DE602004011340T2 - Diaryl-harnstoffe mit kinasehemmender wirkung - Google Patents

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    • G01N33/5743—Specifically defined cancers of skin, e.g. melanoma
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
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    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
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    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
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Description

  • Die vorliegenden Anmeldungen beanspruchen den Zeitrang der provisorischen US Anmeldungen Nr. 60/556,062, angemeldet am 25. März 2004, 60/520,399, angemeldet am 17. November 2003 und 60/471,735, angemeldet am 20. März 2003, wobei auf den Offenbarungsgehalt von jeder hierin vollumfänglich Bezug genommen wird.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Aktivierung des ras-Signaltransduktionsweges weist auf eine Kaskade von Ereignissen hin, die auf zelluläre Proliferation, Differenzierung und Transformation einen starken Einfluss aufweist. Die Raf-Kinase, ein stromabwärts gerichteter Effektor von ras, ist ein Schlüsselmediator dieser Signale von den Zelloberflächenrezeptoren zu den Zellkernen (Lowy, D. R. und Willumsen, B. M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos. J. L. Cancer Res. 1989, 49, 4682). Es wurde gezeigt, dass die Inhibierung der Wirkung von aktivem ras durch Inhibierung des raf-Kinase-Signalwegs durch Verabreichung von raf-Kinase deaktivierenden Antikörpern oder durch Coexpression von dominanter raf-Kinase oder dominantem negativen MEK, das Substrat der raf-Kinase, zu einer Reversion transformierter Zellen zu dem normalen Wachstumsphänotyp führt (zum Beispiel Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474–80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105–8). Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426–28) haben weiterhin gezeigt, dass die Inhibierung der Raf-Expression durch Antisense-RNA die Zellproliferation in Membran-assoziierten Onkogenen blockiert. Ähnlich wurde die Inhibierung der raf-Kinase (durch Antisense- Oligodesoxynukleotid) mit der Inhibierung des Wachstums einer Vielfalt von menschlichen Tumortypen in vitro und in vivo in Beziehung gebracht (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668–75). Somit sind kleine Molekülinhibitoren der raf-Kinaseaktivität für die Behandlung von Krebs wichtige Mittel (Naumann, U; Eisenmann-Tappe, I; Rapp, U. R. Recent Results Cancer Res. 1997, 143, 237; Monia, B. P.; Johnston, J. F.; Geiger, T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668).
  • Zur Unterstützung des Tumorwachstums über eine Größe von 1–2 mm3 hinaus, erfordern Tumorzellen eine funktionale Stroms, eine unterstützende Struktur, die aus Fibroblasten, glatten unwillkürlichen Muskelzellen, endothelialen Zellen, extrazellulären Matrixproteinen und löslichen Faktoren besteht (Folkman, J., Semin Oncol, 2002, 29 (6 Ergänzungsband 16), 15-8). Tumore induzieren die Bildung stromaler Gewebe durch die Ausscheidung eines löslichen Wachstumsfaktors, wie zum Beispiel PDGF und den transformierenden Wachstumsfaktor-beta (TGF-beta), die wiederum die Ausscheidung komplementärer Faktoren durch Wirtszellen, wie zum Beispiel des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF), des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) stimulieren. Diese stimulierenden Faktoren induzieren die Bildung neuer Blutgefäße, oder die Angiogenese, die Sauerstoff und Nährstoffe zum Tumor bringt und ihm das Wachsen erlaubt und einen Weg für die Metastasis bereitstellt.
  • Es besteht ein Bedarf für die Entwicklung eines neuen Mittels mit pluripotenter Aktivität gegen eine Anzahl von Schlüsselsignalwegen, die von Tumoren zur Induzierung einer Angiogenese in der Wirtsstroms verwendet werden. Diese umfassen PDGF, ein wirksamer Stimulator der Stromabildung (Ostman, A. und C. H. Heldin, Adv Cancer Res, 2001, 80, 1–38), FGF, ein Chemolockstoff und Mitogen für Fibroblasten und endotheliale Zellen, und VEGF, ein wirksamer Regulator der Vaskularisierung.
  • Einer der Schlüsselregulatoren der Stromabildung ist PDGF, der durch viele Tumore auf parakrine Art abgesondert wird und das Wachstums von Fibroblasten, glatten unwillkürlichen Muskel- und endothelialen Zellen fördert, wobei die Stromabildung und Angiogenese gefördert wird. PDGF wurde ursprünglich als das v-sis-Onkogenprodukt des Affen-Sarkom-Virus identifiziert (Heldin, C. H., et al., J. Cell Sci Suppl, 1985, 3, 65–76). Dieser Wachstumsfaktor ist aus zwei Peptidketten aufgebaut, die als A- oder B-Ketten bezeichnet sind, die eine gemeinsame Homologie von 60% in ihrer primären Aminosäuresequenz aufweisen. Die Ketten sind unter Bildung des 30 kDa gereiften Proteins, das entweder aus AA, BB oder AB-Homo- oder Heterodimeren zusammengesetzt ist, disulfidvernetzt. PDGF wird mit hohen Gehalten in Blutplättchen gefunden und wird durch endotheliale Zellen und vaskuläre glatte unwillkürliche Muskelzellen exprimiert. Zusätzlich wird die PDGF-Erzeugung unter Bedingungen von geringem Sauerstoff, wie diejenigen, die in schlecht vaskularisiertem Tumorgewebe gefunden werden, nach oben hin reguliert (Kourembanas, S., et al., Kidney Int. 1997, 51(2), 438–43). PDGF bindet mit hoher Affinität an den PDGF-Rezeptor, ein 124 kDA transmembraner Tyrosinkinaserezeptor mit 1106 Aminosäuren (Heldin, C. H., A. Ostman und L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998, 1378(1), 79–113). PDGFR wird als Homo- oder Heterodimerketten gefunden, die eine Homologie von 30% in ihrer gesamten Aminosäuresequenz und eine Homologie von 64% zwischen ihren Kinasedomänen aufweisen (Heldin, C. H., et al., Embo J, 1988, 7(5), 1387–93). PDGFR ist ein Mitglied einer Familie von Tyrosinkinaserezeptoren mit gespaltenen Kinasedomänen, die VEGFR2 (KDR), c-Kit und FLT3 umfassen, wobei von allen festgestellt worden ist, dass sie bei der Förderung der Tumorangiogenese, des Tumorwachstums und des Tumorüberlebens eine Rolle spielen. Der PDGF-Rezeptor wird vor allem auf Fibroblasten, glatten unwillkürlichen Muskelzellen und Perizyten und in kleinerem Grade auf Neuronen, mesangialen Nieren-, Leydig- und Schwannzellen des zentralen Nervensystems exprimiert. Bei Bindung an den Rezeptor induziert PDGF eine Rezeptordimerisierung und erfährt eine Auto- und Transphosphorylierung von Tyrosinresten, welche die Kinaseaktivität des Rezeptors erhöhen und die Rekrutierung von stromabwärts gerichteten Effektoren durch die Aktivierung von SH2-Proteinbindungsdomänen fördern. Eine Anzahl Signalmoleküle bildet Komplexe mit aktiviertem PDGFR, einschließlich PI-3-Kinase, Phospholipase C-gamma, src und GAP (GTPase aktivierendes Protein für p21-ras) (Soskic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6), 1757–64). Durch die Aktivierung von PI-3-Kinase aktiviert PDGFR den Rho-Signalweg, wobei Zellbeweglichkeit und -Wanderung induziert wird, und durch die Aktivierung von GAP wird durch die Aktivierung von p21-ras und den MAPK-Signalweg die Mitogenese induziert.
  • Bei Erwachsenen besteht die Hauptfunktion von PDGF in der Erleichterung und Erhöhung der Geschwindigkeit des Wundheilens und der Beibehaltung der Blutgefäßhomöostasie (Baker, E. A. und D. J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000, 8(5), 392–8; Yu, J., J., A. Moon und H. R. Kim, Biochem. Biophys Res Commun, 2001, 282(3), 697–700). PDGF wird in hohen Konzentrationen in Blutplättchen gefunden und ist ein starkes chemisches Attraktans für Fibroblasten, glatte unwillkürliche Muskelzellen, Neutrophile und Makrophagen. Zusätzlich zu seiner Rolle bei der Wundheilung hilft PDGFR die vaskuläre Homöostasie beizubehalten. Während der Entwicklung neuer Blutgefäße rekrutiert PDGF Perizyten und glatte unwillkürliche Muskelzellen, die zur strukturellen Integrität der Gefäße nötig sind. Es wird angenommen, dass PDGF während der Tumorvaskularisierung eine ähnliche Rolle spielt. Bei der Angiogenese besteht teilweise die Rolle von PDGFR in der Kontrolle des interstitiellen Flüssigkeitsdrucks, wobei die Durchlässigkeit von Gefäßen durch die Regulierung der Wechselwirkung zwischen Bindegewebszellen und extrazellulärer Matrix reguliert wird. Eine Inhibierung der PDGFR-Aktivität kann den interstitiellen Druck senken und die Zufuhr von zytotoxischen Mitteln in Tumore erleichtern, wobei die Antitumorwirksamkeit dieser Mittel verbessert wird (Pietras, K., et al. Cancer Res, 2002, 62(19), 5476–84; Pietras, K., et al. Cancer Res., 2001, 61(7), 2929–34).
  • PDGF kann das Tumorwachstum entweder durch die parakrine oder autokrine Stimulierung von PDGFR-Rezeptoren auf stromalen Zellen oder durch direkte Stimulierung von Tumorzellen, oder durch die Amplifikation des Rezeptors oder Aktivierung des Rezeptors durch Rekombination fördern. Überexprimierter PDGF kann menschliche Melanomzellen und Keratinozyten (Forbserg, K., et al. Proc. Natl QAcad Sci USA, 1993, 90(2), 393–7; Skobe, M. und N. E. Fusenig, Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95(3), 1050–5), zwei Zelltypen, die keine PDGF-Rezeptoren exprimieren, vermutlich durch die direkte Wirkung von PDGF auf die Stromabildung und Induzierung der Angiogenese umwandeln. Diese parakrine Stimulierung der Tumorstroms wird ebenfalls in Kolon-, Lungen-, Brust und Prostatakarzinomen beobachtet (Bhardwaj, B., et al. Clin Cancer Res, 1996, 2(4), 773–82; Nakanishi, K., et al. Mod Pathol, 1997, 10(4), 341–7, Sundberg, C., et al. Am J Pathol, 1997, 151(2), 479–92; Lindmark, G., et al. Lab Innest, 1993, 69(6), 682–9; Vignaud, J. M:, et al, Cancer Res, 1994, 54(29), 5455–63), wobei die Tumore PDGF aber nicht den Rezeptor exprimieren. Die autokrine Stimulierung des Tumorzellwachstums wurde in Glioblastomen berichtet, wobei ein großer Anteil analysierter Tumore sowohl den PDGF-Liganden als auch den Rezeptor exprimieren (Fleming, T. P., et al. Cancer Res, 1992, 52(16), 4550–3), in weichen Gewebesarkomen (Wang, J., M. D. Coltera und A. M. Gown, Cancer Res, 1994, 54(2), 560(4)) und Eierstockkarzinomen (Henriksen, R., et al. Cancer Res, 1993, 53(19), 4550–4) und Prostatakarzinomen (Fudge, K., C. Y. Wang, und M. E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7(5), 549–54), Bauchspeicheldrüsenkarzinomen (Funa, K., et al. Cancer Res, 1990, 50(3), 748–53) und Lungenkarzinomen (Antoniades, H. N., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89(9), 3942–6). In geringerem Maße wurde eine Ligand-unabhängige Aktivierung des Rezeptors gefunden, sie wurde jedoch in chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) berichtet, wobei ein chromosomales Translokationsereignis ein Fusionsprotein zwischen dem Ets-ähnlichen Transkriptionsfaktor TEL und dem PDGFC-Rezeptor bildet. Zusätzlich wurden aktivierende Mutationen in dem PDGFR in gastrointestinalen stromalen Tumoren festgestellt, die mit keiner c-Kit-Aktivierung zu tun haben (Heinrich, M. C., et al., Science, 2003, 9, 9).
  • PDGFR-Inhibitoren werden die Tumorstromaentwicklung stören und das Tumorwachstums und die Metastasis ohne übermäßige Nebenwirkungen inhibieren. Zusätzliche Faktoren, wie VEGF und FGF, die von stromalen Zellen in Reaktion auf den von einem Tumor abgesonderten PDGF abgesondert werden, spielen Schlüsselrollen in der Stromabildung, Angiogenese und dem Tumorfortschritt.
  • Ein weiterer Hauptregulator der Angiogenese und Vaskulogenese bei sowohl der Embryoentwicklung als auch einiger von einer Angiogenese abhängigen Erkrankungen ist der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF; ebenfalls vaskulärer Permeabilitätsfaktor, VPF genannt). VEGF repräsentiert eine Familie von Isoformen von Mitogenen, die auf Grund eines alternativen RNA-Spleißens in homodimeren Formen vorkommen. Die VEGF-Isoformen sind hochspezifisch für vaskuläre endotheliale Zellen (für Besprechungen, siehe: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9).
  • Die VEGF-Expression wird durch Hypoxie (Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843) sowie durch eine Vielzahl von Zytokinen und Wachstumsfaktoren, wie zum Beispiel Interleukin-1, Interleukin-6, den epidermalen Wachstumsfaktor und den transformierenden Wachstumsfaktor induziert. Bis heute wurde von VEGF und Mitgliedern der VEGF-Familie berichtet, dass sie an eine oder mehrere von drei Transmembranrezeptortyrosinkinasen (Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895) binden, den VEGF-Rezeptor-1 (ebenfalls als flt-1 bekannt (fms-ähnliche Tyrosindkinase-1)), VEGFR2 (ebenfalls als Kinaseeinschubdomäne, die den Rezeptor (KDR) enthält, bekannt; das murine Analogon von KDR ist als fetale Leberkinase-1 (flk-1) bekannt) und VEGFR-3 (ebenfalls als flt-4 bekannt). Es wurde gezeigt, dass KDR und flt-1 verschiedene Signaltransduktionseigenschaften aufweisen (Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135). Somit macht KDR in intakten Zellen eine starke Liganden-abhängige Tyrosinphosphorylierung durch, wohingegen flt-1 eine schwache Reaktion zeigt. Somit ist die Bindung an KDR ein entscheidendes Erfordernis zur Induktion des gesamten Spektrums an VEGF-vermittelten biologischen Reaktionen.
  • In vivo spielt VEGF eine zentrale Rolle in der Vaskulogenese und induziert Angiogenese und die Permeabilisierung von Blutgefäßen. Eine nicht regulierte VEGF-Expression trägt zur Entwicklung einer Anzahl von Erkrankungen bei, die durch abnormale Angiogenese und/oder Hyperpermeabilitätsprozesse charakterisiert sind. Eine Regulierung der durch VEGF vermittelten Signaltransduktionskaskade wird daher ein verwendbares Verfahren zur Kontrolle von abnormaler Angiogenese und/oder Hyperpermeabilitätsprozessen bereitstellen.
  • Die Angiogenese wird als absolute Voraussetzung für ein Wachstum von Tumoren von über ungefähr 1–2 mm betrachtet. In Tumoren, die kleiner als dieser Grenzwert sind, können Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffe durch Diffusion versorgt werden. Jedoch ist jeder Tumor, nachdem er eine bestimmte Größe erreicht hat, von der Angiogenese für ein fortgesetztes Wachstum abhängig. Tumorbildende Zellen innerhalb hypoxischer Regionen von Tumoren reagieren durch die Stimulation der VEGF-Produktion, die die Aktivierung von stillen endothelialen Zellen zur Stimulation der Bildung neuer Blutgefäße auslöst. (Shweiki et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1995, 92, 786). Zusätzlich kann die VEGF-Produktion in Tumorregionen, in denen es keine Angiogenese gibt, durch den ras-Signaltransduktionsweg weitergehen (Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res. 1995, 55, 4575). In situ Hybridisierungsuntersuchungen haben gezeigt, dass die VEGF-mRNA in einer großen Vielfalt menschlicher Tumore, einschließlich der Lungenkarzinome (Mattern et al. Br. J. Cancer 1996, 73, 931), Schilddrüsenkarzinome (Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569), Brustkarzinome (Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86), de Karzinome des Magen-Darmtrakts (Brown et al. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al. Cancer Res. 1996, 56, 3004), der Nieren- und Blasenkarzinome (Brown et al. Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255), der Eierstockkarzinome (Olson et al. Cancer Res. 1994, 54, 1255) und Gebärmutterhalskarzinome (Guidi et al. J. Natl Cancer Inst. 1995, 87, 12137), sowie der Angiosarkome (Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859) und mehrerer intrakranialer Tumore (Plate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153) nach oben reguliert wird. Es wurde gezeigt, dass das Neutralisieren von monoklonalen Antikörpern gegen KDR wirksam die Tumorangiogenese blockiert (Kim et al. Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315).
  • Eine Überexpression von VEGF, zum Beispiel unter Bedingungen extremer Hypoxie kann zu intraocularer Angiogenese führen, welches zu einer Hyperproliferation von Blutgefäßen führt, was eventuell zur Blindheit führt. Eine derartige Kaskade von Ereignissen ist für eine Anzahl von Retinopathien beobachtet worden, einschließlich diabetischer Retinopathie, ischämischen retinalen Venenverschluss und der Retinopathie bei Prämaturität (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638) und der altersregulierten makulären Degeneration (AMD; siehe Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855).
  • Bei einer rheumatischen Arthritis (RA) kann das Innenwachstum des vaskulären Unterhautfettgewebes durch die Erzeugung angiogenetischer Faktoren vermittelt werden. In der synovialen Flüssigkeit von RA-Patienten sind die Gehalte an immunreaktivem VEGF hoch, während in der synovialen Flüssigkeit von Patienten mit anderen Formen der Arthritis mit degenerativer Gelenkserkrankung niedrig waren (Koch et al. J. Immunol. 1994, 152, 4149). Es wurde gezeigt, dass der Angiogeneseinhibitor AGM-170 eine Neovaskularisierung des Gelenks in dem Rattencollagenarthritismodell verhindert (Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135).
  • Eine erhöhte VEGF-Expression wurde ebenfalls in psoriatischer Haut, sowie bei bullösen Erkrankungen, die mit Blasenbildung unter der Oberhaut assoziiert sind, wie zum Beispiel bullöses Pemphigoid, in vielen Erscheinungsformen vorkommender Hautrötung und bei der Duhring-Krankheit (Brown et al. J. Innest. Dermatol. 1995, 104, 744) gezeigt.
  • Die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) und ihre Rezeptoren (VEGFR2, VEGFR3) sind nicht nur Schlüsselregulatoren der Tumorangionese, sondern ebenfalls der Lymphangiogenese. VEGF, VEGF-C und VEGF-D werden in den meisten Tumoren hauptsächlich während Perioden des Tumorwachstums und häufig mit wesentlich erhöhten Gehalten exprimiert. Die VEGF-Expression wird durch Hypoxie, Zytokine, Onkogene, wie zum Beispiel ras oder durch Inaktiierung von Tumorhemmgenen stimuliert (McMahon, G. Oncologist 2000, 5 (Ergänzungsband 1), 3–10; McDonald, N. Q.; Hendrickson, W. A. Cell, 1993, 73, 421–424).
  • Die biologischen Aktivitäten der VEGFs werden durch Bindung an ihre Rezeptoren vermittelt. VEGFR3 (ebenfalls flt-4 genannt) wird überwiegend auf dem lymphatischen Endothelium in normalen Geweben von Erwachsenen exprimiert. Die VEGFR3-Funktion wird für neue lymphatische Gefäßbildung, jedoch nicht zur Erhaltung der schon vorher vorkommenden Lymphgefäße benötigt. VEGFR3 wird ebenfalls auf dem Blutgefäßendothelium in Tumoren nach oben reguliert. Vor kurzem wurden VEGF-C und VEGF-D, Liganden für VEGFR3, als Regulatoren der Lymphangiogenese in Säugern identifiziert. Die durch Tumor-assoziierte lymphangiogenetische Faktoren induzierte Lymphangiogenese könnte das Wachstum neuer Gefäße in den Tumor hinein fördern, wobei den Tumorzellen ein Zugang zum systemischen Kreislauf bereitgestellt wird. Zellen, die in das Lymphsystem eindringen, könnten ihren Weg in den Blutstrom durch das Brustraumsystem finden. Tumorexpressionsuntersuchungen haben einen direkten Vergleich der VEGF-C, VEGF-D und VEGFR3-Expression mit klinisch-pathologischen Faktoren erlaubt, die sich direkt auf die Fähigkeit der Streuung primärer Tumore beziehen (zum Beispiel Lymphknoteninvolvierung, lymphatisches Eindringen, sekundäre Metastasen und erkrankungsfreies Überleben). In vielen Fällen zeigen diese Untersuchungen eine statistische Korrelation zwischen der Expression lymphangiogenetischer Faktoren und der Fähigkeit zur Metastasenbildung eines primären festen Tumors (Skobe, M. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 192–198; Stacker, S. A. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 186–191; Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 199–205; Mandriota, S. J. et al. EMBO J. 2001, 20(4), 672–82; Kubo H. et al. Blood 2000, 96(2), 546–53).
  • Die Hypoxie scheint ein wichtiges Stimulans für die VEGF-Erzeugung in bösartigen Zellen zu sein. Für eine VEGF-Induktion durch Tumorzellen in Antwort auf die Hypoxie ist die Aktivierung von p38-MAP-Kinase erforderlich (Blaschke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890–896; Shemirani, B. et al. Oral Oncology 2002, 38, 251–257). Zusätzlich zu ihrer Involvierung bei der Angiogenese durch die Regulierung der VEGF-Absonderung fördert p38-MAP-Kinase das Eindringen bösartiger Zellen und eine Wanderung verschiedener Tumortypen durch die Regulierung der Collagenaseaktivität und der Urokinaseplasminogenaktivatorexpression (Laferriere, J. et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762–33772; Westermarck, J. et al. Cancer Res. 2000, 60, 7156–7162; Huang, S. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266–12272; Simon, C. et al. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344–355). Es wird daher erwartet, dass eine Inhibierung der p38-Kinase einen starken Einfluss auf das Tumorwachstum hat, indem sie Signalkaskaden stört, die sowohl mit der Angiogenese als auch mit dem Eindringen bösartiger Zellen assoziiert sind.
  • Diarylharnstoffe gehören zur Klasse der Serin-Threoninkinaseinhibitoren sowie auch Tyrosinkinaseinhibitoren, die aus dem Stand der Technik gut bekannt sind. Die folgenden Veröffentlichungen erläutern ihren Nutzen als wirksamer Bestandteil in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von Krebs, Angiogeneseerkrankungen und Entzündungserkrankungen:
    • Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9–12;
    • Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775–2778,
    • Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047–2050,
    • Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051–2054,
    • Ranges et al., Book of Abstracts, 220t ACS National Meeting Washington, DC, USA, MEDI 149,
    • Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559–1562,
    • Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6 (Ergänzungsband), 335,
    • Lyons et al., Endocr.-Relat. Cancer 2001, 8, 219–225,
    • Rieds et al., Book of Abstracts, 92. AACR Meeting, New Orleans, LA USA, Abstract 4956,
    • Khire et al., Book of Abstracts, 93. AACR Meeting, San Francisco, CA USA, Abstract 4211,
    • Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99–110,
    • Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994–3008,
    • Pargellis et al., Nature Struct. Biol. 2002, 9(4), 268–272,
    • Carter et al., Book of Abstracts, 92. AACR Meeting, New Orleans, LA USA, Abstract 4954,
    • Vincent et al., Book of Abstracts, 38. ASCO Meeting, Orlando, FL USA, Abstract 1900,
    • Hilger et al., Book of Abstracts, 38. ASCO Meeting, Orlando, FL USA, Abstract 1916,
    • Moore et al., Book of Abstracts, 38. ASCO Meeting, Orlando, FL USA, Abstract 1816,
    • Strumberg et al., Book of Abstracts, 38. ASCO Meeting, Orlando, FL USA, Abstract 121,
    • Madwed JB: Book of Abstracts, Protein Kinases, Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA März 2002,
    • Roberts et al., Book of Abstracts, 38. ASCO Meeting, Orlando, FL USA, Abstract 473,
    • Tolcher et al., Book of Abstracts, 38. ASCO Meeting, Orlando, FL USA, Abstract 334,
    • Karp et al., Book of Abstracts, 38. AACR Meeting, San Francisco, CA USA, Abstract 2753.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1. Qualitative Bewertung, die aus der Bewertung der Färbungsintensität, dem Identifizieren der positiv gefärbten Zellen und der intrazellulären Kompartimente, die mit dem Färben zu tun haben, und der Bewertung der gesamten Objektträgerqualität besteht. An den Tumorzellen und des Tumorzellgerüsts wurden getrennte Bewertungen durchgeführt. Die Färbungsintensität wurde basierend auf der folgenden Skala abgestuft: negativ, ± (gleichstark), 1+ (schwach), 2+ (mäßig), 3+ (stark), 4+ (intensiv). Die Färbungsintensität wurde durch Bewerten der gesamten Probe bestimmt. Eine halbquantitative Bewertung der Antigenexpression des Ziels wurde unter Verwendung eines Abstufungssystems durchgeführt, das auf dem prozentualen Anteil von Zellen durch die gesamte Probe hinweg, die jeweils ein Zielantigen exprimieren, folgendermaßen basiert: 0–5% mit positiver Zielantigenexpression = < 5%; 6–25% = 1. Quartil (1Q); 26–50% = 2. Quartil (2Q); 51–75% = 3. Quartil (3Q); 76–100% = 4. Quartil (4Q).
  • 2. Immunhistochemisches Färben auf Phospho-ERK von menschlichen Melanombiopsien vor und nach der Behandlung.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung spezifischer Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Verbessern, Verhindern, Modulieren usw. von Zuständen und Krankheiten in Menschen und anderen Säugern bereit, die mit Signaltranduktionswegen assoziiert sind, umfassend aber nicht beschränkt auf raf, VEGFR, PDGFR, p38 und/oder FLT-3. Bevorzugte Verfahren der vorliegenden Erfindung sorgen für das Modulieren von Krankheiten und Zuständen, die mit raf, VEGFR2, VEGFR3 und/oder PDGFR-beta assoziiert sind. Die Verwendung kann zum Beispiel die Verwendung einer Arylharnstoffverbindung, wie sie nachstehend beschrieben ist, pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Derivate davon, usw. umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Zusammensetzungen und Verfahren zur Identifizierung von Zuständen und Krankheiten bereit, die mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung moduliert werden können. Diese Verfahren erleichtern die Auswahl von Versuchspersonen, die mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die für die Herstellung eines Medikaments verwendet werden, behandelt werden können. Zusätzlich stellt die Erfindung Verfahren zur Überwachung von Versuchspersonen bereit, denen eine Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht worden ist. Dieses umfasst zum Beispiel das Bestimmen der Wirksamkeit von Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung verschiedener Krankheiten und Zustände und das Bestimmen der Behandlungstherapien.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Arylharnstoffverbindungen umfassen Verbindungen der Formel I, pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Ester davon, Stereoisomere davon (sowohl isolierte als auch in Mischung), Arzneimittelvorstufen davon und jegliche wirksamen Derivate davon, auf die hierin unter dem Sammelbegriff „Verbindungen der Erfindung" und dergleichen Bezug genommen wird.
  • Formel I ist folgendermaßen: B-NH-C(O)-NH-L-M-L'-(Q)1-3 (I)worin B
    • (i) Phenyl ist, das wahlweise mit 1–3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro ausgewählt sind;
    • (ii) Naphthyl ist, das wahlweise mit 1–3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro ausgewählt sind
    • (iii) eine 5- oder 6-gliedrige monozyklische Heteroarylgruppe mit 1–3 Heteroatomen ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus O, N und S ausgewählt sind, die wahlweise mit 1–3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro ausgewählt sind; oder
    • (iv) eine 8- bis 10-gliedrige bizyklische Heteroarylgruppe ist, bei der der erste Ring an die NH-Gruppe von 1 gebunden ist und 1–3 Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus O, N und S ausgewählt sind, und der zweite Ring an den ersten Ring unter Verwendung von 3 bis 4 Kohlenstoffatomen kondensiert ist. Die bizyklische Heteroarylgruppe ist wahlweise mit 1–3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro ausgewählt sind.
