ES2283543T3 - Inhibicion de raf kinasa usando quinolil-, isoquinolil- o piridil ureas. - Google Patents
Inhibicion de raf kinasa usando quinolil-, isoquinolil- o piridil ureas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2283543T3 ES2283543T3 ES02725710T ES02725710T ES2283543T3 ES 2283543 T3 ES2283543 T3 ES 2283543T3 ES 02725710 T ES02725710 T ES 02725710T ES 02725710 T ES02725710 T ES 02725710T ES 2283543 T3 ES2283543 T3 ES 2283543T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- substituted
- group
- alkyl
- acid
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Un compuesto de la siguiente fórmula: A''-D-B'' (II) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde: D es -NH-C(O)-NH-; A'' es un grupo isoquinilinilo substituido o un grupo isoquinilinilo no substituido o un grupo quinolinilo no substituido; B'' es una estructura cíclica con puente substituida o no substituida de hasta 30 átomos de carbono de fórmula -L-(ML1)q, donde L consiste en un resto cíclico que tiene al menos 5 miembros y se une directamente a D, L1 consiste en un resto cíclico que tiene al menos 5 miembros, M es seleccionado entre el grupo consistente en -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- y -N(R7)(CH2)m-, donde m = 1-3, Xa es halógeno y R7 es como se ha definido antes y q es un número entero de 1 a 3 y cada estructura cíclica de L y L1 contiene de 0 a 4 miembros del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre.
Description
Inhibición de raf kinasa usando quinolil- o
piridil ureas.
Esta invención se relaciona con el uso de un
grupo de arilureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por
la raf y con composiciones farmacéuticas para uso en dicha
terapia.
El oncogén p21^{ras} es un contribuidor mayor
al desarrollo y la progresión de cánceres sólidos humanos y está
mutado en el 30% de todos los cánceres humanos (Bolton y col.,
Ann. Rep. Med. Chem., 1994, 29,
165-74; Bos, Cancer Res., 1989, 49,
4682-9). En su forma normal no mutada, la proteína
ras es un elemento clave en la cascada de transducción de señal
dirigida por receptores de los factores de crecimiento en casi
todos los tejidos (Avruch y col., Trends Biochem. Sci.,
1994, 19, 279-83). Bioquímicamente, ras es
una proteína de unión a nucleótidos de guanina y la ciclación entre
una forma activada unida a GTP y una forma en reposo unida a GDP
está estrictamente controlada por la actividad GTPasa endógena de la
ras y otras proteínas reguladoras. En los mutantes ras en células
cancerosas, la actividad GTPasa endógena está mitigada y, por lo
tanto, la proteína entrega señales de crecimiento constitutivo a
efectores corriente abajo, tales como la enzima raf kinasa. Esto da
lugar al crecimiento canceroso de las células que llevan estos
mutantes (Magnuson y col., Semin. Cancer Biol., 1994,
5, 247-53). Se ha visto que la inhibición del efecto
de la ras activa por inhibición de la ruta de la señalización de la
raf kinasa por administración de anticuerpos desactivantes para la
raf kinasa o por coexpresión de raf kinasa negativa dominante o MEK
negativa dominante, el substrato de la raf kinasa, da lugar a la
reversión de células transformadas en el fenotipo de crecimiento
normal (véanse: Daum y col., Trends Biochem. Sci.,
1994, 19, 474-80; Fridman y col., J. Biol.
Chem., 1994, 269, 30105-8). Kolch y col.
(Nature, 1991, 349, 426-28) han
indicado además que la inhibición de la expresión de la raf por ARN
antisentido bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados
a membrana. De forma similar, la inhibición de la raf kinasa (por
oligodesoxinucleótidos antisentido) ha sido correlacionada in
vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una
variedad de tipos tumorales humanos (Monia y col., Nat. Med.,
1996, 2, 668-75).
WO 99/32436, WO 99/32106 y WO 0042012 muestran
el uso de un grupo de arilureas en el tratamiento de enfermedades
mediadas por la raf y composiciones farmacéuticas para uso en dicha
terapia. Sin embargo, ninguno de estos documentos se dirige a la
clase específica de arilureas que se dan aquí en la fórmula II que
tienen un grupo isoquinolinilo o quinolinilo no substituido o
isoquinolinilo substituido y una estructura cíclica con puente y
ningún ejemplo se dirige a dichos compuestos específicos que son
útiles para el tratamiento de una condición donde se necesita la
inhibición de la ruta de la raf kinasa.
La presente invención proporciona compuestos que
son inhibidores de la enzima raf kinasa. Como la enzima es un
efector corriente debajo de p21^{ras}, los presentes inhibidores
son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o
veterinario en que está indicada la inhibición de la ruta de la raf
kinasa, v.g., en el tratamiento de tumores y/o del crecimiento de
células cancerosas mediados por la raf kinasa. En particular, los
compuestos son útiles en el tratamiento del cáncer humano o animal,
v.g., murino, ya que la progresión de estos cánceres depende de la
cascada de transducción de señal de la proteína ras y, por lo tanto,
es susceptible a tratamiento por interrupción de la cascada, es
decir, inhibiendo la raf kinasa. En consecuencia, los compuestos de
la invención son útiles en el tratamiento de cánceres sólidos, tales
como, por ejemplo, carcinomas (v.g., de los pulmones, del páncreas,
del tiroides, de la vejiga o del colon), de trastornos mieloides
(v.g., leucemia mieloide) o de adenomas (v.g., adenoma velloso del
colon).
La presente invención, por lo tanto, proporciona
compuestos generalmente descritos como arilureas, incluyendo
análogos tanto arílicos como heteroarílicos, que inhiben la ruta de
la raf. La invención proporciona también un método para tratar un
estado de la enfermedad mediado por la raf en humanos o mamíferos,
Así, la invención se dirige a compuestos que inhiben la enzima RAF
kinasa y también a compuestos, composiciones y métodos para el
tratamiento del crecimiento de células cancerosas mediado por la raf
kinasa, donde se administra un compuesto de la fórmula II o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable.
(II)A{'} - D -
B{'}
En la fórmula (II):
- D
- es -NH-C(O)-NH-;
- A'
- es un grupo isoquinilinilo substituido o un grupo isoquinilinilo no substituido o un grupo quinolinilo no substituido;
- B'
- es una estructura cíclica con puente substituida o no substituida de hasta 30 átomos de carbono de fórmula -L-(ML^{1})_{q}, donde L consiste en un resto cíclico que tiene al menos 5 miembros y se une directamente a D, L^{1} consiste en un resto cíclico que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo puente que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1 a 3 y cada estructura cíclica de L y L^{1} contiene de 0 a 4 miembros del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre,
sujeto a las condiciones de
que
- B'
- no sea
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos isoquinilinilo substituidos de A' son
seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, hasta
perhalo, y Wn, donde n es de 0 a 3 y cada W es independientemente
seleccionado entre el grupo consistente en alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, al
menos un cicloalquilo C_{3-10} de cinco miembros
que tiene de 0 a 3 heteroátomos, alquenilo
C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10},
alquilo C_{1-10} substituido, alcoxi
C_{1-10} substituido, un cicloalquilo
C_{3-10} substituido que tiene al menos 5 miembros
cíclicos y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O,
arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo
C_{7}-C_{24}, aralquilo
C_{7}-C_{24}, heteroarilo
C_{3}-C_{12} que tiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre O, N y S, alqheteroarilo
C_{4}-C_{23} que tiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados entre O, N y S, arilo C_{6}-C_{12}
hasta perhalo-substituido, hetarilo
C_{3}-C_{12} hasta
perhalo-substituido que tiene al menos 5 miembros y
de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, aralquilo
C_{7}-C_{24} hasta
perhalo-substituido, alcarilo
C_{7}-C_{24} hasta
perhalo-substituido, alqheteroarilo
C_{4}-C_{23} hasta
perhalo-substituido que tiene al menos 5 miembros
cíclicos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, -CN,
-CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7'},
-C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7},
-SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'},
-NR^{7}C(O)R^{7'}, siendo cada R^{7} y R^{7'}
independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
alquenilo C_{2-10}, alquenoílo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10} hasta
perhalo-substituido, alcoxi
C_{1-10} hasta
perhalo-substituido, alquenilo
C_{2-10} hasta perhalo-substituido
y alquenoílo C_{1-10} hasta
perhalo-substituido.
Cuando B' está substituido, los substituyentes
son seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, hasta
perhalo, y Jn, donde n es de 0 a 3 y cada J es independientemente
seleccionado entre el grupo consistente en -CN, -CO_{2}R^{7},
-C(O)NR^{7}R^{7'},
-C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7},
-SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'},
-NR^{7}C(O)R^{7'}, alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-10} que tiene al menos cinco
miembros cíclicos y de 0 a 3 heteroátomos, alquenilo
C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10},
arilo C_{6-12}, hetarilo
C_{3-12} que tiene al menos cinco miembros
cíclicos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O,
aralquilo C_{7-24}, alcarilo
C_{7-24}, alquilo C_{1-10}
substituido, alcoxi C_{1-10} substituido,
cicloalquilo C_{3-10} substituido que tiene al
menos cinco miembros cíclicos y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados
entre N, S y O, arilo C_{6}-C_{14} substituido,
hetarilo C_{3-12} substituido que tiene al menos
cinco miembros cíclicos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre
N, S y O, alcarilo C_{7-24} substituido,
aralquilo C_{7}-C_{24} substituido y
-Q-Ar, con la condición de que, cuando sea
-L(ML^{1})_{q},
L^{1} no esté substituido por los substituyentes -C(O)R^{a}, -C(NR^{2})R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b} y -SO_{2}R^{a}, donde R^{a} y R^{b} son cada uno independientemente hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, eventualmente con heteroátomos seleccionados entre N, S y O.
L^{1} no esté substituido por los substituyentes -C(O)R^{a}, -C(NR^{2})R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b} y -SO_{2}R^{a}, donde R^{a} y R^{b} son cada uno independientemente hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, eventualmente con heteroátomos seleccionados entre N, S y O.
R^{a} y R^{b} son preferiblemente alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-10} con 0 a 3 heteroátomos,
alquenilo C_{2-10}, alquenoílo
C_{1-10}, arilo C_{6-12},
hetarilo con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O,
aralquilo C_{7-24}, alcarilo
C_{7-24}, alquilo C_{1-10}
substituido, alcoxi C_{1-10} substituido,
cicloalquilo C_{3-10} substituido que tiene de 0 a
3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, arilo
C_{6}-C_{14} substituido, hetarilo
C_{3-12} substituido que tiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcarilo
C_{7-24} substituido o aralquilo
C_{7}-C_{24} substituido; cuando R^{a} es un
grupo substituido, está substituido por halógeno hasta perhalo.
Cuando J es un grupo substituido, está
substituido por halógeno, hasta perhalo, o por uno o más
substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo
consistente en -CN, -CO_{2}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7},
-NR^{7}R^{7'}, -NO_{2}, -NR^{7}C(O)R^{7'},
-NR^{7}C(O)OR^{7'}, siendo R^{7} y R^{7'}
independientemente como se ha definido anteriormente.
Cuando los substituyentes para B' son
-Q-Ar, Q es -O-, -S-, -N(R^{7})-,
-(CH_{2})_{m}-, -C(O)-,
-O-[C(R^{9})(R^{9'})]_{m}, -CH(OH)-,
-(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-,
-(CH_{2})_{m}N(R^{7})-,
O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-,
-S-(CH_{2})_{m}- y
-N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m =
1-3, R^{9} y R^{9'} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y halógeno y X^{a} es halógeno y
cada R^{7} es como se ha definido antes, y
Ar es una estructura aromática de 5 ó 6
miembros. Esta estructura aromática de Ar
- a)
- contiene de 0 a 2 miembros seleccionados entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre;
- b)
- está libre de los substituyentes -C(O)R^{a}, -C(NR^{a})R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b} y -SO_{2}R^{a}, donde R^{a} y R^{b} son como se ha definido anteriormente;
- c)
- está eventualmente substituida por halógeno, hasta perhalo, y
- d)
- está eventualmente substituida por Mp, donde p es de 0 a 3 y cada M es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -CN, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'} y -NR^{7}C(O)R^{7'}, donde cada R^{7} y R^{7'} son independientemente como se ha definido antes, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} y alquenoílo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} halo-substituido hasta perhalo, alcoxi C_{1-10} halo-substituido hasta perhalo, alquenilo C_{2-10} halo-substituido hasta perhalo y alquenoílo C_{1-10} halo-substituido hasta perhalo.
El grupo puente M en la fórmula
-L-(ML^{1})_{q} es seleccionado entre el grupo
consistente en -O-, -S-, -N(R^{7})-,
-(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, X^{a} es hidrógeno y R^{7} es como se ha definido antes y q es 1. Más preferiblemente, M es -O-, -CH_{2}-, -S-, -NH-, -C(O)-, -O-CH_{2}- y -CH_{2}-O.
-(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, X^{a} es hidrógeno y R^{7} es como se ha definido antes y q es 1. Más preferiblemente, M es -O-, -CH_{2}-, -S-, -NH-, -C(O)-, -O-CH_{2}- y -CH_{2}-O.
Los restos L y L^{1} en la fórmula
-L-(ML^{1})_{q} para B' son típicamente cada uno
independientemente un resto de arilo substituido que tiene al menos
6 miembros cíclicos, un resto de hetarilo substituido que tiene al
menos 5 miembros cíclicos, un resto de arilo sin substituir que
tiene al menos 6 miembros cíclicos o un resto de hetarilo sin
substituir que tiene al menos 5 miembros cíclicos. Los restos de
hetarilo para L y L^{1} tienen típicamente de 1 a 4 miembros
seleccionados entre el grupo de átomos hetarílicos consistente en
nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo el resto del resto de hetarilo
carbono. Se seleccionan restos más típicos para L^{1} y L entre
el grupo consistente en tiofeno, fenilo, fenilo substituido,
piridinilo, piridinilo substituido, pirimidinilo, pirimidinilo
substituido, quinolilo, quinolilo substituido, isoquinolilo,
isoquinolilo substituido, naftilo y naftilo substituido.
Los isoquinolinilos substituidos de A' tienen
preferiblemente de 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el
grupo consistente en alquilo C_{1-10}, alquilo
C_{1-10} hasta
perhalo-substituido, -CN, -OH, halógeno, alcoxi
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} hasta
perhalo-substituido y restos heterocíclicos
C_{3}-C_{10} que tienen de 1 a 2 heteroátomos
seleccionados entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y
azufre.
