MXPA00006228A

MXPA00006228A - Inhibicion de raf cinasa utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo

Info

Publication number: MXPA00006228A
Application number: MXPA/A/2000/006228A
Authority: MX
Inventors: Jacques Dumas; Uday Khire; Timothy Bruno Lowinger; Holger Paulsen; Bernd Riedl; J Scott William; A Smith Roger; E Wood Jill; Holia Hatoummokdad; Jeffrey Johnson; Aniko Redman; Robert Sibley
Original assignee: Bayer Corporation
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 2000-06-22
Publication date: 2002-02-26

Abstract

Se describen métodos para tratar tumores mediados por raf cinasa, con compuestos de urea sustituidos y tales compuestos per se.

Description

INHIBICIÓN DE RAF CINASA UTILIZANDO UREAS HETEROCICLICAS SUSTITUIDAS CON ARILO Y HETEROARILO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con el uso de un grupo de arilureas para tratar enfermedades mediadas por RAF, y composiciones farmacéuticas para uso en tal terapia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El oncogen p21ras es el principal contribuyente en el desarrollo y progreso de cánceres sólidos humanos y se encuentra mutado en 30% de todos los cánceres humanos (Bolton et al., Ann . Rep . Med. Chem . 1994, 29, 165-74; Bos. Cáncer Res . 1989, 49, 4682-9) . En su forma normal no mutada, la proteína ras es un elemento clave de la cascada de transducción de señales dirigida por receptores de factor de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al., Trends Biochem . Sci . 1994, 19, 279-83) . Bioquímicamente, ras es una proteína que une nucleótidos de guanina y que cicliza entre una forma activada unida a GTP y una forma en reposo unida a GDP, y es controlada estrictamente por la actividad de GTPasa endógena ras y otras proteínas reguladoras . En los mutantes ras en células cancerosas, la actividad de GTPasa endógena está aliviada, y por lo tanto, la proteína suministra señales de crecimiento constitutivas a efectores corriente abajo tales como la enzima raf cinasa. Esto lleva al crecimiento canceroso de células las cuales presentan estos mutantes (Magnuson et al., Semin . Cáncer 5 Biol . 1994, 5, 247-53) . Se ha demostrado que la inhibición del efecto de ras activo al inhibir la vía de señalización de raf cinasa por administración de anticuerpos desactivantes de raf cinasa o por coexpresión de raf cinasa negativa dominante o MEK negativa dominante, el sustrato de raf cinasa, lleva a la inversión de células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (véase: Daum et al., Trends Biochem . Sci . 1994, 19, 474- 80; Fridman et al., J. Biol . Chem . 1994, 269, 30105-8. Kolch et al., (Nature 1991, 349, 426-28) y que se han indicado además que la inhibición de la expresión de raf por AR? antisentido bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a membrana. Similarmente, la inhibición de raf cinasa (por oligodexosinucleótidos antisentido) se ha correlacionado in vi tro e in vivo con la inhibición del crecimiento de diversos tipos de tumores humanos (Monia et al., Nat . Med. 1996, 2, 668- 20 75) .

DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos los 25 cuales son inhibidores de la enzima raf cinasa. Puesto que la enzima en un efector corriente aba o de p21rs, los presentes inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario en donde está indicada la inhibición de la vía de raf cinasa, por ejemplo, en el tratamiento de tumores y/o crecimiento de células cancerosas mediada por raf cinasa. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de cáncer humano o animal, por ejemplo cáncer murino, puesto que el progreso de estos canceres depende de la cascada de traducción de la señal de proteína ras y por lo tanto son susceptibles a tratamiento por interrupción de la cascada, es decir, al inhibir la raf cinasa. En consecuencia, los compuestos de la invención son útiles para tratar canceres sólidos tales como, por ejemplo, carcinomas (por ejemplo trastornos de pulmones, páncreas, tiroide, vejiga y colon mieloides, (por ejemplo leucemia mieloide) o adenomas (por ejemplo adenoma del colon viloso) . Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos descritos generalmente como arilureas, que incluyen análogos de arilo y de heteroarilo, los cuales inhiben la vía raf. La invención también proporciona un método para tratar un estado de enfermedad mediado por raf en humanos o mamíferos. Por lo tanto la invención está dirigida a compuestos y métodos para el tratamiento de crecimiento de células cancerosas mediada por raf cinasa que comprende administrar un compuesto de fórmula I O A-NH-C-NH-B en donde B es una porción arilo o heteroarilo no sustituida o sustituida hasta tricíclica de hasta 30 átomos de carbono con por lo menos 5 ó 6 miembros en la estructura aromática que contiene 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre. A es una porción heteroarilo discutida con mayor detalle después. La porción arilo y heteroarilo de B puede contener estructuras cíclicas separadas y pueden incluir una combinación de estructuras arilo, heteroarilo y cicloalquilo. Los sustituyentes de estas porciones arilo y heteroarilo pueden variar ampliamente e incluyen halógeno, hidrógeno, hidrosulfuro, ciano, nitro, aminas y diversas porciones basadas en carbono que incluyen aquellas las cuales contienen uno o más de azufre, nitrógeno, oxígeno, y/o halógeno y se discute más particularmente después. Las porciones arilo y heteroarilo adecuadas para B de la fórmula I incluyen, pero no se limitan a estructuras de anillo aromático que contiene 4-30 átomos de carbono y 1-3 anillos, por lo menos uno de los cuales es un anillo aromático de 5-6 miembros. Uno o más de estos anillos puede tener 1-4 átomos de carbono sustituidos por átomos de oxígeno, nitrógeno y/o azufre. -3 - 5 - o, 1- 5 -tetrazo o, , , -oxa azo - - - - o, 1, 2, 4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 3 , 4-tiadiazol-2- ó -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 3 , 4-tiadiazol-2- ó -5-ilo, 1, 3, 4-tidiazol-3- ó -5-ilo, 1, 2 , 3 -tiadiazol-4- ó -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- ó 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- ó 4-4H-tiopiranilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-bencisoxolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotiazolilo, 2-, 4, 5-, 6-, ó 7-bencisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benz-l, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, ó 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-acridinilo, ó 2-, 4- 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinazolinilo, ó adicionalmente feniló opcionalmente sustituido, 2- ó 3-tienilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3-pirazolilo, 2-tiazoliló ó 5-tiazolilo, etc. Por ejemplo, B puede ser 4-metilfenilo, 5-metil-2-tienilo, 4-metil-2-fenilo, l-metil-3-pirrilo, 1-metil-3-pirazolilo, 5-metil-2-tiazoliló ó 5-metil-l, 2 , 4-tiadiazol-2-ilo. Los grupos alquilo adecuados y porciones alquilo de grupos, por ejemplo alcoxi, etc., a través de la misma incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, etc., e incluyen todos los Los e emp os e estructuras e an os arom cas adecuadas incluyen fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, benzotiozolilo, quinolina, isoquinolina, ftalimidinilo, y combinaciones de las mismas tales como difeniléter (feniloxifenilo) , difeniltioéter (feniltiofenilo) , difenilamina (fenilaminofenilo) , fenilpiridiniléter (piridiniloxifenilo) , piridinilmetilfenilo, fenilpiridiniltioéter (piri iniltiof enilo) , fenilbenzotiazoliléter (benzot iazol iloxi fenilo ) , fenilbenzot iazol il t ioé ter (benzotiazoliltiofenilo) , f enilpiridiniléter, fenilquinolinatioéter, fenilnaftiléter, piridinilnaftiléter, piridinilnaftiltioéter y ftalimidildimetilfenilo . Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a anillos o sistemas de anillos aromáticos de 5-12 átomos de carbono que contienen 1-3 anillos, por lo menos uno de los cuales es aromático, en el cual uno o más, por ejemplo, 1-4 átomos de carbono en uno o más de los anillos puede estar sustituido por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo típicamente tiene 3-7 átomos. Por ejemplo, B puede ser 2- ó 3 -furilo, 2- ó 3-tienilo, 2- ó 4-triazinilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4-ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, 1, 2 , 3-triazol-l- , -4- ó -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , isómeros de cadena lineal o ram f cada tales como soprop o, isobutilo, secbutilo, terbutilo, etc. Los grupos arilo adecuados, incluyen, por ejemplo, fenilo y l- y 2-naftilo. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, etc. El término "cicloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a estructuras cíclicas con o sin sustituyentes alquilo tales como, por ejemplo "cicloalquilo de C4" incluye grupos ciclopropilo sustituidos con metilo así como grupos ciclobutilo. El término "cicloalquilo" también incluye heterociclos saturados. Los halógenos adecuados incluyen F, Cl, Br y/o I, desde una hasta la persustitución (es decir, todos los átomos de H en el grupo están sustituidos por átomos de halógeno) , siendo posible, la sustitución mixta de tipos de átomos de halógeno también es posible en una porción dada. Como se indica antes, los sistemas de anillos pueden estar no sustituidos o sustituidos por sustituyentes tales como halógeno hasta la perhalo sustitución. Otros sustituyentes adecuados para las porciones de B incluyen alquilo, alcoxi, carboxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi y aminas . Estos otros sustituyentes generalmente denominados como X y X' en este documento, incluyen -CN, -C02Rs, -C(0)NR5R5', -C(0)R5, -N02/ -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C (0) OR5' , -NR5C(0)R5', a qu o e -L- ^, a quen o e 2- 10, a cox e -L- ^, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, alcarilo de C7-C24, heteroarilo de C3-C13, alqheteroarilo de C4-C23, alquilo de Cx-C10 sustituido, alquenilo de C2-C10 sustituido, alcoxi de C2-C10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alqheteroarilo de C4-C23 sustituido e -Y-Ar. Cuando un sustituyente X o X' es un grupo sustituido, preferiblemente está sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo de consiste de -CN, -C02R5, C(0)R5 -C(0)NR5Rs', -OR5, -SRS, -NR5R5' , N02 -?RsC(0)R5, y halógeno hasta la pera-halo sustitución. Las porciones R5 y R5' preferiblemente se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-L-C^, alquenilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C3-C14, heteroarilo de C3-C13, alcarilo de C7-C24, alqheteroarilo de C4-C23, hasta alquilo de C?-C10 pero-halo sustituido, hasta alquenilo de C2-C10 perhalo sustituido, hasta cicloalquilo de C3-C10 perhalo sustituido, hasta arilo de C6-C14, perhalo sustituido y hasta heteroarilo de C3-C13 perhalo sustituido. El grupo Y que forma un puente preferiblemente es -0- -S- -N (R5) - (CHJ -C(0)-, -CH(OH)-, -?R5C(0)?R5Rs -NR5C (0) - , -C(0)?R5-, -(CHjm0-, -(CH2)mS-, - (CHJ m? (R5) - , -0(CHjm-, -CNXa, Cxa2-, -S-(CHjm- y ?(R5) (CHjm-, en donde m = 1-3 y Xa es halógeno .