  • L
    • (i) Phenyl ist, das wahlweise mit 1–3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus linearem oder verzweigtem C1-C5-Alkyl, linearem oder verzweigtem C1-C5-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-C3-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino, Halogen, Cyano und Nitro ausgewählt sind;
    • (ii) Naphthyl ist, das wahlweise mit 1–3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus linearem oder verzweigtem C1-C5-Alkyl, linearem oder verzweigtem C1-C5-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-C3-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino, Halogen, Cyano und Nitro ausgewählt sind;
    • (iii) eine 5- oder 6-gliedrige monozyklische Heteroarylgruppe mit 1–3 Heteroatomen ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus O, N und S ausgewählt sind, die wahlweise mit 1–3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus linearem oder verzweigtem C1-C5-Alkyl, linearem oder verzweigtem C1-C5-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-C3-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino, Halogen, Cyano und Nitro ausgewählt sind; oder
    • (iv) eine 8- bis 10-gliedrige bizyklische Heteroarylgruppe mit 1–6 Heteroatomen ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus O, N und S ausgewählt sind, die wahlweise mit 1–3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus linearem oder verzweigtem C1-C5-Alkyl, linearem oder verzweigtem C1-C5-Halogenalkyl, C1-C3-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-C3-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino, Halogen, Cyano und Nitro ausgewählt sind.
  • M
    • (a) -(CH2)m-O-(CH2)l-,
    • (b) -(CH2)m-(CH2)l-,
    • (c) -(CH2)m-C(O)-(CH2)l-,
    • (d) -(CH2)m-NR3-(CH2)l-,
    • (e) -(CH2)m-NR3C(O)-(CH2)l-,
    • (f) -(CH2)m-S-(CH2)l-,
    • (g) -(CH2)m-C(O)NR3-(CH2)l-,
    • (h) -(CH2)m-CF2-(CH2)l-,
    • (i) -(CH2)m-CCl2-(CH2)l-,
    • (j) -(CH2)m-CHF-(CH2)l-,
    • (k) -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)l-,
    • (l) -(CH2)m-C≡C-(CH2)l-,
    • (m) -(CH2)m-C=C-(CH2)l-,
    • (n) -(CH2)m-CR4R5-(CH2)l-,
    • (o) eine Einfachbindung ist, wobei m und l 0 sind; worin die Variablen m und l ganze Zahlen sind, die unabhängig voneinander aus 0–4 ausgewählt sind,
  • L'
    • (i) Phenyl ist, das wahlweise mit 1–2 zusätzlichen Substituenten substituiert ist, die von Q verschieden sind und die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro ausgewählt sind;
    • (ii) Naphthyl ist, das wahlweise mit 1–2 zusätzlichen Substituenten substituiert ist, die von Q verschieden sind und die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro ausgewählt sind;
    • (iii) eine 5- oder 6-gliedrige monozyklische Heteroarylgruppe mit 1–3 Heteroatomen ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus O, N und S ausgewählt sind, die wahlweise mit 1–2 zusätzlichen Substituenten substituiert ist, die von Q verschieden sind und die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro ausgewählt sind;
    • (iv) eine 8- bis 10-gliedrige bizyklische Heteroarylgruppe mit 1–6 Heteroatomen ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus O, N und S ausgewählt sind, die wahlweise mit 1–2 zusätzlichen Substituenten substituiert ist, die von Q verschieden sind und die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro und ebenfalls Oxiden (zum Beispiel =O, -O oder -OH) ausgewählt sind;
    • (v) eine gesättigte und teilweise gesättigte C3-C6-monozyklische Carboxyleinheit ist, die wahlweise mit 1–2 zusätzlichen Substituenten substituiert ist, die von Q verschieden sind und die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro ausgewählt sind;
    • (vi) eine gesättigte und teilweise gesättigte C8-C10-bizyklische Carboxyleinheit ist, die wahlweise mit 1–2 zusätzlichen Substituenten substituiert ist, die von Q verschieden sind und die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro ausgewählt sind;
    • (vii) eine gesättigte und teilweise gesättigte 5- und 6-gliedrige monozyklische heterozyklische Einheit mit 1–3 Heteroatomen ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus O, N und S ausgewählt sind, die wahlweise mit 1–2 zusätzlichen Substituenten substituiert ist, die von Q verschieden sind und die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro und ebenfalls Oxiden (zum Beispiel =O, -O oder -OH) ausgewählt sind; oder
    • (viii) eine gesättigte und teilweise gesättigte 8- bis 10-gliedrige monozyklische heterozyklische Einheit mit 1–6 Heteroatomen ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus O, N und S ausgewählt sind, die wahlweise mit 1–2 zusätzlichen Substituenten substituiert ist, die von Q verschieden sind und die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro und ebenfalls Oxiden (zum Beispiel =O, -O oder -OH) ausgewählt sind;
    • jedes Q unabhängig voneinander C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R5 ist;
    • worin jedes R1-R4 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) C1-C5 linearem verzweigtem oder zyklischem Alkyl,
    • (c) Phenyl,
    • (d) C1-C3 Alkyl-Phenyl, worin die Alkyleinheit optional mit Halogen bis hin zu Per-Halogen substituiert ist,
    • (e) C1-C5 linearem oder verzweigtem Alkyl, das bis zu Per-Halogen substituiert ist, oder
    • (f) -(CH2)q-X, worin X ein 5- oder 6-gliedriger monozyklischer heterozyklischer Ring ist, der 1–4 Atome enthält, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, der gesättigt, teilweise gesättigt oder aromatisch ist, oder ein 8–10-gliedriges bizyklisches Heteroaryl ist, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N und S; und worin die Alkyleinheit optional mit Halogen substituiert ist bis hin zu Per-Halogen, worin jedes R1-R5, das von dem Per-Halogen substituierten C1-C5 linearem oder verzweigtem Alkyl verschieden ist, wahlweise mit 1–3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C5 linearem oder verzweigtem Alkyl, bis zu Per-Halogen substituierten C1-C5 linearem oder verzweigtem Alkyl, C1-C3 Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Amino, C1-C3 Alkylamino, C1-C6 Dialkylamino, Halogen, Cyano und Nitro; worin die Variable p eine ganze Zahl ist ausgewählt aus 0, 1 oder 2 und die Variable q eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus 0, 1, 2, 3 oder 4.
  • In Formel I geeignete Hetarylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf 5–10-gliedrige Ringsysteme, die monozyklische und bizyklische Ringe enthalten, von denen wenigstens einer aromatisch ist, in denen eines oder mehrere, zum Beispiel 1–4 Kohlenstoffatome in einem oder mehreren der Ringe durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome ersetzt werden können. In bizyklischen Ringsystemen kann jeder Ring 3–7 Atome aufweisen.
  • Unter „monozyklisches Heteroaryl" versteht man einen aromatischen monozyklischen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, von denen wenigstens eines ein Heteroatom ist ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Atome Kohlenstoff sind. Ist mehr als ein Heteroatom in der Einheit vorhanden, werden sie unabhängig voneinander ausgewählt aus den anderen, so dass sie gleich oder verschieden sein können. Monzyklische Heteroaryleinheiten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol; Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin und Triazin.
  • Unter bizyklischem Heteroaryl versteht man kondensierte bizyklische Einheiten, bei denen einer der Ringe aus den vorstehend beschriebenen monozyklischen Heteroarylringen ausgewählt ist und der zweite Ring entweder Benzol oder ein anderer vorstehend beschriebener monozyklischer Heteroarylring ist. Sind beide Ringe in der bizylischen Einheit Heteroarylringe, können sie gleich oder verschieden sein, solange sie durch Mittel aus dem Stand der Technik chemisch zugänglich sind. Bizyklische Heteroarylringe umfassen synthetisch zugängliche 5-5, 5-6 oder 6-6 kondensierte bizyklische aromatische Strukturen, umfassend zum Beispiel aber nicht beschränkt auf Benzoxazol (kondensiertes Phenyl und Oxazol), Chinolin (kondensiertes Phenyl und Pyridin), Imidazopyrimidin (kondensiertes Imidazol und Pyrimidin) und dergleichen.
  • Die Formulierung „5- oder 6-gliedriger heterozyklischer Ring, der wenigstens ein Atom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, der gesättigt, teilweise gesättigt oder aromatisch ist" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Tetrahydropyran, Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxolan, 1,4-Dioxan, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin, Piperidin, Piperidinon, Tetrahydropyrimidon, Pentamethylensulfid, Tetramethylensulfid, Dihydropyran, Dihydrofuran, Dihydrothiophen, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-C3 Alkyl-Phenyl" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf 3-Phenylpropyl, 2-Phenyl-1-methylethyl. Substituierte Beispiele umfassen 2-[2-Chlorphenyl]ethyl, 3,4-Dimethylphenylmethyl, und dergleichen.
  • Geeignete substituierte und nicht substituierte Heteroarylgruppen für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie zum Beispiel diejenigen für B, L und L' der Formel I umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die folgenden monozyklischen Heteroarylgruppen:
    2- oder 3-Furyl,
    2- oder 3-Thienyl,
    2- oder 4-Triazinyl,
    1-, 2- oder 3-Pyrrolyl,
    1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl,
    1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl,
    2-, 4- oder 5-Oxazolyl,
    3-, 4- oder 5-Isoxazolyl,
    2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl,
    2-, 3- oder 4-Pyridyl,
    2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl,
    1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl,
    1,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl,
    1- oder 5-Tetrazolyl,
    1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl,
    1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl,
    1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl,
    1,2,4.Oxadiazol-3- oder -5-yl,
    1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl,
    1,3,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl,
    1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl,
    2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl,
    2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl,
    3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl und
    die folgenden bizyklischen heterozyklischen Gruppen:
    Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzopyrazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benz-1,3-oxadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydrobenzofuryl, Pyrazol[3,4-b]pyrimidinyl, Purinyl, Benzodiazin, Pteridinyl, Pyrrol[2,3-b]pyridinyl, Pyrazol[3,4-b]pyridinyl, Oxazo[4,5-b]pyridinyl, Imidazo[4,5-b]pyridinyl, Cyclopentenpyridin, Cyclohexanpyridin, Cyclopentanpyrimidin, Cyclohexanpyrimidin, Cyclopentanpyrazin, Cyclohexanpyrazin, Cyclopentanpyridiazin, Cyclohexanpyridazin, Cyclopentanimidazol, Cyclohexanimidazol, Cyclopentanthiophen und Cyclohexanthiophen.
  • Geeignete Arylgruppen, die keine Heteroatome enthalten umfassen zum Beispiel Phenyl und 1- und 2-Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl, Benzocyclobutanyl, Benzocycloheptanyl und Benzocycloheptenyl.
  • Geeignete lineare Alkylgruppen und Alkylteile von Gruppen, zum Beispiel Alkylphenyl und Alkylheteroaryl usw., umfassen durchwegs Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, usw. Geeignete verzweigte Alkylgruppen umfassen alle verzweigten Isomere, wie zum Beispiel Isopropyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, usw.
  • Der Begriff „Alkoxy" bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit gesättigten Kohlenstoffatomen, die linear oder verzweigt mit einfacher oder mehrfacher Verzweigung sein können, und umfassen derartige Gruppen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und dergleichen. Er umfasst ebenfalls halogenierte Gruppen, wie zum Beispiel 2,2-Dichlorethoxy, Trifluormethoxy und dergleichen.
  • C1-C3-Alkylamino bedeutet Methylamino, Ethylamino, Propylamino oder Isopropylamino. Beispiele von C1-C6-Dialkylaminogruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Diethylamino, Ethylisopropylamino, es bedeutet Methylamino, Methylisobutylamino, Dihexylamino.
  • Geeignete Halogene umfassen F, Cl, Br und/oder I von einer bis Per-Substitution (das heißt, auf einer Gruppe sind alle H-Atome durch ein Halogenatom ersetzt), wobei dies möglich ist, wo eine Alkylgruppe durch Halogen substituiert ist, wobei ebenfalls auf einer gegebenen Einheit eine gemischte Substitution durch Halogenatomarten möglich ist. Bevorzugte Halogene sind Cl, Br und F.
  • Der Begriff „bis zu Per-Halogen substituiertes lineares und verzweigtes Alkyl" umfasst Alkylgruppen, bei denen ein Alkylwasserstoff durch Halogen ersetzt ist, Alkylgruppen, bei denen alle Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt sind, Alkylgruppen, worin mehr als ein aber weniger als alle Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt sind und Alkylgruppen, bei denen Alkylwasserstoffe durch Halogen und andere Substituenten ersetzt sind. Beispiele umfassen Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Cycloalkyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf zyklische Strukturen mit 3–8 Gliedern im Ring, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl, und zyklische Strukturen mit 3–8 Gliedern mit Alkylsubstituenten, wie zum Beispiel diejenige „C3-Cycloalkyl", die methylsubstituierte Cyclopropylgruppen umfasst.
  • Der Begriff „gesättigte carbozyklische Einheiten" definiert nur die zyklische Struktur, das heißt, Cyclopentyl, Cyclohexyl, usw. Jede Alkylsubstitution auf diesen zyklischen Strukturen ist spezifisch ausgewiesen.
  • Gesättigte monozyklische und bizyklische carbozyklische Einheiten umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Decahydronaphthalin.
  • Teilweise gesättigte monozyklische und bizyklische carbozyklische Einheiten umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexdienyl und Tetrahydronaphthalin.
  • Gesättigte monozyklische und bizyklische heterozyklische Einheiten umfassen Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,3-Dioxolan, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Piperidinonyl, Tetrahydropyrimidonyl, Pentamethylensulfid und Tetramethylensulfid.
  • Teilweise gesättigte monozyklische und bizyklische heterozyklische Einheiten umfassen Dihydropyranyl, Dihydrofuranyl, Dihydrothienyl, Dihydropiperidinyl und Dihydropyrimidonyl.
  • Wird eine beliebige Einheit „substituiert", kann sie Substituenten bis zur höchsten Anzahl angezeigter Substituenten aufweisen und jeder Substituent kann sich an jeder verfügbaren Position auf der Einheit befinden und kann durch jedes verfügbare Atom auf dem Substituent gebunden sein. „Jede verfügbare Position" bedeutet jede Position auf der Einheit, die durch Mittel, die aus dem Stand der Technik bekannt sind oder hierein gelehrt werden, chemisch zugänglich ist, und die kein übermäßig instabiles Molekül erzeugt. Gibt es zwei oder mehr Substituenten auf einer beliebigen Einheit, so wird jeder Substituent unabhängig von jeglichem anderen Substituenten definiert und kann dementsprechend gleich oder verschieden sein.
  • Der Begriff „optional substituiert" bedeutet, dass die so modifizierte Einheit entweder nicht substituiert oder mit dem (den) identifizierten Substituenten substituiert sein kann.
  • Wenn L' Pyridin ist, ist klar, dass der Begriff „Hydroxy" als Pyridinsubstituent 2-, 3- und 4-Hydroxypyridin umfasst, aber auch diejenigen Strukturen umfasst, die im Stand der Technik mit 1-Oxopyridin, 1-Hydroxypyridin und Pyridin-N-oxid bezeichnet werden.
  • Dort, wo die Mehrzahlform des Wortes Verbindungen, Salze und dergleichen hierin verwendet wird, soll dies ebenfalls eine einzelne Verbindung, Salz oder dergleichen bedeuten.
  • Die substituierten Strukturen von B und L' sind vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isopropyl, tert-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cl, Br und F, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino und Diethylamino.
  • Weitere Substituenten für B und L' umfassen insbesondere:
    Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chlorphenyl, Dichlorphenyl, Bromphenyl, Dibromphenyl, Chlorpyridinyl, Brompyridinyl, Dichlorpyridinyl, Dibrompyridinyl, Methylphenyl, Methylpyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isoindolinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Thienyl, Furyl, Isoxazolinyl, Isothiazolinyl, Benzopyridinyl, Benzothiazolyl, C1-C5 Acyl;
    NH(C1-C5 Alkyl, Phenyl oder Pyridinyl), wie zum Beispiel Aminophenyl;
    N(C1-C5 Alkyl)(C1-C5 Alkyl, Phenyl oder Pyridinyl), wie zum Beispiel Diethylamino und Dimethylamino;
    S(O)q(C1-C5 Alkyl); wie zum Beispiel Methansulfonyl;
    S(O)qH;
    SO2NH2;
    SO2NH(C1-C5 Alkyl);
    SO2N(C1-C5 Alkyl)(C1-C5 Alkyl);
    NHSO2(C1-C5 Alkyl); N(C1-C3 Alkyl))SO2(C1-C5 Alkyl);
    CO(C1-C6 Alkyl oder Phenyl);
    C(O)H;
    C(O)O(C1-C6 Alkyl oder Phenyl), wie zum Beispiel C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH2CH2CH3;
    C(O)OH;
    C(O)NH2(Carbamoyl);
    C(O)NH(C1-C6 Alkyl oder Phenyl), wie zum Beispiel N-Methylethylcarbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl oder N-Dimethylaminoethylcarbamoyl;
    C(O)N(C1-C6 Alkyl oder Phenyl) (C1-C6 Alkyl, Phenyl oder Pyridinyl, wie zum Beispiel N-Dimethylcarbamoyl; C(N(C1-C5 Alkyl)(C1-C5 Alkyl);
    NHC(O)(C1-C6 Alkyl oder Phenyl) und
    N(C1-C5 Alkyl)C(O)(C1-C5 Alkyl).
  • Jeder der vorstehenden Substituenten ist optional teilweise oder vollständig halogeniert, wie zum Beispiel Difluormethylsulfonyl.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin in Formel I L, B und L' eine der folgenden Kombinationen befolgen:
    B = Phenyl, L = Phenyl und L' ist Phenyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder nicht vorhanden,
    B = Phenyl, L = Pyridinyl und L' ist Phenyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder nicht vorhanden,
    B = Phenyl, L = Naphthyl und L' ist Phenyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder nicht vorhanden,
    B = Pyridinyl, L = Phenyl und L' ist Phenyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder nicht vorhanden,
    B = Pyridinyl, L = Pyridinyl und L' ist Phenyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder nicht vorhanden,
    B = Pyridinyl, L = Naphthyl und L' ist Phenyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder nicht vorhanden,
    B = Isochinolinyl, L = Phenyl und L' ist Phenyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder nicht vorhanden,
    B = Isochinolinyl, L = Pyridinyl und L' ist Phenyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder nicht vorhanden,
    B = Isochinolinyl, L = Naphthyl und L' ist Phenyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder nicht vorhanden,
    B = Chinolinyl, L = Phenyl und L' ist Phenyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder nicht vorhanden,
    B = Chinolinyl, L = Pyridinyl und L' ist Phenyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder nicht vorhanden,
    B = Chinolinyl, L = Naphthyl und L' ist Phenyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder nicht vorhanden,
  • Die Struktur M der Formel I ist vorzugsweise -O-, eine Einfachbindung, -S-, -NH-, -N(CH3)-, NHCH2-, NC2H4-, -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, NHC(O)N(CH3)CH2-, -N(CH3)C(O)N(CH3)CH2-, -CH2C(O)N(CH3)-, -C(O)N(CH3)CH2-, NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, C(O)N(CH3)-, -C(O)NH-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2N(CH3)-, -OCH2-, CHF-, -CF2-, -CCl2-, -S-CH2- und -N(CH3)CH2-.
  • Verbindungen der Erfindung von besonderem Interesse umfassen diejenigen der Formel I, worin L', L, M und Q wie vorstehend definiert sind und B Phenyl optional mit 1–4 Halogenatomen substituiert ist.
  • Verbindungen der Erfindung von besonderem Interesse umfassen ebenfalls diejenigen der Formel I, worin L', L, M und Q wie vorstehend definiert sind, M -O- ist und B Phenyl optional mit 1–4 Halogenatomen substituiert ist.
  • Verbindungen der Erfindung von besonderem Interesse umfassen ebenfalls diejenigen der Formel I, worin B Phenyl oder Pyridiyl optional mit 1–6 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R' und Halogen, L' und Q wie vorstehend definiert sind, M -O- ist und L Phenyl, optional mit 1–4 Halogenatomen substituiert ist.
  • Verbindungen der Erfindung von besonderem Interesse umfassen ebenfalls diejenigen der Formel I, worin B Phenyl optional mit 1–6 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R' und Halogen, L' und Q wie vorstehend definiert sind, M -O- ist und L Phenyl, optional mit 1–4 Halogenatomen substituiert ist.
  • Verbindungen der Erfindung von besonderem Interesse umfassen ebenfalls diejenigen der Formel I, worin B 4-Chloro(2-trifluoromethyl)phenyl optional durch die Gruppe substituiert ist, bestehend aus R' und Halogen, L' und Q wie vorstehend definiert sind, M -O- ist und L Phenyl, optional mit 1–4 Halogenatomen substituiert ist.
  • Ein Durchschnittsfachmann wird erkennen, dass einige der Verbindungen der Formel (I) in verschiedenen geometrischen isomeren Formen vorkommen können. Alle derartigen Konfigurationen (einschließlich von Enantiomeren und Diastereomeren) sollen vom Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst sein. Eine Anzahl der Verbindungen der Formel I besitzen asymmetrische Zentren in Abhängigkeit von dem Ort und der Art der verschiedenen Substituenten, und können daher in racemischer und optischer aktiver Form sowie in der Form von racemischen oder nicht racemischen Mischungen davon und in der Form von Diastereomeren und diastereomeren Mischungen vorkommen. Asymmetrische Kohlenstoffatome können in der (R)- oder (S)-Konfiguration oder (R,S)-Konfiguration vorhanden sein. In bestimmten Fällen kann Asymmetrie ebenfalls aufgrund eingeschränkter Rotation um eine gegebene Bindung, zum Beispiel die zentrale Bindung, an der die zwei substituierten aromatischen Ringe der spezifizierten Verbindungen angrenzen, vorhanden sein. Alle dieser Verbindungen, einschließlich von cis-Isomeren, traps-Isomeren, diastereomeren Mischungen, Racematen, nicht racemischen Mischungen von Enantiomeren, im Wesentlichen reine, und reine Enantiomere werden als im Rahmen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet und auf diese wird gemeinsam Bezug genommen, wenn auf die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Bezug genommen wird. Daher umfassen die Verfahren der vorliegenden Erfindung die Verwendung jeglicher isolierter racemischer oder optisch aktiver Form von Verbindungen, die in Formel I beschrieben ist, die c-raf-, b-raf-, p38-, VEGFR-, PDGFR- und/oder FLT-3-Aktivität besitzen.
  • Trennungsverfahren von enantiomeren und diastereomeren Mischungen sind dem Fachmann gut bekannt. Die optischen Isomere können durch Trennung racemischer Mischungen gemäß herkömmlichen Verfahren erhalten werden, zum Beispiel durch die Bildung diastereoisomerer Salze unter Verwendung einer optisch aktiven Säure oder Base. Beispiele geeigneter Säuren sind Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluylweinsäure und Camphersulfonsäure. Mischungen von Diastereoisomeren können in ihre einzelnen Diastereomere auf der Basis ihrer physikalischen chemischen Unterschiede durch Verfahren getrennt werden, die dem Fachmann bekannt sind, zum Beispiel durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation. Die optisch aktiven Basen oder Säuren werden aus den getrennten distereomeren Salzen freigesetzt.
  • Ein weiteres Verfahren zur Trennung optischer Isomerer ist mit der Verwendung einer chiralen Chromatographiesäule verbunden (zum Beispiel chirale HPLC-Säulen), die optimal zur Maximierung der Trennung der Enantiomere gewählt wird. Geeignete chirale HPLC-Säulen werden von Diacel hergestellt, zum Beispiel Chiracel OD und Chiracel OJ. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) können ebenso durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien erhalten werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst alle getrennten, isolierten, reinen oder teilweise gereinigten Isomere oder racemischen Mischungen der Verbindungen der Formel I, die Raf-, VEGFR-, PDGFR-, p38- und/oder FLT-3-Aktivität und/oder eine Wirksamkeit bei der Modulierung von irgendeiner der hierin erwähnten Krankheiten und/oder Zuständen besitzen. Unter dem Begriff Stereoisomer wird verstanden, dass er Diastereoisomere, Enantiomere, geometrische Isomere usw. umfasst.
  • Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, die vollkommen die Konfiguration der Verbindung von Formel I aufweisen, die die erwünschtere biologische Aktivität erzeugen und ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen. Die Reinigung der Isomere und die Trennung der isomeren Mischungen kann durch aus dem Stand der Technik bekannte Standardtechniken ausgeführt werden. Die Formulierung „im Wesentlichen reine Enantiomere" bedeutet, dass nicht mehr als ungefähr 5% w/w des entsprechenden entgegen gesetzten Enantiomers vorhanden ist.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen, sowie im Allgemeinen verwendete Arzneimittelvorstufen dieser Verbindungen liegen ebenfalls innerhalb des Rahmens der Erfindung. Der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf ein relativ nicht giftiges anorganisches oder organisches saures Additionssalz einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Siehe zum Beispiel S. M. Berge, et al. „Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977. 66, 1–19.
  • Geeignete Salze sind besonders die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) oder wie zum Beispiel organische oder anorganische saure Additionssalze der Verbindungen der Formel (I). Geeignete saure Additionssalze umfassen Acetat, Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Eisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cinnamat, Cyclopentapropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Haptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Itaconat, Lactat, Malest, Mandelat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Sulfonat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Geeignete anorganische Säuren umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Halogensäuren (wie zum Beispiel Salzsäure und Bromwasserstoffsäure) Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Carbon-, Phosphon-, Sulfon- oder Sulfaminsäuren mit den Beispielen, umfassend Essigsäure, Propionsäure, Octansäure, Decansäure, Trifluoressigsäure, Dodecansäure, Glycolsäure, Milchsäure, 2- oder 3-Hydroxybuttersäure, γ-Aminobuttersäure (GABA), Gluconsäure, Glucosemonocarbonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glucarsäure, Galactarsäure, Aminosäuren (wie zum Beispiel Glutaminsäure, Asparaginsäure, N-Methylglycin, Acetylaminoessigsäure, N-Acetylasparagin oder N-Acetylcystein), Pyruvinsäure, Acetoessigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 1-Naphthalinsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Phosphoserin und 2- oder 3-Glycerinphosphorsäure.
  • Zusätzlich umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze saure Salze anorganischer Basen, wie zum Beispiel Salze, die Alkalikationen (zum Beispiel. Li+, Na+ oder K+) Erdalkalikationen (zum Beispiel Mg2+, Ca2+ oder Ba2+), das Ammoniumkation, so wie saure Salze organischer Basen, einschließlich aliphatisch und aromatisch substituiertem Ammonium und quartäre Ammoniumkationen, wie diejenigen, die aus der Protonierung oder Peralkylierung von Triethylamin, N,N-Diethylamin, N,N-Dicyclohexylamin, Lysin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1,4-Diazobicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,5-Diazobicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) hervorgehen.
  • Basische Salze umfassen Alkalimetallsalze, wie zum Beispiel Kalium und Natriumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel Calcium- und Magnesiumsalze und Ammoniumsalze mit organischen Basen, wie zum Beispiel Dicyclohexylamin und N- Methyl-D-glucamin. Zusätzlich können basische stickstoffenthaltende Gruppen mit solchen Mitteln, wie Niederalkylhalogenide, wie zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloride, -bromide und -iodide; Dialkylsulfate, wie Dimethyl-, Diethyl- und Dibutylsulfat; und Diamylsulfate, langkettige Halogenide, wie zum Beispiel Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide, Aralkylhalogenide, wie Benzyl-, und Phenethylbromide und andere quaternisiert werden.
  • Die Ester geeigneter Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind gut tolerierte pharmazeutisch verträgliche Ester, wie zum Beispiel Alkylester, einschließlich Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Ispropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylester. Es können weitere Ester, wie zum Beispiel Phenyl-C1-C5 Alkyl verwendet werden, obwohl Methylester bevorzugt wird.
  • Von der Bildung von Arzneimittelvorstufen ist aus dem Stand der Technik gut bekannt, dass sie die Eigenschaften der Ausgangsverbindung verbessert; derartige Eigenschaften umfassen Löslichkeit, Absorption, Biostabilität und Freisetzungszeit (siehe „Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems" (sechste Auflage), herausgegeben von Ansel et al., veröffentlicht von Williams & Wilkins, Seiten 27–29 (1995), auf dessen Offenbarungsgehalt hierin vollumfänglich Bezug genommen wird.) Im Allgemeinen verwendete Arzneimittelvorstufen der offenbarten Oxazolylphenyl-2,4-diaminopyrimidinverbindungen sind so ausgelegt, dass sie die hauptsächlichen Arzneimittelbiotransformationsreaktionen ausnutzen und sie werden ebenfalls als innerhalb des Rahmes der Erfindung liegen betrachtet. Die hauptsächlichen Arzneimittelbiotransformationsreaktionen umfassen die N-Dealkylierung, O-Dealkylierung, aliphatische Hydroxylierung, aromatische Hydroxylierung, N-Oxidation, S-Oxidation, Deaminierung, Hydrolysereaktionen, Glucuronisierung, Sulfatisierung und Acetylierung (siehe Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (neunte Auflage), Herausgeber Molinoff et al., veröffentlicht von McGraw-Rill, Seiten 11–13 (1996), auf dessen Offenbarungsgehalt hierin vollumfänglich Bezug genommen wird).
