JP4939220B2 - p38の阻害物質としてのイミダゾチアゾール類およびイミダゾオキサゾール誘導体 - Google Patents
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Description
本願は、2003年5月15日に出願した米国仮特許出願番号第60/470,735号および2003年10月17日に出願した米国仮特許出願番号第60/512,298号の利益を主張するものであり、どちらの出願も出典明示により全体として本明細書の記載とする。
多くの慢性および急性症状は炎症反応の混乱を伴う。この反応にはIL−1、IL−6、IL−8およびTNFαを包含するがこれらに限定されない数多くのサイトカインが関与している。これらのサイトカインは多くの生理学的刺激に反応して正常に発現されるが、しばしば、これらのサイトカインの過剰、未制御、または過剰かつ未制御の産生が炎症および組織損傷を引き起こす。これは、関節リウマチのような疾患が病的状態を媒介する一のメカニズムである(Keffer, J., et al, EMBO J., 13: 4025-4031, 1991、Feldmann, M., et al, Annu. Rev. Immunol., 14: 397-440, 1996およびBingham, C. O., J. Rheumatol. Suppl., 65: 3-9, 2002)。現在、TNFαのような炎症誘発性サイトカインの全身レベルを減少させること(Pugsley, M. K. Curr. Opin. Invest. Drugs, 2: 1725-1731, 2001およびBondeson, J., and Maini, R. N., J. Clin. Pract., 55: 211-216, 2001)、かくして、疾患を寛解させることを目的とするいくつかの治療薬がある。これらの治療薬は、サイトカインの循環レベルを減少させるかまたは活性を中和するように直接作用する。しかしながら、これらの治療薬は、炎症誘発性サイトカインの発現または分泌を制御するかまたは他の炎症および組織破壊メディエータの発現を制御する細胞内タンパク質を直接遮断するものではない。
一般に、本発明は、p38mapキナーゼを阻害する能力を有する化合物、インビボまたはインビトロでp38mapキナーゼを阻害する方法、p38mapキナーゼ活性またはサイトカイン活性に関連する症状を治療する方法に関する。
XはOまたはS(O)mであり;YはOR4またはNR4R5であり;mは0、1または2であり;nは1または2であり;R1は水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を表し;Arはアリール基であり;R3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基を表し;R4およびR5は、各々、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルからなる群から独立して選択されるか;またはR4およびR5はそれらが結合しているN原子と一緒になって、環中に原子3〜8個を有する複素環を形成する]
で示される化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物または塩(好ましくは、医薬上許容される塩)(ただし、XがS(O)mであり、mが0であり、Arがフェニルであり、YがNR4R5であり、R4が水素であり、R5がアルキルである場合、R5がヒドロキシアルキル基であるならば、R5は、1)−CH2(CH3)2CH2OH以外であり、2)N原子に対してアルファ位の炭素原子の位置にてフェニル基で置換されない(すなわち、N原子と結合しているR5の炭素原子はフェニル基を有しない))を提供する。
R1は水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から選択され;Arはアリール基である]
によって示される化合物を提供する。式IIで示される化合物は、特に、式Iで示されるイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール化合物の合成のために有用である。式IIの好ましい実施態様において、Arはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくは、フェニルである;ある種の好ましい実施態様において、該フェニル基は、1〜3個のハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1−C6アルコキシ置換基で置換されている。最も好ましいフェニル基は4−フルオロフェニルである。さらに好ましい実施態様において、R1はHである。
XはOまたはS(O)mであり;mおよびnは、各々、独立して、0、1または2であり;pは1または2であり;R1は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;Arはアリール基であり;R3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;LはC1−C6アルキル基またはアリール基である]