La porción Ar prefer blemente es una estructura aromática de 5-10 miembros que contienen 0-2 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre el cual está no sustituido o sustituido por halógeno hasta la perhalo sustitución y opcionalmente sustituido por Znl, en donde ni es de 1 a 3. Cada sustituyente Z preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)?R5R5', -C(0)?R5, -N02 , -OR5, -SR5, -?R5R5', -?R5C (O) OR5' , -C(O) R5',?R5C (O) R5 alquilo de C^Cm, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C3-C14, heteroarilo de C3-C13/ alcarilo de C7-C24, alqheteroarilo de C4-C23, alquilo de C-L-C^ sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alcarilo de C7-C24 sustituido y alqheteroarilo de C4-C23 sustituido: Si Z es un grupo sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -C?, -C02R5, -C(0)?RsR5', -OR5, -SR5, ?02 -?R5R5', -?R5C (O) OR5' , -?R5C(0)OR5'. Las porciones arilo y heteroarilo de B en la fórmula I preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de las cuales están no sustituidas o sustituidas por halógeno, hasta la perhalo sustitución. X como se define antes y n = 0-3. Las porciones arilo y heteroarilo de B más preferiblemente son de la fórmula: en donde Y se selecciona del grupo que cons ste de -0-, -S-, -CH2-, -SCHa-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(0)-, -Cxa2, CxaH -CH20-, y -0CH2- y Xa es halógeno. Q es una estructura aromática de 6 miembros que contienen 0-2 de nitrógeno, sustituido o no sustituido por halógeno hasta la perohalo sustitución y Q1 es una estructura aromática mono o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido o no sustituido por halógeno hasta la perohalo sustitución, X, Z, n y ni son como se definen antes, y S = 0 ó 1. En las modalidades preferidas, Q es fenilo o piridinilo, sustituido o no sustituido por halógeno, hasta la perohalo sustitución y Q1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituido o no sustituido por halógeno hasta la perohalo sustitución, o Y-Q1 es ftalimidinilo sustituido o no sustituido por halógeno hasta la perohalo sustitución. Z y X preferiblemente se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -R6, -OR6 y -NHR7, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de o cicloalquilo de C3-C10, y R7 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C3-C10, cicloalquilo de C3-C6 y arilo de C6-C10, en donde R6 y R7 pueden estar sustituidos por halógeno o hasta la perhalo sustitución.

La porc n eteroar o e a rmu a preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de en donde Rx preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C3-C10/ cicloalquilo de C3-C10, hasta alquilo de C1-C10 perohalo sustituido y hasta cicloalquilo de C3-C10 perohalo sustituido, y R2 es arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C14, arilo de C6-C14 sustituido o heteroarilo de C3-C14 sustituido. Cuando R2 es un grupo sustituido, los sustituyentes preferiblemente se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno hasta la perohalo sustitución y Vn, en donde n = 0 -3. Cada V preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste de CN, -OC (0) NR5R5' , -C02R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -C(0)R5, -NR5C (0) OR5' , -S02R5, SOR5, -NR5C(0)R5', -N02, alquilo de Q^-Q.^, cicloalquilo de C3-C10, arilo de Ce-C14, heteroarilo de C3-C13, alcarilo de C7-C24, alqheteroarilo de C4-C24/ alquilo de Cx-Q.^ sustituido, I cicloalquilo de C3-C10 sustituido, arilo de C6-C14 sust tuido, heteroarilo de C3-C13 sustituido, alcarilo de C7-C24 sustituido, y alqheteroarilo de C4-C24 sustituido. :• Si V es un grupo sustituido, está preferiblemente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, hasta la perhalo sustitución, -CN, C02R5, -C(0)Rs, -C (O) NRBR5' , NR5Re -OR5- - SRS, -NR5C(0)R5', -NRSC(0)0R5' y -N02. Los sustituyentes Rs y R5' preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alcarilo de C7-C24, alqheteroarilo de C4- C23, hasta alquilo de C-L-C^ perhalo sustituido, hasta cicloalquilo de C3-C10 perhalo sustituido, hasta arilo de C6- 15 C14 perhalo sustituido, y hasta heteroarilo de C3-C13 perhalo sustituido, . R2 preferiblemente es fenilo o piridinilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes para R2 se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hasta la perohalo sustitución y V..1, en donde n = 0-3. Cada V1 preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de Cx-C6 sustituido y no sustituido, cicloalquilo de C3-C10, arilo de Ce-C10, -N02, -NH2, -C(0) -alquilo de Cx-C6, -C (0) N- (alquilo de C^C j, -C(0) NH-alquilo de -O-alquilo de Cx-C6, -NHC(0)H, -NHC (O) OH, -N- (alquilo de CX-CJ C (O) -alquilo de CX-C6, -N- (alqu lo de CX-C C (O) -alquilo de Cx-C6, -NHC (O) -alquilo de Cx-C6, -OC(0)NH-arilo de C,-C6, -NHC (O) O-alquilo de -S (O) -alquilo de C - C6 y -S02-alquilo de En donde V1 es un grupo sustituido, preferiblemente está sustituido por uno o más de halógeno hasta la perhalo sustitución. De manera más preferible, R2 se selecciona de grupos fenilo o piridilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes son halógeno y n (n = 0-3) . W preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de -?02, -alquilo de -?H(0)CH3, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, -?H2, -OC(0)?H hasta fenilo perohalo sustituido, -S02CH3, piridinilo, fenilo, o hasta fenilo perohalo sustituido y fenilo sustituido con alquilo de CX-C6. La invención también se relaciona con compuestos dentro del alcance de la fórmula general I descrita antes. Estos incluyen más particularmente pirazolil ureas de la fórmula furil ureas de la fórmula y tienil ureas de la fórmula en donde R1, R2 y B son como se definen en lo anterior. La presente invención también está dirigida a sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I . Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas, son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorg n cos y org n cos tales como c o c orh r co, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales acidas de base inorgánicas tales como sales que contienen cationes alcalinos (por ejemplo Li+, Na* o K+) , cationes alcalinotérreos (por ejemplo Mg+2, Ca+2 o Ba+2) , el catión amonio, así como sales de ácido de bases orgánicas, que incluyen cationes de amonio sustituidos aromáticos y de amonio cuaternario, tales como los que surgen de la protonación o peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina, N, N-diciclohexilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1, 4-diazabiclo [2.2.2] octano (DABCO), 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno (BDN) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) . Muchos de los compuestos de fórmula I poseen carbonos asimétricos y por lo tanto pueden existir en formas racémica y ópticamente activa. Los métodos de separación de mezclas enantioméricas y diastereoméricas son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. La presente invención abarca cualquier forma racémica u ópticamente activa de compuestos I descritos en la fórmula I los cuales posean inhibidores de raf cinasa. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos, algunos de los cuales están disponibles comercialmente. No obstante, se presentan los siguientes métodos de preparación generales para ayudar a un experto en la técnica a sintetizar estos compuestos, con ejemplos más detallados presentados en la sección experimental que describen los ejemplos de trabajo.

MÉTODOS PREPARATIVOS GENERALES Las aminas heterocíclicas se pueden sintetizar utlizando metodología conocida (Katritzky, et al., Comprehensive Heterocycli c Chemistry; Permagon Press : Oxford, Reino Unido (1984) . March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985)) . Por ejemplo, como se muestra en el esquema I, los 5-aminopirazoles sustituidos en la posición N-l ya sea con porciones arilo o heteroarilo, se pueden sintetizar por la reacción de una -cianocetona (2) con la aril o heteroarilhidrazina apropiada (3, R2 = arilo o heteroarilo) .

A su vez, la cianocetona 2 está disponible de la reacción de un ion acetamidato con un derivado acilo apropiado, tal como un éster, un haluro de ácido o un anhidrido de ácido. En casos *1 donde la porción R2 proporciona estabilización adecuada del anión, se pueden sintetizar 2 -aril- y 2-heteroarilofuranos a partir de una reacción Mitsunobu de cianocetona 2 con el alcohol 5, seguido por ciclizacion catalizada por base del enol éter 6 para proporcionar la furilamina 7.

Esquema . Métodos generales seleccionados para sintesis de amina heterocíclica Se pueden generar anilinas sustituidas utilizando métodos estándar (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985) . Larock. Comprehensive Organic Trans format ions; VCH Publishers: New York (1989)) . Como se muestra en el esquema II, las arilaminas se sintetizan comúnmente por reducción de nitroarilos utilizando un catalizador metálico tal como Ni, Pd o Pt y H2 o un agente de transferencia de hidruro, tal como formiato, ciclohexadieno o un borohidruro (Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: Londres, Reino Unido (1985)) . Los nitroarilos también se puede reducir directamente utilizando una fuente de hidruro fuerte, tal como LiAlH4 (Seyden-Penne . Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organi c Synthesis; VCH Publishers: New York (1991) ) , o utilizando un metal con valencias cero tal como Fe, Sn o Ca, con frecuencia en medio ácido. Existen muchos métodos para la síntesis de nitroarilos (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985) . Larock. Comprehensive Organic Trans forma t ions; VCH Publishers: New York (1989) ) .