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, die für die Herstellung eines Medikaments verwendet werden, das in der Lage ist, ein oder mehrere Signaltransduktionswege zu modulieren, umfassen aber nicht beschränkt auf raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3. Raf ist ein wichtiges Signalmolekül, das mit der Regulation einer Anzahl von zellulären Schlüsselprozessen verbunden ist, einschließlich des Zellwachstums, des Überlebens der Zelle und des Eindringens. Es ist ein Teil des Ras/Raf/MEK/ERK-Wegs. Dieser Weg ist in den meisten Tumorzellen vorhanden. VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta und Flt-3 sind transmembrane Rezeptormoleküle, die bei Stimulation durch einen geeigneten Liganden den Ras/Raf/MEK/ERK-Zellsignalweg auslösen, der zu einer Kaskade von Zellereignissen führt. Jedes dieser Rezeptormoleküle weist Tyrosinkinaseaktivität auf.
  • Die VEGFR-Rezeptoren werden durch vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren (VEGF) stimuliert und sind wichtige Kontrollpunkte in der Regulation der endothelialen Zellentwicklung und Funktion. Der PDGF-beta-Rezeptor reguliert die Zellproliferation und das Überleben in einer Zahl von Zelltypen, einschließlich mensenchymaler Zellen. Flt-3 ist ein Rezeptor für den FL-Ligand. Er ist strukturell ähnlich zu c-kit und moduliert das Wachstum pluripotenter blutbildener Zellen unter Beeinflussung der Entwicklung von T-Zellen, B-Zellen und dendritischen Zellen.
  • Jedes Gen oder Isoform von raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3 kann erfindungsgemäß moduliert werden, einschließlich von sowohl Wildtyp- als auch mutierten Formen. Die raf- oder raf-1-Kinase ist eine Familie der Serin/Threoninkinasen, die wenigstens drei Familienmitglieder, A-Raf, B-Raf und c-raf oer Raf-1 umfassen. Siehe zum Beispiel Dhillon und Kolch, Arch. Bilchen. Biophys., 404: 3–9, 2002. C-raf und B-raf sind für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bevorzugte Ziele. Eine Aktivierung von B-Raf-Mutationen (zum Beispiel V599E-Mutante) sind in verschiedenen Karzinomen, einschließlich des Melanoms, identifiziert worden und die hierin beschriebenen Verbindungen können zur Inhibierung ihrer Aktivität verwendet werden.
  • Der Begriff „modulieren" bedeutet, dass die funktionale Aktivität des Weges (oder eine Einheit davon) im Vergleich zu seiner normalen Aktivität in Abwesenheit der Verbindung verändert wird. Diese Wirkung umfasst jede Güte oder jeden Grad der Modulation, einschließlich des Zunehmens, Agonisierens, Steigerns, Verstärkens, Erleichterns, Stimulierens, Abnehmens, Blockierens, Inhibierens, Verringerns, Verminderns, Antagonisierens, usw.
  • Die Tabellen 8 und 9 zeigen die Aktivität einer Verbindung N-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-(4-[2-N-methylcarbamoyl-4-pyridyloxy]phenyl]harnstoff der vorliegenden Erfindung in in vitro (biochemischen) beziehungsweise in vivo (zellulären) Assays. Wie durch ihr biochemisches Aktivitätsprofil aufgezeigt wurde (Tabelle 8) ist die Verbindung ein starker Inhibitor einer Anzahl verschiedener zellulärer Kinasen. Überdies weist er die Fähigkeit auf, die Kinaseaktivität, das Zellwachstum und andere zelluläre Prozesse in der gesamten Zelle zu beeinflussen. Tabelle 9 zeigt die Konzentration einer Verbindung, die die Phosphorylierung eines Ziels in der gesamten Zelle um 50 (IC50) inhibierte. Während das Aktivitätsprofil für eine aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung repräsentativ ist, ist es nicht erforderlich, dass alle aktiven Verbindungen dieselbe Größenordnung in der Wirksamkeit für sie aufweisen, um in der vorliegenden Erfindung verwendbar zu sein. Assays für die biochemische und zelluläre Aktivität sind herkömmliche Assays und können unter Verwendung jedes geeigneten Formats ausgeführt werden, einschließlich dessen, wie in den nachstehenden Beispielen beschrieben ist. Siehe ebenfalls VEGFR-3-Kinaseassays (zum Beispiel Manley et al., J. Med. Chem. 45(26): 5687–92, 2002; Stahl et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 41(7): 1174.8, 2002; FLT3-Kinaseassays (Yee et al., Blond, 100(8): 2941-9-2002; Kelly et al., Cancer Cell., 1(5): 421–32, 2002).
  • Die Verbindungen, die zur Herstellung eines Medikaments verwendet werden, können ebenfalls einen oder mehrere der folgenden Prozesse modulieren, einschließlich aber nicht beschränkt auf beispielsweise das Zellwachstum (einschließlich zum Beispiel der Differenzierung, des Zellüberlebens und/oder der Proliferation), das Tumorzellwachstum (einschließlich zum Beispiel der Differenzierung, des Zellüberlebens und/oder der Proliferation), die Tumorrückentwicklung, das endotheliale Zellwachstum (einschließlich zum Beispiel der Differenzierung, des Zellüberlebens und/oder der Proliferation), die Angiogenese (Blutgefäßwachstum), Lymphangiogenese (Lymphgefäßwachstum), und/oder Blutbildung (zum Beispiel T- und B-Zellenentwicklung, dendritische Zellentwicklung, usw.).
  • Obwohl keine Bindung an irgendeine Theorie oder Wirkungsmechanismus gewünscht ist, wurde festgestellt, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Fähigkeit besitzen, die PDGFR-Kinaseaktivität zu modulieren. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind jedoch nicht auf irgendeinen speziellen Mechanismus beschränkt oder darauf, wie die Verbindungen ihre therapeutische Wirkung erreichen. Der Ausdruck „Kinaseaktivität" bedeutet eine katalytische Aktivität, bei der ein gamma-Phosphat von Adenosintriphosphat (ATP) zu einem Aminosäurerest (zum Beispiel Serin, Threonin oder Tyrosin) in einem Proteinsubstrat transferiert wird. Eine Verbindung kann die Kinaseaktivität, zum Beispiel durch direktes Konkurrieren mit ATP um die ATP-Bindungstasche der Kinase, durch Erzeugen einer Konformationsänderung in der Enzymstruktur, die ihre Aktivität beeinflusst (zum Beispiel durch Auseinanderreissen der biologisch aktiven dreidimensionalen Struktur), usw. modulieren.
  • Die Kinaseaktivität kann routinemäßig unter Verwendung herkömmlicher Assayverfahren bestimmt werden. Kinaseassays umfassen typischerweise das Kinaseenzym, Substrate, Puffer und Komponenten eines Nachweissystems. Ein typischer Kinaseassay betrifft die Reaktion einer Proteinkinase mit einem Peptidsubstrat und einem ATP, wie zum Beispiel 32P-ATP, zur Herstellung eines phosphorylierten Endprodukts (zum Beispiel ein Phosphoprotein, wenn ein Peptidsubstrat verwendet wird). Das resultierende Endprodukt kann unter Verwendung jedes geeigneten Verfahrens nachgewiesen werden. Wird radioaktives ATP verwendet kann ein radioaktiv markiertes Phosphoprotein von dem nicht umgesetzten gamma 32P-ATP unter Verwendung einer Affinitätsmembran oder Gelelektrophorese abgetrennt werden und dann auf dem Gel unter Verwendung von Autoradiographie sichtbar gemacht werden oder mit einem Szintillationszähler nachgewiesen werden. Es können ebenfalls nicht radioaktive Verfahren verwendet werden. Verfahren können einen Antikörper verwenden, zum Beispiel einen Antiphosphotyrosinantikörper, der das phosphorylierte Substrat erkennt. Die Enzymkinase kann zum Beispiel mit einem Substrat in Gegenwart von ATP und Kinasepuffer unter Bedingungen inkubiert werden, die bewirken, dass das Enzym das Substrat phosphoryliert. Die Reaktionsmischung kann zum Beispiel elektrophoretisch getrennt werden und dann kann die Phosphorylierung des Substrats zum Beispiel durch Western-Blotting unter Verwendung eines Antiphosphotyrosinantikörpers gemessen werden. Der Antikörper kann mit einer nachweisbaren Markierung, zum Beispiel einem Enzym wie zum Beispiel HRP, Avidin oder Biotin, chemilumineszierenden Reagenzien, usw. markiert werden. Andere Verfahren können ELISA-Formate, Affinitätsmembrantrennung, Fluoreszenzpolarisationsassays, Lumineszenzassays, usw. verwenden.
  • Eine Alternative zu einem radioaktiven Format ist der zeitaufgelöste Fluoreszenzresonanzenergieransfer (TR-FRET). Dieses Verfahren folgt der Standardkinasereaktion, bei der ein Substrat, zum Beispiel biotyniliertes Poly(GluTyr) durch eine Proteinkinase in Gegenwart von ATP phosphoryliert wird. Das Endprodukt kann dann mit einem Europiumchelatphosphospezifischen Antikörper (Antiphoshotyrosin oder Phosphoserin/theronin) und Streptavidin-APC, das an das biotynilierte Substrat bindet, nachgewiesen werden. Diese zwei Komponenten werden bei dem Binden räumlich zusammen gebracht und der Energietransfer von dem phosphospezifischen Antikörper zu dem Akzeptor (SA-APC) erzeugt eine Fluoreszenzanzeige in dem homogenen Format.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern irgendeiner Krankheit oder eines Zustands verwendet werden, der einen oder mehrere Signaltransduktionswege betrifft, umfassend raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3. Der Begriff „Behandeln" wird herkömmlich verwendet, zum Beispiel die Handhabung oder Fürsorge einer Versuchsperson zum Zwecke des Bekämpfens, Linderns, Verringerns, Erleichterns, Verbesserns usw. des Zustands einer Krankheit oder krankhaften Störung. Krankheiten und Zustände, die behandelt werden können, umfassen die vorstehend und nachstehend erwähnten so wie:
    mit Raf assoziierte Krankheiten umfassen zum Beispiel Zellproliferationserkrankungen, Krebs, Tumore, usw.
    Mit VEGFR-2 assoziierte Krankheiten umfassen zum Beispiel Krebs, Tumorwachstum, Entzündungserkrankung, rheumatische Arthritis, Retinopathie, Psoriasis, Glomerulonephritis, Asthma, chronische Bronchitis, Atherosklerose, Transpiantatabstoßung, Zustände, die mit einer Angiogenese zu tun haben;
    Mit VEGFR-3 assoziierte Krankheiten umfassen zum Beispiel Krebs, Hornhauterkrankung, Hornhautentzündung (zum Beispiel Hamrah, Am. J. Path., 163: 57–68, 2003), Hornhauttransplantation (Cursiefen et al., Cornea, 22:273:81, 2003), lymphatische Hyperplasie, Zustände, die mit einer Lymphangiogenese zu tun haben, usw.
    Mit PDGFR-beta assoziierte Krankheiten umfassen zum Beispiel Krankheiten oder Zustände, die durch Zellproliferation, Zellmatrixproduktion, Zellbewegung und/oder extrazelluläre Matrixproduktion charakterisiert sind. Spezifische Beispiele umfassen zum Beispiel Tumore, bösartige Geschwulste, Krebs, Metastasis, chronische Knochenmarksleukämie, Entzündung, Nierenerkrankung, diabetische Nierenerkrankung, mesangiale proliferative Glomerulonephritis, fibrotische Zustände, Atherosklerose, Restenosis, Bluthochdruck betreffende Atherosklerose, venöse Bypass transplantatsatheroskierose, Sclerodermia, interstitielle Lungenerkrankungen, synoviale Erkrankungen, Arthritis, Leukämien, Lymphome, usw.
    Mit Flt-3 assoziierte Krankheiten umfassen zum Beispiel Immunerkrankungen, Blutzellenerkrankungen, Zustände, die die hämatopoetische Zellentwicklung betreffen (zum Beispiel T-Zellen, B-Zellen, dendritische Zellen, Krebs, Blutarmut, HIV, erworbenes Immunmangelsyndrom, usw.)
  • Zusätzlich können Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Zuständen und Erkrankungen verwendet werden, die im US Patent Nr. 6,316,479 offenbart sind, zum Beispiel glomeruläre Sklerose, interstitielle Nephritis, interstitielle Lungenfibrose, Atherosklerose, Vernarbung von Wunden und Sklerodermie.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen ebenfalls eine breite therapeutische Wirksamkeit zur Behandlung oder Verhinderung des Fortschreitens eines breiten Feldes von Krankheiten auf, wie zum Beispiel Entzündungszustände, Koronararterienrestenose, Tumor assoziierte Angiogenese, Atherosklerose, Autoimmunerkrankungen, Entzündung, mit der Proliferation glumerulärer oder mesangialer Zellen verbundene bestimmte Nierenerkrankungen und mit retinaler Gefäßproliferation verbundene Augenerkrankungen, Psoriasis, Leberzirrhose, Diabetes, Atherosklerose, Restenose, Gefäßtransplantatrestenose, In-Stent-Stenose, Angiogenese, Augenerkrankungen, Lungenfibrose, verschließende Bronchiolitis, glomeruläre Nephritis, rheumatische Arthritis.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung spezifischer Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Verhindern, Modulieren usw. von einem oder mehreren der folgenden Zuständen in Menschen und/oder anderen Säugern bereit: Retinopathie, einschließlich diabetischer Retinopathie, ischämischer Retinalvenenverschluß, Retinopathie bei Prämaturität und altersbedingte Makuladegeneration; rheumatische Arthritis, Psoriasis, oder bullöse Erkrankungen, die mit Blasenbildung unter der Oberhaut assoziiert sind, einschließlich des bullösem Pemphigoids, in vielen Erscheinungsformen vorkommender Hautrötung oder herpetiformer Dermatitis, rheumatisches Fieber, Knochenresorption, postmenopausale Osteoperose, Sepsis, gram-negative Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, toxisches Schocksyndrom, systemisches Entzündungsreaktionssyndrom, entzündliche Darmerkrankung (Crohnsche Erkrankung und ulzerative Dickdarmentzündung), Jarisch-Herxheimer-Reaktion, Asthma, atmungsbedingtes Schmerzsyndrom bei Erwachsenen, akute Lungenfibroseerkrankung, Lungensarkoidose, allergische Atmungserkrankung, Steinstaublunge, Staublungenerkrankung von Kohlearbeitern, alveoläre Verletzung, Leberversagen, Lebererkrankung während akuter Entzündung, schwere alkoholische Hepatitis, Malaria (Plasmodium falciparum Malaria und Großhirnmalaria), nicht Insulin abhängige Diabetes mellitus (NIDDM), kongestives Herzversagen, Beschädigung nach Herzerkrankung, Atherosklerose, Alzheimer Erkrankung, akute Encephalitis, Gehirnverletzung, multiple Sklerose (Demyelierung und Oligodendrozytenverlust bei multipler Sklerose), fortgeschrittener Krebs, das Lymphsystem betreffende bösartige Geschwulst, Bauschspeicheldrüsenentzündung, beeinträchtigte Wundheilung bei Infektion, Entzündung und Krebs, Myelodysplasiesyndrome, systemischer Lupus erythematosus, Gallenzirrhose, Darmnekrose, Strahlungsverletzung/Vergiftung nach Verabreichung monoklonaler Antikörper, Wirt-gegen-Transplantat-Reaktion (ischämische Reperfusionsverletzung und Homotransplantatabstoßungen der Niere, Leber, Herz und Haut), Lungen homotransplantatabstoßung (obliterative Bronchitis) oder Komplikationen aufgrund einer vollständigen Ersetzung der Hüfte, und eine infektiöse Krankheit ausgewählt aus Tuberkolose, Heliobacter pylori Infektion während peptischer Ulkererkrankung, Chagas Krankheit resultierend aus einer Trypanosoma cruzi Infektion, Wirkungen Shiga-ähnlichen Giftes resultierend aus einer E. coli Infektion, Wirkungen von Enterotoxin A resultierend aus einer Staphylococcus Infektion, Meningokokkeninfektion, und Infektionen von Borrelia burgdorferi, Preponema pallidum, Zytomegalovirus, Influenzavirus, Theilersches Encephalomyelitisvirus und das meschliche Immunschwächevirus (HIV), Papillom, Blastogliom, Kaposi-Sarkom, Melanom, Lungenkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, schuppenförmiges Zellkarzinom, Astrozytom, Kopfkrebs, Halskrebs, Blasenkrebs, Brustkrebs, kolorektaler Krebs, Schilddrüsenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkrebs, Leberzellenkarzinom, Leukämie, Lymphom, Hodgkinsche Krankheit, Burkittsche Krankheit, Arthritis, rheumatische Arthritis, diabetische Retinopathie, Angiogenese, Restenose, In-Stent-Restenose, Gefäßtransplantatrestenose, Lungenfibrose, Leberzirrhose, Atheroklerose, Glomerulonephritis, diabetische NNierenschädigung, thrombische Mikroangiopathiesyndrome, Transplantatabstoßung, Sporiasis, Diabetes, Wundheilung, Entzündung und neurodegenerative Erkrankungen, Hyperimmunerkrankungen, Hämangiom, Herzmuskelangiogenese, koronare und zerebrale kollaterale Vaskularisierung, Ischämie, Hornhauterkrankung, Rötung, neovaskuläres Glaukom, Retinopathie bei Prämaturität mit Makuladegeneration, Wundheilung, Heliobacter-Ulkus betreffende Erkrankungen, Brüche, Endometriose, ein diabetischer Zustand, Katzenkratzfieber, Schilddrüsenhyperplasie, Asthma oder Ödeme nach Verbrennungen, Trauma, chronischer Lungenerkrankung, Schlag, Polypen, Zysten, Synovitis, chronische und allergische Entzündung, Eierstockhyperstimulationssyndrom, Lungen- und Großhirnödeme, Keloid, Fibrose, Zirrhose, Karpaltunnelsyndrom, atmungsbedingtes Schmerzsyndrom bei Erwachsenen, Bauch- Wassersucht, ein okularer Zustand, kardiovaskulärer Zustand, Crow-Fukase (POEMS)-Krankheit, Crohnsche Krankheit, Gomerulonephritis, Osteoarthritis, multiple Sklerose, Transplantatabstoßung, Lyme-Krankheit, Sepsis, von Hippel Lindau-Krankheit, Pemphigoid, Pagetsche Krankheit, polyzystische Nierenerkrankung, Sarcoidose, Throiditis, Hyperviskositätssyndrom, Osler-Weber-Rendu-Krankheit, chronische okklusive Lungenerkrankung, Strahlung, Sauerstoffmangel, Menometorrhagie, Endometriose, Infektion durch Herpes simplex, ischämische Retinopathie, korneale Angiogenese, Herpes Zoster, menschliches Immumschwächevirus, Parapoxvirus, tierische Einzeller, Toxoplasmose und mit einem Tumor verbundene Flüssigkeitsansammlungen und Ödeme.
  • Verbindungen können mehr als eine der vorstehend erwähnten Aktivitäten besitzen und sie können daher eine Vielzahl von Signaltransduktionswegen zum Ziel haben. Somit können diese Verbindungen therapeutische und prophylaktische Wirkungen erreichen, die normalerweise nur erhalten werden, wenn eine Kombination verschiedener Verbindungen verwendet wird. Zum Beispiel ist die Fähigkeit zur Inhibierung von sowohl neuer Gefäßbildung (die zum Beispiel mit einer VEGFR-2- und VEGFR-3-Funktion assoziiert ist) (zum Beispiel Blut und/oder Lymphe) als auch der Zellproliferation (die zum Beispiel mit einer raf- und PDGFR-beta-Funktion assoziiert ist) unter Verwendung einer einzigen Verbindung besonders bei der Behandlung von Krebs und anderen Zellproliferationserkrankungen vorteilhaft, die durch Neovaskularisierung erleichtert werden. Somit betrifft die vorliegende Erfindung besonders die Verwendung von Verbindungen, die wenigstens Antizellproliferationsaktivität und antiangiogenetische Aktivität besitzen. Jede Krankheit oder krankhafte Störung, der eine Inhibierung des Gefäßwachstums und der Zellproliferation nützt, kann gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Die Verwendung einer einzelnen Verbindung ist ebenfalls vorteilhaft, weil ihr Bereich von Aktivitäten präziser definiert werden kann.
  • Wie vorstehend zu verstehen gegeben wurde, betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung spezifischer Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Verhinderung von Krankheiten und Zuständen; und/oder Modulieren von einem oder mehreren Wegen, Polypeptiden, Genen, Krankheiten, Zuständen, usw., die mit raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta und/oder Flt-3 assoziiert sind. Die Verwendung betrifft im Allgemeinen das Verabreichen wirksamer Mengen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wobei eine wirksame Menge die Menge der Verbindung ist, die zum Erreichen des gewünschten Ergebnisses nützlich ist. Verbindungen können in jeder wirksamen Form über jeden wirksamen Weg verabreicht werden, wie nachstehend ausführlicher diskutiert ist.
  • Die Verwendung umfasst das Modulieren der Tumorzellproliferation, einschließlich des Inhibierens der Zellproliferation. Das letztere weist darauf hin, dass das Wachstum und/oder die Differenzierung von Tumorzellen verringert, herabgesetzt, vermindert, verlangsamt, usw. wird. Der Begriff „Proliferation" umfasst jeden Prozess, der das Zellwachstum und -teilung betrifft und umfasst die Differenzierung und Apoptose. Wie vorstehend diskutiert ist, spielen raf-Kinasen eine Schlüsselrolle in der Aktivierung der zytoplasmatischen Signalkaskade, die mit der Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose zu tun hat. Untersuchungen haben zum Beispiel herausgefunden, dass eine Inhibierung von c-raf-1 durch Antisense-Oligonukleotide die Zellproliferation blockieren können (siehe oben). Jede Menge der Inhibierung wird als therapeutisch betrachtet.
  • Es kann jeder Tumor oder Krebs behandelt werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf Karzinome mit einer oder mehreren Mutationen in raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, Flt-3 und/oder ras sowie jedes stromaufwärts oder stromabwärts gerichtete Element des Signalweges, von dem sie ein Teil sind. Wie früher diskutiert wurde kann Krebs mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung behandelt werden ohne Rücksicht auf den Mechanismus, der für ihn verantwortlich ist. Es können Karzinome von jedem Organ behandelt werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf Karzinome von zum Beispiel dem Dickdarm, Bauchspeicheldrüse, Brust, Prostata, Knochen, Leber, Niere, Lunge, Hoden, Haut, Bauchspeicheldrüse, Magen, Mastdarm, Nierenzellenkrebs, Leberzellkarzinom, Melanom, usw.
  • Beispiele des Brustkrebs umfassen sind aber nicht beschränkt auf ein invasives duktales Karzinom, invasives lobuläres Karzinom, duktales Karzinom in situ, und lobuläres Karzinom in situ.
  • Beispiele von Karzinomen des Atmungstrakts umfassen sind aber nicht beschränkt auf Geruchszellen- und nicht Geruchszellen-Lungenkarzinom, sowie Bronchialadenom und pleuropulmonales Blastom.
  • Beispiele von Gehirnkarzinomen umfassen sind aber nicht beschränkt auf Gehirnstamm und hypophtalmisches Gliom, zerebelläres und zerebrales Astrozytom, Medulloblatom, Ependymom, sowie neuroektodermaler und pinealer Tumor.
  • Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane umfassen sind aber nicht beschränkt auf Prostata- und Hodenkrebs. Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane umfassen sind aber nicht beschränkt auf Gebärmutterschleimhaut-, Gebärmutterhals-, Eierstock-, Vagina-, und Vulvakrebs sowie Sarkom des Uterus.
  • Tumore des Verdauungstrakts umfassen sind aber nicht beschränkt auf Anus-, Kolon-, Kolorektum-, Speiseröhren-, Gallenblasen-, Magen-, Bauchspeicheldrüsen-, Rektum-, Dünndarm- und Speicheldrüsenkarzinome.
  • Tumore des Harntrakts umfassen sind aber nicht beschränkt auf Blasen-, Penis-, Nieren-, Nierenbecken-, Harnleiter- und Harnröhrenkarzinome.
  • Augenkarzinome umfassen sind aber nicht beschränkt auf intraokulares Melanom und Retinoblastom.
  • Beispiele von Leberkarzinomen umfassen sind aber nicht beschränkt auf Nierenzellenkarzinom (Leberzellkarzinome mit oder ohne fibrolammelare Variante), Gallengangskarzinome (intrahepatisches Gallenganskarzinom) und gemischtes Leberzell-Gallengangskarzinom.
  • Hautkarzinome umfassen sind aber nicht beschränkt auf squamöses Zellkarzinom, Kaposi-Sarkom, bösartiges Melanom, Merkel-Hautzellenkrebs und nicht Melanom-Hautkrebs.
  • Kopf- und Nackenkarzinome umfassen sind aber nicht beschränkt auf Kehlkopf-, Hypopharynx-, Nase- und Rachen- und/oder Oropharynx-karzinome und Lippen- und Mundhöhlenkarzinom.
  • Lymphome umfassen sind aber nicht beschränkt auf AIDS-betreffendes Lymphom, nicht Hodgkinsches Lymphom, kutanes T-Zellen Lymphom, Hodgkinsche Krankheit und Lymphom des zentralen Nervensystems.
  • Sarkome umfassen sind aber nicht beschränkt auf Sarkom der Weichteile, Knochensarkom, bösartiges fibröses Histiozytom, Lymphossarkom und Rhabdosarkom.
  • Leukämien umfassen sind aber nicht beschränkt auf akute Knochenmarksleukämie, akute Lymphoblastenleukämie, chronische Lymphozytenleukämie, chronische myelogene Leukämie und Haarzellenleukämie.
  • Zusätzlich zur Inhibierung der Proliferation von Tumorzellen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls eine rückläufige Tumorentwicklung verursachen, beispielsweise eine Abnahme in der Größe eines Tumors oder des Ausmaßes des Karzinoms im Körper,
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung spezifischer Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments zum Modulieren der Angiogenese und/oder Lymphangiogenese in einem System, das Zellen umfasst, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer hierein beschriebenen Verbindung an das System. Ein System, das Zellen umfasst, kann ein in vivo System sein, wie zum Beispiel ein Tumor in einem Patienten, isolierten Organen, Geweben oder Zellen, in vitro Assaysysteme (CAM, BCE, usw.), Tiermodelle (zum Beispiel in vivo, subkutane, Krebsmodelle), Wirte, die eine Behandlung benötigen (zum Beispiel Wirte, die an Krankheiten mit einer angiogenetischen und/oder lymphangiogenetischen Komponente, wie zum Beispiel Krebs leiden), usw. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren Angiogenese und/oder Lymphangiogenese, zum Beispiel die Bildung neuer Blutgefäße.
  • Ungeeignete und ektopische Expression der Angiogenese kann für einen Organismus schädlich sein. Eine Anzahl pathologischer Zustände ist mit dem Wachstum fremder Blutgefäße assoziiert. Diese umfassen zum Beispiel diabetische Retinopathie, neovaskuläres Glaukom, Psoriasis, retrolentale Fibroplasie, Angiofibrom, Entzündung, usw. Zusätzlich fördert die mit kanzerösem und neoplastischem Gewebe assoziierte erhöhte Blutzufuhr das Wachstum, was zu einer schnellen Tumorvergrößerung und Metastasis führt. Überdies sorgt das Wachstum neuer Blut- und Lymphgefäße in einem Tumor für eine Route für renegade Zellen, auf der sie entweichen können, wobei Metastasis und die folgende Verbreitung des Karzinoms gefördert wird.
  • Nützliche Systeme zur Modulierung von Angiogenese umfassen zum Beispiel die Neovaskularisierung von Tumorexplantaten (zum Beispiel US Patente Nr. 5,192,744 ; 6,024,688 ), Kükenchorioallantoismembran (CAM)-Assay (zum Beispiel Taylor und Folkman, Nature, 297: 307–312, 1982; Eliceiri et al., J. Cell Biol., 140, 1255–1263, 1998), Rinderkapillarendothelialer Zellenassay (zum Beispiel US Patent Nr. 6,024,688 ; Polverini, P. J. et al., Methods Enzymol. 198: 440–450, 1991), Migrationsassays und HUVEC (menschliche Nabelschnur-vaskuläre endotheliale Zelle) Wachstums – inhibierungsassay (zum Beispiel US Patent Nr. 6,060,449 ). Zusätzlich umfassen zur Modulierung der Lymphangiogenese brauchbare Systeme zum Beispiel ein Kaninchenohrmodell (zum Beispiel Szuba et al., FASEB J., 16(14): 1985–7, 2002).