で示される化合物またはその塩を提供する。式IIIの好ましい実施態様において、XはOまたはSであり、最も好ましくは、Oである。好ましい実施態様において、Arはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくは、フェニルである;ある種の好ましい実施態様において、該フェニル基は1〜3個のハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1−C6アルコキシ置換基で置換されている。最も好ましいフェニル基は4−フルオロフェニルである。さらに好ましい実施態様において、R1およびR3は、各々、あらゆる場合においてHを表す。式IIIで示される化合物は、例えば、本明細書に記載するように、式Iで示される化合物を製造するために有用である。
XはOまたはS(O)mであり;mは0、1または2であり;nは1または2であり;R1は水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;Arはアリール基である]
で示される化合物またはその塩を式V:
Zはハロゲン、トリフラート、メシラートまたは他の適当な基からなる群から選択され;pは1または2であり;R3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;YはS(O)nLであり;nは0、1または2であり;LはC1−C6アルキル基である]
で示される化合物と反応させること、それにより式IIIで示される化合物を製造することを含む。好ましい実施態様において、式IVで示される化合物において、XはOまたはSであり、最も好ましくはOである;ある種の好ましい実施態様において、式IVで示される化合物において、Arはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくはフェニルである;ある種の好ましい実施態様において、該フェニルは1〜3個のハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1−C6アルコキシ置換基で置換されている;最も好ましいフェニル基は4−フルオロフェニルである。さらに好ましい実施態様において、式IVまたはVで示される化合物において、R1およびR3は、各々、あらゆる場合においてHを表す。
本発明は、p38またはサイトカイン活性に関する、または、p38またはサイトカインに関連するヒトおよび獣医学的症状の治療に有用な化合物、医薬組成物および方法を提供する。
「アルキル」なる用語は、不飽和なしの、炭素および水素を含有する基をいう。アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり得る。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、t−ブチルおよびsec−ブチルなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。C1−C6アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状アルキル主鎖に炭素原子1〜6個を有するアルキル基である。アルキル基は、所望により、ヒドロキシル基、カルボキシレート、オキソ、ハロゲン、チオール、シアノ、ニトロ、アミノ、−NR12R13、C1−C6アルキルチオ、アリールチオ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニル、C3−C6シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C3−C6シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロサイクリル基などのような1つまたはそれ以上の基で置換され得る。
一の態様において、本発明は、式I:
XはOまたはS(O)mであり;YはOR4またはNR4R5であり;mは0、1または2であり;nは1または2であり;R1は水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;Arはアリール基であり;R3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;R4およびR5は、各々、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルからなる群から独立して選択されるか;またはR4およびR5は、それらが結合されているN原子と一緒になって、環中に原子3〜8個を有する複素環を形成する]
で示される化合物またはその塩(好ましくは、医薬上許容される塩)(ただし、XがS(O)mであり、mが0であり、Arがフェニルであり、YがNR4R5であり、R4が水素であり、R5がアルキルである場合、R5がヒドロキシアルキル基であるならば、R5は、1)−CH2(CH3)2CH2OH以外であり、2)N原子に対してアルファ位の炭素原子の位置にてフェニル基で置換されない(すなわち、NR4R5のN原子と結合しているR5の炭素原子はフェニル基を有しない))を提供する。