H2/catalizador i, Pd, Pt) ArN02 Ar?H2 V M(O) (por ejemplo Fe, Sn, Ca) Esquema II. Reducción de nitroarilos a arilaminas Los nitroarilos se forman comúnmente por nitración aromática electrofílica utilizando H?03, o una fuente alternativa de ?02+ . Los nitroarilos se pueden elaborar adicionalmente antes de la reducción. Por lo tanto, los nitroarilos sustituidos con H?03 Ar-H Ar?02 grupos salientes potenciales (por ejemplo F, Cl , Br, etc.), pueden experimentar reacciones de sustitución bajo tratamiento con nucleófilos tales como tiolato (ejemplificado en el esquema o en x o. os n r reacciones de acoplamiento del tipo Ullman (esquema III) .

Esquema III. Sustitución aromática nucleofilica seleccionada, utilizando nitroarilos Como se muestra en el esquema IV, la formación de urea puede involucrar la reacción de un isocianato de heteroarilo (12) con una arilamina (11) . El isocianato de heteroarilo se puede sintetizar a partir de heteroarilamina por tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como cloroformiato de triclorometilo (difósgeno) , carbonato de bis (triclorometilo) (trifósgeno) o ?, ?- carbonildiimidazol . soc ana o am n se pue e v u de ácido carboxílico o heterocíclico tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido, por un rearreglo del tipo de Curtius. Por lo tanto, la reacción del derivado ácido 16 con una funte de azida, seguida por rearreglo, proporciona el isocianato. El ácido carboxílico (17) correspondiente también se puede someter a rearreglo del tipo de Curtius utilizando difenilfosforilazida (DPPA) o un reactivo similar. También se puede generar una urea a partir de la reacción de un isocianato de arilo (15) con una amina heterocíclica. 16 17 18 19 Esquema IV. Métodos seleccionados de formación de urea (Het = heterociclo) Finalmente, las ureas pueden ser manipuladas adicionalmente utilizando métodos familiares para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, estas disponibles 2 -aril y 2-heteroariltienilureas de la 2-halotienilurea correspondiente a través de reacciones de acoplamiento cruzado mediada por metales de transición (ejemplificado con 2-bromotiofeno 25, esquema V) . Por lo tanto, la reacción del nitrilo 20 con un a-tioacetato éster proporciona 3-amino-2-tiofencarboxilato sustituido en la posición 5 21 (Ishizaki et al., JP 6025221) . La descarboxilación del éster 21 se puede obtener por protección de la amina, por ejemplo como ter-butoxi (BOC) carbamato (22) , seguido por saponificación y tratamiento con ácido. Cuando se utiliza la protección BOC, la descarboxilación puede estar acompañada por desproteccion lo que proporciona la sal 23 de 3-tiofenoamonio sustituida. Alternativamente, se puede generar directamente la sal 23 de amonio mediante la saponificación del éster 21 seguido con tratamiento con ácido. Después de la formación de urea como se describe antes, la bromación proporciona el halotiofeno 25 penúltimo. La acoplacion cruzada mediada por paladio de tiofeno 25 con un tributil- o trimetilestaño apropiado (R2 = arilo o "1 heteroarilo) , entonces proporciona la 2 -aril heteroariltienilurea . f. 23 22 Ar -NCO 24 25 26 SL Esquema V. Síntesis e interconversi n de ureas La invención también incluye composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I, y un portador fisiológicamente aceptable. Los compuestos se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o por aspersión, o bien por vía vaginal, sublingual o rectal en formulaciones de unidad de dosificación. El término "administración por inyección" incluye inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, así como el uso de técnicas de inducción. La administración dérmica puede incluir aplicación tópica o administración transdérmica. Pueden estar presentes uno o más compuestos en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, no tóxicos y, si se desea, otros ingredientes activos . Las composiciones diseñadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes que se seleccionan del grupo que consiste de diluyentes, agentes edulcurantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones agradables al paladar. Las tabletas contienen al ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, los cuales son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulares y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; y agentes de unión, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrimiento o se puede recubrir por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, se puede utilizar un material de retardo en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos también se pueden preparar en forma sólida, liberable rápidamente. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde se mezclan los ingredientes activos con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes que mejoran la suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes los cuales pueden ser fosfatidos que se presentan de manera natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación o un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno oxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tales como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitano . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, o uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Los polvos dispersables y granulos adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan al ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente que mejora la suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes que mejoran la suspensión se ejemplifican por los ya mencionados antes. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo edulcorantes, agentes saborizantes y que impartan color. Los compuestos también pueden estar en forma de formulaciones líquidas no acuosas, por ejemplos suspensiones oleosas las cuales se pueden formular al suspender los ingredientes activos en un aceite vegetal por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de maní, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como los establecidos antes, y agentes saborizantesl para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico . Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estas. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que se presenten de manera natural, por ejemplo goma acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que se presenten de manera natural, por ejemplo frijol de soya, lecitina y esteres o éteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por e emplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooletato fr de poliexietilensorbitan. Las emulsiones también pueden 5 contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y que imparten color. Los compuestos se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal o vaginal del medicamento. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el medicamento con un excipiente no irritante adecuado, el cual 15 es sólido a temperaturas habituales, pero es líquido a temperaturas rectal o vaginal y por lo tanto se fundirá en el recto o la vagina para liberar al medicamento. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. Los compuestos de la invención también se pueden 20 administrar transdérmicamente utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (véase por ejemplo, Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al., W094/04157 3 de marzo de 1994). Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de fórmula 25 I en un solvente volátil adecuado que opcionalmente contiene agentes que mejoran la penetración se puede comb nar con aditivos adicionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como materiales de matriz y bacteriocidas. Después de la esterilización, la mezcla resultante se puede formular siguiendo procedimientos conocidos, en forma de dosificación. Además, en el * tratamiento con agentes emulsificantes y agua, se puede formular una solución o solución de un compuesto de fórmula I en una loción o ungüento. Los solventes adecuados para procesamiento de sistemas de suministro transdérmicos se conocen por aquellos expertos en la técnica e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o isopropanol, cetonas inferiores tales como acetona, esteres de ácidos carboxílicos inferiores tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciciohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano o triclorofluoroetano . Los solventes adecuados también pueden incluir mezclas de uno o más materiales que se seleccionan de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, esteres de ácidos carboxílicos inferiores, éteres polares, hidrocarburos inferiores e hidrocarburos halogenados. Los materiale que mejoran la penetración, adecuados, para un sistema de suministro transdérmico son conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, monohidroxi o polihidroxialcoholes tales como etanol, propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos de C8-C18 saturados o insaturados tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos de C8-C18 saturados o insaturados tales como ácido esteárico, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos tales como metil, etil, propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil-terbutil o monoglicerina, esteres de ácido acético, ácido caprónico, ácido laurico, ácido miristínico, ácido esteárico o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, cebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo o fumarato de diisopropilo. Los materiales adicionales que mejoran la penetración' incluyen derivados de fosfatidilo tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como dimetilisosorbide y dietilenglicol monometiléter. Las formulaciones adecuadas mej oradoras de penetración también pueden incluir mezclas de uno o más materiales que se seleccionan de monohidroxi o polihidroxialcoholes, alcoholes grasos de C8-C18 saturados o insaturados, ácidos grasos de C8-C18 saturados o insaturados, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos discarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres.

Los materiales de combinación adecuados para sistemas de suministro transdérmico se conocen por aquellos expertos en la técnica e incluye poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloque, copolímeros de estireno-butadieno y cauchos naturales y sintéticos. Los éteres de celulosa, polietilenos derivatizados y silicatos también se pueden utilizar como componentes de matriz. Se pueden agregar aditivos adicionales, tales como resinas viscosas o aceites, para incrementar la viscosidad de la matriz . Para todos los regímenes de uso descritos en la presente para compuestos de fórmula I, el régimen de dosificación oral día a día preferiblemente será de 0.02 a 200 mg/kg de peso corporal total. La dosificación diaria para administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión, preferiblemente será de 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria preferiblemente será de 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diaria preferiblemente será de 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria preferiblemente será de 0.01 a 200 mg/kg administrados entre 1 a 4 veces diariamente. La concentración transdérmica preferiblemente será aquella necesaria para mantener una dosificación diaria desde 0.01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación para inhalación diaria preferiblemente ser de 0.01 a 10 mg kg e peso corpora total. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá de diversos factores, los cuales se consideran, en su totalidad, habituales cuando se administran sustancias terapéuticas. Sin embargo, también se comprenderá que el nivel de dosis específica para un paciente dado dependerá de varios factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el género del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excresión, la combinación con medicamentos y la gravedad de la condición bajo la cual se aplica la terapia. Se apreciará además por una persona experta en la técnica que el curso de tratamiento óptimo, es decir, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma administradas durante un número definido de días, se puede determinar por aquellos expertos en la técnica utilizando pruebas convencionales de tratamiento. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto general, el sexo, la dieta, el t empo de adm n strac n, v a de administración y la velocidad de excreción, la combinación de medicamentos y la gravedad de la condición bajo la que se aplica la terapia. La totalidad de la descripción de todas las solicitudes, patentes y publicaciones mencionadas antes y en lo siguiente se incorporan como referencia en la presente, incluyendo la solicitud provisional [Expediente del Abogado Bayer 9V1] presentada el 22 de diciembre de 1997 como número de serie 08/996,181 y convertida el 22 de diciembre de 1998. Los compuestos se pueden producir a partir de compuestos conocidos (o a partir de materiales iniciales los cuales, a su vez, se pueden producir a partir de compuestos conocidos) , por ejemplo a través de los métodos de preparación generales que se muestran abajo. La actividad de un compuesto dado para inhibir raf cinasa se puede determinar por ensayos sistemáticos, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos descritos abajo. Los siguientes ejemplos son únicamente con propósitos ilustrativos y no se pretende que se consideren limitantes de la invención de manera alguna.

EJEMPLOS Todas las reacciones se realizaron en equipo de vidrio secado en horno o secado a la flama bajo una presión positiva de argón seco o nitrógeno seco, y se agitaron magnéticamente, a menos que se indique de otra manera. Los líquidos y soluciones sensibles se transfirieron vía una jeringa o cánula, y se introdujeron en recipientes de reacción a través de un septo de caucho. A menos que se establezca de otra manera, el término "concentración bajo presión reducida" se refiere al uso de un rotoevaporador Buchi a aproximadamente 15 mmHg. Todas las temperaturas se presentan sin corrección en grados Celsius (°C) . A menos que se indique de otra manera, todas las partes y porcentajes son en peso. Los reactivos grado comerciales y los solventes se utilizan sin purificación adicional . Se realiza cromatografía en capa delgada (CCD) en placas de gel de sílice 60A F-254 250 µm con soporte de vidrio revestidas previamente Whatman"11.