En la Fórmula II, los grupos hetarilo incluyen,
aunque sin limitación, anillos aromáticos de 5 a 12 átomos de
carbono o sistemas de anillos que contienen de 1 a 3 anillos, al
menos uno de los cuales es aromático, en donde uno o más, v.g., de
1 a 4, átomos de carbono en uno o más de los anillos pueden estar
substituidos por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo
tiene típicamente de 3 a 7 átomos. Por ejemplo, B puede ser 2- o
3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o
4-triazinilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo,
1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o
5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo,
3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o
5-tiazolilo, 3-, 4- o
5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo,
2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo,
1,2,3-triazol-1-, -4- o
-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- o
-5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- o
-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-3- o
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- o
-5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o
6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o
4-4H-tiopiranilo, 3- o
4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-indolilo, 1-, 2-, 4- o
5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5- 6- o
7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benz-1,3-oxadiazolilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- o 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o
9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o
9-acridinilo o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o
8-quinazolinilo, o adicionalmente, fenilo, 2- o
3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo,
3-pirrilo, 3-pirazolilo,
2-tiazolilo o 5-tiazolilo, etc.,
eventualmente substituidos. Por ejemplo, B puede ser
4-metilfenilo,
5-metil-2-tienilo,
4-metil-2-tienilo,
1-metil-3-pirrilo,
1-metil-3-pirazolilo,
5-metil-2-tiazolilo
o
5-metil-1,2,4-tiadiazol-2-ilo.
Como grupos alquilo y porciones alquilo de
grupos, v.g., alcoxi, adecuados, se incluyen metilo, etilo,
propilo, butilo, etc., incluyendo todos los isómeros de cadena
lineal y ramificados, tales como isopropilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, etc.
Como grupos arilo adecuados que no contienen
heteroátomos, se incluyen, por ejemplo, fenilo y 1- y
2-naftilo.
El término "cicloalquilo", tal como se usa
aquí, se refiere a estructuras cíclicas con o sin substituyentes
alquilo de tal forma que, por ejemplo, "cicloalquilo C_{4}"
incluye grupos ciclopropilo, así como grupos ciclobutilo,
substituidos con metilo. El término "cicloalquilo", tal como se
usa aquí, también incluye grupos heterocíclicos saturados.
Como grupos halogenados adecuados, se incluyen
F, Cl, Br y/o I, siendo posible de una a persubstitución (es decir,
todos los átomos de H en un grupo substituidos por un átomo de
halógeno) cuando un grupo alquilo está substituido por halógeno,
siendo también posible una substitución mixta de tipos de átomos de
halógenos en un resto dado.
La invención se relaciona también con compuestos
per se de fórmula II.
La presente invención se dirige también a sales
farmacéuticamente aceptables de fórmula II. Las sales
farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas para los
expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
1-naftalenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico,
ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y
ácido mandélico. Además, como sales farmacéuticamente aceptables,
se incluyen sales ácidas de bases inorgánicas, tales como sales que
contienen cationes alcalinos (v.g., Li^{+}, Na^{+} o K^{+}),
cationes alcalinotérreos (v.g., Mg^{+2}, Ca^{+2} o Ba^{+2}) y
el catión amonio, así como sales ácidas de bases orgánicas,
incluyendo amonio con substitución alifática y aromática y cationes
de amonio cuaternario, tales como los procedentes de la protonación
o peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina,
N,N-diciclohexilamina, lisina, piridina,
N,N-dimetilaminopiridina (DMAP),
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU).
Un número de los compuestos de Fórmula II poseen
cationes asimétricos y pueden, por lo tanto, existir en formas
racémicas y ópticamente activas. Los métodos de separación de
mezclas enantioméricas y diastereoméricas son bien conocidos para
un experto en la técnica. La presente invención abarca cualquier
forma racémica u ópticamente activa de los compuestos descritos en
la Fórmula II que posea actividad de unión a los receptores de
progesterona.
Los compuestos de la Fórmula II pueden ser
preparados mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos
conocidos, algunos a partir de materiales de partida que están
comercializados. No obstante, se facilitan a continuación métodos
preparatorios generales para ayudar a un experto en la técnica a
sintetizar estos compuestos, facilitándose ejemplos más detallados
en la sección Experimental que se da a continuación.
Se pueden preparar aminoquinolinas,
aminoisoquinolinas y aminopiridinas substituidas y no substituidas
usando métodos estándar (véanse, por ejemplo: A.R. Katritzky y col.
(Eds.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 5,
M.H. Palmer, Heterocyclic Compounds; Arnold Ltd., Londres
(1967); C.K. Esser y col., WO 96/18616; C.J. Donahue y col.,
Inorg. Chem., 30, 1991, 1588; E. Cho y col., WO 98/00402; A.
Cordi y col., Bioorg. Med. Chem., 3, 1995, 129). Además,
muchas aminoquinolinas, aminoisoquinolinas y aminopiridinas están
comercializadas.
Se pueden generar anilinas substituidas usando
métodos estándar (March, Advanced Organic Chemistry, 3ª Ed.,
John Wiley: New York (1985); Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers: New York (1989)). Como se
muestra en el Esquema I, las arilaminas son comúnmente sintetizadas
por reducción de nitroarilos usando un catalizador metálico, tal
como Ni, Pd o Pt, y H_{2} o un agente de transferencia de hidruro,
tal como formiato, ciclohexadieno o un borohidruro (Rylander,
Hydrogenation Methods, Academic Press: London, UK (1985)).
También se pueden reducir directamente los nitroarilos usando una
fuente de hidruro fuerte, tal como LiAlH_{4}
(Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and
Borohydrides in Organic Synthesis, VCH Publishers: New York
(1991)), o usando un metal cero-valente, tal como
Fe, Sn o Ca, frecuentemente en medios ácidos. Existen muchos
métodos para la síntesis de nitroarilos (March, Advanced Organic
Chemistry, 3ª Ed., John Wiley: New York (1985); Larock,
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers: New
York (1989)).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
Reducción de nitroarilos a
arilaminas
\vskip1.000000\baselineskip
Los nitroarilos se forman comúnmente por
nitración aromática electrofílica usando HNO_{3} o una fuente
alternativa de NO_{2}^{+}. Los nitroarilos pueden ser aún
elaborados antes de la reducción. Así, los nitroarilos substituidos
con
Ar - H
\xrightarrow{\hskip0,3cm HNO_{3} \hskip0,3cm }
ArNO_{2}
grupos salientes potenciales (v.g.,
F, Cl, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de substitución por
tratamiento con nucleófilos, tales como tiolato (ejemplificado en
el Esquema II) o fenóxido. Los nitroarilos pueden sufrir también
reacciones de copulación de tipo Ullman (Esquema
II).
\newpage
Esquema
II
Substitución aromática
nucleofílica seleccionada usando
nitroarilos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los nitroarilos pueden también sufrir reacciones
de copulación cruzada mediadas por metales de transición. Por
ejemplo, los electrófilos nitroarílicos, tales como bromuros,
yoduros o triflatos de nitroarilo, sufren reacciones de copulación
cruzada mediadas por paladio con nucleófilos arílicos, tales como
ácidos arilborónicos (reacciones de Suzuki, ejemplificadas a
continuación), arilestaños (reacciones de Stille) o arilzincs
(reacción de Negishi) para dar el biarilo (5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden convertir los nitroarilos o las
anilinas en el correspondiente cloruro de arenosulfonilo (7) por
tratamiento con ácido clorosulfónico. La reacción del cloruro de
sulfonilo con una fuente de fluoruro, tal como KF, da entonces
fluoruro de sulfonilo (8). La reacción del fluoruro de sulfonilo 8
con trimetilsililtrifluorometano en presencia de una fuente de
fluoruro, tal como difluorotrimetilsiliconato de
tris(dimetilamino)sulfonio (TASF) da lugar a la
correspondiente trifluorometilsulfona (9). Alternativamente, se
puede reducir el cloruro de sulfonilo 7 al arenotiol (10), por
ejemplo con amalgama de zinc. La reacción del tiol 10 con
CHClF_{2} en presencia de base da el difluorometilmercaptano
(11), que puede ser oxidado a la sulfona (12) con cualquiera de una
variedad de oxidantes, incluyendo
CrO_{3}-anhídrido acético (Sedova y col., Zh.
Org. Khim., 1970, 6 (568).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
III
Métodos seleccionados de
síntesis de arilsulfonas
fluoradas
Tal como se muestra en el Esquema IV, la
formación de urea no simétrica puede conllevar la reacción de un
isocianato de arilo (14) con una arilamina (13). El isocianato de
heteroarilo puede ser sintetizado a partir de una heteroarilamina
por tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como
cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de
bis(triclorometilo) (trifosgeno) o
N,N'-carbonildiimidazol (CDI). El isocianato puede también
derivar de un derivado de ácido carboxílico heterocíclico, tal como
un éster, un haluro de ácido o un anhídrido por una reorganización
de tipo Curtius. Así, la reacción del derivado de ácido 16 con una
fuente de azida, seguida de reorganización, da el isocianato. El
ácido carboxílico (17) correspondiente puede ser también sometido a
reorganizaciones de tipo Curtius usando difenilfosforilazida (DPPA)
o un reactivo similar.
Esquema
IV
Métodos seleccionados de
formación de urea no
simétrica
Finalmente, las ureas pueden ser también
manipuladas usando métodos familiares para los expertos en la
técnica.
La invención también incluye composiciones
farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de Fórmula I, II o
III y un soporte fisiológicamente aceptable.
Los compuestos pueden ser administrados por vía
oral, dérmica, parenteral, por inyección, por inhalación o spray o
sublingual, rectal o vaginalmente en formulaciones de unidades de
dosificación. El término "administración por inyección"
incluye las inyecciones intravenosas, intraarticulares,
intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de
técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir la
aplicación tópica o la administración transdérmica. Pueden estar
presentes uno o más compuestos en asociación con uno o más soportes
no tóxicos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otros
ingredientes activos.
Las composiciones destinadas a uso oral pueden
ser preparadas según cualquier método adecuado conocido en la
técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Dichas
composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre
el grupo consistente en diluyentes, agentes edulcorantes, agentes
saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para
obtener preparaciones palatables. Las tabletas contienen el
ingrediente activo en mezcla con ingredientes no tóxicos
farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para la fabricación
de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes
inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio,
lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y
desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico, y
agentes ligantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido
esteárico o talco. Las tabletas pueden no estar revestidas o pueden
ser revestidas por técnicas conocidas para retrasar la
desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y así
proporcionar una acción mantenida a lo largo de un mayor período de
tiempo. Por ejemplo, se puede emplear un material retardador del
tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo. Estos compuestos pueden también ser preparados en forma
sólida rápidamente liberada.
Las formulaciones para uso oral pueden también
presentarse como cápsulas duras de gelatina donde el ingrediente
activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo
carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas
blandas de gelatina donde el ingrediente activo está mezclado con
agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina
líquida o aceite de oliva.
También se pueden usar suspensiones acuosas que
contengan los materiales activos en mezcla con excipientes
adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos
excipientes son agentes suspensores, por ejemplo
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona,
goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o
humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina,
o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos
grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de
condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena
larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y hexitol, tales como el monooleato de
polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán. Las
suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservantes,
por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de
n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes
saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa
o sacarina.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua
proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente
dispersante o humectante, un agente suspensor y uno o más
conservantes. Se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes y
agentes suspensores adecuados mediante los ya mencionados
anteriormente. También pueden estar presentes excipientes
adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y
colorantes.
Los compuestos pueden también estar en forma de
formulaciones líquidas no acuosas, v.g., suspensiones oleosas, que
pueden ser formuladas suspendiendo los ingredientes activos en un
aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva,
aceite de sésamo o aceite de cacahuete, o en un aceite mineral tal
como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un
agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o
alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como
los antes expuestos y agentes saborizantes para obtener
preparaciones orales palatables. Estas composiciones pueden ser
conservadas por adición de un antioxidante tal como el ácido
ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden también estar en forma de emulsiones de
aceite-en-agua. La fase oleosa puede
ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de
araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o
mezclas de éstos. Los agentes emulsores adecuados pueden ser gomas
naturales, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos
naturales, por ejemplo vaina de soja, lecitina y ésteres o ésteres
parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por
ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de
dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo
monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden contener
también agentes edulcorantes y saborizantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con
agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol,
sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un
demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos pueden ser también administrados
en forma de supositorios para administración rectal o vaginal del
fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el
fármaco con un excipiente no irritante adecuado sólido a
temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y
vaginal y que, por lo tanto, se fundirá en el recto o en la vagina
para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de
cacao y polietilenglico-
les.
les.
Los compuestos de la invención pueden ser
también administrados transdérmicamente usando métodos conocidos
para los expertos en la técnica (véanse, por ejemplo, Chien,
"Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker,
Inc., 1987; Lipp y col., WO 94/04157, 3 de Marzo de 1994). Por
ejemplo, se puede combinar una solución o suspensión de un
compuesto de Fórmula I en un solvente volátil adecuado que
eventualmente contiene agentes incrementadores de la penetración
con aditivos adicionales conocidos para los expertos en la técnica,
tales como materiales de matriz y bactericidas. Tras la
esterilización, se puede formular la mezcla resultante siguiendo
procedimientos conocidos en formas de dosificación. Además, al
tratar con agentes emulsores y agua, se puede formular una solución
o suspensión de un compuesto de Fórmula II en una loción o un
bálsamo.
Los solventes adecuados para procesar sistemas
de administración transdérmica son conocidos para los expertos en
la técnica e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o
alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales acetona, ésteres de
ácidos carboxílicos inferiores tales como acetato de etilo, éteres
polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales
como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados
tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano o
triclorofluoroetano. Los solventes adecuados pueden incluir también
mezclas de uno o más materiales seleccionados entre alcoholes
inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácidos carboxílicos
inferiores, éteres polares, hidrocarburos inferiores e
hidrocarburos halogenados.
Los materiales incrementadores de la penetración
adecuados para sistemas de administración transdérmica son
conocidos para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo,
monohidroxi- o polihidroxialcoholes tales como etanol,
propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos
C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, tales
como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos
C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, tales
como ácido esteárico, ésteres grasos saturados o insaturados con
hasta 24 átomos de carbono, tales como los ésteres metílico,
etílico, propílico, isopropílico, n-butílico,
sec-butílico, isobutílico, terc-butílico o
monoglicérinico del ácido acético, del ácido caprónico, del ácido
láurico, del ácido mirístico, del ácido esteárico o del ácido
palmítico, o los diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o
insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono, tales como
adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de
diisopropilo, maleato de diisopropilo o fumarato de diisopropilo.
Como materiales incrementadores de la penetración adicionales, se
incluyen derivados fosfatidílicos, tales como lecitina o cefalina,
terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados y éteres tales
como dimetilisosorbida y éter monoetílico del dietilenglicol. Las
formulaciones incrementadoras de la penetración adecuadas pueden
también incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados entre
monohidroxi- o polihidroxialcoholes, alcoholes grasos
C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ácidos
grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados,
ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos,
diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un
total de hasta 24 carbonos, derivados fosfatidílicos, terpenos,
amidas, cetonas, ureas y sus derivados y éteres.
