MXPA00006226A - Inhibicion de raf-cinasa usando ureas heterociclicas substituidas - Google Patents

Inhibicion de raf-cinasa usando ureas heterociclicas substituidas

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MXPA00006226A
MXPA00006226A MXPA/A/2000/006226A MXPA00006226A MXPA00006226A MX PA00006226 A MXPA00006226 A MX PA00006226A MX PA00006226 A MXPA00006226 A MX PA00006226A MX PA00006226 A MXPA00006226 A MX PA00006226A
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Holger Paulsen
Bernd Riedl
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E Wood Jill
Holia Hatoummokdad
Jeffrey Johnson
Wendy Lee
Aniko Redman
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Abstract

Se describen métodos para tratar tumores mediados por raf-cinasa, con compuestos de urea sustituidos, y estos compuestos per se.

Description

INHIBICIÓN DE RAF-CINASA USANDO UREAS HETEROCÍCLICAS SUBSTITUIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de un grupo de aril-ureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por raf, y composiciones farmacéuticas para el uso en esta terapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El oncogen p21ras es un contribuidor principal al desarrollo y progreso de cánceres sólidos, humanos y está mutado en 30 % de todos los cánceres humanos (Bolton et al., Ann Rep . Med . Ch em . 1994, 29, 165-74; Bos. Cá n cer Re s . 1989, 49, 4682-9) . En su forma no mutada, normal, la proteína ras es un elemento clave de la cascada de transducción de señales dirigida por los receptores del factor de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al., Tren ds Bi o ch em . S ci . 1994, 19, 279-83) ., Bioquímicamente, la ras es una proteína de unión al nucleótido guanina, y el ciclo entre una forma de descanso unida a GTP, y activada unida a GDP se controla estrictamente por la actividad de GTPasa endógena de la ras de otras proteínas reguladoras. En los mutantes de ras en las células de cáncer, la actividad de GTPasa endógena se mitiga y por lo tanto, la proteína distribuye señales de crecimiento constitutivas - a los efectores en la dirección 3' tal como la enzima raf-cinasa. Esto conduce al crecimiento canceroso de las células que portan estos mutantes (Magnuson et al. Sem i n . Cá n cer Bi ol . 1994, 5, 247-53) . Se ha mostrado que la inhibición del efecto de la ras activa al inhibir la ruta de señalización de la raf-cinasa por la administración de anticuerpos de desacti ación a raf-cinasa o por la co-expresión de la raf-cinasa negativa, dominante o MEK negativa, dominante, el substrato de la raf-cinasa, conduce la inversión de las células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (ver: Daum et al., Trends Bi o chem . Sci . 1994, 19, 474-80, Fridman et al., J. Bi o l . Ch em . 1994, 269, 30105-8. Kolch et al., (Na t ure 1 991 , 349 , 426-28 ) ha indicado adicionalmente que la inhibición de la expresión de raf por el ARN anti-sentido bloquea la proliferación celular en los oncogenes asociados con la membrana. De manera similar, la inhibición de raf-cinasa (por ol igodesoxinucleótidos anti-sentido) se han correlacionado in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una variedad de tipos tumorales humanos (Monia et al., Na t . Med . 1996, 2. 668-75) .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima raf-cinasa. Puesto que esta enzima es un efector en la dirección 3' de p21ras, los presentes inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario donde se indique la inhibición de la ruta de la raf-cinasa, por ejemplo, en el tratamiento de tumores y/o crecimiento celular canceroso mediado por raf-cinasa. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de cáncer humano o animal, por ejemplo, murino, puesto que la progresión de estos cánceres es dependiente de la cascada de transducción de señales de la proteína ras y por lo tanto susceptibles al tratamiento por la interrupción de la cascada, es decir, al inhibir la raf-cinasa. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres sólidos, tal como por ejemplo, carcinomas (por ejemplo de los pulmones, páncreas, -tiroides, vejiga o colon, trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) o adenomas (por ejemplo, adenoma de colon velloso) . La presente invención proporciona, por lo tanto, los compuestos descritos en general como aril-ureas, que incluyen análogos tanto de arilo como de heteroarilo, que inhiben la ruta de raf. La invención también proporciona un método para tratar un estado de enfermedad mediado por raf en humanos o mamíferos. De esta manera, la invención se dirige a compuestos y métodos para el tratamiento del crecimiento de células cancerosas mediado por raf-cinasa que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I : O A-NH-C-NH-B en donde B en general es una porción de arilo o heteroarilo, insubs t i tuida o substituida, hasta triciclica, con hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. A es una porción de heteroarilo discutida en más detalle posteriormente . La porción de arilo y heteroarilo de B puede contener estructuras cíclicas, separadas y puede incluir una combinación de estructuras de arilo, heteroarilo y cicloalquilo. Los sustituyentes para estas porciones de arilo y heteroarilo pueden variar ampliamente e incluyen halógeno, hidrógeno, hidrosulfuro, ciano, nitro, aminas y varias porciones basadas en carbono, incluyendo aquellas que contienen uno o más de azufre, nitrógeno, oxígeno y/o halógeno y se analizan más particularmente de manera posterior. Las porciones de arilo y heteroarilo adecuadas para B de la fórmula I incluyen, pero no se limitan a estructuras de anillos aromáticos que contienen 4-30 átomos de carbono y 1-3 anillos. Al menos uno de los cuales es un anillo aromático de 5-6 miembros. Uno o más de estos anillos puede tener 1-4 átomos de carbono reemplazados por átomos oxígeno, nitrógeno y/o azufre. Los ejemplos de estructuras de anillo aromáticas adecuadas incluyen fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, quinolina, isoquinolina, ftalimidini lo y combinaciones de los mismos, tal como, difenil-éter ( feni loxi fenilo ) , difenil-tioéter (feniltio fenilo di fenilamina ( fenilaminofenilo ) , fenilpiridinil-éter (piridiniloxi fenilo ) , pir i dini Ímet ilfenilo, fenilpiridinil-tioéter (piridinilt iofenilo ) , fenilbenzotiazolil-éter Aenzot iazoliloxi fenilo ) , fenilbenzotiazolil-tioéter (benzot iazol ilt iofenilo ) , fenilpirimidinil-éter, fenilquinolina-tioéter, fenilnaftil-éter, piridinilnaftil-éter , piridinilnaft il-t ioéter , y ftalimidi lmetil fenilo . Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, anillos aromáticos de 5-12 átomos de carbono o sistemas de anillos que contienen 1-3 anillos, al menos uno de los cuales es aromático, en el cual uno o más, por ejemplo, 1-4 átomos de carbono en uno o más de los anillos se pueden reemplazar por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo tiene típicamente 3-7 átomos. Por ejemplo, B puede ser 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 2- ó 4 -triazinilo , 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo , 1-, 3-, 4-ó 5-pirazolilo , 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, 1 , 2 , 3 -t riazol -1 , -4- ó -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- ó -5-ilo, 1- ó 5- tet razolilo , 1,2, 3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1 , 2 , -oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1 , 3 , 4-t iadiazol-2- ó -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1 , 3 , 4 - 1 iadiazol-2- o- -5-ilo, 1 , 3 , -tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1 , 2 , 3-t iadiazol-4- ó -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- ó 6-2H-t iopiranilo , 2-, 3- ó 4 -4H- t iopirani lo , 3- ó 4 -piridazinilo , pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7 -benzofurilo , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7 -benzot ienilo , 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-bencimidazolilo , 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7 -benzopira zol i lo , 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo , 3-, 4-, 5- 6- ó 7 -bencisoxazol i lo , 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7 -benzot ia zol i lo , 2-, 4-, 5-, 6- o 7 -benzoso tiazolilo , 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benz-1 , 3 -oxadiazol ilo , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo , 1-, 2-, 3-, 4- ó 9-carbazolilo , 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ó 9 -acridini lo , ó 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8 -quinazolinilo , o adicionalmente fenilo opcionalmente substituido, 2- ó 3-tienilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3-pi razoli lo , 2-tiazolilo, ó 5-tiazolilo, etc. Por ejemplo, B puede ser 4 -me ti 1-fenilo , 5-met i 1-2-t ienilo , 4-metil-2-tienilo , 1-met il-3 -pi rrilo , l-metil-3-pirazolilo, 5 -met i 1-2 -tia zol ilo ó 5-met il-1 , 2 , 4 -tiadiazol-2-il. Los grupos alquilo adecuados y porciones de alquilo de los grupos, por ejemplo, alcoxi, etc., a todo lo largo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, etc., incluyendo todos los isómeros de cadena recta y ramificada tal como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc. Los grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo fenilo y 1- y 2-naftilo. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, etc. El término "cicloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a estructuras cíclicas con o sin sustituyentes de alquilo tal como por ejemplo, "cicloalquilo de 4 átomos de carbono" incluye grupos ciclopropilo substituidos con metilo así como grupos ciclobutilo. El término "cicloalquilo" también incluye grupos heterocíclicos saturados. Los halógenos adecuados incluyen F, Cl, Br y/o I, desde uno a la per-substitución (es decir, todos los átomos H del grupo se reemplazan por átomos de halógeno), siendo posible, substitución mezclada de tipos de átomo de halógeno también es posible en una porción dada. Como se indica con anterioridad, estos sis.temas de anillo pueden estar insubstituidos o substituidos por sistemas tal como halógeno hasta la per-halosubst itución . Otros sustituyentes adecuados para las porciones de B incluyen alquilo, alcoxi, carboxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi y amina. Estos otros sustituyentes, se refieren en general como X y X' en la presente, e incluyen -CN, -C02R5, C(0)NR5R5A -C(0)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5A -NR5C(0)0R5A -NR5C(0)R5A alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo sustituido de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi substituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo substituido de 3 a 10 átomos de carbono, alqheteroarilo substituido de 4 a 23 átomos de carbono, y -Y-Ar. Donde un sustituyente, X o X' es un grupo substituido, está preferentemente substituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R5A -OR5, -SR5, -NR5R5A -NO2, -NR5C(0)R5A -NR5C(0)0R5' y halógeno hasta la per-halosubst itución . Las porciones R5 y R' se selecci-onan de man ra preferente independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosubst i tuido , alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, hasta per-halosubst i tuido , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosubst i tuido , arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosubs tituido y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosubst ituido . El grupo de puente Y es preferentemente -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -CÍO)-, -CH(OH)-, -(CH2)m0-,- -(CH2)mS-, -(CH2)mN (R5) -, -0(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- y -N(R5) (CH2)m-, donde m = 1-3, y Xa es ha lógeno . La porción Ar es preferentemente una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre que está insubs t ituida o substituida por halógeno hasta la per-halosubst itución y opcionalmente substituida por Zn?, en donde ni es 0 a 3. Cada sustituyente Z se selecciona de manera preferente independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R5, C(0)NR5R5A -C(0)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5A -NR5C(0)OR5A =0, -NR5C(0)R5A -S02R5, -S02NR5R5, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo substituido de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo substituido de 7 a 24 átomos de carbono y alqheteroarilo substituido de 4 a 23 átomos de carbono. Si Z es un grupo substituido, está substituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R5, C(0)NR5R5A -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5A =0, -NR5C(0)R5A -NR5C(0)0R5, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono. Las porciones arilo y heteroarilo B de la fórmula I se seleccionan de manera preferente a partir del grupo que consiste de que están insubs t i tuidas o substituidas por halógeno, hasta la per-halosubs tituido . X es como se define anteriormente y n = 0-3.
Las porciones arilo y heteroarilo de B son más preferentemente de la fórmula: en donde Y se selecciona a partir del grupo que consiste de -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -CÍO)-, -CXa2, -CXaH-, -CH20- y -0CH2- y Xa es halógeno . Q es una estructura aromática de 6 miembros que contiene 0-2 de nitrógeno, insubs t i tuida o substituida por halógeno, hasta la per-halosubs ti tución y Q1 es una estructura aromática mono- o bi-cíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo que consiste de N, O y S, insubstituida o substituida por halógeno hasta la per-substitución. X, Z, n y ni son como se define anteriormente y s = 0 ó 1. En las modalidades preferidas, Q es fenilo o piridinilo, insubs tituido o substituido por halógeno, hasta la per-halosubst i.tución y Q1 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, insubst ituido o substituido por halógeno, hasta la per-halosubs titución, o Y-Q1 es ftalimidinilo substituido o insubs ti tuido por halógeno hasta la per-halosubs t itución . Z y X se seleccionan de manera preferente independientemente a partir del grupo que consiste de -R, -OR6, -SR6, y -NHR7, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y R7 se selecciona preferentemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono, en donde R6 y R7 pueden estar substituidos por halógeno o hasta la per-halosubs t itución . La porción de heteroarilo A de la fórmula I se selecciona de manera preferente a partir del grupo que consiste de: El sustituyente R1 se selecciona de manera preferente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 1 a 24 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosubs ti tuido y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-ha losubst ituido , heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono hasta per-halosubs t ituido , arilo de 6 a 13 átomos de carbono hasta per-halosubs t ituido y alcarilo de 1 a 24 átomos de carbono hasta per-halosubs ti tuido . El sustituyente R2 se selecciona de manera preferente a partir del grupo que consiste de H. -C (O) R -C0 R -C(0)NR 3JpR3JA alquilo de 1 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido, cicloalquilo substituido de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo substituido de 7 a 24 átomos de carbono y alqheteroarilo substituido de 4 a 23 átomos de carbono. Donde R2 es un grupo substituido, está substituido de manera preferente por uno o más sustituyentes se seleccionados de manera independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R4, -C(0)-NR3R3A -N02, -OR4, -SR4 y halógeno hasta la per-halosubs ti tución . R3 y R3' se seleccionan de manera preferente independientemente a partir del grupo que consiste de H, -OR4, -SR4, NR R4, -C(0)R4, C02R4, -C(0)NR4R4, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosubstituido , cicloalquilo substituido de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosubstituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosubstituido y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosubstituido. R4 y R4' se seleccionan de manera preferente independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosubstituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosubstituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosubstituido y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosubstituido. Ra es preferentemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosubstituido y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosubstituido. Rb es preferentemente hidrógeno o halógeno. Rc es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosubstituido ó se combina con R1 y átomos de carbono del anillo al cual se unen R1 y Rc para formar un anillo de cicloalquilo, arilo o hetarilo de 5 ó 6 miembros con 0-2 miembros seleccionados a partir de O, N y S. La invención también se refiere a compuestos de la fórmula general I descrita con anterioridad e incluye pirazoles, isoxazoles, tiofenos, furanos y tiadiazoles. Estos más particularmente incluyen pirazol i 1-ureas de la fórmula : en donde R2, R1 y B son como se definen con anterioridad; y ambas 5,3- y 3 , 5-isoxazolil-ureas de las fórmulas en donde R y B son como se definen con anterioridad . El componente B para estos compuestos es una estructura de anillo aromática de 1-3 anillos seleccionada a partir del grupo que consiste de: que está insubs ti tuida o substituida por halógeno, hasta la per-halosubs t itución . Aquí, R5 y R5' son como se definen con anterioridad, n = 0-2 y cada sustituyente X1 se seleccionan de manera preferente a partir del grupo de X ó del grupo que consiste de -CN, -C02R5,- C(0)R5, -C(0)NR5R5A -OR5, -N02, ' -NR5R5A alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono y alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono. El sustituyente X se selecciona a partir del grupo que cons iste de -SR- -NR5C O) OR-NR5C(0)R5A heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo substituido de 2 a 10 átomos de carbono,- alcoxi substituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo substituido de 3 a 10 átomos de carbono, arilo substituido de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo substituido de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo substituido de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo substituido de 4 a 23 átomos de carbono y -Y-Ar, donde Y y Ar son como se definen anteriormente. Si X es un grupo substituido, como se indica previamente con anterioridad, está substituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R5, C(0)R5, -C(0)NR5R5, -OR5, -SR5, -NR5R5' , N02, NR5C(0)R5A -NR5C(0)OR5 y halógeno hasta la per-halosubs t itución , donde R5 y R5' son como se definen con anterioridad. Los componentes de B se someten a las siguientes condiciones, donde R1 es t-butilo y R2 es metilo para las pirazoli 1-ureas , B no es Donde R1 es t-butilo para las 5,3-isoxazolil-ureas , B no es en donde R6 es -NHC ( 0 ) -O-t-butilo , -O-n-pent ilo , -0-n-butilo, -O-propilo, -C (O ) H- ( CH3 ) 2 , -0CH2CH ( CH3 ) 2 , ó -0-CH2 -fenilo. Donde R1 es t-butilo para las 3 , 5-isoxazol-ureas , B no es y donde R es -CH2- t-but ilo para las 3 , 5-isoxazolil-ureas . B no es Las pirazolil-ureas , 3 , 5-isoxazolil-ureas y 5 , 3-isoxazolil-ureas son aquellas en donde B es de la fórmula en donde Q, Q1, X, Z, Y, n, s y ni son como se definen anteriormente. Las pirazol ureas preferidas incluyen de manera más particular aquellas en donde Q es fenilo o piridinilo, Q1 es piridinilo, fenilo o benzotiazolilo, Y es -O-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, CH20-, -OCH2- ó -CH2-, y Z es H, -SCH3, o -NH-C(O)- CpH2p_ , en donde p es 1-4, n = 0, s = 1 y ni = 0-1.
Los ejemplos específicos de pi razolil-ureas preferidas son: N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N ' - (4-feniloxifenil) -urea; N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (3- (3-metilamino-carbonil fenil) -oxifenil) urea; N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (3- (4-piridinil) -tiofenil) urea; N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- (4-piridinil) -tiofenil) urea; N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- (4-piridinil) -oxifenil) urea; N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- (4-piridinil) -metilfenil ) urea ; N- (l-Metil-3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4 -feniloxi-fenil) urea; N- (1 -Met il-3- ter-but il-5 -pirazolil) -N'-(3-(4-piri-dinil) tiofenil) urea; N- (1 -Metil -3 -ter-butil-5 -pirazolil) -N'-((4-(4-piri-dinil ) tiometil ) -fenil) urea; N- (l-Metil-3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- ( 4-piri-dinil) tiofenil) urea; N- (1-Met il-3- ter-but il-5 -pirazolil) -N'-(4-(4-piri-diniljoxifenil) urea; N- (l-Metil-3-ter-butil-5 -pirazolil) -N'- (4- (4-piridinil)metiloxi) fenil) -urea; N- ( l-Metil-3-ter-butil-5-pirazolil) -N'-(3-(2-benzo-tiazolil) oxifenil) -urea; N- (3-ter-butil-5 -pirazolil) -N'- (3- (4 -piridil) -tiofenil) urea; N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N'-(4-(4-piridil)-tiofenil) urea; N-(3-ter-butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridil)-oxifenil) urea; N-(3-ter-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridil oxifenil) urea; N- ( 1 -meti 1-3-ter-butil -A-pi razolil ) -N' - ( 3- (4-piridil) tiofenil) urea; N- ( 1-met il-3-ter-but il-5 -pirazolil) -N' - (4- (4-piridil) tiofenil) urea; N- (1-met i 1-3 -ter-but il-5 -pirazolil) -N' - (3- (4-piridil ) oxifenil ) urea; y N-(l-metil-3-ter-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridil) oxifenil) urea.
Las 3 , 5-isoxazolil-ureas preferidas incluyen más particularmente aquellas en donde Q es fenilo o piridinilo, Q1 es fenilo, benzot iazolil o piridinilo, Y es -0-, -S- o -CH2-, Z es -CH3, Cl, -0CH3 ó -C(0)-CH3, n = 0. s = 1. y ni = 0-1. Los ejemplos específicos de las 3 , 5-isoxazolil-urea son : N- (3-Isopropil-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) -tiofenil) urea; N- ( 3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N' - ( A - ( 4 -metoxifenil ) oxifenil) urea; N-(3-ter-Butil-5-isoxazolil)-N'-(5-(2-(4-acetil-fenil) oxi)piridinil) urea; N- (3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N' - (3- (4-piridinil) -tiofeinl) urea; N- (3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) -met ilfenil ) urea ; N- (3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) -tiofenil) urea; N- (3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N'- (4- (4-piridinil) -oxifenil) urea; N- (3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-metil-3-piri-dinil) oxifenil) urea; N-(3-ter-Butil-5-ísoxazolil)-N'-(3-(2-benzo-tiazslil) oxifenil) urea; N- (3- (1, 1-Dimeti lpropil) -5-isoxazolil)-N'-(4-(4-metilfenil) oxifenil) -urea; N- (3- (1, 1- Dimetilpropil) -5-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridnil) tiofenil) urea; N- (3- (1, 1 -Dime ti lpropil) -5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil) oxifenil) urea; N- (3- (1, 1- Dimetilpropil) -5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil) tiofenil) urea; N- (3- (1, 1- Dimetilpropil) -5-isoxazolíl) -N' - (5- (2- (4-metoxo fenil ) oxi) -piridinil) urea; N- (3- (1 -Metil -1-et i lpropil) -5 -isoxazol il ) -N' - (4- (4-piridinil) oxifenil) -urea; N- (3- ( 1 -Met il-l-eti lpropil) -5-ísoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil) tiofenil) -urea; N- (3-isopropil-5-isoxazolil -N' - (3- (4- (2-metil-carbamoil ) piridil) -oxifenil urea; N- (3-isopropil-5-isoxazolil -N' - (4- (4- (2-metil-carbamoil) piridil) -oxifenil urea; N- (3-ter-butil-5-isoxazolil -N' - (3- (4- (2-metil-carbamoil) -piridil) oxifenil urea; N- (3 -ter-butil-5 -isoxazol i 1 -N' - (4- (4- (2-metil-carbamoil) piridil) -oxifenil urea; N- (3-ter-butil-5-isoxazolil -N' - (3- (4- (2-metil-carbamoil) piridil) -tio fenil urea; N- (3- (1, 1 -dimet i lprop- 1-il) -5-isoxazolil)-N'-(3-(4- (2-metilcarbamoil) -iridil) oxifenil) urea; N- (3- (1, 1-dimetilprop-l-il) -5-isoxazolil) -N' - (4- (4- (2-metilcarbamoil) -piridil) oxifenil) urea; y N-(3-ter-butil-5-isoxazolil)-N'-(3-cloro-4-(4-(2-metilcarbamoil) piridil) -tiofenil) urea.
Las 5 , 3-isoxazolil-ureas preferidas incluyen más particularmente aquellas en donde Q es fenilo o piridinilo, Q1 es fenilo, benzotiazolilo o piridinilo, Y es -O-, -S- o -CH2-, X es CH3 y Z es -C(0)NH-, CpH2p-?, donde p = 1-4, -C(0)CH3, -CH3, -OH, -OC2H5, -CN, fenilo o -OCH3, n = 0 ó 1, s = 0 ó l, y ni = 0 ó l. Los ejemplos específicos de 5,3-isoxazolil-ureas preferidas son N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N' - ( - ( 4-hidroxi-fenil) oxifenil) urea; N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (3-hidroxi-fenil) oxifenil) urea; N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N' (4- (4-acetilfenil) -oxifenil) urea; N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N' - (3-benzoilfenil) -urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N' - (4-feniloxifenil) urea; N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N' 3-met ilamino-carbonil fenil ) -tiofenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N' - (4- (4- (1, 2-metilen-dioxi) fenil) -oxifenil) urea; N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (3-piridinil) -oxifenil) urea; N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) -oxifenil) urea; N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N' ( 4- (4-piridil) -tiofenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N ( 4- ( 4-piridinil) -metilfenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N' - (3- (4-piridinil) -oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-piridinil)-tiofenil) urea; N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N' - (3- (3-metil-4-piri-dinil ) oxifenil ) urea ; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3- ( 3 -met il-4 -piridinil) tiofenil) -urea; N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N' - (4- ( 3 -me ti1-4-piridinil) tiofenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3- ( 4 -me til- 3-piridinil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3- (4 -metil-4 -piridinil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-?soxazolil)-N'-(3-(2-benzo-tiazolil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (3-cloro-4- (4- (2-metilcarbamoil ) piridil) -oxífenil) urea; N- (5-ter-but il-3-isoxazolil) -N' - (4- (4- (2-metil-car amoil ) piridil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (3- (4- (2 -met ilcarbamoil) piridil) -tiofenil) urea; N-(5-ter-butil-3-isoxazolil)-N'- (2 -meti1-4- (4- (2-met ilcarbamoil ) piridil) -oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4- (2-carba-moi 1 ) piridil ) oxifenil ) urea ; N-(5-ter-butil-3-isoxazolil)-N'- (3- (4- (2-carbamoil) piridil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (3- (4- (2 -metilcarbamoil ) piridil) -oxifenil) urea; N-(5-ter-butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4- (2 -met ilcarbamoil) piridil) -tiofenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N'-(3-cloro-4-(4-(2-metilcarbamoil) piridil) -oxifenil) urea; y N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (3 -met ilcarbamoil) fenil) oxifenil) urea.
