーゼに対してスクリーニングし、化合物の非存在下でのキナーゼ活性と比較する。各濃度での阻害パーセントが報告されている。
実施例9
インビボでの確立したII型コラーゲン関節炎実験
ラットのコラーゲン誘発性関節炎モデルにおいて化合物を試験する。0日目および6日目に雌性Lewisラット(0.16〜0.2kg)の尾の付け根および背中2カ所に2mg/mlのウシII型コラーゲンを含有する不完全フロイントアジュバント300μlを皮下注射する。実験9日目に、両方の後肢足根関節のカリパス測定を行う。この測定値を正常な疾患前測定値とする。少なくとも片方の後ろ足において足の膨張が明確に確立された時(カリパス測定値が0.263〜0.282インチ増大)、ラットをこの実験の処置期に登録する。これは、実験の10日目または11日目に起こり、関節炎の1日目とする。登録した動物を任意抽出し、関節炎の1〜7日目(処置日)に、経口胃管栄養法により、特記しない限りビヒクル対照または化合物(1、3.3、10または30mg/kg、1日2回)、またはデキサメタゾン(0.0375mg/kg、1日2回)を投与する。各処置日に足首直径を測定する。7つのリード化合物に関する足首直径の平均増大を図3〜9に示す。
7日目に屠殺した後、各動物から両方の後足を取り出し、秤量する。全てのグループの全ての動物からの膝および足首を5%ギ酸中にて保存し、脱灰し、縦(足首)または前面(膝)をほぼ二等分し、脱水し、きれいにし、浸透させ、パラフィンに包埋する。ブロックを断面に切り、トルイジンブルーで染色する。
組織を顕微鏡で調べ、膝および足首の炎症(細胞浸潤)、パンヌス形成および浸潤、軟骨損傷(トルイジン染色の消失およびコラーゲン破壊)ならびに骨吸収についてスコアを付ける。スコアリングは0〜5の段階であり、ここで、スコア0は正常であり、スコア5は重篤な損傷または疾患の証拠またはそれらの両方を示す。
結果:試験化合物は炎症および骨損傷を含む関節炎の臨床パラメーターおよび組織病理パラメーターの用量依存性阻害を示す。結果は、表Vにおいて疾患パラメーターの測定値の50%減少(ED50(mg/kg))として概略記載される。
Figure 0004939220
表V.本発明の化合物によるラットにおけるコラーゲン誘発性関節炎の阻害。ED50値(mg/kg)は、関節炎のいくつかのパラメーターについて示される。
実施例10
化合物を種々の癌細胞系に対する活性について試験する。癌細胞系としては、乳癌、直腸結腸癌、悪性黒色腫、胃癌、および非小細胞肺癌(NSCLC)に関するものが挙げられる。
本明細書において引用する全ての文献の記載内容は出典明示により本明細書の記載とする。
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図1は式Iで示されるイミダゾオキサゾール化合物を製造するための一の方法を示す。 図2は式Iで示されるイミダゾチアゾール化合物を製造するための一の方法を示す。 図3は化合物LXXXVIIで処置した後のラットの足首直径の平均増加を示す。 図4は化合物LXXXIVで処置した後のラットの足首直径の平均増加を示す。 図5は化合物CXIXで処置した後のラットの足首直径の平均増加を示す。 図6は化合物CCLXXXIで処置した後のラットの足首直径の平均増加を示す。 図7は化合物CCLXXVIIIで処置した後のラットの足首直径の平均増加を示す。 図8は化合物CCLXXIXで処置した後のラットの足首直径の平均増加を示す。 図9は化合物CCLXXXで処置した後のラットの足首直径の平均増加を示す。

Claims (29)

  1. 式I:
    Figure 0004939220
    [式中、
    XはOまたはS(O)mであり;
    YはOR4またはNR45であり;
    mは0、1または2であり;
    nは1または2であり;
    1は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;
    Arはアリール基であり;
    3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;
    4およびR5は、各々、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルからなる群から独立して選択されるか;またはR4およびR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、環中に原子3〜8個を有する複素環を形成する]
    で示される化合物または式Iで示される化合物のプロドラッグ、溶媒和物もしくは塩(ただし、XがS(O) m であり、mが0であり、Arがフェニルであり、YがNR 4 5 であり、R 4 が水素であり、R 5 がアルキルである場合、R 5 がヒドロキシアルキル基であるならば、R 5 は1)−CH 2 (CH 3 ) 2 CH 2 OH以外であり、2)N原子に対してアルファ位の炭素原子の位置にてフェニル基で置換されない(すなわち、N原子と結合しているR 5 の炭素原子はフェニル基を有しない);また、XがS(O)mであり、mが0であり、Arが少なくとも1個のフッ素で置換されているフェニルであり、YがNR45であり、R4がアルキルまたはシクロアルキルであり、R5が水素である場合、
    (1)Arは2,4−ジフルオロフェニルまたは3−トリフルオロメチルフェニルではなく、
    (2)Arが4−フルオロフェニルである場合には、R4は、(CH2)3OCH3、CH2C(CH3)2CH2OH、CH2C(CH3)3、シクロペンタンまたはシクロヘキサンではなく、酸素含有複素環で置換されているアルキルでもなく、N原子に対してアルファ位の炭素原子の位置にてフェニル基またはナフチル基で置換されていない(すなわち、N原子と結合しているR4の炭素原子はフェニル基またはナフチル基を有しない))。
  2. XがOまたはSである、請求項1記載の化合物。
  3. XがOである、請求項2記載の化合物。
  4. Arがフェニルまたはナフチル基である、請求項1記載の化合物。
  5. Arがフェニル基である、請求項1記載の化合物。
  6. フェニル基が4−フルオロフェニルである、請求項5記載の化合物。
  7. 化合物が、下記構造式で示される化合物:
    Figure 0004939220
    からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
  8. 化合物が医薬上許容される塩である、請求項1記載の化合物。
  9. 式II:
    Figure 0004939220
    [式中、
    1は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から選択され;
    Arはアリール基である]
    で示される化合物またはその塩。
  10. 式III:
    Figure 0004939220
    [式中、
    XはOまたはS(O)mであり;
    mおよびnは、各々、独立して、0、1または2であり;
    pは1または2であり;
    1は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;
    Arはアリール基であり;
    3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;
    LはC1−C6アルキル基またはアリール基である]
    で示される化合物またはその塩。
  11. 請求項1記載の式Iで示される1つまたはそれ以上の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  12. p38関連症状の治療のための医薬組成物の製造のための請求項1記載の式Iで示される化合物の使用。
  13. 請求項1記載の式Iで示される化合物が別の医薬活性物質と組み合わせられる、請求項12記載の使用。
  14. 医薬組成物が請求項1記載の式Iで示される化合物をウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウスおよびヒトからなる群から選択される哺乳動物に投与するためのものである、請求項12記載の使用。
  15. 哺乳動物がヒトである、請求項14記載の使用。
  16. p38関連症状がp38の特定のアイソフォームに関連する、請求項12記載の使用。
  17. p38の特定のアイソフォームがp38α、p38β、p38δおよびp38γからなる群から選択される、請求項16記載の使用。
  18. p38の特定のアイソフォームがp38αである、請求項17記載の使用。
  19. 1つまたはそれ以上のサイトカインの変化した活性に関連する症状の治療のための医薬組成物の製造のための請求項1記載の式Iで示される化合物の使用。
  20. 請求項1記載の式Iで示される化合物が別の医薬活性物質と組み合わせられる、請求項19記載の使用。
  21. 医薬組成物が請求項1記載の式Iで示される化合物をウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウスおよびヒトからなる群から選択される哺乳動物に投与するためのものである、請求項19記載の使用。
  22. 哺乳動物がヒトである、請求項21記載の方法。
  23. 1つまたはそれ以上のサイトカインのうち少なくとも1つがIL−1、IL−6、IL−8およびTNFαからなる群から選択される、請求項19記載の使用。
  24. 細胞と、請求項1記載の式Iで示される化合物の、該細胞におけるp38活性を阻害するのに有効な量とを接触させることを含む、インビトロで細胞におけるp38の活性を阻害する方法。
  25. a)請求項1記載の式Iで示される化合物がp38タンパク質と結合することができるような条件下で細胞または組織と請求項1記載の式Iで示される化合物とを接触させること;およびb)該細胞または該組織における請求項1記載の式Iで示される化合物の存在、位置もしくは量またはそれらのいずれもの組み合わせを測定すること、それによって、該細胞または該組織におけるp38タンパク質の存在、位置もしくは量またはそれらのいずれもの組み合わせを測定することを含む、細胞または組織におけるp38タンパク質の存在、位置もしくは量またはそれらのいずれもの組み合わせを測定するインビトロ方法。
  26. nが2である請求項10記載の式IIIで示される化合物と式HOR4またはHNR45(ここで、R4およびR5は請求項1記載の式Iにおいて記載した意味を有する)で示される求核試薬またはその共役塩基とを、基−S(O) n が置換されて請求項1記載の式Iで示される化合物またはその塩が形成されるような条件下にて反応させることを含む、請求項1記載の式Iで示される化合物またはその塩の製造方法。
  27. 金属触媒の存在下、請求項10記載の式IIIで示される化合物が形成されるような条件下で、式IV:
    Figure 0004939220
    [式中、
    XはOまたはS(O)mであり;
    mは0、1または2であり;
    nは1または2であり;
    1は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;
    Arはアリール基である]
    で示される化合物または式IVで示される化合物の塩と式V:
    Figure 0004939220
    [式中、
    Zは、ハロゲン、トリフラートまたは他の適当な脱離基からなる群から選択され;
    pは1または2であり;
    3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;
    YはS(O)nLであり;
    nは0、1または2であり;
    LはC1−C6アルキル基である]
    で示される化合物または式Vで示される化合物の塩を反応させることを含む、請求項10記載の式IIIで示される化合物の製造方法。
  28. Arが1つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換されている、1〜3個の環を含有するアリール基であり;
    YがNR45であり;
    4が水素であり;
    5が窒素含有複素環であり、ここで、該複素環中の窒素が水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロサイクリル基で置換されていてもよい、
    請求項2記載の化合物。
  29. XがOである、請求項28記載の化合物。
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