La visualización de las placas se realiza por una o más de las siguientes técnicas: (a) iluminación ultravioleta, (b) exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la placa en una solución 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol, seguido por calentamiento, (d) inmersión de la placa en una solución de sulfato de cerio seguido por calentamiento, y/o (e) inmersión de la placa en una solución etanólica acida de 2, 4-dinitrofenilhidrazina seguido de calentamiento. Se realiza la cromatografía en columna (cromatografía instantánea) utilizando gel de sílice EM Science malla 230-400.1 Se determinan los puntos de fusión (pf) utilizando un aparato de punto de fusión de Thomas-Hoover o un aparato de punta de fusión automatizado Mettier FP66 y no se corrigen. Se miden los espectros del protón (XH) y de resonancia magnética nuclear (RMN) con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (300 MHz), ya sea con Me4Si (d 0.00) o solvente protonado residual (CHC13 d 7.26; MeOH d 3.30; DMSO d 2.49) como estándar. Los espectros de RMN del carbono (13C) se miden con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) con solvente (CHC13 d 77.0; MeOD-d3; d 49.0; DMSO-d6 d 39.5) como estándar. Los espectros de masa de baja resolución (EM) y los espectros de masa de alta resolución (EMAR) se obtuvieron como espectros de masa de impactos de electrones (IE) o como espectro de masa de bombardeo atómico rápido (BAR) . Los espectros de masa de impacto de electrones (EM IE) se obtienen con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con una sonda de ionización química de desorción Vacumetrics para introducción de muestra. La fuente de ion se mantiene a 250°C. La ionización de impacto de electrones se realiza con una energía de electrones de 70 eV y una corriente de trampa de 300 µA. Los espectros de masa de ion secundario de celsius líquido (EM BAR) , una versión actualizada del bombardeo rápido se obtienen utilizando un espectrómetro Kratos Concept l-H. Los espectros de masa de ionización química (EM IQ) se obtienen utilizando un Hewlett Packard MS -Engine (5989A) en metano como el gas reactivo (1 X 10~4 torr a 2.5 x 10~4 torr) . La sonda de desionización química de desorción de inserción directa (DCI) (Vaccumetrics, Inc.) se establece en una rampa de 0-1.5 amps en 10 segundos y se mantiene a 10 amps hasta que desaparecen todas las trazas de la muestra (~l-2 min) . Los espectros se escanean a partir de 50-800 urna a 2 seg por exploración. Se obtienen espectros de masas de electroaspersión CLAP (CLAP ES-MS) utilizando un equipo Hewlett Packard 1100 CLAP equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna C-18 y un espectrómetro de masas de trampa de iones LCQ Finnigan con una ionización de electroaspersión. Los espectros se escanean a partir de 120-800 urna utilizando un tiempo de ionización variable, de acuerdo con el número de iones en la fuente. Se obtienen la cromatografía de gases ion espectro de masas selectivo de iones (CG-EM) con un cromatógrafo de gases Hewlett Packard 5890 equipado con una columna de metil silicona HP-l (recubrimiento 0.33 mM; 25 m x 0.2 mm) y un detector selectivo de masas Hewlett Packard 5971 (energía de desionización 70 eV) . Se llevan a cabo análisis elementales por Robertson Microlit Labs, Madison NJ. Todos los compuestos muestran espectros de RMN, LREM y ya sea análisis elemental o EMAR consistente con las estructuras asignadas.

Lista de abreviaturas y acrónimos : AcOH ácido acético anh anhidro BOC . ter-bu oxicarbonilo conc concentrado desc descomposición DMPU 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona DMF N, N-dirnetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPPA difenilfosforil azida EtOAc acetato de etilo EtOH etanol (100%) Et20 éter dietilico Et3N trietilamina m-CPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico MeOH metanol pet . ether éter de petróleo (intervalo de ebullición, 30-60'C) THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético Tf trifluorometansulfonilo A. Métodos Generales para la Síntesis de Aminas Heterocíclicas Al. Procedimiento general para la preparación de ^-aril-d-aminopirazoles N1 - (4-metoxifenil) -5-amino-3-ter-butilpirazol : Se calienta a una 10 temperatura de reflujo una muestra de 3.5 g de clorhidrato de -metoxifenilhidrazina, 2.5 g de 4 , 4-dimetil-3-oxopentanitrilo, 30 ml de EtOH Y 1 ML DE AcOH, durante 3 h, y se enfría a temperatura ambiente, y se vierte en una mezcla de 100 ml de Et20 y 100 ml de una solución de Na2C03 10%. La capa orgánica se 15 lava con una solución saturada de NaCl, y se seca (MgS04) y concentra bajo presión reducida. El residuo sólido se lava con pentano para proporcionar 4.25 g del pirazol deseado como un sólido café claro: H RMN (DMSO-d6) d 1.18 (s, 9H) ; 3.78 (s, 3H) ; 5.02 (s amplio, 2H) ; 5.34 (s, 1H) ; 6.99 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 7.42 20 (d, J = 8 Hz, 2H) . A2. Método general para la síntesis basada en Mitsunobu de 2-aril-3-aminofuranos apa . , - - - - - - Una solución de trifenilfosfina (2.93 g, 11.2 mmoles) en 50 ml de THF anh se trata con azodicarboxilato de dietilo y 4-piridinilmetanol (1.22 ' g, 11.2 mmoles) y después se agita 5 durante 15 min. La suspensión blanca resultante se trata con 4, -dimetil-3-oxopentanonitrilo (1.00 g, 7.99 mmoles), y después se agita durante 15 min. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc 30%/hexano 70%) para proporcionar el nitrilo deseado como un sólido amarillo (183 g, 76%); CCD (EtOAc 20%/hexano 80%), Rf 0.13; XH RMN (CDC13) d 1.13 (s, 9H) , 4.60 (s, 1H) , 5.51 (s, 2H), 7.27 (d, J = 5.88 Hz, 2H) , 8.60 (d, J = 6.25 Hz, 2H) ; 13C-RMN (CDC13) d 27.9 (3C), 38.2, 67.5, 70.8, 117.6, 121.2 (2C), 144.5, 149.9 (2C) , 180.7; CI-EM m/z (abundancia reí) 217 ( (M + H)*, 100%) . . solución de 4 , 4-dimetil-3- (4-piridinilmetoxi) -2-pentennitrilo (1.55 g, 7.14 mmoles) en 75 ml de DMSO anh se trata con terbutóxido de potas o (0.88 g, 7.86 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla resultante se trata con 300 ml de EtOAc, y después se lava secuencialmente con agua (2 x 200 ml) y 100 ml de una solución saturada de NaCl. Las fases acuosas combinadas se retroextraen con 100 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na_SO„) y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gradiente a partir de EtOAc 30%/hexano 70% a EtOAc 100%) para proporcionar el producto deseado como un aceite naranja (0.88 g, 57%): CCD (EtOAc 40%/hexano 60%), R. 0.09; H RMN [CDClj d 1.28 (s, 9H) , 3.65 (s amplio, 2H) , 5.79 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.25 Hz, 2H) , 8.47 (d, J = 6.25 Hz, 2H) ; EI-EM m/z (abundancia relativa) 216 (M+, 30%) . A3. Síntesis de 3-amino-5-alquiltiofenos a partir de esteres de 3-amino-5-alquil-2-tiofencarboxilato de N-BOC Etapa 1. 3- ( erbutoxicarbon am no - - er- ut - -tiofenocarboxilato de metilo: A una solución de 3-amino-5-terbutil-2-tiofenocarboxilato de metilo (150 g, 0.70 moles) en 2.8 1 de piridina a 5'C se le agrega bicarbonato de terbutilo (171.08 g, 0.78 moles, 1.1 equivalente) y N, N-dimetilaminopiridina (86 g, 0.70 mmoles, 1.00 equivalente) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 7 d. La solución oscura resultante se concentra bajo presión reducida (aproximadamente 0.4 mmHg) a aproximadamente 20 "C. Los sólidos rojos resultantes se disuelven en 3 1 de CH^Cl^ y se lavan secuencialmente con una solución de H3P04 1 M (2 x 750 ml ) , 800 ml de una solución saturada de NaHC03 y una solución saturada de NaCl (2 x 800 ml), se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. Los sólidos naranja resultantes se disuelven en 2 1 de EtOH abs. por calentamiento a 49 'C, y después se tratan con 500 ml de agua para proporcionar el producto deseado como un sólido blancuzco (163 g, 74%) : :H RMN (CDC13) d 1.38 (s, 9H), 1.51 (s, 9H) , 3.84 (s, 3H) , 7.68 (s, 1H) , 9.35 (s amplio, 1H) ; BAR-EM m/z (abundancia reí.) 314 ( (M+H)\ 45%) . apa . c o - er- u ox car on am no - - er- u - -tiofencarboxílico: A una solución de 3- (terbutoxicarbonilamino) -5-ter-butil-2-tiofenocarboxilato de metilo (90.0 g, 0.287 moles) en 630 ml de THF y 630 ml de MeOH se le agrega una solución de NaOH (42.5 g, 1.06 ml ) en 630 ml de agua. La mezcla resultante se calienta a 60 *C durante 2 h y se concentra a aproximadamente 700 ml bajo presión reducida y se enfría a O'C. Se ajusta el pH a aproximadamente 7 con una solución de HCl 1.0 N (aproximadamente 1 1) mientras se mantiene la temperatura interna a aproximadamente O'C. La mezcla resultante se trata con 4 1 de EtOAc. Se ajusta el pH a aproximadamente 2 con 500 ml de una solución HCl 1.0 N. La fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCl (4 x 1.5 1), se seca (Na2S04) y se concentra a aproximadamente 200 ml bajo presión reducida. El residuo se trata con 1 1 de hexano para formar 41.6 g de una luz rosa. El volver a enviar las aguas madres al protocolo de concentración-precipitación proporciona producto adicional (38.4 g, 93% del rendimiento total): :H RMN (CDC13) d 1.94 (s, 9H) , 1.54 (s, 9H) , 7.73 (s, 1H) , 9.19 (s amplio, 1H) ; BAR-EM m/z (abundancia reí) 300 ( (M+H) % 50%).