Adicionalmente se incluyen las tienil-ureas de las fórmulas: en donde R1, Rb y B son como se definen con anterioridad. Los componentes de B preferidos para las tienil-ureas de esta invención tienen estructura de anillo aromáticas seleccionadas a partir del grupo que consiste de: Estas estructuras de anillo aromáticas pueden estar sustituidas o insubs tituidas por halógeno, hasta la per-halosubs titución . Los sustituyentes de X1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de X ó del grupo que consiste de -CN, -OR5, -NR5R5, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Los sustituyentes de X se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de -C02R5, -C(0)NR5R5, -C(0)R5, -N02, -SR5, NR5C(0)OR5, -NR5C(0)R5, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono y alquilo substituido de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo substituido de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi substituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo substituido de 3 a 10 átomos de carbono, arilo substituido de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo substituido de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo substituido de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo substituido de 4 a 23 átomos de carbono, y -Y-Ar. Donde X es un grupo substituido, está substituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, -C(0)NR R5, -OR5, -SR5, -NR5R5, -N02, NR5C(0)R5, -NR5C(0)0R5 y halógeno hasta la per-halosubs titución . Las porciones R5, R5A Y Ar son como se definen con anterioridad y n = 0-2. Los componentes para B se someten a la condición que donde R1 es t-butilo y Rb es H para las 3-tieniio ureas, B no es de la fórmula Las tienil-ureas preferidas incluyen aquellas en donde B es de la fórmula y Q, Q1, Y, X, Z, n, s y ni son como se definen con anterioridad. Las tienil-ureas preferidas incluyen de manera más particular aquellas en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridínilo, Y es -O-, o -S-, Z es -Cl, -CH3, -OH o -OCH3, n = 0, s = 0 ó 1, y NI = 0-2. Los ejemplos específicos de las tienil-ureas preferidas son: N- (3-Isopropiil-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) -tiofenil) urea; N-(3-ter-Butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-metoxifenil)-oxifenil) urea; N-(3-ter-Butil-5-isoxazolil)-N'-(4-(4-acetil-fenil) oxi) piridinil) urea ; N- (3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N' - (3- (4-piridinil) -tiofenil) urea; N- (3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridipil) -metilfenil) urea; N- (3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N' - (4- ( -piridinil) -tiofenil) urea; N- (3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N' - (4- (4 -piridinil) -oxifenil) urea; N-(3-ter-Butil-5-isoxazolil)-N'-(4- ( 4 -metil-3 -piri-dinil) oxifenil) urea; N- (3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N' - (3- (2-benzo-tiazolil) oxifenil) urea; N- (3- ( 1, 1- Dimeti lpropil) -5-isoxazolil)-N'-(4-(4-metilfenil) -oxifenil) urea; N- (3- (1, 1- Dime ti lpropil) -5-isoxazolil ) -N' - (3- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- ( 3- (1, 1- Dime ti lpropil) -5~isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil) oxifenil) urea; N- (3- (1, 1- Dimetilpropil) -5-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridinil) tiofenil) urea ; N- (3- (1, 1-Dimetilpropil) -5-isoxazolil)-N'-(5-(2-(4-metoxi fenil ) -oxi) piridinil) urea; N- (3- (1-Metil-l-etilpropil) -5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) -oxifenil) urea; y N- (3- (1-Metil-l-etilpropil) - 5-isoxazolil ) -N' - (3- (4-piridinil) tiofenil) urea.
Los tiofenos preferidos incluyen: N- (5-ter-butil-3-tienil) -N' - (4- ( 4 -me oxifenil ) -oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-tienil) -N'-(4-(4-hidroxifenil)-oxifenil) urea; N-(5-ter-butil-3-tienil)-N'-(4- ( 3-metilfenil ) -oxifenil) urea; y N-(5-ter-butil-3-tienil)-N'-(4-(4-piridil)-t iofenil ) urea ; y También incluidas están las tiadiazolil- y furil-ureas de las fórmulas: en donde Ra, Rb, R1 y B son como se definen con anterioridad. Las tíadiazolil y furil-ureas tienen las estructuras de anillo aromáticas, preferidas para B idénticas a aquellas para las pirazolil, tienil e isoxazol il-ureas mostradas con anterioridad. Estas estructura de anillo pueden estar insubst ituidas o substituidas por halógeno, hasta la per-halosubs t itución , y cada sustituyente de X1 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de X ó del grupo que consiste de -CN, -N02, -OR5 y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Los sustituyentes X se seleccionan a partir del grupo que consiste de -SR5, -C02R5, C(0)R5, -C(0)NR5R5A -NR5R5, -NR5C(0)OR5A -NR5C(0)R5, alquenilo substituido de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi substituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono y alquilo substituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo substituido de 3 a 10 átomos de carbono, arilo substituido, alcarilo substituido, heteroarilo substituido, alqheteroarilo substituido de 4 a 23 átomos de carbono y -Y-Ar. Cada uno de R5, R5' y Ar son como se definen con anterioridad, n = 0-2, y los sustituyentes en X, donde X es un grupo substituido son como se definen para las pirazolil, isoxazolil y tienil-ureas. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos descritos con anterioridad y un portador fisiológicamente aceptable. Las furil-ureas y t iadiazol-ureas preferidas incluyen aquellas en donde B es de la fórmula y Q, Q , X, Y, Z, n, s y ni son como se definen con anterioridad. Las t iadiazoli 1-ureas preferidas incluyen de manera más particular aquellas en donde Q es'fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -O- o -S-, n = 0, s = 1 y ni = 0. Los ejemplos específicos de tiadiazolil-ureas preferidas son: N-(5-ter-Butil-2-(l-tia-3,4-diazolil))-N'-(3-(4-piridini 1) tiofenil) urea; N-(5-ter-Butil-2-(l-tia-3,4-diazolil))-N'-(4-(4-piridinil) oxifenil) urea; N-(5-ter-butil-2-(l-tia-3,4-diazolil))-N'-(3-(4-(2-met ilcarbamoil ) piridil) -oxifenil) urea; N-(5-ter-butil-2-(l-tia-3,4-diazolil))-N'-(4-(4-(2-met ilcarbamoil ) piridil) -oxifenil) urea; N-(5-ter-butil-2-(l-tia-3,4-diazolil))-N'-(3-cloro-4 - ( 4 - ( 2 -met ilcarbamoil ) piridil) oxifenil) urea; N-(5-ter-butil-2-(l-tia-3,4-diazolil))-N'-(2-cloro-4- (4- (2-metilcarbamoil) piridil) oxifenil) urea; N-(5-ter-butil-2-(l-tia-3,4-diazolil))-N'-(3-(4-piridil) tiofenil) urea; N-(5-ter-butil-2-(l-tia-3,4-diazolil))-N'- (2-metil-4- (4- (2-metilcarbamoil) piridil) oxifenil) urea; y N- (5- (1, 1 -dimet i lprop- 1-il) -2-(l-tia-3,4-diazolil) ) -N ' - (4- (3-carbamoilfenil) oxifenil) urea.
Las furil-ureas preferidas incluyen de manera más particular aquellas en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -O- o -S-, Z es -Cl o OCH3, s = 0 ó l, n = 0 y nl = 0-2. La presente invención también se dirige a sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I. Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas, son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenil-acét ico , y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales acidas de bases inorgánicas, tal como sales que contienen cationes alcalinos, (por ejemplo, Li+, Na+ o K+), cationes alcalino férreos (por ejemplo, Mg + 2 Ca + 2 Ba + 2 el catión de amonio, así como sales acidas de bases orgánicas, incluyendo cationes de amonio cuaternario y de amonio substituido de manera alifática o aromática, tal como aquellos que aparecen de la protonación o per-alquilación de trietilamina, , N-diet ilamina , N, -diciclohexi lamina, pirídina , N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) , 1,4-diazabiclo [2.2.2 ] octano (DABCO) , 1,5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno (DBN) 1,8-dia zabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7 -eno (DBU) . Varios compuestos de la fórmula I poseen carbones asimétricos y por lo tanto pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Los métodos de separación de las mezclas enantioméricas y diastereoméricas son bien conocidos por expertos en la técnica. La presente invención abarca cualquier forma racémica u ópticamente activa, aislada de los compuestos descritos en la fórmula I, que poseen actividad inhibitoria de Raf-cinasa.
Métodos Preparativos Generales Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por el uso de reacciones químicas conocidas y procedimientos, algunos de los cuales están comercialmente disponibles. Sin embargo, se presentan los siguientes métodos preparativos generales para ayudar a un experto en la técnica en la síntesis de los inhibidores, con ejemplos más detallados que se expresan en la sección experimental que describe los ejemplos de trabajo. Las aminas heterocíclicas se pueden sintetizar utilizando metodología conocida (Katritzky, et al., Compreh en s i ve He t erocycl i c Chem i s t ry; Permagon Press: Oxford, Reino Unido (1984) March. Adva n ce Organ i c Chemi s t ry, 3a Ed. John Wiley; Nueva York (1985) ) . Por ejemplo, los 3-substituidos-5-aminoisoxazoles (3) están disponibles por la reacción de hidroxilamina con una a-cianocetona (2) , como se muestra en el Esquema 1. La cianocetona 2, a su vez, está disponible en la reacción del ion acetamidato con un derivado de acilo apropiado, tal como un éster, un haluro ácido, o un anhídrido ácido. La reacción de una cianocetona con hidrazina ( R2 = H) o una hidrazina monosusti tuida da el 3-substituido- ó 1 , 3-disubs 111 u?do-5-aminopí razol (5) . Los pirazoles insubstituidos en N-l (R2 = H) se pueden acilar en N-l, por ejemplo usando dicarbonato de di-ter-butilo, para dar pirazol 7. De manera similar, la reacción de nitrilo 8 con un éster -tioacetato da el 5-subs t ituido-3 -amino-2-tiofencarboxilato (9, Ishizaki et al. JP 6025221) . La descarboxilación del éster 9 se puede lograr por la protección de la amina, por ejemplo como el carbamato de ter-butoxi (BOC) (10), seguido por la saponificación y tratamiento con ácido. Cuando se usa la protección con BOC, la descarboxilación se puede lograr por la desprotección dando la sal de 3-t iofenamonio substituida, 11. De manera alternativa, la sal de amonio 11 se puede generar directamente a través de la saponificación del éster 9 seguido por el tratamiento con ácido.
Esquema I Métodos Generales Seleccionados Para la Síntesis de Aminas Heterocíclisas Las anilinas substituidas se pueden generar usando métodos normales (March. Advanced Organic Chemistry, 3a Ed.; John Wiley: Nueva York (1985) ; Larock Comprehensive Organic Trans forma t ions, VCH Publishers; Nueva York (1989) ) . Como se muestra en el Esquema II, las aril-aminas se sintetizan comúnmente por reducción de los nitroarilos usando un catalizador metálico, tal como Ni, Pd, o - Pt y H2 o un agente de transferencia de hidruro, tal como formiato, ciclohexadieno , o un borohidruro (Rylander, Hydrogenation Methods ; Academic Press; Londres, Reino Unido (1985)) . Los nitroarilos también se pueden reducir directamente usando una fuente de hidruro fuerte, tal como LiAlH (Seyden-Penn. Reduct ions by the Alumino- y borohydr ides in Organic Synthesis; VCH Publishers: Nueva York (1991) ) , o usando un metal de valencia cero, tal como Fe, Sn o Ca, frecuentemente en medio ácido. Muchos métodos existen para la síntesis de los nitroarilos (March, advanced Organic Chemistry, 3a Ed.; John Wiley; Nueva York (1985) . Larock, Comprehensive Organic Trans format ions ; VCH Publishers: Nueva York (1989)) .
H2/(catalizador) (p.ej. Ni, Pd, Pt) / ArNO* GH- ] ArNH- \ M(0} A (p.ej. Fe, Sn, Ca) Esquema II Reducción de Nitroarilos a Aril-aminas Los nitroarilos se forman comúnmente por nitración aromática electrófila usando HNO3, ó una fuente alternativa de N02A Los nitroarilos se pueden elaborar adicionalmente antes de la reducción. De esta manera, los nitroarilos sustituidos con HNO^ Ar-H -»- ArN02 grupos salientes potenciales (por ejemplo, F, Cl, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de substitución en el tratamietno9 con nucleófilos, tal como tiolato (ejemplificado en el Esquema III) o fenóxido. Los nitroarilos también pueden sufrir reacciones de acoplamiento tipo Ullman (Esquema I I I ) 14 Esquema III Substitución Aromática Nucleófila, Seleccionada usando Nitroarilos Como se muestra en el Esquema IV, la formación de urea puede comprender la reacción de un isocianato de heteroarilo (17) con una arilamina (16) . El isocianato de heteroarilo se puede sintetizar a partir de una heteroaril-amina por tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis (triclorometilo ) (trifosgeno), o N , N ' -carbonildiimidazol (CDl) . El isocianato también se puede derivar a partir de un derivado de ácido carboxílico heterocíclico, tal como un éster, un haluro ácido o un anhídrido por el re-arreglo tipo Curtius. De esta manera, la reacción del derivado ácido 21 con una fuente de azida, seguido por el re-arreglo da el isocianato. El ácido carboxílico correspondiente (22) -también se puede someter a re-arreglos tipo Curtius usando la di fenilfos foril-azida (DPPA) o un reactivo similar. También se puede generar una urea a partir de la reacción de un isocianato de arilo (20) con una amina heterocíclica.
Het — H2 16 H2N-Ar 19 COCI2 j COCl2 T H2N~Ar Het-NH2 T Hßt-NCO Het. OCN-Ar 17 H H 20 21 22 23 24 S Esquema IV Métodos Seleccionados de Formación de Urea (Het = heterociclo) Los esteres carboxílicos l-amino-2-heterocí cucos (ejemplificados con tiofeno 9, Esquema V) , se pueden convertir en un anhídrido tipo isatoico (25) a través de la saponificación, seguido por tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno. La reacción del anhídrido con una aril-amina puede generar el ácido 26 que puede descarboxilarse espontáneamente, o se puede aislar. Si se aisla, la descarboxilación del ácido 26 se puede inducir en el calentamiento.
Esquema V Formación de Urea vía Anhídridos Tipo Isatoico Finalmente, las ureas se pueden manipular adicionalmente usando métodos familiares a aquellos expertos en la técnica. La invención también incluye composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador fisiológicamente aceptable. Los compuestos se pueden administrar de manera oral, tópica, parenteral, por inhalación o rocío o de manera sublingual, rectal o vaginal en formulaciones de dosis unitarias. Al término "administración por inyección" incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir aplicación tópica o aplicación transdérmica. Uno o más compuestos pueden presentarse en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, y si se desea otros ingredientes activos . Las composiciones propuestas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste de diluyentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores a fin de proporcionar preparaciones sabrosas. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y de desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico, y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin revestir o se pueden revestir por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo se puede emplear. Estos compuestos también se pueden preparar en forma sólida, de liberación rápida.
Las formulaciones para el uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva . Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes dispersantes, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropi 1-met ilcelulosa , alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida que se presente de manera natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación o un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, oxicetanol de heptadecaet ileno , o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tal como monooletao de polioxiet ilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de poliet ilen-sorbitan . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina. Los polvos dispersables y granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan al ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de dispersión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos mencionados ya anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Los compuestos también pueden estar en la forma de una formulación líquida no acuosa, por ejemplo, suspensiones aceitosas que se pueden formular al dispersar los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de cacahuate, o un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tal como aquellos expuestos con anterioridad, y los agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar preparaciones orales sabrosas. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se presenten de forma natural, por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas que se presentan de forma natural, por ejemplo, soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por j^ ejemplo, monooleato de olioxietilensorbi tan . Las emulsiones también pueden contener -agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un emoliente, ^p 10 un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Los compuestos también se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante, adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal o vaginal y por lo Efe tanto se fundirá en el recto o vagina para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. Los compuestos de la invención también se pueden administrar de manera transdérmica usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medica t ions "; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al., WO 94/04157 3 de marzo de 1994) . Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de la fórmula I en un solvente volátil, adecuado que contiene de manera opcional agentes que mejoran la penetración se pueden combinar con aditivos adicionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como materiales de matriz y bact eriocidas . Después de la esterilización, la mezcla resultante se puede formular siguiendo procedimientos conocidos en las formas de dosis. Además, en el tratamiento con agentes emulsionantes y agua, una solución o suspensión de un compuesto de la fórmula I se puede formular en una loción o ungüento. Los solventes adecuados para el procesamiento de sistemas de distribución transdérmicos se conocen por aquellos expertos en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tal como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tal como acetona, esteres de ácido carboxílico inferiores tal como acetato de etilo, éteres polares tal como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tal como hexano, clorohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano , o triclorofluoroetano . Los solventes adecuados también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados a partir de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, -esteres inferiores de ácido carboxílico, éteres polares, hidrocarburos inferiores, hidrocarburos halogenados . Los materiales que mejoran la penetración, adecuados para el sistema de distribución transdérmica se conocen por aquellos expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, alcoholes de monohidroxi o polihidroxi tal como etanol, propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos de 8 a 18 átomos de carbono, saturados o insaturados, tal como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos de 8 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados tal como ácido esteárico, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono tal como esteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo o monoglicerina de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido miristínico, ácido esteárico, o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos tal como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebaqato de diisopropilo, maleato de diisopropiio , o fumarato de diisopropilo. Los materiales que mejoran la penetración, adicionales incluyen derivados de fosfatidilo tal como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados y éteres tal como dime til-isosorbide y éter monoetílico de dietilenglicol. Las formulaciones que mejoran la penetración, adecuadas también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados a partir de alcoholes de monohidroxi o polihidroxi, alcoholes grasos de 8 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados, ácidos grasos de 8 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas, y sus derivados, y éteres. Los materiales de unión adecuados para los sistemas de distribución 'transdérmica se conocen po'r aquellos expertos en la técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloque, copolímeros de estireno-butadieno, y cauchos naturales y sintéticos. Los éteres de celulosa, polietilenos derivatizados, y silicatos también se pueden usar como componentes de matriz. Los aditivos adicionales, tal como resinas viscosas o aceites se pueden adicionar para incrementar la viscosidad de la matriz. Para todos los regímenes de uso descritos en la presente para los compuestos de la fórmula I, el régimen de dosis oral diaria será preferentemente desde 0.01 a 200 mg/Kg del peso corporal total. La dosis diaria para la administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferentemente desde 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosis rectal, diaria será preferentemente desde 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal, total. El régimen de dosis, vaginal, diario será preferentemente desde 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal, total. El régimen de dosis, tópico, diario será preferentemente desde 0.01 a 200 mg administrados entre uno a cuatro veces diariamente. La concentración transdérmica será preferentemente aquella requerida para mantener una dosis diaria desde 0.01 a 200 mg/Kg. El régimen de dosis de inhalación diaria será preferentemente desde 0.01 a 10 mg/Kg del peso corporal total. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá y no variará de factores, todos los cuales se consideran de rutina cuando se administran los productos terapéuticos. También se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente dado dependerá de una variedad de factores, incluyendo, la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el genero del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinaciones de fármacos, y la severidad de la condición que esté bajo terapia . Se apreciará adicionalmente por un experto en la técnica que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el modo de administración y el número diario de dosis de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable dados durante un número definido de días, se puede valorar por aquellos expertos en la técnica usando pruebas de tratamiento convencionales. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, y la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la severidad de la condición que esté bajo terapia. La descripción completa de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas con anterioridad y posteriormente se incorporan de este modo por referencia, incluyendo la solicitud provisional Número de Abogado BAYER 8 VI, presentado el 22 de diciembre de 1997, con número de serie 08/996,343, convertida el 22 de diciembre de 1998. Los compuestos se pueden producir a partir de compuestos conocidos (o de materiales de inicio, que a su vez, se pueden producir de compuestos conocidos), por ejemplo, a través de los métodos preparativos generales mostrados posteriormente. La actividad de un compuesto dado para inhibir la raf-cinasa se puede valorar por rutina, por ejemplo, de acuerdo a los procedimientos descritos posteriormente. Los siguientes ejemplos son para propósitos ilustrativos únicamente y no se proponen, ni se deben considerar como que -limiten la invención de ningún modo.
EJEMPLOS Todas las reacciones se realizaron en material de vidrio secado a la flama o secado al horno bajo una presión positiva de argón seco o nitrógeno seco, y se agitaron magnéticamente a menos que se indique de otra manera. Los líquidos y soluciones sensibles se transfirieron vía jeringa o cánula, y se introdujeron en recipientes de reacción bajo septos de caucho. A menos que se señale de otro modo, el término "concentración bajo presión reducida" se refiere al uso de un evaporador giratorio Buchi a aproximadamente 15 mm de Hg. Todas las temperaturas se reportan de manera incorrecta en grados Celsius (°C) . A menos que se indique de otro modo, todas las partes y porcentajes están en peso. Los reactivos de grado comercial y solventes se usaron sin purificación adicional. Se realizó la cromatografía de capa delgada (TLC) en placas de gel de sílice 60A F-254 de 250 µm, revestidas en vidrio, pre-reves t idas de WhatmanR. La visualización de las placas se efectuó por una o más de las siguientes técnicas. (a) iluminación ultra ioleta, (b) exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la placa en una solución al 10 % de ácido fosfomolíbdico en etanol seguido por calentamiento, (d) inmersión de la placa en una solución de sulfato de sodio seguido por calentamiento, y/o (e) inmersión de la placa en solución acida de etanol y 2,4-dinitrofenilhidrazina seguida por calentamiento. Se realizó la cromatografía en columna (cromatografía instantánea) usando gel de sílice EM Science" de malla 230-400. Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron usando el aparato de punto de fusión Thomas -Hoover o un aparato de punto de fusión automatizado Mettier FP66 y están sin corregir. Los espectros infrarrojos de las transformadas de Fourier se obtuvieron usando un espectrofotómetro de la serie Mattson 4020 Galaxy. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) del protón (1H) se midieron con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) con ya sea Me4Si (d 0.00) o solvente protonado residual (CHC13 d 7.26; MeOH d 3.30; DMSO d 2.49) como norma. Los espectros de RMN al carbón (13C) se midieron con un espectrómetro 'general Electric GN-Omega 300 (75 MHz) con solvente (CDC13 d 77.0; MeOD-d3; d 49.0; DMSO-d6 d 39.5) como norma. Los espectros de masa de baja resolución (MS) y los espectros de masa de alta resolución (HRMS) se obtuvieron ya sea como espectros de masas con impacto de electrones (El) o espectros de masas con bombardeo rápido de electrones (FAB) . Los espectros de masas con impacto de electrones (EIMS) se obtuvieron con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con una sonda de ionización química de desorpción Vacumetrics para la interrupción de la muestra. La fuente iónica se mantuvo a 250°C. La ionización de impacto de electrones se realizó con una energía de electrones de 70 eV y una corriente de trampa de 300 µA . Los espectros de masa de ion secundario de cesio líquido (FAB-MS), una versión actualizada del bombardeo rápido de átomos se obtuvo usando un espectrómetro Kratos Concept l-H. Los espectros de masas y ionización química (CI-MS) se obtuvieron usando una máquina Hewlett Packard MS (5989a) con metano como el gas reactivo (1 x 10~4 torr a 2.5 x 10~4 torr) . La sonda de ionización química por desorpción de inserción directa (DCl) (Vaccumetrics , Inc.) se sumió gradualmente de 0-1.5 amperios en 10 segundos y se mantuvo a 10 amperios hasta que desaparecieron todas las trazas de la muestra (aproximadamente 1-2 minutos) . Los espectros se exploraron de 50-800 amu a 2 segundos por exploración. Se' obtuvieron los espectros de masa por HPLC- electro rociado (HPLC ES-MS) usando un Hewlett-Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector variable de longitud de onda, una columna C-18 y un espectrómetro de masas de trampa iónica LCQ Finnigan con ionización por electro _ rociado. Los espectros se exploraron de 120-800 amu usando un tiempo iónico variable de acuerdo al número de iones en la fuente. Se obtuvieron los espectros de masas selectivos a los iónicos por cromatografía de' gases (GC-MS) con un croraatógrafo de gas Hewlett-Packard 5890 equipado con una columna de met il-silicona HP-1 (revestimiento de 0.33 mM; 25 m x 0.2 mm) y un detector selectivo de masas Hewlett Packard 5971 (energía de ionización 70 eV) . Los análisis elementales se llevaron a cabo por Robertson Microlit Labs, Madison NJ. Todas las ureas exhibieron espectros de RMN, LRMS y cualquier análisis elemental con constante de HRMS con estructuras asignadas.
Lista de Abreviaciones y Acrónimos : AcOH ácido acético anh. anhidro BOC ter-butoxicarbonilo conc. concentrado desc. descomposición DMPU 1., 3-dimet il-3, 4,5,6-tetrahidro-2(lH; pirimidinona DMF N-N-dimet ilformamida DMSO Dimetiisulfóxido DPPA Difenilfosforil-azida EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol (100 %) Et20 Éter dietílico Et3N Trietilamina -CPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico MeOH metanol Éter pet. éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60°C) THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético Tf trifluorometanosulfonilo A. Métodos Generales para la Síntesis de Aminas Heterocíclicas A2. Síntesis General de 5-amino-3-alquilisoxazoles Paso 1. 3-OXO-4 -metilpentanni trilo : Una suspensión espesa de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral; 10.3 g, 258 mmol) en benceno (52 mL) se calentó a 80°C durante 15 minutos, luego se adicionó gota a gota vía un embudo de separación, una solución de acetonitrilo (13.5 mL, 258 mmol) en benceno (52 mL) , seguido por una solución de isobutirato de etilo (15 g, 129 mmol) en benceno (52 L ) . La mezcla de reacción se calentó durante la noche, luego se enfrió con un baño de agua con hielo y se enfrió rápidamente por la adición de 2-propanol (50 mL) seguido por agua (50 L ) , vía embudo de adición. La capa orgánica se separó y se endureció aparte. Se adicionó EtOAc (100 mL ) a la capa acuosa y la mezcla de reacción se acidificó a aproximadamente pH 1 (HCl concentrado) con agitación. La capa acuosa resultante se -extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron con la capa orgánica original, se secaron (MgS0 ) y se concentraron in vacuo para dar la a-cianocetona como un aceite amarillo que se usó en el próximo paso sin purificación adicional.