  • Eine Modulation der Angiogenese kann durch jedes geeignete Verfahren bestimmt werden. Zum Beispiel wird der Grad der Gewebevaskularität typischerweise durch Bewerten der Anzahl und Dichte von Gefäßen, die in einer gegebenen Probe vorhanden sind, bestimmt. Die Mikrogefäßdichte (MVD) kann zum Beispiel durch Zählen der Anzahl endothelialer Cluster in einem mikroskopischen Hochleistungsfeld oder Nachweisen eines Markers, der für das mikrovaskuläre Endothelium spezifisch ist, oder anderer Marker für wachsende oder gebildete Blutgefäße bestimmt werden, wie zum Beispiel CD31 (ebenfalls als Blutplättchen -endotheliales Zelladhäsionsmolekül oder PECAM bekannt). Ein CD31-Antikörper kann in herkömmlichen immunhistologischen Verfahren zum Immunfärben von Gewebsschnitten verwendet werden, wie beispielsweise von Penfold et al., Br. J. Oral und Maxill. Surg., 34: 37–41; US Patent Nr. 6,017,949 ; Dellas et al., Gyn. Oncol., 67: 27–33, 1997 und anderen beschrieben ist. Andere Marker für die Angiogenese umfassen zum Beispiel Vezfl (zum Beispiel Xiang et al., Dev. Bio., 206: 123–141, 1999), Angiopoietin, Tie-1 und Tie-2 (zum Beispiel Sato et al., Nature, 376: 70–74, 1995). Zusätzlich können Gehalte von zirkulierendem VEGF, wie zum Beispiel VEGF-165, VEGF-C, VEGF-d in einem ELISA gemessen werden, um zu bestimmen, ob der Wert über einem Schwellwert liegt, was auf eine angiogenetische Aktivität im Körper hinweist.
  • Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zum Screenen von Patienten zur Bestimmung ihrer Empfindlichkeit gegen Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die vorliegende Erfindung betrifft zum Beispiel Verfahren zur Auswahl von Personen, die eine Krankheit haben, zur Behandlung mit einer Verbindung der Formel I, umfassend einen oder mehrere der folgenden Schritte in beliebiger Reihenfolge, zum Beispiel das Messen der Expression oder Aktivität von Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3 in einer Probe, die von einer Person erhalten wurde, die eine Krankheit hat.
  • Der Begriff „Empfindlichkeit" wird allgemein verwendet, um zum Beispiel auf die Fähigkeit auf Toxizität oder andere nachteilige Wirkungen zu reagieren, usw. hinzuweisen. Die Erfindung betrifft zum Beispiel Verfahren zum Bestimmen, ob ein Zustand durch eine hierin offenbarte Verbindung moduliert werden kann, umfassend das Messen der Expression oder Aktivität von Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3 in Zellen mit diesem Zustand. Die Ergebnisse können zum Bestimmen oder Vorhersagen verwendet werden, ob eine Person auf eine Verbindung der vorliegenden Erfindung reagieren wird. Ist zum Beispiel der Zustand ein Tumor können die Verfahren verwendet werden, um vorherzusagen, ob der Tumor für Verbindungen der vorliegenden Erfindung empfindlich ist. Der Begriff „empfindlich" bedeutet, dass der Tumor mit ihr behandelt werden kann, wobei zum Beispiel eine rückläufige Tumorentwicklung oder ein Zelltod verursacht wird, die Zellproliferation inhibiert wird, das Tumorwachstum inhibiert wird, Tumormetastasierung inhibiert wird, usw.
  • Es kann routinemäßig bestimmt werden, ob ein Zustand, beispielsweise ein Tumor, für eine Verbindung der vorliegenden Erfindung empfindlich ist. Zum Beispiel können Zellen oder Gewebe (zum Beispiel Tumorzellen, eine Biopsieprobe, usw.), die den Zustand zeigen, auf die Anwesenheit und/oder Aktivität von Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3 untersucht werden. Werden hohe Expressions- und/oder Aktivitätsgehalte erkannt, kann dies darauf hinweisen, dass die Person auf eine Verbindung der vorliegenden Erfindung reagieren wird und sie ihr nützen wird. Gehalte der Genexpression (zum Beispiel, RNA-Gehalte), Genamplifikation oder Genproduktaktivität (zum Beispiel Tyrosinkinaseaktivität) können zur Charakterisierung des Zellzustands in Bezug auf das entsprechende Gen und den Signalweg verwendet werden. Die Zielgene der vorliegenden Erfindung besitzen zum Beispiel Tyrosinkinaseaktivität und daher kann die Kinaseaktivität zum Bewerten des Zell- oder Gewebezustands verwendet werden. In dem nachstehenden Beispiel wurde die Aktivität gemessen, in dem auf die Gehalte des von ihr phosphorylierten Substrats geschaut wurde. Dies kann quantitativ (zum Beispiel unter Verwendung von Isotopen, Spektroskopie, usw.) oder semiquantitativ durchgeführt werden, wie in dem Beispiel, in dem die Gehalte visuell bewertet und ihnen ein Intensitätsniveau von +1 bis +4 zugewiesen wurden. Von einer Zelle oder ein Gewebe, das einen hohen Gehalt an phosphoryliertem Substrat (und eine hohe Anzahl von Zellen, die die erhöhte Aktivität zeigen) aufweist, kann angenommen werden, dass sie einen hohen Gehalt an Kinaseaktivität aufweist und daher ein Kandidat für die Therapie mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung ist. Es kann mehr als eine Aktivität bewertet werden und die Ergebnisse von mehreren Zielen können zum Entscheiden verwendet werden, ob ein Zustand einer Person (zum Beispiel ein Tumor) auf eine Verbindung der vorliegenden Erfindung reagieren wird.
  • Hohe Gehalte an Zielaktivität können in Relation zu einer Kontrolle oder einem anderen Standard stehen. Zum Beispiel wurden in dem nachstehenden Beispiel hohe Aktivitätsgehalte auf einen Zelltyp (stromal) in dem Gewebeschnitt bezogen, der normalerweise keine beträchtlichen Gehalte des Zielgens exprimiert. Hohe Gehalte können daher vorhanden sein, wo Zellen eine statistisch höhere Menge an gemessener Aktivität oder phosphoryliertem Substrat exprimieren, als der Standard oder die als Vergleich verwendete Kontrolle. Hohe Gehalte können ebenfalls vorhanden sein, wenn 25% oder mehr Zellen die Zielaktivität (zum Beispiel Phospho-ERK) exprimieren.
  • Das Verfahren kann weiterhin einen Schritt des Vergleichens der Expression in einer Probe mit einer normalen Kontrolle, oder der Expression in einer Probe, die von einer normalen oder nicht angegriffenen Probe erhalten wurde, umfassen. Das Vergleichen kann manuell gegen einen Standard, in elektronischer Form (zum Beispiel gegen eine Datensammlung), usw. durchgeführt werden. Die normale Kontrolle kann eine Standardprobe sein, die mit dem Assay bereitgestellt wird; sie kann von benachbartem jedoch nicht angegriffenem Gewebe von demselben Patienten erhalten werden; oder es können vorher bestimmte Werte sein, usw. Die Genexpression, Proteinexpression (zum Beispiel die Häufigkeit in einer Zelle), Proteinaktivität (zum Beispiel die Kinaseaktivität), usw. können bestimmt werden.
  • Zum Beispiel kann eine Biopsie von einem Krebspatienten auf die Anwesenheit, Menge und/oder Aktivität von Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3 untersucht werden. Eine erhöhte Aktivität von einem oder mehreren von diesen kann darauf hinweisen, dass eine Behandlung durch eine Verbindung der vorliegenden Erfindung den Krebs zum Ziel haben kann. Wie in den nachstehenden Beispielen beschrieben ist, kann zum Beispiel die raf-Aktivität durch ihre Fähigkeit zur Initiierung der Kaskade überwacht werden, die zur ERK-Phosphorylierung führt (das heißt, raf/MEK/ERK), woraus Phospho-ERK resultiert. Erhöhte Phospho-ERK-Gehalte in einem Karzinom zeigen, dass seine raf-Aktivität erhöht ist, was zur Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu dessen Behandlung anregt. Zusätzlich zu Biopsieproben kann Phospho-ERK (andere Marker) ebenfalls in anderen Körperflüssigkeiten, wie zum Beispiel Serum, Blut, zerebrale Spinalflüssigkeit, Urin, usw., wie zum Beispiel in peripheren Blutlymphozyten (PBLs) gemessen werden. Für die letzteren kann die Inhibierung der ERK-Phosphorylierung nach Aktivierung mit Phorbolmyristatacetat unter Verwendung von Antikörpern gemessen werden, wie in den Beispielen nachstehend beschrieben ist.
  • Zusätzlich können Patienten mit Krebs ausgewählt und überwacht werden auf der Basis, ob das Gewebe eine Neovaskularisierung durchmacht und wie viel. Dies kann wie vorstehend diskutiert ist zum Beispiel unter Verwendung von Immunhistochemie für Gefäßmarker (zum Beispiel CD31), zirkulierende Gehalte eines VGFR-Liganden usw. bewertet werden.
  • Die Patientenauswahl und -überwachung kann ebenfalls auf der Basis des Auftretens in einer Körperflüssigkeit (wie zum Beispiel Blut) über normalen Gehalten der abgeworfenen Ektodomänen, die von verschiedenen Rezeptoren stammen, einschließlich der extrazellulären Teile von VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und Flt-3 durchgeführt werden. Nachweisverfahren können beispielsweise unter Verwendung von Antikörpern, die spezifisch an die extrazelluläre Domäne binden, routinemäßig durchgeführt werden.
  • Das Messen der Expression umfasst das Bestimmen oder Nachweisen der Menge des Polypeptids, das in einer Zelle vorhanden ist oder von ihr abgeworfenen wird, sowie das Messen der zugrunde liegenden mRNA, wobei angenommen wird, dass die Menge an vorhandener mRNA die Menge an Polypeptid, das durch die Zelle hergestellt wird, widerspiegelt. Weiterhin können die Gene für Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38 PDGFR-beta und/oder Flt-3 analysiert werden, um zu bestimmen, ob es ein schadhaftes Gen gibt, das für eine abweichende Expression oder Polypeptidaktivität verantwortlich ist. Gensequenzen sind öffentlich verfügbar; zum Beispiel das NM_004333 Homo sapiens v-raf murines Sarkom virales Onkogenhomologe B1(BRAF); die NM_004119 Homo sapiens fms-verwandte Tyrosinkinase 3 (FLT3); der NM_002609 Homo sapiens von Blutplättchen stammende Wachstumsfaktorrezeptor, beta Polypeptid (PDGFRB); NM_002253 Homo sapiens VEGFR2; die NM182925 Homo sapiens fms-verwandte Tyrosinkinase 4 (FLT4); die L35253 Homo sapiens p38 Mitogen aktivierte Protein (MAP)-kinase.
  • Der Polypeptidnachweis kann durch jedes verfügbare Verfahren durchgeführt werden, zum Beispiel durch Western-Blots, ELISA, Dot-Blot, Immunfällung, RIA, Immunhistochemie, usw. Zum Beispiel kann ein Gewebeschnitt hergestellt werden und dann mit einem spezifischen Antikörper (indirekt oder direkt) markiert werden und mit einem Mikroskop sichtbar gemacht werden. Die Polypeptidmenge kann ohne Sichtbarmachung quantitativ bestimmt werden zum Beispiel durch Herstellen eines Lysats einer interessierenden Probe und anschließendem Bestimmen der Polypeptidmenge pro Gewebsmenge durch ELISA oder Western. Antikörper und andere spezifische bindende Mittel können verwendet werden. Es gibt keine Beschränkung über die Durchführungsweise des Nachweises.
  • Assays können verwendet werden, die eine quantitative Bestimmung und/oder einen Nachweis für Anwesenheit/Abwesenheit einer Zielnukleinsäure (zum Beispiel Gene, mRNA, usw. für raf, VEGFR, PDGFR, Flt-3, usw.) in einer Probe erlauben. Assays können auf dem Niveau einer einzelnen Zelle oder in einer viele Zellen umfassenden Probe, bei der der Assay die Expression über die gesamte Sammlung von in der Probe vorhandenen Zellen und Geweben „mittelt", durchgeführt werden. Es kann jedes geeignete Assayformat verwendet werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf zum Beispiel Southern-Blot-Analyse, Northern-Blot-Analyse, Polymerasekettenreaktion („PCR") (zum Beispiel Saiki et al., Science, 241: 53, 1988; US Patent Nr. 4,683,195 , 4,683,202 und 6,040,166 ; PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Innis et al., Hrsg., Academic Press, New York, 1990), Umkehrtranskriptase-Polymerasekettenreaktion („RT-PCR") verankerte PCR, schnelle Amplifikation von DNA-Enden („RACE") (zum Beispiel Schaefer in Gene Cloning and Analysis: Current Innovations, Seiten 99–115; 1997), Ligasekettenreaktion („LCR") ( EP 320308 ), einseitige PCR (Ohara et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 86: 5673–5677, 1989), Indizierungsverfahren (zum Beispiel IS Patent Nr. 5,508,169 ), in situ Hybridisierung, differentielle Darstellung (zum Beispiel Liang et al., Nucl. Acid. Res., 21: 3269–3275, 1993; US Patente Nr. 5,262,311 , 5,599,672 und 5,965,409 ; WO97/18454 ; Prashar und Weissmau, Proc. Natl. Acad. Sci., 92: 659–663 und US Patente Nr. 6,010,850 und 5,712,126 ; Welsh et al., Nucleic Acid Res., 20: 4965–4970, 1992 und US Patent Nr. 5,487,985 ) und andere RBA-Fingerprint-Techniken, Nukleinsäuresequenz basierte Amplifikation („NASBA") und andere auf Transkription basierende Amplifikationssysteme (zum Beispiel US Patente Nr. 5,409,818 und 5,554,527 ; WO 88/10315 ), Polynukleotidarrays (zum Beispiel US Patente Nr. 5,143,854 ; 5,424,186 ; 5,700,637 ; 5,874,219 und 6,054,270 ; PCT WO 92/10092 ; PCT WO 90/15070 ), Qbeta Replikase ( PCT/US87/00880 ), Strangverdrängungsamplifikation („SDA"), Reparaturkettenreaktion („RCR"), Nukleaseschutzassays, auf Subtraktion basierende Verfahren, Schnellscan, usw. Zusätzliche brauchbare Verfahren umfassen, sind aber nicht beschränkt auf zum Beispiel auf Matrizen basierende Amplifikationsverfahren, Konkurrenz-PCR (zum Beispiel US Patent Nr. 5,747,251 ), Redox-basierende Assays (zum Beispiel US Patent Nr. 5,871,918 ), Taqman-basierende Assays (zum Beispiel Holland et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 88: 7276–7280, 1991; US Patente Nr. 5,210,015 und 5,994,063 ), auf Echtzeit-Fluoreszenz basierende Überwachung (zum Beispiel US Patent 5,928,907 ), Molekularenergietransfermarkierungen (zum Beispiel US Patente Nr. 5,348,853 , 5,532,129 , 5,565,322 , 6,030,787 und 6,117,635 ; Tyagi und Kramer, Nature Biotech., 14: 303–309, 1996). Jedes zur Einzelzellanalyse der Gen- oder Proteinexpression geeignete Verfahren kann verwendet werden, einschließlich der in situ Hybridisierung, Immunzytochemie, MACS, FACS, Durchflußzytometrie, usw. Für Einzelzellassays können Expressionsprodukte unter Verwendung von Antikörpern, PCR oder anderen Arten der Nukleinsäureamplifikation (zum Beispiel Brady et al., Methods Mol. & Cell. Biol. 2, 17–25, 1990; Eberwine et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 3010–3014, 1992; US Patent Nr. 5,723,290 ) gemessen werden. Diese Verfahren und andere können, wie zum Beispiel in den erwähnten Veröffentlichungen konventionell durchgeführt werden.
  • Die Aktivität von raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und Flt-3 kann zum Beispiel wie in den nachstehenden Beispielen oder unter Verwendung von Standardassays für die Kinaseaktivität (siehe vorstehend) routinemäßig bewertet werden.
  • Das Messen der Expression umfasst das Bewerten aller Aspekte der Transkriptions- und Translationsmaschinerie des Gens. Wenn zum Beispiel ein Promotorschaden die Erkrankung bewirkt oder das von ihm vermutet wird, dann kann eine Probe durch Schauen (zum Beispiel Sequenzieren oder Restriktionskartieren) an der Promotorsequenz im Gen, durch Nachweisen von Transkriptionsprodukten (zum Beispiel RNA), durch Nachweisen des Translationsprodukts (zum Beispiel Polypeptid) bewertet (das heißt „eingeschätzt") werden. Es kann jedes Maß dafür verwendet werden, ob das Gen funktional ist, einschließlich Polypeptid, Polynukleotid und funktionale Assays für die biologische Genaktivität.
  • Bei Durchführung der Bewertung kann es nützlich sein, die Ergebnisse mit einem Gen zu vergleichen, das nicht mit der Erkrankung assoziiert ist, oder mit demselben Gen aber in einem nicht angegriffenen Gewebe oder Region desselben Gewebes. Die Art des Vergleichs kann abhängig davon, wie die Bewertung ausgeführt wird, routinemäßig bestimmt werden. Werden zum Beispiel die mRNA-Gehalte einer Probe nachgewiesen, dann können die mRNA-Gehalte einer normalen Probe oder eines Gens, von dem bekannt ist, dass es nicht durch die Erkrankung angegriffen ist, als Vergleich dienen. Verfahren zum Nachweisen von mRNA sind gut bekannt und vorstehend diskutiert, zum Beispiel aber nicht beschränkt auf Northern-Blot-Analyse, Polymerasekettenreaktion (PCR), Umkehrtranskriptase-PCR, RACE PCR, usw. Wenn die Polypeptidproduktion zum Bewerten des Gens verwendet wird, dann kann entsprechend als Vergleich das Polypeptid in einer normalen Gewebeprobe verwendet werden, oder Polypeptid von einem unterschiedlichen Gen, von dem bekannt ist, dass dessen Expression nicht von der Erkrankung angegriffen ist. Dies sind nur Beispiele dafür, wie ein derartiges Verfahren ausgeführt werden könnte.
  • Patienten können ebenfalls zur Behandlung ausgewählt werden, wenn sie einen speziellen Genotyp aufweisen, von dem bekannt ist, dass er mit Krebs verbunden ist, insbesondere Genotypen, die den Raf/Mek/Erk-Weg beeinflussen, wie zum Beispiel Mutationen in den BRAF-, KRAS- oder MEK-Genen. Nach diesen Grundsätzen betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zum Auswählen von Patienten zur Behandlung, die das Bestimmen des Vorhandenseins einer Raf-, VEGFR-2-, VEGFR-3-, p38-, PDGFR-beta- und/oder Flt-3-Genmutation in einer von der Person erhaltenen Probe betrifft, worin die Mutation mit einer Krankheit assoziiert ist, und das Verabreichen der Verbindung von Formel I an Personen, bei denen erkannt wurde, dass sie diese Mutation haben.
  • Das Vorhandensein der Mutation kann herkömmlich bestimmt werden, wobei zum Beispiel Zellen oder eine Gewebeprobe von einer Person erhalten wird, die Nukleinsäure aus ihr extrahiert wird, die Gensequenz oder Struktur eines Zielgens (zum Beispiel unter Verwendung von mRNA, cDNA, genomischer DNA, usw) bestimmt wird, die Sequenz oder Struktur des Zielgens mit der Struktur des normalen Gens verglichen wird, wobei ein Unterschied in der Sequenz oder Struktur auf eine Mutation in dem Gens der Person hinweist. Mutationen können unter Verwendung jedes wirksamen Verfahrens bestimmt werden, beispielsweise das Vergleichen von Restriktionskarten, Nukleotidsequenzen, Aminosäuresequenzen, FRLPs, DNAse-Stellen, DNA-Methylierungsfingerprints (zum Beispiel US Patent Nr. 6,214,556 ), Proteinspaltungsstellen, Molekulargewichten, elektrophoretischen Beweglichkeiten, Ladungen, Innenbeweglichkeit, usw. zwischen einem Standardgen und dem Gen der Person. Es können ebenfalls Proteine verglichen werden. Zum Ausführen derartiger Verfahren kann das gesamte oder ein Teil des Gens oder Polypeptid verglichen werden. Wird zum Beispiel Nukleotidsequenzierung verwendet, kann das gesamte Gen, einschließlich des Promotors, Intronen und Exonen sequenziert werden, oder es können nur Teile von ihm sequenziert und verglichen werden, beispielsweise Exon 1, Exon 2, usw.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Verfahren zum Bewerten der Wirksamkeit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in der Behandlung einer Krankheit bereit, umfassend einen oder mehrere der folgenden Schritte in jeder wirksamen Reihenfolge, zum Beispiel das Messen der Expression oder der Aktivität von Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3 in einer Probe, die von der Person erhalte wurde, die mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung behandelt worden ist, und das Bestimmen der Wirkungen der Verbindung auf die Expression oder Aktivität. Der Messschritt kann wie schon beschrieben ist, ausgeführt werden.
  • Zum Beispiel können Biopsieproben von Patienten entnommen werden, die mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung behandelt worden sind, und dann auf die Anwesenheit und/oder Aktivität der erwähnten Signalmoleküle untersucht werden. Wie vorstehend diskutiert ist, weisen erniedrigte Gehalte an Phospho-ERK in dem Krebsgewebe (zum Beispiel in Vergleich zu normalem Gewebe oder vor der Behandlung) darauf hin, dass die Verbindung in vivo Wirksamkeit und eine therapeutische Wirkung ausübt.
  • Das Bestimmen der Wirkungen der Verbindung auf die Expression oder Aktivität umfasst das Durchführen eines Vergleichsschritts zwischen einer Gewebeprobe und einer Kontrolle oder einem anderen Standardtyp. Beispiele von Standards, die verwendet werden können, umfassen sind aber nicht beschränkt auf eine Gewebeprobe oder Behandlung, eine Gewebeprobe von einem nicht angegriffenen Gewebe oder von einer nicht angegriffenen Region des angegriffenen Gewebes (zum Beispiel von einer Region des Gewebes, das nicht umgewandelt, kanzerös, usw. ist), usw. Ein Standard kann ebenfalls ein Wert oder ein Bereich von Werten sein, der für normale Expressionsgehalte repräsentativ ist, die für diesen Marker eingeführt wurden. Der Vergleich kann ebenfalls zwischen Proben durchgeführt werden, die wenigstens zu zwei verschiedenen Zeitpunkten während der Behandlungstherapie mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung gesammelt wurden. Zum Beispiel können Proben zu verschiedenen Zeiten nach Initiierung der Arzneimittelbehandlung gesammelt werden und eine Analyse der Expressions- und/oder Aktivitätsgehalte kann verwendet werden, den Fortschritt/Prognose der Person zu überwachen, wie die Person auf die Arzneimitteltherapie reagiert. Jeder Zeitpunkt kann verwendet werden, zum Beispiel täglich, zweimal pro Woche, wöchentlich, alle zwei Wochen, jeden Monat, jährlich, eine Vielzahl von Zeitpunkten (wenigstens 2, 3, 4, 8, 12, usw.).
  • Der Ausdruck „Bestimmen der Wirkung" weist darauf hin, dass das durch die Verbindung erzeugte Ergebnis analysiert und/oder identifiziert wird. Zum Beispiel sind in Beispiel 3 Daten gezeigt, dass die Verbindung die Gehalte an Phospho-ERK verringerte (das heißt, die Wirkung der Verbindung auf die raf-Aktivität wurde durch Messen von Phospho-ERK bestimmt). Es kann jede Art von Wirkung identifiziert werden, zum Beispiel wenn die Expression und/oder Aktivität verringert, vermindert, herunterreguliert, blockiert, erhöht, hochreguliert, unverändert, usw. ist.
  • Das Verfahren kann dazu verwendet werden, geeignete Dosierungen und Dosierungsbereiche zu bestimmen, wie viel Verbindung zum Beispiel zu verabreichen ist und mit welcher Häufigkeit sie zu verabreichen ist. Durch Überwachen ihrer Wirkung auf die Signalmoleküle im Gewebe kann der Arzt das geeignete Behandlungsprotokoll und ob es die gewünschte Wirkung, zum Beispiel auf das Modulieren oder Inhibieren des Signaltransduktionsweges erzielt, bestimmen. Drückt zum Beispiel die Verbindung nicht wirksam die Mengen eines Markers, wie zum Beispiel Phospho-ERK, herunter, kann die Dosierung in dem Patienten erhöht oder häufiger gegeben werden. Entsprechend können Dosierungen und/oder Häufigkeit verringert werden, wenn gezeigt ist, dass die Verbindung wirksam die Gehalte an Phospho-ERK oder einen anderen Marker für diesen Krankheitszustand herunterdrückt. Da die Verbindungen in Kombination mit anderen Behandlungen, beispielsweise Bestrahlung, Chemotherapie und andere Mittel verabreicht werden kann, kann das Überwachen der Person zum Bewerten der kombinierten Wirkungen der Behandlungstherapie auf den Fortschritt der Krankheit verwendet werden.
  • Beispiele für Mutationen umfassen Mutationen in K-RAS; Mutationen in dem BRAF-Gen, wie zum Beispiel Mutationen an der Position 599, wie zum Beispiel V599E, und an den Positionen 461, 462, 463, 465, 468, 593, 596, 60 usw. die mit Karzinomen assoziiert sind, wie zum Beispiel mit einem Melanom.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls als Marker zum Bestimmen des Vorhandenseins und der Menge von raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta und/oder Flt-3 verwendet werden. Verfahren können das Vorhandensein von Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta und/oder Flt-3 in einer Probe betreffen, umfassend ein biologisches Material, umfassend einen oder mehrere der folgenden Schritte in jeder wirksamen Reihenfolge, zum Beispiel das in Kontakt bringen einer ein biologisches Material umfassenden Probe mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und das Bestimmen, ob die Verbindung an das Material bindet. Die Verbindung kann markiert werden oder sie kann als ein mit einer markierten Verbindung, wie zum Beispiel markiertes ATP, konkurrierender Stoff verwendet werden.
  • Die Erfindung stellt ebenfalls spezifische Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Verhindern, Modulieren, usw. von Krankheiten und Zuständen in Säugern bereit, umfassend die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem weiteren Modulator des Signaltranduktionsweges, umfassend aber nicht beschränkt auf raf, VEGFR, PDGFR und/oder Flt-3. Diese können in derselben Zusammensetzung oder in separaten Formulierungen oder Dosierungseinheiten vorhanden sein. Die Verabreichung kann auf gleichen oder unterschiedlichen Wegen erfolgen und kann gleichzeitig, sequentiell, usw. sein.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls spezifische Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Verhindern, Modulieren, usw. von Krankheiten und Zuständen, umfassend die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem weiteren aktiven Mittel, zum Beispiel ein oder mehrmals pro Tag für bis zu 28 aufeinanderfolgende Tage gleichzeitig oder im Wechsel mit der Verwendung eines weiteren aktiven Mittels über dieselbe gesamte Zeitdauer.
  • Optionale und anti-hyperproliferative Mittel, die zu der Zusammensetzung gegeben werden können, umfassen sind aber nicht beschränkt auf Verbindungen, die in den Arzneimittelbereichen für die Krebs-Chemotherapie in der alten Ausgabe des Merck Index, (1996) aufgelistet sind, auf dessen Offenbarungsgehalt hierin vollumfänglich Bezug genommen wird, wie zum Beispiel Asparaginase, Bleomycin, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Etopsid, 5-Fluoruracil, Hexamethylmelamin, Hydroxyharnstoff, Ifosfamid, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Mitomycin C, Mitoxantron, Prednisolon, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Streptozocin, Tamoxifen, Thioguanin, Topotecan, Vinblastin, Vincristin und Vindesin.
  • Andere anti-hyperproliferative Mittel, die zur Verwendung mit der Zusammensetzung der Erfindung geeignet sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf diejenigen Verbindungen, die in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (neunte Ausgabe), Herausgeber Molinoff et al., veröffentlicht von Mc Graw-Rill, Seiten 1125–1287 (1996), auf dessen Offenbarungsgehalt hierin vollumfänglich Bezug genommen wird, anerkannt sind, dass sie in der Behandlung neoplastischer Krankheiten verwendet werden, wie zum Beispiel Aminogluthethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin, Cladribin, Busulfan, Diethylstilbestrol, 2,2'-Difluordesoxycytidin, Docetaxel, Erythrohydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, 5-Fluordesoxyuridin, 5-Fluordesoxyuridinmonophosphat, Fludarabinphosphat, Fluoxymesteron, Flutamid, Hydroxyprogesteroncaproat, Idarubicin, Interferon, Medroxyprogesteronacetat, Megastrolacetat, Melphalan, Mitotan, Paclitaxel, Pentostatin, N-Phosphonoacetyl-L-aspartat (PALA), Plicamycin, Semustin, Teniposid, Testosteronpropionat, Thiotepa, Trimethylmelamin, Uridin und Vinorelbin.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindungen können in jeder Form durch jeden wirksamen Weg verabreicht werden, umfassend zum Beispiel oral, enteral, intravenös, intraperitoneasl, topisch, transdermal (zum Beispiel unter Verwendung eines Standardpflasters), ophthalmisch, nasal, lokal, nicht oral, wie zum Beispiel durch ein Spray, durch Inhalation, subkutan, intramuskulär, bukkal, sublingual, rektal, vaginal, intraarteriell und intrathecal, usw. Sie können allein oder in Kombination mit jedem aktiven oder inaktiven Bestandteil verabreicht werden. Sie können in jeder wirksamen Dosierung, zum Beispiel von ungefähr 0,1 bis ungefähr 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht, verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der vorstehend beschriebenen Verbindungen (Verbindungen der Formel I), umfassend deren Salze und Ester und deren Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen von Säugern. Die Verwendung umfasst das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon, das wirksam die Erkrankung behandelt, an einen Säuger, einschließlich eines Menschen, der sie benötigt. Hyperproliferative Erkrankungen umfassen sind aber nicht beschränkt auf feste Tumore, wie zum Beispiel Karzinome der Brust, des Atmungstrakts, des Gehirns, der Fortpflanzungsorgane, des Verdauungstrakts, der Harnorgane, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfs und Nackens, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse und deren entfernte Metastasen. Diese Erkrankungen umfassen ebenfalls Lymphome, Sarkome und Leukämien.