本発明の化合物は種々の方法で製造するができ、いくつかは当該技術分野において知られている。例えば、ピリミジル置換イミダゾチアゾールの合成方法は、PCT国際公開WO 03/00682に記載されている。一般に、本発明の化合物は、当業者に知られているかまたは本明細書における教示を考慮に入れて当業者に明らかであろう標準的な合成方法および手法を用いることによって、商業上入手可能な出発物質、文献公知の化合物、または容易に製造される中間体から製造することができる。有機分子の製造および官能基変換および操作のための標準的な合成方法および手法は、当該技術分野における関連科学文献または標準教科書から得ることができる。いずれか1つまたはいくつかの出典に限定されないが、Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001;およびGreene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd.; John Wiley & Sons: New York, 1999のような古典原本は有用であり、当業者に知られている有機合成の認定参考教科書である。以下の合成方法の記載は、本発明の化合物の製造方法の一般的な手法を例示するものであり、限定するものではない。
R1は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から選択され;Arはアリール基である]
で示される新規化合物またはその塩を提供する。当業者が本明細書における教示から認識するように、式IIで示される化合物は、特に、式Iで示されるイミダゾオキサゾール化合物の合成のために有用である。例えば、図1に示すように、式IIで示される化合物、例えば、化合物4を、Heck反応条件下にて、典型的にはパラジウム触媒(例えば、Pd(OAc)2)を使用して、適当なハロピリミジン化合物(例えば、化合物5)と反応させて、式Iで示される化合物またはかかる化合物の前駆体を得ることができる。式IIで示される化合物の好ましい実施態様において、Arはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくは、フェニルである;ある種の好ましい実施態様において、フェニル基は、例えば1〜3個のハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1−C6アルコキシ置換基で置換されている。ある種の好ましい実施態様において、該フェニル基は、非置換フェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−ブロモフェニル、3−フルオロフェニルおよび4−トリフルオロメチルフェニルからなる群から選択される。最も好ましいフェニル基は4−フルオロフェニルである。好ましい実施態様において、R1はHである。最も好ましい実施態様において、R1はHであり、Arは4−フルオロフェニルである。
XはOまたはS(O)mであり;mおよびnは、各々独立して0、1または2であり;pは1または2であり;R1は水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;Arはアリール基であり;R3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;LはC1−C6アルキル基またはアリール基である]
で示される化合物またはその塩を提供する。式IIIで示される化合物は、例えば、本明細書に記載するように、式Iで示されるさらなる化合物を製造するために有用である。例えば、nが2である基S(O)nLは、一般的に、当該技術分野において知られている酸素および窒素求核試薬を含む求核試薬による置換のために適当な脱離基である。nが0または1である式IIIで示される化合物について、チオアルキル硫黄原子の酸化を、好ましくは選択的方法で、行って、求核置換のために適当な化合物を得ることができる。本明細書に記載するように、OxoneTMはこの目的のために好ましい酸化剤である。式IIIで示される化合物の塩形態は、以下に記載するもののような医薬上許容される塩を含む。
XはOまたはS(O)mであり;mは0、1または2であり;nは1または2であり;R1は水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;Arはアリール基である]
で示される化合物またはその塩を式V:
Zは、ハロゲン、トリフラート、メシラートまたは他の適当な基からなる群から選択され;pは1または2であり;R3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;YはS(O)nLであり;nは0、1または2であり;LはC1−C6アルキル基である]