Los materiales ligantes adecuados para sistemas
de administración transdérmica son conocidos para los expertos en
la técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos,
polímeros de bloques, copolímeros de
estireno-butadieno y cauchos naturales y sintéticos.
También se pueden usar éteres de celulosa, polietilenos
derivatizados y silicatos como componentes de matriz. Se pueden
añadir aditivos adicionales, tales como resinas o aceites viscosos,
para aumentar la viscosidad de la matriz.
Para todos los regímenes de uso aquí descritos
para los compuestos de Fórmula II, el régimen de dosificación oral
diaria será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal
total. La dosificación diaria para administración por inyección,
incluyendo las inyecciones intravenosas, intramusculares,
subcutáneas y parenterales, y mediante técnicas de infusión será
preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El
régimen de dosificación rectal diaria será preferiblemente de 0,01 a
200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación
vaginal diaria será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso
corporal total. Las dosificaciones diarias para administración
oral, administración por inyección, administración rectal y
administración vaginal pueden ser alcanzadas por administraciones
múltiples al día o por administración tan poco frecuentemente como
una vez cada 14 días. La dosificación a largo plazo puede variar de
100 a 800 mg/kg de peso corporal total, más preferiblemente de 200
a 600 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación
tópica diaria será preferiblemente de 0,1 a 200 mg administrados
entre una y cuatro veces al día. La concentración transdérmica será
preferiblemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01
a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación por
inhalación diario será preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg de peso
corporal total.
Apreciarán los expertos en la técnica que el
método particular de administración dependerá de una variedad de
factores, todos los cuales son rutinariamente considerados al
administrar agentes terapéuticos. Se entenderá también, sin
embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente
dado dependerá de una variedad de factores, incluyendo, aunque sin
limitación, la actividad del compuesto específico empleado, la edad
del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del
paciente, el sexo del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de
administración, la vía de administración, la velocidad de excreción,
las combinaciones de fármacos y la gravedad de la condición que se
somete a terapia. Un experto en la técnica apreciará también que el
curso óptimo de tratamiento, es decir, el modo de tratamiento y el
número diario o semanal de dosis de un compuesto de Fórmula II o de
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable dadas durante un
número definido de días, puede ser determinado por los expertos en
la técnica usando pruebas de tratamiento convencionales.
La totalidad de la descripción de todas las
solicitudes, patentes y publicaciones citadas anteriormente y a
continuación son aquí incorporadas como referencia.
Los compuestos de Fórmula II pueden ser
producidos a partir de compuestos conocidos (o de materiales de
partida que, a su vez, pueden ser producidos a partir de compuestos
conocidos), v.g., a través de los métodos preparatorios generales
mostrados a continuación. La actividad de un compuesto dado para
inhibir la raf kinasa puede ser valorada rutinariamente, v.g.,
según procedimientos que se describen a continuación. Los siguientes
ejemplos tienen fines únicamente ilustrativos y no pretenden ser,
ni han de ser considerados como, limitantes de la invención en modo
alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las reacciones fueron llevadas a cabo en
material de vidrio secado a la llama o secado en horno bajo una
presión positiva de argón seco o de nitrógeno seco y fueron agitadas
magnéticamente a menos que se indique en contrario. Los líquidos y
soluciones sensibles fueron transferidos mediante jeringa o cánula
e introducidos en recipientes de reacción a través de septos de
caucho. A menos que se indique en contrario, el término
"concentración a presión reducida" se refiere al uso de un
evaporador rotatorio Buchi a aproximadamente 15 mmHg. A menos que
se indique en contrario, el término "bajo un elevado vacío" se
refiere a un vacío de 0,4-1,0 mmHg.
Todas las temperaturas son dadas sin corregir en
grados Celsius (ºC). A menos que se indique en contrario, todas las
partes y porcentajes son en peso.
Se usaron reactivos y solventes de grado
comercial sin mayor purificación. Se compró la
N-ciclohexil-N-(metilpoli-
estireno)carbodiimida a Calbiochem-Nova-biochem Corp. Se compraron la 5-(trifluorometil)-2-aminopiridina, la 3-aminoquinolina, la 3-aminoisoquinolina, la 1-(4-metilpiperazinil)-3-aminoisoquinolina, el 4-isocianatobenzoato de etilo, la N-acetil-4-cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina, la 4-(4-nitrobencil)piridina, la 4-fenoxianilina, la 4-(4-metilfenoxi)anilina, la 4-(4-clorofenoxi)anilina y el isocianato de 4-cloro-3-(tri-fluorometil)fenilo y se usaron sin mayor purificación. Las síntesis de 2-amino-4-terc-butilpiridina (C.K. Esser y col., WO 96/18616; C.J. Donahue y col., Inorg. Chem., 30, 1991, 1588), 3-amino-2-metoxiquinolina (E. Cho y col., WO 98/00402; A. Cordi y col., EP 542.609; ÍDEM Bioorg. Med. Chem., 3, 1995, 129), 4-(3-carbamoilfenoxi)-1-nitrobenceno (K. Ikawa, Yakugaku Zasshi, 79, 1959, 760; Chem. Abstr., 53, 1959, 12761b), 4-[(4-metoxifenil)metilamino]anilina (P. Brenneisen y col., EE.UU. 3.755.406; ÍDEM EE.UU. 3.839.582; ÍDEM DE 1.935.388), 4-(4-piridilcarbonil)anilina (M.L. Carmello y col., Pestic Sci., 45, 1995, 227), isocianato de 3-terc-butilfenilo (O. Rohr y col., DE 2.436.108) e isocianato de 2-metoxi-5-(trifluorometil)fenilo (K. Inukai y col., JP 42.025.067; ÍDEM Kogyo Kagaku Zasshi, 70, 1967, 491) han sido previamente descri-
tas.
estireno)carbodiimida a Calbiochem-Nova-biochem Corp. Se compraron la 5-(trifluorometil)-2-aminopiridina, la 3-aminoquinolina, la 3-aminoisoquinolina, la 1-(4-metilpiperazinil)-3-aminoisoquinolina, el 4-isocianatobenzoato de etilo, la N-acetil-4-cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina, la 4-(4-nitrobencil)piridina, la 4-fenoxianilina, la 4-(4-metilfenoxi)anilina, la 4-(4-clorofenoxi)anilina y el isocianato de 4-cloro-3-(tri-fluorometil)fenilo y se usaron sin mayor purificación. Las síntesis de 2-amino-4-terc-butilpiridina (C.K. Esser y col., WO 96/18616; C.J. Donahue y col., Inorg. Chem., 30, 1991, 1588), 3-amino-2-metoxiquinolina (E. Cho y col., WO 98/00402; A. Cordi y col., EP 542.609; ÍDEM Bioorg. Med. Chem., 3, 1995, 129), 4-(3-carbamoilfenoxi)-1-nitrobenceno (K. Ikawa, Yakugaku Zasshi, 79, 1959, 760; Chem. Abstr., 53, 1959, 12761b), 4-[(4-metoxifenil)metilamino]anilina (P. Brenneisen y col., EE.UU. 3.755.406; ÍDEM EE.UU. 3.839.582; ÍDEM DE 1.935.388), 4-(4-piridilcarbonil)anilina (M.L. Carmello y col., Pestic Sci., 45, 1995, 227), isocianato de 3-terc-butilfenilo (O. Rohr y col., DE 2.436.108) e isocianato de 2-metoxi-5-(trifluorometil)fenilo (K. Inukai y col., JP 42.025.067; ÍDEM Kogyo Kagaku Zasshi, 70, 1967, 491) han sido previamente descri-
tas.
Se realizó una cromatografía en capa fina (TLC)
usando placas de gel de sílice con soporte de vidrio
pre-revestido Whatman® 60A F-254 de
250 \mum. La visualización de las placas fue efectuada por una o
más de las siguientes técnicas: (a) iluminación ultravioleta, (b)
exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la placa en una
solución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol seguida de
calentamiento, (d) inmersión de la placa en una solución de sulfato
de cerio seguida de calentamiento y/o (e) inmersión de la placa en
una solución etanólica ácida de
2,4-dinitrofenilhidrazina seguida de calentamiento.
Se realizó una cromatografía en columna (cromatografía instantánea)
usando gel de sílice EM Science® de 230-400
mallas.
Se determinaron los puntos de fusión (pf) usando
un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover o un
aparato de punto de fusión automatizado Mettler FP66 y están sin
corregir. Se obtuvieron los espectros de infrarrojos de
transformación de Fourier usando un espectrofotómetro Mattson 4020
de la Serie Galaxia. Se midieron los espectros de resonancia
magnética nuclear (RMN) de protones (^{1}H) con un espectrómetro
General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) con
Me_{4}Si (\delta 0,00) o solvente protonado residual (CHCl_{3}
\delta 7,26; MeOH \delta 3:30; DMSO \delta 2,49) como patrón.
Se midieron los espectros de RMN del carbono (^{13}C) con un
espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75 MHz)
con solvente (CDCl_{3} \delta 77,0;
MeOD-d_{3}; \delta 49,0;
DMSO-d_{6} \delta 39,5) como patrón. Se
obtuvieron los espectros de masas (MS) de baja resolución y los
espectros de masas de alta resolución (HRMS) como espectros de masas
de impacto electrónico (EI) o como espectros de masas de rápido
bombardeo atómico (FAB). Se obtuvieron los espectros de masas de
impacto electrónico (EI-MS) con un espectrómetro de
masas Hewlett Packard 5989A equipado con una Sonda de Ionización
Química de Desorción Vacumetrics para la introducción de muestras.
Se mantuvo la fuente de iones a 250ºC. Se realizó la ionización por
impacto de electrones con energía electrónica de 70 eV y una
corriente de atrapamiento de 300 \muA. Se obtuvieron los espectros
de masas iónicos secundarios de cesio líquido
(FAB-MS), una versión actualizada del rápido
bombardeo atómico, usando un espectrómetro Kratos Concept
1-H. Se obtuvieron los espectros de masas de
ionización química (CI-MS) usando un
MS-Engine de Hewlett-Packard
(5989A) con metano o amoníaco como gas reactivo (de 1 x 10^{-4}
torr a 2,5 x 10^{-4} torr). Se llevó la sonda de ionización
química de desorción (DCI) de inserción directa (Vacumetrics, Inc.)
de 0 a 1,5 amperios en 10 segundos y se mantuvo a 10 amperios hasta
que hubieron desaparecido todas las trazas de la muestra (\sim
1-2 minutos). Se barrieron los espectros de 50 a 800
amu a 2 segundos por barrido. Se obtuvieron los espectros de masas
de HPLC-electroaspersión (HPLC
ES-MS) usando un HPLC
Hewlett-Packard 1100 equipado con una bomba
cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna
C-18 y un espectrómetro de masas de trampa de iones
Finnigan LCQ con ionización por electroaspersión. Se barrieron los
espectros de 120 a 800 amu usando un tiempo de iones variable según
el número de iones en la fuente. Se obtuvieron los espectros de
masas selectivos de cromatografía de gases-iones
(GC-MS) con un cromatógrafo de gases
Hewlett-Packard 5890 equipado con una columna de
metilsilicona HP-1 (revestimiento de 0,33 mM, 25 m x
0,2 mm) y un Detector Selectivo de Masas
Hewlett-Packard 5971 (energía de ionización 70 eV).
Los análisis elementales fueron realizados por Robertson Microlit
Labs, Madison,
NJ.
NJ.
Todos los compuestos exhibieron espectros de
RMN, LRMS y análisis elemental o HRMS consistentes con las
estructuras asignadas.
\vskip1.000000\baselineskip
- AcOH
- ácido acético
- anh.
- anhidro
- atm.
- atmósfera(s)
- BOC
- terc-butoxicarbonilo
- CDI
- 1,1'-carbonildiimidazol
- conc.
- concentrado
- desc.
- Descomposición
- DMAC
- N,N-dimetilacetamida
- DMPU
- 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- sulfóxido de dimetilo
- DPPA
- difenilfosforilazida
- EDCI
- 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- EtOAc
- acetato de etilo
- EtOH
- etanol (100%)
- Et_{2}O
- éter dietílico
- Et_{3}N
- trietilamina
- HOBT
- 1-hidroxibenzotriazol
- m-CPBA
- ácido 3-cloroperoxibenzoico
- MeOH
- metanol
- éter pet.
- éter de petróleo (rango de ebullición 30-60ºC)
- THF
- tetrahidrofurano
- TFA
- ácido trifluoroacético
- Tf
- trifluorometanosulfonilo
4-(4-Piridinilmetil)anilina:
A una solución de 4-(4-nitrobencil)piridina
(7,0 g, 32,68 mmol) en EtOH (200 ml), se añadió Pd 10%/C (0,7 g) y
se agitó la suspensión resultante bajo una atmósfera de H_{2} (50
psi) usando un agitador Parr. Después de 1 h, la TLC y la
^{1}H-RMN de una alícuota indicaron una reacción
completa. Se filtró la mezcla a través de un corto trayecto de
Celite®. Se concentró el filtrado a vacío para obtener un sólido
blanco (5,4 g, 90%). ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 3,74 (s, 2H), 4,91 (s
amplio, 2H), 6,48 (d, J=8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,09
Hz, 2H), 7,16 (d, J=5,88 Hz, 2H), 8,40 (d, J=5,88 Hz,
2H); EI-MS m/z 184 (M^{+}). Se usó este
material en las reacciones de formación de urea sin mayor
purificación.
4-(2-Piridiniltio)anilina:
A una solución de
4-(2-piridiniltio)-1-nitrobenceno
(Menai ST 3355A, 0,220 g, 0,95 mmol) y H_{2}O (0,5 ml) en AcOH (5
ml), se añadió polvo de hierro (0,317 g, 5,68 mmol) y se agitó la
suspensión resultante durante 16 h a temperatura ambiente. Se diluyó
la mezcla de reacción con EtOAc (75 ml) y H_{2}O (50 ml) y se
basificó a pH _{10} añadiendo K_{2}CO_{3} sólido en porciones
(Precaución: formación de espuma). Se lavó la capa orgánica
con una solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío. Se purificó el sólido residual por MPLC (30%
EtOAc/70% de hexano), para obtener el producto deseado en forma de
un aceite espeso (0,135 g, 70%): TLC (EtOAc 30%/hexanos 70%) R_{f}
0,20.
Etapa
1
1-Metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno:
A una suspensión de NaH (95%, 1,50 g, 59 mmol) en DMF (100 ml) a
temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de
4-metoxifenol (7,39 g, 59 mmol) en DMF (50 ml). Se
agitó la reacción durante 1 h y se añadió luego una solución de
1-fluoro-4-nitrobenceno
(7,0 g, 49 mmol) en DMF (50 ml) gota a gota para formar una
solución verde obscura. Se calentó la reacción a 95ºC durante la
noche, se enfrió después a temperatura ambiente, se detuvo con
H_{2}O y se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre EtOAc
(200 ml) y H_{2}O (200 ml). Se lavó secuencialmente la capa
orgánica con H_{2}O (2 x 200 ml), una solución saturada de
NaHCO_{3} (200 ml) y una solución saturada de NaCl (200 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. Se trituró el
residuo (Et_{2}O/hexano) para obtener
1-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno
(12,2 g, 100%): ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
3,83 (s, 3H), 6,93-7,04 (m, 6H), 8,18 (d,
J=9,2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245
(M^{+}).