Paso 2. 5-amino-3-isopropilisoxazol : Se adicionó lentamente clorhidrato de hidroxilamina (10.3 g, 148 mmol) a una solución enfriada con hielo de NaOH (25.9 g, 645 mmol) en agua (73 mL) y la solución resultante se vertió en una solución de 3 -oxo-4 -met ilpentani t r ilo crudo con agitación. La solución amarilla resultante se calentó a 50°C durante 2.5 horas para producir un aceite amarillo menos denso. La mezcla de reacción caliente se extrajo inmediatamente con CHC13 (3 x 100 mL ) sin agitación. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El sólido amarillo aceitoso resultante se filtró a través de una almohadilla de sílice (10 % de acetona/90 % de CH2C1-) para dar el isoxazol deseado como un sólido amarillo (11.3 g, 70 % ) : p.f. 63-65 °C; TLC Rf (5 % de acetona/ 95 % CH:C12) 0.19 ; RMN XH (DMSO-d6) d 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.72 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.44 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 127 ((M+H)+; 67 %) .
A3. Método General para la Preparación de 5-amino-1 -a1qui1 - 3 -a1quilpirazoles -amino-3 -ter-butil- 1- (2-cianoetil) pirazol : Una solución de 4 , -dime t il-3-oxopent ani trilo (5.6 g, 44.3 mmol) y 2-cianoetil-hidrazina (4.61 g, 48.9 mmol) en EtOH (100 mL ) se calentó a la temperatura de reflujo durante la noche después de lo cual el análisis por TLC mostró reacción incompleta. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (gradiente de 40 % de EtOAc/60 % de hexano a 70 % de EtOAc/30 % de hexano) y el material resultante se trituró ( Et20/hexano ) para dar el producto deseado (2.5 g, 30 %) : TLC (30 % EtOAc/70 %/hexano) Rf 0.31: RMN ? H (DMSO-d6) d 1.13 (s, 9H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.12 (br s, 2H) , 5.13 (s, 1H) .
A4. Síntesis de 3-amino-5-alquiltiofenos A4A. Síntesis de 3-amino-5-alquiltiofenos por descarboxilación térmica y ácidos tiofe carboxílieos Paso 1. 7-ter-but il-2H-t ieno [ 3 , 2-d] oxazina-2 , 4 ( 1H) -diona : Una mezcla de 3-amino-5-ter-butiltiofencarboxilato de metilo (7.5 g, 35.2 mmol) y KOH (5.92 g) en MeOH (24 mL) y agua (24 mL ) se agitó a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (600 mL) . Se adicionó gota a gota fosgeno (20 % en tolueno, 70 mL ) durante un periodo de 2 horas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el precipitado resultante se trituró (acetona) para dar el anhídrido deseado (5.78 g, 73 %) . RMN 1H (CDC13) d 1.38 (s, 9H), 2.48 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 226 ( (M + H) + 100 %) .
Paso 2. N- ( t-ter-but il-2-carboxi-3-t ienil ) -N' - ( 4 - ( 4 -piridini Ime t i 1 ) fenil ) -urea : Una solución de 7-ter-butil-2H-tieno [3, 2-d] oxazina-2, 4 (1H) -diona (0.176 g, 0.78 mmol) y 4 - ( 4 -piridinilmet il ) anilina (0.144 g, 0.78 mmol) en THF (5 mL ) se calentó a la temperatura de reflujo durante 25 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido resultante se trituró con Et20 para dar la urea deseada (0.25 g, 78 %) : p.f. 187-189°C; TLC (50 % EtOAc/50 % de éter pet.) Rf 0.04; RMN XH (DMSO-d6) d 1.34 (s, 9H), 3.90 (s, 2H), 7.15 (d, J •= 7 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 3 Hz, 2H) 9.55 (s, 1H) , 9.85 (s, 1H) , 12.50 (br s, 1H), FAB-MS m/z (abundancia relativa) 410 ((M+H)+; 20 %) .
Paso 3. N- (5-ter-butil-3-tienil) -N' - (4- (4-piridinilmetil ) fenil ) urea : Un frasco que contiene N- (5- ter-buti 1-2 -carboxi- 3- tienil) -N' - (4- (4-piridinilmetil ) fenil ) -urea (0.068 g, 0.15 mmol) se calentó a 199°C en un baño de aceite. Después de que cesó la emisión de gas, el material se enfrió y se purificó por HPLC preparativa (columna C-18; gradiente de 20 % de CH3CN/79.9 % de H2O/0.1 % de TFA a 99.9 % de H2O/0.1 % de TFA) para dar el producto deseado (0.024 g, 43 %); TLC (50 % de EtOAc/50 de éter pet.) Rf 0.18; RMN 1H (DMSO-d6) d 1.33 (s, 9H), 4.12 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.95 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7 Hz, 2H) , 8.75 (s, 1H); EI-MS m/z 365 (M+) .
A4b . Síntesis de 3 -amino-5 -alquil io enos a partir de esteres de 3-amino-5-alquil-2-tio eno-carboxilato .
Cloruro de 5-ter-but il-3 -tiofenamonio : A una solución del 3 -amino- 5-ter-butil-2-t iofeno-carboxilato de metilo (5.07 g, 23.8 mmol, 1.0 equi alentes) en EtOH (150 mL) se adicionó NaOH (2.0 g, 50 mmol, 2.1 equivalentes) . La solución resultante se calentó a la temperatura ambiente durante 2.25 horas. Una solución concentrada de HCl (aproximadamente 10 mL ) se adicionó gota a gota con agitación y la emisión de gas se observó. La agitación se continuó duran 1 horas, luego la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo blanco se dispersó en EtOAc (150 mL) y se adicionó una solución saturada de NaHC03 (150 mL ) para disolver. La capa orgánica se lavó con agua (150 mL) y una solución saturada de NaCl (150 mL ) , se secó (Na2S04), se concentró bajo presión reducida para dar la sal de amonio deseada como un aceite amarillo (3.69 g, 100 % ) . Este material se usó directamente en la formación de urea sin purificación adicional.
A4c. Síntesis de 3-amino-5-alquiltio enos a partir de esteres de 3-amino-5-alquil-2- tiofencarboxilato de N-BOC Paso 1. 3- ( ter-but oxicarbonilamino ) -5-ter-but il-2-t iofencarboxilato de metilo: A una solución de 3-amino-5- ter-but il-2 -tiofencarboxilato de metilo (150 g, 0.70 mol) en piridina (2.8 L) a 5°C se adicionó bicarbonato de di-ter-butilo (171.08 g, 0.78 mol, 1.1 equivalente) y N,N-dimetilaminopiridina (86 g, 0.70 mol, 1.00 equivalente) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. La solución oscura resultante se concentró bajo -presión reducida (aproximadamente 0.4 mm de Hg) a aproximadamente 20°C. Los sólidos rojos resultantes se disolvieron en CH2ci2 (3L) y se lavaron secuencialmente con una solución 1 M de H3P04 (2 x 750 mL), una solución saturada de NaHC03 (800 mL) y una solución saturada de NaCl (2 x 800 mL) , se secó (Na2S0 ) y se concentró bajo presión reducida. Los sólidos naranja resultantes se disolvieron en EtOH puro (2 L) al calentar a 49°C, luego se trataron con agua (500 mL) para dar el producto deseado como un sólido completamente blanco (163 g, 74 %) : RMN 1H (CDC13) d 1.38 (s, 9H) , 1.51 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 7.68 (s, 1H), 9.35 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 314 ((M+H)+, 45 %) .
Paso 2 Ácido 3- ( ter-butoxicarbonilamino ) -5- ter-but il-2- tiofencarboxí lico : A una solución de 3- ( ter-butoxi carboni lamino ) -5-ter-butil-2-t iofencaboxila to de metilo (90.0 g, 0.287 mol) en THF (630 mL) y MeOH (630 L ) se adicionó a una solución de NaOH (42.5 g, 1.06 mL ) en agua (630 L ) . La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 2 horas, se concentró a aproximadamente 700 mL bajo presión reducida, se enfrió a 0°C. El pH se ajustó a aproximadamente 7 con una solución de HCl de 1.0 N (aproximadamente 1 L) mientras que se mantiene la temperatura interna a aproximadamente 0°C. La mezcla resultante se trató con EtOAc (4 L) . El pH se ajustó aproximadamente 2 con una solución de HCl a 1.0 N (500 mL) . La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaCl (4 x 1.5 L), se secó (Na2S04) se concentró a aproximadamente 200 L bajo presión reducida. El residuo se trató con hexano (1 L) para dar un rosa ligero (41.6 g) . La re-sumisión del licor madre al protocolo de concentración-precipitación dio el producto adicional (38.4 g, 93 % de rendimiento total) : RMN ? (CDC13) d 1.94 (s, 9H 1.54 (s 9H' 7.73 (s 1H) , 9.19 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 300 ((M+H)+; 50 %) .
Paso 3. Cloruro de 5-ter-but il-3-t'iofenamonio : Una solución de ácido 3- (ter-butoxicarboni lamino ) - 5 -ter-but il-2-t iofencarboxí lico (3.0 g, 0.010 mol) en dioxano (20 ml) se trató con solución de HCl (4.0 M en dioxano, 12.5 mL, 0.050 mol, 5.0 equivalente), y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 2 horas. La solución nubosa resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente formándose algún precipitado. La suspensión espesa se diluyó con EtOAc (50 mL) y se enfrió a -20°C. Los sólidos resultantes se recolectaron y se secaron durante la noche bajo presión reducida para dar la sal deseada como un sólido completamente blanco (1.72 g, 90 %) : RMN XH (DMSO-d6) d 1.31 (s, 9H), 6.84 (d, J = 1.48 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 10.27 (br, s, 3H) .
A5. Método General para la Síntesis de Pirazoles Protegidos con BOC -amino-3-ter-butil-N' - (ter-butoxicarbonil ) pira zol : A una solución de 5 -amino-3-ter-butilpirazol (3.93 g, 28.2 mmol) en CH2C12 (140 mL) se adicionó bicarbonato de di-ter-butilo (6.22 g, 28.5 mmol) en una porción. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas, luego se diluyó con EtOAc (500 L ) . La capa orgánica sé lavó con agua (2 x 300 L ) , se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró (100 mL de hexano para dar el carbamato deseado (6.25 g, 92 %) : p.f. 63-63°C, TLC Rf (5 % de acetona/95 % CH2C12) ; RMN XH (DMSO-de) d 1.15 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 5.22 (s, 1H) , 6.11 (s, 2H), FAB-MS m/z ((M+H)+) .
A6. Método General para la Síntesis de los 2-aminotiadiazoles 2-amino-5- (1- (l-etil)propil) tiadiazina: A ácido sulfúrico concentrado (9.1 mL) se adicionó lentamente ácido 2-etilbut í rico (10.0 g, 86 mmol, 1.2 equivalente) . A esta mezcla se adicionó lentamente t iosemicarbazida (6.56 g, 72 mmol, 1 equivalente) . La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 7 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con solución concentrada de NH OH hasta ser básica. Los sólidos resultantes se filtraron para dar el producto 2-amino- ( 5- ( 1 -etil ) propi 1 ) tiadiazina , que se aisló vía filtración por vacío como un sólido beige (6.3 g, 51 %) : p.f. 155-158°C, TLC (5 % MeOH/95 % de CHC13) Rf 0.14; RMN XH (DMSO-d6) d 0.80 (t, J = 7.35 Hz, 6H), 1.42-1.60 (m, 2H) , 1.59-1.71 (m, 2H), 2.65-2.74 (m, 1H), 7.00 (br s, 2H) ; HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H)+) .
A7. Método General para la Síntesis de los 2-aminooxadiazoles Paso 1. Hidrazida isobutírica: Una solución de isobutirato de metilo (10.0 g) e hidrazina (2.76 g) en MeOH (500 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante la noche luego se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para dar hidrazida isobutírica como un aceite amarillo (1.0 g, 10 %), que se usó en el próximo paso sin purificación adicional .
Paso 2. 2-amino- 5-isopropil-oxadiazol : A una mezcla de hidrazida isobutírica (0.093 g), KHC03 (0.102 g), y agua (1 mL ) en dioxano (1 mL) a temperatura ambiente se adicionó bromuro de cianógeno (0.10 g) . La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 5 horas, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, luego se trató con CH2CI; (5 L) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar 2-amino-5-isopropil-oxadiazol como un sólido blanco: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)+) .
A8. Método General para la Síntesis de 2-ami ooxazoles Paso 1. 3 , 3 -dimet il- 1-hidroxi -2 -butanona : Una muestra pura de l-bromo-3 , 3-dimet il-2-butanona (33.3 g) a 0°C se trató con solución ÍN de NaOH, y luego se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (5 x 100 L) . Los productos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida para dar la 3 ; 3-dimet il- l-hidroxi-2-butanona (19 g, 100 %), que se usó en el próximo paso sin purificación adicional Paso 2. 2 -amino-4 -isopropil- 1 , 3-oxazol : A una solución de 3 , 3-dimet il-l-hidroxi-2-butatona (4.0 g) y cianimida (50 % p/p, 2.86 g) en THF (10 mL) se adicionó una solución de NaOAc 1 N (8 mL ) , seguido por óxido de tetra-n-butilamonio (0.4 M, 3.6 mL), luego una solución de NaOH 1 N (1.45 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La capa orgánica resultante se separó, se lavó con agua (3 x 25 mL ) , y la capa acuosa se extrajo con Et20 (3 x 25 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se trataron con una solución de NaOH ÍN hasta que se hizo básica, luego se extrajo con CH2C12 (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida para dar 2-amino-4-isopropil-l, 3-oxazol (1.94 g, 41 %) : HPLC ES-MS m/z 141 ( (M+H) +) .
A9. Método para la Síntesis de 5-aminotetrazoles Substituidos A una solución de 5-aminotet ra zol (5 g), NaOH (2.04 g) y agua (25 mL ) en EtOH (115 mL) a la temperatura de reflujo se adicionó 2 -bromopropano (5.9 g) . La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 días, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. La mezcla acuosa resultante se lavó con CH2C12 (3 x 25 mL ) , se concentró bajo presión reducida con la ayuda de un liof ilizador para dar una mezcla de 1- y 2-isopropil-5-aminotet razol (50 %), que se usó sin purificación adicional: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)A .
B. Métodos Generales para la Síntesis de Anilinas Substituidas Bl . Método General para la Formación de Anilina Substituida vía la Hidrogenación de un Nitroareno 4 - ( 4 -piridinilmet il ) anilina : A una solución de 4 - ( 4 -ni t robencil ) piridina (7.0 g, 32.68 mmol) 'en EtOH (200 mL) se adicionó Pd/C al 10 % (0.7 g) y la suspensión espesa resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (50 psi) usando un agitador Parr. Después de 1 hora, la TLC y RMN XH de una alícuota indicaron reacción completa. La mezcla se filtró a través de una almohadilla corta de CelitaR. El filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido blanco (5.4 g, 90 %) : RMN XH (DMSO-d6) d 3.74 (s, 2H) , 4.91 (br s, 2H), 6.48 '(d, J = 8.46 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 7.16 (d, J=5.88 Hz, 2H) , 8.40 (d, J = 5.88 Hz, 2H),; EI-MS m/z 184 (M+) . Este material se usó en las reacciones de formación de urea sin purificación adicional.
B2. Método General para la Formación de Anilina Substituida Vía la Disolución de la Reducción del Metal de un Nitroareno 4 -( 2-piridinil tio ) anilina : A una solución de 4 - ( 2-pi rídinilt io ) - 1-nitrobenceno (Menai ST 3355A; 0.220 g, 0.95 mmol) y H20 (0.5 mL) en AcOH (5 mL) se adicionó polvo de hierro (0.317 g, 5.68 mmol) y la suspensión espesa resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 mL ) y H20 (50 mL ) , se hizo básica a pH 10 al adicionar K2C03 sólido en porciones (precaución: espumación) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se concentró in vacuo. El sólido residual se purificó por MPLC (30 % de EtOAc/70 % de hexano) para dar el producto deseado como un aceite espeso (0.135 g, 70 %) : TLC (30 % de EtOAc/70 % de hexano) Rf 0.20.
B3a. Método General para la Formación de Anilina Substituida Vía la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguida por Redusción Paso 1. l-metoxi-4 -( 4 -ni t rofenoxi ) benceno : A una suspensión de NaH (95 % , 1.50 g, 59 mmol) en DMF (100 mL) a temperatura ambiente se adicionó gota a gota a una solución de 4-metoxi fenol (7.39 g, 59 mmol) en DMF (50 mL ) . La reacción se agitó 1 hora luego se disolvió gota a gota una solución de 1- f luoro- -ni t robenceno (7.0 g, 49 mmol) en DMF (50 mL ) para formar una solución verde oscura. La reacción se calentó a 95°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con H20, se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (200 mL ) y H20 (200 mL) . La capa orgánica se lavó secuencialmente con H20 (2 x 200 mL), una solución saturada de NaHC03 (200 mL), y una solución saturada de NaCl (200 mL), se secó (NaA04) y se concentró in vacuo. El residuo se trituró ( Et20/hexano ) para dar 1-metoxi-4- ( 4-nitrofenoxi ) benceno (12.2 g, 100 %) : RMN 1H (CDC13) d 3.83 (s, 3H) , 6.93-7.04 (m, 6H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H) ; EI-MS m/z 245 (M+) .
Paso 2. 4 -( -me toxi fenoxi ) anilina : A una solución de 1 -met oxi- 4 -( -ni t rofenoxi ) benceno (12.0 g, 49 mmol) en EtOAc (250 mL ) se adicionó Pt al 5%/C (1.5 g) y la suspensión espesa resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (50 psi) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CelitaR con la ayuda de EtOAc y se concentró in vacuo para dar un aceite que se solidificó lentamente (10.6 g, 100 %) : RMN XH (CDCI3) d 3.54 (br, s 2H), 3.78 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.79-6.92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M+) .
B3b . Método General para la Formación de Anilina Substituida vía la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguido por Reducción Paso 1. 3- ( t rif luoromet il-4- ( 4 -piridinil tio ) ni trobenceno . Una solución 4-mercaptopiridina (2.8 g, 24 mmoles), 2-fluoro-5-nitrobenzot rif luoruro (5 g, 23.5 mmol), y carbonato de potasio (6.1 g, 44.3 mmoles) en DMF anhidra (80 mL) se agitó a temperatura ambiente y bajo argón durante la noche. La TLC mostró reacción completa. La mezcla se diluyó con Et20 (100 mL) y agua (100 mL) y la capa acuosa se extrajo nuevamente con Et20 (2 x 100 mL ) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 mL ) , se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con Et20 para dar el producto deseado como un sólido canela (3.8 g, 54 %) : TLC (30 % de EtOAc/70 % de hexano) Rf 0.06; RMN H (DMS0-d6) d 7.33 (dd, J = 1.2, 4.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 8.54-8.56 (m, 3H) .
Paso 2. 3- (trif luorometil) -4- (4-piridinil t io ) anilina: Una suspensión espesa de 3-trifluorometil-4- (4 -piridinil tio) nitrobenceno (3.8 g, 12.7 mmol) polvo de hierro (4.0 g, 71.6 mmol), ácido acético (100 mL ) , y agua (1 mL ) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con Et20 (100 mL ) y agua (100 mL ) . La fase acuosa se ajustó a pH 4 con una solución de NaOH 4N. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 mL), se secaron (MgS0 ), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (gradiente desde 50 % de EtOAc/50 % de hexano a 60 % de EtOAc/40 % de hexano) para dar el producto deseado (3.3 g) : TLC (50 % de EtOAc/50 % de hexano) Rf 0.10; RMN H (DMS0-d6) d 6.21 (s, 2H), 6.84-6.87 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H) .
B3c. Método General para la Formación de Anilina Substituida vía la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática, Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 4- (2- (4-fenil) tiazolil) tio-1-nit robenceno : Una solución de 2-mercapto- -feniltiazol (4.0 g, 20.7 mmoles) en DMF (40 mL ) se trató con 1 - fluoro-4 -nit robenceno (2.3 mL, 21.7 mmoles) seguido por K2C03 (3.18 g, 23 mmol), y la mezcla se calentó a aproximadamente 65°C durante la noche. La mezcla de reacción luego se diluyó con EtOAc (100 mL), se lavó secuencialmente con agua (100 mL) y una solución saturada de NaCl (100 mL), se secó (MgS0 ), y se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con una solución de Et20/hexano para dar el producto deseado (6.1 g) : TLC (25 % de EtOAc/75 % de hexano) Rf 0.49; RMN X (CDC13) d 7.35-7.47 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 3H) , 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H) .
Paso 2. 4- (2- ( 4-fenil ) tiazolil ) tioanilina : El 4 - ( 2 - ( 4 - fenil ) t ia zolil ) t io- 1-nitro-benceno se redujo de una manera análoga a aquella usada en la preparación de 3- (trif luorometil ) -4- ( 4-piridiniltio) anilina : TLC (25 % de EtOAc/75 % de hexano) Rf 0.18, RMN XH (CDCI3) d 3.89 (br s, 2H), 6.72-6.77 (m, 2H), 7.26-7.53 (m, 6H), 7.85-7.89 (m, 2H) .
B3d. Método General para la Formación de Anilina Substituida vía la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática, Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 4- ( 6-Metil-3-piridiniltoxi) -1-nit robenceno : A una solución de 5-hidroxi-2-metílpiridina (5.0 g, 45.8 mmol) y l-fluoro-4-nitrobenceno (6.5 g, 45.8 mmol) en DMF anhidra (50 mL) se adicionó K2C03 (13.0 g, 91.6 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 L) . Los productos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 mL) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 mL), se secaron (Na2S04), y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado (8.7 g, 83 %) . Este material se llevó al próximo paso sin purificación adicional .
Paso 4- (6-metil-3-piridiniloxi) anilina Una solución de 4 - ( 6-metil-3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno (4.0 g, 17.3 mmol) en EtOAc (150 mL) se adicionó a Pd al 10 %/C (0.500 g, 0.47 mmol) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (globo) y se dejó agitar durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de CelitaR y se concentró in vacuo para dar el producto deseado como un sólido canela (3.2 g, 92 %) : EI-MS m/z 200 (M+) .
B3e . Método General para la Formación de Anilina Substituida vía la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 4- ( 3 , 4 -dimetoxifenoxi ) -1-nitrobenceno : A una solución de 3 , 4 -dimetoxifenol (1.0 g, 6.4 mmol) y 1-f luoro-4 -ni robenceno (700 µL, 6 . 4 mmol), en DMF anhidra 20 L ) se adicionó K2C03 (1.8 g, 12.9 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla luego se vertió en agua (100 mL ) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL ) . Los productos orgánicos combinados se Aavaron secuencíalmente con agua (3 x 10 mL ) y una solución saturada de NaCl (2 x 50 mL ) , se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado (0.8 g, 54 %) . El producto crudo se llevó al próximo paso sin purificación adicional .
Paso 2. -( 3 , -dime toxifenoxi ) anilina : Una solución de 4 - ( 3 , -dimetoxifenoxi ) -1-ni trobenceno (0.8 g, 3.2 mmol) en EtOAc (50 L) se adicionó a Pd al 10 %/C (0.100 g) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (globo) y se dejó agitar durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de CelitaR y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.6 g, 75 %) : EI-MS m/z 245 (M+) .
B3f . Método General para la Formación de Anilina Substituida vía la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 3- ( 3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno : A una solución de 3 -hidroxipiridina (2.8 g, 29.0 mmol) l-bromo-3-ni trobenceno (5.9 g, 29.0 mmol) y bromuro de cobre (I) (5.0 g, 34.8 mmol) en DMF anhidra (50 L ) se adicionó K2C03 (8.0 g, 58.1 mmol) en una porción. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla luego se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL ) . Los productos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 mL ) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 mL ) , se secaron (Na2S0 ) y se concentraron in vacuo. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea (30 % de EtOAc/70 % de hexano) para dar el producto deseado (2.0 g, 32 %) . Este material se usó en el próximo paso sin purificación adicional .
Paso 2. 3- ( 3-piridiniloxi ) anilina : Una solución de 3- ( 3-piridiniloxi )- 1-ni trobenceno (2.0 g, 9.2 mmol) en EtOAc (100 mL) se adicionó a Pd al 10 %/C (0.200 g) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (globo) y se dejó agitar durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de CelitaR y se concentro in vacuo para dar el producto deseado como un aceite rojo (1.6 g, 94 %) : EI-MS m/z 186 (M+) .
B3g. Método General para la Formación de Anilina Substituida vía la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática, Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 3- ( 5-metil-3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno : A una solución de 3-hidroxi-5-met ilpir idina (5.0 g, 45.8 mmol), l-bromo-3-nitrobenceno (12.0 g, 59.6 mmo) y yoduro de cobre(I) (10.0 g, 73.3 mmol) en DMF anhidra (50 mL) se adicionó K2C03 (13.0 g, 91.6 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla luego se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL ) . Los productos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 mL ) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 mL ) , se secaron (Na2S0 ) y se concentraron in vacuo. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea (30 % de EtOAc/70 % de hexano) para dar el producto deseado (1.2 g, 13 %) .
Paso 2. 3- ( 5-metil-3-piridiniloxi ) -1-ni trobenceno : Una solución de 3- ( 5-met il-3-pipdini loxi )- 1-ni trobenceno (1.2 g, 5.2 mmol) en EtOAc (50 mL) se adicionó a Pd al 10 %/C (O.100 g) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (globo) y se dejó agitar durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de CelitaR y se concentró in vacuo para dar el producto deseado como un aceite rojo (0.9 g, 86 %) : CI-MS m,/z 201 ((M+H)+) .