で示される化合物またはその塩と反応させ、それによって、式IIIで示される化合物を製造することを含む。式IVで示される化合物は、本明細書に記載されているように(例えば、図1および2に示すように、および実施例1および2に記載するように)製造することができるか、または当業者に知られているかまたは本明細書における教示を考慮に入れて当業者に明らかである方法に従って製造することができる。式IVの好ましい実施態様において、XはOであり;Arはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくは、フェニルである;ある種の好ましい実施態様において、フェニル基は、例えば1〜3個のハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1−C6アルコキシ置換基で置換されている。ある種の好ましい実施態様において、該フェニル基は、非置換フェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−ブロモフェニル、3−フルオロフェニルおよび4−トリフルオロメチルフェニルからなる群から選択される。最も好ましいフェニル基は4−フルオロフェニルである。好ましい実施態様において、R1はあらゆる場合においてHである。最も好ましい実施態様において、XはOであり、R1はHであり、Arは4−フルオロフェニルである。式Vで示される化合物は、文献において報告されている(例えば、4−ヨード−2−メチルチオピリミジン;例えば、PCT国際公開WO 02/04447(2002)を参照)。式Vで示されるさらなる化合物は、慣用的な実験のみを使用して本明細書における教示を考慮に入れて当業者は製造することができる。
他の態様において、本発明は、p38または1つまたはそれ以上のサイトカインに関連する(例えば、それによって直接または間接的に媒介される)病状を治療する方法を提供する。例えば、好ましい実施態様において、該方法は、治療を必要とする対象体(例えば、かかる治療を必要とする哺乳動物)に本発明の化合物の治療的または予防的に有効な量を投与することを含む。本発明の化合物は、好ましくは、式Iで示される化合物である。別法として、該化合物は式II、式III、式IVまたは式Vで示される化合物またはそれらのいずれもの組み合わせであってよい。対象体は、1つまたはそれ以上の細胞または組織または生物を含むことができる。好ましい対象体は哺乳動物である。哺乳動物はいずれもの哺乳動物を含むことができる。非限定的な例としては、好ましい哺乳動物としては、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウスおよびヒトが挙げられる。非常に好ましい対象哺乳動物はヒトである。
本発明の化合物はそのまま投与することができるが、該化合物を医薬組成物として処方するのが好ましい。そのようなものとして、本発明の別の態様において、本発明の方法において有用な医薬組成物が提供される。より詳しくは、本発明の医薬組成物は、とりわけ、p38活性またはサイトカイン活性またはそれらの組み合わせに関連する症状を治療するために有用である。医薬組成物は、症状を治療または寛解するために、対象体にインビトロもしくはインビボまたはどちらでも投与することができるいずれもの組成物である。好ましい実施態様において、医薬組成物はインビボで投与され得る。対象体は、1つまたはそれ以上の細胞または組織、または生物を含むことができる。好ましい対象体は哺乳動物である。哺乳動物としては、限定されない例として、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウスおよびヒトのようないずれもの哺乳動物があげられる。非常に好ましい対照哺乳動物はヒトである。
本発明は、本発明をより十分に説明しようとするものであってその範囲を限定しようとするものではない以下の限定されない実施例を参照してさらに詳細に記載される。該実施例は、本発明のある種の化合物の製造、およびインビトロおよび/またはインビボでのこれらの化合物の試験を示す。以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の化学合成を詳細に説明する。該方法は例示的なものであり、本発明は、それらが表す化学反応および条件によって限定されると解釈されるべきではない。これらの反応において得られる収量を最適化しようとしたものではなく、反応時間、温度、溶媒および/または試薬のバリエーションが収量を増加させることができることは当業者に明らかであろう。
式I(ここで、XはOである)で示される本発明の化合物を以下の代表的な方法に従って製造した。
シアナミド(33ml、水中50wt%、0.416mol)のTHF(100ml)中溶液に2−ヒドロキシアセトアルデヒド(25g、0.416mol)の水(40ml)中水溶液を添加し、次いで、0℃の2M水酸化ナトリウム(42ml、0.083mol)を滴下した。撹拌を合計24時間続けた。次いで、反応混合物を真空濃縮して、ほとんどのTHFを除去した。残留する水性層を酢酸エチル(4×200ml)で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。これにより白色固体生成物Aを得た(23g、66%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:7.95(brs,1H)、9.7(brs,1H)、8.14(m,2H)、7.99(d,J=0.9,1H)、7.61(d,J=1.5Hz,1H)、7.51(t,J=8.7Hz,2H)、5.79(s,2H)。