Cl p . - - - - Una solución del ácido 3- (ter-butoxicarbonilamino) -5-ter-butil-2-tiofencarboxílico (3.0 g, 0.010 moles) en 20 ml de dioxano se trata con una solución de HCl (4.0 M en dioxano, 12.5 ml, 0.050 moles, 5.0 equivalentes) y la mezcla resultante se calienta a 80 *C durante 2 h. Se permite que la solución turbia resultante se enfríe hasta la temperatura ambiente formando cierto precipitado. La suspensión se diluye con 50 ml de EtOAc y se enfría a -20 "C. Los sólidos resultantes se recolectan y secan durante la noche bajo presión reducida para proporcionar la sal deseada como un sólido blancuzco (1.72 g, 90%): 1U RMN (DMSO-d6) d 1.31 (s, 9H) , 6.84 (d, J = 1.48 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 1.47 Hz, 1H) , 10.27 (s amplio, 3H) .

B. Métodos generales para la síntesis de anilina sustituidos Bl . Método general para la síntesis de anilina sustituida vía sustitución aromática nucleo ílica, utilizando una halopiridina - -p r n o an na: na so u - m o no (3.8 ml, 34 mmoles) en 90 ml de DMF anh, se agrega clorhidrato de 4-cloropiridina (5.4 g, 35.6 mmoles) seguido por K2C03 (16.7 g, 121 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 h y después se diluye con 100 ml de EtOAc y 100_.ml de agua. La capa acuosa se retroextrae con EtOAc (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con 100 ml de una solución saturada de NaCl, se secan (MgS04) y se concentran bajo presión reducida. El residuo se filtra a través de una almohadilla de sílice (gradiente de EtOAc 50%/hexano 50% a EtOAc 70%/hexano 30%) y el material resultante se tritura con una solución de Et20/hexano para proporcionar el producto deseado (4.6 g, 66%): CCD (acetato de etilo 100%) Rf 0.29; X RMN (DMSO-d d 5.41 (s, 2H), 6.64-6.74 (m, 3H) , 7.01 (d, J = 4.8, 2H) , 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 4.8, 2H) .

C. Métodos generales de formación de urea Cía. Reacción de una amina heterocíclica con un isocianato de arilo - - - - - - - - - - , - diclorofenil) urea: A una solución en agitación de l-(4- metoxifenil) -3-ter-butil-5-aminopirazol (0.342 g, 1.39 mmoles) t en 9 ml de tolueno anh se agrega isocianato de 2, 3-diclorofenilo 5 (0.276 ml, 2.09 mmoles). La solución se sella y agita en la oscuridad durante 96 h a 60 "C. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluye con 200 ml de EtOAc. La mezcla resultante posteriormente se lava con una solución de HCl 1 M (2 x 125 ml) y 50 ml de una solución de NaCl saturado, se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc 20%/hexano 80%) para proporcionar un producto como un sólido blanco (0.335 g, 56%): CCD (EtOAc 20%/hexano 80%) Rf 0.22; XH RMN (DMSO-d6) d 1.24 (s, 9H) , 3.79 (s, 3H) , 6.33 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.05 (dd, J = 3 , 6 Hz, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) ; BAR-EM m/z 433 ( (M+H)+) .

Clb. Reacción de una amina heterocíclica con un isocianato W de arilo .

N- (2- -p r n - - er- u - - ur - - , - diclorofenil) rea: Una solución de 3-amino-2- ( 4-piridinil) -5- ter-butilfurano (método A2; 0.10 g, 0.46 mmoles) e isocianato de 2, 3-diclorofenilo (0.13 g, 0.69 mmoles) en CH2C12 se agita a 5 temperatura ambiente durante 2 h, y después se trata cpn 2- (dimetilamino) etilamina (0.081 g, 0.92 mmoles) y se agita durante 30 min adicionales. La mezcla resultante se diluye con EtOAc (50 ml) y después se lava secuencialmente con 50 ml de una solución de HCl 1 N, 50 ml de una solución de NaHC03 saturada y 50 ml de una solución de NaCl saturada, y seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica utilizando cromatografía en columna (gradiente desde EtOAc 10%/hexano 90% hasta EtOAc 40%/hexano 60% para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (0.12 g, 63%) : p.f. 195- 15 198 "C; CCD (EtOAc 60%/hexano 40%) Rf 0.47; XH RMN (DMSO-d6) d 1.30 (s, 9H) ; 6.63 (s, 1H) ; 7.30-7.32 (m, 2H) , 7.58 (dm, J = 6.62 Hz, 2H) , 8.16 (dd, J = 2.57, 6.99 Hz, 1H), 8.60 (dm, J = 6.25 Hz, 2H) , 8.83 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) ; 13C RMN (DMSO-d6) d 28.5 (3C), 32.5, 103.7, 117.3 (2C) , 119.8, 120.4, 123.7, 125.6, 128.1, 131.6, 135.7, 136.5, 137.9, 150.0 (2C) , 152.2, 163.5; CI- EM m/z (abundancia reí) 404 ((M+H)+, 15%), 406 ((M+H+2)\ 8%).

Clc. Reacción de una amina heterocíclica con un isocianato N- (5-ter-butil-3-tienil) -N1 - (2 , 3-diclorofenilurea) : Se agrega piridina (0.163 ml, 2.02 mmoles) a una suspensión de cloruro de 5-ter-butiltiofenoamonio (método A4c; 0.30 g, 1.56 mmoles) e isocianato de 2, 3-diclorofenilo (0.32 ml, 2.02 mmoles) en 10 ml de CHC12 para aclarar la mezcla, y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se concentra bajo presión reducida y el residuo se separa entre 15 ml de EtOAc y 15 ml de agua. La capa orgánica se lava secuencialmente con 15 ml de una solución de NaHC03 saturada, 15 ml de una solución de HCl 1 N y 15 ml de una solución saturada de NaCl, se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. Una porción del residuo se somete a CLAP preparativa (columna C-18; acetonitrilo 60%/agua 40%/TFA a 0.05%) para proporcionar la urea deseada (0.180 g, 34%) : p.f. 169-170 "C; CCD (EtOAc al 20%/hexano al 80%) Rf 0.57; lH RMN (DMSO-d6) d 1.31 (s, 9H) , 6.79 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 7.24-7.33 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 1.84, 7.72 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H) ; 13C-RMN (DMSO-d6) d 31.9 (3C), 34.0, 103.4, 116.1, 119.3, 120.0, 123.4, 128.1, 131.6, 135.6, 138.1, 151.7, 155.2; BAR-EM m/z (abundancia reí) 343 ((M+H) , 83%), 345 ((M+H+2)", 56%) , 347 ( (M+H+4T, 12%) .

C2. Reacción de anilina sustituida con N,N'-carbonildiimidazol seguido por reacción con una amina he erosíclica N- (l-fenil-3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- ( 4 -piridínilmetil) fenil) rea: Una solución de 4- (4-piridinilmetil) anilina (0.25 g, 1.38 mmoles) y N,N'-carbonildiimidazol (0.23 g, 1.42 mmoles) en 11 ml de CH2C12 a temperatura ambiente se agita durante 2 h y después se trata con 5-amino-l-fenil-3-ter-butíl-5-pirazol (0.30 g, 1.38 mmoles) y la mezcla resultante se ag ta a C urante a noc e. La mezc a de reacción se diluye con 25 ml de EtOAc, y después se lava r« secuencialmente con 30 ml de agua, y 30 ml de una solución # saturada de NaCl, se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gradiente desde 100% de CH2C12 hasta acetona 30%/CH_Cl_ 70%) y el material resultante se recristaliza (EtOAc/Et^O) para proporcionar el producto deseado que forma complejos con 0.25 equiv de H20 (0.30 g) : CCD (acetona 60%/CHiCl2 40%) R; 0.56; :H RMN (DMSO-d d 1.25 (s, 9H) ; 3.86 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.11 (d, J =-8.82 Hz, 2H) , 7.19 (dm, J = 6.25 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 1.84 ?z, 2H) , 7.35-7.51 (m, 5 H) , 8.34 (s, 1H) , 8.42 (dm, J = 5.98 Hz," 2H), 8.95 (s, 1H) ; BAR-EM m/z (abundancia real) 426 ( (M+H)-, 100%) . 15 D . Interconversión de ureas DI . Método general para la halogenación electrofílica de arilurea una suspensión de N- ( 5-ter-butil-3-tienil ) - ' - ( 2 , 3-diclorofenil) urea (método Clc: 3.00 g, 8.74 mmoles) en 200 ml de CHC13 a temperatura ambiente y se agrega con lentitud una solución de Br2 (0.46 ml, 1.7 mmoles) (en 150 ml de CHCl-, vía la adición de un embudo durante 2.5 h, lo que provoca que la mezcla de reacción se vuelva homogénea. Se continúa agitando durante 20 min, después de que el análisis de CCD indica una reacción completa. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se tritura (Et,0/hexano) y los sólidos resultantes fueron lavados (hexano) para proporcionar un producto bromado como un polvo rosa (3.45 g, 93%) : p.f. 180-183'C; CCD (EtOAC lO?/hexano 90%) Rf 0.68; :H RMN (DMSO-d d 1.28 (s, 9H) , 7.27-7.31 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 8.11 (dd, J = 3.3, 6.6 Hz, 1H) , 8.95 (s, 1H), 9.12 (s, 1H) ; :'C RMN (DMSO-d;) d 31.5 (3C), 34.7, 91.1, 117.9, 120.1, 120.5, 123.8, 128.0, 131-6, 135.5, 137.9, 151.6, 155.3; BAR-EM m/z (abundancia reí) 421 ((M+H)*, 7%), 423 (M+2+H) *, 10%).