B3h . Método General para la Formación de Anilina Substituida vía la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 5-nit ro-2- ( 4 -met ilfenoxi ) pi r idina : A una solución de 2-cloro-5-ni t ropiridina (6.34 g, 40 mmol) en DMF (200 mL ) se adicionaron 4-metilfenol (5.4 g, 50 mmol, 1.25 equivalente) y K2C03 (8.28 g, 60 mmol, 1.5 equivalente) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató con agua (600 mL) para generar un precipitado. Esta mezcla se agitó durante 1 hora, y los sólidos se separaron y se lavaron secuencialmente con una solución de NaOH ÍN (25 mL ) , agua (25 mL ) y éter de petróleo (25 mL ) para dar el producto deseado (7.05 g, 76 %) : p.f. 80-82°C, TLC (30 % de EtOAc/70 % de éter de petróleo) Rf 0.79; RMN 1H (DMSO-d6) d 2.31 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.19 (d, J=9.20 Hz, 1H), 7.-24 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 8.58 (dd, J = 2.94 8.82 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.95 Hz, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 231((M+H)+, 100 %) Paso 2. Diclorhidrato de 5-amino-2- ( 4 -met i lfenoxi ) pir idina . Una solución de 5-nitro-2- ( 4-met ilfenoxi ) piridina (6.94 g, 30 mmol, 1 equivalente), y EtOH (10 mL) en EtOAc (190 mL ) se purgó con argón, luego se trató con Pd al 10 %/C (0.60 g) . La mezcla de reacción luego se colocó bajo la atmósfera de H2 y se agitó' vigorosamente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita Se adicionó gota a gota una solución de HCl en Et20 que se adicionó al filtrado. El precipitado resultante se separó y se lavó con EtOAc para dar el producto deseado (7.56 g, 92 %) : p.f. 208-210°C (desc); TLC (50 % de EtOAc/50 % de éter de petróleo) Rf 0.42; RMN 1H (DMSO-d6) d 2.25 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.45 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.09 Hz, 2H) , 8.46 (dd, J = 2.57, 8.46 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.57 Hz, 1H); EI-MS m/z (abundancia relativa) (M+, 100 %) .
B3i . Método General para la Formación de Anilina Substituida vía la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 4- (3-tieniltio-l-nitrobenceno A una solución de 4 -ni t rot iofenol (80 % puro; 1.2 g, 6.1 mmol), 3-bromot iofeno (1.0 g, 6.1 mmol) y óxido de cobre (II) (0.5 g, 3.7 mmol) en DMF anhidra (20 L) se adicionó KOH (0.3 g, 6.1 mmol) y la' mezcla resultante se calentó a 130°C con agitación durante 42 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se vertió en una mezcla de hielo y una solución de HCl 6N (200 L ) y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una solución de NaOH 1M (2 x 100 mL) y la solución saturada de NaCl (2 x 100 L) , se secaron (MgS0 ) y se concentraron in vacuo. El aceite residual se purificó por MPLC (gel de sílice, gradiente desde 10 % de EtOAc/90 % de hexano al 5 % de EtOAc/95 % de hexano) para dar el producto deseado (0.5 g, 34 %) . GC-MS m/z 237 (MA .
Paso 2. 4- ( 3-Tieniltio) anilina : Se redujo el 4- ( 3-Tieni ltio ) -1-ni trobenceno a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método Bl.
B3 . Método General para la Formación de Anilina Substituida vía la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. -( 5-piriminini loxi ) anilina : Se disolvió 4-aminofenol (1.0 g, 9.2 mmol) en DMF (20 mL ) luego 5-bromopir idimidina (1.46 g, 9.2 mmol) y K2C03 (1.9 g, 13.7 mmol) se adicionaron. La mezcla se calentó a 100°C durante 18 horas y a 130°C durante 48 horas, tiempo en el cual el análisis por GC-MS se indicó que permanecía algo de material de inicio. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL) . La solución resultante se extrajo con EtOAc (100 mL ) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (2 x 10 mL ) , se secó (MgS04) y se concentraron in vacuo. Los sólidos residuales se purificaron por MPLC (50 % de EtOAc/50 % de hexano para dar la amina deseada (0.650 g, 38 %) .
B3k. Método General para la Formación de Anilina Substituida vía la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 5 -bromo-2-metoxipiridina : Una mezcla de 2 , 5-dibromopiridina (5.5 g, 23.2 mmol) y NaOMe (3.76 g, 69.6 mmol) en MeOH (60 mL) se calentó a 70°C en un recipiente de reacción sellado durante 42 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite volátil amarillo pálido (4.1 g, 95 % de rendimiento) : TLC (10 % de EtOAc/90 % de hexano ) Rf 0.57.
HO *f -OMe :N Paso 2. 5-hidroxi-2 -metoxipiridina': A una solución agitada de 5-bromo-2 -metoxipiridina (8.9 g, 47.9 mmol) en THF 175 mL) a -78°C se adicionó una solución de n-butillitio (2.5 M en hexano; 28.7 mL, 71.8 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se dejó agitar a -78°C durante 45 minutos. Se adicionó borato de trimetilo (7.06 mL , 62.2 mmol) vía jeringa y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción naranja brilloso se calentó a 0 ° C y se trató con una mezcla de una solución de NaOH de 3 N (25 mL, 71.77 mmol) y una solución de peróxido de hidrógeno (30 %, aproximadamente 50 mL ) . La mezcla de reacción resultante amarilla y ligeramente turbia se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se calentó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La capa acuosa se neutralizó con una solución de HCl 1 N luego se extrajo con Et20 (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo viscoso (3.5 g, 60 %) Paso 3. 4 -( 5- ( 2 -me toxi ) piridil ) oxi- 1-ni trobenceno : A una solución agitada de NaH (97 %, 1.0 g, 42 mmol) en DMF anhidra (100 mL) se adicionó una solución de 5 -hidroxi-2-metoxipiridina (3.5 g, 28 mmol) en DMF (100 mL) . La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionó 4 - fluoroni trobenceno (3 mL, 28 mmol) vía jeringa. La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante la noche, luego se trató con agua (25 mL ) y se extrajo con Et2? (2 x 75 mL ) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El aceite café residual se cristalizó EtOAc/hexano) para dar cristales amarillos (5.23 g, 75 %) .
Paso 4. 4- ( 5- (2-metoxi ) piridil) oxianilina : El 4 -( 5- ( 2 -metoxi ) piridil ) oxi- 1 -nitrobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método B3d, Paso 2.
B4a. Método General para la Síntesis de Anilina Substituida Vía la Substitución Aromática Nucleófila, Usando una Halopiridina 3- ( -pir idini lt io ) anilina : A una solución de 3-aminotiofenol (3.8 mL, 34 mmoles) en DMF anhidra (90 mL) se adicionó clorhidrato de 4-cloropiridina (5.4 g, 35.6 mmoles) seguido por K2C03 (16.7 g, 121 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, luego se diluyó con EtOAc (100 mL ) y agua (100 mL ) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 mL ) ) , se secaron (MgS04), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (gradiente de 50 % de EtOAc/50 % de hexano a 70 % de EtOAc/30 % de hexano) y el material resultante se trituró con una solución de Et20/hexano para dar el producto deseado (4.6 g, 66 %) : TLC (100 % de acetato de etilo) Rf 0.29, RMN 1H (DMSO-d6) d 5.41 (s, 2H), 6.64-6.74 (m, 3H) , 7.01 (d, J = 4.8, 2H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = .8, 2H) .
B4b. Método General para Síntesis de Anilina Substituida Vía Substitución Aromática Nucleófila, Usando una Halopiridina -( 2-met il-4-piridini loxi ) anilina : A una solución de 4-aminofenol (3.6 g, 32.8 mmol) y 4-cloropicolina (5.0, 39.3 mmol) en DMPU anhidro (50 mL) se adicionó ter-butóxido de potasio (7.4 g, 65.6 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 100°C con agitación durante 18 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua (200 mL ) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL ) . Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 L) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 mL) , se secaron (Na2S04) , y se concentraron in vacuo. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea (50 % de EtOAc/50 % de hexano) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (0.7 g, 9 %) : CI-MS m/z 201 ((M+H)+) .
B4c. Método General para Síntesis de Anilina Substituida Vía la Substitución Aromática Nucleófila, Usando una Halopiridina Paso 1. Metil (4-nitrofenil) -4-piridini lamina : A una suspensión de N-metil-4-nitroanilina (2.0 g, 13.2 mmol) y K2C03 (7.2 g, 52.2 mmol) en DMPU (30 mL) se adicionó clorhidrato de 4-cloropiridina (2.36 g, 15.77 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 20 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 L ) y se extrajo con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (100 mL ) , se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente desde 80 % de EtOAc/20 % de hexanos a 100 % de EtOAc) para dar metil ( 4 -nit rofenil ) -4 -piridilamina (0.42 g) .
Paso 2. Me til ( 4 -aminofenil ) - -piridilamina : La me t il ( 4 -ni t rofenil ) -4 -pir idilamina se redujo de una manera análoga a aquella descrita en el Método Bl.
B5. Método General de Síntesis de Anilina Substituida Vía Alquilación de Fenol Seguido por Redusción de un Nitroareno 02N *XXj^ Paso 1. 4- ( 4-butoxifenil) tio-1-nitrobenceno : A una solución de 4-(4-nitrofeniltio) fenol (1.50 g, 6.07 mmol) -en DMF anhidra (75 ml) a 0°C se adicionó NaH (60 % en aceite mineral, 0.267 g, 6.67 mmol) . La suspensión café se agitó a 0°C hasta que cesó la emisión de gas (15 minutos) , luego se adicionó gota a gota una solución de yodobutano (1.12 g, .690 ml, 6.07 mmol) en DMF anhidra (20 mL ) , durante 15 minutos a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas tiempo en el cual la TLC indicó la presencia de fenol sin reaccionar, y yodobutano adicional (56 mg, 0.035 mL, 0.303 mmol, 0.05 equivalente) y NaH (13 mg, 0.334 mmol) se adicionaron. La reacción se agitó 6 horas adicionales a temperatura ambiente, luego se enfrió rápidamente por la adición de agua (400 mL) . La mezcla resultante se extrajo con Et2Ü (2 x 500 mL) . Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 400 mL), se secaron (MgS0 ) y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo claro, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 20 % de EtOAc/80 % de hexano a 50 % de EtOAc/50 % de hexano) para dar el producto como un sólido amarillo (1.24 g, 67 %) : TLC (20 % de EtOAc/80 % de hexano) RE 0.75; RMN 1H (DMSO-d6) d 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.42 (hex. app J = 7.5 Hz, 2H), 1'.70 (m, 2H) , 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.09 (d, J = 9 Hz, 2H) .
Paso 2. 4- (4-butoxifenil) tioanilina : El 4-( 4 -butoxi fenil ) tio-1 -nitrobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella usada en la preparación de 3- ( trifluorometil ) -4- ( 4-piridinil tio ) anilina (Método B3b, Paso 2) : TLC (33 %de EtOAc/77 % de hexano) Rf 0.38.
B6. Método General para la Síntesis de Anilinas Substituidas por la Acilasión de Diaminoarenos 4- (4-ter-butoxicarbamoilbencil) anilina: A una solución de 4 -4 ' -met ilendianilina (3.00 g, 15.1 mmol) en THF anhidro (50 mL ) a temperatura ambiente se adicionó una solución de dicarbonato de di-ter-butilo .(3.30 g, 15.1 mmol) en THF anhidro (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas, tiempo en el cual la TLC indicó la presencia de met ilendianilina sin reaccionar. Se adicionó dicarbonato de di-ter-butilo adicional (0.664 g, 3.03 mmol, 0.02 equivalente) y la reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con Et20 (200 mL ) , se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHC03 (100 mL) , agua (100 mL ) y una solución saturada de NaCl (50 mL ) , se secó (MgS04), y se concentró bajo presión reducida. El sólido blanco resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 33 % de EtOAc/67 % de hexano al 50 % de EtOAc/50 % de hexano) para dar el producto deseado como un sólido blanco (2.09 g, 46 %) : TLC (50 % de EtOAc/50 % de hexano) Rf 0.45; RMN 1H (DMSO-d6) d 1.43 (s, 9H) , 3.63 (s, 2H) , 4.85 (br s, 2H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.18 (br, s, 1H) ; FAB-MS m/z 298 (M+) .
B7. Método General para la Síntesis de Aril-Amias Vía la Nitración Electrofílica Seguida por Redussión Paso 1. 3- ( 4-nit robencil ) piridina : Una solución de 3-bencilpiridina (4.0 g, 23.6 mmol) y ácido nítrico al 70 % (30 mL ) se calentó durante la noche a 50°C. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se vertió en agua con hielo (350 mL) . La mezcla acuosa luego se hizo básica con una solución de NaOH ÍN, luego se extrajo con Et20 (4 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 mL) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 L) , se secaron (Na2S0 ) , y se concentraron in vacuo. El aceite residual se purificó por MPLC (gel de sílice; 50 % de EtOAc/50 % de hexano) luego recristalización (EtOAc/hexano) para dar el producto deseado (1.0 g, 22 GC-MS m/z 214 (M+; Paso 2. 3- ( 4-piridinil ) metilanilina : La 3- ( 4 -ni trobencil ) piridina se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método Bl .
B8 Método General para la Síntesis de Aril-Aminas Vía Substitusión son Nitrobensil-Haluros Seguido por Reducción.
Paso 1 4 - ( 1-imidazol ilmet il ) -1-nitrobenceno : A una solución de imidazol (0.5 g, 7.3 mmol) y bromuro de 4 -ni t robencilo (1.6 g, 7.3 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 mL) se adicionó K2C03 (1.0 g, 7.3 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se vertió en agua (200 mL ) y la solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 50 mL ) y una solución saturada de NaCl (2 x 50 mL ) , se secaron (MgS0 ) y se concentraron in vacuo. El aceite residual se purificó por MPLC (gel de sílice; 25 % de EtOAc/75 % de hexano) para dar el producto deseado (1.0 g, 91 %) : EI-MS m/z 203 (M+) .
Paso 2. 4 -( 1 -imidazol ilmet i 1 ) ani lina : El 4- ( 1-imidazolilmetil ) - 1-ni trobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método B2.
B9. Formación de Hidroximetilanilinas Substituidas por Oxidación de Compuestos de Nitrobencilo Seguido por Reducción O.N Paso 1. 4- ( 1-hidroxi-l- ( 4-piridil ) -metil-1-ni trobenceno : A una solución agitada de 3- (4-nitrobencil ) piridina (6.0 g, 28 mmol) en CH2C12 (90 mL) se adicionó m-CPBA (5.80 g, 33.6 mmol) a 10°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con una solución de NaHS03 al 10 % (50 mL ) una solución saturada de K2C03 (50 mL) y una solución saturada de NaCl (50 mL) , se secó (MgS0 ) y se concentró bajo presión reducida. El sólido amarillo resultante (2.68 g) se disolvió en anhídrido seco anhidro (30 mL) y se calentó a la temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (25 mL) y se trató con solución acuosa al 20 % de NH3 (30 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó bajo una mezcla de agua (50 mL) CH2C12 (50 mL) . La capa orgánica se secó (MgS0 ) , se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (80 % de EtOAc/20 % de hexano) para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.53 g, 8 %) : p.f. 110-118°C; TLC (80 % de EtOAc/20 % de hexano: Ri 0.12 FAB-MS m/z 367 ( (M+H) +, 100 %) .
Paso 2. 4- (1-hidroxi-l- (4-piridil ) met ilanilina : El 4 - ( 1-hidroxi-l- ( 4 -piridil-me til- 1-ni trobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el método B3d, Paso 2.
BIO. Formasión de 2- (N-metilaarbamoil) piridinas vía la Reassión de Menissi Paso 1. 2- (N-met ilcarbamoil ) -4 -cloropiridina . (Precaución: esta es una reacción potencialmente explosiva, altamente peligrosa) . A una solución de 4 -cloropiridina (10.0 g) en N-met ilformamida (250 mL) bajo argón a temperatura ambiente se adicionó H2S04 concentrado (3.55 mL) (exotérmico) . A esto se adicionó H202 (17 mL , 30 % en peso en H20) seguido por FeS04 7 H20 (0.55 g) para producir un exotermo. La reacción se agitó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 1 luego se calentó lentamente durante 4 horas a 45°C. Cuando el burbujeo disminuyó, la reacción se calentó a 60°C durante 16 horas. La solución café opaca se diluyó con H20 (700 mL) seguido por una solución de NaOH al 10 % (250 mL ) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 500 mL) y las capas orgánicas se lavaron de manera separada con una solución saturada de NaCl (3 x 150 L ) . Los productos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) y se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con EtOAc. El solvente se removió in vacuo y el residuo café se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 50 % de EtOAc/50 % de hexano a 80 % de EtOAc/20 % de hexano) . El aceite amarillo resultante se cristalizó a 0°C durante 72 horas para dar 2-(N-met ilcarbamoil ) -4-cloropir idina en rendimiento (0.61 g, 5.3 %) : TLC (50 % de EtOAc/50 % de hexano) Rf 0.50; MS; RMN 1 H (CDC13) d 8.44 (d, 1H, J = 5.1 Hz, CHN), 8.21 (s, 1H, CHCCO), 7.96 (b s, 1H, NH), 7.43 (dd, 1H, J = 2.4, 5.4 Hz, C1CHCN), 3.04 (d, 3H, J = 5.1 Hz, metil); CI-MS m/<z 171 ((M+H)+).
Bll . Método General para la Síntesis de ts-Sülfonil-fenil -anilinas Paso 1. 4 -( 4 -metilsulfonilfenoxi ) -1-nitrobenceno: A una solución de 4- (4-met iltiofenoxi )- 1-nitrobenceno (2 g, 7.66 mmol) en CH2C12 (75 mL) a 0°C se adicionó lentamente mCPBA (57-86 %, 4 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución de NaOH 1 N (25 mL ) . La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución de NaOH ÍN (25 mL) , agua (25 mL) y una solución saturada de NaCl (25 mL ) , se secó (MgS0 ) , y se concentró bajo presión reducida para dar 4- ( 4 -met ilsulfonilfenoxi ) -1-nitrobenceno como un sólido (2.1 g) .
Paso 4- (4-metilsulfonilfenoxi) -1-anilina: El 4 -( 4 -metilsulfonilfenoxi ) -1 -nitrobenceno se redujo a la anilina de manera análoga a aquella descrita en el Método B3d, paso 2.
B12. Método General para la Síntesis de tp-alcoxi-tp-sarboxifenil -anilinas Paso 1. 4 - ( 3-met oxicarbonil-4 -metoxifenoxi )- 1-ni trobenceno : A una solución de - (3-carboxi-4-hidroxifenoxi) -1-nitrobenceno preparado de la manera análoga como aquella descrita en el Método B3a, paso 1, 12 mmol) en acetona (50 mL) se adicionó K2CO3 (5 g) y sulfato de dimetilo (3.5 m) . La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de CelitaR. La solución resultante se concentró bajo presión reducida, se absorbió en gel de sílice, y se purificó por cromatografía en columna (50 % de EtOAc/50% de hexano) para dar el 4 - ( 3-metoxicarbonil-4 -metoxifenoxi ) - 1 -ni trobenceno como un polvo amarillo (3 g) : p.f. 115-118°C.
Paso 2. -( 3-carboxi-4 -metoxifenoxi ) -1-nit robenceno : Una mezcla de 4 - ( 3-metoxicarbonil-4 -metoxifenoxi ) -1-nitrobenceno (1.2 g), KOH (0.33 g), y agua (5 mL) en MeOH (45 mL ) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (50 mL ) , y la mezcla acuosa se hizo acida con una solución de HCl 1 N. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar 4-(3-carboxi-4 -met oxifenoxi ) -1-ni trobenceno (1.04 g) .
C. Métodos Generales de Formación de Urea Cía. Reassión de una Amina Heterosíslisa son un Isosianato N- (5- ter-but il-3- tienil) -N' - (4-fenoxifenil ) urea : A una solución de cloruro de 5-ter-but il-3- tiofeno-amonio (preparado como se describe en el Método A4b, 7.28 g, 46.9 mmol, 1.0 equivalente) en DMF anhidra (80 L ) se adicionó isocianato de 4-fenoxifenilo (8.92 g, 42.21 mmol, 0.9 equivalentes) en una porción. La solución resultante se agitó a 50-60°C durante la noche, luego se diluyó con EtOAc (300 mL ) . La solución resultante se lavó secuencialmente con H20 (200 mL ) , una solución de HCl ÍN (50 mL) y una solución saturada de NaCl (50 mL ) , se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El sólido completamente blanco, resultante, se re-cristalizó (EtOAc/hexano) para dar un sólido blanco, (13.7 g, 88 %) , que se contaminó con aproximadamente 5 % de bis ( 4 -fenoxifenil ) urea . Una porción de este material (4.67 g) se purificó por cromatografía instantánea (9 % de EtOAc/27 % de CH2Cl2/64 % de ciciohexano) para dar el producto deseado -como un sólido blanco (3.17 g) .
Clb . Reassión de una Amina Heterosíslisa son un Isosianato N-(3-ter-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-fenoxifenil ) urea : A una solución de 5-amino-3-ter-butilisoxazol (8.93) g, 63.7 mmol, 1 equivalente) en CH2C12 ' (60 mL ) se adicionó isocianato de 4-feniloxifenilo (15.47 g, 73.3 mmol, 1.15 equivalente) gota a gota. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 días, adicionando eventualmente CH2C12 adicional (80 mL ) . La mezcla resultante se vertió en agua (500 mL) y se extrajo con Et20 (3 x 200 mL) . La capa orgánica se secó (MgS0 ) luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se re-cristalizó (EtOAc) para dar el producto deseado (15.7 g, 70 %) : p.f. 182-184°C; TLC (5 % de acetona/95 % de acetona) R2 0.27: RMN 1H (DMSO-de) d 1.23 (s, 9H), 6.02 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 0.2, 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 2.2, 6.6 Hz, 2H), 8.80 (s, 1H), 10.04 (s, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 352 ((M+H)+, 70 %) .
Cls. Reassión de una Amina Heterosíslisa son un Isosianato N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N'-(4-(4- et ilfenil ) oxifenil ) urea : Una solución de 5-amino-3-ter-but ilpirazol (0.139 g, 1.0 mmol, 1.0 equivalente) e isocianato de 4-(4- et ilfenoxi ) fenilo (0.225 g, 1.0 mmol, 1.0 equivalente) en tolueno (10 mL) se calentó a la temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con MeOH (unos pocos mL) . Después de la agitación durante 30 minutos, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (sílice, 50 % de EtOAc/50 % de hexano) para dar el producto deseado (0.121 g, 33 %) : p.f. 204°C; TLC (5 % de acetona/95 % CH2C12) Rf 0.92; RMN 1H (DMSO-d6) d 1.22 (s, 9H) , 2.24 (s, 3H), 5.92 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.85 (s, 1H) , 9.20 (br s, 1H), 11.94 (br s, 1H); EI-MS m/z 364 (M+) .
Cid. Reassión de una Amina Heterocíslica son Isosianato N- (5-ter-but i 1-3-t ienil) -N'-(2,3-diclorofenil ) urea : Se adicionó piridina (0.163 mL , 2.02 mmol) a una suspensión espesa de cloruro de 5-ter-butiltiofenenamonio (Método A4c, 0.30 g, 1.56 mmol) e isocianato de 2 , 3-diclorofenilo (0.32 mL, 0.02 mmol) en CH2CI2 (10 mL) para clarificar la mezcla y la solución resultante se a-gitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se separó entre EtOAc (15 mL) y agua (15 mL) . La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHC03 (15 mL ) , una solución de HCl ÍN (15 mL ) y una solución de NaCl saturada (15 mL), se secó (Na2S0 ) y se concentró bajo presión reducida. Una porción del residuo fue por HPLC preparativa (columna C-18, 60 % de acetonitrilo/40 % de agua/0.05 % de TFA) para dar la urea deseada (0.180 g, 34 %); p.f. 169-170°C; TLC (20 % de EtOAc/80 % de hexano) Rf 0.57; RMN 1H (DMSO-de) d 1.31 (s, 9H), 6.79 (s, 1H), 7.03 (s, 1H) , 7.24-7.33 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 1.84, 7.72 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H), 9.60 '( s , 1H); RMN 13C (DMSO-de) d 31.9 (3C), 34.0, 103.4, 116.1, 119.3, 120.0, 123.4, 128.1, 131.6, 135.6, 138.1, 151.7, 155.1; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 343 ( (M+H) A 83 %), 345 ((M+H+2)+, 56 %), 347 í(M+H+4)+, 12 %) .
Cíe. Reassión de una Amina Heterosíslisa son un Isosianato N-(3-ter-butil-5-pirazolil)-N'-(3,4-diclorofenil ) urea : Una solución de 5 -amino-3-ter-but il-N' -( ter-butoxicarboni 1 ) pirazol (Método A5 ; 0.150 g, 0.63 mmol) e isocianato de 3,4-diclorofenil (0.118 g, 0.63 mmol) estaban en tolueno (3.1 mL ) se agitó a 55°C durante 2 días. El tolueno se removió in vacuo y el sólido se re-disolvió en una mezcla de CH2C12 (3 mL) y TFA (1.5 mL) . Después de 30 minutos, el solvente se removió in vacuo y el residuo se tomó en EtOAc (10 mL) . La mezcla resultante se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHC03 (10 mL) y la solución de NaCl (5 mL), se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de 40 % de EtOAc/60% de hexano a 55% de EtOAc/5 % de hexano) para dar el producto deseado (0.102 g, 48 %) : p.f. 182-184°C; TLC (40 % de EtOAc/60 % de hexano) Rf 0.05, FAB-MS m/z 327 ( (M+H) +) .