  • Synthetische Umwandlungen, die in der Synthese der Verbindungen von Formel I und in der Synthese von Zwischenprodukten verwendet werden können, die mit der Synthese der Verbindungen von Formel I verbunden sind, sind dem Fachmann bekannt oder ihm zugänglich. Sammlungen synthetischer Umwandlungen können in Werken gefunden werden, wie zum Beispiel:
    • • J. March. Advanced Organic Chemistry, 4. Ausgabe; John Wiley: New York (1992)
    • • R. C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe; Wiley-VCH: New York (1999)
    • • F. A. Carey; R. J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2. Ausgabe; Plenum Press: New York (1984)
    • • T. W. Greene; P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ausgabe; John Wiley: New York (1999)
    • • L. S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2. Ausgabe; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
    • • L. A. Paquette, Herausgeber. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley; New York (1994)
    • • A. R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C. W. Rees, Herausgeber Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
    • • G. Wilkinson; F. G. A. Stone; E. W. Abel, Herausgeber Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press; Oxford UK (1982)
    • • B. M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)
    • • A. R. Katritzky; C. W. Rees, Herausgeber Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
    • • A. R. Katritzky; C. W: Rees; E. F. V. Scriven, Herausgeber Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
    • • C. Hansch; P. G. Sammens; J. B. Taylor, Herausgeber Comprehensive Medicinal Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1990).
  • Zusätzlich umfassen wiederkehrende Besprechungen der synthetischen Methodologie und verwandte Themen Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; und Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Deutschland. Weiterhin umfassen Datensammlungen synthetischer Umwandlungen Chemical Abstracts, das entweder unter Verwendung von CAS OnLine oder SciFinder durchsucht werden kann, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), das unter Verwendung von SpotFire durchsucht werden kann, und REACCS.
  • Allgemeine präparative Verfahren
  • Die Diarylharnstoffe von Formel I können durch die Verwendung bekannter chemischer Reaktionen und Verfahren hergestellt werden, von denen manche von Materialien ausgehen, die handelsüblich sind. Nichtsdestotrotz werden allgemeine präparative Verfahren nachstehend bereitgestellt, um dem Fachmann bei der Synthese dieser Verbindungen zu helfen, wobei ausführlichere Beispiele in dem experimentellen Abschnitt bereitgestellt sind, der folgt.
  • Substituierte Aniline können unter Verwendung von Standardverfahren erzeugt werden (March. Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Wie in Schema I gezeigt ist, werden Arylamine im Allgemeinen durch Reduktion von Nitroarylen unter Verwendung eines Metallkatalysators, wie zum Beispiel Ni, Pd oder Pt und H2 oder ein Hydridtransfermittel, wie zum Beispiel Format, Cyclohexadien oder Borhydrid synthetisiert (Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). Nitroaryle können ebenfalls direkt unter Verwendung einer starken Hydridquelle, wie zum Beispiel LiAlH4 (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Bordhydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)), oder unter Verwendung eines nullwertigen Metalls, wie zum Beispiel Fe, Sn oder Ca, häufig in sauren Medien reduziert werden. Es existieren viele Verfahren für die Synthese von Nitroarylen (March. Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
  • Figure 00670001
  • Schema I Reduktion von Nitroarylen zu Arylaminen
  • Nitroaryle werden im Allgemeinen durch elektrophile aromatische Nitrierung unter Verwendung von HNO3 oder einer alternativen NO2 + Quelle gebildet. Nitroaryle können vor der Reduktion weiter bearbeitet werden.
  • Somit können Nitroaryle,
    Figure 00680001
    die mit potentiellen Abgangsgruppen (zum Beispiel F, Cl, Br, usw.) substituiert sind, Substitutionsreaktionen bei der Behandlung mit Nukleophilen, wie zum Beispiel Thiolat (veranschaulicht in Schema II) oder Phenoxid durchmachen. Nitroaryle können ebenfalls Kopplungsreaktionen vom Ullman-Typ (Schema II) durchmachen.
  • Figure 00680002
  • Schema II Selektierte nukleophile aromatische Substitution unter Verwendung von Nitroarylen
  • Nitroaryle können Übergangsmetall vermittele Kreuzkopplungsreaktionen durchmachen. Zum Beispiel machen Nitroarylelektrophile, wie zum Beispiel Nitroarylbromide, -iodide oder -triflate Palladium-vermittelte Kreuzkopplungsreaktionen mit Arylnukleophilen durch, wie zum Beispiel Arylboronsäuren (Suzuki-Reaktionen, nachstehend durch Beispiele erläutert), Arylzinnverbidnungen (Stielle-Reaktionen) oder Arylzinkverbindungen (Negishi-Reaktion), um das Biaryl (5) zu ergeben.
  • Figure 00690001
  • Wie in Schema III gezeigt ist, kann eine nicht symmetrische Harnstoffbildung mit einer Reaktion eines Arylisocyanats (14) mit einem Arylamin (13) verbunden sein. Das Heteroarylisocyanat kann aus einem Heteroarylamin durch Behandlung mit Phosgen oder einer zu Phosgen äquivalenten Verbindung, wie zum Beispiel Trichiormethylchlorformat (Diphosgen), Bis (trichlormethyl)carbonat (Triphosgen), oder N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI) synthetisiert werden. Das Isocyanat kann ebenfalls aus einem heterozyklischen Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel einem Ester, einem Säurehalogenid oder einem Anhydrid durch eine Umlagerung vom Curtius-Typ hergeleitet werden. Somit ergibt die Reaktion eines Säurederivats 16 mit einer Azidquelle, gefolgt von einer Umlagerung das Isocyanat.
  • Die entsprechende Carbonsäure (17) kann ebenfalls Umlagerungen vom Curtius-Typ unter Verwendung von Diphenylphoshorylazid (DPPA) oder einem ähnlichen Reagenz unterzogen werden.
  • Figure 00690002
  • Schema III Ausgewählte Verfahren zur nicht symmetrischen Harnstoffbildung
  • Schließlich können Harnstoffe unter Verwendung weiterer Verfahren manipuliert werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Die Verbindungen können oral, topisch, parenteral durch Inhalation oder Spray oder rektal in Einheitsdosierungsformulierungen verabreicht werden. Der Begriff „Verabreichung durch Injektion" umfasst intravenöse, intramuskuläre, subkutane und parenterale Injektionen, sowie die Verwendung von Infusionstechniken. Eine oder mehrere Verbindungen können in Verbindung mit einem oder mehreren nicht giftigen pharmazeutisch verträglichen Trägern und auf Wunsch mit anderen wirksamen Bestandteilen vorhanden sein.
  • Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung bestimmt sind, können gemäß jeden geeigneten Verfahrens, das dem Hersteller der pharmazeutischen Zusammensetzungen aus dem Stand der Technik bekannt ist, hergestellt werden. Derartige Zusammensetzungen können eines oder mehrere Mittel enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Verdünnungsmittel, Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Färbemittel und Konservierungsstoffen, um schmackhafte Präparate bereitzustellen. Tabletten enthalten den wirksamen Bestandteil in Beimischung mit nicht giftigen pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Arzneimittelträger können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Mittel zur Granulierung und Aufschlussmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, und Bindemittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Sterinsäure oder Talk sein. Die Tabletten können nicht beschichtet sein oder sie können durch bekannte Techniken zum Verzögern des Abbaus und der Adsorption im Magen-Darm-Trakt beschichtet sein und dadurch über eine längere Zeitdauer für eine aufrechterhaltene Wirkung sorgen. Es kann zum Beispiel ein Zeit verzögerndes Material, wie zum Beispiel Monostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden. Diese Verbindungen können ebenfalls in fester schnell freigesetzter Form hergestellt werden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können ebenfalls als harte Gelatinekapseln vorhanden sein, worin der wirksame Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin gemischt ist, oder als weiche Gelatinekapseln, worin der wirksame Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl gemischt ist.
  • Wässrige Suspensionen enthalten die wirksamen Materialien in Beimischung zu Arzneimittelträgern, die zur Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Derartige Arzneimittelträger sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi, Dispersions- oder Benetzungsmittel können natürlich vorkommende Phosphatide sein, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte oder ein Alkylenoxid mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Estern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydrid abgeleitet sind, wie zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Estern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, wie zum Beispiel Polyethylensorbitan monooleat. Die wässrigen Suspensionen können ebenfalls einen oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl, oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, eines oder mehrere Färbemittel, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und einen oder mehrere Süßstoffe, wie zum Beispiel Sucrose oder Saccharin enthalten.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den wirksamen Bestandteil in Beimischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind schon beispielhaft durch die vorstehend erwähnten Mittel erläutert. Es können ebenfalls zusätzliche Arzneimittelträger, zum Beispiel Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Färbemittel vorhanden sein.
  • Die Formulierungen können ebenfalls in der Form nichtwässriger flüssiger Formulierungen, zum Beispiel öliger Suspensionen sein, die durch Suspendieren der wirksamen Bestandteile in einem pflanzlichen Öl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Erdnussöl, oder in einem Mineralöl, wie zum Beispiel flüssiges Paraffin formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßstoffe, wie die vorstehend ausgeführten, und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, um schmackhafte orale Präparate bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans, wie zum Beispiel Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können ebenfalls in der Form von Öl-in-Wasser Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein pflanzliches Öl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel flüssiges Paraffin oder Mischungen von diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis, zum Beispiel Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohne, Lecithin und Ester oder partielle Ester, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der partiellen Ester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat sein. Die Emulsionen können ebenfalls Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Sirups und Elixire können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerol, Propylenglycol, Sorbitol oder Sucrose formuliert werden. Derartige Formulierungen können ebenfalls ein Milderungsmittel, einen Konservierungsstoff und Geschmacks- und Färbemittel enthalten.
  • Die Verbindungen können ebenfalls in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht reizenden Arzneimittelträger hergestellt werden, der bei normalen Temperaturen fest aber flüssig bei der Rektumtemperatur ist und daher im Rektum zur Freisetzung des Arzneimittels schmilzt. Derartige Materialien umfassen Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls parenteral, das heißt, subkutan, intravenös, intraokular, intrasynovial, intramuskulär oder interperitoneal als injizierbare Dosierungen der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der eine sterile Flüssigkeit oder eine Mischung von Flüssigkeiten sein kann, wie zum Beispiel Wasser, Salzlösung, wässrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen, ein Alkohol, wie zum Beispiel Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol, Glycole, wie zum Beispiel Propylenglykol oder Polyethylenglycol, Glycerolketale, wie zum Beispiel 2,2-Dimethyl-1,1-dioxolan-4-methanol, Ether, wie zum Beispiel Poly(ethylenglycol) 400, ein Öl, eine Fettsäure, ein Fettsäureester, ein Fettsäureglycerid, oder ein acetyliertes Fettsäureglycerid, mit oder ohne Zugabe eines pharmazeutisch verträglichen grenzflächenaktiven Mittels, wie zum Beispiel eine Seife oder ein Detergens, Suspensionsmittel, wie zum Beispiel Pektin, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose oder ein Emulgator und andere pharmazeutische Adjuvantien.
  • Illustrative Öle, die in den parenteralen Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind diejenigen aus Petroleum, von tierischem, pflanzlichem oder synthetischem Ursprung, zum Beispiel Erdnussöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Petrolat und Mineralöl. Geeignete Fettsäuren umfassen Oleinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure und Myristinsäure. Geeignete Fettsäureester sind zum Beispiel Ethyloleat und Isopropylmyristat. Geeignete Seifen umfassen Fettsäurealkalimetall-, Ammonium- und Triethanolaminsalze und geeignete Detergenzien umfassen kationische Detergenzien, zum Beispiel Dimethyldialkylammoniumhalogenide, Alkylpyridiniumhalogenide und Alkylaminacetate; anionische Detergenzien, zum Beispiel Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate, Alkyl-, Olefin-, Ether- und Monoglyceridsulfate, und Sulfosuccinate; nicht ionische Detergenzien, zum Beispiel Fettaminoxide, Fettsäurealkanolamide, und Poly(oxyethylenoxypropylen)e oder Ethylenoxid oder Propylenoxidcopolymere; und amphotere Detergenzien, zum Beispiel Alkyl-betaaminopropionate, und 2-Alkylimidazolin, quartäre Ammoniumsalze, sowie Mischungen.
  • Die parenteralen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden typischerweise ungefähr 0,5 Gew.-% bis ungefähr 25 Gew.-% des wirksamen Bestandteils in Lösung enthalten. Konservierungsstoffe und Puffer können ebenfalls vorteilhaft verwendet werden. Zur Minimierung oder Eliminierung von Reizung an der Injektionsstelle können derartige Zusammensetzungen ein nicht ionisches grenzflächenaktives Mittel mit einem hydrophil-lipophil-Gleichgewicht (HLB) von ungefähr 12 bis ungefähr 17 enthalten. Die Menge an grenzflächenaktivem Mittel in einer derartigen Formulierung liegt im Bereich von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 15 Gew.-% das grenzflächenaktive Mittel kann ein einzelner Bestandteil mit dem vorstehenden HLB oder es kann eine Mischung von zwei oder mehreren Bestandteilen mit dem gewünschten HLB sein.
  • Illustrative grenzflächenaktive Mittel, die in den parenteralen Formulierungen verwendet werden, sind die Klasse der Polyethylensorbitanfettsäureester, zum Beispiel Sorbitanmonooleat und die Addukte mit hohem Molekulargewicht von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Basis, die durch die Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol gebildet werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form von sterilen injizierbaren wässrigen Suspensionen sein. Derartige Suspensionen können gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel formuliert werden, wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel, die natürlich vorkommendes Phosphatid, wie zum Beispiel Lecithin sein können, ein Kondensationsprodukt eines Alkylenoxids mit einer Fettsäure, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem langkettigen aliphatischen Alkohol, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem partiellen Ester, der von einer Fettsäure und einem Hexitol abgeleitet ist, wie zum Beispiel Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder ein Kondensationsprodukt eines Ethylenoxids mit einem partiellen Ester, der von einer Fettsäure und einem Hexitolanhydrid abgeleitet ist, wie zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat.
  • Das sterile injizierbare Präparat kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht giftigen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein. Verdünnungsmittel und Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind zum Beispiel Wasser, Ringersche Lösung, isotonische Natriumchloridlösungen und isotonische Glucoselösungen. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedien verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde, nichtflüssige Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, verwendet werden. Zusätzlich können Fettsäuren, wie zum Beispiel Oleinsäure bei der Herstellung injizierbarer Mittel verwendet werden.
  • Verbindungen der Erfindung können ebenfalls transdermal unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Methoden („Pflaster") verabreicht werden (siehe zum Beispiel: Chien; „Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO94/04157 ). Derartige transdermale Pflaster können zu Bereitstellung einer kontinuierlichen oder nicht kontinuierlichen Infusion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in kontrollierten Mengen verwendet werden. Der Aufbau und die Verwendung transdermaler Pflaster zur Abgabe pharmazeutischer Mittel ist aus dem Stand der Technik gut bekannt (siehe zum Beispiel das US Patent 5,023,252 , erteilt am 11. Juni 1991, auf dessen Offenbarungsgehalt hierin vollumfänglich Bezug genommen wird). Derartige Pflaster können zur kontinuierlichen, stoßweisen Abgabe oder zur Abgabe nach Bedarf von pharmazeutischen Mitteln aufgebaut sein. Zum Beispiel kann eine Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel, das optional die Penetration erhöhende Mittel enthält, mit zusätzlichen Zusatzmitteln, die dem Fachmann bekannt sind, wie zum Beispiel Matrixmaterialien und Bakteriziden kombiniert sein. Nach Sterilisierung kann die resultierende Mischung bekannten Verfahren folgend zu Dosierungsformen formuliert werden. Zusätzlich kann bei Behandlung mit Emulgatoren und Wasser eine Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel I zu einer Lotion oder Salbe formuliert werden.
  • Geeignete Lösungsmittel zur Verarbeitung transdermaler Abgabesysteme sind dem Fachmann bekannt und umfassen niedere Alkohole, wie zum Beispiel Ethanol oder Isopropylalkohol, niedere Ketone, wie zum Beispiel Aceton, niedere Carbonsäureester, wie zum Beispiel Ethylacetat, polare Ether, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, niedere Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan oder Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Trichlortrifluorethan oder Trichlorfluorethan. Geeignete Lösungsmittel können ebenfalls Mischungen von einem oder mehreren Materialien umfassen, die aus niederen Alkoholen, niederen Ketonen, niederen Carbonsäureestern, polaren Ethern, niederen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen ausgewählt sind.
  • Geeignete die Penetration erhöhende Materialien für das transdermale Abgabesystem sind dem Fachmann bekannt und umfassen zum Beispiel Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkohole, wie zum Beispiel Ethanol, Propylenglycol oder Benzylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C8-C18-Fettalkohole, wie zum Beispiel Laurylalkohol oder Cetylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C8-C18-Fettsäuren, wie zum Beispiel Stearinsäure, gesättigte oder ungesättigte Fettester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl- oder Monoglycerinester von Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure oder Palmitinsäure, oder Diester von gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren mit insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Diisopropyladipat, Diisobutyladipat, Diisopropylsebacat, Diisopropylmaleat oder Diisopropylfumarat. Zusätzliche die Penetration erhöhende Mittel umfassen Phosphatidylderivate, wie zum Beispiel Lecithin oder Cephalin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoffe und deren Derivate, und Ether, wie zum Beispiel Dimethylisosorbid- und Diethylenglycolmonoethylether. Geeignete die Penetration erhöhende Formulierungen können ebenfalls Mischungen von einem oder mehreren Materialien, ausgewählt aus Monohydroxy- oder Polyhdroxyalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C8-C18-Fettalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C8-C18-Fettsäuren, gesättigten oder ungesättigten Fettestern mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, Diestern von gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren mit insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffatomen, Phosphatidylderivaten, Terpenen, Amiden, Ketonen, Harnstoffen und deren Derivaten und Ethern, enthalten.
  • Geeignete Bindematerialien für transdermale Abgabesysteme sind dem Fachmann bekannt und umfassen Polyacrylate, Silicone, Polyurethane, Blockpolymere, Styrolbutadiencopolymere und natürliche und synthetische Gummi. Celluloseether, derivatisierte Polyethylene und Silicate können ebenfalls als Matrixbestandteile verwendet werden. Zusätzliche Zusatzmittel, wie zum Beispiel viskose Harze oder Öle können zum Erhöhen der Viskosität der Matrix zugegeben werden.
  • Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung zu parenteralen Verabreichung umfassen liposomale, polymere Mikrokugel- und polymere Gelformulierungen, die aus dem Stand der Technik bekannt sind.
  • Es kann erwünscht oder notwendig sein, die pharmazeutische Zusammensetzung in einen Patienten über eine mechanische Abgabevorrichtung einzuführen. Der Aufbau und die Verwendung mechanischer Abgabevorrichtungen für die Abgabe pharmazeutischer Mittel sind aus dem Stand der Technik gut bekannt. Direkte Techniken für beispielsweise das direkte Verabreichen eines Arzneimittels in das Gehirn erfordern das Einsetzen eines Arzneimittelabgabekatheters in das ventrikuläre System des Patienten zum Umgehen der Blut-Gehirn-Barriere. Ein derartiges implantierbares Abgabesystem, das für den Transport von Mitteln für spezifische anatomische Regionen des Körpers verwendet wird, ist in dem US Patent Nr. 5,011,472 beschrieben.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können falls erwünscht oder notwendig ebenfalls andere herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Mischungsbestandteile enthalten, die im Allgemeinen als Träger oder Verdünnungsmittel bezeichnet werden. Herkömmliche Verfahren zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen in geeigneten Dosierungsformen können verwendet werden. Derartige Bestandteile und Verfahren umfassen diejenigen, die in den folgenden Verweisstellen beschrieben sind, auf deren Offenbarungsgehalte hierin vollumfänglich Bezug genommen wird. Powell, M. F. et al., „Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA J. Pharmaceut. Sci. Tech. 1998, 52(2), 238–311; Strickley, R. G. „Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Teil 1" PDA Journal of Pharmaceutiacal Science & Technology 1999, 53(6), 324–349; und Nema, S. et al., „Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Sciience & Technology 1997, 51(4), 166–171.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls das Verabreichen pharmazeutischer Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten. Diese Zusammensetzungen können verwendet werden, um die gewünschte pharmakologische Wirkung durch Verabreichen an einen Patienten zu erreichen, der diese benötigt. Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung ist ein Patient ein Säuger, einschließlich des Menschen, der eine Behandlung für den speziellen Zustand oder die Erkrankung benötigt. Daher umfasst die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, oder deren Salz umfassen. Ein pharmazeutisch verträglicher Träger ist jeder Träger, der für einen Patienten bei Konzentrationen relativ nicht giftig und unschädlich ist, die mit einer wirksamen Aktivität des wirksamen Bestandteils konsistent sind, so dass alle dem Träger zuzuschreibende Nebenwirkungen die vorteilhaften Wirkungen des wirksamen Bestandteils nicht zunichte machen. Eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung ist die Menge, die ein Resultat erzeugt oder einen Einfluss auf den behandelten speziellen Zustand ausübt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit aus dem Stand der Technik gut bekannten pharmazeutisch verträglichen Trägern unter Verwendung jeder beliebiger wirksamen herkömmlichen Einheitsdosierungsformen, einschließlich unmittelbarer, langsamer und Depotpräparate, oral parenteral, topisch, nasal, ophthalmisch, über das Ohr, sublingual, rektal, vaginal und dergleichen verabreicht werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen zu festen oder flüssigen Präparaten, wie zum Beispiel Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Pastillen, Schmelzen, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen formuliert werden und können gemäß den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden. Die festen Einheitsdosierungsformen können eine Kapsel vom gewöhnlichen Gelatinetyp mit harter oder weicher Umhüllung sein, die zum Beispiel grenzflächenaktive Mittel, Gleitmittel, inerte Füllstoffe, wie zum Beispiel Lactose, Sucrose, Calciumphosphat und Maisstärke enthalten.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit herkömmlichen Tablettenbasisstoffen, wie zum Beispiel Lactose, Sucrose und Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln, wie zum Beispiel Akazien-, Maisstärke oder Gelatine, Aufschlussmitteln, die dazu bestimmt sind, nach Verabreichung die Tablette aufzubrechen und aufzulösen, wie zum Beispiel Kartoffelstärke, Alginsäure, Maisstärke, Guargummi, Tragantgummi, Akaziengummi, Gleitmitteln, die dazu bestimmt sind, den Fluss der Tablettengranulierung zu verbessern und die Haftung des Tablettenmaterials auf den Oberflächen der Tablettenpressformen und Stempel zu verhindern, zum Beispiel Talk, Stearinsäure, oder Magnesium, Calcium- oder Zinkstearat, Farbstoffe, Färbemittel und Geschmacksmittel, wie zum Beispiel Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschgeschmack, die zur Verbesserung der ästhetischen Qualitäten der Tabletten bestimmt sind und dazu, sie dem Patienten angenehmer zumachen, zu Tabletten geformt werden. Geeignete Arzneimittelträger zur Verwendung in oralen flüssigen Dosierungsformen umfassen Dicalciumphosphat und Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Wasser und Alkohole, zum Beispiel Ethanol, Benzylalkohol und Polyethylenalkohole, entweder mit oder ohne die Zugabe eines pharmazeutisch verträglichen grenzflächenaktiven Mittels, Suspensionsmittels oder Emulgators.
  • Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen oder zum anderen Modifizieren der physikalischen Form der Dosierungseinheit vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können ebenfalls falls erwünscht oder notwendig andere herkömmliche pharmazeutisch verträgliche compoundierende Bestandteile enthalten, die im Allgemeinen als Träger oder Verdünnungsmittel bezeichnet werden. Es können herkömmliche Verfahren zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen in geeigneten Dosierungsformen verwendet werden. Derartige Bestandteile und Verfahren umfassen diejenigen, die in den folgenden Verweisstellen beschrieben ist, wobei auf den Offenbarungsgehalt von jeder von diesen hierein vollumfänglich Bezug genommen wird: Powell, M. F. et al., „Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(2), 238–311; Strickley, R. G. „Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Teil-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technolgy 1999, 53(6), 324–349; und Nema, S. et al., „Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science % Technology 1997, 51(4), 166–171.
  • Allgemein verwendete pharmazeutische Bestandteile, die geeignet zu Formulierung der Zusammensetzung für ihren beabsichtigten Verabreichungsweg verwendet werden können, umfassen:
    Säuerungsmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Essigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Salzsäure, Salpetersäure);
    Alkalisierende Mittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Ammoniaklösung, Ammoniumcarbonat, Diethanolamin, Monoethanolamin, Kaliumhydroxid, Natriumborat, Natriumhydroxid, Triethanolamin, Trolamin);
    Adsorbentien (Beispiel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf pulverförmige Cellulose und Aktivkohle);
    Spraytreibmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Kohlenstoffdioxid, CCl2F2, F2ClC-CClF2 und CClF2);
    Luftverdrängungsmittel (Beispiel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Stickstoff und Argon);
    Fungizide Konservierungsmittel (Beispiel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Benzoesäure, Butylparaben, Ethylparaben, Methylparaben, Propylparaben, Natriumbenzoat);
    Antimikrobielle Konservierungsmittel (Beispiel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzylalkohol, Cetylpyridiniumchlorid, Chlorbutanol, Phenol, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilbernitrat und Thimerosal);
    Antioxidantien (Beispiel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxy anisol, butyliertes Hydroxytoluol, Hypophosphorsäure, Monothioglycerol, Propylgallat, Natriumascorbat, Natriumbisulfat, Natriumformaldehydsulfoxylat, Natriummetabisulfit);
    Bindematerialien (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Blockpolymere, natürliche und synthetische Gummi, Polyacrylate, Polyurethane, Silicone, Polysiloxane und Styrol-Butadiencopolymere);
    Puffermittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Kaliummetaphosphat, Dikaliumphosphat, Natriumacetat, wasserfreies Natriumcitrat und Natriumcitratdihydrat);
    Trägermittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Akaziensirup, aromatischen Sirup, aromatisches Elixir, Kirschsirup, Kakaosirup, Orangensirup, Sirup, Maiskeimöl, Mineralöl, Erdnussöl, Sesamöl, bakterienwachstumshemmende Natriumchloridinjektion und bakterienwachstumshemmendes Wasser zur Injektion);
    Chelatbildner (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Dinatriumedetat und Edetinsäure);
    Farbmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf FD & C Rot Nr. 3, FD & C Rot Nr. 20, FD & C Gelb Nr. 6, FD & C Blau Nr. 2, D & C Grün Nr. 5, D & C Orange Nr. 5, D & C Rot Nr. 8, Karamel und Eisenoxidrot);
    Abklärungsmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Bentonit);
    Emulgatoren (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Akazin, Cetomacrogol, Cetylalkohol, Glycerylmonostearat, Lecithin, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylen 50-monostearat);
    Einkapselungsmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Gelatine und Celluloseacetatphthalat);
    Geschmacksstoffe (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Anisöl, Zimtöl, Kakao, Menthol, Orangenöl, Pfefferminzöl und Vanillin);
    Feuchthaltemittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Glycerol, Propylenglycol, Sorbitol);
    Pulverisierungsmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Mineralöl und Glycerin);
    Öle (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Arachisöl, Mineralöl, Olivenöl, Erdnussöl, Sesamöl und pflanzliches Öl);
    Grundbestandteile von Salben (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Lanolin, hydrophile Salbe, Polyethylenglycolsalbe, Petrolat, hydrophiles Petrolat, weiße Salbe, gelbe Salbe und Rosenwassersalbe);
    Die Penetration erhöhende Stoffe (transdermale Abgabe) Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkohole, mono- oder polyvalente Alkohole, gesättigte oder ungesättigte Fettalkohole, gesättigte oder ungesättigte Fettester, gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäuren, essentielle Öle, Phosphatidylderivate, Cephalin, Terpene, Amide, Ether, Ketone und Harnstoffe);
    Weichmacher (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Diethylphthalat und Glycerol);
    Lösungsmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Ethanol, Maiskeimöl, Baumwollsamenöl, Glycerol, Isopropanol, Mineralöl, Oleinsäure, Erdnussöl, gereinigtes Wasser, Wasser zur Injektion, steriles Wasser zur Injektion und steriles Wasser zur Ausspülung);
    Versteifungsmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Cetylalkohol, Cetylester, Wachs, mikrokristallines Wachs, Paraffin, Stearylalkohol, weißes Wachs, gelbes Wachs);
    Zäpfchengrundbestandteile (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Kakaobutter und Polyethylenglycole (Mischungen);
    Grenzflächenaktive Mittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Benalkoniumchlorid, Nonoxynol 10, Oxtoxynol 9, Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat und Sorbitanmonopalmitat);
    Suspensionsmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Agar, Bentonit, Carbomere, Carboxymethylcellulosenatrium, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Kaolin, Methylcellulose, Tragant und Veegum);
    Süßstoffe (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Aspartam, Dextrose, Glycerol, Mannitol, Propylenglycol, Saccharinnatrium, Sorbitol und Sucrose);
    Tabletten-Antihaftungsmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Magnesiumstearat und Talk);
    Tablettenbindemittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Akazin, Alginsäure, Carboxymethylcellulosenatrium, komprimierbarer Zucker, Ethylcellulose, Gelatine, flüssige Glucose, Methylcellulose, nicht vernetztes Polyvinylpyrrolidon und vorgelierte Stärke);
    Tabletten- und Kapselverdünnungsmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Calciumhydrogenphosphat, Kaolin, Lactose, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, pulverisierte Cellulose, gefälltes Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumphosphat, Sorbitol und Stärke);
    Tablettenbeschichtungsmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf flüssige Glucose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat und Schellack);
    Arzneimittelträger für Tabletten zur direkten Komprimierung (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Calciumhydrogenphosphat);
    Tablettenabbaumittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Alginsäure, Carboxymethylcellulosecalcium, mikrokristalline Cellulose, Polyacrillinkalium, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat, Natriumstärkeglycolat und Stärke);
    Tablettengleitmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf kolloidales Siliziumdioxid, Maisstärke und Talk);
    Tablettengleitsubstanzen (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, Stearinsäure und Zinkstearat);
    Tabletten-/Kapseltrübungsmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Titandioxid);
    Tablettenpoliermittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Carnaubawachs und weißer Wachs);
    Verdickungsmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Bienenwachs, Cetylalkohol und Paraffin);
    Tonisierende Mittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Dextrose und Natriumchlorid);
    Viskositätserhöhende Mittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Alginsäure, Bentonit, Carbomere, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat und Tragant); und
    Benetzungsmittel (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Heptadecaethylenoxycetanol, Lecithine, Sorbitolmonooleat, Polyoxyethylensorbitolmonooleat und Polyoxyethylenstearat).