Etapa
2
4-(4-Metoxifenoxi)anilina:
A una solución de
1-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno
(12,0 g, 49 mmol) en EtOAc (250 ml), se añadió Pt 5%/C (1,5 g) y se
agitó la suspensión resultante bajo una atmósfera de H_{2} (50
psi) durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una
almohadilla de Celite® con ayuda de EtOAc y se concentró a vacío,
para obtener un aceite, que solidificó lentamente (10,6 g, 100%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,54 (s amplio,
2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 2H),
6,79-6,92 (m, 6H); EI-MS m/z
215 (M^{+}).
Etapa
1
3-(Trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)nitrobenceno:
Se agitó una solución de 4-mercaptopiridina (2,8 g,
24 mmol),
2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro
(5 g, 23,5 mmol) y carbonato de potasio (6,1 g, 44,3 mmol) en DMF
anhidra (80 ml) a temperatura ambiente y bajo argón durante la
noche. La TLC mostró una completa reacción. Se diluyó la mezcla con
Et_{2}O (100 ml) y agua (100 ml) y se retroextrajo la capa acuosa
con Et_{2}O (2 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas con una
solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a presión reducida. Se trituró el residuo sólido con
Et_{2}O para obtener el producto deseado como un sólido de color
tostado (3,8 g, 5,4%): TLC (EtOAc 30%/hexano 70%) R_{f} 0,06;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
7,33 (dd, J=1,2, 4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,7 Hz, 1H),
8,46 (dd, J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,54-8,56 (m,
3H).
Etapa
2
3-(Trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina:
Se agitó una suspensión de
3-trifluorometil-4-(4-piridiniltio)nitrobenceno
(3,8 g, 12,7 mmol), polvo de hierro (4,0 g, 71,6 mmol), ácido
acético (100 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente durante 4 h.
Se diluyó la mezcla con Et_{2}O (100 ml) y agua (100 ml). Se
ajustó la fase acuosa a pH 4 con una solución de NaOH 4 N. Se
lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución saturada de
NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión
reducida. Se filtró el residuo a través de una almohadilla de
sílice (gradiente de EtOAc 50%/hexano 50% a EtOAc 60%/hexano 40%),
para obtener el producto deseado (3,3 g): TLC (EtOAc 50%/hexano
50%) R_{f} 0,10. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 6,21 (s, 2H),
6,84-6,87 (m, 3H), 7,10 (d, J=2,4 Hz, 1H),
7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J=6,3 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
4-(2-(4-Fenil)tiazolil)tio-1-nitrobenceno:
Se trató una solución de
2-mercapto-4-fenil-tiazol
(4,0 g, 20,7 mmol) en DMF (40 ml) con
1-fluoro-4-nitrobenceno
(2,3 ml, 21,7 mmol), seguido de K_{2}CO_{3} (3,18 g, 23 mmol) y
se calentó la mezcla a aproximadamente 65ºC durante la noche. Se
diluyó entonces la mezcla de reacción con EtOAc (100 ml), se lavó
secuencialmente con agua (100 ml) y una solución saturada de NaCl
(100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se
trituró el residuo sólido con una solución de Et_{2}O/hexano para
obtener el producto deseado (6,1 g): TLC (EtOAc 25%/hexano 75%)
R_{f} 0,49; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,35-7,47 (m, 3H), 7,58-7,63 (m,
3H), 7,90 (d, J=6,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J=9,0 Hz,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
4-(2-(4-Fenil)tiazolil)tioanilina:
Se redujo
4-(2-(4-fenil)tiazolil)tio-1-nitrobenceno
de una forma análoga a la usada en la preparación de
3-(tri-fluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina:
TLC (EtOAc 25%/hexano 75%) R_{f} 0,18;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,89 (s amplio,
2H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,26-7,53
(m, 6H), 7,85-7,89 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
4-(6-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno:
A una solución de
5-hidroxi-2-metilpiridina
(5,0 g, 45,8 mmol) y
1-fluoro-4-nitrobenceno
(6,5 g, 45,8 mmol) en DMF anh. (50 ml), se añadió K_{2}CO_{3}
(13,0 g, 91,6 mmol) en una porción. Se calentó la mezcla a la
temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y se dejó luego
enfriar hasta la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla
resultante en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Se
lavaron secuencialmente los orgánicos combinados con agua (3 x 100
ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío, para obtener el
producto deseado (8,7 g, 83%). Se llevó este material a la etapa
siguiente sin mayor purificación.
Etapa
2
4-(6-Metil-3-piridiniloxi)anilina:
Se añadió una solución de
4-(6-metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno
(4,0 g, 17,3 mmol) en EtOAc (150 ml) a Pd 10%/C (0,500 g, 0,47
mmol) y se puso la mezcla resultante bajo una atmósfera de H_{2}
(balón) y se dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. Se
filtró entonces la mezcla a través de una almohadilla de Celite® y
se concentró a vacío, para obtener el producto deseado como un
sólido de color tostado (3,2 g, 92%): EI-MS
m/z 200 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
4-(3,4-Dimetoxifenoxi)-1-nitrobenceno:
A una solución de 3,4-dimetoxifenol (1,0 g, 6,4
mmol) y
1-fluoro-4-nitrobenceno
(700 \mul, 6,4 mmol) en DMF anh. (20 ml), se añadió
K_{2}CO_{3} (1,8 g, 12,9 mmol) en una porción. Se calentó la
mezcla a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y se
dejó después que se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se
vertió entonces la mezcla en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc
(3 x 100 ml). Se lavaron secuencialmente los orgánicos combinados
con agua (3 x 50 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 50 ml),
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío, para
obtener el producto deseado (0,8 g, 54%). Se llevó el producto bruto
a la etapa siguiente sin mayor purificación.
Etapa
2
4-(3,4-Dimetoxifenoxi)anilina:
Se añadió una solución de
4-(3,4-dimetoxifenoxi)-1-nitrobenceno
(0,8 g, 3,2 mmol) en EtOAc (50 ml) a Pd 10%/C (0,100 g) y se puso
la mezcla resultante bajo una atmósfera de H_{2} (balón) y se
dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. Se filtró entonces
la mezcla a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a
vacío, para obtener el producto deseado como un sólido blanco (0,6
g, 75%): EI-MS m/z 245 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
3-(3-Piridiniloxi)-1-nitrobenceno:
A una solución de 3-hidroxipiridina (2,8 g, 29,0
mmol),
1-bromo-3-nitrobenceno
(5,9 g, 29,0 mmol) y bromuro de cobre(I) (5,0 g, 34,8 mmol)
en DMF anh. (50 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (8,0 g, 58,1 mmol)
en una porción. Se calentó la mezcla resultante a la temperatura de
reflujo con agitación durante 18 h y se dejó luego enfriar hasta la
temperatura ambiente. Se vertió entonces la mezcla en agua (200 ml)
y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Se lavaron secuencialmente los
orgánicos combinados con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada
de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron a vacío. Se purificó el aceite resultante por
cromatografía instantánea (EtOAc 30%/hexano 70%) para obtener el
producto deseado (2,0 g, 32%). Se usó este material en la etapa
siguiente sin mayor purificación.
Etapa
2
3-(3-Piridiniloxi)anilina:
Se añadió una solución de
3-(3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno
(2,0 g, 9,2 mmol) en EtOAc (100 ml) a Pd 10%/C (0,200 g) y se puso
la mezcla resultante bajo una atmósfera de H_{2} (balón) y se
dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. Se filtró entonces
la mezcla a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a
vacío, para obtener el producto deseado como un aceite rojo (1,6 g,
94%): EI-MS m/z 186 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
3-(5-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno:
A una solución de
3-hidroxi-5-metilpiridina
(5,0 g, 45,8 mmol),
1-bromo-3-nitrobenceno
(12,0 g, 59,6 mmol) y yoduro de cobre(I) (10,0 g, 73,3 mmol)
en DMF anh. (50 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (13,0 g, 91,6 mmol)
en una porción. Se calentó la mezcla a la temperatura de reflujo
con agitación durante 18 h y se dejó entonces enfriar hasta la
temperatura ambiente. Se vertió luego la mezcla en agua (200 ml) y
se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Se lavaron secuencialmente los
orgánicos combinados con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada
de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron a vacío. Se purificó el aceite resultante por
cromatografía instantánea (EtOAc 30%/hexano 70%) para obtener el
producto deseado (1,2 g, 13%).
Etapa
2
3-(5-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno:
Se añadió una solución de
3-(5-metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno
(1,2 g, 5,2 mmol) en EtOAc (50 ml) a Pd 10%/C (0,100 g) y se puso
la mezcla resultante bajo una atmósfera de H_{2} (balón) y se
dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. Se filtró entonces
la mezcla a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a
vacío, para obtener el producto deseado como un aceite rojo (0,9 g,
86%): CI-MS m/z 201 ((M+H)^{+}).
Etapa
1
5-Nitro-2-(4-metilfenoxi)piridina:
A una solución de
2-cloro-5-nitropiridina
(6,34 g, 40 mmol) en DMF (200 ml), se añadieron
4-metilfenol (5,4 g, 50 mmol, 1,25 equiv.) y
K_{2}CO_{3} (8,28 g, 60 mmol, 1,5 equiv.). Se agitó la mezcla
durante la noche a temperatura ambiente. Se trató la mezcla
resultante con agua (600 ml) para generar un precipitado. Se agitó
esta mezcla durante 1 h y se separaron los sólidos y se lavaron
secuencialmente con una solución de NaOH 1 N (25 ml), agua (25 ml) y
éter pet. (25 ml), para obtener el producto deseado (7,05 g, 76%):
pf 80-82ºC; TLC (EtOAc 30%/éter pet. 70%) R_{f}
0,79; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,31 (s, 3H), 7,08 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,19 (d,
J=9,20 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,09 Hz, 2H), 8,58 (dd,
J=2,94, 8,82 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,95 Hz, 1H);
FAB-MS m/z (abundancia rel.) 231
((M+H)^{+}, 100%).
Etapa
2
Diclorhidrato de
5-amino-2-(4-metilfenoxi)piridina:
Se purgó una solución de
5-nitro-2-(4-metilfenoxi)piridina
(6,94 g, 30 mmol, 1 eq.) y EtOH (10 ml) en EtOAc (190 ml) con argón
y se trató con Pd 10%/C (0,60 g). Se puso entonces la mezcla de
reacción bajo una atmósfera de H_{2} y se agitó vigorosamente
durante 2,5 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una
almohadilla de Celite®. Se añadió una solución de HCl en Et_{2}O
al filtrado gota a gota. Se separó el precipitado resultante y se
lavó con EtOAc para obtener el producto deseado (7,56 g, 92%): pf
208-210ºC (desc.); TLC (EtOAc 50%/éter pet. 50%)
R_{f} 0,42; ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 2,25 (s, 3H), 6,98 (d,
J=8,45 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,82 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,09 Hz, 2H),
8,46 (dd, J=2,57, 8,46 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2,57 Hz, 1H);
EI-MS m/z (abundancia rel.) (M^{+},
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
4-(3-Tieniltio)-1-nitrobenceno:
A una solución de 4-nitrotiofenol (80% puro, 1,2 g,
6,1 mmol), 3-bromotiofeno (1,0 g, 6,1 mmol) y óxido
de cobre(II) (0,5 g, 3,7 mmol) en DMF anhidra (20 ml), se
añadió KOH (0,3 g, 6,1 mmol) y se calentó la mezcla resultante a
130ºC con agitación durante 42 h y se dejó luego que se enfriara
hasta la temperatura ambiente. Se vertió entonces la mezcla de
reacción en una mezcla de hielo y una solución de HCl 6N (200 ml) y
se extrajo la mezcla acuosa resultante con EtOAc (3 x 100 ml). Se
lavaron secuencialmente las capas orgánicas combinadas con una
solución de NaOH 1 M (2 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl
(2 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Se
purificó el aceite residual por MPLC (gel de sílice, gradiente de
EtOAc 10%/hexano 90% a EtOAc 5%/hexano 95%) para obtener el producto
deseado (0,5 g, 34%). GC-MS m/z 237
(M^{+}).
Etapa
2
4-(3-Tieniltio)anilina:
Se redujo
4-(3-tieniltio)-1-nitrobenceno
a la anilina de una forma análoga a la descrita en el Método
A1.
\vskip1.000000\baselineskip
4-(5-Pirimidiniloxi)anilina:
Se disolvió 4-aminofenol (1,0 g, 9,2 mmol) en DMF
(20 ml) y se añadieron luego 5-bromopirimidina
(1,46 g, 9,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,9 g, 13,7 mmol). Se calentó
la mezcla a 100ºC durante 18 h y a 130ºC durante 48 h, a cuya
temperatura el análisis de GC-MS indicó que quedaba
algo de material de partida. Se enfrió la mezcla de reacción hasta
la temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). Se extrajo la
solución resultante con EtOAc (100 ml). Se lavó la capa orgánica con
una solución saturada de NaCl (2 x 5,0 ml), se secó (MgSO_{4}) y
se concentró a vacío. Se purificaron los sólidos residuales por MPLC
(EtOAc 50%/hexanos 50%) para obtener la amina deseada (0,650 g,
38%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
5-Bromo-2-metoxipiridina:
Se calentó una mezcla de 2,5-dibromopiridina (5,5 g,
23,2 mmol) y NaOMe (3,76 g, 69,6 mmol) en MeOH (60 ml) a 70ºC en un
recipiente de reacción sellado durante 42 h y se dejó luego enfriar
hasta la temperatura ambiente. Se trató la mezcla de reacción con
agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Se secaron las
capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a
presión reducida, para obtener un aceite volátil amarillo claro
(4,1 g, 95% de rendimiento): TLC (EtOAc 10%/hexano 90%) R_{f}
0,57.
Etapa
2
5-Hidroxi-2-metoxipiridina:
A una solución agitada de
5-bromo-2-metoxipiridina
(8,9 g, 47,9 mmol) en THF (175 ml) a -78ºC, se añadió una solución
de n-butil-litio (2,5 M en hexano,
28,7 ml, 71,8 mmol) gota a gota y se dejó agitar a la mezcla
resultante a -78ºC durante 45 minutos. Se añadió borato de
trimetilo (7,06 ml, 62,2 mmol) mediante jeringa y se agitó la mezcla
resultante durante 2 h más. Se calentó la mezcla de reacción
naranja brillante a 0ºC y se trató con una mezcla de una solución de
NaOH 3 N (25 ml, 71,77 mmol) y una solución de peróxido de
hidrógeno (30%, aprox. 50 ml). Se calentó la mezcla de reacción
amarilla y ligeramente turbia resultante hasta la temperatura
ambiente durante 30 minutos y se calentó después a la temperatura
de reflujo durante 1 h. Se dejó entonces que la mezcla de reacción
se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se neutralizó la capa
acuosa con una solución de HCl 1 N y se extrajo con Et_{2}O (2 x
100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para obtener
un aceite amarillo viscoso (3,5 g, 60%).