MS(ES+)203(M+1);
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:7.95(brs,1H)、7.92(brs,1H)、7.79(m,2H)、7.74(d,J=8.4,1H)、7.19(m,2H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.2(d,1H)、8.1(s,1H)、7.6(t,2H)、7.4(s,1H)、7.1(t,2H)、6.8(d,1H)、2.6(s,3H)。
13C NMR(300MHz,CDCl3):172.3、164.5、161.2、156.1、155.8、147.0、137.6、130.9、130.8、130.4、116.0、115.8、115.5、114.7、110.5、および14.2。
MS(ES+)359(M+1)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:8.75(brm,1H)、8.22(brd,2H)、7.68(m,2H)、7.30−7.42(m,3H)、3.39(s,3H)。
6−(4−フルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール(F)(0.5g、1.4mmol)のジメチルスルホキシド中溶液に3−アミノ−2,2−ジメチルプロパノール(0.430mg、3.8mmol)を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(0.631g、5.0mmol)を添加する。該混合物を100℃にて一夜加熱する。室温に冷却した後、該反応を水で希釈し、ジクロロメタン(2×50ml)で抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。酢酸エチル/ヘキサン(3:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、3−({4−[6−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール−5−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(G)(0.46g、86%)を得る。融点149℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.06(s,1H)、7.98(d,J=5.4Hz,1H)、7.59(m,2H)、7.45(s,1H)、7.11(t,2H)、6.49(d,J=5.4Hz,1H)、3.29(d,J=7.2Hz,2H)、3.21(s,2H)、0.95(s,6H)。
式I(X=S)で示される本発明の代表的な化合物を以下の代表的な方法に従って製造した。
ESMS [M+H]+=219;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8−7.6(m,3H)、7.38(bs,1H)、7.08(bs,2H)、6.79(bs,1H);13C 75MHz(NMR CDCl3)δ:163.2(d,C−F,J=244.7Hz)、150.1、146.8、130.3(C−C−C−C−F)、126.7(d,C−C−C−F,J=7.73Hz)、118.4、115.5(d,C−C−F,J=21.4Hz)、112.4、107.6;
ESMS [M+H]+=343;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.61(d,J=4.41Hz,1H)、8.27(d,J=5.43Hz,1H)、7.66−7.58(m,2H)、7.2−7.12(m,2H)、7.0(d,J=4.56Hz,1H)、6.86(d,J=5.43Hz,1H)、2.64(s,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:172.6、163.1(d,C−F,J=247.1Hz)、156.4、156.1、152.7、150.0、131.1(d,C−C−C−F,J=8.1Hz)、130.7(d,C−C−C−C−F,J=3.15Hz)、122.2、120.2、115.9(d,C−C−F,J=21.5Hz)、112.8、111.9、14.2;
C16H11FN4S2について分析計算値:C 56.12;H 3.24;N 16.36;測定値:C 55.81;H 3.20;N 16.10。
ESMS [M+H]+=375;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.84−8.9(m,1H)、8.56−8.5(bd,1H)、7.68−7.58(m,2H)、7.38−7.30(m,1H)、7.26−7.16(m,2H)、7.1(m,1H)、3.38(s,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:165.8、163.4(d,C−F,J=248.6Hz)、157.4、156.9、154.4、152.1、131.1(d,C−C−C−F,J=8.3Hz)、130.3(d,C−C−C−C−F,J=6.3Hz)、123.2、119.5、117.3、116.2(d,C−C−F,J=21.6Hz)、113.9、39.2;