  • Die Gesamtmenge an zu verabreichendem wirksamen Bestandteil wird im Allgemeinen im Bereich von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 200 mg/kg und vorzugsweise von ungefähr 0,01 mg/kg bis ungefähr 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegen. Eine Einheitsdosierung kann ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 1500 mg wirksamen Bestandteil enthalten und kann ein oder mehrmals pro Tag verabreicht werden. Für alle hierin offenbarten Verwendungsbereiche für Verbindungen der Formel I wird der tägliche Dosierungsbereich vorzugsweise 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Die tägliche Dosierung zur Verabreichung durch Injektion, einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner und parenteraler Injektionen und der Verwendung von Infusionstechniken wird vorzugsweise 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Der tägliche rektale Dosierungsbereich wird vorzugsweise 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Der tägliche vaginale Dosierungsbereich wird vorzugsweise 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Der tägliche topische Dosierungsbereich wird vorzugsweise 0,1 bis 200 mg, verabreicht zwischen einmal und viermal täglich sein. Die transdermale Konzentration wird vorzugsweise die sein, die erforderlich ist, um eine Tagesdosis von 0,01 bis 200 mg/kg beizubehalten. Der tägliche Inhalationsdosierungsbereich wird vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Diese Dosierungsbereiche können mit mehrfachen Dosierungen innerhalb eines einzigen Tages oder ausgedehnten Dosierungen, wie diejenigen, die auf wöchentlicher oder monatlicher Basis gegeben werden, erreicht werden.
  • Basierend auf Standardlabortechniken, die zum Bewerten von für die Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen brauchbarer Verbindungen bekannt sind, kann durch Standardtoxizitätstests und durch pharmakologische Standardassays zur Bestimmung der Behandlung der Zustände, die vorstehend in Säugern identifiziert worden sind, und durch Vergleich dieser Ergebnisse mit den Ergebnissen bekannter Medikamente, die zum Behandeln dieser Zustände verwendet werden, die wirksame Dosierung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung jeder gewünschten Indikation leicht bestimmt werden. Die Menge des bei der Behandlung einer dieser Zustände zu verabreichenden wirksamen Bestandteils kann gemäß solchen Erwägungen, wie die verwendete spezielle Verbindung und Dosierungseinheit, Art der Verabreichung, Zeitdauer der Behandlung, Alter und Geschlecht des behandelten Patienten und Art und Ausmaß des behandelten Zustands stark variieren.
  • Dem Fachmann ist klar, dass das spezielle Verabreichungsverfahren von einer Vielfalt von Faktoren abhängen wird, die alle bei Verabreichung von Therapeutika routinemäßig betrachtet werden. Es ist dem Fachmann ebenfalls klar, dass der spezifische Dosisgehalt für einen gegebenen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängt, einschließlich der spezifischen Aktivität der verabreichten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, Gesundheit, Geschlecht, Ernährung, Zeit und Weg der Verabreichung, Ausscheidungsrate, usw. Dem Fachmann wird weiterhin klar sein, dass der optimale Behandlungsverlauf, das heißt, die Behandlungsweise und tägliche Zahl von Dosierungen einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon gegeben für eine definierte Zahl von Tagen, von Fachleuten unter Verwendung herkömmlicher Behandlungstests ermittelt werden kann.
  • Es ist jedoch selbstverständlich, dass der spezifische Dosisgehalt für jeden speziellen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheit, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Weg der Verabreichung und Ausscheidungsrate, Arzneimittelkombination und der Schwere des einer Therapie unterzogenen Zustands.
  • Dem Fachmann wird weiterhin klar sein, dass der optimale Behandlungsverlauf, das heißt die Art der Behandlung und die tägliche Anzahl von Dosierungen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die für eine definierte Anzahl von Tagen gegeben wird, von dem Fachmann unter Verwendung herkömmlicher Behandlungstests ermittelt werden kann.
  • Spezifische Präparate der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind schon in der Patentliteratur beschrieben und können an die Verbindungen der vorliegenden Erfindung angepasst werden. Zum Beispiel Riedl, B., et al., „O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" internationale PCT Anmeldung WO 00 42012 , Riedl, B., et al., „O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" internationale PCT Anmeldung, WO 00 41698 , auf deren Offenbarungsgehalte hierin vollumfänglich Bezug genommen wird.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können wie folgt erläutert werden:
    Sterile IV Lösung: Eine Lösung mit 5 mg/ml der gewünschten Verbindung der vorliegenden Erfindung wird unter Verwendung von sterilem, injizierbaren Wasser hergestellt und der pH wird falls notwendig eingestellt. Die Lösung wird zur Verabreichung auf 1–2 mg/ml mit steriler 5% Dextrose verdünnt und als eine IV Infusion während 60 Minuten verabreicht.
    Gefriergetrocknetes Pulver zur IV Verabreichung: Ein steriles Präparat kann mit (i) 100–1000 mg der gewünschten Verbindung der vorliegenden Erfindung als gefriergetrocknetes Pulver, (ii) 32–327 mg/ml Natriumcitrat und (iii) 300–3000 mg Dextran 40 hergestellt werden. Die Formulierung wird mit steriler injizierbarer Salzlösung oder Dextrose 5% auf eine Konzentration von 10 bis 20 mg/ml wiederhergestellt, die weiterhin mit Salzlösung oder Dextrose 5% auf 0,2–0,4 mg/ml verdünnt wird und entweder durch IV Bolus oder IV Infusion während 15–60 Minuten verabreicht wird.
    Intramuskuläre Suspension: Die folgende Lösung oder Suspension kann zur intramuskulären Injektion hergestellt werden:
    50 mg/ml der gewünschten wasserunlöslichen Verbindung der vorliegenden Erfindung
    5 mg/ml Natriumcarboxymethylcellulose
    4 mg/ml TWEEN 80
    9 mg/ml Natriumchlorid
    9 mg/ml Benzylalkohol
    Kapseln mit harter Umhüllung: Eine große Zahl von Einheitskapseln wird durch Füllen von zweiteiligen harten Standardgalantinekapseln mit jeweils 100 mg pulverisiertem wirksamen Bestandteil, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose und 6 mg Magnesiumstearat gefüllt.
    Weiche Gelatinekapseln: Eine Mischung aus wirksamem Bestandteil in einem verdaulichen Öl, wie zum Beispiel Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl wird hergestellt und mittels einer Pumpe mit positiver Verdrängung in geschmolzene Gelatine injiziert, um weiche Gelatinekapseln zu bilden, die 100 mg wirksamen Bestandteil enthalten. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet. Der wirksame Bestandteil kann in einer Mischung aus Polyethylenglycol, Glycerin und Sorbitol zur Herstellung einer wassermischbaren Arzneimischung gelöst werden.
    Tabletten: Eine große Anzahl Tabletten wurde durch herkömmliche Verfahren so hergestellt, dass die Dosierungseinheit 100 mg wirksamer Bestandteil, 0,2 mg kolloidales Siliziumdioxid, 5 mg Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Stärke und 98,8 mg Lactose war. Geeignete wässrige und nicht wässrige Beschichtungen können zur Erhöhung der Schmackhaftigkeit, Verbesserung der Eleganz und Stabilität oder zur Verzögerung der Absorption aufgebracht werden.
    Tabletten/Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung: Diese sind feste orale Dosierungsformen, die durch herkömmliche und neue Verfahren hergestellt werden. Diese Einheiten werden oral mit Wasser zur unmittelbaren Auflösung und Abgabe des Medikaments eingenommen. Der wirksame Bestandteil ist in einer Flüssigkeit, die Bestandteile, wie zum Beispiel Zucker, Gelatine, Pektin und Süßstoffe enthält, gemischt. Diese Flüssigkeiten werden in feste Tabletten oder Kapletten durch Gefriertrocknen und Festkörperextraktionstechniken verfestigt. Die Arzneimittelverbindungen können mit viskoelastischen und thermoelastischen Zuckern und Polymeren oder schäumenden Verbindungen zur Herstellung poröser Matrizen, die zur unmittelbaren Freisetzung bestimmt sind, komprimiert werden ohne, dass Wasser benötigt wird.
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls in den folgenden US Anmeldungen beschrieben:
    • 09/425,228, eingereicht am 22 Oktober 1999;
    • 09/722,418 eingereicht am 28. November 2000;
    • 09/758,547, eingereicht am 12. Januar 2001;
    • 09/838,285 eingereicht am 20. April 2001;
    • 09/838,286, eingereicht am 20. April 2001; und
  • Auf den gesamten Offenbarungsgehalt aller vorstehend und nachstehend zitierten Anmeldungen, Patente und Veröffentlichungen wird hierein vollumfänglich Bezug genommen.
  • Die Verbindungen können ausgehend von bekannten Verbindungen (oder von Ausgangsmaterialien, die wiederum aus bekannten Verbindungen hergestellt werden können) beispielsweise durch die nachstehend gezeigten allgemeinen Herstellungsverfahren hergestellt werden. Die Wirksamkeit einer gegebenen Verbindung zur Inhibierung der raf-Kinase kann zum Beispiel gemäß nachstehenden offenbarten Verfahren routinemäßig untersucht werden. Die folgenden Beispiele dienen nur erläuternden Zwecken und beabsichtigen in keinster Weise die Erfindung zu beschränken, noch sind sie so zu verstehend.
  • BEISPIELE
  • Alle Reaktionen wurden in flammgetrockneten oder ofengetrockneten Glaswaren unter positivem Druck von trockenem Argon oder trockenem Stickstoff durchgeführt und wurden magnetisch gerührt, außer es ist anders angegeben. Empfindliche Flüssigkeiten und Lösungen wurden über Spritze oder Kanüle überführt und durch Gummisepta in Reaktionsgefäße eingeführt. Sofern nicht anders angegeben ist, bezieht sich der Begriff ,Konzentration unter verringertem Druck" auf die Verwendung eines Buchi-Rotationsverdampfers bei näherungsweise 15 mm Hg. Sofern nicht anders angegeben ist bezieht sich der Begriff ,unter Hochvakuum' auf ein Vakuum von 0,4–1,00 mm Hg.
  • Alle Temperaturen sind nicht korrigiert in Grad Celsius (°C) berichtet. Sofern nicht anders angegeben ist beziehen sich alle Teile und Prozentsätze auf das Gewicht.
  • Reagenzien und Lösungsmittel technischer Qualität wurden ohne weitere Reinigung verwendet. N-Cyclohexyl-N'-(methylpolystyrolcarbodiimid wurde von Calbiochem-Novabiochem Corp. gekauft. 3-tert-Butylanilin, 5-tert-Butyl-2-methoxyanilin, 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin, 4-Chlor-3- (trifluormethylanilin, 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin, 4-tert-Butyl-2-nitroanilin, 3-Amino2-naphthol, Ethyl-4-isocyanatbezoat, N-Acetyl-4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin und 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylioscyanat wurden gekauft und ohne weitere Reinigung verwendet. Die Synthesen von 3-Amino-2-methoxychinolin (E. Chlo et al. WO 98/00402 ; A. Cordi et al. EP 542,609 ; IBID Bioorg. Med. Chem., 3, 1995, 129), 4-(3-Carbamoylphenoxy)-1-nitrobenzol (K Ikawa Yakugaku Zasshi 79, 1959, 760; Chem. Abstr. 53, 1959, 12761b), 3-tert-Butylphenylisocyanat (O. Rohr et al. DE 2,436,108 ) und 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat (K. Inukai et al. JP 42,025,067 ; IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70, 1967, 491) sind früher beschrieben worden.
  • Dünnschicht-Chromatographie (TLC) wurde unter Verwendung von vorher beschichteten glasausgeheizten Siliziumdioxidgel 60A F254 250 μm Platten durchgeführt. Die Sichtbarmachung auf den Platten wurde durch eine oder mehrere der folgenden Techniken ausgeführt: (a) ultraviolette Belichtung, (b) Aussetzen eines Ioddampfs, (c) Eintauchen der Platte in eine 10% Lösung von Phosphomolybdänsäure in Ethanol gefolgt von Erhitzen, (d) Eintauchen der Platte in eine Cersulfatlösung gefolgt von Erhitzen und/oder (e) Eintauchen der Platte in eine saure Ethanollösung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin gefolgt von Erhitzen Säulenchromatographie (Flash-Chromatographie) wurde unter Verwendung eines 230–400 mesh EM Science® Siliziumdioxidgels durchgeführt.
  • Schmelzpunkte (mp) wurden unter Verwendung eines Thomas-Hoover Schmelzpunktgeräts oder eines Mettler FP66 Schmelzpunktautomats bestimmt und sind nicht korrigiert. Fouriertransformierte Infrarotspektren wurden unter Verwendung eines Mattson 4020 Spektrophotometers der Galaxyserie erhalten. Proton (1H) Kernmagnetresonanzspektren (NMR) wurden mit einem General Elektric GN-Omega 300 (300 MHz) Spektrometer mit entweder Me4Si (δ 0,00) oder einem Lösungsmittel mit restlichen Protonen (CHCl3 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) Standard gemessen. Kohlenstoff (13C) NMR-Spektren wurden mit einem General Electrik GN-Omega 300 (75 MHz) Spektrometer mit einem Lösungsmittel (CDCl3 δ 77,0; MeOD-d3 δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) als Standard gemessen. Massenspektren geringer Auflösung und hochaufgelöste Massenspektren (HRMS) wurden entweder als Elektronenstroß (EI)-Massenspektren oder als Massenspektren mit schnellen Atombeschuss (FAB) erhalten. Elektronenstoßmassenspektren (EI-MS) wurden mit einem Hewlett Packard 5989A Massenspektrometer erhalten, das mit einer Vacumetrics Desorption chemische Ionisations-Sonde zur Probeneinführung ausgestattet ist. Die Innenquelle wurde bei 250°C gehalten. Die Elektronenstoßionisation wurde mit einer Elektronenenergie von 70 eV und einem Einfangstrom von 300 μA durchgeführt. Flüssig-Cäsium sekundäre Ionenmassenspektren (FAB-MS), eine aktualisierte Version des schnellen Atombeschusses, wurden unter Verwendung eines Kratos Concept 1-H-Spektrometers erhalten. Chemische Ionisationsmassenspektren (CI-MS) wurden unter Verwendung eines Hewlett Packard MS-Geräts (5989A) mit Methan oder Ammoniak als Reagenzgas (1 × 10–4 Torr bis 2,5 × 10–4 Torr) erhalten. Die direkte Insertions-Desorptions chemische Ionisations (DCI)-Sonde (Vaccumetrics, Inc.) wurde von 0–1,5 Amp in 10 sek hochgefahren und bei 10 Amp gehalten bis alle Spuren der Probe verschwanden (~1–2 min). Die Spektren wurden von 50–800 amu mit 2 sek pro Scan gescannt. HPLC-Elektrospray-Massenspektren (HPLC ES-MS) wurden unter Verwendung eines Hewlett Packard 1100 HPLC Gerät erhalten, das mit einer quaternären Pumpe, einem variablen Wellenlängendetektor, einer C-18-Säule und einem Finnigan LCQ Ionenfallenmasenspektromer mit Elektrosprayionisation ausgestattet war. Die Spektren wurden von 120–800 amu unter Verwendung einer variablen Innenzeit entsprechend der Anzahl von Ionen in der Quelle gescannt. Gaschromatographie – Ionen-selektive Massenspektren (GC-MS) wurden mit einem Hewlett Packard 5890 Gaschromatograph erhalten, die mit einer HP-1 Methylsilikonsäule (0,33 mM Beschichtung; 25 m × 0,2 mm) und einem Hewlett Packard 5971 massenselektiven Detektor (Ionisationsenergie 70 eV) ausgestattet war erhalten. Elementaranalysen wurden von Robertson Microlit Labs, Madison NJ durchgeführt.
  • Alle Verbindungen zeigten NMR-Spektren, LMRS und entweder eine Elementaranalyse oder ein HRMS, das mit den zugeordneten Strukturen übereinstimmte.

    Liste der Abkürzungen und Akronyme:
    • AcOH
    Essigsäure
    anh
    wasserfrei
    atm
    Atmosphäre(n)
    BOC
    tert-Butoxycarbonyl
    CDI
    1,1'-Carbonyldiimidazol
    konc
    konzentriert
    d
    Tag(e)
    Zers.
    Zersetzung
    DMAC
    N,N-Dimethylacetamid
    DMPU
    1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidinon
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    DPPA
    Diphenylphosphorylazid
    EDCI
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    EtOAc
    Ethylacetat
    EtOH
    Ethanol (100%)
    Et2O
    Diethylether
    Et3N
    Triethylamin
    h
    Stunde(n)
    HOBT
    1-Hydroxybenzotriazol
    m-CPBA
    3-Chlorperoxybenzoesäure
    MeOH
    Methanol
    Pet. Ether
    Petrolether (Siedepunktsbereich 30–60°C)
    Temp.
    Temperatur
    THF
    Tetrahydrofuran
    TFA
    TrifluorAcOH
    Tf
    Trifluormethansulfonyl
  • Die folgenden allgemeinen Verfahren sind in der parallel anhängigen Anmeldung mit der Serial-Nummer 09/948,915, eingereicht am 10. September 2001 beschrieben und auf ihren Offenbarungsgehalt wird hierein vollumfänglich Bezug genommen.
    • A. Allgemeine Verfahren für die Synthese substituierte Aniline, Seiten 18–43
    • B. Synthese von Harnstoffvorläufern, Seite 43,
    • C. Verfahren zur Harnstoffbildung, Seiten 44–51
    • D. Zwischenmolekulare Umwandlung von Harnstoffen, Seiten 52– 56.
  • BEISPIEL A
  • N-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-N'-(4-[2-carbamoyl-(4-pyridyloxy)]-phenyl}harnstoff
  • Schritt 1: Herstellung von 4-Chlor-2-pyridincarboxamid
    Figure 00980001
  • Zu einer gerührten Mischung von Methyl-4-chlor-2-pyridincarboxylathydrochlorid (1,0 g, 4,81 mmol) gelöst in konz. wässrigem Ammoniak (32 mL) wurde Ammoniumchlorid (96,2 mg, 1,8 mmol, 0,37 Äquivalente) gegeben und die heterogene Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in EtOAc (500 ml) und Wasser (300 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 300 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (1 × 300 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 4-Chlor-2-pyridincarboxamid als beigefarbenen Feststoff (604,3 mg, 80,3%) zu ergeben: TLC (50% EtOAc/Hexan) Rf 0,20; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,61 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,20 (breit, s, 1H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (breit s, 1H), 7,76 bis 7,73 (m, 1H).
  • Schritt 2: Herstellung von 4-(4-Aminophenoxy)-2-pyridincarboxamid
    Figure 00990001
  • Zu 4-Aminophenol (418 mg, 3,83 mmol) in wasserfreiem DMF (7,7 mL) wurde Kalium-tert-butoxid (447 mg, 3,98 mmol, 1,04 Äquivalente) auf einmal zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h gerührt und dann wurde eine Lösung von 4-Chlor-2-pyridincarboxamid (600 mg, 3,83 mmol, 1,0 Äquivalente) in wasserfreiem DMF (4 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 80°C während 3 Tagen gerührt und in eine Mischung aus EtOAc und einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen. Die organische Schicht wurde aufeinander folgend mit einer gesättigten NH4Cl-Lösung und anschließend mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von MPLC-Chromatographie (Biotage®, Gradient von 100% EtOAc gefolgt von 10% MeOH/50% EtOAc/40% Hexan) gereinigt, um 4-Chlor-5-trifluormethylanilin als braunen Feststoff (510 mg, 58%) zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,43 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,66 (br, s, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 5,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,17 (breit, s, 2H); HPLC EI-MS m/z 230 (M + H)+.
  • Schritt 3: Herstellung von N-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-N'-{4-[2-carbamoyl-4(pyridyloxy))phenyl}harnstoff
    Figure 01000001
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-5-trifluormethylanilin (451 mg, 2,31 mmol, 1,1 Aquivalente) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (419 mg, 2,54 mmol, 1,2 Äquivalente) in wasserfreiem Dichlorethan (5,5 mL) wurde unter Argon bei 65 °C während 16 h gerührt. Sobald sie auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde eine Lösung von 4-(4-Aminophenoxy)-2-pyridincarboxamid (480 mg, 2,09 mmol) in wasserfreiem THF (4,0 mL) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 60°C 4 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in EtOAc gegossen und die organische Schicht wurde mit Wasser (2×) und einer gesättigten NaCl-Lösung (1×) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung unter Verwendung von MPLC-Chromatographie (Biotage®; Gradient von 100% EtOAc bis 2% MeOH/EtOAc) ergab N-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-N'-{4-[2-carbamoyl-(4-pyridyloxy)]pöhenyl}harnstoff als weißen Feststoff (770 mg, 82%): TLC (EtOAc) Rf 0,11, 100% Ethylacetat 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69 (breit s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, sH), 7,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H); MS LC-MS (MH+ = 451). Analyse berechnet für C20H14ClF3N4O3: C 53,29% H 3,13% N 12,43%. Gefunden: C 53,33% H 3,21% N 12,60%.
  • Beispiel B
  • N-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-N'-{4-[2-N-methylcarbamoyl-4-pyridyloxy]phenyl}harnstoff
    Figure 01010001
  • Schritt 1: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid wird zuerst ausgehend von 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid durch portionsweise Zugabe von 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid HCl-Salz (7,0 g, 32,95 mmol) zu einer Mischung einer 2,0 M Methylaminlösung in THF (100 mL) und MeOH (20 mL) bei 0°C synthetisiert. Die resultierende Mischung wird bei 3°C für 4 h stehen gelassen und dann unter verringertem Druck eingeengt. Die resultierenden nahezu trockenen Feststoffe werden in EtOAc (100 mL) suspendiert und filtriert. Das Filtrat wird mit einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 mL) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck eingeengt, um 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid als gelben kristallinen Feststoff bereitzustellen.
  • Schritt 2: Eine Lösung von 4-Aminophenol (9,60 g, 88 mmol) in wasserfreiem DMF (150 mL) wird mit Kalium-tert-butoxid (10,29 g, 91,7 mmol) behandelt und die rötlich braune Mischung wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Inhalte werden mit 4- Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid (15,0 g, 87,9 mmol) aus Schritt 1 und K2CO3 (6,50 g, 47,0 mmol) behandelt und dann bei 80°C während 8 h erhitzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen EtOAc (500 mL) und einer gesättigten NaCl-Lösung (500 mL) getrennt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (300 mL) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (4 × 1000 mL) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck eingeengt. Die resultierenden Feststoffe werden unter verringertem Druck bei 35°C während 3 h getrocknet, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin als hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,17 (br s, 2H), 6,64, 6,86 (AA'BB' Quartett, J = 8,4 Hz, 4H), 7,06 (dd, J = 5,5, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,73 (br d, 1H); HPLC ES-MS m/z 244 ((M·H)+).
  • Schritt 3: Eine Lösung von 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat (14,60 g, 65,90 mmol) in CH2Cl2 (35 mL) wird tropfweise zu einer Suspension von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin aus Schritt 2 (16,0 g, 65,77 mmol) in CH2Cl2 (35 mL) bei 0°C gegeben. Die resultierende Mischung wird bei Raumtemperatur während 22 h gerührt. Die resultierenden gelben Feststoffe werden durch Filtration entfernt, dann mit CH2Cl2 (2 × 30 mL) gewaschen und unter verringertem Druck (näherungsweise 1 mmHg) getrocknet, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)4-pyridyloxy)phenylharnstoff als weißlichen Feststoff zu ergeben: mp 207–209°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,77 (br d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 244 ((M·H)+).
  • Beispiel C
  • N-[2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]-N'-{4-[2-N-methylcarbamoyl-4-pyridyloxy]phenyl}harnstoff
    Figure 01030001
  • Schritt 1: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid wird zuerst ausgehend von 4-Chlorpyridin-2-carbonylchiorid durch portionsweise Zugabe von 4-Chlorpyridin-2-carbonylchiorid HCl-Salz (7,0 g, 32,95 mmol) zu einer Mischung einer 2,0 M Methylaminlösung in THF (100 mL) und MeOH (20 mL) bei 0°C synthetisiert. Die resultierende Mischung wird bei 3°C für 4 h stehen gelassen und dann unter verringertem Druck eingeengt. Die resultierenden nahezu trockenen Feststoffe werden in EtOAc (100 mL) suspendiert und filtriert. Das Filtrat wird mit einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 mL) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck eingeengt, um 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid als gelben kristallinen Feststoff bereitzustellen.
  • Schritt 2: Eine Lösung von 4-Aminophenol (9,60 g, 88 mmol) in wasserfreiem DMF (150 mL) wird mit Kalium-tert-butoxid (10,29 g, 91,7 mmol) behandelt und die rötlich braune Mischung wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Inhalte werden mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid (15,0 g, 87,9 mmol) aus Schritt 1 und K2CO3 (6,50 g, 47,0 mmol) behandelt und dann bei 80°C während 8 h erhitzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen EtOAc (500 mL) und einer gesättigten NaCl-Lösung (500 mL) getrennt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (300 mL) zurück extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (4 × 1000 mL) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck eingeengt. Die resultierenden Feststoffe werden unter verringertem Druck bei 35°C während 3 h getrocknet, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin als hellbraunen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,17 (br s, 2H), 6,64, 6,86 (AA'BB' Quartett, J = 8,4 Hz, 4H), 7,06 (dd, J = 5,5, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,73 (br d, 1H); HPLC ES-MS m/z 244 ((M·H)+).