D2. Método general para las reacciones de acoplamiento cruzado mediado por células con ureas sustituidas con halógeno N- (2-fenil-5-ter-butil-3-tienil) -N ' - (2 , 3-diclorofenil) urea : A una solución de N- (3- (2-bromo-5-ter-butiltienil) -N ' - (2, 3-diclorofen-il) urea (0.50 g, 1.18 mmoles) y feniltrimetilestaño (0.21 ml, 1.18 mmoles) en 15 ml de DMF se agrega Pd (PPh3) ,C1_, (0.082 g, 0.12 mmoles) y la suspensión resultante se calienta a 80 *C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con 50 ml de EtOAc y 50 ml de. agua, y la capa orgánica se lava secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y 50 ml de una solución saturada de NaCl, después se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por MPLC (BiotageMR; gradiente de hexano 100% a EtOAc 5%/hexano 95%) seguida por CLAP preparativa (columna C-18; CH3CN3 70%/agua 30%/TFA 0.05%). Las fracciones de CLAP se concentran bajo presión reducida y la mezcla acuosa resultante se extrae con EtOAc (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida para proporcionar un semisólido gomoso el cual se tritura con hexano para proporcionar el producto deseado como . , . . 5%/hexano 95%) Rf 0.25; H RMN (CDC13) d 1.42 (s, 9H) , 6.48 (s amplio, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 7.10-7.18 (m, 2H) , 7.26-7.30 (m, 1H) , 7.36 (app t, J = 7.72 Hz, 2H) , 7.39 (s amplio, 1H) , 7.50 (dm, J = 6.99 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 2.20, 7.72 Hz, 1H) ; -X RMN (CDCl,) d 32.1 (3C), 34.8, 118.4, 118.8, 120.7, 121.1, 124.2, 127.7, 127.9, 128.2 (2C) , 128.5, 129.0 (2C), 132.4, 132.5, 136.9, 153.1, 156.3; BAR-EM m/z (abundancia reí) 419 ((M+H)*, 6%) , 421 ( (M+H+2)*, 4%) .

D3. Métodos generales de reducción de arilureas que contienen nitro N- (1- (3-aminofenil) -3 - er-butil-5-pirazolil ) - ' - (4- (4-piridiniltio) fenil) rea: Una solución de N- (1- (3-nitrof enil) -3- I N- (1- (3-amino fenil) -3-te -butil-5-pirazolil) -N ' - (4- (4- piridiniltio) fenil) urea: Una solución de N- (1- (3-nitrofenil) -3- ter-butil-5 -pirazolil] -N1 - (4- ( 4 -piridiniltio ) fenil)urea (preparada en métodos análogos a los descritos en Al y Cía; 0.310 g, 0.635 mmoles) en 20 ml de ácido acético se coloca bajo una atmósfera de Ar utilizando un protocolo de desgasificación al vacío y purga con argón. A esto se le agregan 0.2 ml de agua seguido por polvo de hierro (malla 325; 0.354 g, 6.35 mmoles) . La mezcla de reacción se agita vigorosamente bajo argón a temperatura ambiente durante 18 h, tiempo en el cual la CCD indica la ausencia de material inicial . La mezcla de reacción se filtra y los sólidos se lavan copiosamente con 300 ml de agua. La solución naranja después se lleva a pH 4.5 por adición de lentejas de NaOH (se forma un precipitado blanco) . La suspensión resultante se extrae en Et20 (3 x 250 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaHC03 (2 x 300 ml) hasta que cesa la producción de espuma. La solución resultante se seca (MgSO y se concentra bajo presión reducida. El sólido blanco resultante se purifica por cromatografía en columna (gradiente de acetona 30%/CH2Cl2 70% D4. Métodos generales de ac ac n e ar ureas que contienen amina N- (1- (3-acetamidofenil) -3 - ter-butil-5 -pirazolil) -N ' - (4- fenoxifenil) rea: A una solución de N- ( 1- (3-aminofenil) -3-ter- butil-5-pirazolil) -N '- (4-fenoxifenil) urea (preparada utilizando métodos análogos a los descritos en Al, Cía y D3; 0.154 g, 0.439 mmoles) en 10 ml de CH2C12 se agregan 0.05 ml de piridina seguido por cloruro de acetilo (0.030 ml, 0.417 mmoles). La mezcla de reacción se agita bajo argón a temperatura ambiente durante 3 h, tiempo en el cual el análisis de CCD indica la ausencia de material inicial. La mezcla de reacción se diluye con 20 ml de CH2C12 y después la solución resultante se lava secuencialmente con 30 ml de agua y 30 ml de una solución saturada de NaCl, se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gradiente de EtOAc 5%/hexano 95% a EtOAc 75%/hexano rc pro u omo un s o anco . g, 30%): CCD (EtOAc 70%/hexano 30%) R£ 0.32: H RMN (DMSO-d6) d 1.26 (s, 9H) , 2.05 (s, 3H) , 6.35 (s, 1H) , 6.92-6.97 (m, 4H) , 7.05-7.18 (m, 2H) , 7.32-7.45 (m, 5H) , 7.64-7.73 (m, 2H) , 8.38 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H), 10.16 (s, 1H) ; BAR-EM m/z 484 ((M+H)*).

TABLA 1. 5-terbutilpirazolilureas sustutuidas en la pos c n 2 TABLA 2, Ureas Adicionales EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ensayo de raf cinasa in vi tro En un ensayo in vitro de cinasa, se incuba raf con MEK en Tris-HCl 20 mM, pH 8.2, que contiene 2 -mercaptoetanol 2 mM y NaCl 100 mM. Se mezclan 20 µl de esta solución de proteína con 5 µl de agua o con compuestos diluidos con agua destilada a partir de soluciones concentradas 10 mM de compuestos disueltos en DMSO. La reacción de cinasa se inicia al agregar 25 µl de [?-33P]ATP (1000-3000 dpm/pmol) en Tris-HCl 80 mM, pH 7.5, NaCl 120 mM, DTT 1.6 mM, MgCl2 16 mM. Las mezclas de reacción se incuban a 32 °C, habitualmente durante 2 min. Se determina la incorporación de 33P en la proteína al cosechar la reacción sobre almohadillas de fosfocelulosa, eliminando por lavado las cuentas libres con una solución de ácido fosfórico 1% y cuantificando la fosforilación por conteo de centelleo líquido. Para un análisis de alta capacidad, se utiliza ATP 10 µM y MEK 0.4 µM. En algunos experimentos se detiene la reacción de cinasa al agregar una cantidad igual de amortiguador de muestra Laemmli. Se someten a ebullición las muestras durante 3 min y las proteínas se separan por electroforesis en geles de Laemmli 7.5%. Los geles se fijan, se secan y se exponen a una placa de formación de imagen (Fuji) . La fosforilación se analiza utilizando un sistema Fuj ix Bio- Imaging Analyzer. Todos los compuestos ejemplificados muestran CI50 de entre 1 nM y 10 µM.

Ensayo celular: Para un ensayo de crecimiento in vitro, se utilizan líneas de células tumorales humanas que incluyen, pero que no se limitan a HCT116 y DLD-1, que contiene genes K-ras mutados, en ensayos de proliferación estándar para crecimiento dependiente de anclaje en plástico o crecimiento independiente de anclaje en agar suave. Se obtienen líneas de células tumorales humanas a partir de ATCC (Rockville MD) y se mantienen en RPMI con suero bovino fetal inactivado por 10% y glutamina 200 mM. El medio de cultivo celular y los aditivos se obtienen de Gibco/BRL (Gaithersburg, MD) excepto para suero bovino fetal (JRH Biosciences, Lenexa, KS) . En un ensayo de proliferación estándar para crecimiento dependiente de anclaje, se siembran 3 x 103 células en placas de cultivo de tejido de 96 pozos y se permite que se unan durante la noche a 37 °C en un incubador de C02 5%. Los compuestos se titulan en medio, series de dilución y se agregan a cultivos de células de 96 pozos. Se permite que las células crezcan 5 días, típicamente con una alimentación de compuesto fresco que contiene medio en el día 3. La proliferación se monitorea al medir la actividad metabólica con ensayo colorimétrico XTT estándar Boehringer Mannheim) medido por un lector de placa ELISA a DO 490/560, o al medir la incorporación 3H-timidina en ADN posterior a un cultivo de 8 h con 1 µCu de 3H-timidina, cosechar las células sobre almohadillas de fibra de vidrio utilizando un cosechador de células y al medir la incorporación de 3H-timidina por conteo de centelleo líquido. Para el crecimiento de células independiente de anclaje, las células se siembran en placa a 1 x 103 hasta 3 x 103 en agarosa Seaplaque 0.4% en medio completo RPMI, superponiendo una capa inferior que contiene únicamente agar 0.64% en medio completo de RPMI, en placas de cultivo de tejido de 24 pozos. El medio completo más las series de diluciones de los compuestos se agregan a los pozos y se incuban a 37 °C en un incubador C02 5% durante 10-14 días con alimentaciones repetidas de medio fresco que contiene compuesto, a intervalos de 3-4 días. La formación de colonias se monitorea y la masa de células totales, el tamaño de colonias promedio y el número de colonias se cuantifican utilizando tecnología de captura de imagen y son software de análisis de imagen (Image Pro Plus, media Cybernetíes) . Estos ensayos establecen que los compuestos de fórmula I son activos para inhibir la actividad de raf cinasa e inhibir el crecimiento de células oncogénicas.

Ensayo in vivo : Se puede realizar de la siguiente manera un ensayo in vivo respecto al efecto inhibidor de los compuestos sobre tumores (por ejemplo cánceres sólidos) mediados por raf cinasa. Se inyectan ratones CDI nu/nu (6-8 semanas de edad) subcutáneamente en el flanco, a 1 x 10s células con una línea de células de adenocarcinoma de colon humano. Los ratones son dosificados por vías i.p., i.v. o p.o. a 10, 30, 100 ó 300 mg/kg, iniciando aproximadamente en el día 10, cuando el tamaño del tumor es de aproximadamente 50-100 mg. Los animales se dosifican durante 14 días consecutivos, una vez al día; se monitorea el tamaño del tumor con calibradores, dos veces a la semana. Se puede demostrar adicionalmente in vivo el efecto inhibidor de los compuestos de raf cinasa y por' lo tanto en tumores (por ejemplo cánceres sólidos) mediados por raf cinasa, de acuerdo con la técnica de Monia et al. (Na t . Med. 1996, 2, 668-75) . Los ejemplos precedentes se pueden repetir con éxito similar al sustituir los reactivos y/o las condiciones de operación descritas de manera genérica o específica de esta invención por aquéllas utilizadas en los ejemplos precedentes. A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede determinar con facilidad las características esenciales de esta invención y, sin depender del espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a los diversos usos y condiciones.