C2a. Reasción de una Amina Heterocíslisa aon Fosgeno para Formar un Isosianato, Seguida de la Reassión son Anilina Sustituida Paso 1. Isocianato de 3-ter-But il-5-isoxazolil: A una solución de fosgeno (20 % en tolueno, 1.13 mL, 2.18 mmol) en CH2C12 (20 mL ) a 0°C se adicionó piridina anhidra (0.176 L , 2.18 mmol), seguida por 5-amino-3-ter-but ilisoxazol (0.305 g, 2.18 mmol) . La solución resultante se dejo calentar a una temperatura ambiente durante la noche durante 1 hora, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se seco in vacuo durante 0.5 horas .
Paso 2. N- (3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N' - (4-( 4 -piridinilt io ) fenil ) urea : El isocianato crudo de 3-ter-but i 1-5 -isoxa zol il se re-dispersó en tolueno anhidro (10 L ) y 4 -( 4 -piridiniltio ) ani 1 ina (0.200 g, 0.989 mmol) se adicionó rápidamente. La suspensión se agitó a 80°C durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con una solución de EtOAc/CH2Cl2 (4:1, 125 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (100 mL) y una solución saturada de NaCl (50 mL), se secó (MgS04), y se concentró bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de MeOH al 2%/98 % CH2C12 a MeOH al 4 %/6 % CH2C12) para dar una espuma, la cual se trituró ( Et20/hexano ) en combinación con sonicación para dar el producto como un polvo blanco (0.18 g, 49%) : TLC (MeOH al 5%/95 % CH2C12) Rf 0.21; RMN 1H (DMSO-d6) d 1.23 (s, 9H), 6.06 (s, 1H), 6.95 (d, J=5 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8 Hz. 2H), 7.62 (d, J=8 Hz, 2H), 8.32 (d, J=5 Hz. 2H), 9.13 (s, 1H) , 10.19 (s, 1H) : FAB-MS m /z 369 ((M+H)+) C2b . Reassión de una amina heterocíslica con fosgeno para formar un Isocianato seguido ' por la reassión con anilina sustituida.
Paso 1. rIsocianato de 5- ter-butil-3-isoxazolilo: A una solución de fosgeno (148 mL, 1.93 M en tolueno, 285. mmol) en CH2CI2 anhidro (1 L) se adicionó 3 -amino- 5 - er-but i lisoxazol (10.0 g, 71 mmol) seguido por piridina (46 mL, 569 mmol) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche (aproximadamente 16 horas), luego la mezcla se concentró i n va cuo . El residuo se disolvió en THF anhidro (350 L) y se agitó durante 10 minutos. El precipitado naranja (clorhidrato de piridinio) se removió y el filtrado que contiene el isocianato (aproximadamente 0.2 M en THF) se usó como solución concentrada: GC-MS (alícuota obtenida antes de la concentración) m/z 166 (M+) .
Paso 2. N- (5- er-But i l - 3 - i s oxa z o l i l -N' - (4- ( 4-piridiniltio) fenil ) urea : A una solución de isocianato de 5- ter-but il-3-isoxazolilo (247 mL), 0.2 M en THF, 49.4 mmol) se adicionó 4-(4-pir i dinilt io ) ani lina (5 g. 24.72 mmol) seguido por THF (50 mL) luego piridina (4.0 mL, 49 mmol) para neutralizar cualquier ácido residual. La mezcla se agitó durante la noche (aproximadamente 18 horas) a temperatura ambiente. Luego se diluyó con EtOAc (300 mL ) . La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada de NaCl (100 mL), una solución saturada de NaHC03 (100 mL ) , y una solución saturada de NaCl (100 mL ) , se secó (MgS04), y se concentró in va cu o . El material resultante se purificó por MPLC (2 x 300 g de gel de sílice, 30 % de EtOAc/70 % de hexano) para dar el producto deseado como un sólido blanco (8.24 g, 90 %) : p.f. 178-179°C, XH-NMR (DMSO-d6) 5 1.28 (s. 9H), 6.51 (s, 1H) , 6.96 (d, J=6.25 Hz, 2H), 7.52 (d J=8.82 Hz, 2H) , 7.62 (d, J=8.83 Hz, 2H), 8.33 (d, J=6.25 Hz. 2H) , 9.10 (s, 1H), 9.61 (s, 1H); EI-MS m /z 368 (M+) .
C2c. Reassión de una amina heterocíclica con fosgeno para formar Isocianato seguido por la reacsión aon anilina sustituida.
N-(3-ter-Butil-5-pirazol?l)-N'-(4-(4-piridiniloxi ) fenil)urea: A una solución de fosgeno (1.9 M en tolueno, 6.8 mL) en CH_C12 en anhidro (13 mL ) a 0°C se adicionó lentamente piridina (0.105 L ) se adicionó lentamente durante 5 minutos, luego se adicionó 4- ( 4 -piridiniloxi ) anilina (0.250 g, 1.3 mmol), en una alícuota provocando que apareciera un color amarillo momentáneo. La solución se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución resultante se concentró in vacuo, luego se dispersó el sólido blanco en tolueno (7 mL) . A esta suspensión espesa, se adicionó 5 -amino-3- er-but il-N1— ( er-butoxicarboni 1 ) pirazol (0.160 g, 0.67 mmol) en una alícuota y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 12 horas formando un precipitado blanco. Los sólidos se disolvieron en una solución de HCl ÍN y se dejó agitar a temperatura ambiente dura 1 hora para formar un nuevo precipitado. El sólido blanco se lavó (50 % de Et2O/50 % de éter de petróleo) para dar la urea deseada (0.139 g, 59 %) : p.f. >228 °C TLC (10% de MeOH/90 % CHC13) Rf 0.239; 1H-NMR(DMSOd6)d 1.24 (s. 9H), 5.97 (s, 1H), 6.88(d, J= 6.25 Hz, 2 H), 7.10 (d <_7= 8.82 Hz, 2H), 7.53 (d, "=9.2 Hz, 2H), 8.43 (d, J=6.25 Hz. 2H), 8.92 (s, 1H) , 9.25 (br s, 1H); 12.00 (br s 1H); El-MS m/z abundancia relativa 351 (M+, 24 %) .
C3a. Reassión de un amina heterosíslisa son N, N' -sarbonildiimidazol seguido por reassión son una anilina sustituida.
N- (3- ter-Butil-l-metil-5-pírazolil) - N' (4- ( 4 -piridiniloxi ) fenil)urea: A una solución de 5-amino-3- er-but il-l-met ilpira zol (189 g, 1.24 mol) en CH2ci2 anhidro (2.3 L) se adicionó N, N2 -carbonildiimidazol (214 g, 1.32 mol) en una porción. La mezcla se dejó a agitar a temperatura ambiente durante 5 horas antes de adicionar 4- (4-piridiniloxi)anilina. La mezcla de reacción se calentó a 36°C durante 16 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (2 L) y se lavó con H20 (8 L) y solución saturada de NaCl (4L) . La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró in va cu o . El residuo se purificó por recristalización (44.4 % de EtOAc/44.4 % de Et20/11.2 % de hexano, 2.5 L) para dar la urea deseada como un sólido blanco (230 g, 51 %) : p.f. 149-152°C: 1H-NM ( DMSOde ) d 1.18 (s. 9H), 3.57 (s, 3H), 6.02 (s, 1H), 6.85 ( d , J= 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d J=9.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.40 (d, J=6.0 Hz. 2H) , 8.46 (s, 1H), 8.97 (s, 1H); FAB-LSIMS m/z 366 ( (M+H) +) .
C3b. Reassión de una amina heterosíclisa son N, N' -sarbonildiimidazol seguido por reassión son una anilina sustituida.
N-(3-ter-Butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridini 1 tio ) fenil ) urea : A una solución de 5-amino-3- er-butil-? A ( er-butoxicarbonil ) pirazol (0.282 g, 1.18 mmol) en CH2CI„ (1.2 mL ) se adicionó N^N1-carbonildiimidazol (0.200 g, 1.24 mmol) . La mezcla se dejó a agitar a temperatura ambiente durante un día. Se adicionó 3- ( -Pi ridinil t io ) anilina (0.239 g, 1.18 mmol) a la solución de reacción en una alícuota y la solución resultante se dejó agitar temperatura ambiente durante un día. Luego, la solución resultante se trató con una solución de ácido cítrico al 10 % (2 mL) y se dejó agitar durante 4 horas. La capa orgánica se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL), se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con CH2C12 (5 mL ) y ácido trifluoroacético (2 mL) y la solución resultante se dejo agitar durante 4 horas. La mezcla de reacción de trifluoroacéticos se hizo básica con una solución saturada de ?aHC03' luego se extrajo con CH2C12 (3 x 15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (5 % de MeOH/95 % CH2ci2) . El sólido café resultante se trituró con tratamiento con sonido (50 % de Et2O/50 % de Et20/éter de petróleo) para dar la urea deseada (0.122 g, 28 %) : p.f.>224°C desc: TLC (5 % MeOH/95% CHC13) Rf 0.067; ^-N R (DMSO-d6)d 1.23 (s. 9H) , 5.98 (s, 1H), 7.04 (dm, J=13.24 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m. 1HJ , 7.40-7.47(m, 2 H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.36 (dm, J=15.44 Hz, 2H), 8.96 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 11.97 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 368 (M+, 100 %) .
C4a. Reassión de anilina sustituida son N, N ' -sarbonildiimidazol seguido por reasción con una amina heterocíslisa N- (3-ter-Butil-l-metil-5-pirazolil) - N '- (4- ( -piridinilmetil ) fenil ) urea : A una solución de 4- ( 4 -piridinilmet il ) anilina (0.200 g, 1.08 mmol) en CH2ci2 (10 mL ) se adicionó N, /A-carbonildiimidazol (0.200 g, 1.23 mmol) . La mezcla resultante se dejo agitar a temperatura ambiente durante una hora después de lo cual el análisis por TLC no indicó anilina al inicio. La mezcla de reacción luego ' se trató como 5-amino-3- ter-butil-1-met ilpirazol (0.165 g, 1.08 mmol) y se agitó a 40-45°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 20 % de acetona 80 %/de CH2ci2 a 60 % de acetona/40 %' CH2CI2) y los sólidos resultantes se cristalizaron (Et20) para dar la urea deseada (0.227 g, 58 %) : TLC (4 % de MeOH/96% CH2C12) Rf 0.15; XH-NMR (DMSO-d6)d 1.19 (s. 9H) , 3.57 (s, 3H) , 3.89 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.14 (d-J=8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J=6Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 8.45-8.42 ( , 3H), 8.81 (s, 1H); FAB-MS m/z 364 (M+H)+) .
C4b. Reassión de anilina sustituida con N, N' -Carbonildiimidazol seguido por reassión son una amina heterocíclica.
N- (3-ter-Butil-5 -pirazolil) - N ' - (3- (2-benzotiazoliloxi ) fenil ) urea : A una solución de 3- ( 2- er-benzot iazoliloxi ) ani 1 ina (0.24 g, 1.0 mmol, 1.0 equiv) y N, ?A -carboni ldiimida zol (0.162 g, 1.0 mmol, 1.0 equiv) en tolueno (10 mL ) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se adicionó 5-amino-3- er-but ilpi razol (0.139 g, 1.0 mmol) la mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y se disolvieron en una cantidad mínima de CH2C1.. Se adicionó éter de petróleo y el precipitado blanco resultante se re-sometió al periodo de cristalización para dar el producto deseado (0.015 g, 4 %) . p.f. 110-11°C, TLC (5 % de acetona/95 %/CH2CI2) Rf 0.05; XH-NMR ( DMSO-d6) d 1.24 (s. 9H) , 5.97 (s, 1H) , 7.00-7.04 (m, 1H), 7.21-7.44 ( . 4H) , 7.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J= l . 1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); 9.34 (br s, 1H), 11.98 (br s, 1H); EI-MS m/z 408 (M+) .
C4c. Reaasión de una amina heterosíslisa con fosgene para formar un Isocianato seguido por reacción son anilina sustituida N- (5- er-Butil- 3-t ienil) -_.'- (4- (4-piridiniloxi ) fenil ) urea : A un fosgeno en solución enfriado con hielo (1.93 M en tolueno; 0.92 mL , 1.77 mmol) en CH^-U (5 mL ) se adicionó una solución de 4- ( 4-piridiniloxi ) anilina (0.30 g, 1.61 mmol) y piridina (0.255 g, 3.22 mmol) en CH2ci2 (5 mL) . La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI. (5 mL) , luego se trató con cloruro de 5- er-but ilt iofenamonio (Método A4c; 0.206 g, 1.07 mmol ), seguido por piridina (0.5 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se trató con 2- ( dimet ilamino ) etilamina (1 mL ) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción luego se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó secuencialmente con solución saturada de NaHC03 (50 mL), y una solución saturada de NaCl (50 mL ) , se agitó (Na S04), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 30 % de EtOAc/70 %/hexano a 100 % de EtOAc) para dar el producto deseado (0.38 g, 97 %) : TLC (50 de EtOAc/50 hexano Ri 0.13 H-NMR (CDCl3)d 1.26 (s. 9H), 6.65 (d, J=1.48 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 1.47, 4.24 Hz, 2H), 6.86 (d, J=1.47 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.82 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.83 Hz, 2H) , 8.39 (br s, 2H), 8.41 (d, J=1.47 Hz, 2H); 13 C-NMR (CDC13) d 32.1 (3C), 34.4, 106.2, 112.0 (2C), 116.6, 121.3 (2C), 121.5 (2C), 134.9, 136.1, 149.0, 151.0 (2C), 154.0 156.9, 165.2; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 368 ((M+H)+, 100%) .
C5. Método general para la reacsión de una anilina sustituida son trifosgeno seguido por reacción con una segunda amina sustituida.
N-(3-ter-Butil-4-metil-5-isoxazolil-N'-(2- - fluorenil ) urea : A una solución de trifosgeno (55 mg, 0.185 mmol, 0.37 equiv.) en 1 , 2 -dicloroetano (1.0 mL ) se adicionó una solución de 5-amino-4- et il-3- ter-butilisoxazol (77.1 mg, 0.50 mmol), 1.0 equiv) y diisopropiletilamina (0.104 mL, 0.60 mmol, 1.2 equiv.) en 1 , 2 -dicloroetano (1.0 mL ) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con una solución de 2 -aminofluoreno (30.6 mg, 0.50 mmol, 1.0 equiv) y diisopropiletilamina (0.087 mL 1.0 equiv) en 1 , 2-dicloroe taño (1.0 L) . Lar mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 3 horas y luego a temperatura ambiente durante 17 horas para producir un precipitado. El sólido se lavó con Et20 y hexanos para dar la urea como un sólido beige (25 mg, 14 %) p.f. 179-181 °C: XH-NMR ( DMSO-de ) d 1.28 (s. 9H), 2.47 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H), 7.22 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 7.34 (m, 2H) 7.51 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.76 (m, 3H) , 8.89 (s, 1H) ; 9.03 (s, 1H), HPLC ES-MS m/z 362 ( (M+H) +) .
C6. Método general para la formación de urea por rearreglo de Curtius y trampeo con carbamato Paso 1. 5-Met il-2- ( azidocarbonil ) tiofeno : A una solución de ácido 5-Metil-2-t iofencarboxí lico (1.06 g, 7.5 mmol) y Et3N (1.25 mL, 9.0 mmol) en acetona (50 mL) a -10°C se adicionó lentamente cloroformiato de etilo (1.07 mL , 11.2 mmol) a para mantener la temperatura interna por abajo de 5°C.
Se adicionó una solución de azida de sodio (0.83 g, 12.7 mmol) en agua (6 mL) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0°C. La mezcla resultante se diluyó con CH2ci2 (10 m ) y se lavó con una solución saturada de NaCl (10 ml) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con CHCI2 (10 mg) , y las capas orgánicas combinadas se secaron con (MgS04) y se concentraron in va c u o . El residuo se purificó por cromatografía en columna (10 % EtOAc/90 % de hexanos) para dar el azidoéster (0.94 g, 75%) . El azidoéster (100 mg, 0.6 mmol) en tolueno anhidro (10 mL) se calentó a reflujo durante 1 hora luego se enfrió a temperatura ambiente. Esta solución se usó como una solución concentrada para reacciones subsecuentes.
Paso 2. Isocianato de 5 -Metil-2-tiofeno : Se calentó a temperatura a reflujo durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente el 5-Metil-2- (azidocarbonil) tiofeno (0.100 g, 0.598 mmol) en tolueno anhidro (10 mL) . Esta solución se usó como una solución concentrada para las reacciones subsecuentes .
Paso 3. N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -Nr - (5- et il-2- tienil ) urea : A una solución de isocianato de 5-metil-2-tiofeno (0.598 mmol) en tolueno (10 mL) a temperatura ambiente se adicionó 3-amino-5-ter-butilisoxasol (0.092 g, 0.658 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó secuencialmente con una solución de HCl 1 N (2 x 25 mL) en una solución saturada de NaCl, (25 mL) , se secó (MgS04), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por MPLC (20 % de EtOAc/80 % de hexano) para dar la urea deseada (0.156 g, 93 %) : p.f. 200-201 °C; TLC (20 % de EtOAc/ 80% de hexano) Rf 0.20: EI-MS m/z 368 (M+) .
C7. Métodos Generales para Formaaión de urea por Rearreglo de Curtius y Trampeo con Isosianato Paso 1. 3-Cloro-4 , 4 -dimet ilpent-2-enal : Se adicionó POCl3 (67.2 mL , 0.72 mol) a DMF enfriado (0°C) (60.6 mL , 0.78 mol) a proporción para mantener la temperatura interna por abajo de 20°C. La suspensión espesa viscosa se calentó bajo sólidos hundidos (aproximadamente 40°C), luego se adicionó pinacolona (37.5 mL, 0.30 mol) en una porción. La mezcla de reacción luego estaba a 55°C durante 2 horas y a 75°C durante 2 horas adicionales. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se extrajo con THF (200 mL) y agua (200 mL), se agitó vigorosamente durante 3 horas, y se extrajo con EtOAc (500 mL ) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (200 mL ) , se secó (Na^SO.) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (CH2ci2)para dar el aldehido deseado como un aceite naranja (15.5 g, 35%) : TLC (5 % EtOAc/95 % de hexano) Rf 0.54; 1 ti NMR (CDCl3)d 1.26 (s, 9H), 6.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 10.05 (d, J= 6.6 Hz, 1H) .
Paso 2. 5- ter-but il-2- tiofencarboxilato de metilo: A una solución de 3-cloro-4 , -dimet i lpent-2-enal (1.93 g, 13.2 mmol) en DMF anhidro (60 mL ) se adicionó una solución de Na2S (1.23 g, 15.8 mmol) en agua (10 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos para generar un precipitado blanco, luego se trató la suspensión espesa con bromoacetato de metilo (2.42 g. 15.8 mmol) para disolver lentamente los sólidos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, luego se trató con una solución de HCl ÍN (200 mL) y se agitó durante 1 hora. La solución resultante se extrajo con EtOAc (300 mL) . La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución de HCl 1 N (200 mL), agua (2 x 200 L) y una solución saturada de NaCl (200 mL ) , se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía de columna (5 % EtOAc/95 % de hexano) para dar el producto deseado (0.95 g, 36 %); TLC (20 % de EtOAc/80 % de hexano) RE 0.79; XH-NMR (CDCl3)d 1.39 (s. 9H), 3.85 (s, 3H) , 6.84 (d, J= 3.7, Hz, 1H), 7.62 (d, J=4.1 Hz, 1H), GC-MS m/z (abundancia relativa) 198 (MA 25%) .
Paso 3. Ácido 5- er-butil-2-tiofencarboxílico: Se adicionó 5- er-but il-2-tiofencarboxilato de metilo (0.10 g, 0.51 mmol) a una solución de KOH (0.33 M en 90 %/ MeOH/10 %/ de agua, 2.4 mL, 0.80 mmol) y la mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Se adicionó EtOAc (5 mL) a la mezcla de reacción, luego el pH se ajustó a aproximadamente 3 usando una solución de HCl 1 N. La fase orgánica resultante se lavó con agua (5 mL), se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida (0.4 mm de Hg) para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido amarillo (0.67 g, 73 %) : TLC (20 % de EtOAc/79.5 % de hexano/0.5% AcOH) Rf 0.29; t R-NMR(CDCl3)d 1.41 (s. 9H), 6.89 (d, J= 3.7,Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.7 Hz 1H 12.30 br 1H 13 C NMR (CDCl3)d 32.1 (3C), 35.2, 122.9, 129.2, 135.1, 167.5, 168.2.
Paso 4. N- (5- er-But il-2- tienil ) - N' - ( 2 , 3-diclorofenil ) urea : Una mezcla de ácido 5-ter-butil-2-tiofencarboxí lico (0.066 g, 0.036 mmol), DPPA (0.109 g, 0.39 mmol) y Et3N (0.040 g, 0.39 mmol) en tolueno (4 mL) se calentó a 80 °C durante 2 horas, se adicionó 2 , 3 -dicloroani 1 ina (0.116 g, 0.72 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 ° C durante 2 horas adicionales. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente se trató con EtOAc (50 mL ) . La capa orgánica se lavó con una solución de HCl 1N (3 x 50 mL) , una solución saturada de aHC?3 (50 mL ) y una solución saturada de NaCl (50 mL) , se secó (Na2S04), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (5 % de EtOAc/95 % de hexano) para dar la urea deseada como un sólido púrpura (0.030 g, 24 %) : TLC (10 % de EtOAc/90 % de hexano/0.5% AcOH) Rf 0.28; XH-NMR (CDC13) d 1.34 (s. 9H), 6.59 (br s, 2H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.66 (br s, lH) 8.13 (dd, J= 2.9, 7.8 Hz, 1H) , 13C NMR (CDCl3)d 32.2 (3C), 34.6, 117.4, 119. O7, 119. I5, 119.2, 121.5, 124.4,- 127.6, 132.6, 135.2, 136.6, 153.4; HPLC ES MS m/z (abundancia relativa) 343 ((M+H)", 100 %), 345 ((M+H+2), 67 %), 347 ((M+H+4)", 14 %) .
C8. Método de combinasión para la síntesis de difenil-ureas usando trifosgeno Una de las anilinas que se va a copiar se disolvió en dicloroetano (0.10 M) . Esta solución se adicionó a un frasco de 8 mL (0.5 mL ) que contiene dicloroetano (1 mL) . A esta se adicionó una solución de trifosgeno (0.12 M en dicloroetano, 0.2 mL, 0.4 equiv.), seguido por diisopropiletilamina (0.35 M en dicloroetano, 0.2 mL, 1.2 equiv.) . El frasco se tapó y calentó a 80°C durante 5 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 horas. La segunda anilina se adicionó (0.10 M en dicloroetano, 0.5 mL, 1.0 equiv.), seguido por diisopropiletilamina (0.35 M en dicloroetano, 0.2 L, 1.2 equiv.) La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se trató con MeOH (0.5 mL) . La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y los productos se purificaron por HPLC de fase invertida.
Métodos misseláneos de síntesis de urea DI . Halogenasión elestró ila N- (2 -Bromo- 5- ter-but il-3- tienil) -J.'-(4-met ilfenil ) urea : A una suspensión espesa de N- ( 5 -ter-but il-3-tieni 1- ) - N' -( 4 -me til fenil ) urea (0.50 g, 1.7 mmol) en CHC13 (20 mL) a temperatura ambiente se adicionó lentamente una solución de Br2 (0.09 mL , 1.7 mmol) en CHCI3 (10 L) vía embudo de adición provocando que la mezcla de reacción llegara a ser homogénea. La agitación se continuó durante 20 minutos después de lo cual el análisis de TLC indicó una reacción completa. La reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se trituró (2 x Et20/hexano) para dar el producto bromado como un polvo canela (0.43 g, 76 %) p.f. 161-163°C; TLC (20 % de EtOAc/80 % de hexano) Rf 0.71; ^-NMR (DMSO-d6) d 1.29 (s. 9H), 2.22 (s, 3H), 7.07 (d, .=8.46, HZ, 2H), 7.31 (d, J=8.46 H-z , 2H), 7.3: (s, 1H) 19 (s 1H 9.02 (s 1H 13 C NMR (DMSO-d6)d 20.3, 31.6, (3C), 34.7, 89.6, 117.5, 118.1 (2C), 129.2 (2C), 130.8; 136.0, 136.9, 151.8, 155.2, FAB-MS m/z (abundancia relativa) 367 ((M+H, 98 %) , 369 (M+2 +H) "", 100 %) .
D2. Síntesis de tp-alcoxi-urea Paso 1. N- (5-ter-Butil-3-tienil) -N' -(4-(4-hidroxifenil) oxifenil)urea: Una solución de N- ( 5 -ter-butil-3-tienil-) Nr - i 4 - (4-metoxifenil) oxifenil) -urea (1.2 g, 3 mmol) en CHCI2 (50 mL ) se enfrió a -78 °C y se trató con BBr3 (1.0 M, en CH2C12, 4.5 mL, 4.5 mmol, 1.5 equiv.) gota a gota vía la jeringa. La mezcla amarilla brillosa resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. EL residuo se disolvió en EtOAc (50 mL ) , se lavó con una solución saturada de NaHC03 (50 mL) y una solución saturada de NaCl (50 mL ) , se secó (Na2S0 ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente desde 10 % EtOAc/90 % de hexano a 25 % de EtOAc/75 % de hexano) para dar el fenol deseado como una espuma canela (1.1 g, 92 %) : TLC (20 % de EtOAc/80 % de hexano) Rf 0.23; XH-NMR (DMSO-d6)d 1.30 (s. 9H) , 6.72-6.84 (m, 7H1, 6.97 (d, J= 1.47, Hz, 1H) , 7.37 (dm, J=9.19 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.25 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 383 ((M+H)", 33 %) .