  • Schritt 3: Zu einer Lösung von 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin (0,15 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (15 mL) wird bei 0°C CDI gegeben. Man lässt die resultierende Lösung während 1 h auf Raumtemperatur erwärmen, sie wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin (0,18 g) aus Schritt 2 behandelt. Die resultierende gelbe Lösung wird bei Raumtemperatur während 72 h gerührt, dann wird sie mit H2O (125 mL) behandelt. Die resultierende wässrige Mischung wird mit EtOAc (2 × 150 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird pulverisiert (90% EtOAc/10% Hexan). Die resultierenden weißen Feststoffe werden durch Filtration gesammelt und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingeengt und das restliche Öl wird durch Säulenchromatographie (Gradient von 33% EtOAc/67% Hexan bis 50% EtOAc/50% Hexan bis 100% EtOAc) gereinigt, um N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenylharnstoff als hellgelbbraunen Feststoff zu ergeben: TLC (100% EtOAc) Rf 0,62; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,76 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,1–7,6 und 8,4–8,6 (m, 11H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H); FAB-MS m/z 461 ((M·H)+).
  • Nachstehend sind Verbindungen in den nachstehenden Tabellen aufgelistet, die gemäß den vorstehend angegebenen ausführlichen experimentellen Verfahren synthetisiert worden sind:
  • Synthese von durch Beispiele erläuterten Verbindungen
  • Die Synthese der durch Beispiele erläuterten Verbindungen ist insbesondere in der US Patentanmeldung Nr. 20020042517, veröffentlich am 11. April 2002, beschrieben.
  • Tabellen
  • Die in den nachstehenden Tabellen 1–6 aufgelisteten Verbindungen wurden gemäß den vorstehend gezeigten allgemeinen Verfahren und den ausführlicheren beispielhaften Verfahren, die in der US Patentanmeldung Nr. 20020042517, veröffentlicht am 11. April 2002 beschrieben sind, synthetisiert.
  • Tabelle 1. 3-tert-Butylphenylharnstoffe
    Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • 2. 5-tert-Butyl-2-methoxyphenylharnstoffe
    Figure 01060002
  • Figure 01070001
  • Tabelle 3. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylharnstoffe
    Figure 01070002
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Tabelle 4. 3-(Trifluormethyl)-4-chlorphenylharnstoffe
    Figure 01110002
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Tabelle 5. 3-(Trifluormethyl)-4-bromphenylharnstoffe
    Figure 01160002
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Tabelle 6. 3-(Trifluormethyl)-4-chlor-2-methoxyphenylharnstoffe
    Figure 01180002
  • Figure 01190001
  • Tabelle 7. Weitere Harnstoffe
    Figure 01190002
  • Ausgewählte Verbindungen sind untenstehend genannt
    Eintrag Nr. Name
    1 (3-[4-({[3-(tert-butyl)phenyl]amino}carbonylamino)phenyoxy]phenyl}-N-methylcarboxamid
    11 N-[2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]({3-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)carboxamid
    12 4-[3-({N-[2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]carbamoyl}amino)phenoxy]pyridin-2-carboxamid
    13 N-[2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)carboxamid
    14 4-[4-({N-[2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]carbamoyl}amino)phenoxy]pyridin-2-carboxamid
    16 {4-[4-({N-[2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-mthoylphenoxy](2-pyridyl)}-N-methylcarboxamid
    17 ({2-Chlor-4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-N-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]carboxamid
    19 ({4-[2-(N-Ethylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-N-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]carboxamid
    20 ({3-Chlor-4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-N-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]carboxamid
    22 3-[4-({N-[2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]carbamoyl}amino)phenoxy]benzamid
    24 ({4-[2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-N-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]carboxamid
    27 N-[2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridylthio)]phenyl}amino)carboxamid
    29 N-[2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]({3-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridylthio)]phenyl}amino)carboxamid
    31 N-[2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl][(4-{5-[N-(2-morpholin-4-ylethyl)carbamoyl](3-pyridyloxy)}phenyl)amino]carboxamid
    32 N-[2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]({4-[5-(N-methylcarbamoyl)(3-pyridyloxy)]phenyl}amino)carboxamid
    34 N-[2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]({4-[3-(N-(3-pyridyl)carbamoyl)phenoxy]phenyl}amino)carboxamid
    42 {4-[4-({[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonylamino)phenoxy](2-pyridyl)}-N-methylcarboxamid
    43 {4-[4-({[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonylamino)phenoxy](2-pyridin-2-carboxamid
    44 {4-[3-({[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonylamino)phenoxy](2-pyridin-2-carboxamid
    45 {[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}-N-{3-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}carboxamid
    47 {[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}-N-(3-methyl-4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}carboxamid
    49 {4-[3-Chlor-4-({[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonylamino)phenoxy](2-pyridyl)}-N-methylcarboxamid
    51 N-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]({4-[2-(N-ethylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)carboxamid
    61 {3-[4-({[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonylamino)phenoxy]phenyl}-N-(2-morpholin-4-ylethyl)carboxamid
    62 {3-[4-({[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonylamino)phenoxy]phenyl}-N-(2-piperidylethyl)carboxamid
    65 {4-[4-({[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonylamino)phenylthio](2-pyridyl)}-N-methylcarboxamid
    69 {[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}-N-{3-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridylthio)]phenyl}carboxamid
    70 {4-[4-({[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonylamino)phenoxy](2-pyridyl)}-N-(2-morpholin-4-ylethyl)carboxamid
    72 {5-[4-({[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonylamino)phenoxy](3-pyridyl)}-N-methylcarboxamid
    75 N-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]({4-[3-(N-(3-pyridyl)carbamoyl)phenoxy]phenyl}amino)carboxamid
    84 {4-[4-({[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonylamino)phenoxy](2-pyridyl)}-N-(2-hydroxyethyl)carboxamid
    87 {4-[4-({[4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonylamino)-2-chlorphenoxy](2-pyridyl)}-N-methylcarboxamid
    88 N-[4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl]({4-[2-(N-ethylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)carboxamid
    89 {[4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}-N-{3-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}carboxamid
    90 {[4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}-N-{4-methyl-3-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}carboxamid
    93 {[4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}-N-{3-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridylthio)]phenyl}carboxamid
    94 {4-[4-({[4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonylamino)phenoxy](2-pyridyl)}-N-(2-morpholin-4-ylethyl)carboxamid
    95 N-[4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)carboxamid
    96 N-[4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]({2-chlor-4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)carboxamid
    97 N-[4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]({3-chlor-4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)carboxamid
    98 N-[4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]({3-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)carboxamid
    99 N-[4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]({4-[2-(N-ethylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)carboxamid
  • Die nachstehend aufgelisteten Verbindungen sind zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet und ihre Synthese ist insbesondere in der WO 2002/85859
    Eintrag Nr. Name
    16 [(4-Fluorphenyl)amino]-N-(3-isochinolyl)carboxamid
    25 N-(2-Methoxy(3-chinolyl))[(4-(4-pyridyloxy)phenyl)amino]carboxamid
    27 N-(2-Methoxy(3-chinolyl))[(3-(4-pyridylthio)phenyl)amino]carboxamid
    28 N-[1-(4-Methylpiperazinyl)(3-isochinolyl)[(4-(4-pyridyloxy)phenyl)amino]carboxamid
    und in der WO 2002/85857 beschrieben
    Eintrag Nr. Name
    25 N-(2-Methoxy(3-chinolyl))[(4-(4-pyridyloxy)phenyl)amino]carboxamid
    27 N-(2-Methoxy(3-chinolyl))[(3-(4-pyridylthio)phenyl)amino]carboxamid
    28 N-[1-(4-Methylpiperazinyl)(3-isochinolyl)[(4-(4-pyridyloxy)phenyl)amino]carboxamid
  • Die folgenden Veröffentlichungen betreffen die VEGFR-3-Inhibierung und auf ihren Offenbarungsgehalt bezüglich Krankheitszuständen, die durch VEGFR-3 vermittelt werden und Assays zur Bestimmung einer derartigen Aktivität wird hierin vollumfänglich Bezug genommen.
    WO95/33772 Alitalo, et al.
    WO05/33050 Charnock-Jones, et al.
    WO96/39421 Hu, et al.
    WO98/33917 Alitalo, et al.
    WO02/057299 Alitalo, et al.
    WO02/060950 Alitalo, et al.
    WO02/081520 Boesen, et al.
  • Die folgenden Veröffentlichungen betreffen die VEGFR-2-Inhibierung und auf ihren Offenbarungsgehalt bezüglich ihrer Beschreibung von Krankheitszuständen, die durch VEGFR-2 vermittelt werden und Assays zur Bestimmung einer derartigen Aktivität wird hierin vollumfänglich Bezug genommen.
    EP0882799 Hanai, et al.
    EP1167384 Ferrarram, et al.
    EP1086705 Sato, et al.
    EP11300032 Tesar, et al.
    EP1166798 Haberey, et al.
    EP1166799 Haberey, et al.
    EP1170017 Maini, et al.
    EP1203827 Smith
    WO02/083850 Rosen, et al.
  • Die folgenden Veröffentlichungen betreffen die FLT-3-Inhibierung und auf ihren Offenbarungsgehalt bezüglich Krankheitszuständen, die durch FLT-3 vermittelt werden und Assays zur Bestimmung einer derartigen Aktivität wird hierin vollumfänglich Bezug genommen.
    2002/0034517 Brasel, et al.
    2002/0107365 Lyman, et al.
    2002/0111475 Graddis, et al.
    EP0627487 Beckermann, et al.
    WO9846750 Bauer, et al.
    WO9818923 McWherter, et al.
    WO9428391 Beckermann, et al.
    WO9426891 Birnbaum, et al.
  • Die folgenden Patente und Veröffentlichungen betreffen die PDGF/PDGFR-Inhibierung und auf ihren Offenbarungsgehalt bezüglich ihrer Beschreibung von Krankheitszuständen, die durch PDGFR-beta vermittelt werden und Assays zur Bestimmung einer derartigen Aktivität wird hierin vollumfänglich Bezug genommen.
    5,094,941 Hart, et al.
    5,371,205 Kelly, et al.
    5,418,135 Pang
    5,444,151 Vassbotn, et al.
    5,468,468 LaRochelle, et al.
    5,567,584 Sledziewski, et al.
    5,618,678 Kelly, et al.
    5,620,687 Hart, et al.
    5,468,076 Ross, et al.
    5,668,264 Janjic, et al.
    5,686,572 Wolf, et al.
    5,817,310 Ramakrishnan, et al.
    5,833,986 LaRochelle, et al.
    5,863,739 LaRochelle, et al.
    5,872,218 Wolf, et al.
    5,882,644 Chang, et al.
    5,891,652 Wolf, et al.
    5,976,534 Hart, et al.
    5,990,141 Hirth, et al.
    6,022,854 Shuman
    6,043,211 Williams, et al.
    6,110,737 Escobedo, et al.
    6,207,816B1 Gold, et al.
    6,228,600B1 Matsui, et al.
    6,229,002B1 Janjic, et al.
    6,316,603B1 McTigue, et al.
    6,372,438B1 Williams, et al.
    6,403,769B1 La Rochelle, et al.
    6,440,445B1 Nowak, et al.
    6,475,782B1 Escobedo, et al.
    WO02/083849 Rosen, et al.
    W002/083704 Rosen, et al.
    WO02/081520 Boesen, et al.
    WO02/079498 Thomas, et al.
    WO02/070008 Rockwell, et al.
    WO09959636 Sato, et al.
    WO09946364 Cao, et al.
    WO09940118 Hanai, et al.
    WO9931238 Yabana, et al.
    WO9929861 Klagsbrun, et al.
    WO985053 Kendall, et al.
    WO9851344 Maini, et al.
    WO9833917 Alitalo, et al.
    WO9831794 Matsumoto, et al.
    WO9816551 Ferrara, et al.
    WO9813071 Kendall, et al.
    WO9811223 Martiny-Baron, et al.
    WO9744453 Chen, et al.
    WO9723510 Plouet, et al.
    WO9715662 Stinchcomb, et al.
    WO9708313 Ferrara, et al.
    WO9639515 Cao, et al.
    WO9623065 Smith, et al.
    WO9606641 Fleurbaaij, et al.
    WO9524473 Cao, et al.
    WO9822316 Kyowa
    WO9521868 Rockwell, et al.
    WO02/060489 Xia, et al.
    PDGFR-beta
    EP0869177 Matsui; et al.
    WO09010013 Matsui, et al.
    WO9737029 Matsui, et al.
    PDGFR-alpha
    EP1000617 Lammer, et al.
    EP0869177 Matsui, et al.
    EP0811685 Escobedo, et al.
  • Die folgenden Patente und Veröffentlichung betreffen die PDGF/PDGFR-Inhibierung und auf ihren Offenbarungsgehalt bezüglich ihrer Beschreibung von Krankheitszuständen, die durch FGFR-beta vermittelt werden und Assays zur Bestimmung einer derartigen Aktivität wird hierin vollumfänglich Bezug genommen.
    5,191,067 Lappi, et al.
    5,288,855 Bergonzoni, et al.
    5,459,015 Janjic, et al.
    5,478,804 Calabresi, et al.
    5,576,288 Lappi, et al.
    5,639,868 Janjic, et al.
    5,648,076 Ross, et al.
    5,670,323 Nova, et al.
    5,676,637 Lappi, et al.
    5,707,632 Williams, et al.
    5,744,313 Williams, et al.
    5,789,182 Yayon, et al.
    5,789,382 Wellstein
    5,843,893 Courtois
    5,891,655 Ornitz
    5,965,132 Thorpe, et al.
    6,051,230 Thorpe, et al.
    6,350,593B1 Williams, et al.
  • Biochemie und Zellbeispiele
  • 1. Biochemischer c-Raf (Raf-1) Assay
  • Der biochemische c-Raf Assay wurde mit einem c-Raf Enzym durchgeführt, das durch (phyosphorylierte) Lck-Kinase aktivierte wurde. Lck-aktiviertes c-Raf (Lck/C-Raf) wurde in Sf9-Insektenzellen durch Coinfizieren von Zellen mit Baculoviren erzeugt, die unter der Kontrolle des Polyhedrinpromotors, GST-c-Raf (von der Aminosäure 302 zur Aminosäure 648) und Lck (vollständige Länge) exprimieren. Beide Baculoviren wurden bei der Multiplizität einer Infektion von 2,5 verwendet und die Zellen wurden 48 Stunden nach der Infektion geerntet.
  • Das MEK-1-Protein wurde in Sf9-Insektenzellen durch Infizieren der Zellen mit dem Baculovirus, das das GST-MEK-1 (vollständige Länge)-Fusionsprotein bei einer Multiplizität einer Infektion von 5 exprimiert, und Ernten der Zellen 4 Stunden nach der Infektion erzeugt. Ein ähnliches Reinigungsverfahren wurde für GST-c-Raf 302–648 und GST->MEK-1 verwendet.
  • Transfizierte Zellen wurden bei einer Nasszellenbiomasse von 100 mg pro mL in einem Puffer suspendiert, der 10 mM Natriumphosphat, 140 mM Natriumchlorid, pH 7,3, 0,5% Triton X-100 und den Proteaseinhibitorcocktail enthielt. Die Zellen wurden mit einem Polytronhomogenisator zerrissen und mit 30.000 g während 30 Minuten zentrifugiert. Der Überstand bei 30.000 g wurde auf GSH-Sepharose aufgebracht. Das Harz wurde mit einem Puffer gewaschen, der 50 mM Tris, pH 8,0, 150 mM NaCl und 0,01% Triton X-100 enthielt. Die GST-markierten Proteine wurden mit einer Lösung, die 100 mM Glutathion, 50 mM Tris, pH 8,0, 150 mM NaCl und 0,01% Triton enthielt, eluiert. Die gereinigten Proteine wurden in einem Puffer, der 20 mM Tris, pH 7,5, 150 mM NaCl und 20% Glycerol enthielt, dialysiert.
  • Testverbindungen wurden seriell in DMSO unter Verwendung dreifacher Verdünnungen der Stammlösungen, typischerweise im Bereich von 50 μM bis 20 nM (Endkonzentrationen in dem Assays lagen im Bereich von 1 μM bis 0,4 nm), verdünnt. Der biochemische c-Raf Assay wurde als radioaktiver Filtermattenassay in Costar Polypropylenpiatten mit 96 Vertiefungen (Costar 3365) durchgeführt. Die Platten wurden mit 75 μL Lösung beschickt, die 50 mM HEPES pH 7,5, 70 mM NaCl, 80 ng Lck/c-Raf und 1 μg MEK-1 enthielt. Darauf folgend wurde vor der Zugabe von ATP 2 μL der seriell verdünnten einzelnen Verbindungen zu der Reaktion gegeben. Die Reaktion wurde mit 25 μL ATP-Lösung, die 5 μM ATP und 0,3 μCi [33P]-ATP enthielt, initiiert. Die Platten wurden abgedichtet und bei 32°C während 1 Stunde inkubiert. Die Reaktion wurde mit der Zugabe von 50 μL 4% Phosphorsäure gequencht und auf P30 Filtermatten (Perkin Elmer) unter Verwendung einer Wallac Tomtec Erntevorrichtung geerntet. Die Filtermatten wurden erstens mit 1% Phosphorsäure gewaschen und zweitens mit H2O entionisiert. Die Filter wurden in einer Mikrowelle getrocknet, in einer Szintillationsflüssigkeit getränkt und auf einem Wallac 1205 Betaplate Counter (Wallac Inc., Atlanta, GA, USA) gelesen. Die Ergebnisse wurde als prozentuale Inhibierung ausgedrückt. % Inhibierung = [100 – (Tib/Ti)] × 100, wobei
    • Tib
    = (Zählungen pro Minute mit Inhibitor) – (Hintergrund)
    Ti
    = (Zählungen pro Minute ohne Inhibitor) – (Hintergrund)
  • 2. Bio-Plex Phospho-ERK1/2-Immunoassay
  • Es wurde ein Phospho-EKR (pERK) Immunoassay mit 96 Vertiefungen unter Verwendung einer Laserdurchlusszytometrieplattform zur Messung der Inhibierung von basalem pERK in Zelllinien eingerichtet. MDA-MB-231-Zellen wurden mit 50.000 Zellen pro Vertiefung auf Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen in einem vollständigen Wachstumsmedium ausgestrichen. Für Wirkungen auf die Testverbindungen auf die basale pERK1/2-Inhibierung wurden am nächsten Tag nach dem Ausstreichen MDA-MB-231-Zellen auf DMEM mit 0,1% BSA übertragen und mit Testverbindungen inkubiert, die 1:3 auf eine Endkonzentration von 3 μM bis 12 nM in 0,1% DMS verdünnt wurden. Die Zellen wurden mit Testverbindungen während 2 Stunden inkubiert, gewaschen und in Bio-Plex-vollständigen Zelllysepuffer A lysiert. Die Proben werden mit Puffer B 1:1 (v/v) verdünnt und direkt auf eine Assayplatte übertragen oder bei –80°C eingefroren, bis sie verarbeitet werden. 50 μL verdünnter MDA-MB-231-Zelllysate wurden mit ungefähr 2000 Bio-Plex Mikrokugeln mit 5 Mikrometern, die mit einem Anti-ERK1/2-Antikörper konjugiert waren, über Nacht auf einer Schüttelvorrichtung bei Raumtemperatur inkubiert. Am nächsten Tag wurde ein biotinylierter Phospho-ERK1/2-Sandwich-Immunoassay durchgeführt, die Kugeln wurden 3 mal während jeder Inkubation gewaschen und dann wurde 50 μL Streptavidin als Entwicklungsreagenz verwendet. Die relativen Fluoreszenzeinheiten von pERK1/2 wurden durch Zählen von 25 Kugeln mit der Bio-Plex Durchflusszelle (Sonde) mit hoher Empfindlichkeit nachgewiesen. Der IC50-Wert wurde berechnet, indem die unbehandelten Zellen als Maximum und keine Zellen (nur Kugeln) als Hintergrund genommen wurden.
  • 3. Immunhistochemisches Färben von Tumorschnitten mit Anti-pERK-Antikörpern
  • Aktivierte Raf-Kinase phophoryliert und aktiviert MEK (Mitogen-aktiierte Proteinkinase Kinase), die wiederum ERK (extrazelluläre Signal-regulierte Kinase) phosphoryliert und aktiviert, die zu dem Kern transloziert und die Genexpression modifiziert. Dieser Weg wird in Tumorzellen häufig aufgrund der Anwesenheit von aktiviertem ras, mutiertem BRAF oder einer Erhöhung von Wachstumsfaktorrezeptoren abweichend aktiviert. Ein semiquantitatives immunhistochemisches Verfahren wurde entwickelt, um phosphoryliertes ERK (pERK) in menschlichen Tumorbiopsien als Auswahlbiomarker für Patienten nachzuweisen, um zu bestimmen, ob ein Patient auf eine Verbindung der vorliegenden Erfindung reagieren wird, und um ebenfalls deren Wirksamkeit zu bewerten. Der verwendete Antikörper war ein polyklonaler Antikörper (Kaninchen), der den Phosphorylierungsstand von p44 und p42 (Phospho p44/42 MAPK (Thr202/Tyr204)) MAP Kinase-(ERK1 und ERK2) nachweist. Das Verfahren wurde folgendermaßen ausgeführt:
    • 1. Tumorproben wurden von Patienten erhalten. Proben wurden in Paraffin eingebettet und geschnitten.
    • 2. Objektträger mit Tumorschnitten wurden entparaffinisiert und die Objektträger wurden in 950 C Citratpuffer während 35 min inkubiert.
    • 3. Die Objektträger (in dem Puffer) wurden in einen vorher erhitzten Dämpfer für 30 Min gesetzt.
    • 4. Nach dem Beenden ließ man die Objektträger in dem erhitzten Puffer auf Raumtemperatur (RT) während 30 min akklimatisieren.
    • 5. Die Objektträger wurden in Waschpuffer gewaschen und auf ein Gestell zum Färben in einer Färbevorrichtung gelegt, wobei sicher gestellt wurde, dass alle Objektträger während der gesamten Zeit mit Puffer befeuchtet waren.
    • 6. Die Objektträger wurden in einer 1,5% Wasserstoffperoxidlösung während 10 min und dann mit normalem Blockierungsserum (Ziege) während 20 min blockiert.
    • 7. Die Objektträger wurden in Puffer gewaschen.
    • 8. Die Objektträger wurden mit primären Anti-pERK-Antikörpern [PHospho-p44/42 MAPK (Thr202/Tyr204)] mit einer Verdünnung von 1:50 während 30 min inkubiert. Negative Kontrollobjektträger blieben im Blockierungsserum.
    • 9. Die Objektträger wurden mit Puffer gespült.
    • 10. Die Objektträger wurden in einer biotinylierter sekundärer Antikörperlösung während 30 min inkubiert.
    • 11. Die Objektträger wurden mit Puffer gespült.
    • 12. Die Objektträger wurden 30 min einem vorher gebildeten Komplex ausgesetzt, der Meerrettichperoxidase konjugiert an Avidin umfasste.
    • 13. Die Objektträger wurden mit Puffer gespült.
    • 14. Ein DAB Substratchromagen wurde auf die Objektträger während 1 min aufgebracht.
    • 15. Die Objektträger wurden mit destilliertem Wasser gespült.
    • 16. Die Objektträger wurden mit Hämatoxylin während 1 min gegengefärbt.
    • 17. Die Objektträger wurden mit Puffer gespült.
    • 18. Die Objektträger wurden mit destilliertem Wasser gespült.
    • 19. Die Objektträger wurden wieder befeuchtet und mit Permount abgedeckt.
    • 20. Jeder Gewebeschnitt wurde unter Verwendung des Bioquant TCW98 Bildanalysesystem bewertet. Fünf nicht überlappende Felder/Gewebe wurden ausgewählt und elektronisch unter Verwendung eines Olympus BX-60-Mikroskops und einer Optronics DIE-750 Farbdigitalcamera festgehalten, die mit einem auf einem PC basierenden Computer, auf die die Bioquantsoftware lief, verbunden war.
  • Eine Person mit einem Melanom wurde mit einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt und dann wurde eine Biopsieprobe unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Assay bewertet. 1 zeigt das semiquantitative Verfahren, das zur Analyse der Gewebeschnitte verwendet wurde.
  • 2 zeigt Daten, die beweisen, dass vor der Verabreichung der Verbindung eine Person mit einem Melanom hohe Gehalte an Phospho-ERK im Tumorgewebe im Vergleich zu stromalen Zellen aufwies, was darauf hindeutet, dass die Person für die Behandlung mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Kandidat war. Der Person wurde dann eine 600 mg BID-Dosis der Verbindung verabreicht.
  • Eine Reaktion auf die Verbindung wurde durch Vergleichen der an der Grundlinie genommenen PET-Scans gegenüber dem zweiten Zyklus beobachtet. Über den PET-Scan, der auf der Grundlinie eine signifikante metabolische Aktivität gezeigt hatte, wurde berichtet, dass er nach der Behandlung „vollständig stumm" war. Diese Reaktion entspricht einer Abnahme des prozentualen Anteils an Kernen, die in der Biopsie nach der Behandlung pERK exprimieren. Diese Person wies weiterhin eine stabile Erkrankung, basierend auf CT-Scan Messungen durch RECIST durch Zyklus 6 der Behandlung hindurch auf. Somit sagte nicht nur Phospho-ERK (raf-Aktivität) vorher, dass die Person auf die Verbindung reagieren würde, indem sie messbare Verbesserungen zeigt, sondern die Verbindung verringerte ebenfalls die Gehalte der raf-Aktivität in den Zellen (entsprechend der Messung durch Phosphor-ERK). Die verwendete Verbindung war N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-N'-(4-[2-N-methylcarbamoyl-4-pyridyloxy]phenyl}harnstoff.
  • 4. Biochemischer Flk-1 (muriner VEGFR-2)-Assay
  • Dieser Assay wurden auf undurchsichtigen Platten mit 96 Vertiefungen (Costar 3915) im TR-FRET-Format durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen waren folgende: 10 μM ATP, 25 nM Poly-GT-biotin, 2 nM Eu-markiertes Phospho-Tyr-Ab, 10 nM APC, 7 nM Flk-1 (Kinasedomaine), 1% DMSO, 50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl2, 0,1 mM EDTA, 0,015% BRIJ, 0,1 mg/mL BSA, 0,1% Mercaptoethanol. Die Reaktion wird nach Zugabe von Enzym initiiert. Das endgültige Reaktionsvolumen ist in jeder Vertiefung 100 μL. Die Platten wurden bei sowohl 615 als auch 665 nM auf einem Perkin Elmer Victor Multilabelzähler ungefähr 1,5–2,0 Stunden nach der Reaktionsinitiierung gelesen. Das Signal wird als Verhältnis (665 nm/615 nm)·10000 für jede Vertiefung berechnet.
  • 5. Biochemischer muriner PDGFR-FRET-Assay
  • Dieser Assay wurde auf einer schwarzen Platte mit 96 Vertiefungen (Costar 3915) formatiert. Es wurden die folgenden Reagenzien (und deren Quellen) verwendet: Europium-markierter Antiphosphotyrosinantikörper pY20 und Streptavidin-APC; Poly-GT-biotin und Maus-PDGFR innerhalb DRT. Die Reaktionsbedingungen waren folgende: 1 nM Maus-PDGFR wird mit 20 μM ATP, 7 nM Poly-GT-biotin, 1 nM pY20-Antikörper, 5 nM Steptavidin-APC und 1% DMSO in Assaypuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl2, 0,1 mM EDTA, 0,015% BRIJ 35, 0,1 mg/ml BSA, 0,1% Mercaptoethanol) kombiniert. Die Reaktion wird nach Zugabe von Enzym initiiert. Das endgültige Reaktionsvolumen in jeder Vertiefung beträgt 100 μl. Nach 90 Minuten wird die Reaktion durch Zugabe von 10 μl/Vertiefung 5 μM Staurosporin gestoppt. Die Platten werden bei sowohl 615 als auch 665 nm auf einem Perkin Elmer VictorV Multilabel-Zähler ungefähr 1 Stunde nach Reaktionsstopp gelesen. Das Signal wird als Verhältnis: (665 nm/615 nm)·10000 für jede Vertiefung berechnet.
  • Für die IC50 Erzeugung für sowohl PDGFR als auch Flk-1 wurden vor der Enzyminitiierung Verbindungen zugegeben. Eine 50-fache Stammlösungsplatte wurde mit Verbindungen hergestellt, die seriell 1:3 in einer 50% DMSO/50% dH2O-Lösung verdünnt waren. Eine Zugabe von 2 μl der Stammlösung zu dem Assay ergab letztendliche Verbindungskonzentrationen im Bereich von 10 μM–4,56 nM in 1% DMSO. Die Daten wurden als prozentuale Inhibierung ausgedrückt: % Inhibierung = 100 – ((Signal mit Inhibitor – Hintergrund)/(Signal ohne Inhibitor – Hintergrund))·100.