Claims

REIVINDICACIONES i. Un compuesto de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos A—NH- -NH—B en donde A es un heteroarilo que se selecciona del grupo que consiste de: en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C3-C10, cicloalquilo de C3.10, hasta alquilo de C-^-C^ perhalosustituido y hasta cicloalquilo de C3-C10 perhalosustituido; B es una porción arilo o heteroarilo no sustituida o sustituida hasta tricíclica de hasta 30 átomos de carbono con por lo menos 5 ó 6 miembros en la estructura aromática que contiene 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde si B es un grupo V sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, hasta la perhalosustitución, y Xn, en donde n es 0-3 y cada uno de X se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)?R5Rs', -C(0)R5, -?02, -OR5, -SR5, -?R5R5', -?RSC(0)0R5', -?R5C(0)R5', alquilo de ^Co, alquenilo de C2-C10, alcoxi de C-L-C^, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, alcarilo de C7-C24, heteroarilo de C3-C13, alqheteroarilo de C4-C23, alquilo de C,.-C10 sustituido, alquenilo de C2-C10 sustituido, alcoxilo de sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alqheteroarilo de C4-C23 sustituido e -Y-Ar; en donde X es un grupo sustituido, y está sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -C?, -C02R5, C(0)R5, -C(0)?RsRs -0RS -SR5 -?R5R5 -N02 , -?R5C(0)R5', -NRSC (O) OR5', y halógeno hasta la pera-halo sustitución; en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-L-C-LO, alquenilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alcarilo de C7-C24, alqheteroarilo de C4-C23, hasta alquilo de C^C^ pero-halo sustituido, hasta alquenilo de C2-C10 perhalo sustituido, hasta cicloalquilo de C3-C10 perhalo sustituido, hasta arilo de C6-C14, perhalo sustituido y hasta heteroarilo de C3-C13 perhalo sustituido, en donde Y es -O-, -S-, -N (R5) - , -(CH2)-m, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)m0-, -?R5C(0)?R5R5'-, -NR5C (0) - , -C(0)?R5a-, -0(CH2)m-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -0(CH2)m-, -CHXa, CXa2-, -S-(CH2)m- y N (R5) (CH2) m- , en donde m = 1-3 y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contienen 0-2 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre el cual está no sustituido o sustituido por halógeno hasta la perhalo sustitución y opcionalmente sustituido por Znl, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NRSR5', -C(0)NRs, -N02, -0RS, SR5, -NR5R5', -NR5C(0)OR5', -C(0)R5, -NR5C(0)R5', alquilo de C^C^, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alcarilo de C7-C24, alqheteroarilo de C4-C23, alquilo de C.L-C10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alcarilo de C7-C24 sustituido y alqheteroarilo de C4-C23 sustituido; en donde si Z es un grupo sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, N02 NR5R5', -NR5C(0)R5' y -NR5C (O) OR5' , y en donde R2 es arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C14, arilo de C6-C14 sustituido o heteroarilo de C3-C14 sustituido, en donde si R2 es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno hasta la perhalo sustitución y Vn, en donde n = 0-3 y cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -C(0)R5, -OC(0)NR5R5', -NR5C(0)OR5', -S02R5, -SOR5, -NR5C(0)R5', -N02, alquilo -1 de CÍ-CJ.0, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alcarilo de C7-C24, alqheteroarilo de C4-C24í alquilo de CÍ-CÍO sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, arilo de C6-C14 sustituido, heteroarilo de C3-C13 sustituido, alcarilo de C7-C24 sustituido, y alqheteroarilo de C4-C24 sustituido, en donde si V es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, hasta la perhalo sustitución, -CN, C02R5, -C(0)R5, -C(0)?R5R5', -?RSR5', -OR5, -SR5, -?R5C(0)R5', -?R5C(0)OR5' y -?02; en donde Rs y R5' son cada uno independientemente como se definen en lo anterior.
2. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde R2 es fenilo o piridinilo sustituido o no sustituido, y los sustituyentes para R2 se seleccionan del grupo que consiste de halógeno hasta la perhalosustitución y Vn, en donde n = 0-3 y cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C3-C10, -?02, -?H2, -C (O) -alquilo de -C (O) ?- (alquilo de Cí-Ce) 2 l -C(0)?H-alquilo de Cx-C6, -O-alquilo de -Cg, -?HC(0)H, -?HC(0)OH, -?HC(0)OH, -?- (alquilo de Cx-C6) C (O) -alquilo de C^Cg, -?- (alquilo de C (O) -alquilo de -?HC (O) -alquilo de Cx-C6, -0C(0)?H-arilo de C6-C14, -?HC (0) O-alquilo de C^Cg, -S (0) -alquilo de y -S02-alquilo de en donde si V es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más de halógeno hasta la perhalo sustitución.
3. El compuesto como se describe en la reivindicación 2, en donde B es hasta una estructura de anillo aromático tricíclico que se selecciona del grupo que consiste de la cual está sustituida o no sustituida por halógeno o hasta la perhalosustitución, y en donde n = 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, •C02R5 -C(0)NR5R5 C(0)R5, -NO, -OR5 -SR5, -NR5R5', *"1 -NRC(0)OR5', -NR5C(0)R5', alquilo de alquenilo de C2-C10, alcoxi de C^C^ , cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, alcarilo de C7-C24, heteroarilo de C3-C13, alqheteroarilo de C4-C23 y alquilo de C^C^ sustituido, alquenilo de C2-C10 sustituido, alcoxi de C2-C10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alqheteroarilo de C4-C23 sustituido e -Y-Ar; en donde si X es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo de consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -N02, -NR5C(0)R5', -NRC(0)0R5', y halógeno hasta la peahalo sustitución; en donde Rs y R5' se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-L-C^, alquenilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alcarilo de C7-C24, alqheteroarilo de C4-C23, hasta alquilo de Cx-C10 perhalo sustituido, hasta alquenilo de C2-C10 perhalo sustituido, hasta cicloalquilo de C3-C10 perhalo sustituido, hasta arilo de C6-C14, perhalo sustituido y hasta heteroarilo de C3-C13 perhalo sustituido, en donde Y es -O-, -S-, -N(R5)-, - (CH2) -m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)m0-, -NR5C(0)NR5R5'-, -NR5C(0)-, -C(0)NR5-, - (CH2)mS-, -(CH2)raN(R5) -0(CH2)m-, -CHX3 -CXa2- S-(CH2) y N(R5) (CH2)m-, en donde = 1-3 y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contienen 0-2 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre el cual está no sustituido o sustituido por halógeno hasta la perhalo sustitución y opcionalmente sustituido por Znl, en donde ni es O a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(0)OR5', -NR5C(0)R5', alquilo de C.-C^, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alcarilo de C7-C24, alqheteroarilo de C4-C23, alquilo de sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alcarilo de C7-C24 sustituido y alqheteroarilo de C4-C23 sustituido; en donde si Z es un grupo sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5', -NR5C(0)R5' y -NR5C (O) OR5' .
4. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde B es en donde: Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, CXa -CXaH-, -CH20- y -0CH2-, Xa es halógeno, Q es una estructura aromática de 6 miembros que contiene 0-2 de nitrógeno, sustituido o no sustituido por halógeno hasta la perhalosustitución; Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de F.I carbono y 0-4 miembros del grupo que consisten de N, O y S, no sustituida o no sustituida por halógeno hasta la perhalosustitución, X, Z, n y ni son como se definen en la reivindicación 1 y s = 0 ó 1.
5. El compuesto como se describe en la reivindicación 4, en el que: Q es fenilo o piridinilo, sustituido o no sustituido por halógeno, hasta la perhalosustitución, Q1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituido o no sustituido por halógeno hasta la perhalosustitución, o Y-Q1 es ftalimidinilo sustituido o no sustituido por halógeno hasta la perhalosustitución, y Z y X se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -R6, -OR6 y -NHR7, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de C-L-C^ o cicloalquilo de C3-CX0, y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C3-C10, cicloalquilo de C3-C6 y arilo de C6-C10, en donde R6 y R7 pueden estar sustituidos por halógeno o hasta la perhalo sustitución.
6. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde R1 es t-butilo y R2 es fenilo no sustituido o sustituido.
7. El compuesto como se describe en la reivindicación 4, en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -0-, -S- o -CH2-, y X y Z son independientemente Cl, F, N02 o CF3.
8. El compuesto como se describe en la reivindicación 7, en donde R1 es t-butilo.
9. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, de la fórmula en donde B y R2 son como se define en la reivindicación 1
10. El compuesto como se describe en la reivindicación 9, en el que R2 se selecciona de miembros sustituidos y no sustituidos del grupo que consiste de fenilo y piridinilo, en donde, si R2 es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más de los sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno y Wa, en donde n = 0-3, y W se selecciona del grupo que consiste de -N02 , -alquilo de C^, -?H(0)CH3, -CF3, -0CH3, -F, -Cl, -?H2, -0C(0)?H-hasta fenilo perhalosustituido, -S02CH3, piridinilo, fenilo, hasta fenilo perhalosustituido y fenilo sustituido con alquilo
11. Un compuesto de la reivindicación 1, de la fórmula en donde B y R2 son como se definen en la reivindicación 1
12. El compuesto como se describe en la reivindicación 11, en el que R2 se selecciona de miembros sustituidos y no sustituidos del grupo que consiste de fenilo y piridinilo, en donde, si R2 es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consisten de halógeno y n, en donde n = 0-3, y se selecciona del grupo que consiste de -?02, -alquilo de CÍ-CJ, -?H(0)CH3, -CF3, -0CH3, -F, -Cl, -?H2, -S02CH3, piridinilo, fenilo, hasta fenilo perhalosustituido y fenilo sustituido con alquilo de Ci-Cg.
13. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, de la fórmula en donde B y R2 son como se definen en la reivindicación 1