C16H11FN4O2S2・0.045CHCl3について分析計算値:C,51.33;H,2.96;N,14.96。測定値:C,50.76;H,2.83;N,14.62。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.51(d,J=6Hz)、8.07(d,J=7.2Hz)、7.65−7.5(m,2H)、7.16−7.1(m,2H)、6.93(d,J=6Hz)、6.48(d,J=7.2Hz)、5.17(bs,1H)、3.9−4.2(m,5H)、3.03−2.97(m,2H)、2.16−2.07(m,2H)、1.49(s,9H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:162.96(d,C−F,J=247Hz)、161.5、157.7、156.94、154.7、151.9、148.99、131.07(d,C−C−C−F,J=8.5Hz)、130.9(d,C−C−C−C−F,J=3.2Hz)、121.7、120.8、115.6(d,C−C−F,J=21.6Hz)、107.2、79.7、48.4、42.7(bs)、32.2、28.4;
ESMS [M+H]+=495;
C25H27FN6O2S・0.065CH2Cl2についての分析計算値:C,60.71;H,5.50;N,16.99;測定値:C,60.15;H,5.14;N,16.41
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:8.55(d,J=4.8Hz,1H)、8.41(d,J=5.4Hz,1H)、7.65(m,2H)、7.52(d,J=4.5Hz,1H)、7.32(t,J=9.3Hz,2H)、6.82(d,J=5.4,1H)、4.53(t,J=5.7Hz,2H)、2.98(t,J=5.7Hz,2H)、2.46(s,6H)。MS(ES+)384(M+1)。
インビトロにおけるp38MAPキナーゼによるATF2リン酸化を阻害する能力について本発明の化合物をスクリーンする。このインビトロアッセイにおける化合物がATF2リン酸化を阻害する能力は、インビボにおけるp38MAPキナーゼおよびTNFα発現の阻害と相関関係にあり、したがって、潜在的なインビボ治療活性の指標である(Raingeaud, J., et al, J. Biol. Chem., 270: 7420-7426, 1995, Brinkman, M. N., et al, J. Bil. Chem. 274: 30882-30886, 1999およびFuchs, S. Y. et al, J. Biol. Chem. 275: 12560-12564, 2000)。
本発明の化合物をインビトロにてリポ多糖(LPS)で刺激されたTHP−1細胞からのTNFαおよびIL−1β放出を阻害する能力についてスクリーニングする。このインビトロアッセイにおける化合物がTNFαおよびIL−1β放出を阻害する能力は、インビボでのp38活性ならびにTNFαおよびIL−1β発現の阻害と相関関係にあり、従って、潜在的なインビボ治療活性の指標である(Lee J. C. et al, Ann. N.Y. Acad. Sci. 696: 149-170, 1993およびNature, 372: 739-746, 1994)。
インビトロにてリポ多糖(LPS)で刺激された一次ヒト末梢血単核細胞(PBMC)からのTNFα放出を阻害する能力について本発明の化合物をスクリーニングする。このインビトロアッセイにおいて化合物がTNFα放出を阻害する能力は、p38活性の阻害と相関関係にあり、したがって、潜在的なインビボ治療活性の指標である(Osteoarthritis & Cartilage, 10: 961-967, 2002 and Laufer, S. A. and Wagner, G. K., J. Med. Chem. 45: 2733-2740, 2002)。
インビボ動物モデルにおいてTNFαの放出を阻害する能力について本発明の化合物をスクリーニングする。(例えば、Griswold D. E. et al, Drugs Exp. Clin. Res. 19: 243-248, 1993、Badger, A.M. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 279: 1453-1461, 1996、Dong, C. et al, Annu. Rev. Immunol., 20: 55-72, 2002(およびそこで引用されている文献)、Ono, K. and Han, J., Cellular Signalling, 12: 1-13, 2000(およびそこで引用されている文献)およびGriffiths, J. B. et al, Curr. Rheumatol. Rep., 1: 139-148, 1999)。
いかなる特定の理論にもとらわれずに、このモデルにおけるTNFαの阻害は化合物によるp38MAPキナーゼの阻害によるものであると考えられる。