  • 6. pPDGFR-beta Sandwich-ELISA in AOSMC-Zellen
  • 100K P3–P6 aortische SMC wurden in jede Vertiefung eines Clusters mit 12 Vertiefungen in 1000 μl Volumen/Vertiefung SGM-2 unter Verwendung von Standardzellkulturtechniken ausgestrichen. Am nächsten Tag wurden die Zellen mit 1000 μl D-PBS (Gibco) gespült, dann in 500 μl SBM (glatte unwillkürliche Muskelzellenbasalmedium) mit 0,1% BSA (Sigma, Kat. A9576) über Nacht Serum-ausgehungert. Die Verbindungen wurden in einem Dosisbereich von 10 μM bis 1 nM in Schritten mit 10-facher Verdünnung in DMSO verdünnt. Letztendliche DMSO-Konzentration 0,1%. Entferne das alte Medium durch schnelles Umdrehen in das Waschbecken, dann gib 100 μl von jeder Verdünnung in die entsprechende Vertiefung mit Zellen während 1 h bei 37°C. Die Zellen wurden dann mit 10 ng/ml PDGF BB-Ligand während 7 Minuten bei 37°C stimuliert. Das Medium wird dekantiert und 150 μl isotonischer Lysepuffer mit einer Proteaseinhibitortablette (Complete; EDTA-frei) und 0,2 mM Na-Vanadat wird zugegeben. Die Zellen werden während 15 Min bei 4°C auf einer Schüttelvorrichtung in einem kalten Raum lysiert. Die Lysate werden in Eppendorfröhrchen gegeben, zu denen 15 μl Agarose-konjugierter Anti-PDGFR-b-Antikörper zugegeben wird (Santa Cruz, sc-339) und bei 4°C über Nacht inkubiert wird. Am nächsten Tag werden die Perlen in 50-Volumina PBS dreimal gespült und in 1 × LDS-Probenpuffer (Invitrogen) während 5 Min gekocht. Man ließ die Proben auf Tris-Acetatgelen mit einem Gradienten von 3–8% (Invitrogen) laufen und übertrug sie auf Nitrocellulose. Die Membranen wurde in 1% BSA/TBS-T während 1 h vor Inkubation in Antiphospho-PDGFR-b (Tyr-857)-Antikörper in Blockierungspuffer (1:1000 Verdünnung) während 1 Stunde blockiert. Nach drei Waschgängen in TBS-T wurden die Membranen in Ziege-Antikaninchen-HRP-IgG (Amersham, 1:25000 Verdünnung) während 1 h inkubiert. Vor der Zugabe von ECL-Substrat folgten drei weitere Waschgänge. Die Membranen wurden auf einem Hyperfilm-ECL belichtet. Anschließend wurden die Membranen abgezogen und wiederum mit Anti-PDGFR-beta-Antikörper (Santa Cruz, SC-339) auf das gesamte PDGFR-beta geprüft.
  • 7. MDA-MB231 Proliferationsassay
  • Menschliche Brustkarzinomzellen (MDA MB-231. NCI) wurden in Standardwachstumsmedium (DMEM) kultiviert und mit 10% durch Wärme inaktiviertem FBS bei 37°C in 5% CO2 (Vol/Vol) in einem befeuchteten Inkubator ergänzt. Die Zellen wurden mit einer Dichte von 3000 Zellen pro Vertiefung in 90 μL Wachstumsmedium auf eine Kulturplatte mit 96 Vertiefungen ausgestrichen. Zur Bestimmung von T0h CTG-Werten wurde 24 Stunden nach dem Ausstreichen 100 μL CellTiter-Glo Lumineszenzreagenz (Promega) zu jeder Vertiefung gegeben und es wurde während 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Lumineszenz wurde auf einem Wallac Victor II Gerät aufgezeichnet. Das CellTiter-Glo-Reagenz führte zur Zelllyse und Erzeugung eines Lumineszenzsignals, das zu der vorhandenen Menge an ATP proportional ist, das wiederum direkt proportional zur Anzahl der vorhandenen Zellen ist.
  • Testverbindungen werden zur Herstellung von 10 mM Stammlösungen in 100% DMSO gelöst. Die Stammlösungen wurden weiter 1:400 in Wachstumsmedium verdünnt, um Arbeitsstammlösungen mit 25 μM Testverbindung in 0,25% DMSO zu ergeben. Die Testverbindungen wurden in Wachstumsmedium, das 0,25% DMSO enthielt, seriell verdünnt, um für alle Vertiefungen konstante DMSO-Konzentrationen beizubehalten. 60 μL jeder verdünnten Testverbindung wurden zu jeder Kulturvertiefung gegeben, um ein Endvolumen von 180 μL zu ergeben. Die Zellen mit und ohne einzelne Testverbindungen wurden 72 Stunden inkubiert, wobei zu diesem Zeitpunkt dann die ATP-abhängige Lumineszenz wie vorher beschrieben wurde gemessen wurde, um T72h-Werte zu ergeben. Optional können die IC50-Werte mit einem Analyseprogramm mit der Methode der kleinsten Fehlerquadrate unter Verwendung der Verbindungskonzentration gegen die prozentuale Inhibierung bestimmt werden. % Inhibierung = [1 – (T72h Test – T0b)/(T72h Kontrolle – T0h)] × 100,wobei
    • T72h Test
    = ATP-abhängige Lumineszenz nach 72 Stunden in Gegenwart der Testverbindung
    T72h Kontrolle
    = ATP-abhängige Lumineszenz nach 72 Stunden in Abwesenheit der Testverbindung
    T0h
    = ATP-anhängige Lumineszenz zum Zeitpunkt 0.
  • 8. Tumorbehandlung
  • Zum Testen der Wirksamkeit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung gegen einen Krebs wurde ein N-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-N'-{4-(2-N-methylcarbamoyl-4-pyridyloxy]phenyl}harnstoffsalz eingestuften HCT 116 Colon (mutiertes k-Ras), MIA PaCa-2 Bauchspeicheldrüsen (mutiertes k-Ras), NCI-H460 Lungen (mutiertes k-Ras) und SK-OV-3 Eierstock (wt k-Ras) Xenotransplantatmodellen verabreicht. Alle Behandlungen wurden p. o. auf einem qd × 14 Plan verabreicht. Dosierungen von 10, 30 und 100 mg/kg/Dosis erzeugten eine dosisabhängige Inhibierung des HCT-166 Tumorwachstums, die im Bereich zwischen 45% und 68% lag. Ähnlich wurde das Wachstum von MIA PaCa-2-Tumoren zu 44%, 66% und 73q% bei Dosierungen von 10, 30 beziehungsweise 100 mg/kg/Dosis inhibiert. Das Wachstum von NCI-H460 Tumoren wurden zu 27% und 56% bei Dosierungen von 10 und 30 mg/kg/Dosis dieses Raf-Kinaseinhibitors inhibiert. Das SK-OV-3-Modell war etwas empfindlicher, wobei es Tumorwachstumsinhibierungen von 45%–81% bei Dosierungen von 3 bis 100 mg/kg/Dosis erzeugte.
  • Die Anti-Tumor Wirksamkeit über eine längere Dauer wurde ebenfalls in dem HCT 116 Modell bewertet. Die Verbindung erzeugte eine netto Tumorstasis bei Dosierungen von 30 und 100 mg/kg/Dosis, wenn die Behandlung auf eine Dauer von 30 Tagen ausgedehnt wurde.
  • HCT 116, SK-OV-3 und MIA PaCa-2 Stammtumore wurden als serielle subkutane Durchgänge von Fragmenten in CD-1 Nu/Nu weiblichen Mäusen (HCT 116 und SK-OV-3) oder CB17 SCID weiblichen Mäusen (MIA-PaCa-2) erhalten. Die Behandlungen wurden oral verabreicht und gegen die eingeführten Tumore initiiert. Tumorausmaße wurden über Taster 2–3 mal pro Woche gemessen und wurden in Tumormasse durch die Formel [L × (W2)]2 umgerechnet, wobei L und W sich auf die größten beziehungsweise kleinsten Abmessungen beziehen.
  • 9. p38 Kinaseassay
  • Die in vitro Inhibitoreigenschaften von Verbindungen wurden unter Verwendung eines p38 Kinaseassays bestimmt. Die p38 Aktivität wurde unter Verwendung eines in vitro Kinaseassays, der auf Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt wurde. Rekombinantes menschliches p38 (0,5 ☐g/mL) wurde mit Substrat (Myelinbasisprotein, 5 ☐g/mL) in Kinasepuffer (25 mM Hepes, 20 mM MgCl2 und 150 mM NaCl) und Verbindung gemischt. Ein μCi/Vertiefung 33P-markiertes ATP (10 μM) wurde zu einem Endvolumen von 100 μL zugegeben. Die Reaktion wurde bei 32°C während 30 min laufengelassen und mit 1 M HCl-Lösung gestoppt. Die Menge an in dem Substrat eingebauter Radioaktivität wurde durch Auffangen des markierten Substrat auf negativ geladenem Glasfaserfilterpapier unter Verwendung einer 1% Phosphorsäurelösung und Lesen mit einem Szintillationszähler bestimmt. Negative Kontrollen umfassen Substrat zuzüglich nur von ATP.
  • Ohne weitere Ausarbeitung wird angenommen, dass der Fachmann unter Verwendung der vorangegangenen Beschreibung die vorliegende Erfindung vollumfänglich verwenden kann. Die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen sind so zu verstehen, dass sie nur erläuternden Zwecken dienen und den Rest der Offenbarung in keinster Weise beschränken. Auf den Offenbarungsgehalt der gesamten Anmeldungen, Patente und Veröffentlichungen, die vorstehend und in den Figuren zitiert sind, einschließlich der provisorischen US Anmeldungen Nr. 60/556,062, angemeldet am 25. März 2004, 60/520,399, angemeldet am 17. November 2003 und 60/471,735, angemeldet am 20. März 2003, wird hierin vollumfänglich Bezug genommen. TABELLE 8. BIOCHEMISCHER ASSAY
    Signalmolekül IC50 (nM)
    CRAF 2
    BRAF-WT 25
    BRAF V599E 38
    HER1 INAKTIV > 10.000
    HER2 INAKTIV > 10.000
    mPDGFR 57
    VEGFR2 4
    nVEGFR 1
    FGFR 580
    P38 38
    c-KIT 68
    FLT3 58
    LCK INAKTIV 2200
    BCR-ABL INAKTIV 1350
    TABELLE 9. ZELLULÄRER ASSAY
    Weg/Signalmolekül IC50 (nM)
    Raf Weg Phospho-ERK
    Brust 80
    Melanom 880
    HER 1 & 2 Weg
    HER1-Rezeptor INAKTIV
    HER2-Rezeptor INAKTIV
    PDGFR Weg
    PDGFR-beta-Rezeptor 80
    VEGFR-2 und -3 Weg
    VEGFR-2-Rezeptor 30
    mVEGFR-3-Rezeptor 102
    c-KIT Weg
    c-KIT Phosphor-AKT 402
    FLT3 Weg
    FLT3 ITD-Rezeptor (innere Sequenzverdopplungsmutation) 20

Claims (47)

  1. Verfahren zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Verbindung der Formel I bei der Behandlung einer Krankheit in einem Säugetier-Subjekt oder einer davon abgeleiteten Zelle, umfassend: das Messen der Expression oder Aktivität von Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3 in einer Probe, die von dem Subjekt, die mit der Verbindung der Formel I behandelt wurde, erhalten wurde und das Bestimmen der Wirkungen dieser Verbindung auf die Expression oder Aktivität, worin die Verbindung der Formel I Folgendes ist: B-NH-C(O)-NH-L-M-L1-(Q)1-3 (I)worin B Folgendes ist: (i) Phenyl, optional substitiert mit 1–3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro; (ii) Naphthyl, optional substituiert mit 1–3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro; (iii) eine 5- oder 6-gliedrige monozyklische Heteroarylgruppe, die 1–3 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, optional substituiert mit 1–3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano, Oxo und Nitro; oder (iv) eine 8- bis 10-gliedrige bizyklische Heteroarylgruppe, bei der der erste Ring an das NH der I gebunden ist und 1–3 Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N und S und der zweite Ring an den ersten Ring unter Verwendung von 3 bis 4 Kohlenstoffatomen kondensiert ist. Die bizyklische Heteroarylgruppe ist optional mit 1–3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano, Oxo und Nitro; L ist (i) Phenyl, optional substituiert mit 1–3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C5 linearem oder verzweigtem Alkyl, C1-C5 linearem oder verzweigtem Haloalkyl, C1-C3 Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-C3 Alkylamino, C1-C6 Dialkylamino, Halogen, Cyano und Nitro; (ii) Naphthyl, optional substituiert mit 1–3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C5 linearem oder verzweigtem Alkyl, C1-C5 linearem oder verzweigtem Haloalkyl, C1-C3 Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-C3 Alkylamino, C1-C6 Dialkylamino, Halogen, Cyano und Nitro; (iii) eine 5- oder 6-gliedrige monozyklische Heteroarylgruppe, die 1–3 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, optional substituiert mit 1–3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C5 linearem oder verzweigtem Alkyl, C1-C5 linearem oder verzweigtem Haloalkyl, C1-C3 Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-C3 Alkylamino, C1-C6 Dialkylamino, Halogen, Cyano und Nitro; oder (iv) eine 8- bis 10-gliedrige bizyklische Heteroarylgruppe, die 1–6 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, optional substituiert mit 1–3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C5 linearem oder verzweigtem Alkyl, C1-C5 linearem oder verzweigtem Haloalkyl, C1-C3 Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-C3 Alkylamino, C1-C6 Dialkylamino, Halogen, Cyano und Nitro. M ist (a) -(CH2)m-O-(CH2)l-, (b) -(CH2)m-(CH2)l-, (c) -(CH2)m-C(O)-(CH2)l-, (d) -(CH2)m-NR3-(CH2)l-, (e) -(CH2)m-NR3C(O)(CH2)l-, (f) -(CH2)m-S-(CH2)l-, (g) -(CH2)m-C(O)NR3-(CH2)l-, (h) -(CH2)m-CF2-(CH2)l-, (i) -(CH2)m-CCl2-(CH2)l-, (j) -(CH2)m-CHF-(CH2)l-, (k) -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)l-; (l) -(CH2)m-C≡C-(CH2)l-; (m) -(CH2)m-C=C-(CH2)l-; (n) -(CH2)m-CR4R5-(CH2)l-; oder (o) eine Einfachbindung, beider m und l gleich 0 sind; worin die Variablen m und l ganze Zahlen sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus 0–4, L' ist (i) Phenyl, optional substitiert mit 1–2 weiteren Substituenten, die von Q verschieden sind und die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro; (ii) Naphthyl, optional substituiert mit 1–2 weiteren Substituenten, die von Q verschieden sind und die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro; (iii) eine 5- oder 6-gliedriger monozyklische Heteroarylgruppe, die 1–3 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, optional substituiert mit 1–3 Substituenten, die von Q verschieden sind und die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro und auch Oxide (beispielsweise =O, -O– oder -OH); (iv) eine 8- bis 10-gliedrige bizyklische Heteroarylgruppe, die 1–6 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N und S und optional mit 1–2 weiteren Substituenten, die von Q verschieden sind substituiert ist und die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano, Oxo und Nitro und auch Oxide (beispielsweise =O, -O– oder -OH); (v) eine gesättigte und teilweise gesättigte C3-C6 monozyklische carbozyklische Einheit, die optional mit 1–2 weiteren Substituenten, die von Q verschieden sind substituiert ist und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro; (vi) eine gesättigte und teilweise gesättigte C8-C10 bizyklische carbozyklische Einheit, die optional mit 1–2 weiteren Substituenten substituiert ist, die verschieden von Q sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro; (vii) eine gesättigte und teilweise gesättigte 5- und 6-gliedrige monozyklische heterozyklische Einheit, die 1–3 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N und S und optional mit 1–2 weiteren Substituenten substituiert ist, die von Q verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano und Nitro und auch Oxide (beispielsweise =O, -O– oder -OH); oder (viii) eine gesättigte und teilweise gesättigte 8- bis 10-gliedrige bizyklische heterozyklische Einheit, die 1–6 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N und S und optional mit 1–2 weiteren Substituenten substituiert ist, die von Q verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, Halogen, Cyano, Oxo und Nitro und auch Oxide (beispielsweise =O, -O– oder -OH); und jedes Q ist unabhängig voneinander C(O)R4, C(O)OR4 und C(O)NR4R5; worin jedes R1-R5 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus: (a) Wasserstoff (b) C1-C5 linearem, verzweigtem oder zyklischem Alkyl, (c) Phenyl, (d) C1-C3 Alkyl-Phenyl, worin die Alkyleinheit optional mit Halogen bis hin zu Per-Halogen substituiert ist, (e) C1-C5 linearem oder verzweigtem Alkyl, das bis zu Per-Halogen substituiert ist, oder (f) -(CH2)q-X, worin X ein 5- oder 6-gliedriger monozyklischer heterozyklischer Ring ist, der 1–4 Atome enthält, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, der gesättigt, teilweise gesättigt oder aromatisch ist oder ein 8- bis 10-gliedriger bizyklisches Heteroaryl ist, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N und S; und worin die Alkyleinheit optional mit Halogen substituiert ist bis hin zu Per-Halogen, worin jedes R1-R5, das von dem Per-Halogen substituierten C1-C5 linearem oder verzweigtem Alkyl verschieden ist, wahlweise mit 1–3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C5 linearem oder verzweigtem Alkyl, bis zum Per-Halogen substituierten C1-C5 linearem oder verzweigtem Alkyl, C1-C3 Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Amino, C1-C3 Alkylamino, C1-C6 Dialkylamino, Halogen, Cyano und Nitro; worin die Variable p eine ganze Zahl ist ausgewählt aus 0, 1 oder 2 und die Variable q eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus 0, 1, 2, 3 oder 4.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Bestimmen der Expression darin besteht, dass die Mengen an mRNA bestimmt werden, die Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3 entsprechen.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Messen der Expression darin besteht, dass die Mengen an Polypeptiden bestimmt werden, die Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3 entsprechen.
  4. Verfahren nach Anspruch, worin das Messen der Aktivität darin besteht, dass die Menge an Phospho-ERK bestimmt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, worin die Person Krebs hat und das Messen der Aktivität darin besteht, dass die Menge an Phospho-ERK in peripheren Blutlymphozyten oder einer Gewebebiopsie von Krebs bestimmt werden.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, weiter umfassend das Vergleichen der Expression oder der Aktivität in der Probe mit einer Normalkontrolle.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, weiter umfassend das Vergleichen der Expression oder der Aktivität in wenigstens einer Probe, bevor diese mit der Verbindung behandelt wird und in wenigstens einer Probe nach der Behandlung mit der Verbindung.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, weiter umfassend das Messen der Expression in wenigstens zwei verschiedenen Proben, die zu verschiedenen Zeitpunkten während der Behandlung mit der Verbindung gesammelt wurden.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin eine Reduktion in der Expression oder der Aktivität anzeigt, dass die Verbindung bei der Behandlung der Krankheit wirksam ist.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Krankheit ein Nierenzellenkarzinom oder -melanom ist.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Probe Tumorzellen umfasst.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin die Probe periphere Blutzellen umfasst.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, weiter umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel I zu mehreren Zeitpunkten.
  14. Verfahren zur Auswahl von Personen, die eine Krankheit haben zur Behandlung mit einer Verbindung der Formel I, umfassend: das Messen der Expression oder der Aktivität von Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3 in einer Probe, die von einer Person erhalten wurde, die eine Krankheit hat.
  15. Verfahren zur Auswahl von Personen, die eine Krankheit haben zur Behandlung mit einer Verbindung der Formel I umfassend: das Bestimmen der Gegenwart einer Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3 Genmutation einer Probe, die von einer Person erhalten wurde und wobei die Mutation mit einer Krankheit verbunden ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, worin sich die Mutation im BRAF-Gen befindet.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, worin sich die BRAF-Mutation an der Aminosäurestelle 599 der kodierenden Sequenz des Gens befindet.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, worin die BRAF-Mutation V599E ist.
  19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, worin die Krankheit ein Melanom ist.
  20. Verwendung einer Arylharnstoffverbindung der Formel I, eines Salzes einer Verbindung der Formel I, eines isolierten oder gemischten Stereoisomeren einer Verbindung der Formel I, eines Esters einer Verbindung der Formel I, eines Metaboliten einer Verbindung der Formel I oder eines Medikamentenvorläufers einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung einer Krankheit oder eines Zustandes in einem Säuger oder in einer Säugerzelle.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, worin das Verfahren zur Inhibierung der Tumorzellproliferation dient.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, worin die wirksame Menge in einer Tumorregression resultiert.
  23. Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, worin das Verfahren darin besteht, eine Tumorregression in einer Person oder in Zellen, die aus ihr stammen und die Krebs haben, zu erzeugen.
  24. Verwendung nach Anspruch 20, worin das Verfahren die Inhibierung von Lymphangiogenese umfasst.
  25. Verwendung nach Anspruch 20, worin das Verfahren das Inhibieren von Angiogenese umfasst.
  26. Verwendung nach Anspruch 20, worin das Verfahren die Behandlung einer Störung in einem Säuger umfasst, die durch Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3 vermittelt wird.
  27. Verwendung nach Anspruch 20, worin das Verfahren das Behandeln eines Tumors in einer Person, die dessen bedarf, umfasst, umfassend: das Verabreichen einer wirksamen Menge dieser Verbindung, worin diese Menge wirksam ist, um die Tumorzellproliferation und Neovaskularisation zu inhibieren.
  28. Verfahren nach Anspruch 1, worin für die Verbindungen der Formel I L Phenyl ist, optional substituiert mit 1–4 Halogenen, M ist -O-, B Phenyl oder Pyridyl ist, optional substituiert mit 1–6 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus R1 und Halogen und L1 optional substituiertes Phenyl oder Pyridinyl ist.
  29. Verfahren nach Anspruch 28, worin die Substituenten an den Gruppen für B und L' ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br und I.
  30. Verfahren nach Anspruch 1, worin das pharmazeutisch verträgliche Salz einer Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus a) basischen Salzen von organischen Säuren und anorganischen Säuren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Trifluorosulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure (Tosylatsalz), 1-Naphtholsulfonsäure, 2-Naphtholsulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure und b) sauren Salze von organischen und anorganischen Basen, die Kationen enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkalikationen, Erdalkalikationen, den Ammoniumkationen, aliphatisch substituierten Ammoniumkationen und aromatisch substituierten Ammoniumkationen.
  31. Verfahren zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Verbindung bei der Behandlung einer Krankheit in einem Säugetier-Subjekt oder einer Zelle, die daraus abgeleitet ist, umfassend das Messen der Expression oder Aktivität von Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3 in einer Probe, die von dem Subjekt erhalten wurde, die mit der Verbindung behandelt wurde und das Bestimmen der Wirkungen der Verbindung auf die Expression oder Aktivität, worin die Verbindung folgendes ist: N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)Harnstoff, N-(4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)Harnstoff, N-(4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlorophenyl)Harnstoff, N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)Harnstoff, N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N'-(4-(1-hydroxy-2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)Harnstoff, N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N'-(4-(1-hydroxy-2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)Harnstoff, N-(4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)Harnstoff N-(4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-fluorophenyl)Harnstoff, N-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-fluorophenyl)Harnstoff, N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlorophenyl)Harnstoff N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzol[1,3]dioxinyl))-N'-(4-(2-cyano-4-pyridyloxy)phenyl)Harnstoff oder N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzol[1,3]dioxinyl))-N'-(4-(2-cyano-4-pyridyloxy)-2-cyano-4-pyridyloxy)-2-fluorophenyl) Harnstoff.
  32. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel I die untenstehende Formel X hat
    Figure 01540001
    worin: A Phenyl ist, optional 1, 2 oder 3 mal durch R3 substituiert, worin jedes R3 unabhängig voneinander C1-C5 Alkyl, C1-C5 Haloalkyl bis zu Per-Haloalkyl, C1-C5 Alkoxy, C1-C5 Haloalkoxy bis zu Per-Haloalkoxy, Halogen, Cyano oder Nitro ist; oder A ist eine Gruppe der Formel
    Figure 01550001
    die optional 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 mal mit R4 substituiert ist, worin jedes R4 unabhängig voneinander C1-C5 Alkyl oder Halogen ist; B ist Phenylen, optional 1, 2 oder 3 mal mit R2 substituiert, oder Naphthylen, optional 1, 2 oder 3 mal mit R2 substituiert, worin jedes R2 unabhängig voneinander C1-C5 Alkyl, C1-C5 Haloalkyl bis zu Per-Haloalkyl, C1-C5 Alkoxy, C1-C5 Haloalkoxy bis zu Per-Haloalkoxy, Halogen, Cyano oder Nitro ist; Q ist Cyano, -C(O)-R8 oder -C(O)-NRbRc, worin jedes Ra, Rb und Rc unabhängig voneinander H oder C1-C5 Alkyl ist, L ist -O- oder -S-, m ist eine ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 und jedes R1 ist unabhängig voneinander Halogen, C1-C5 Alkyl, C1-C5 Haloalkyl bis zu Per-Haloalkyl, C1-C5 Alkoxy, C1-C5 Haloalkoxy bis zu Per-Haloalkoxy, N-Oxo oder N-Hydroxy.
  33. Verfahren nach Anspruch 32, worin für die Verbindung der Formel (X) jedes R2 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, tert-Butyl, Trifluoromethyl, Methoxy, CN oder NO2 ist.
  34. Verfahren nach den Ansprüchen 32 oder 33, worin für die Verbindung der Formel (X) jedes R3 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Penthyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Trifluoromethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluoromethoxy, CN oder NO2 ist und jedes R4 ist unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom oder Methyl.
  35. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 34, worin für die Verbindung der Formel (X) jedes R1 unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Propyl, Sauerstoff, Cyano, n-Oxo oder n-Hydroxy ist und jedes Ra, Rb und Rc unabhängig voneinander H oder Methyl ist.
  36. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 35, worin für die Verbindung der Formel (X) A ein substituiertes Phenyl ist.
  37. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 35, worin für die Verbindung der Formel (X) A eine Gruppe der Formel
    Figure 01560001
    ist, die optional 1, 2, 3 oder 4 mal mit R4 substituiert ist, worin R4 unabhängig voneinander Chlor oder Fluor ist.
  38. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 37, worin für die Verbindung der Formel (X) B Phenylen ist.
  39. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 37, worin für die Verbindung der Formel (X) B Naphthylen ist.
  40. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 37, worin für die Verbindung der Formel (X) B ein Phenylen ist, das durch wenigstens ein Fluoratom substituiert ist.
  41. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 40, worin für die Verbindung der Formel (X) L Sauerstoff ist.
  42. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 41, worin für die Verbindung der Formel (X) jedes R3 Chlor, Brom, tert-Butyl, Trifluoromethyl oder Methoxy ist.
  43. Verfahren nach Anspruch 32, worin für die Verbindung der Formel (X) A 4-chloro-3-trifluoromethylphenyl, 4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl, 4-bromo-3-trifluoromethylphenyl oder 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl ist; B Phenylen, Chlorophenylen oder Fluorophenylen ist; L ist -O-; und Q ist Cyano, C(O)-NH2 oder C(O)-NHMe.
  44. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 43, worin ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer organischen Säure einer Verbindung der Formel (X) verwendet wird.
  45. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 43, worin ein pharmazeutisch verträgliches basisches Salz einer organischen Säure der Formel (X) verabreicht wird, welches ausgewählt ist aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Trifluoromethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure (Tosylatsalz), 1-Naphtholsulfonsäure, 2-Naphtholsulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salycylsäure, Phenylessigsäure oder Mandelsäure.
  46. Verfahren nach Anspruch 32, worin die Verbindung der Formel (X) ein pharmazeutisch verträgliches Hydrochlorid-, Benzolsulfonat- oder Methansulfonat-Salz von N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N'-2-fluoro-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)Harnstoff oder N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)phenyl) Harnstoff ist.
  47. Verfahren zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Verbindung bei der Behandlung einer Krankheit in einem Säugetier-Subject oder einer daraus abgeleiteten Zelle umfassend: das Messen der Expression oder Aktivität von Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta und/oder Flt-3 in einer Probe, die von diesem Subject erhalten wurde, das mit dieser Verbindung behandelt wurde und das Bestimmen der Wirkungen der Verbindung auf die Expression oder Aktivität, worin die Verbindung folgendes ist eine Aryl-Harnstoff-Verbindung der Formeln X, Y, ZA, ZB, ZC oder ZD, eine Salzform einer Verbindung der Formeln X, Y, ZA, ZB, ZC oder ZD, ein isoliertes oder gemischtes Stereoisomer einer Verbindung der Formel X, Y, ZA, ZB, ZC oder ZD, ein Ester einer Verbindung der Formeln X, Y, ZA, ZB, ZC oder ZD, ein Metaboliten einer Verbindung der Formel X, Y, ZA, ZB, ZC oder ZD oder ein Vorläufermedikament einer Verbindung der Formel X, Y, ZA, ZB, ZC oder ZD,
    Figure 01590001
    Figure 01600001
    worin jedes R3 unabhängig voneinander Halogen oder Trifluoromethyl und jedes R2 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, CN oder NO2 ist; die Variable n ist 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und die Variable p ist 0, 1 oder 2.
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