Paso 2. N- (5- er-Buti 1-3-t ienil ) -N- (4- (4-etoxifenil ) oxifenil ) urea : A una mezcla de N- ( 5 - t er-butil-3-tienil-) N' - (4- (4-hidroxifenil) oxifenil) urea (0.20 g, 0.5 mmol) y Cs2C03 (0.18 g, 0.55 mmol), 1.1 equiv.) en acetona grado reactivo (10 mL ) se adicionó yoduro de etilo (0.08 mL, 1.0 mmol, 2 equiv.) vía jeringa, y la suspensión espesa resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 17 horas. La reacción se enfrió, se filtró, y el sólido se lavado con EtOAc. Los productos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida, y el residuo se purificó vía HPLC preparativa (60 % de CH3CN/40 % de H2O/0.05 % de TFA) para dar la urea deseada como un polvo incoloro (0.16 g, 73 %) : p.f. 155-156°C; TLC (20 % de EtOAc/80 % de hexano) Rf 0.40; XH-NMR (DMSO-d6)d 1.30 (s 9H' 1.30 ( t , J=6.99 Hz 3H 3.97 J= 6.99 Hz, 2H) , 6.80 (d, J= 1.47, Hz, 1H), 6.86 (dm, J=8.82 Hz, 2H), 6.90 (s, 4H), 6.98 (d, J=1.47, 1H), 7.40 (dm, J= 8.83 Hz, 2H) 8.54 (s, 1H), 8.73 (s, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6)d 14.7, 32.0 (3C), 33.9, 63.3., 102.5, 115.5 (2C), 116.3, 118.4 (2C), 119.7 (2C), 119.8 (2C) 135.0, 136.3, 150.4, 152.1, 152.4, 154.4, 154.7, FAB-MS m /z (abundancia relativa) 411 ( (M+H", 15 %) .
D3. Síntesis de ra-carba oil-urea N- (3- er-Butil -1-met il-5 -pirazolil) -N' - (4- ( -acetaminofeni 1 ) me t ilfenil ) urea : A una solución de N- ( 3- ter-butil-l-metil-5-pirazolil- ) N' - ( 4- ( 4 aminofenil ) met ilfeni 1 ) urea (0.300 g, 0.795 mmol) en CH:CI: (15 mL) a 0°C se adicionó cloruro de acetilo (0.057 mL, 0.795 mmol), seguido por Et3? anhidro (0.111 mL, 0.795 mmol) . La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se diluyó con EtOAc (200 mL ) . La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución de HCl ÍM (125 mL ) , luego agua (100 L), se secó (MgS04) , y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por filtración a travé.s de una almohadilla de sílice (EtOAc) para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.160 g, 48 %) TLC (EtOAc) Rf 0.33; XH-?MR (DMSO-d6)d 1.17 (s. 9H), 1.98 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.78 (s, 2H) , 6.00 (s, 1H) , 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.38 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.82 (s, 1H) ; FAB-MS m/z 420 ((M+H) A - D4. Método general para la sonversión de ureas que sontiene éster en ureas que sontienen alcohol N- .N - (2-Hidroxietil) -3-ter-Butil-5-pirazolil ) -N' - ( 2 , 3 diclorofenil ) urea : Una solución de N- (N1- (2- (2, 3-diclorofenilamino ) carboniloxiet il-3-ter-butil-5-pirazolil) --N' - (2 , 3-diclorofenil) urea (preparada como se describe en el Método A3; 0.4 g, 0.72 mmoles) en ?aOH (0.8 mL, 5 ? en agua, 4.0 mmoles) en EtOH (7 mL) se calentó a aproximadamente 65°C durante 3 horas tiempo en el cual la TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 mL ) y se acidificó con una solución de HCl 2 ? .(3 mL ) . La fase orgánica resultante se lavó con una solución saturada de ?aCl (25 mL) , se secó (MgS0 ) , y se concentró bajo presión reducida. El producto se cristalizó (Et20) para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.17 g, 64 %) : TLC (60 % de EtOAc/40 % de hexano) Rf 0.16; 1H-?MR (DMSO-d6)d 1.23 (s. 9H), 3.70 (t, J"=5.7, HZ, 2H), 4.10 ( t , J= 5.7 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H) , 7.29-7.32 (m, 2H), 8.06-8.09 (m, 1H), 9.00 (br s, 1H) , 9.70 (br s, 1H) FAB-MS m/z (abundancia relativa) 371 ((M+H)"100 %) D5a. Método general para la conversión de ureas que contienen éster en ureas que sontienen amida Paso 1. N- (N - (Carboximetil) -3- er-butil-5-pirazolil ) - N ' - ( 2 , 3-diclorofenil ) urea : Una solución de N-N1 - ( etoxicarbonilmet il-3- te -butil-5-pirazolil-) -Nr - ( 2 , 3-diclorofem 1 ) urea (preparada como se describe en el Método A3, 0.46 g, 1.11 mmoles) y ?aOH (1.2 mL, 5? en agua, 6.0 mmoles) en EtOH (7 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas tiempo en el cual la TLC se indicó reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 mL) y se acidificó con una solución de HCl 2? (4 mL) . La fase orgánica resultante se lavó con una solución saturada de ?aCl (25 mL ) se secó (MgS0 ), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó ( ET20/hexano ) para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.38 g, 89 %) : TLC (10 % de MeOH/90 % de CH;ci2) , Rf 0.04; :H-NMR(DMSO-de) d 1.21 (s. 9H), 4.81 (s, 2H), 6.19 (s, 1H) , 7.28-7.35 (m, 2H), 8.08-912 (m, 1H), 8.76 (br s, 1H) , 9.52 (br s, 1H), FAB-MS m/z (abundancia relativa) 385 ((M+H)"' 100 %) .
Paso 2. N- (N1 - ( (Met icarbamoil ) -3- ter-butil-5-pirazolil)-I\,'-(2,3-diclorofenil)urea: Una solución de N- (N1 - ( carboxime ti 1 ) -3- er-but il-5-pirazolil-) - N' - (2, 3-diclorofenil ) urea (100 mg, 0.26 mmole) y N, N ' -carboni Idi imidazol (45 mg, 0.28 mmole) en CH:C12 (10 mL) se agitó a temperatura ambiente 4 horas, tiempo en el cual la TLC indicó formación del anhídrido correspondiente (TLC(50 % de acetona/50 % de CHCI;) Rf 0.81) . Luego se adicionó clorhidrato de metilamina (28 mg, 0.41 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0.07 mL, 0.40 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con CH2CI:, se lavó con agua (30 mL ) , una solución saturada de NaCl (30 mL) , se secó (MgS04) , y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 10 % de acetona/ 90 % de CH2ci_ a 40 % de acetona/60 % de CH:CI_) y el residuo se cristalizó (Et20/hexano ) para dar el producto deseado (47 mg, 46 %) : TLC (60 % de acetona/40 % de CH2ci2) , Rf 0.59; 1H-NMR (DMSO-de) d 1.20 (s. 9H), 2.63(d, J=4.5 Hz, 3H), 4.59 (s, 2H) , 6.15 (s, 1H), 7.28-7.4 (m, 2H), 8.02-8.12 (m, 2H), 8.79 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H) , FAB-MS m/z (abundancia relativa) 398 ((M+H)+, 30 %) . ' D5b . Método general para la sonversión de ureas que sontiene éster en ureas que sontiene amida Paso 1. N- (5- er-Butil-3-isoxazolil) -N ' - (4- ( 4-carboxifenil ) oxifenil ) urea : A una solución de N-5-ter-butil-3-isoxazolil) -J.'-(4-(4-etoxioxicarboni 1 feni 1 ) -oxi fenil ) urea (0.524 g, 1.24 mmol) en una mezcla de EtOH (4 mL) y THF (4 mL) se adicionó una solución de NaOH 1M (2 mL ) y la solución resultante se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (20 mL) y se trató con una solución de HCl 3M (20 mL) para formar un precipitado blanco. Los sólidos se lavaron con agua (50 mL) y hexano (50 mL ) , y luego se secaron (aproximadamente 0.4 mm de Hg) para dar el producto deseado (0.368 g, 75 %) . Este material se llevó al próximo paso sin purificación adicional.
Paso 2. N- (5- ter-But il-3-isoxazolil ) -N - (4- (4- (iV-metílcarbamoil) -fenil)oxifenil)urea: Una solución de N- (5- ter-butil-3-isoxazolil ) -N' - ( 4- ( 4-carboxifenil ) oxi fenil ) urea (0.100 mg, 0.25 mmol) metilamina (2.0 M en THF; 0.140 mL , 0.278 mmol), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimet ilaminopropil ) carbodiimida (76 mg, 0.39 mmol) y N-metilmorfolina (0.030 L, 0.27 mmol) en una mezcla de THF (3 mL) y DMF (3 mL ) se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente, luego se vertió en una solución de ácido cítrico 1M (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 L) . Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 10 L) y una solución saturada de NaCl (2 x 10 mL), se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron in vacuo. El aceite crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea (60 % de EtOAc/40 % de hexano) para dar el producto deseado como un sólido blanco (42 mg, 40 %) : EI-MS m/z 409 ((M+H)") .
D6. Método General para la sonversión de ureas que sontienen ts-amina en ureas que contiene amida N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-aminofenil ) oxifenil ) urea : A una solución de N— (5-te -butil-3-iso.xazolil-) -N' - (4- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil ) oxifenil) -urea (preparada de una manera análoga a los Métodos B6 hasta C2b; 0.050 g, 0.11 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se adicionó una solución concentrada de HCl (1 mL) en una porción y la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla luego se vertió en agua (10 mL ) y EtOAc (10 mL) y se hizo básico usando una solución de NaOH ÍM (5 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 L ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 L ) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 mL) se secaron (NA2S04), y se concentraron ín va cuo para dar el producto deseado como un sólido blanco (26 mg, 66 %) . EI-MS m/z 367 ((M+H)") .
D7. Método general para la oxidación de ureas que sontienen piridina N- (5- t er-But il-3 -isoxazolil) -?/'- (4- (íí-oxo- 4-piridinil ) met ilfenil ) urea : A una solución de N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) - N' - (4- (4-ter-piridinil ) met ilfenil ) urea (0.100 g, 0.29 mmol) en CHC13 (10 mL) se adicionó m-CPBA (70% puro, 0.155 g, 0.63 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción luego se trató con una solución saturada de K2C03 (10 mL ) . Después de 5 minutos, la solución se diluyó con CHC13 (50 mL ) . La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución de NaHSÜ3 acuosa, saturada (25 mL) , una solución saturada de NaHC?3 (25 mL) y una solución saturada de NaCl (25 mL) , se secó (MgS0 ) , y se concentró in vacuo. El residuo sólido se purificó por MPLC (15 % de MeOH/85 % de EtOAc) para dar el N-óxido (0.082 g, 79%) .
D8. Método general para la acilasión de una urea que sontiene hidroxi N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -],'-(4-(4-acetoxifeniloxi ) fenil ) urea : A una solución de N-(5-ter-butil-3-isoxazolil) -N'-(4-(4-hidroxifeniloxi ) fenil ) urea (0.100 g, 0.272 mmol) N, N-dimet ilaminopiridina (0.003 g, 0.027 mmol) y Et3? (0.075 mL, 0.544 mmol) en THF anhidro (5 mL) se adicionó anhídrido acético (0.028 L, 0.299 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el res-iduo se disolvió en EtOAc (10 mL) . La solución resultante se lavó secuencialmente con una solución de ácido cítrico al 5 % (10 mL,), una solución saturada de NaHC03 (10 mL) y una solución saturada de NaCl (10 mL ) , se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite que se solidificó lentamente a un vidrio (0.104 g, 93 %) en reposo bajo presión reducida (aproximadamente 0.4 mmHg) : TLC (40 % de EtOAc/60 % de hexano) Rf 0.55; FAB-MS m/z 410 ( (M+H) ") .
D9. Síntesis de -j-Alsoxipiridinas Paso 1. N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (4- ( 2 ( 1H) -piridinon-5-il ) oxifenil ) -urea : Una solución de N- (5-ter-butil'- 3-isoxazolil) -N' - (4-(5-(2-metoxi ) piridil ) -oxianilina (preparada de una manera análoga a aquella descrita en los Métodos B3k y C3b; 1.2 g, 3.14 mmol) y yoduro de trimet ilsililo (0.89 mL, 6.28 mmol) en CH:ci2 (30 mL) se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente, luego fue a 40°C durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 80 % de EtOAc/20% de hexanos a 15 % de MeOH/85% de EtOAc) para dar el producto deseado (0.87 g, 75 %) : p.f. 175-180°C, TLC (80% de EtOAc/20 % de hexano) Rf 0.05; FAB-MS m/z 369 ( (M+H) ", 100%) .
Paso 2. N- (5- er-But il-3-isoxa zol il ) - N' - (4- ( 5- (2-Etoxi ) piridil ) oxifenil ) urea : Una suspensión espesa de N- ( 5- er-but il-3-isoxazolil- ) - N' - ( 4 - ( 2 - ( 1 H) -piridinon-5-i 1 ) oxi feni 1 ) urea (0.1 g, 0.27 mmol y Ag2C03 (0.05 g, 0.18 mmol) en benceno (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se adicionó Yodoetano (0.023 L , 0.285 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo en la oscuridad durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se filtró a través de un tapón de Celite® luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de 25 % de EtOAc/75 % de hexano a 40 % de EtOAc/60% de hexano) para dar el producto deseado (0.041 g, 38 %) : p.f. 146 °C; TLC (40 % de de EtOAc/60 % de hexano) Rf 0.49; FAB-MS m/z 397 ( (M+H).+ , 100 %) .
DIO . Reducsión de una urea que contiene aldehido o acetona a una urea que contiene hidroxi N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -I\7'-(4-(4-(l-hidroxietil ) fenil ) oxifeni 1 ) urea : A una solución de la N-(5-ter-butil-3-isoxazolil-) -?Í'-(4-(4-(l-acetilfenil) oxifenil ) urea (preparada de manera análoga a aquella descrita en los Métodos Bl y C2b; 0.060 g, 0.15 mmol) en MeOH (10 mL) se adicionó ?aBH4 (0.008 g, 0.21 mmol) en una porción. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se concentró in vacuo. Se adicionaron agua (20 mL ) y una solución de HCl 3M (2 mL ) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 mL ) y una solución saturada de NaCl (2 x 10 mL), se secaron (MgS04), y se concentraron in vacuo. Las sales de blanco resultantes se purificaron por trituración ( Et20/hexano ) para dar el producto deseado (0.021 g, 32%) : p.f. 80-85°C XH-NMR ( DMSO-dd ) d 1.26 (s. 9H), 2.50 (s, 3H) , 4.67 (m, 1H), 5.10 (br s, 1H), 6.45 (s, 1H) , 6.90 (m, 4H), 7.29 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 9.44 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 396 ( (M+H) ") .
Dll . Síntesis de ureas sustituidas con nitrógeno por rearreglo de Curtius de ureas sustituidas con carboxi N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -?A- (4- (3-benziloxicarbonilamino ) fenil) oxi fenil ) urea : A una solución de N- ( 5- ter-but il-3-isoxazolil- ) - N' - ( 4 - ( 3-carboxifenil ) oxifenil ) urea (preparada de manera análoga a aquella descrita en los Métodos B3a Paso 2, y C2b; 1.0 g, 2.5 mmol) en tolueno anhidro (20 mL) se adicionó Et3N (0.395 mL, 2.8 mmol) y DPPA (0.610 mL, 2.8 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C con agitación durante 1.5 h luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se adicionó alcohol bencílico (0.370 mL, 3.5 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C con agitación durante 3 horas luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en una solución de HCl al 10 % (50 mL) y luego la solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, (3 x 50 mL ) y NaCl saturado (2 x 50 mL), se secaron (Na2S04) y se concentraron i n va c uo . El aceite crudo se purificó por cromatografía en columna (30% de EtOAc/70 %/hexano) para dar el producto deseado como un sólido blanco. (0.7 g, 60%): p.f. 73-75; XH-NMR (DMS0-d6)d 1.26 (s. 9H), 5.10 (s, 2H), 6.46 (s, 1H) , 6.55 (d, J=l .0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.0 Hz, 2H) , 7.70 (m, 7H), 8,78 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.81 (s, 1H) ; HPLC ES-MS m/z 501 ((M+H)+) .
Los siguientes compuestos se han sintetizado de acuerdo con los Métodos Generales listados con anterioridad: TABLA 1 5-Sustit idas-3-isoxazol?l-Ureas 131 TABLA 1 5-Sustituidos-3-isoxazolil Ureas (continuación) H H TABLA 2 3-Sustituidas-5-isoxazolil Ureas H H TABLA 3 N^-Sustituidas-3-ter-butil-5-pirazolil Ureas TABLA 4 4, 5-Sustituidas-2-tiadiazolil-ureas TABLA 5 5, 5-Sustituidas-3-tienil Ureas R1 O H H TABLA 5 Ureas Adicionales EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ensayo In Vi tro de raf-Cinasa En un ensayo in vitro de cinasa, se incubó raf con MEK en Tris-HCl 20 M, pH 8.2 que contiene 2-mercaptoetanol 2 mM y NaCl 100 mM . Esta solución de la proteína (20 µL) se mezcla con agua (5 µL) o con compuestos diluidos con agua destilada a partir de soluciones concentradas de 10 mM de los compuestos disueltos en DMSO. La reacción de cinasa se inicia al adicionar 25 µL de [?-33P]ATP (1000-3000 dpm/pmol) en Tris-HCl en 80 M, pH 7.5, NaCl 120 mM, DTT 1.6 mM, MgCl2 16 mM . Las mezclas de reacción se incuban a 32°C, usualmente durante 22 minutos. La incorporación de 33P en la proteína se valora al recolectar la reacción en esteras de fosfocelulosa, lavando las cuentas libres con una solución al 1 % de ácido fosfórico y cuant ificando la fosforilación por conteo con escintilación líquida. Para la detección de alto rendimi nto, se usan ATP 10 µM y MEK 0.4 µM . En algunos experimentos, la reacción de cinasa se detiene al adicionar una cantidad igual del amortiguador de muestra Laemmli. Las muestras se hirvieron 3 minutos y las proteínas se resolvieron por electrofóresis en geles de Laemmli al 7.5 %. Los geles se fijaron, se secaron y se expusieron a una placa de formación de imagen (Fuji) . La fosforilación se analiza usando el sistema analizador Fujix Bio-Imaging. Todos los compuestos ejemplificados se exhiben en IC5o de entre 1 nM y 10 µM .
Ensayo Celular: Para el ensayo in vitro de crecimiento, líneas de células de tumor humanas, incluyendo pero no limitándose a HCT116 y DLD-1, que contienen los genes K-ras mutados se usan en ensayos normales de proliferación para el crecimiento dependiente del anclaje en plástico o crecimiento independiente del anclaje en agar suave. Se obtuvieron líneas de incorporación de H-timidina por conteo de escintilación líquida. Para el crecimiento celular independiente del anclaje, se colocan en placas células a '1 x 103 hasta 3 x 103 en agarosa Seaplaque al 0.4 % en el medio completo RPMI, traslapando una capa del fondo que contiene solo agar al 0.64 % en el medio completo RPMI en placas de cultivo _ de tejido de 24 cavidades. El medio completo más las series de dilución de los compuestos se adicionaron a las cavidades y se incubaron a 37°C en un incubador de C02 al 5 % durante 10-14 días con alimentaciones repetidas del medio fresco que contiene el compuesto en intervalos de 3-4 días. Se monitoreo la formación de colonias y la masa total celular, el tamaño y promedio de la colonia y números de colonias se cuantificó usando tecnología de captura de imágenes y programas de cómputo de análisis de imágenes (Image Pro Plus, media Cybernetics) . Estos ensayos establecen que los compuestos de la Fórmula I son activos para inhibir la actividad de raf-cinasa e inhibir el crecimiento de células oncogénicas.
Ensayo In Vi vo : Un ensayo in vivo del efecto inhibidor de los compuestos en los tumores (por ejemplo, cánceres sólidos) mediados por raf-cinasas s'e puede realizar como sigue: Se inyectaron ratones nu/nu CDl (6-8 semanas de edad) de manera subcutánea en el flanco a 1 x 106 células con la línea de células de adenocarcinoma de colón humano. Los ratones se dosificaron i.p., i.v. o p.o. a 10, 30, 100 o 300 mg/Kg empezando aproximadamente en el día 10, cuando el tamaño del tumor está entre 50-100 mg . Los animales se dosificaron durante 14 días consecutivos una vez al día; se monitoreo el tamaño del tumor con calibradores dos veces a la semana. El efecto inhibidor de los compuestos en raf-cinasa y por lo tanto en tumores (por ejemplo, cánceres sólidos) mediado por raf-cinasa se puede demostrar adicionalmente in vivo de acuerdo con la técnica de Monia et al. ( Na t . Med . 1996, 2, 668-75) . Los ejemplos precedentes se pueden repetir con éxito similar al sustituir los reactivos descritos de manera genérica o específica y/o condiciones de operación de esta invención para aquellos usados en los ejemplos precedentes. A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede valorar fácilmente las características esenciales de esta invención y sin que se aparte del espíritu del alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención adaptándolo a varios usos y condiciones.

Claims (77)

REIVINDICACIONES
1. Un método para el tratamiento del crecimiento de células cancerosas mediado ' por la raf-cinasa, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I O A-NH-C-NH-B I en donde B es una porción de arilo o heteroarilo, sustituida o insus ti tuida , hasta tricíclica de hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 5 o 6 miembros que contienen 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde si B es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste de halógeno, hasta la per-halosust itución , y Xp en donde n es 0-3 y cada X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de: -CN, -C02R5,- C(0)NR5R5', -C(0)R5' -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(0)OR5, -NR5C(0) R5' alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, 'alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido, y -Y-Ar; en donde si X es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de un grupo que consiste de -CN. •C02R , C(0)R 5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5' , N02, -NR5C(0)R5, -NR5C(0)OR5 y halógeno hasta la per-halosustitución; en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono hasta alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, per-halosust i tuido , hasta alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, per-halosus t ituido hasta cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono per-halosus ti tuido hasta arilo de 6 a 14 átomos de carbono per-halosus ti tuido y hasta heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono per-halosust ituido . en donde Y es -0-, -S-, N(R5)-, -(CH2)-m, -C(0)- -CH(OH)-, -(CH2)m0- -NR5C (0 NR5NR5'-, -NR5C (0) -, -C (O) R5", -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5) -, -0(CH2)ra-, -CHX3, -CXa2-, -S(CH2)m y N ( R5 ) ( CH2 ) m_, m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 a 10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno que está insustituido o sustituido por halógeno hasta la per-halosus t itución y opcionalmente sustituido por Zni, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, =0, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)NR5' -N02, OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(0)OR5, -C(0)R5, -NR5C(0)R5, -S02R5, S02NR5R5, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo sustituido de 7 a 24 átomos de carbono, y alqheteroarilo sustituido de 4 a 23 átomos de carbono; en donde si Z es un grupo sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de un grupo que consiste de -CN, -C03R5, -C(0)NR5R5A =0, -OR5, -SR5, ~N02, -NR5R5', -NR5C(0)R5A -NR5C(0)0R5A alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono y alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, y A es una porción de heteroarilo seleccionada a partir de un grupo que consiste de: e n do n de R1 se selecciona a partir de un grupo que consiste de halógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosus ti tuido de 1 a 10 átomos de carbono, hasta cicloalquilo per-halosus ti tuido de 3 a 10 átomos de carbono hasta heteroarilo per-halosus ti tuido de 1 a 13 átomos de carbono, hasta arilo per-halosus ti tuido de 6 a 14 átomos de carbono y hasta alcarilo per-halosustituido de 7 a 24 átomos de carbono; R se selecciona a partir de un grupo que consiste de H, -C ( 0 ) R4 , -C02R4 , -C (0) NR3R3' , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo sustituido de 7 a 24 átomos de carbono y alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido, en donde R2 es un grupo sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R4' -C(0)NR3R3', -N02 -OR4, -SR4, y halógeno hasta la per-halosus t itución, en donde R3 y R3' se seleccionan independientemente a partir de un grupo que consiste de H, -OR4, -SR4, -NR4R4' , -C(0)R4, -C02R4, -C(0)NR4R4', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosus t ituido de 1 a 10 átomos de carbono, hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta arilo per-halosustituido de 6 a 14 átomos de carbono y hasta heteroarilo per-halosustituido de 3 a 13 átomos de carbono; y en donde R4 y R4' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono, hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta arilo per-halosustituido de 6 a 14 átomos de carbono y hasta heteroarilo per-halosustituido de 3 a 13 átomos de carbono, Ra es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono, y hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono; y Rb es hidrógeno o halógeno, Rc es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono o se combinan con R1 y los átomos de carbono del anillo al cual se unen R1 y Rc para formar un anillo de cicloalquilo, arilo o he teroari IJO _ de 5 o 6 miembros con 0-2 miembros seleccionados a partir de- O, N y S; sujeto a la condición que donde A es: B no es en donde n = 2-4,
2. Un método según la reivindicación 1, en donde B es hasta una estructura de anillo aromático tricíclica seleccionada a partir del grupo que consiste de que está sustituida o insustituida por halógeno, hasta la per-halosus t itución, y en donde: n = 0-3 y cada X se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)R5' N02, -OR5, -SR5, -NR5R5' , -NR5C(0)R5, -NR5C(0)0R5, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, y alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo sustituido de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de éarbono, alqheteroarilo sustituido de 4 a 23 átomos de carbono y -Y-Ar; en donde si X es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R , -C (0) R 53,' -C (0)NR3RD ,
OR- -SR- -NR R5' N02, -NR5C (O) R5, •NR5C (O) OR5' y halógeno hasta la per-halosustitución; en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono hasta alquenilo per-halosustituido de 2 a 10 átomos de carbono, hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta arilo .per-halosustituido de 6 a 14 átomos de carbono, y hasta heteroarilo per-halosustituido de 3 a 13 átomos de carbono, en donde Y es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C (O) -, -CH (OH) -, -(CH2)mO-, -NR5C (O) NR5NR5'-, --NR5C(0)-, -C(0)NR5-, -(CH2)mS-, - ( CH2 ) m ( R5 ) - , -0(CH2)m-, -CHX3, -CXa2-, -S(CH2)m, -y N ( R5 ) ( CH2 ) m_, m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 a 10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno que está insustituido o sustituido por halógeno hasta la per-halosus t itución y opcionalmente sustituido por Zn?, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, =0, -CO^R5, -C(0)NR5R5', -C(0)R5' -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(0)OR5, -C(0)R5, -NR5C(0)R5,
S02R , S02N R ,53,RA a l qu i l o de 1 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo 'sustituido de 7 a 24 átomos de carbono, y alqheteroarilo sustituido de 4 a 23 átomos de carbono; en donde si Z es un grupo sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de un grupo que consiste de -CN, -C03R5, -C(0)NR3R , =0, -OR , -SR , -N02, -NR3R5 , -NR5C(0)R5A -NR5C(0)OR5A alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono y alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, y 3. Un método según la reivindicación 1, en donde B es en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste de O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2-, -CX3H-, -CH2,0- y -OCH2-, Xa es halógeno, Q es una estructura aromática de seis miembros que contiene 0-2 de nitrógeno, sustituida o insustituida por halógeno hasta la per-halosustitución; Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo que consiste de N, O y S, sustituida o insustituida por halógeno hasta la per-halosus t itución . X, Z, n y ni son como se define en la reivindicación 1, y s = 0 o 1. 4. Un método según la reivindicación 3, en donde Q es fenilo o piridinilo, sustituido o insustituido por halógeno, hasta la per-halosust itució . Q1 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituida o insustituida por halógeno, hasta la per-halosus t itución, o Y-Q1 es ftalimidini lo sustituido o insustituido por halógeno hasta la per-halosusti tución, y Z y X se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de -R6, -OR6 y -NHR7, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono, en donde R6 y R7 se pueden sustituir por halógeno o hasta la per-halosustitución.