Etapa
3
4-(5-(2-Metoxi)piridil)oxi-1-nitrobenceno:
A una suspensión agitada de NaH (97%, 1,0 g, 42 mmol) en DMF anh.
(100 ml), se añadió una solución de
5-hidroxi-2-metoxipiridina
(3,5 g, 28 mmol) en DMF (100 ml). Se dejó que la mezcla resultante
se agitara a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió
4-fluoronitrobenceno (3 ml, 28 mmol) mediante
jeringa. Se calentó la mezcla de reacción a 95ºC durante la noche,
se trató después con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 75
ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a presión
reducida. Se cristalizó el aceite marrón residual (EtOAc/hexano)
para obtener cristales amarillos (5,23 g, 75%).
Etapa
4
4-(5-(2-Metoxi)piridil)oxianilina:
Se redujo el
4-(5-(2-metoxi)piridil)oxi-1-nitrobenceno
a la anilina de una forma análoga a la descrita en el Método A3d,
Etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
3-(4-Piridiniltio)anilina:
A una solución de 3-aminotiofenol (3,8 ml, 34 mmol
en DMF anh. (90 ml), se añadió clorhidrato de
4-cloropiridina (5,4 g, 35,6 mmol), seguido de
K_{2}CO_{3} (16,7 g, 121 mmol). Se agitó la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante 1,5 h y se diluyó luego con EtOAc
(100 ml) y agua (100 ml). Se retroextrajo la capa acuosa con EtOAc
(2 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una
solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a presión reducida. Se filtró el residuo a través de
una almohadilla de sílice (gradiente de EtOAc 50%/hexano 50% a EtOAc
70%/hexano 30%) y se trituró el material resultante con una
solución de EtO_{2}/hexano para obtener el producto deseado (4,6
g, 66%): TLC (acetato de etilo al 100%) R_{f} 0,29;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J=4,8,
2H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=4,8,
2H).
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-Metil-4-piridiniloxi)anilina:
A una solución de 4-aminofenol (3,6 g, 32,8 mmol) y
4-cloropicolina (5,0 g, 39,3 mmol) en DMPU anh. (50
ml), se añadió terc-butóxido de potasio (7,4 g, 65,6 mmol) en
una porción. Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC con agitación
durante 18 h y se dejó luego enfriar hasta la temperatura ambiente.
Se vertió la mezcla resultante en agua (200 ml) y se extrajo con
EtOAc (3 x 150 ml). Se lavaron secuencialmente los extractos
combinados con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2
x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío.
Se purificó el aceite resultante por cromatografía instantánea
(EtOAc 50%/hexano 50%) para obtener el producto deseado como un
aceite amarillo (0,7 g, 9%): CI-MS m/z 201
((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina:
A una suspensión de
N-metil-4-nitroaniina
(2,0 g, 13,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (7,2 g, 52,2 mmol) en DMPU (30
ml), se añadió clorhidrato de 4-cloropiridina (2,36
g, 15,77 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante 20 h
y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se diluyó la
mezcla resultante con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml).
Se lavó la capa orgánica con agua (100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el
residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de
EtOAc 80%/hexanos 26% a EtOAc 100%) para obtener
metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina
(0,42 g).
Etapa
2
Metil(4-aminofenil)-4-piridilamina:
Se redujo la
metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina
de una forma análoga a la descrita en el Método A1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
4-(4-Butoxifenil)tio-1-nitrobenceno:
A una solución de 4-(4-nitrofeniltio)fenol
(1,50 g, 6,07 mmol) en DMF anh. (75 ml) a 0ºC, se añadió NaH (60%
en aceite mineral, 0,267 g, 6,67 mmol). Se agitó la suspensión
marrón a 0ºC hasta que se detuvo el desprendimiento de gas (15
minutos) y se añadió luego gota a gota una solución de yodobutano
(1,12 g, 0,690 ml, 6,07 mmol) en DMF anh. (20 ml) a lo largo de 15
minutos a 0ºC. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante
18 h, en cuyo momento la TLC indicó la presencia de fenol sin
reaccionar, y se añadieron yodobutano adicional (56 mg, 0,035 ml,
0,303 mmol, 0,05 equiv.) y NaH (13 mg, 0,334 mmol). Se agitó la
reacción durante 6 h más a temperatura ambiente y se detuvo luego
por adición de agua (400 ml). Se extrajo la mezcla resultante con
Et_{2}O (2 x 500 ml). Se lavaron los orgánicos combinados con
agua (2 x 400 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
presión reducida, para obtener un aceite amarillo transparente, que
fue purificado por cromatografía en gel de sílice (gradiente de
EtOAc 20%/hexano 80% a EtOAc 50%/hexano 50%), para obtener el
producto como un sólido amarillo (1,24 g, 67%): TLC (EtOAc
20%/hexano 80%) R_{f} 0,75; ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (t, J=7,5 Hz,
3H), 1,42 (hex ap, J=7,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t,
J=6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17 (d,
J=9 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,09 (d,
J=9 Hz, 2H).
Etapa
2
4-(4-Butoxifenil)tioanilina:
Se redujo el
4-(4-butoxifenil)tio-1-nitrobenceno
a la anilina de una forma análoga a la usada en la preparación de
3-(trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina
(Método A3b, Etapa 2): TLC (EtOAc 33%/hexano 77%) R_{f} 0,38.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4-terc-Butoxicarbamoilbencil)anilina:
A una solución de 4,4'-metilendianilina (3,00 g,
15,1 mmol) en THF anh. (50 ml) a temperatura ambiente, se añadió
una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (3,30 g, 15,1 mmol)
en THF anh. (10 ml). Se calentó la mezcla de reacción a la
temperatura de reflujo durante 3 h, en cuyo momento la TLC indicó
la presencia de metilendianilina no reaccionada. Se añadió
dicarbonato de di-terc-butilo
adicional (0,664 g, 3,03 mmol, 0,02 equiv.) y se agitó la reacción a
la temperatura de reflujo durante 16 h. Se diluyó la mezcla
resultante con Et_{2}O (200 ml), se lavó secuencialmente con una
solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml), agua (100 ml) y una
solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a presión reducida. Se purificó el sólido blanco
resultante por cromatografía en gel de sílice (gradiente de EtOAc
33%/hexano 67% a EtOAc 50%/hexano 50%), para obtener el producto
deseado en forma de un sólido blanco (2,09 g, 46%): TLC (EtOAc
50%/hexano 50%) R_{f} 0,45; ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H),
4,85 (s amplio, 2H), 6,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 2H),
7,00 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,1 Hz, 2H), 9,18 (s amplio,
1H); FAB-MS m/z 298 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
3-(4-Nitrobencil)piridina:
Se calentó una solución de 3-bencilpiridina (4,0 g,
23,6 mmol) y ácido nítrico al 70% (30 ml) durante la noche a 50ºC.
Se dejó que la mezcla resultante se enfriara hasta la temperatura
ambiente y se vertió luego en agua helada (350 ml). Se alcalinizó
entonces la mezcla acuosa con una solución de NaOH 1 N y se extrajo
después con Et_{2}O (4 x 100 ml). Se lavaron secuencialmente los
extractos combinados con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada
de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron a vacío. Se purificó el aceite residual por MPLC (gel
de sílice, EtOAc 50%/hexano 50%) y la recristalización
(EtOAc/hexano) dio luego el producto deseado (1,0 g, 22%):
GC-MS m/z 214 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
3-(4-Piridinil)metilanilina:
Se redujo la 3-(4-nitrobencil)piridina a la
anilina de una forma análoga a la descrita en el Método A1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
4-(1-Imidazolilmetil)-1-nitrobenceno:
A una solución de imidazol (0,5 g, 7,3 mmol) y bromuro de
4-nitrobencilo (1,6 g, 7,3 mmol) en acetonitrilo
anh. (30 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (1,0 g, 7,3 mmol). La
mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h y
luego vertida en agua (200 ml) y se extrajo la solución acuosa
resultante con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron secuencialmente las
capas orgánicas combinadas con agua (3 x 50 ml) y una solución
saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a vacío. Se purificó el aceite residual por MPLC (gel
de sílice, EtOAc 25%/hexano 75%) para obtener el producto deseado
(1,0 g, 91%): EI-MS m/z 203
(M^{+}).
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
4-(1-Imidazolilmetil)anilina:
Se redujo el
4-(1-imidazolilmetil)-1-nitrobenceno
a la anilina de una forma análoga a la descrita en el Método
A2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
4-(1-Hidroxi-1-(4-piridil)metil-1-nitrobenceno:
A una solución agitada de
3-(4-nitrobencil)piridina (6,0 g, 28 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (90 ml), se añadió m-CPBA (5,80
g, 33,6 mmol) a 10ºC y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante la noche. Se lavó sucesivamente la mezcla de reacción con
una solución de NaHSO_{3} al 10% (50 ml), una solución saturada
de K_{2}CO_{3} (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml),
se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se disolvió
el sólido amarillo resultante (2,68 g) en anhídrido acético anh.
(30 ml) y se calentó a la temperatura de reflujo durante la noche.
Se concentró la mezcla a presión reducida. Se disolvió el residuo
en MeOH (25 ml) y se trató con una solución acuosa de NH_{3} al
20% (30 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y
se concentró después a presión reducida. Se vertió el residuo en
una mezcla de agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se secó la
capa orgánica (MgSO_{4}), se concentró a presión reducida y se
purificó por cromatografía en columna (EtOAc 80%/hexano 20%), para
obtener el producto deseado como un sólido blanco (0,53 g, 8%): pf
110-118ºC; TLC (EtOAc 80%/hexano 20%) R_{f} 0,12;
FAB-MS m/z 367 ((M+H)^{+},
100%).
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
4-(1-Hidroxi-1-(4-piridil)metilanilina:
Se redujo el
4-(1-hidroxi-1-(4-piridil)metil-1-nitrobenceno
a la anilina de una forma análoga a la descrita en el Método A3d,
Etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
2-(N-Metilcarbamoil)-4-cloropiridina.
(Precaución: ésta es una reacción altamente peligrosa
potencialmente explosiva). A una solución de
4-cloropiridina (10,0 g) en N-metilformamida
(250 ml) bajo argón a temperatura ambiente, se añadió
H_{2}SO_{4} conc. (3,55 ml) (exotermia). Se añadió a esto
H_{2}O_{2} (17 ml, 30% en peso en H_{2}O), seguido de
FeSO_{4}\cdot7H_{2}O (0,55 g), para producir una exotermia. Se
agitó la reacción en obscuridad a temperatura ambiente durante 1 h
y se calentó luego lentamente a lo largo de 4 h a 45ºC. Cuando hubo
remitido el burbujeo, se calentó la reacción a 60ºC durante 16 h. Se
diluyó la solución marrón opaca con H_{2}O (700 ml), seguido de
una solución de NaOH al 10% (250 ml). Se extrajo la mezcla acuosa
con EtOAc (3 x 500 ml) y se lavaron las capas orgánicas por separado
con una solución saturada de NaCl (3 x 150 ml). Se secaron los
orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se filtraron a través de una
almohadilla de gel de sílice eluyendo con EtOAc. Se eliminó el
solvente a vacío y se purificó el residuo marrón por cromatografía
en gel de sílice (gradiente de EtOAc 50%/hexano 50% a EtOAc
80%/hexano 20%). El aceite amarillo resultante cristalizó a 0ºC a
lo largo de 72 h, para dar
2-(N-metilcarbamoil)-4-cloropiridina
con un rendimiento de 0,61 g, 5,3%: TLC (EtOAc 50%/hexano 50%)
R_{f} 0,50; MS; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
8,44 (d, 1H, J=5,1 Hz, CHN), 8,21 (s, 1H, CHCCO), 7,96 (s amplio,
1H, NH), 7,43 (dd, 1H, J=2,4, 5,4 Hz, ClCHCN), 3,04 (d, 3H, J=5,1
Hz, metilo); CI-MS m/z 171 1
((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
4-(4-Metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno:
A una solución de
4-(4-metiltiofenoxi)-1-nitro-benceno
(2 g, 7,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) a 0ºC, se añadió
lentamente mCPBA (57-86%, 4 g) y se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 h. Se trató la
mezcla de reacción con una solución de NaOH 1 N (25 ml). Se lavó
secuencialmente la capa orgánica con una solución de NaOH 1 N (25
ml), agua (25 ml) y una solución saturada de NaCl (25 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida, para obtener
4-(4-metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno
como un sólido (2,1 g).
Etapa
2
4-(4-Metilsulfonilfenoxi)-1-anilina:
Se redujo el
4-(4-metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno
a la anilina de una forma análoga a la descrita en el Método A3d,
Etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
4-(3-Metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno:
A una solución de
5-(3-carboxi-4-hidroxifenoxi)-1-nitrobenceno
(preparada de forma análoga a la descrita en el Método A3a, Etapa
1, 12 mmol) en acetona (50 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (5 g) y
sulfato de dimetilo (3,5 ml). Se calentó la mezcla resultante a la
temperatura de reflujo durante la noche, se enfrió después hasta la
temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de
Celite®. Se concentró la solución resultante a presión reducida, se
absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en
columna (EtOAc 50%/hexano 50%), para obtener
4-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno
como un polvo amarillo (3 g): pf 115-118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
4-(3-Carboxi-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno:
Se agitó una mezcla de
4-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno
(1,2 g), KOH (0,33 g) y agua (5 ml) en MeOH (45 ml) a temperatura
ambiente durante la noche y se calentó después a la temperatura de
reflujo durante 4 h. Se enfrió la mezcla resultante hasta la
temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se disolvió
el residuo en agua (50 ml) y se acidificó la mezcla acuosa con una
solución de HCl 1 N. Se extrajo la mezcla resultante con EtOAc (50
ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a presión
reducida para obtener
4-(3-carboxi-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno
(1,04 g).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-terc-Butilpiridil)-N'-2,3-diclorofenil)-urea:
Se calentó una solución de
2-amino-4-terc-butil-piridina
(192 mg) e isocianato de 2,3-diclorofenilo (240 mg)
en tolueno anh. (15 ml) a 70ºC bajo argón durante 24 h. Se diluyó
la mezcla resultante con EtOAc (200 ml) y se lavó luego con agua
(125 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a
presión reducida, para obtener una goma. La trituración de la goma
con hexanos dio
N-(4-terc-butilpiridil)-N'-2,3-diclorofenil)urea
como un sólido blanco (394 mg, 91%): TLC (hexanos/acetato de etilo
2:1) R_{f} 0,40; FAB-MS m/z 338
((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-terc-Butilpiridil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenilurea:
A una solución en agitación de
4-terc-butil-2-aminopiridina
(192 mg) en CH_{2}Cl_{2} anh. (15 ml) bajo argón a 0ºC, se
añadió CDI (207 mg). Se dejó que la solución resultante se
calentara hasta la temperatura ambiente a lo largo de 2 h. Se añadió
a esta mezcla 4-(4-piridilmetil)anilina
(preparada según el Método A1, 235 mg). Se agitó la solución
resultante a temperatura ambiente durante 24 h y se apagó luego con
agua (125 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EtOAc (200 ml).