雄性Sprague−Dawleyラット(0.2〜0.35kg)を6つまたはそれ以上のグループにランダムに分け、いずれの場合にも試験化合物を適当な処方で輸液もしくはボーラス注射によって静脈内投与するか、または経口投与する。輸液またはボーラス注射の30分後、および、経口投与の1〜2時間後、リポ多糖イー・コリ/0127:B8(0.8mg/kg)を静脈内投与する。LPSによる処置の1.5時間後に血液試料を回収する。BiosourceからのELISAキット(KRC3011C)を使用して血清TNFαレベルを測定し、ビヒクル処置対照からのものと比較する。
キナーゼ選択性
選択性パネルを使用して、本発明の化合物と、p38MAPキナーゼのβおよびγアイソフォーム、Srcp60およびJNK2α2との交差反応性を試験する。p38β、p38γおよびJNK2α2アッセイは実施例4に記載されている。Srcp60アッセイは、化合物がペプチド基質のSrcp60触媒性リン酸化を阻害する能力を測定する。
インビボでの確立したII型コラーゲン関節炎実験
ラットのコラーゲン誘発性関節炎モデルにおいて化合物を試験する。0日目および6日目に雌性Lewisラット(0.16〜0.2kg)の尾の付け根および背中2カ所に2mg/mlのウシII型コラーゲンを含有する不完全フロイントアジュバント300μlを皮下注射する。実験9日目に、両方の後肢足根関節のカリパス測定を行う。この測定値を正常な疾患前測定値とする。少なくとも片方の後ろ足において足の膨張が明確に確立された時(カリパス測定値が0.263〜0.282インチ増大)、ラットをこの実験の処置期に登録する。これは、実験の10日目または11日目に起こり、関節炎の1日目とする。登録した動物を任意抽出し、関節炎の1〜7日目(処置日)に、経口胃管栄養法により、特記しない限りビヒクル対照または化合物(1、3.3、10または30mg/kg、1日2回)、またはデキサメタゾン(0.0375mg/kg、1日2回)を投与する。各処置日に足首直径を測定する。7つのリード化合物に関する足首直径の平均増大を図3〜9に示す。
化合物を種々の癌細胞系に対する活性について試験する。癌細胞系としては、乳癌、直腸結腸癌、悪性黒色腫、胃癌、および非小細胞肺癌(NSCLC)に関するものが挙げられる。
Claims (29)
- 式I:
XはOまたはS(O)mであり;
YはOR4またはNR4R5であり;
mは0、1または2であり;
nは1または2であり;
R1は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;
Arはアリール基であり;
R3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;
R4およびR5は、各々、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルからなる群から独立して選択されるか;またはR4およびR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、環中に原子3〜8個を有する複素環を形成する]
で示される化合物または式Iで示される化合物のプロドラッグ、溶媒和物もしくは塩(ただし、XがS(O) m であり、mが0であり、Arがフェニルであり、YがNR 4 R 5 であり、R 4 が水素であり、R 5 がアルキルである場合、R 5 がヒドロキシアルキル基であるならば、R 5 は1)−CH 2 (CH 3 ) 2 CH 2 OH以外であり、2)N原子に対してアルファ位の炭素原子の位置にてフェニル基で置換されない(すなわち、N原子と結合しているR 5 の炭素原子はフェニル基を有しない);また、XがS(O)mであり、mが0であり、Arが少なくとも1個のフッ素で置換されているフェニルであり、YがNR4R5であり、R4がアルキルまたはシクロアルキルであり、R5が水素である場合、
(1)Arは2,4−ジフルオロフェニルまたは3−トリフルオロメチルフェニルではなく、
(2)Arが4−フルオロフェニルである場合には、R4は、(CH2)3OCH3、CH2C(CH3)2CH2OH、CH2C(CH3)3、シクロペンタンまたはシクロヘキサンではなく、酸素含有複素環で置換されているアルキルでもなく、N原子に対してアルファ位の炭素原子の位置にてフェニル基またはナフチル基で置換されていない(すなわち、N原子と結合しているR4の炭素原子はフェニル基またはナフチル基を有しない))。 - XがOまたはSである、請求項1記載の化合物。
- XがOである、請求項2記載の化合物。
- Arがフェニルまたはナフチル基である、請求項1記載の化合物。
- Arがフェニル基である、請求項1記載の化合物。
- フェニル基が4−フルオロフェニルである、請求項5記載の化合物。
- 化合物が医薬上許容される塩である、請求項1記載の化合物。
- 式III:
XはOまたはS(O)mであり;
mおよびnは、各々、独立して、0、1または2であり;
pは1または2であり;
R1は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;
Arはアリール基であり;
R3は水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;