5. Un método según la reivindicación 1, que "comprende la administrar un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 y B son como se definen en la reivindicación 1.
6. Un método según la reivindicación 5, en donde B es de la fórmula en donde Q es fenilo o piridinilo, Q1 es piridinilo, fenilo o benzotiazolilo, Y es -O-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, -CH20-, -OCH2- o -CH2-, y Z es SCH3 o -NH-C (O) -CpH2p-?, en donde p es 1-4, n = 0, s = 1 y ni = 0-1.
7. Un método según la reivindicación 1, que comprende administrar un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: N-(A-ter-Butil-5-pirazolil) -N'-(4-feniloxi-fenil) urea; N- .3-ter-Butil-5-pirazolil) -N'-(3- ( 3 -metil -aninocarbonilfenil) oxifenil) urea; N- .3-ter-Butil-5-pirazolil)-N'-(3-(4-piridinil) tiofenil) urea; ?-(A~ter-Butil-5-pirazolil) -N'-(4-(4-piridinil) tiofenil) urea; N-(A-ter-Butil-5-pirazolil) -N'-(4-(4-piridinil) oxifenil) urea; N-(A-ter-Butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridiml) met ilfenil) urea; N- (l-Metil-3-ter-but i 1-5 -pirazolil) -N' - (4-feniloxifenil) urea; N- ( 1 -Met il-3- er-but il-5-pirazolil) -N' - (3- (4-piridinil) tiofenil) urea; N-(l-Metil-3-ter-butil-5-pirazolil) -N'-( (4- (4-piridinil) tiometil) fenil) urea; N- ( 1-Me ti 1-3- ter-butil -5-pi raz olil) -N' - (4- (4-piridinil)tiofenil)urea; N-(l-Metil-3-ter-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil) oxifenil) urea; N-(l-Metil-3-ter-butil-5-pirazolil)-N/-('(4-(4-piridinil)metiloxi) fenil) urea ; N- ( 1 -Me til -3- ter-but il-5-pirazolil) -N' - (3- (2-benzotiazolil) oxifenil) urea; N- (3- er-but il-5 -pirazolil) -N' - (3- (4-piridil) tiofenil) urea; N-(3-ter-butil-5-pirazolil) -N'-(4-(4-piridil) tiofenil) urea; N- (3- er-but i 1-5 -pirazolil) -N'-(3- (4-piridil) oxifenil) urea; N-(3-ter-butil-5-pirazolil) -N'-(4-(4-piridil) oxifenil) urea; N- ( l-metil-3- er-butil-5 -pirazolil) -N'-( 3- (4-piridil) tiofenil) urea; N- ( 1 -me ti 1-3 -ter-but i 1-5 -pirazolil) -N' - (4- (4-piridil) tiofenil) urea; N- (1-met i 1-3 -ter-butil- 5 -pirazolil) -N' - (3- (4-piridil)oxifenil)urea; N- ( l-metil-3- te - butil-5-pirazolil)-N'- (4- (4-piridil) oxifenil) urea; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Un método según la reivindicación 5, en donde R1 es t-butilo.
9. Un método según la reivindicación 1, que comprende administrar un compuesto de la fórmula en donde R' y B son como se define en la reivindicación 1. 10. Un método según la reivindicación 9, en donde B es de la fórmula
Q es fenil o piridinilo, Q1 es piridinilo, fenilo o benzot'iazolilo, Y es -O-, -S-, -C ( O ) - o -CH2, X es -CH3 y Z es -NH-C ( O ) -CpH2p-? , en donde p es 1-4, -CH3, -OH, -0CH3, -C2H5, -CN o -C(0)CH3, n = 0 o 1, s = 0 o l y nl = 0 o l. 11. Un método según la reivindicación 1, que comprende administrar un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (4- (4-hidroxifenil) oxifenil) urea; N- (5- ter-But i 1 -3 -isoxazolil) -N'- (4- (3-hidroxifenil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (4- (4-acetilfenil)oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'-(3- -benzofenil)urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (4-feniloxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -A7'- (4- (3-metilaminocarbonil fenil) tiofenil) urea; ?A(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (4- (4- (l,2-metilendioxi ) fenil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (4- (3-piridinil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (4- (4-piridinil) tiofenil) urea; J.-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-W'-(4-(4-piridinil)metilfenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (3- (4-piridinil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (3- (4-piridinil) tiofenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'-(3- (3-metil-4-piridinil) oxifenil) urea;
N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(3-metil- -piridinil) tiofenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-met i 1 - 4 -p i ridini 1 ) t i o fen i 1 ) urea ; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'- (3-(4-metil-3-piridi i 1) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-?'-(4-(3-metil-4 -piridinil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'-(3-(2-benzotiazolil) oxifenil) urea; N-(5~ter-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-cloro-4- (4- (2-metilcarbamoil) piridil) -oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'- (4-(4-(2-metilcarbamoil) piridil) -oxifenil) urea; N-(5-ter~Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil) piridil) tiofenil) urea; N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- ( 2 -metil- 4- (4- (2-metilcarbamoil) piridil) oxifenil) urea; N- (5- ter-But il-3-isoxazolil) -N'-(4-(4-(2-carbamoil ) piridil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -?J'-(3-(4-(2-carbamoil)piridil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-AJ,-(3-(4-(2-met ilcarbamoil ) piridil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N,-(4-(4-(2-met ilcarbamoil ) piridil) -tiofenil) urea; N- ( 5- ter-Butil- 3 -isoxazolil) -N' - (3-cloro-4-(4- (2-metilcarbamoil) piridil) -oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-met ilcarbamoil ) fenil ) oxi feni 1 ) urea ; y sales farmacéuticamente .aceptables de los mismos.
12. Un método según la reivindicación 10, en donde R1 es t-butilo.
13. Un método según la reivindicación 1, que comprende administrar un compuesto de la fórmula en donde R1 y B son como se define en la reivindicación 1.
14. Un método según la reivindicación 13, en donde B es de la fórmula Q es fenilo o piridinilo, Q1 es fenilo, benzotiazolilo o piridinilo, Y es -0-, -S- o -CH2, Z es -CH3, -Cl, -OC2H5 o -0CH3, n = 0, s = l y nl = 0 o 1.
15. Un método según la reivindicación 1, que comprende administrar un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: N-(3-Isopropil-5-isoxazolil) -N'-(4- (4-piridinil) tiofenil) urea; N-(3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N'-(4-(4-metoxifenil) oxifenil) urea; N-(3-ter-Butil-5-isoxazolil)-N'-(5-(2-(4-acetilfenil) oxi) piridinil) urea ; N-(3-ter-Bu.til-5-isoxazolil)-I.'-(3-(4-piridinil) tiofenil) urea; N-(3-ter-Butil-5-isoxazolil-N'-(4-(4-piridinil) metilfenil) ur a ; ?-(3-ter-Butil-5-isoxazolil-N'-(4-(4-piridinil) tiofenil) urea; N-(3-ter-Butil-5-isoxazolil-N,-(4-(4-piridinil) oxifenil) urea; N-(3-ter-Butil-5-isoxazolil-N,-(4- (4-metil-3-piridinil)oxifenil)urea; N-(3-ter-Butil-5-isoxazolil-N/ - (3- (2-benzotiazolil) oxifenil) urea; N- (3- (1, 1-Dimetilpropil) -5-isoxazolil-N/- (4- ( 4 -met ilfenil ) oxifenil) urea; N- (3- ( 1 , 1-Dimetilpropil) -5-isoxazolil-W- (3- (4-piridinil) tiofenil) urea; N-(3- (1, 1-Dimetilpropil) -5-isoxazolil-W-(4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N- (3- ( 1 , 1- Dimetilpropil) -5-isoxazolil-N'-(4- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- ( 3 - ( 1 , 1-Dimetilpropil) -5-isoxazolil-I.'-(5- (2- (4-metoxifenil) oxi) piridinil) urea; N- (3- (1 -Metil- 1-etilpropil) -5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N- ( 3- (1-Metil-l-eti lpropil )-5-isoxazolil- N' - ( 3 - (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (3-isopropil-5-isoxazolil) -N' - ( 3-4 - (2-met ilcarbamoil ) piridil) -oxifenil) urea; W-(3-isopropil) -5-isoxazolil-N'-(4- (4- (2-met ilcarbamoi 1) piridinil) -oxifenil) urea; N-(3-ter-butil-5-isoxazolil-N'-(3-4-(2-metilcarbamoil) piridil) -oxifenil) urea; i.-(3-ter-butil-5-isoxazolil-N,-(4-4- (2-metilcarbamoil) piridil) -oxifenil) urea; N-(3-ter-butil-5-isoxazolil) -N'-(3-4-(2-met ilcarbamoil ) piridil) -tiofenil) urea; N- ( 3- ( 1 , 1-dimetilprop-l-il) -5-isoxazolil-N' - (3-4- (2-metilcarbamoil) piridil) -oxifenil) urea; N- (3- (1, 1-dimetilprop-l-il) - 5 -i soxazol il-N,-(4-4-( 2-met ilcarbamoil ) piridil) -oxifenil) urea; N- (3-te -butil-5-isoxazolil~.iV' - (3-cloro-4- (4- (2-metilcarbamoil) piridil) -tiofenil) urea y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
16. Un método según la reivindicación 13, en donde R1 es t-butilo.
17. Un método según la reivindicación 1, que comprende administrar un compuesto de la fórmula en donde R1, Rb y I son como se define en la reivindicación 1.
18. Un método según la reivindicación 17, en donde B es de la fórmula: en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -O- o -S-, Z es -Cl, CH3' -OH o OCH3, n = 0, s = 0 o 1 y ni = 0-2.
19. Un método según la reivindicación 1, que comprende administrar un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: N-(5-ter-Butil-3-tienil) -N' - (4- (3- -metilfenil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-tienil)-N'-(4-(4-hidroxifenil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-tienil)-N'-(4-(4-metoxifenil) oxifenil) urea; N- (5- ter-Buti 1-3- tienil) -N' - (4- (4-piridinil) tiofenil) urea; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
20. Un método según la reivindicación 17, en donde R1 es t-butilo.
21. Un método según la reivindicación 1, que comprende administrar un compuesto de la fórmula en donde Ra y B son como se define en la reivindicación 1.
22. Un método según la reivindicación 21, en donde B es de la fórmul — Q Q" "¿ni en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -0- o -S-, s = 1, n = 0 y ni = 0.
23. Un método según la reivindicación 2, que comprende administrar un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: I.-(5-ter-Butil-2-(l-tia-3,4-diazolil))-I\A- (3- (4-piridinil) tiofenil) urea; N-(5-ter-Butil-2-(l-tia-3,4-diazolil) ) -N'- (4- (4-piridinil) oxifen 11 ) urea; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismos.
24. Un método según la reivindicación 21, en donde Ra es CF3, o t-butilo.
25. Un método según la reivindicación 1, que comprende administrar un compuesto de una de las fórmulas : en donde R1 y B son como se define en la reivindicación 1.
26. Un método según la reivindicación 25, en donde B es hasta fenilo per-halosustituido, hasta piridinilo per-halosustituido, del, o, de la fórmula en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, y Y es -O- o -S-, Z es -Cl, CH3, -OH o -0CH3, n = 0, s = 0 o 1 y ni = 0-2.
27. Un método según la reivindicación 25, en donde R1 es t-butilo.
28. Un método según la reivindicación 1, que comprende administrar un compuesto de las fórmulas : en donde R1 y Rb y B son como se define en la reivindicación 1.
29. Un método según la reivindicación 28, en donde B es de la fórmula: en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, y Y es -O- o -S-, Z es Cl o -OCH3, n = 0, s = 0 o 1 y ni = 0-2.
30. Un método según la reivindicación 28, en donde R1 es t-butilo.
31. Un compuesto de la fórmula: en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, -C(0)R4, -C02R4, -C(0)NR3R3', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo sustituido de 7 a 24 átomos de carbono, y alqheteroarilo sustituido de 4 a 23 átomos de carbono, en donde si R2 es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R4, -C(O)-NR3R3, -N02, -OR4, -SR" y halógeno hasta la per-halosust itución. en donde R3 y R3' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, -OR4, -SR4, -NR4R4, -C(0)R4, -C02,R4, C(0)NR4R4, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de' 1 a 10 átomos de carbono, hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta arilo per-halosustituido de 6 a 14 átomos de carbono, hasta heteroarilo per-halosustituido de 3 a 13 átomos de carbono; y en donde R4 y R4' se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de a l a 10 átomos de carbono, hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta arilo per-halosustituido de 6 a 14 átomos de carbono y hasta heteroarilo per-halosustituido de 3 a 13 átomos de carbono, en donde R1 se selecciona a partir del grupo de halógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono y hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta heteroarilo per-halosus tituí'do de 1 a 13 átomos de carbono, hasta arilo per-halosustituido de 6 a 14 átomos de carbono y hasta alcarilo per-halosustituido de 7 a 24 átomos de carbono; Rc es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono o se combina con R1 y los átomos de carbono del anillo al cual se unen R1 y Rc para formar un anillo de cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros con 0-2 miembros seleccionados a partir de O, N, y S, B es hasta una estructura de anillo aromática y tricíclica seleccionada a partir del grupo que consiste de: x * que está sustituida o insustituida por halógeno, hasta la per-halosustitución, y en donde n = 0-2; cada X1 se selecciona independientemente a partir del grupo de X o del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)R5' N02, -OR5, -SR5, -NR5R5' , -NR5C(0)R5, -NR5C(0)OR5, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, y alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo sustituido de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, alqheteroarilo sustituido de 4 a 23 átomos de carbono y -Y-Ar; en donde si X es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de -CN,-C02R5, -C(0)R5' -C(0)NR5R5', 0R- •SR- -NR5R5' O^, -NRA (0) R" -NR3C (0) 0R- y halógeno hasta la per-halosustitución; en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono hasta alquenilo per-halosustituido de 2 a 10 átomos de carbono, hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta arilo per-halosus ti tuido de 6 a 14 átomos de carbono, y hasta heteroarilo per-halosustituido de 3 a 13 átomos de carbono, en donde Y es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C (O) -, -CH (OH) -, -(CH2) O-, -NR5C(0)NR5NR5'-, -NR5C(0)-, -C(0)NR5-, -(CH2)mS-, - ( CH2 ) mN ( R5 ) - , -0(CH2)m-, -CHX3, -CXa2-, -S(CH2)m, -y N ( R5 ) ( CH2 ) m_, m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 a 10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno que está insustituido o sustituido por halógeno hasta la per-halosus t itución y opcionalmente sustituido por Zn?, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, =0, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)R5' -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(0)OR5, -C(0)R5, -NR5C(0)R5, -S02R5, S02NR5R5, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo sustituido de 7 a 24 átomos de carbono, y alqheteroarilo sustituido de 4 a 23 átomos de carbono; en donde si Z es un grupo sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de un grupo que consiste de -CN, -C03R5, -C(0)NR5R5A =0, -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5', -NR5C(0)R5A -NR5C(0)OR5A alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono y alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, sujeto a la condición que donde R1 es t-butilo y R2 es metilo, B no es
32. Un compuesto según la reivindicación 31, en donde B es en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste de O-, -S-, -CH -, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa;-, -CX3H-, -CH2,0- y -0CH2-, Xa es halógeno, Q es una estructura aromática de seis miembros que contiene 0-2 de nitrógeno, sustituida o insustituida por halógeno hasta la per-halosustitución; Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono ' y 0-4 miembros del grupo que consiste de N, O y S, sustituida o insustítuida por halógeno hasta la per-ha losustitución . X, Z, n y ni son como se define en la reivindicación 1, y s = 0 o 1.
33. Un compuesto según la reivindicación 32, en donde Q es fenilo o piridinilo, sustituido o insustituido por halógeno, hasta la per-halosustitución, Q1 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituida o insustituida por halógeno, hasta la per-halosus t itución, o Y-Q1 es ftalimidinilo sustituido o insustituido por halógeno hasta la per-halosustitución, y Z y X se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de -Rs, -OR6 y -NHR7, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono, en donde ' R6 y R7 se pueden sustituir por halógeno o hasta la per-halosus t itución.
34. Un compuesto según la reivindicación 32, en donde Q es fenilo o piridinilo, Q1 es piridinilo, fenilo o benzotiazolilo, Y es -O-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, -CH20-, -OCH2- o -CH2-, y Z es SCH3, o -NH-C (O) -CpH2p,?, en donde p es 1-4, n =0, s = 1 y ni = 0-1.
35. Un compuesto según la reivindicación 31, de la fórmula en donde R2 y B son como se definen en la reivindicación 31.
36. Un compuesto según la reivindicación 31, seleccionado a partir del grupo que consiste de: N- ( 3- t er-Butil-5-pirazolil) - N' - (4-feniloxifenil) urea; N-(3-te -Butil-5-pirazolil) -N' - (3- (3-metilaminocarbonil fenil) oxifenil) urea; N- ( 3- er-But il-5 -pirazolil) -N'- (3- (4-piridinil ) tiofenil ) urea ; N-(3-ter-Butil-5-pirazolil) -N'- (4- (4-piridinil ) tiofenil) urea; N-(3-ter-Butil-5-pirazolil)-N'- (4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N-(3-ter-Butil-5-pirazolil) -N'- (4- (4-piridinil) metilfenil) urea; N-(l-Metil-3-te -butil-5-pirazolil) -N' - (4-feniloxifenil ) urea; N-(l-Metil-3-ter-butil-5-pirazolil) -N'-(3-4-piridinil) tiofenil) urea ; N- ( 1-Me t il-3- ter-but il-5-pirazolil) -/.'-( (4-4 -piridinil) tiometil) fenil) urea; N- (1 -Met il-3- er-but il-5-pirazolil) -N'- (4-4-piridinil) tiofenil) urea; N- (1-Me til-3- ter- butil-5-pirazolil) -N'- (4- 4 -piridinil ) oxifenil) urea; N-(l-Metil-3-ter-butil-5-pirazolil) -N,-( (4-4 -piridinil) metiloxi ) fenil) urea; N- (1 -Metil-3 -ter-butil-5 -pirazolil) -N'- (3-2-benzotiazolil) oxifenil) urea; N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N'- (3- (4-piridil) tiofenil) urea; ?A(3-ter-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridil) tiofenil) urea ; N-(3-ter-butil-5-pirazolil) -N'-(3-(4-piridil) oxifenil) urea; N-(3-ter-butil-5-pirazolil)-l\A-(4-(4-piridil) oxifenil) urea; N- ( 1-met il-3- ter-but i 1-5-pira zolil ) -Nf- ( 3-4-piridinil) tiofenil) urea; N- ( l-metil-3- ter-butil-5-pirazolil) -Nf - (4-4-piridinil) tiofenil) urea; N- ( 1-met i 1-3- ter-but il-5-pirazolil) -N' - ( 3-4-piridinil) oxifenil) urea; N- ( l-metil-3- ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4-4-piridinil) oxifenil) urea; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
37. Un compuesto de la fórmula en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosus tituidd de 1 a 10 átomos de carbono, hasta cicloalquílo per-halosustituido de 3 a 10 átomos" de carbono, hasta heteroarilo per-halosustituido de 1 a 13 átomos de carbono, hasta arilo per-halosustituido de 6 a 14 átomos de carbono y hasta alcarilo per-halosustituido de 7 a 24 átomos de carbono; B es hasta una estructura de anillo aromática, tricíclica seleccionada a partir del grupo que consiste de que está sustituida o insustituida por halógeno, hasta la per-halosust itución, y en donde n = 0-2; cada X1 se selecciona independientemente a partir del grupo de X o a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5' -C(0)NR5R5', -OR5, N02, -SR5, -NR5R5' , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono y X se selecciona a partir del grupo que consiste de -SR5, -NR5C(0)OR5, -NR5C(0)R5, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24" átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, y alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo sustituido de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi sustituido de 1 a 10 átomos de carbon'o, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, alqheteroarilo sustituido de 4 a 23 átomos de carbono y -Y-Ar; en donde si X es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de -CN,-C02R5, -C(0)R5' -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5' , N02, -NR5C (O) R5, -NR5C(0)OR5' y halógeno hasta la per-halosustitución; en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosusti uido de 1 a 10 átomos de carbono hasta alquenilo per-halosus ti tuído de 2 a 10 átomos de carbono, hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta arilo per-halosus ituido de 6 a 14 átomos de carbono, y hasta heteroarilo per-halosustituido de 3 a 13 átomos de carbono, en donde Y es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C (O) -, -CH (OH) -, -(CH2)t,0-, -NR5C (C) NR NR5'-, -NR5C(0)-, -C(0)NR5-, -(CH2)mS-, - ( CH2 ) mN ( R5 ) - , -0(CH2)m-, -CHX3, -CXa2-, -S(CH2)m, -y N ( R5 ) ( CH2 ) n_. m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 a 10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno que está insustituido o sustituido por halógeno hasta la per-halosustitución y opcionalmep e sustituido por Zn?, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, =0, -C(0)NR R5' , -C(0)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C?.0)0R5, -NR5C(0)R5, -S02R5, -S02NR5R5, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10- átomos de carbono, alcarilo sustituido de 7 a 24 átomos de carbono, y alqheteroarilo sustituido de 4 a 23 átomos de carbono; en donde si Z es un grupo sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de un grupo que consiste de -CN, -C03R5, -C(0)NR5R5A =0, -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5', -NR5C(0)R5A -NR5C(0)OR5A alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono y alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, y sujeto a la condición que donde R1 es t-butilo, B no es en donde R6 es -NHC (O ) -O- t-but ilo , -O-n-pent ilo , -O-n-butilo, -0-n-propilo, -C ( 0) NH- ( CH3 ) 2 , OCH2CH (CH3) 2, o
38. Un compuesto según la reivindicación 37, en donde B es Y se selecciona a partir de un grupo que consiste de 0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(0)-, -CXa2-, ' -CX3H-, -CH2,0- y -0CH2-, Xa es halógeno, Q es una estructura aromática de seis miembros que contiene 0-2 de nitrógeno, sustituida o insustituida por halógeno hasta la per-halosustitución; Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo que consiste de N, O y S, sustituida o insustituida por halógeno hasta la per-halosust itución. X, Z, n y ni son como se define en la reivindicación 1, y s = 0 o 1.
39. Un compuesto según la reivindicación 38, en donde Q es fenilo o piridinilo, sustituido o insustituido por halógeno, hasta la' per-halosustitución . Q1 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituida o insustituida por halógeno, hasta la per-halosustitución, o Y-Q1 es ftalimidinilo sustituido o insustituido por halógeno hasta la per-halosustitución, y Z y X se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de -R6, -OR6 y -NHR7, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono, en donde R6 y R7 se pueden sustituir por halógeno o hasta la per-halosustitución.
40. Un compuesto según la reivindicación 38, en donde Q es fenilo o piridinilo, Q1 es piridinilo, fenilo benzotiazolilo, Y es -O-, -S-, -C(0)- o CH2-, y Z es -NH-C (O) -CpH2p +?, en donde p es 1-4, CH3, -OH, -OCH3, -OC2H5, -CN o -C(0)CH3, n = 0 o 1, s = 0 o l y nl = 0 o l.