Se lavó la capa orgánica con agua (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y
se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por
cromatografía (SiO_{2}, EtOAc), para obtener
N-(4-terc-butilpiridil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenilurea
como un sólido blanco (200 mg, 43%): TLC (EtOAc) R_{f} 0,47;
FAB-MS m/z 361 ((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N,N'-(Bis(3-(2-metoxiquinolinil))urea:
A una solución en agitación de
3-amino-2-metoxiquinolina
(138 mg) en CH_{2}Cl_{2} anh. (15 ml) bajo argón a 0ºC, se
añadió CDI (128 mg). Se calentó la solución resultante hasta la
temperatura ambiente a lo largo de 1 h. Después de 16 h, se añadió
4-(2-N-metilcarbamil-4-piridiloxi)anilina
(175 mg) y se agitó la solución amarilla resultante a temperatura
ambiente bajo argón durante 72 h. Se trató la solución con agua
(125 ml) y se extrajo la mezcla resultante con EtOAc (2 x 150 ml).
Se lavaron los orgánicos combinados con una solución saturada de
NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión
reducida. Se trituró el residuo con una solución de hexano al
10%/EtOAc al 90%. Se lavaron los cristales blancos resultantes con
EtOAc. Se purificó el filtrado resultante por cromatografía
(SiO_{2}, EtOAc 50%/hexano 50%) para obtener
N,N'-(bis(3-(2-metoxiquinolinil))urea)
(30 mg, 20% de rendimiento): TLC (EtOAc 50%/hexano 50%) R_{f}
0,45; HPLC ES-MS m/z 375
((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-terc-Butilpiridil)-N'-(4-(4-clorofenoxi)fenil)urea:
Se añadió una solución de
4-terc-butil-2-aminopiridina
(0,177 g, 1,18 mmol, 1 equiv.) en 1,2 ml de CH_{2}Cl_{2} anh. (1,2 ml) a CDI (0,200 g, 1,24 mmol, 1,05 equiv.) y se dejó que la mezcla se agitara bajo argón a temperatura ambiente durante 1 d. Se añadió a la mezcla resultante 4-(4-clorofenoxi)anilina (0,259 g, 1,18 mmol, 1 equiv.) en una porción. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 d, se trató después con una solución de ácido cítrico al 10% (2 ml) y se dejó agitar durante 1 h. Se extrajo la capa orgánica resultante con EtOAc (3 x 5 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Se trató el residuo resultante con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y una solución acuosa de NaOH 1 N. Se dejó agitar a la mezcla durante la noche. Se extrajo la capa orgánica resultante con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Se suspendieron los sólidos resultantes en éter dietílico (10 ml) y se sonicaron durante 15 minutos. Se secaron los sólidos blancos resultantes para obtener N-(4-terc-butilpiridil)-N'-(4-(4-clorofenoxi)fenil)urea (42 mg, 9%): pf 193-199ºC.
(0,177 g, 1,18 mmol, 1 equiv.) en 1,2 ml de CH_{2}Cl_{2} anh. (1,2 ml) a CDI (0,200 g, 1,24 mmol, 1,05 equiv.) y se dejó que la mezcla se agitara bajo argón a temperatura ambiente durante 1 d. Se añadió a la mezcla resultante 4-(4-clorofenoxi)anilina (0,259 g, 1,18 mmol, 1 equiv.) en una porción. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 d, se trató después con una solución de ácido cítrico al 10% (2 ml) y se dejó agitar durante 1 h. Se extrajo la capa orgánica resultante con EtOAc (3 x 5 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Se trató el residuo resultante con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y una solución acuosa de NaOH 1 N. Se dejó agitar a la mezcla durante la noche. Se extrajo la capa orgánica resultante con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Se suspendieron los sólidos resultantes en éter dietílico (10 ml) y se sonicaron durante 15 minutos. Se secaron los sólidos blancos resultantes para obtener N-(4-terc-butilpiridil)-N'-(4-(4-clorofenoxi)fenil)urea (42 mg, 9%): pf 193-199ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-(5-Trifluorometil)piridiloxi)-N'-(3-(4-piridiltio)fenil)urea:
Se trató una solución de
3-(4-piridiltio)anilina (300 mg, 1,48 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) con CDI (253 mg, 1,56 mmol). Se agitó la
solución a temperatura ambiente y bajo argón durante 2 h. Se trató
la mezcla resultante con
2-amino-5-(trifluorometil)piridina
(238 mg, 1,47 mmol) y se calentó a 40ºC durante la noche. Se diluyó
entonces la mezcla de reacción con EtOAc (25 ml), se lavó con agua
(10 ml) y una solución saturada de NaCl (25 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el
residuo por cromatografía en columna (SiO_{2}, gradiente de EtOAc
70%/CH_{2}Cl_{2} 30% a EtOAc 100%), para obtener
N-(2-(5-trifluorometil)piridiloxi)-N'-(3-(4-piridiltio)fenil)urea
(103 mg): TLC (EtOAc 50%/CH_{2}Cl_{2} 50%) R_{f} 0,33;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
6,06 (d, J=6 Hz, 2H), 7,25 (dt, J=1,2, 7,8 Hz, 1H),
7,48 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,59-7,63 (m, 1H),
7,77 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,86 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,12
(dd, J=2,7, 9,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J=6,3 Hz, 2H), 8,67
(s amplio, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); FAB-MS
m/z 391 ((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(3-(2-Metoxiquinolinil)-N'-(4-(4-(2-N-metilcarbamil-4-piridiloxi)fenil)urea:
A una solución en agitación de fosgeno (20% en tolueno, 1,38 ml) en
CH_{2}Cl_{2} anh. (20 ml) a 0ºC bajo argón, se añadió piridina
anh. (207 mg), seguido de
3-amino-2-metoxiquinolina
(456 mg). Se calentó la solución resultante hasta la temperatura
ambiente a lo largo de 1 h y se concentró después a vacío a
temperatura ambiente para obtener un sólido blanco. Se secó el
sólido a vacío durante 15 minutos y se suspendió luego en tolueno
anh. (20 ml). Se añadió a la suspensión resultante
4-(4-(2-metilcarbamoil)piridiloxi)anilina
(preparada según el Método A2, 300 mg) y se calentó la reacción
bajo argón a 80ºC durante 20 h. Se diluyó la mezcla resultante con
agua (200 ml), se trató después con una solución saturada de
NaHCO_{3} (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Se lavaron
las capas orgánicas combinadas con una solución saturada de NaCl
(100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida.
Se purificó el residuo amarillo sólido por cromatografía (SiO_{2},
gradiente de EtOAc 50%/hexano 50% a EtOAc 100%), seguido de
recristalización a partir de éter dietílico y hexano, para obtener
N-(3-(2-metoxiquinolinil)-N'-(4-(4-(2-N-metilcarbamil-4-piridiloxi)fenil)urea
como un sólido blanco (140 mg, 25%): TLC (EtOAc) R_{f} 0,52;
FAB-MS m/z 430
((M+H)^{+}).
((M+H)^{+}).
Se facilitan a continuación descripciones de las
etapas preparatorias detalladas usadas para preparar los compuestos
específicos indicados en las Tablas 1-4. Muchos de
los compuestos indicados en las Tablas pueden ser sintetizados
siguiendo una variedad de métodos. Los ejemplos específicos que se
dan a continuación son, por lo tanto, presentados sólo a modo de
ilustración y no han de ser considerados como limitantes del alcance
de la invención en modo
alguno.
alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
- Entrada 5:
- Se preparó N-(4-terc-butilpiridil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenilurea según el Método B2a.
- Entrada 6:
- Se hizo reaccionar 4-terc-butil-2-aminopiridina con 4-fenoxianilina según el Método B2c para obtener la urea.
- Entrada 7:
- Se hizo reaccionar 4-terc-butil-2-aminopiridina con 4-(4-metilfenoxi)anilina según el Método B2c para obtener la urea.
- Entra 8:
- Se preparó N-(4-terc-butilpiridil)-N'-(4-(4-clorofenoxi)fenil)urea según el Método B2c.
- Entrada 10:
- Se preparó 4-(4-aminofenoxi)piridina partiendo de 4-hidroxipiridina y de 1-bromo-3-nitro-benceno según el Método A3F. Se hizo reaccionar 4-terc-butil-2-aminopiridina con 4-(4-aminofenoxi)piridina según el Método B2a para obtener la urea.
- Entrada 11:
- Se preparó 4-(4-piridiltio)anilina partiendo de 4-aminotiofenol y de clorhidrato de 4-cloropiridina según el Método A4a. Se hizo reaccionar 4-terc-butil-2-aminopiridina con 4-(4-piridiltio)anilina según el Método B2c para obtener la urea.
- Entrada 12:
- Se preparó 4-(4-piridiltio)anilina partiendo de 4-aminotiofenol y de clorhidrato de 4-cloropiridina según el Método A4a. Se hizo reaccionar 4-terc-butil-2-aminopiridina con 3-(4-piridiltio)anilina según el Método B2c para obtener la urea.
- Entrada 20:
- Se preparó 4-(4-aminofenoxi)piridina partiendo de 4-hidroxipiridina y de 1-bromo-3-nitrobenceno según el Método A3f. Se hizo reaccionar 3-amino-isoquinolina con 4-(4-aminofenoxi)piridina según el Método B2a para obtener la urea.
- Entrada 22:
- Se preparó N,N'-(bis(3-(2-metoxiquinolinil))urea) según el Método B2b.
- Entrada 23:
- Reaccionaron 3-amino-2-metoxiquinolina y 4-(4-piridilmetil)anilina según el Método B3 para obtener la urea.
- Entrada 24:
- Se hizo reaccionar 3-amino-2-metoxiquinolina con 4-(4-piridilcarbonil)anilina según el Método B4 para obtener la urea.
- Entrada 25:
- Se preparó 4-(4-piridiloxi)anilina partiendo de 4-hidroxipiridina y de 1-fluoro-4-nitrobenceno según el Método A3d. Se hizo reaccionar 3-amino-2-metoxiquinolina con 4-(4-piridiloxi)anilina según el Método B2c para obtener la urea.
- Entrada 26:
- Se hizo reaccionar 3-amino-2-metoxiquinolina con 4-((4-metoxifenil)metilamino)anilina según el Método B4 para obtener la urea.
- Entrada 27:
- Se preparó 3-(4-piridiltio)anilina según el Método A4a. Reaccionaron 3-amino-2-metoxiquinolina y 3-(4-piridilmetil)anilina según el Método B3 para obtener la urea.
- Entrada 28:
- Se preparó 4-(4-piridiloxi)anilina partiendo de 4-hidroxipiridina y de 1-fluoro-4-nitrobenceno según el Método A3d. Se hizo reaccionar 1-(4-metilpiperazinil)-3-aminoisoquinolina con 4-(4-aminofenoxi)piridina según el Método B2a para obtener la urea.
Se han sintetizado los siguientes compuestos
según los Métodos Generales indicados con anterioridad:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un ensayo de kinasa in vitro, se
incubó raf con MEK en Tris-HCl 20 mM, pH 8,2, que
contenía 2-mercaptoetanol 2 mM y NaCl 100 mM. Se
mezcló esta solución de proteína (20 \muL) con agua (5 \muL) o
con compuestos diluidos con agua destilada a partir de soluciones
stock 10 mM de compuestos disueltos en DMSO. Se inició la reacción
de la kinasa añadiendo 25 \muL de
[\lambda-^{33}P]ATP
(1.000-3.000 dpm/pmol) en Tris-HCl
80 mM, pH 7,5, NaCl 120 mM, DTT 1,6 mM, MgCl_{2} 16 mM. Se
incubaron las mezclas de reacción a 32ºC, normalmente durante 22
minutos. Se valoró la incorporación de ^{33}P a la proteína
recogiendo la reacción sobre felpas de fosfocelulosa, eliminando
por lavado las cuentas libres con una solución de ácido fosfórico
al 1% y cuantificando la fosforilación por contaje de centelleo
líquido. Para el rastreo de alto rendimiento, se usaron ATP 10
\muM y MEK 0,4 \muM. En algunos experimentos, se detuvo la
reacción de la kinasa añadiendo igual cantidad de tampón de
muestras de Laemmli. Se hirvieron las muestras durante 3 minutos y
se resolvieron las proteínas por electroforesis sobre geles de
Laemmli al 7,5%. Se fijaron los geles, se secaron y se expusieron a
una placa de imagen (Fuji). Se analizó la fosforilación usando un
Sistema Analizador de Bioimagen Fujix.
Todos los compuestos ejemplificados exhibían
CI_{50} de entre 10 nM y 10 \muM.
Para el ensayo de crecimiento in vitro,
se usaron líneas de células tumorales humanas, incluyendo, aunque
sin limitación, HCT116 y DLD-1, que contenían genes
K-ras mutados, en ensayos de proliferación estándar
para crecimiento dependiente de anclaje sobre plástico o crecimiento
independiente de anclaje en agar blando. Se obtuvieron las líneas
celulares tumorales humanas de ATCC (Rockville, MD) y se mantuvieron
en RPMI con un 10% de suero bovino fetal inactivado y glutamina 200
mM. Se obtuvieron los medios de cultivo celular y los aditivos de
Gibco/BRL (Gaithersburg, MD), excepto por el suero bovino fetal (JRH
Biosciences, Lenexa, KS). En un ensayo de proliferación estándar
para el crecimiento dependiente de anclaje, se sembraron 3 x
10^{3} células en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos y
se dejó que se adhirieran durante la noche a 37ºC en una incubadora
con un 5% de CO_{2}. Se titularon los compuestos en series de
dilución y se añadieron a cultivos celulares de 96 pocillos. Se
dejó que las células crecieran durante 5 días, típicamente con una
alimentación de medio que contenía compuestos frescos al tercer día.
Se monitorizó la proliferación midiendo la actividad metabólica con
un ensayo colorimétrico XTT estándar (Boehringer Mannheim) mediante
medición por un lector de placas ELISA estándar a una DO de
490/560, o midiendo la incorporación de
^{3}H-timidina al ADN después de 8 h de cultivo
con 1 \muCu de ^{3}H-timidina, recogiendo las
células sobre felpas de fibra de vidrio usando un cosechador de
células y midiendo la incorporación de
^{3}H-timidina por contaje de centelleo
líquido.