LはC1−C6アルキル基またはアリール基である]
で示される化合物またはその塩。 - 請求項1記載の式Iで示される1つまたはそれ以上の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- p38関連症状の治療のための医薬組成物の製造のための請求項1記載の式Iで示される化合物の使用。
- 請求項1記載の式Iで示される化合物が別の医薬活性物質と組み合わせられる、請求項12記載の使用。
- 医薬組成物が請求項1記載の式Iで示される化合物をウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウスおよびヒトからなる群から選択される哺乳動物に投与するためのものである、請求項12記載の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項14記載の使用。
- p38関連症状がp38の特定のアイソフォームに関連する、請求項12記載の使用。
- p38の特定のアイソフォームがp38α、p38β、p38δおよびp38γからなる群から選択される、請求項16記載の使用。
- p38の特定のアイソフォームがp38αである、請求項17記載の使用。
- 1つまたはそれ以上のサイトカインの変化した活性に関連する症状の治療のための医薬組成物の製造のための請求項1記載の式Iで示される化合物の使用。
- 請求項1記載の式Iで示される化合物が別の医薬活性物質と組み合わせられる、請求項19記載の使用。
- 医薬組成物が請求項1記載の式Iで示される化合物をウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウスおよびヒトからなる群から選択される哺乳動物に投与するためのものである、請求項19記載の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項21記載の方法。
- 1つまたはそれ以上のサイトカインのうち少なくとも1つがIL−1、IL−6、IL−8およびTNFαからなる群から選択される、請求項19記載の使用。
- 細胞と、請求項1記載の式Iで示される化合物の、該細胞におけるp38活性を阻害するのに有効な量とを接触させることを含む、インビトロで細胞におけるp38の活性を阻害する方法。
- a)請求項1記載の式Iで示される化合物がp38タンパク質と結合することができるような条件下で細胞または組織と請求項1記載の式Iで示される化合物とを接触させること;およびb)該細胞または該組織における請求項1記載の式Iで示される化合物の存在、位置もしくは量またはそれらのいずれもの組み合わせを測定すること、それによって、該細胞または該組織におけるp38タンパク質の存在、位置もしくは量またはそれらのいずれもの組み合わせを測定することを含む、細胞または組織におけるp38タンパク質の存在、位置もしくは量またはそれらのいずれもの組み合わせを測定するインビトロ方法。
- nが2である請求項10記載の式IIIで示される化合物と式HOR4またはHNR4R5(ここで、R4およびR5は請求項1記載の式Iにおいて記載した意味を有する)で示される求核試薬またはその共役塩基とを、基−S(O) n Lが置換されて請求項1記載の式Iで示される化合物またはその塩が形成されるような条件下にて反応させることを含む、請求項1記載の式Iで示される化合物またはその塩の製造方法。
- 金属触媒の存在下、請求項10記載の式IIIで示される化合物が形成されるような条件下で、式IV:
XはOまたはS(O)mであり;
mは0、1または2であり;
nは1または2であり;
R1は、水素、−CN、−COOH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;
Arはアリール基である]
で示される化合物または式IVで示される化合物の塩と式V:
Zは、ハロゲン、トリフラートまたは他の適当な脱離基からなる群から選択され;
pは1または2であり;
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルおよびC1−C6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され;
YはS(O)nLであり;
nは0、1または2であり;
LはC1−C6アルキル基である]
で示される化合物または式Vで示される化合物の塩を反応させることを含む、請求項10記載の式IIIで示される化合物の製造方法。 - Arが1つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換されている、1〜3個の環を含有するアリール基であり;
YがNR4R5であり;
R4が水素であり;
R5が窒素含有複素環であり、ここで、該複素環中の窒素が水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロサイクリル基で置換されていてもよい、
請求項2記載の化合物。 - XがOである、請求項28記載の化合物。
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