41. Un compuesto según la reivindicación 22 seleccionado a partir del grupo que consiste de: N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'-(4-(4-hidroxifenil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (4- (3-hidroxifenil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'- (4-(4-acetilfenil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'-(3-benzofenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (4-feniloxifenil ) urea ; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'-(4-(3-met ilaminocarbonil fenil) tiofenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-(l,2-metilendioxi ) fenil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(3-piridinil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4-(4-piridil ) tiofenil ) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (4-(4-piridil ) metilfenil ) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (3- (4-piridinil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (3- (4-piridil) tiofenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N' - (3- (3-metil-4-piridinil) oxifenil) urea; N- (5- ter-But il-3-isoxa zol i 1 ) -N'- (3- (3-met ?l-4 -piridinil) tiofenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (4- (3-metil-4-piridinil) tiofenil) urea; N-(5-te -Butil-3-isoxazolil) -N' - (3- (4-metil-3 -piridinil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (4- (3-met il-4 -piridinil) oxifenil) urea; N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (3- (2-benzotiazolil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N,- (3-cloro-4 (4- (2-metilcarbamoil)piridil) -oxifenil)urea; N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N,-(4-(4-(2-metilcarbamoil) piridil) -oxifenil) urea; - (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'-(3-(4-(2-met ilcarbamoil ) piridil) tiofenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'- (2 -met il-4 (4- (2-metilcarbamoil) piridil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'-(4-(4-(2-carbamoil) piridil) oxifenil) urea; N- (5- ter-But il-3-isoxazolil) -N'-(3-(-4-(2-carbamoil) piridil) oxifenil) urea; N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'-(3-(4-(2-met ilcarbamoil ) piridil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-N'-(4- (4-(2-metilcarbamoil) piridil) tiofenil) urea; N- (5-ter-Butil-3-isoxazolil) -N'-(3-cloro-4- (4- (2-metilcarbamoil) piridil) oxifenil) urea; N-(5-ter-Butil-3-isoxazolil)-?'-(4-(3-met ilcarbamoil ) fenil) oxifenil) urea; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
42. Un compuesto según la reivindicación 37 de la fórmula en donde B es como se define en la reivindicación 37.
43. Un compuesto de la fórmula en donde R1 se selecciona a partir de un grupo que consiste de halógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta heteroarilo per-halosustituido de 1 a 13 átomos de carbono, hasta arilo per-halosustituido de 6 a 14 átomos de carbono y hasta alcarilo per-halosustituido de 7 a 24 átomos de carbono; y B es una estructura de anillo aromático seleccionada a partir de un grupo que consiste de que está sustituida o insustituida por halógeno, hasta la per-halosustitución y en donde n = 0.2; cada X1 se selecciona a partir de un grupo que consiste de X o del grupo que consiste de -CN, C02R~ -C (O) R- -C (0 NR5R5 -OR- -NO 2 r NR5R5 alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono y alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, y X que se selecciona a partir de un grupo que consiste de -SR5, -NR5C(0)OR5, NR5C(0)R5, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo sustituido de 2 a 10 átomos de carbono, alquenilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, arilo sustituido de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo sustituido de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo sustituido de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono y -Y-Ar, y en donde si X es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de un grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, C (O) NR5R5. -OR- -SR- -NR5R5 NO 2 i -NR5C (O) R5, NR C(0)OR y halógeno hasta la per-halosustitución. en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono, hasta alquenilo per-halosustituido de 2 a 10 átomos de carbono, hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta arilo per-halosustituido de -6 a 14 átomos de carbono y hasta heteroarilo per-halosustituido de 3 a 13 átomos de carbono, en donde Y es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)m0-, -NR5C (0) R5R5'-, -NR5C(0)-, -C(0)NR5-, -(CH2) S, - ( CH2 ) mN ( R5 ) - , -0(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- y ( R5 ) ( CH2 ) m- , m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 o 6 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida por halógeno hasta la per-halo y sustituida opcionalmente por Zn?, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente a partir de un grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, =0, -C(0)NR5R5', -C(0)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C ( 0 ) OR5' , -NRbC (O) Rs -S02R- •SO^R3 alquilo de 1 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo sustituido de 7 a 24 átomos de carbono y alqheteroarilo sustituido de 4 a 23 átomos de carbono; en donde si Z es de un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R5, C(0)NR5R5', =0, -OR5, -SR5, -N02, NR5R5' , -NR5C(0)R5' y -NR5C (O) OR5' , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono, y alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, y en donde R1 es t-butilo, B no es y donde R1 es -CH2-t-but ilo , B no es
44 Un compuesto según la reivindicación 43, en donde B es en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste de 0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(0)-, -CXa2-, -CX3H-, -CH2,0- y -0CH2-, Xa es halógeno, Q es una estructura aromática de seis miembros que contiene 0-2 de nitrógeno, sustituida o insustituida por halógeno hasta la per-halosustitución; Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo que consiste de N, O y S, sustituida o insustituida por halógeno hasta la per-halosustitución . X, Z, n y ni son como se define en la reivindicación 1, y s = 0 o 1.
45. Un compuesto según la reivindicación 44, en donde Q es un fenilo o piridinilo, sustituido o insustituido por halógeno, hasta la per-halosustitución. Q1 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituida o insustituida por halógeno, hasta la per-halosustitución, o Y-Q1 es ftalimidinilo sustituido o insustituido por halógeno hasta la per-halosustitución, y Z y X se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de -R6, -OR6 y -NHR7, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono, en donde R6 y R7 se pueden sustituir por halógeno o hasta la per-halosustitución .
46. Un compuesto según la reivindicación 43 de la fórmula en donde B es como se define en la reivindicación 43.
47. Un compuesto según la reivindicación 44, en donde Q es fenilo o piridinilo, Q1 es -fenilo, benzotiazolilo o piridinilo, Y es -0-, -S- o -CH2-, Z es -CH3, -Cl-, OC2H5 0 -0CH3, n = 0, s = 1, y ni = 0 o 1.
48. Un compuesto según la reivindicación 43, seleccionado a partir de un grupo que consiste de: N- (3-Isopropil) -5-isoxazolil) -N' - (4- ( 4 -piridinil) tiofenil) urea; N- (3-ter-Butil-5-isoxazolil) -W'-(4-(4-metoxi fenil ) oxifenil) urea; N- (3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N'-(5-(2-(4-acetil fenil) oxi) piridinil) urea N-(3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N'- (3- (4-piridinil) tiofenil) urea; N-(3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N'- (4- (4-piridinil ) met il feni 1 ) urea ; N- (3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N'- (4- (4-piridinil) tiofenil) urea; N-(3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N'- (4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N- (3-ter-Butil-5-isoxazolil) -?A- (4- (4-met il-3-piridinil ) oxifenil) urea ; N-(3-ter-Butil-5-isoxazolil) -N'-(3-(2-benzotiazolil) oxifenil) urea; N- (3- (1, 1-Dimetilpropil) -5-isoxazoli-l) -N' -(4- (4-metilfenil) oxifenil) urea; N- (3- (1, I-Dimetilpropil) -5-isoxazolil) -N' -(3- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (3- (1, 1-Dimetilpropil) -5-isoxazolil) -N'-(4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N- (3- (1, 1-Dimetilpropil) -5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) tiofenilo) urea; N- (3- (1, 1-Dimetilpropil) -5-isoxazolil) -N' -(5- (2- (4-metoxifenil) oxi) piridinil) urea; N-3- (1-Metil-l-etilpropil) -5-isoxazolil-N'-(4- (4-piridinil) tiofenil) urea; N-3- (1-Metil-l-etilpropil) -5-isoxazolil) -N' - (3- (4-piridinil) tiofenilo) urea; N-(3-isopropil) -5-isoxazolil)N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil) piridil) -oxifenil) urea; N-(3-isopropil-5-isoxazolil)-N'- (4-(4-(2-met ilcarbamoil ) piridinil) -oxifenil) urea; N- ( 3- ter-but il-5- i soxazolil) -N,- (3-(4-(2-met ilcarbamoil ) piridil) -oxifenil) urea; N-(3-ter-butil-5-isoxazolil) -N'-(4-(4-(2-met ilcarbamoil ) piridil) -oxifenil) urea; N- (3-ter-butil-5-isoxazolil) - N' - (3- (4- (2- etilcarbamoil-piridil) -tiofenil) urea; N- (3- ( 1 , 1-dimetilprop-l-il) -5-isoxazolil) -N' - (3- (4- (2-metilcarbamoil) -piridil) oxifenil)-urea; N- (3- (1, 1-dimetilprop-l-il) -5-isoxazolíl) -N' - ( 4 - ( 4 - (2-met ilcarbamoil ) -piridil) oxifenil) urea; ?- (3-ter-butil-5-isoxazolil) -? ' - ( 3 -cloro- 4 - ( 4 - (2-met ilcarbamoil ) piridil) -tiofenil) urea; Y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
49. Un compuesto de la fórmula donde R1 se selecciona a partir de un grupo que consiste de halógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono y hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta heteroarilo per-halosustituido de 1 a 13 átomos de carbono, hasta arilo per-halosustituido de 6 a 14 átomos de carbono, y hasta alcarilo per-halosustituido de 7 a 24 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o halógeno; y B es una estructura de anillo aromático seleccionada a partir de un grupo que consiste de que está sustituida o insustituida por halógeno, hasta la per-halosustitución, y donde n = 0-2; cada X1 se selecciona independientemente a partir de un grupo que consiste de X o del grupo que consiste de, -CN, OR5, -NR5R5, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y X se selecciona del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)R5' N02, -OR5, -SR5, -NR5R5' , -NR5C(0)R5, -NR5C(0)OR5, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, y alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo sustituido de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, alqheteroarilo sustituido de 4 a 23 átomos de carbono y -Y-Ar; en donde si X es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de -CN,-C02R5, -C(0)R5' -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', N02 , -NR5C ( O ) R5 , -NR5C(0)OR5' y halógeno hasta la per-halosustitución; en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de- 1 a 10 átomos de carbono hasta alquenilo per-halosustituido de 2 a 10 átomos de carbono, hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta arilo per-halosustituido de 6 a 14 átomos de carbono, y hasta heteroarilo per-halosustituido de 3 a 13 átomos de carbono, en donde Y es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C (O) -, -CH (OH) -, (CH2)mO- -NR C (O NR5NR5' -NR5C(0)-, -C(0)NR5-, -(CH2)mS-, - ( CH2 ) mN ( R5 ) - , -0(CH2)m-, -CHX3, -CXa2-, -S(CH2)m, -y N ( R5 ) ( CH2 ) m_, m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 o 6 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida por halógeno hasta la per-halo y sustituida opcionalmente por Zn?, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente a partir de un grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, =0, -C(0)NR5R5', -C(0)NR5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5' , -NR5C ( O ) OR5' , -NR5C(0)R5', -S02R5, -S02R5R5', alquilo de 1 a 10 3Q1 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcaplo de 7 a 24- átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo sustituido de 7 a 24 átomos de carbono y alqheteroarilo sustituido de 4 a 23 átomos de carbono; en donde si Z es de un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R5, C(0)NR5R5', =0, -OR5, -SR5, -N02, NR5R5' , -NR5C(0)R5' y -NR5C (O) OR5' , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, 'alqheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono, y alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, sujeto a la condición que donde R1 es t-butilo y Rb es H, B no es uno de la fórmula T"°" /r"cH<CH3)2
50. Un compuesto según la reivindicación 49, en donde B es en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste de O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2-, -CX3H-, -CH2/0- y -OCH2-, Xa es halógeno, Q es una estructura aromática de seis miembros que contiene 0-2 de nitrógeno, sustituida o insustituida por halógeno hasta la per-halosustitución; Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo que consiste de N, O y S, sustituida o insustituida por halógeno hasta la per-halosustitución. X, Z, n y ni son como se define en la reivindicación 1, y s = 0 o 1.
51. Un compuesto según la reivindicación 50, en donde Q es fenilo o piridinilo, sustituido o insustituido por halógeno, hasta la per-halosustitución, Q1 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituida o insustituida por halógeno, hasta la per-halosustitución, o Y-Q1 es ftalimidini lo sustituido o insustituido por halógeno hasta la per-halosustitución, y Z y X se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de -R6, -OR6 y -NHR7, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono, en donde R6 y R7 se pueden sustituir por halógeno o hasta la per-halosust itución .
52. Un compuesto de la fórmula en donde B es como se define en la reivindicación 49.
53. Un compuesto según la reivindicación 50, en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo e Y es -0- u --S-, Z es -Cl, -CH3, OH o -0CH3, n = 0, S = 0 o l y nl = 0.2.
54. Un compuesto según la reivindicación 49, seleccionada a partir de un grupo que consiste de: N- ( 5- ter-But il-3 -tienil) -N'- (4- (3-metilfinil) oxifenil) urea; N- (5 -te r-Butil-3-tienil)-N'-( 4- (4-hidroxifenil) oxifenil) urea; N- (5- er-But il-3- tienil) -?J'- (4- (4-metoxifenil) oxifenil) urea; N- (5- er-But i 1-3-tienil) -N'- (4- (4-piridinil) tiofenilo) urea; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
55. Un compuesto de la fórmula en donde Ra es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono; y B es una estructura de anillo aromático seleccionada a partir de un grupo que consiste de que está sustituida o insustituida por halógeno, hasta la per-halosus ti tucion y en donde n = 0-2, cada X1 se selecciona independientemente a partir de un grupo que consiste de X o del grupo que consiste de -CN, -N02, -OR5, y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y X se selecciona a partir de un grupo que consiste de -SR , -C02R , -C(0)R , -C(0)NR 53nR5A -NRSR -NR5C (O) OR5' , -NR5C(0)R5A cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, y alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo sustituido de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, arilo sustituido, alcarilo sustituido, heteroarilo sustituido, alqheteroarilo sustituido de 4 a 23 átomos de carbono y -Y-Ar; en donde si X es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de un grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, CÍO NR5R5, -OR- SR- -NR R5 -NO; -NR5C(0)R5', -NR5C(0)0R5 y halógeno hasta la per-halosustitución; en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono, hasta alquenilo per-halosustituido de 2 a 10 átomos de carbono, hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta arilo per-halosustituido de 6 a 14 átomos de carbono y hasta heteroarilo per-halosustituido de 3 a 13 átomos de carbono, en donde Y es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C (O) NR5R5'-, NR5C(0)-, -C(0)NR5-, -(CH2)mS-, ( CH2 ) mN ( R5 ) - , 0(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- y N ( R5 ) ( CH2 ) m- , m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 a 10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno que está insustituido o sustituido por halógeno hasta la per-halosustitución y opcionalmente sustituido por Zn?, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, =0, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)NR5' -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(0)0R5, -C(0)R5, -NR-5C(0)R5, -S02R5, S02NR5R5, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo sustituido de 7 a 24 átomos de carbono, y alqheteroarilo sustituido de 4 a 23 átomos de carbono; en donde si Z es un grupo sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de un grupo que consiste de -CN, -C03R5, -C(0)NR5R5A =0, -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5', -NR5C(0)R5A -NR5C(0)OR5A alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono y alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, y
56. Un compuesto según la reivindicación 55, en donde B es en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste de O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2-, -CX3H-, -CH2,0- y -OCH2-, Xa es halógeno, Q es una estructura aromática de seis miembros que contiene 0-2 de nitrógeno, sustituida o insustituida por halógeno hasta la per-halosustitución; Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo que consiste de N, O y S, sustituida o insustituida por halógeno hasta la per-halosustitución. X, Z, n y ni son como se define en la reivindicación 1, y s = 0 o 1.
57. Un compuesto según la reivindicación 56, en donde _Q es un fenilo o piridinilo, sustituido o insustituido por halógeno, hasta la per-halosustitución. Q1 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituida o insustituida por halógeno, hasta la per-halosustitución, o Y-Q1 es ftalimidinilo sustituido o insustituido por halógeno hasta la per-halosustitución, y Z y X se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de -R6, -OR6 y -NHR7, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono, en donde R6 y R7 se pueden sustituir por halógeno o hasta la per-halosustitución .
58. Un compuesto según la reivindicación 55, en donde B es de la fórmula — + Y-Q -m en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -O- o -S-, s = 1, n = 0 y ni = 0.
59. Un compuesto según la reivindicación 55, de la fórmula en donde B es como se define en la reivindicación 55.
60. Un compuesto según la reivindicación 55, seleccionado a partir de un grupo que consiste de: N-(5-ter-Butil-2- (l-tia-3,4-diazolil) )-N'-(3- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (5- ter- Buti1-2- (l-tia-3,4-diazolil) ) -N'-(4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N- (5- ter-but i 1-2- (l-tia-3,4-diazolil) ) -N'- (3- (4- (2-metilcarbamoil) piridil) -oxifenil) urea; N- (5- er-butil-2- (l-tia-3,4-diazolil) ) -N'-( 4 - ( 4 - (2-met ilcarbamoil ) piridil) -oxifenil) urea; N- (5- ter-butil-2- ( l-tia-3 , 4-diazolil) )-AÍ'-(3-cloro-4-(4- ( 2-met i lea rbamoil ) piridil) -oxifenil) urea; N-(5-ter-butil-2-( l-tia-3, 4-diazolil) ) -N'- (2-cloro-4- (4- (2-metilcarbamoil) piridil) -oxifenil) urea; N- (5- ter-buti'l -2- (l-tia-3, 4-diazolil) ) -?A- (3- (4-piridil) tiofenil) urea; N-(5-ter-butil-2- (l-tia-3, 4-diazolil))-N'-(2-metil-4- (4- (2-met ilcarbamoil ) piridil) oxifenil) urea; N- (5- (1, 1-dimetilprop-l-il) -2- (l-tia-3, 4-diazolil) ) -Nr - (4- (3-carbamoilfenil) oxifenil) urea; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
61. Un compuesto de una de las fórmulas R1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono, hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta heteroarilo per-halosustituido de 1 a 13 átomos de carbono, hasta arilo per-halosustituido de 6 a 14 átomos de carbono y hasta alcarilo per-halosustituido de 7 a 24 átomos de carbono; y B es una estructura de anillo aromática seleccionada a partir de un grupo que consiste de que está sustituido o insustituido por halógeno, hasta la per-halosustitución, y en donde n = 0-2; cada X1 se selecciona independientemente a partir de un grupo que consiste de X o de un grupo que consiste de -CN, -OR5, -NR5R5, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y X que se selecciona a partir de un grupo que consiste de -C02R5, -C(0)NR5R5, -C(0)R5, =0, N02, -SR5, NRSC (O) OR- -NRA (O) R- cicloalqui lo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, y alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo sustituido de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, arilo sustituido de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo sustituido de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo sustituido de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono y -Y-Ar, y en donde si X es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de un grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, C (0 NR5R -OR- -SR- •NR5R5 -NO 2 r -NR5C(0)R5, - NR5C(0)OR5 y halógeno hasta la per-halosustitución. en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, hasta la alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono, hasta alquenilo per-halosustituido de 2 a 10 átomos de carbono, hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta arilo per-halosustituido de 6 a 14 átomos de carbono y hasta heteroarilo per-halosustituido de 3 a 13 átomos de carbono, en donde Y es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, CÍO)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C (O) NR5R5' NR5C (O) -, -C (0) NR -, (CH; (CH2)mN(R5)-, 0(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- y N ( R5 ) ( CH2 ) m- , m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 a 10 miembros que contiene 0-4 miembros del -grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno que está insustituido o sustituido por halógeno hasta la per-halosustitución y opcionalmente sustituido por Zni, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, =0, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)NR5' -N02, OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(0)OR5, -C(0)R5, -NR5C(0)R5, -S02R5, S02NR5R5, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de -3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo sustituido de 7 a 24 átomos de carbono, y alqheteroarilo sustituido de 4 a 23 átomos de carbono; en donde si Z es un grupo sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de un grupo que consiste de -CN, -C03R5, -C(0)NR5R5A =0, -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5', -NR5C(0)R5A -NR5C(0)OR5A alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono y alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, y
62. Un compuesto de una de las fórmulas en donde B es como se define en la reivindicación 61.
63. Un compuesto según la reivindicación 61, donde B es en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste de O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2-, -CX3H-, -CH2,0- y -OCH2-, Xa es halógeno, Q es una estructura aromática de seis miembros que contiene 0-2 de nitrógeno, sustituida o insustituida por halógeno hasta la per-halosustitución; Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituida o insustituida por halógeno hasta la per-halosustitución. X, Z, n y ni son como se define en la reivindicación 1, y s = 0 o 1.
64. Un compuesto según la reivindicación 63, en donde Q es un fenilo o piridinilo, sustituido o insustituido por halógeno, hasta la per-halosust itución . Q1 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituida o insustituida por halógeno, hasta la per-halosustitución, o Y-Q1 es ftalimidini lo sustituido o insustituido por halógeno hasta la per-halosustitución, y Z y X se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de -R6, -OR6 y -NHR7, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono, en donde R6 y R7 se pueden sustituir por halógeno o hasta la per-halosustitución.
65. Un compuesto según la reivindicación 61, en donde B es hasta fenilo per-halosustituido, hasta piridinilo per-halosustituido, o de la fórmula en donde Q es fenilo, Q es fenilo o piridinilo, e Y es -O- u -S- Z es -Cl, -CH3, -OH u OCH3, n = 0, s = 0 o 1 y ni = 0-2.
66. Un compuesto de la fórmula en donde R1 se selecciona a partir de un grupo que consiste de halógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono, y hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta heteroarilo per-halosustituido de 1 a 13 átomos de carbono, hasta arilo per-halosustituido de 6 a 14 átomos de carbono hasta alcarilo per-halosustituido de 7 a 24 átomos de carbono; Rb es hidrógeno o halógeno, y en donde B es hasta una estructura de anillo aromático, tricíclica seleccionada a partir de un grupo que consiste de que está sustituido o insustituido por halógeno, hasta la per-halosustitución, y en donde n = 0-3 y cada X se selecciona independientemente a partir de un grupo que consiste de CN, -C02R5, C (0) NR5R5, -C (0) R- •NO -0R- SR- -NR5R5 NR5C(0)OR5, alquilo de 1 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, y alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo sustituido de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono y -Y-Ar; en donde si X es un grupo sustituido, está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de -CN,-C02R5, -C(0)R5' -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', N02, -NR5C (O) R5, -NR5C(0)OR5' y halógeno hasta la per-halosustitución; en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, hasta alquilo per-halosustituido de 1 a 10 átomos de carbono hasta alquenilo per-halosustituido de 2 a 10 átomos de carbono, hasta cicloalquilo per-halosustituido de 3 a 10 átomos de carbono, hasta arilo per-halosustituido de 6 a 14 átomos de carbono, y hasta heteroarilo per-halosustituido de 3 a 13 átomos de carbono, en donde Y es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C (O) -, -CH (OH) -, -(CH2)mO-, -NR5C (O) NR5NR5'-, -NR5C(0)-, -C(0)NR5-, -(CH2)mS-, - ( CH2 ) mN ( R5 ) - , -0(CH2)m-, -CHX3, -CXa2-, -S(CH2)m, -y N ( R5 ) ( CH2 ) m_, m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 a 10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno que está insustituido o sustituido por halógeno hasta la per-halosustitución y opcionalmente sustituido por Zn?, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, =0, -C(0)NR5R5', -C(0)R5, -N02,. -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(0)OR5, -NR5C(0)R5, -S02R5, -S02R5R5, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de -3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo sustituido de 7 a 24 átomos de carbono, y alqheteroarilo sustituido de 4 a 23 átomos de carbono; en donde si Z es un grupo sustituido, se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de un grupo que consiste de -CN, -C0 R5, -C(0)NR5R5A =0, -OR5, -SR5, -N02, -NR R5', -NR5C(0)R5A -NR C(0)OR5A alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono y alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, y
67. Un compuesto según la reivindicación 66, en donde B es en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste de 0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -CÍO)-, -CXa2-, -CX3H-, -CH2,0- y -0CH2-, Xa es halógeno, Q es una estructura aromática de seis miembros que contiene 0-2 de nitrógeno, sustituida o insustituida por halógeno hasta la per-halosustitución; Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo que consiste de N, O y S, sustituida o insustituida por halógeno hasta la per-halosustitución. X, Z, n y ni son como se define en la reivindicación 1, y s = 0 o 1.
68. Un compuesto según la reivindicación 67, en donde Q es un fenil o piridinilo, sustituido o insustituido por halógeno, hasta la per-halosustitución . Q1 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituida o insustituida por halógeno, hasta la per-halosustitución, o Y-Q1 es ftalimidinilo sustituido o insustituido por halógeno hasta la per-halosustitución, y Z y X se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de -R6, -OR6 y -NHR7, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono, en donde R6 y R7 se pueden sustituir por halógeno o hasta la per-halosustitución.
69. Un compuesto de la fórmula en donde B es como se define en la reivindicación 66.
70. Un compuesto según la reivindicación 66, en donde B es de la fórmula
Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, y Y es -0--S-, Z es -Cl o -OCH3, n = 0, s = 0 y nl = 0-2. 71. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 31 y un portador fisiológicamente aceptable.
72. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 37 y un portador fisiológicamente aceptable.
73. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 43 y un portador fisiológicamente aceptable.
74. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 49 y un portador fisiológicamente aceptable.
75. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 55 y un portador fisiológicamente aceptable.
76. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 61 y un portador fisiológicamente aceptable.
77. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 66 y un portador fisiológicamente aceptable.
MXPA/A/2000/006226A 1997-12-22 2000-06-22 Inhibicion de raf-cinasa usando ureas heterociclicas substituidas MXPA00006226A (es)

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