Para el crecimiento celular independiente de
anclaje, se plaquearon las células a 1 x 10^{3} a 3 x 10^{3} en
agarosa Seaplaque al 0,4% en medio completo RPMI, depositando una
capa de fondo que contenía sólo un 0,64% de agar en medio completo
RPMI en placas de cultivo de tejidos de 24 pocillos. Se añadieron
medio completo más series de dilución de los compuestos a los
pocillos y se incubó a 37ºC en una incubadora con un 5% de CO_{2}
durante 10 a 14 días con alimentaciones repetidas de medio fresco
que contenía compuesto a intervalos de 3 a 4 días. Se monitorizó la
formación de colonias y se cuantificó la masa celular total, el
tamaño medio de las colonias y el número de colonias usando
tecnología de captura de imagen y un programa de análisis de imagen
(Image Pro Plus, Media Cybernetics).
Estos ensayos establecieron que los compuestos
de fórmula I son activos para inhibir la actividad raf kinasa y
para inhibir el crecimiento celular oncogénico.
Se puede realizar un ensayo in vivo del
efecto inhibidor de los compuestos sobre tumores (v.g., cánceres
sólidos) mediados por la raf kinasa como sigue:
Se inyectaron ratones nu/nu CDI
(6-8 semanas de edad) subcutáneamente en el flanco a
1 x 10^{6} células con una línea celular de adenocarcinoma de
colon humano. Se dosificó a los ratones i.p., i.v. o p.o. a 10, 30,
100 ó 300 mg/kg comenzando aproximadamente el día 10, cuando el
tamaño de los tumores es de entre 50 y 100 mg. Se dosificó a los
animales durante 14 días consecutivos una vez al día; se monitorizó
el tamaño de los tumores con calibre dos veces por semana.
Se puede demostrar además el efecto inhibidor de
los compuestos sobre la raf kinasa y, por lo tanto, sobre tumores
(v.g., cánceres sólidos) mediados por la raf kinasa in vivo
según la técnica de Monia y col. (Nat. Med., 1996, 2,
668-75).
Los ejemplos precedentes pueden ser repetidos
con éxito similar substituyendo con los reactivos genérica o
específicamente descritos y/o las condiciones operativas de esta
invención los de los ejemplos precedentes.
Gracias a la descripción que antecede, un
experto en la técnica puede determinar fácilmente las
características esenciales de esta invención y, sin desviarse del
espíritu y alcance de la misma, puede hacer diversos cambios y
modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y
condiciones.
Claims (29)
1. Un compuesto de la siguiente fórmula:
(II)A{'}-D-B{'}
o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable,
donde:
- D
- es -NH-C(O)-NH-;
- A'
- es un grupo isoquinilinilo substituido o un grupo isoquinilinilo no substituido o un grupo quinolinilo no substituido;
- B'
- es una estructura cíclica con puente substituida o no substituida de hasta 30 átomos de carbono de fórmula -L-(ML^{1})_{q}, donde L consiste en un resto cíclico que tiene al menos 5 miembros y se une directamente a D, L^{1} consiste en un resto cíclico que tiene al menos 5 miembros, M es seleccionado entre el grupo consistente en -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, X^{a} es halógeno y R^{7} es como se ha definido antes y q es un número entero de 1 a 3 y cada estructura cíclica de L y L^{1} contiene de 0 a 4 miembros del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre, sujeto a la condición de que B' no sea
\vskip1.000000\baselineskip
- donde los substituyentes para los grupos isoquinilinilo de A' son seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, hasta perhalo, y Wn, donde n es de 0 a 3 y cada W es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, al menos un cicloalquilo C_{3-10} de cinco miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} substituido, alcoxi C_{1-10} substituido, al menos un cicloalquilo C_{3-10} substituido que tiene 5 miembros cíclicos y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, -CN, arilo C_{6}-C_{14} hasta perhalo-substituido, alcarilo C_{7}-C_{24} hasta perhalo-substituido, aralquilo C_{7}-C_{24} hasta perhalo-substituido, heteroarilo C_{3}-C_{12} hasta perhalo-substituido que tiene al menos 5 miembros y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, alqheteroarilo C_{4}-C_{24} hasta perhalo-substituido que tiene al menos 5 miembros y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{1}-C_{24}, aralquilo C_{1}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{12} que tiene 5 miembros cíclicos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, alqheteroarilo C_{4}-C_{24} que tiene al menos 5 miembros cíclicos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7'}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'}, -NR^{7}C(O)R^{7'}, siendo cada R^{7} y R^{7'} independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1-10} hasta perhalo-substituido, alquenilo C_{2-10} hasta perhalo-substituido y alquenoílo C_{1-10} hasta perhalo-substituido;
- cuando B' está substituido, los substituyentes son seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, hasta perhalo, y Jn, donde n es de 0 a 3 y cada J es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7'}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'}, -NR^{7}C(O)R^{7'}, siendo cada R^{7} y R^{7'} independientemente como se ha definido antes para W, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, al menos un cicloalquilo C_{3-10} que tiene cinco miembros y de 0 a 3 heteroátomos, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, al menos un hetarilo C_{3-12} que tiene cinco miembros y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, aralquilo C_{7-24}, alcarilo C_{7-24}, alquilo C_{1-10} substituido, alcoxi C_{1-10} substituido, al menos un cicloalquilo C_{3-10} substituido que tiene cinco miembros cíclicos y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, arilo C_{6}-C_{14} substituido, al menos un hetarilo C_{3-12} substituido que tiene cinco miembros cíclicos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcarilo C_{7-24} substituido y aralquilo C_{7}-C_{24} substituido;
- con la condición de que, cuando B' sea -L(ML^{1})_{q}, L^{1} no esté substituido por los substituyentes -C(O)R^{a}, -C(NR^{2})R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b} y -SO_{2}R^{a}, donde R^{a} y R^{b} son cada uno independientemente hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, eventualmente con heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
- cuando J es un grupo substituido, está substituido por halógeno, hasta perhalo, o por uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -CN, -CO_{2}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -C(O)NR^{7}R^{7'}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -NR^{7}C(O)R^{7'} y -NR^{7}C(O)OR^{7'}, siendo cada R^{7} y R^{7'} independientemente como se ha definido antes para W.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
donde:
R^{a} y R^{b} son independientemente alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-10} con 0 a 3 heteroátomos,
alquenilo C_{2-10}, alquenoílo
C_{1-10}, arilo C_{6-12},
hetarilo con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O,
aralquilo C_{7-24}, alcarilo
C_{7-24}, alquilo C_{1-10}
substituido, alcoxi C_{1-10} substituido,
cicloalquilo C_{3-10} substituido que tiene de 0 a
3 hetero-átomos seleccionados entre N, S y O, arilo
C_{6}-C_{14} substituido, hetarilo
C_{3-12} substituido que tiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcarilo
C_{7-24} substituido o aralquilo
C_{7}-C_{24} substituido; cuando R^{a} es un
grupo substituido, está substituido por halógeno hasta perhalo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2,
donde L en la fórmula -L-(ML^{1})_{q} para B' es un resto
de arilo cíclico de 6 miembros substituido, un resto de hetarilo
cíclico de 5 a 6 miembros substituidos, un resto de arilo cíclico
de 6 miembros no substituido o un resto de hetarilo cíclico de 5 a 6
miembros no substituido, y L^{1} en la fórmula
-L-(ML^{1})_{q}
de B' es un resto de arilo substituido que tiene al menos seis miembros cíclicos, un resto de arilo no substituido que tiene al menos seis miembros cíclicos, un resto de hetarilo substituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos o un resto de hetarilo no substituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos, teniendo dichos restos de hetarilo de 1 a 4 miembros seleccionados entre el grupo de los heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo lo que queda del resto de hetarilo carbono.
de B' es un resto de arilo substituido que tiene al menos seis miembros cíclicos, un resto de arilo no substituido que tiene al menos seis miembros cíclicos, un resto de hetarilo substituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos o un resto de hetarilo no substituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos, teniendo dichos restos de hetarilo de 1 a 4 miembros seleccionados entre el grupo de los heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo lo que queda del resto de hetarilo carbono.
4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a
3, donde L y L^{1} son cada uno independientemente seleccionados
entre el grupo consistente en tiofeno, fenilo, fenilo substituido,
piridinilo, piridinilo substituido, pirimidinilo, pirimidinilo
substituido, naftilo, naftilo substituido, quinolinilo, quinolinilo
substituido, isoquinodiilo y isoquinodiilo substituido.
5. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde B' es un grupo substituido y está
substituido por -CN, halógeno, alquilo C_{1-10},
alcoxi C_{1-10}, -OH, alquilo
C_{1-10} hasta
perhalo-substituido, alcoxi
C_{1-10} hasta
perhalo-substituido, -O(R^{7}), -SR^{7},
-NR^{7}R^{7'} o -NO_{2}, donde cada R^{7} y R^{7'} son
independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
alquenilo C_{2-10}, alquenoílo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10} hasta
perhalo-substituido, alcoxi
C_{1-10} hasta
perhalo-substituido, alquenilo
C_{2-10} hasta perhalo-substituido
y alquenoílo C_{1-10} hasta
perhalo-substituido.
6. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde M en la fórmula
-L-(ML^{1})_{q} para B' es -O-, -CH_{2}-, -S-, -NH-,
-C(O)-, -O-CH_{2} o
-CH_{2}-O-.
7. Un compuesto de la fórmula
A'-D-B' o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, donde:
D es
-NH-C(O)-NH-;
A' es un grupo isoquinilinilo substituido o un
grupo isoquinilinilo no substituido o un grupo quinolinilo no
substituido;
B' es de la fórmula -L-(ML^{1})_{q},
donde L es fenilo o fenilo substituido y L^{1} es fenilo, fenilo
no substituido, piridinilo o piridinilo no substituido, q es un
número entero de 1 a 2 y M es seleccionado entre el grupo
consistente en -O-, -S-, -N(R^{7})-,
-(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-,
-(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-,
-(CH_{2})_{m}N(R^{7})-,
O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-,
-S-(CH_{2})_{m}-
y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, X^{a} es halógeno y R^{7} es como se ha definido antes, con la condición de que B' no sea
y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, X^{a} es halógeno y R^{7} es como se ha definido antes, con la condición de que B' no sea
donde los substituyentes para los
grupos isoquinilinilo substituidos de A' son seleccionados entre el
grupo consistente en halógeno, hasta perhalo, y Wn, donde n es de 0
a 3 y cada W es independientemente seleccionado entre el grupo
consistente en alquilo C_{1-10}, alcoxi
C_{1-10}, al menos un cicloalquilo
C_{3-10} de cinco miembros que tiene de 0 a 3
heteroátomos, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10}
substituido, alcoxi C_{1-10} substituido, al menos
un cicloalquilo C_{3-10} substituido que tiene 5
miembros cíclicos y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S
y O, -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7'},
-C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7},
-SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'},
-NR^{7}C(O)R^{7'}, siendo cada R^{7} y R^{7'}
independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
alquenilo C_{2-10}, alquenoílo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10} hasta
perhalo-substituido, alcoxi
C_{1-10} hasta
perhalo-substituido, alquenilo
C_{2-10} hasta perhalo-substituido
y alquenoílo C_{1-10} hasta
perhalo-substituido;
cuando B' está substituido, los substituyentes
son seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, hasta
perhalo, y Jn, donde n es de 0 a 3 y cada J es independientemente
seleccionado entre el grupo consistente en -CN, -NO_{2},
-OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'},
-NR^{7}C(O)OR^{7'},
-NR^{7}C(O)R^{7'}, siendo cada R^{7} y R^{7'}
independientemente como se ha definido antes para W, alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, al
menos un cicloalquilo C_{3-10} que tiene cinco
miembros y de 0 a 3 heteroátomos, alquenilo
C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10},
arilo C_{6-12}, al menos un hetarilo
C_{3-12} que tiene cinco miembros y de 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre N, S y O, aralquilo
C_{7-24}, alcarilo C_{7-24},
alquilo C_{1-10} substituido, alcoxi
C_{1-10} substituido, al menos un cicloalquilo
C_{3-10} substituido que tiene cinco miembros
cíclicos y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, arilo
C_{6}-C_{14} substituido, al menos un hetarilo
C_{3-12} substituido que tiene cinco miembros
cíclicos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O,
alcarilo C_{7-24} substituido y aralquilo
C_{7}-C_{24} substituido;
con la condición de que L^{1} no esté
substituido por los substituyentes -C(O)R^{a},
-C(NR^{2})R^{b},
-C(O)NR^{a}R^{b} y -SO_{2}R^{a}, donde R^{a}
y R^{b} son cada uno independientemente hidrógeno o un resto
basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, eventualmente con
heteroátomos seleccionados entre N, S y O.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, donde
los substituyentes de B' son seleccionados entre el grupo
consistente en -CN, halógeno, alquilo C_{1-10},
alcoxi C_{1-10}, -OH, alquilo
C_{1-10} hasta perhalo-substituido
y alcoxi C_{1-10} hasta
perhalo-substituido.
9. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, donde los isoquinolinilos substituidos de A'
tienen de 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo
consistente en alquilo C_{1-10}, alquilo
C_{1-10} hasta
perhalo-substituido, -CN, -OH, halógeno, alcoxi
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} hasta
perhalo-substituido y restos heterocíclicos
C_{3}-C_{10} de al menos cinco miembros que
tienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre.
10. Un compuesto de la reivindicación 7 ó 8,
donde los isoquinolinilos substituidos de A' tienen de 1 a 3
substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10} hasta
perhalo-substituido, -CN, -OH, halógeno, alcoxi
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} hasta
perhalo-substituido y restos heterocíclicos
C_{3}-C_{10} de al menos cinco miembros que
tienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre.
11. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, donde L y L^{1} son independientemente
fenilo, fenilo substituido, piridinilo, piridinilo substituido,
pirimidinilo o pirimidinilo substituido.
12. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, donde L^{1} está substituido de 1 a 3
veces por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo
consistente en alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} hasta
perhalo-substituido, -CN, -OH, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{10} y alcoxi
C_{1}-C_{10} hasta
perhalo-substituido.
13. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 7, 8 y 10, donde L^{1} está substituido de 1 a 3
veces por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo
consistente en alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} hasta
perhalo-substituido, -CN, -OH, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{10} y alcoxi
C_{1}-C_{10} hasta
perhalo-substituido.