14. El compuesto como se describe en la reivindicación 13, en el que R2 se sleecciona de miembros sustituidos y no sustituidos del grupo que consiste de fenilo y piridinilo, en donde, si R2 es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consisten de halógeno y n, en donde n = 0-3, y W se selecciona del grupo que consiste de -N02, -alquilo de C^-Ca, -NH(0)CH3, -CF3, -0CH3, -F, -Cl, -NH2, -S02CH3, piridinilo, fenilo, hasta fenilo perhalosustituido y fenilo sustituido con alquilo de Ci-Cg.
15. Un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por raf cinasa, que comprende administrar un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: A—NH- -NH—B en donde A es un heteroarilo que se selecciona del grupo que consiste de: en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C3-C10, cicloalquilo de C3_10, hasta alquilo de Cx-C10 perhalosustituido y hasta cicloalquilo de C3-C10 perhalosustituido; B es una porción arilo o heteroarilo no sustituida o sustituida hasta tricíclica de hasta 30 átomos de carbono, con por lo menos 5 ó 6 miembros en la estructura aromática que contiene 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde si B es un grupo sustituido, se NI sustituye por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, hasta la perhalosustitución, y Xn, en donde n es 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NRsR5', -C(0)R5, -NO, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(0)OR5', -NR5C(0)R5', alquilo de CL-C^, alquenilo de C2-C10, alcoxi de C^C.^, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, alcarilo de C7-C24, heteroarilo de C3-C13, alqheteroarilo de C4-C23, alquilo de C-L-C^ sustituido, alquenilo de C2-C10 sustituido, alcoxi de C2-C10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alqheteroarilo de C4-C23 sustituido e -Y-Ar; en donde X es un grupo sustituido, y está sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo de consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -N02, -NR5C(0)R5', -NR5C(0)OR5', y halógeno hasta la perahalo sustitución; en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-L-C^, alquenilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alcarilo de C7-C24, alqheteroarilo de C4-C23, hasta alquilo de C-L- ^ pero-halo sustituido, hasta alquenilo de C2-C10 perhalo sustituido, hasta cicloalquilo de C3-CX0 perhalo sustituido, hasta arilo de C6-C14, perhalo sustituido y hasta heteroarilo de C3-C13 perhalo sustituido, en donde Y es -O-, -S-, -N(R5)-, - (CH2) -m, -C(O)-,-CH(OH) -,-(CH2)a0-, -(CH2)mS-, - (CH2) mN (R5) - , -0(CH2)m-, -CHXa, CXa2-, -S-(CH2)m- y -N(R5) (CH2)m-, en donde m = 1-3 y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contienen 0-2 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está no sustituido o sustituido por [• halógeno hasta la perhalo sustitución y opcionalmente 5 sustituido por ZnX, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C(0)R5a, - C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)NR5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NRsC(0)OR5', -NR5C(0)R5', alquilo de cicloalquilo de C3- C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alcarilo de C7-C24, 10 alqheteroarilo de C4-C23, alquilo de Cx-C10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alcarilo de C7-C24 sustituido y alqheteroarilo de C4-C23 sustituido; en donde si Z es un grupo sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CN, - 15 C02R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5', -NR5C(0)R5' y -NR5C(0) OR5', y en donde R2 es arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C14, arilo de C6-C14 sustituido o heteroarilo de C3-C14 sustituido, en donde si R2 es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan 20 independientemente del grupo que consiste de halógeno, hasta la perhalo sustitución y Vn, en donde n = 0-3 y cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -OC (O) NR5R5'a, -NR5C (O) OR5' , -NR5C(0)OR5', -S02R5, -SOR5, -NR5C(0)R5', -N02, alquilo de 25 cicloalquilo de C3-C10, arilo de C3-C14, heteroarilo de C3-C13, alcarilo de C7-C24, alqheteroarilo de C4-C24/ alquilo de C-Co sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, arilo de C6-C14 sustituido, heteroarilo de C3-C13 sustituido, alcarilo de C7-C24 sustituido, y alqheteroarilo de C4-C24 sustituido, en donde V es un grupo sustituido y está sustituido por uno o más sustituyentes que ee seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, hasta la perhalo sustitución, -CN, -C02R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R5', -NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5C(0)R5', -NR5C(0)OR5' y -N02, en donde R5 y R5' son cada uno independientemente como se definen en lo anterior.
16. El método como se describe en la reivindicación 15, en donde R2 se selecciona de miembros sustituidos o no sustituidos del grupo que consiste de fenilo y piridinilo, y los sustituyentes para R2 se seleccionan del grupo que consiste de halógeno hasta la perhalosustitución y Vn, en donde n = 0-3 y cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C10, -N02, -NH2, -C(0) -alquilo de Cx-Cg, -C (0) N- (alquilo de C,-C6)2, -C(0) NH-alquilo de -O-alquilo de Cx-Cß, -NHC(0)H, -NHC (0) OH, -N- (alquilo de Ci-Cg) C (O) -alquilo de -N-(alquilo de C,-C6) C (0) -alquilo de C C6, -NHC (0) -alquilo de CX-C6, -NHC (0) 0-alquilo de CX-C6, -S (0) -alquilo de CX-C6 y -S02-alquilo de en donde si V es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más de halógeno hasta la perhalo sustitución.
17. El método como se describe en la reivindicación 15, en donde B es hasta una estructura de anillo aromático tricíclico que se selecciona del grupo que consiste de la cual está sustituida o no sustituida por halógeno o hasta la perhalosustitución, y en donde n = 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, •C02R5 -C(0)NR5R5 -C(0)R5, -NO, -OR5, SR5, -NR5R5 -NR5C(0)OR5', -NR5C(0)R5', alquilo de CX-C10, alquenilo de C2-C10, alcoxi de C-L-C^, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C3-C14, alcarilo de C7-C24, heteroarilo de C3-C13, alqheteroarilo de C4-C23 y alquilo de sustituido, alquenilo de C2-C10 sustituido, alcoxi de C-L-C^ sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, 5 alqheteroarilo de C4-C23 sustituido e -Y-Ar; en donde si X es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo de consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -N02, - NR5C(0)R5', -NRC(0)OR5', y halógeno hasta la perhalo sustitución; 10 en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente de H, alquilo de Cx- ^, alquenilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C3-C14, heteroarilo de C3-C13, alcarilo de C7-C24, alqheteroarilo de C4-C23, hasta alquilo de Cx-C^ perhalo sustituido, hasta alquenilo de C2-C10 perhalo sustituido, hasta 15 cicloalquilo de C3-C10 perhalo sustituido, hasta arilo de C3-C14, perhalo sustituido y hasta heteroarilo de C3-C13 perhalo sustituido, en donde Y es -O-, -S-, -N(R5)-, - (CH2) -m, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)m0-, -NR5C(0)NR5R5'-, -NR5C(0)-, -C(0)NR5-, - (CH2)raS-, -(CH2)mN(R5)-, -0(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- y 20 N(R5) (CH2)m-, en donde m = 1-3 y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contienen 0-2 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre el cual está no sustituido o sustituido por halógeno hasta la perhalo sustitución y opcionalmente sustituido por Znl, en donde 25 ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C(0)R5, -C02R5, -C(0)?R5R5', -C(0)R5, -?02, -OR5, -SR5, -?R5R5', -?R5C(0)OR5' y -?R5C(0)R5', alquilo de C?-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alcarilo de C7-C24, alqheteroarilo de C4-C23, alquilo de C?-C10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alcarilo de C7-C24 sustituido y alqheteroarilo de C4-C23 sustituido; en donde si Z es un grupo sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -C?, -C02Rs, -C(0)?R5R5', -OR5, -SR5, -?02, -?R5R5', -?R5C(0)R5' y -?R5C (0) OR5' .
18. El método como se describe en la reivindicación 15, en donde B es en donde: Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(0)-, -CXa2, -CXaH-, -CH20- y -0CH2-, Xa es halógeno, Q es una estructura aromática de 6 miembros que contiene 0-2 de nitrógeno, sustituido o no sustituido por halógeno hasta la perhalosustitución; Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo que consisten de ?, 0 y S, no sustituida o no sustituida por halógeno hasta la »•-. perhalosustitución, X, Z, n y ni son como se definen en la reivindicación 15 y s = 0 ó 1.
19. El método como se describe en la reivindicación 18, en el que: Q es fenilo o piridinilo, sustituido o no sustituido por halógeno, hasta la perhalosustitución, Q1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituido o no sustituido por halógeno hasta la perhalosustitución, o Y-Q1 es ftalimidinilo sustituido o no sustituido por halógeno hasta la perhalosustitución, y Z y X se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -NHR7, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de Cx-C^ o cicloalquilo de C3-C10, y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C3-C10, cicloalquilo de C3-C6 y arilo de C6-C10, en donde R6 y R7 pueden estar sustituidos por halógeno o hasta la perhalo sustitución.
20. El método como se describe en la reivindicación 18, en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -O-, -S- o -CH2-, y X y Z son independientemente Cl, F, N02 o CF3.
21. El método como se describe en la reivindicación 15, el cual comprende administrar un compuesto de una de las fórmulas : en donde B y R2 son como se definen en la reivindicación 15.
22. El método como se describe en la reivindicación 21, en donde R2 se selecciona de miembros sustituidos y no sustituidos del grupo que consiste de fenilo o piridinilo, en donde, si R2 es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno y n, en donde n = 0-3, y se selecciona del grupo que consiste de -N02, -alquilo de C?-C3, -NH(0)CH3, -CF3, -0CH3, -F, -Cl, -NH2, -OC(0)NH- hasta fenilo perhalosustituido, S02CH3, piridinilo, fenilo, hasta fenilo perhalosustituido y fenilo sustituido con alquilo de C?-C6.
23. El método como se describe en la reivindicación 15, que comprende administrar una cantidad del compuesto de fórmula I efectiva para inhibir a raf .
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se descirbe en la reivindicación 2 y un portador farmacéuticamente aceptable. '