14. Un compuesto según la reivindicación 1,
donde cada substituyente J es independientemente seleccionado entre
el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{10},
alquilo C_{1}-C_{10} hasta
perhalo-substituido, -CN, -OH, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{10} hasta
perhalo-substituido, -CN, -CO_{2}R^{7},
-C(O)NR^{7}R^{7'},
-C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7},
-SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'} y
-NR^{7}C(O)R^{7'}, donde cada R^{7} y R^{7'}
son cada uno independientemente como se ha definido para W en la
reivindicación 1; M es -O-, -S-, -N(R^{7})-,
-(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-,
-(CH_{2})_{m}O- y O(CH_{2})_{m}-,
donde m = 1-3, y L^{1} es fenilo, piridinilo,
pirimidinilo, fenilo substituido, piridinilo substituido y
pirimidinilo substituido, con substituyentes seleccionados entre el
grupo consistente en -CN, -OH, halógeno hasta perhalo, alcoxi
C_{1}-C_{10} y alcoxi
C_{1}-C_{10} halo-substituido
hasta perhalo.
15. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, que es una sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto de fórmula II seleccionada entre el grupo
consistente en
a) sales básicas de ácidos orgánicos y de ácidos
inorgánicos seleccionados entre el grupo consistente en ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico (sal tosilato),
ácido 1-naftalenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico,
ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético
y ácido mandélico, y
b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas
que contienen cationes seleccionados entre el grupo consistente en
cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio,
cationes de amonio substituidos alifáticos y cationes amonio
substituidos aromáticos.
16. Un compuesto de la reivindicación 7, que es
una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula II
seleccionada entre el grupo consistente en
a) sales básicas de ácidos orgánicos y de ácidos
inorgánicos seleccionados entre el grupo consistente en ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico (sal tosilato),
ácido 1-naftalenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico,
ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético
y ácido mandélico, y
b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas
que contienen cationes seleccionados entre el grupo consistente en
cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio,
cationes de amonio substituidos alifáticos y cationes amonio
substituidos aromáticos.
17. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de la reivindicación 1 y un soporte fisiológicamente
aceptable.
18. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de la reivindicación 7 y un soporte fisiológicamente
aceptable.
19. Un compuesto seleccionado entre el grupo
consistente en:
N-(3-isoquinolinil)-N'-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea,
N-(1-(4-metilpiperazinil)-3-isoquinolinil)-N'-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea
o
una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable.
20. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de la reivindicación 19 y un soporte fisiológicamente
aceptable.
21. Un compuesto de la reivindicación 1 de las
siguientes fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde B' es como se ha definido en
la reivindicación 1 y R es seleccionado entre el grupo consistente
en halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquenoílo C_{1-10}, -CN, -CO_{2}R^{7},
-C(O)NR^{7}R^{7'},
-C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7},
-SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'},
-NR^{7}C(O)R^{7'}, siendo cada R^{7} y R^{7'}
independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
alquenilo C_{2-10}, alquenoílo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10} hasta
perhalo-substituido, alcoxi
C_{1-10} hasta
perhalo-substituido, alquenilo
C_{2-10} hasta perhalo-substituido
y alquenoílo C_{1-10} hasta
perhalo-substituido;
22. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L
es:
- (i)
- fenilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, C(O)R^{7}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro; o
- (ii)
- piridilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, C(O)R^{7}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro; o
- (iii)
- pirimidinilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, C(O)R^{7}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro.
23. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
L^{1} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
24. Un compuesto de la reivindicación 1,
donde L
es
- (i)
- fenilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo lineal o ramificado C_{1}-C_{5}, haloalquilo lineal o ramificado C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano y nitro; o
- (ii)
- piridilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo lineal o ramificado C_{1}-C_{5}, haloalquilo lineal o ramificado C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano y nitro; y
L^{1} consiste en un resto
cíclico seleccionado entre el grupo consistente
en:
- (ii)
- naftilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro;
- (iii)
- piridilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro;
- (iv)
- pirimidinilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro;
- (v)
- quinolilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro;
- (vi)
- isoquinolinilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro; y cada R^{7} y R^{7'} es independientemente
- (a)
- hidrógeno;
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{6} lineal, ramificado o cíclico, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1}-C_{3} e hidroxi;
- (c)
- alcoxi C_{1}-C_{6}, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi y halógeno;
- (d)
- fenilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi y halógeno;
- (e)
- heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo consistente en O, N y s, o heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene de 1 a 6 hetero- átomos seleccionados entre el grupo consistente en O, N y S, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi y halógeno;
- (f)
- alquil(C_{1}-C_{3})fenilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi y halógeno, y
- (g)
- alquilo C_{1}-C_{5} lineal, ramificado o cíclico hasta perhalo-substituido, y, cuando no está perhalo-substituido, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1}-C_{3} e hidroxi.
25. Un compuesto como en la reivindicación 1,
donde A' y L^{1} siguen una de las siguientes combinaciones:
- A' = isoquinolilo, L = fenilo y L^{1} es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo;
- A' = quinolinilo, L = fenilo y L^{1} es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo;
- A' = quinolinilo, L = piridinilo y L^{1} es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo;
- A' = quinolinilo substituido, L = fenilo y L^{1} es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo; o
- A' = quinolinilo substituido, L = piridinilo y L^{1} es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
26. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
L^{1} es piridilo.
27. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de una condición en la que se necesita inhibición de
la ruta de la raf kinasa.
28. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de tumores y/o del crecimiento de las células
cancerosas mediados por la raf kinasa.
29. Uso según la reivindicación 27 ó 28, donde
dicha condición es un cáncer murino, cánceres sólidos, tales como,
por ejemplo, carcinomas, por ejemplo de los pulmones, del páncreas,
del tiroides, de la vejiga o del colon, trastornos mieloides, por
ejemplo la leucemia mieloide, o adenomas, por ejemplo el adenoma
velloso del colon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83828501A | 2001-04-20 | 2001-04-20 | |
| US838285 | 2001-04-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2283543T3 true ES2283543T3 (es) | 2007-11-01 |
Family
ID=25276729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02725710T Expired - Lifetime ES2283543T3 (es) | 2001-04-20 | 2002-04-18 | Inhibicion de raf kinasa usando quinolil-, isoquinolil- o piridil ureas. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1379505B1 (es) |
| JP (1) | JP4366936B2 (es) |
| AT (1) | ATE355272T1 (es) |
| CA (1) | CA2443950C (es) |
| DE (1) | DE60218445T2 (es) |
| ES (1) | ES2283543T3 (es) |
| MX (1) | MXPA03009648A (es) |
| WO (1) | WO2002085857A2 (es) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| EP1158985B1 (en) | 1999-01-13 | 2011-12-28 | Bayer HealthCare LLC | OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS |
| WO2003068229A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
| PT1478358E (pt) | 2002-02-11 | 2013-09-11 | Bayer Healthcare Llc | Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal |
| EP2426122A1 (en) * | 2002-10-24 | 2012-03-07 | Merck Patent GmbH | Methylene urea derivative as RAF kinasse inhibitors |
| ES2387909T3 (es) | 2003-01-14 | 2012-10-03 | Cytokinetics, Inc. | Compuestos, composiciones y procedimientos de tratamiento de la insuficiencia cardiaca |
| MXPA05009102A (es) * | 2003-02-28 | 2006-05-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de piridina sustituida utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos. |
| MXPA05009104A (es) * | 2003-02-28 | 2006-05-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de urea biciclica novedosa utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos. |
| MXPA05010496A (es) * | 2003-03-28 | 2005-11-16 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Moduladores alostericos positivos del receptor de acetilcolina nicotinico. |
| EP2251343A1 (en) | 2003-05-15 | 2010-11-17 | Arqule, Inc. | Imidazothiazoles as p38-kinase-inhibitors |
| DE602004011340T2 (de) | 2003-05-20 | 2008-11-06 | Bayer Healthcare Llc | Diaryl-harnstoffe mit kinasehemmender wirkung |
| UA84156C2 (ru) | 2003-07-23 | 2008-09-25 | Байер Фармасьютикалс Корпорейшн | Фторозамещённая омега-карбоксиарилдифенилмочевина для лечения и профилактики болезней и состояний |
| PE20050952A1 (es) * | 2003-09-24 | 2005-12-19 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf |
| KR20070029110A (ko) | 2003-10-16 | 2007-03-13 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 암의 치료를 위한 ｒａｆ 키나아제의 저해제로서2,6-디치환 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 아이소퀴놀린 |
| CA2548571A1 (en) * | 2003-12-10 | 2005-06-30 | Merck Patent Gmbh | Diacylhydrazine derivatives |
| TW200530236A (en) | 2004-02-23 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heteroaryl phenylurea |
| JP2007523923A (ja) * | 2004-02-26 | 2007-08-23 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | イソキノリン誘導体 |
| WO2005110994A2 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-24 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
| EP1765327B1 (en) | 2004-06-17 | 2014-08-13 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| WO2006010082A1 (en) | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Arqule, Inc. | 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase |
| CA2584368A1 (en) | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Arqule, Inc. | Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase |
| GB0423554D0 (en) * | 2004-10-22 | 2004-11-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds |
| AU2006218020A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination of Bcr-Abl and RAF inhibitors |
| BRPI0608840B8 (pt) | 2005-03-07 | 2021-05-25 | Batyer Healthcare Ag | composição farmacêutica compreendendo uma difenil uréia substituída por ômega-carboxiarila, e seu processo de preparação |
| DE102005010454A1 (de) | 2005-03-08 | 2006-09-21 | Robert Bosch Gmbh | Gassensor |
| EP1910297B1 (en) | 2005-07-11 | 2016-05-25 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Isoquinoline compounds |
| US7538223B2 (en) | 2005-08-04 | 2009-05-26 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| TW200745104A (en) | 2005-08-05 | 2007-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Multikinase inhibitor |
| US20090068146A1 (en) | 2005-10-31 | 2009-03-12 | Scott Wilhelm | Diaryl ureas and combinations |
| ZA200804679B (en) | 2005-12-08 | 2010-02-24 | Millenium Pharmaceuticals Inc | Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity |
| EP1959960B1 (en) | 2005-12-15 | 2013-04-10 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions and methods |
| US7825120B2 (en) | 2005-12-15 | 2010-11-02 | Cytokinetics, Inc. | Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas |
| US7718657B2 (en) | 2005-12-16 | 2010-05-18 | Cytokinetics, Inc. | Certain indanyl urea modulators of the cardiac sarcomere |
| JP5178526B2 (ja) | 2005-12-19 | 2013-04-10 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
| US8580798B2 (en) | 2005-12-21 | 2013-11-12 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
| CA2652926A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bayer Healthcare Llc | Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer |
| DE102006029795A1 (de) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | Schebo Biotech Ag | Neue Harnstoff-Derivate und deren Verwendungen |
| WO2008036540A2 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Rho kinase inhibitors |
| WO2008079972A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Llc | 4-{4- [ ({3-tert-butyl-1- [3- (hydroxymethyl) phenyl] - 1h- pyrazol- 5 -yl } carbamoyl) -amin o] -3-chlorophenoxy} -n-methylpyridine-2-carboxamide as an inhibitor of the vegfr kinase for the treatment of cancer |
| US8455513B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-aminoisoquinoline compounds |
| US8455514B2 (en) | 2008-01-17 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same |
| US8450344B2 (en) | 2008-07-25 | 2013-05-28 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds |
| EP3828172A1 (en) | 2009-05-01 | 2021-06-02 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease |
| CA2805874A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Bayer Healthcare Llc | Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions |
| EP3811943B1 (en) | 2013-03-15 | 2023-02-22 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Compound for use in the treatment of ocular disorders |
| US9638690B2 (en) | 2014-11-07 | 2017-05-02 | The University Of British Columbia | Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof |
| JP6832946B2 (ja) | 2015-11-17 | 2021-02-24 | アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法 |
| US9643927B1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof |
| US11389441B2 (en) | 2016-08-31 | 2022-07-19 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Ophthalmic compositions |
| MX2019011784A (es) | 2017-03-31 | 2019-11-18 | Aerie Pharmaceuticals Inc | Compuestos de aril ciclopropil-amino-isoquinolinil amida. |
| EP3849555A4 (en) | 2018-09-14 | 2022-05-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | ARYL CYCLOPROPYL AMINO ISOCHINOLINYL AMIDE COMPOUNDS |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9302275D0 (en) * | 1993-02-05 | 1993-03-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5596001A (en) * | 1993-10-25 | 1997-01-21 | Pfizer Inc. | 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves |
| AUPP003197A0 (en) * | 1997-09-03 | 1997-11-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New heterocyclic compounds |
| GB9723789D0 (en) * | 1997-11-12 | 1998-01-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| NZ505844A (en) * | 1997-12-22 | 2003-10-31 | Bayer Ag | Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas |
| HU227711B1 (en) * | 1997-12-22 | 2011-12-28 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2000042012A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
| US20020065296A1 (en) * | 1999-01-13 | 2002-05-30 | Bayer Corporation | Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors |
| EP1158985B1 (en) * | 1999-01-13 | 2011-12-28 | Bayer HealthCare LLC | OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS |
| US7928239B2 (en) * | 1999-01-13 | 2011-04-19 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
| ATE274512T1 (de) * | 1999-02-12 | 2004-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Phenylharnstoffe und phenylthioharnstoffe als orexinrezeptorantagonisten |
| AUPR034000A0 (en) * | 2000-09-25 | 2000-10-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoalcohol derivatives |
-
2002
- 2002-04-18 MX MXPA03009648A patent/MXPA03009648A/es active IP Right Grant
- 2002-04-18 CA CA2443950A patent/CA2443950C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-18 EP EP02725710A patent/EP1379505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-18 ES ES02725710T patent/ES2283543T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-18 WO PCT/US2002/012066 patent/WO2002085857A2/en active IP Right Grant
- 2002-04-18 DE DE60218445T patent/DE60218445T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-18 AT AT02725710T patent/ATE355272T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-18 JP JP2002583384A patent/JP4366936B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2443950A1 (en) | 2002-10-31 |
| JP2005501813A (ja) | 2005-01-20 |
| ATE355272T1 (de) | 2006-03-15 |
| EP1379505B1 (en) | 2007-02-28 |
| DE60218445D1 (de) | 2007-04-12 |
| JP4366936B2 (ja) | 2009-11-18 |
| DE60218445T2 (de) | 2007-11-29 |
| CA2443950C (en) | 2011-10-18 |
| WO2002085857A2 (en) | 2002-10-31 |
| MXPA03009648A (es) | 2005-10-05 |
| EP1379505A2 (en) | 2004-01-14 |
| WO2002085857A3 (en) | 2003-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2283543T3 (es) | Inhibicion de raf kinasa usando quinolil-, isoquinolil- o piridil ureas. | |
| AU763024B2 (en) | Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas | |
| ES2155045T3 (es) | Inhibicion de la quinasa raf utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo. | |
| US7625915B2 (en) | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas | |
| US7371763B2 (en) | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas | |
| US20080269265A1 (en) | Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas | |
| US20030207914A1 (en) | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas | |
| ZA200105751B (en) | omega-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors. | |
| MXPA00006228A (es) | Inhibicion de raf cinasa utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo |