ES2387812T3

ES2387812T3 - Forma termodinámicamente estable del tosilato BAY 43-9006

Info

Publication number: ES2387812T3
Application number: ES05797740T
Authority: ES
Inventors: Alfons Grunenberg; Jana Lenz
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2004-09-29
Filing date: 2005-09-20
Publication date: 2012-10-02
Anticipated expiration: 2025-09-20
Also published as: PE20060699A1; PE20100445A1; EP1797038B1; KR101381454B1; KR101239489B1; CU20070068A7; PT1797038E; EP1797038A1; TW200626552A; CA2581843C; SI1797038T1; NO344272B1; CN101065360A; KR20070058537A; US20090215833A1; KR20100061869A; HN2005000722A; JP2013100302A; CA2581843A1; AR051301A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**en el polimorfo I, que muestra en la difractometría de rayos X un pico máximo del ángel 2 Theta, que incluye 4,4,10,7, 11,1, 11,4, 11,6, 12,2, 12,8, 13,2, 14,8, 16,5, 16,7, 17,7, 17,9, 18,8, 19,3, 19,6, 20,1, 20,5, 20,8, 21,5, 21,7,22,3, 22,5, 22,9, 23,4, 23,7, 24,0, 24,5, 25,1, 25,4, 26,0, 26,4, 26,6, 27,0, 27,6, 28,2, 28,6, 28,8, 29,3, 29,6, 29,9,30,8, 31,2, 31,6, 31,8, 32,1, 32,4, 32,7, 33,1, 33,8, 34,2, 34,6, 35,4, 35,7, 37,1.

Description

Forma termodinámicamente estable del tosilato BAY 43-9006

La presente invención se refiere a una nueva forma, termodinámicamente estable a temperatura ambiente, de la saltosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metilpiridin-2-carboxamida, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que la comprenden y a su uso en el control de trastornos.

La sal tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metilpiridin-2-carboxamida semenciona en los documentos WO 03/068228 y WO 03/047579 y corresponde al compuesto de fórmula (I):

El documento WO 03/068228 se refiere, entre otros, al uso del compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de trastornos en los que la angiogénesis juega un papel importante, por ejemplo en el crecimiento de tumores. Eldocumento WO 03/047579 se refiere a arilureas en combinación con compuestos citotóxicos o citoestáticos para eltratamiento del cáncer.

El compuesto 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metilpiridin-2-carboxamida se describe en el documento WO 00/42012 y corresponde al compuesto de la fórmula (II):

Los compuestos y sus sales, descritos en el documento WO 00/42012, por ejemplo tosilatos, se describen allí comoinhibidores de la enzima Raf quinasa y pueden usarse para el tratamiento de trastornos, por ejemplo cáncer.

El compuesto de fórmula (II) se prepara de la manera descrita en el documento WO 00/42012. El compuesto defórmula (I) se prepara de acuerdo con un procedimiento convencional general para la preparación de sales tosilato, como se describe en el ejemplo 1 de los ejemplos de trabajo. En este procedimiento, el compuesto de fórmula (I) seobtiene en forma de un cristal polimorfo que se denomina en lo sucesivo en este documento como polimorfo II. Elpolimorfo II tiene un punto de transición de 194ºC y un difractograma de rayos X, espectro IR, espectro Raman,espectro FIR y espectro NIR característicos, (Tab. 1-6, Fig. 1-6). Se ha descubierto que el polimorfo II esmetaestable.

Sorprendentemente, se han descubierto dos polimorfos más y dos solvatos del compuesto de fórmula (I). Elcompuesto de fórmula (I) en el polimorfo I funde a descomposición a 223-231ºC, el compuesto de fórmula (I) en elpolimorfo III funde a 187-190ºC. El solvato de monometanol del compuesto de fórmula (I) contiene un 4,8% demetanol y el solvato de monoetanol del compuesto de fórmula (I) contiene un 6,7% de etanol. El polimorfo I de lainvención del compuesto de fórmula (I) es termodinámicamente estable a temperatura ambiente y es estable durante el almacenamiento incluso después de procesarlo vía suspensiones y, por lo tanto, es particularmente adecuado para usar en formulaciones farmacéuticas, por ejemplo suspensiones o cremas, aunque también en otras preparaciones que se preparan mediante el ingrediente activo suspendido, por ejemplo en granulación acuosa omolienda en húmedo.

La presente invención proporciona el compuesto de fórmula (I) en el polimorfo I. El uso de la invención del compuesto de fórmula (I) en el polimorfo I estable asegura que se evitan una conversión no deseada a otro polimorfoy un cambio asociado en las propiedades del compuesto de fórmula (I), por ejemplo solubilidad o biodisponibilidad.Esto aumenta la seguridad y la calidad de las preparaciones que comprenden el compuesto de la fórmula (I) y sereduce el riesgo para el paciente.

El polimorfo I del compuesto de fórmula (I), en comparación con el polimorfo II, el polimorfo III, el solvato de etanol y metanol, tiene un difractograma de rayos X, un espectro NIR, un espectro FIR y un espectro Raman claramentediferenciables (Fig. 2-6). El compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I funde a descomposición a 223-231ºC y, por

lo tanto, es claramente diferenciable del polimorfo II (temperatura de conversión a 194ºC) y del polimorfo III (puntode fusión 187-190ºC). A diferencia de las formas sin disolvente, el solvato de etanol del compuesto de la fórmula (I) yel solvato de metanol del compuesto de la fórmula (I) tienen pérdidas de masa en el análisis termogravimétrico(TGA) del 6,7% y del 4,8%, respectivamente (Fig. 1).

El compuesto de la fórmula (I) de la invención en el polimorfo I se usa con alta pureza en formulaciones farmacéuticas. Por razones de estabilidad, una formulación farmacéutica comprende el compuesto de la fórmula (I)fundamentalmente en el polimorfo I y sin fracciones significativas de otra forma, por ejemplo de otro polimorfo o deun solvato del compuesto de la fórmula (I). La composición farmacéutica preferiblemente contiene más del 90 porciento en peso, más preferiblemente más del 95 por ciento en peso, del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I respecto a la cantidad total del compuesto de la fórmula (I) presente en la composición.

Procedimiento de tratamiento:

La presente invención proporciona adicionalmente el uso del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I para eltratamiento de trastornos. Se da preferencia al uso para el tratamiento de trastornos que presentan procesosanormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad, enfermedades de médula ósea, por ejemplo leucemia, o para eltratamiento de carcinoma, por ejemplo carcinoma de pulmón, de páncreas, de la glándula tiroides, de riñón o del intestino, o para el tratamiento del crecimiento de células carcinogénicas.

La presente invención proporciona adicionalmente el uso del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I para lapreparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos. Se da preferencia al uso para eltratamiento de trastornos que presentan procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad, enfermedadesde médula ósea, por ejemplo leucemia, o para el tratamiento de carcinoma, por ejemplo carcinoma de pulmón, depáncreas, de la glándula tiroides, de riñón o del intestino, o para el tratamiento del crecimiento de células carcinogénicas.

El compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I de la presente invención puede usarse para tratar, modular y/oprevenir cualquier enfermedad o afección mediada por una o más rutas de transducción de señales celulares queimplican quinasas raf, VEGFR, PDGFR, p38 y/o flt-3.

El término "mediada" indica, por ejemplo, que la molécula de señalización es parte de la ruta que es aberrante o estáalterada en la enfermedad y/o afección.

Aunque no se desea ceñirse a ninguna teoría o mecanismo de acción, se ha descubierto que los compuestos de lapresente invención poseen la capacidad para modular la actividad de las quinasas raf, VEGFR, PDGFR, p38 y/o flt

3. Los procedimientos de la presente invención, sin embargo, no se limitan a ningún mecanismo particular o a cómolos compuestos consiguen su efecto terapéutico.

Mediante el término "modular" se entiende que la actividad funcional de la ruta (o un componente de la misma) secambia en comparación con su actividad normal en ausencia del compuesto. Este efecto incluye cualquier calidad ogrado de modulación, incluyendo incremento, agonización, aumento, potenciación, facilitación, estimulación,disminución, bloqueo, inhibición, reducción, disminución, antagonización, etc.

Mediante la expresión "actividad de quinasa" se entiende una actividad catalítica en la que un fosfato de adenosinatrifosfato (ATP) se transfiere a un resto aminoacídico (por ejemplo, serina, treonina o tirosina) en un sustratoproteico. Un compuesto puede modular la actividad quinasa, por ejemplo inhibiéndola compitiendo directamente conATP para la cavidad de la quinasa de unión a ATP, produciendo un cambio conformacional en la estructura de laenzima que afecta a su actividad (por ejemplo, alterando la estructura tridimensional biológicamente activa), etc. Laactividad quinasa puede determinarse de manera rutinaria usando procedimientos de ensayo convencionales. Losensayos de quinasa comprenden típicamente la enzima quinasa, sustratos, tampones, y componentes de un sistemade detección.

Una enfermedad o afección "mediada" por raf, VEGFR, PDGFR, p38 y/o flt-3 indica que uno de estos receptores esuna parte de una ruta de transducción de señales que está implicada en cualquier aspecto del fenotipo de la enfermedad (por ejemplo, cuando un defecto en el propio receptor está implicado en "causar" la enfermedad; cuandola estimulación del receptor por su ligando induce la motilidad, migración y/o proliferación celular que produce unfenotipo de enfermedad; cuando la estimulación o fosforilación del receptor da como resultado restenosis; cualquieractividad funcional de raf, VEGFR, PDGFR, p38 y/o flt-3 que, cuando se expresa de una manera no apropiada, dacomo resultado un síntoma y/o fenotipo de enfermedad).

El término "tratar" se usa convencionalmente, por ejemplo la gestión o cuidado de un sujeto con el propósito decombatir, mitigar, reducir, aliviar, mejorar el estado de, etc., de una enfermedad o trastorno.

Las enfermedades y afecciones que pueden tratarse incluyen cualquiera de las mencionadas anterior y posteriormente, así como:

Las enfermedades asociadas con Raf incluyen, por ejemplo, trastornos de proliferación celular, cáncer, tumores, etc.;

Las enfermedades asociadas con VEGFR-2 incluyen, por ejemplo, cáncer, crecimiento de tumores, enfermedadesinflamatorias, artritis reumatoide, retinopatía, soriasis, glomerulonefritis, asma, bronquitis crónica, aterosclerosis,rechazo de transplantes, afecciones que implican angiogénesis, etc.;

Las enfermedades asociadas con VEGFR-3 incluyen, por ejemplo, cáncer, enfermedad corneana, córnea inflamada, transplante corneano, hiperplasia linfática, afecciones que implican linfangiogénesis, etc.;

Las enfermedades asociadas con PDGFR-beta incluyen, por ejemplo, enfermedades o afecciones caracterizadaspor proliferación celular, producción de matriz celular, movimiento celular, y/o producción de matriz extracelular.Los ejemplos específicos incluyen, por ejemplo, tumores, tumores malignos, cáncer, metástasis, leucemia mieloidecrónica, inflamación, enfermedad renal, nefropatía diabética, glomerulonefritis proliferativa mesangial, afeccionesfibróticas, aterosclerosis, restenosis, arteriosclerosis relacionada con hipertensión, arteriosclerosis por injerto de derivación venosa, esclerodermia, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos sinoviales, artritis, leucemias, linfomas, etc.;

Las enfermedades asociadas con Flt-3 incluyen, por ejemplo, trastornos inmuno-relacionados, trastornos de lascélulas sanguíneas, afecciones que implican el desarrollo de células hematopoyéticas (por ejemplo, células T,células B, células dendríticas), cáncer, anemia, VIH, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, etc.

Las enfermedades asociadas con p38 incluyen trastornos inflamatorios, trastornos inmunomoduladores, y otrostrastornos que se han relacionado con la producción anormal de citoquinas, especialmente TNF-alfa, o la actividad anormal de MMP. Estos trastornos incluyen, aunque sin limitación, artritis reumatoide, COPD, osteoporosis, enfermedad de Crohn y soriasis.

La presente invención incluye modular la proliferación de las células tumorales, incluyendo la inhibición de la proliferación celular. Esto último indica que el crecimiento y/o la diferenciación de las células tumorales se reduce,desciende, disminuye, se ralentiza, etc. El término "proliferación" incluye cualquier procedimiento que se refiera alcrecimiento y la división celular, e incluye diferenciación y apoptosis. Como se ha analizado anteriormente, lasquinasas raf juegan un papel clave en la activación de la cascada de señalización citoplasmática implicada en laproliferación, diferenciación y apoptosis celular. Por ejemplo, los estudios han descubierto que inhibiendo c-rafmediante oligonucleótidos anti-sentido se puede bloquear la proliferación celular. Cualquier cantidad de inhibición seconsidera terapéutica.

La presente invención incluye también tratar los trastornos hiper-proliferativos de mamíferos. Los trastornos hiperproliferativos incluyen aunque sin limitación tumores sólidos, tales como cánceres de mama, del tracto respiratorio,del cerebro, de los órganos reproductores, del tracto digestivo, del tracto urinario, del ojo, del hígado, de la piel, de cabeza y cuello, de tiroides, de paratiroides y sus metástasis lejanas. Estos trastornos incluyen también linfomas,sarcomas y leucemias.

Puede tratarse cualquier tumor o cáncer, incluyendo, aunque sin limitación, cánceres que tienen una o más mutaciones en raf, ras, VEFGR, PDGFR, p38 y/o flt-3, así como cualquier miembro anterior o posterior de las rutas de señalización de las que forman parte. Como se ha analizado anteriormente, un cáncer puede tratarse con uncompuesto de la presente invención independientemente del mecanismo responsable del mismo.

Pueden tratarse cánceres de cualquier órgano, incluyendo cánceres de, aunque sin limitación, por ejemplo colon,páncreas, mama, próstata, hueso, hígado, riñón, pulmón, testículos, piel, páncreas, estómago, cáncer colorectal,carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, melanoma, etc.

Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, aunque sin limitación, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ, y carcinoma lobular in situ.

Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, aunque sin limitación, carcinoma de pulmón de célulaspequeñas y de células no pequeñas, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.

Los ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, aunque sin limitación, glioma del tronco cerebral e hipotalámico,astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodermal y pineal.

Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, aunque sin limitación cáncer de próstata y detestículos. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, aunque sin limitación, cáncer endometrial,del cuello del útero, de ovarios, vaginal y vulvar, así como sarcoma del útero.

Los tumores del tracto digestivo incluyen, aunque sin limitación, cánceres anal, de colon, colorectal, esofágeo, de lavesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado, y de las glándulas salivares.

Los tumores del tracto urinario incluyen, aunque sin limitación, cánceres de vejiga, del pene, de riñón, de pelvisrenal, del uréter y de la uretra.

Los cánceres del ojo incluyen, aunque sin limitación, melanoma intraocular y retinoblastoma.

Los ejemplos de cánceres del hígado incluyen, aunque sin limitación, carcinoma hepatocelular (carcinoma de lascélulas del hígado con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepático) ycolangiocarcinomas hepatocelulares mixtos.

Los cánceres de piel incluyen, aunque sin limitación, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer cutáneo de células de Merkel, y cáncer de piel que no es melanoma.

Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, aunque sin limitación, cánceres laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, y/ocánceres orofaríngeos, y cáncer de los labios y de la cavidad oral.

Los linfomas incluyen, aunque sin limitación, linfoma relacionado con SIDA, linfoma que no es de Hodgkin, linfomade células T cutáneo, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.

Los sarcomas incluyen, aunque sin limitación, sarcoma de los tejidos blandos, osteosarcoma, histiocitoma fibrosomaligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.

Las leucemias incluyen, aunque sin limitación, leucemia aguda o crónica, leucemia aguda mieloide, leucemia aguda linfoblástica, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia de células vellosas, AML no diferenciada, leucemia promielocítica, leucemia mielomonocítica, leucemia monocítica, oeritroleucemia, leucemia megakarioblástica, etc.

Además de inhibir la proliferación de las células tumorales, los compuestos de la presente invención pueden provocar también la regresión de los tumores, por ejemplo, una disminución en el tamaño de un tumor, o en laextensión del cáncer en el cuerpo.

La presente invención se refiere también a procedimientos de modulación de la angiogénesis y/o linfangiogénesis enun sistema que comprende células, que comprende administrar al sistema una cantidad eficaz de un compuestodescrito en este documento. Un sistema que comprende células puede ser un sistema in vivo tal como un tumor en un paciente, órganos aislados, tejidos, o células, sistemas de ensayo in vitro (CAM, BCE, etc.), modelos animales(por ejemplo, modelos de cáncer, in vivo, subcutáneos), huéspedes en necesidad de tratamiento (por ejemplo,huéspedes que padecen enfermedades que tienen un componente angiogénico y/o linfangiogénico, tales comocáncer), etc.

La expresión inapropiada y ectópica de la angiogénesis (por ejemplo, angiogénesis anormal) puede ser perjudicial para un organismo. Varias afecciones patológicas están asociadas con el crecimiento de vasos sanguíneos extraños. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, soriasis, fibroplasiasretrolentales, angiofibroma, inflamación, etc. Además, el suministro sanguíneo aumentado asociado con el tejidocanceroso y neoplásico, estimula el crecimiento, conduciendo a un rápido aumento del tumor y metástasis. Además,el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos en un tumor proporciona una vía de escape para las células renegadas, estimulando la metástasis y la consecuente extensión del cáncer.

Los procedimientos de la presente invención se refieren también a tratar y/o prevenir trastornos o afeccionesasociados con, o resultantes de, la hiperpermeabilidad vascular.

Por ejemplo, VEGF aumenta la permeabilidad de las células endoteliales. En consecuencia, cualquier afección quedé cómo resultado la liberación de VEGF, especialmente en cantidades mayores de lo normal, puede asociarse con la hiperpermeabilidad vascular y los efectos perjudiciales que la acompañan. La presente invención, sin embargo,proporciona tratamiento o prevención de cualquier afección o trastorno asociado con, o resultante de la hiperpermeabilidad vascular, independientemente del mecanismo de acción.

La formación de edemas es una complicación que amenaza a la vida de diversas enfermedades del sistemanervioso central, incluyendo lesiones en la cabeza, tumores, apoplejía, hipoxia, y mal de altura. La causa subyacente del edema es la hiperpermeabilidad vascular. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratary/o prevenir la hiperpermeabilidad vascular, tratando y/o previniendo, por lo tanto, el edema y los efectos perjudiciales relacionados con el mismo.

Otras afecciones de hiperpermeabilidad (o afecciones que producen hiperpermeabilidad vascular) incluyen, aunquesin limitación, edema de tejidos (por ejemplo de pulmón, riñón, cerebro, etc.), edema cerebral vasogénico, inflamación crónica, curado de heridas, isquemia, tumores, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, ascites,efusiones, exudados, edema nefrótico, enfermedad glomerular primaria, enfermedad arterial periférica, retinopatíadiabética, enfermedad retiniana diabética, obstrucción de las vías respiratorias durante el asma y otros trastornospulmonares, colapso circulatorio en septicemia, lesión pulmonar aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, etc.

Los ensayos para permeabilidad vascular pueden realizarse de manera rutinaria, por ejemplo Heiss et al., J. Clin. Invest., 98: 1400-1408, 1996; Fischer et al., Am. J. Physiol., 276 (4 Pt 1); C812-20, 1999; Fischer et al., Am. J.Physiol. Cell. Physiol., 279:C935-C944, 2000.

El compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I de esta invención también tiene una amplia actividad terapéuticapara tratar o prevenir la progresión de un gran conjunto de enfermedades, tales como afecciones inflamatorias, restenosis coronaria, angiogénesis asociada con tumores, aterosclerosis, enfermedades autoinmunes, inflamación,ciertas enfermedades del riñón asociadas con la proliferación de células glomerulares o mesangiales, yenfermedades oculares asociadas con la proliferación de vasos retinianos, soriasis, cirrosis hepática, diabetes,aterosclerosis, restenosis, restenosis de injerto vascular, estenosis en stent, angiogénesis, enfermedades oculares,fibrosis pulmonar, bronquiolitis obliterativa, nefritis glomerular, artritis reumatoide.

La presente invención proporciona también tratamiento, prevención, modulación, etc., de una o más de las siguientes afecciones en seres humanos y/o otros mamíferos: retinopatía, incluyendo retinopatía diabética, oclusiónisquémica de la vena retiniana, retinopatía de premadurez y degeneración macular relacionada con la edad; artritisreumatoide, soriasis, o trastorno bulloso relacionado con la formación de ampollas subepidérmicas, incluyendo penfigoide bulloso, eritema multiforme, o dermatitis herpetiformis, fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis postmenopáusica, septicemia, septicemia gran negativa, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choquetóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn ycolitis ulcerosa), reacción de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad fibrótica pulmonar aguda, sarcoidosis pulmonar, enfermedad respiratoria alérgica, silicosis, neumoconiosis de los trabajadores del carbón, lesión alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad del hígado durante inflamación aguda, hepatitis alcohólica grave, malaria (malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral),diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), insuficiencia cardiaca congestiva, lesión después de unaenfermedad cardiaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple(desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple), cáncer avanzado, tumor maligno linfoide,pancreatitis, curado de heridas deterioradas en infección, inflamación y cáncer, síndromes mielodisplásicos, lupus sistémico eritematoso, cirrosis biliar, necrosis intestinal, lesión/toxicidad por radiación después de la administración

de anticuerpos monoclonales, reacción de huésped frente a injerto (lesión de reperfusión por isquemia y rechazos dealoinjertos de riñón, hígado, corazón, y piel), rechazo de aloinjerto de pulmón (bronquitis obliterativa), o complicaciones debidas a sustitución total de la cadera, y una enfermedad infecciosa seleccionada entre tuberculosis, infección por Helicobacter pylori durante la enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chagaresultante de infección por Trypanosoma cruzi, efectos de la toxina de tipo Shiga resultantes de infección por E. coli, efectos de la enterotoxina A resultante de infección por Staphylococcus, infección meningocócica, e infecciones deBorrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la gripe, virus de encefalomielitis de Theiler, y elvirus de inmunodeficiencia humana (VIH), papiloma, blastoglioma, sarcoma de Kaposi, melanoma, cáncer depulmón, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, astrocitoma, cáncer de cabeza,cáncer de cuello, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de tiroides, cáncer pancreático,cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Burkitt, artritis,artritis reumatoide, retinopatía diabética, angiogénesis, restenosis, restenosis en stent, restenosis de injerto vascular,fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, aterosclerosis, glomerulonefritis, nefropatía diabética, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de transplantes, soriasis, diabetes, curado de heridas, inflamación, y enfermedades neurodegenerativas, trastornos hiperinmunes, hemangioma, angiogénesis de miocardio, vascularización colateral coronaria y cerebral, isquemia, enfermedad corneana, rubeosis, glaucoma neovascular,degeneración macular, retinopatía de premadurez, curado de heridas, enfermedades relacionadas con úlcera Helicobacter, fracturas, endometriosis, una afección diabética, fiebre debida a arañazos de gato, hiperplasia detiroides, asma o edema después de quemaduras, traumatismo, enfermedad pulmonar crónica, apoplejía, pólipos,quistes, sinovitis, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación ovárica, edema pulmonar y cerebral,queloide, fibrosis, cirrosis, síndrome del túnel carpiano, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, ascites,una afección ocular, una afección cardiovascular, enfermedad de Crow-Fukase (POEMS), enfermedad de Crohn,glomerulonefritis, osteoartritis, esclerosis múltiple, rechazo de injertos, enfermedad de Lyme, septicemia,enfermedad de von Hippel Lindau, pénfigo, enfermedad de Paget, enfermedad de riñón poliquístico, sarcoidosis,tiroiditis, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, radiación, hipoxia, preeclampsia, menometrorragia, endometriosis, infección por Herpes simplex, retinopatíaisquémica, angiogénesis corneana, Herpes Zoster, virus de inmunodeficiencia humana, parapoxvirus, protozoos,toxoplasmosis, y efusiones y edema asociados con tumores.

La presente invención proporciona también un procedimiento para la prevención o tratamiento de enfermedades,especialmente las enfermedades mencionadas anteriormente, usando una cantidad eficaz del compuesto de lafórmula (I) en el polimorfo I.

Combinación con otros agentes farmacéuticos:

El compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I de esta invención puede administrarse como agente farmacéuticoúnico o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos distintos donde la combinación no provoca efectos adversos inaceptables. Esto puede ser de particular relevancia para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer. En este caso, el compuesto de esta invención puede combinarse con agentescitotóxicos conocidos, inhibidores de la transducción de señales, con otros agentes anti-cancerosos, o conantieméticos, así como con mezclas y combinaciones de los mismos.

En una realización, el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I de la presente invención puede combinarse conagentes anti-cancerosos citotóxicos. Los ejemplos de dichos agentes pueden encontrarse en la 11ª Edición de Merck Index (1996). Estos agentes incluyen, aunque sin limitación de ningún tipo, asparaginasa, bleomicina,carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina,daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), epirubicina, etopósido, 5-fluoruracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorin, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C,mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifen, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina y vindesina.

Otros fármacos citotóxicos adecuados para usar con los compuestos de la invención incluyen, aunque sin limitación,los compuestos reconocidos para usar en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas en The PharmacologicalBasis of Therapeutics de Goodman y Gilman (Novena Edición, 1996, McGraw-Hill). Estos agentes incluyen, aunquesin limitación, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfan, dietilestilbestrol, 2',2'difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorodesoxiuridina monofosfato, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel,pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona,tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinorelbina.

En otra realización, el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I de la presente invención puede combinarse conantieméticos. Los antieméticos adecuados para usar con los compuestos de la invención incluyen, aunque sinlimitación, antihistaminas, bloqueadores del receptor H1, antagonistas de 5-HT3, neurolépticos, anticolinérgicos,antagonistas de dopamina, antagonistas de serotonina, glucocorticoides o cannabinoides. Estos agentes incluyen,aunque sin limitación, meclozin, dimenhidrinato, derivados de fenotiazin (por ejemplo tietilperazin, triflupromazin),benzamida o derivados de bencimidazolon (por ejemplo metoclopramid, bromoprid, domperidon), butirofenonas,escopalamin, piridoxina, clorfenoxamin, granisetron, ondansetron, tropisetron, y dexametason. Se da preferencia alos antieméticos: granisetron, ondansetron, tropisetron, o dexametason.

"Combinación" significa para los propósitos de la invención no solo una forma de dosificación que contiene todos loscomponentes (las denominadas combinaciones fijas), y paquetes de combinación que contienen los componentes separados entre sí, sino también componentes que se administran simultánea o secuencialmente, siempre y cuando se empleen para la profilaxis o tratamiento de la misma enfermedad.

Los ingredientes activos de la combinación de acuerdo con la invención pueden convertirse de una manera conocida

en las formulaciones usuales, que pueden ser formulaciones líquidas o sólidas. Los ejemplos son comprimidos,comprimidos recubiertos, píldoras, cápsulas, gránulos, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones.

Como la combinación de acuerdo con la invención se tolera bien y en algunos casos es eficaz incluso a dosificaciones bajas, es posible un amplio intervalo de variantes de formulación. Por lo tanto, una posibilidad esformular los ingredientes activos individuales de la combinación de acuerdo con la invención por separado. En este caso, no es absolutamente necesario tomar los ingredientes activos individuales al mismo tiempo; por el contrario, laingesta secuencial puede ser ventajosa para conseguir los efectos óptimos. Es apropiado para dicha administraciónseparada combinar las formulaciones de los ingredientes activos individuales, por ejemplo comprimidos o cápsulas,simultáneamente juntos en un envase primario adecuado. Los ingredientes activos están presentes en el envaseprimario en cada caso en recipientes diferentes que pueden ser, por ejemplo, tubos, botellas o envases tipo blíster.Dicho envasado por separado de los componentes en el envase primario conjunto también se denomina kit.

Las variantes de formulación adicionales que son adecuadas y preferidas para la combinación de acuerdo con lainvención también son combinaciones fijas. "Combinación fija" pretende significar en este documento formas farmacéuticas en las que los componentes están presentes juntos en una proporción fija de cantidades. Dichascombinaciones fijas pueden estar, por ejemplo, en forma de soluciones orales, aunque preferiblemente son preparaciones farmacéuticas orales sólidas, por ejemplo cápsulas o comprimidos.

Composiciones farmacéuticas:

La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la fórmula (I) en elpolimorfo I de la presente invención y procedimientos de administración a un paciente que lo necesite de unacomposición farmacéutica de esta invención.

Un paciente, para el propósito de esta invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad detratamiento para la afección o enfermedad particular.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención están comprendidas por un vehículo farmacéuticamenteaceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I de la presenteinvención.

Un vehículo farmacéuticamente aceptable es cualquier vehículo que sea relativamente no tóxico e inocuo para unpaciente a concentraciones consistentes con una actividad eficaz del ingrediente activo de manera que cualquierefecto secundario atribuible al vehículo no afecte negativamente a los efectos beneficiosos del ingrediente activo.

Una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto es la cantidad que produce un resultado o que ejerce unainfluencia sobre la afección particular que se está tratando.

El compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I puede administrarse de una manera adecuada, por ejemplo por víaoral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva u ótica, o enforma de un implante o stent.

Para estas vías de aplicación, los compuestos de la invención pueden administrarse en formas de administraciónadecuadas.

Para administración oral, las formas de administración adecuadas son las que funcionan de acuerdo con la técnicaanterior y suministran el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I de una manera rápida y/o modificada, porejemplo comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a losjugos gástricos o que tienen disolución retardada o que son insolubles y que controlan la liberación del compuestode la invención), comprimidos que se disgregan rápidamente en la cavidad oral o películas/obleas,películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas), comprimidos recubiertos deazúcar, gránulos, píldoras, polvos, suspensiones o aerosoles.

La administración parenteral puede tener lugar evitando una etapa de absorción (por ejemplo de una manera intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de absorción (por ejemplo de una manera intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración adecuadas para la aplicación parenteral incluyen preparaciones de inyección e infusión en forma de suspensiones,liofilizados o polvos estériles.

Son adecuadas para las otras vías de administración, por ejemplo, formas medicinales para inhalación (incluyendoinhaladores de polvo, nebulizadores), comprimidos para administración lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para el oído o el ojo, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones,mezclas agitadas), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemploparches), pastas, polvos finos, implantes o stents.

El compuesto de la invención puede convertirse en las formas de aplicación mencionadas. Esto puede tener lugar de una manera conocida mezclándolo con excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. Estos excipientes incluyen vehículos, (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o agentes de humectación (por ejemplo, dodecilsulfatosódico, polioxisorbitán oleato), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (porejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes tales como ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo,pigmentos inorgánicos tales como óxidos de hierro) y sustancias para enmascarar sabores y/o olores.

La presente invención proporciona adicionalmente medicamentos que comprenden al menos el compuesto de lafórmula (I) en el polimorfo I, típicamente junto con uno o más excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamenteadecuados, por ejemplo aglutinantes, cargas, etc., y al uso de los mismos para los propósitos mencionados

anteriormente.

Dosificación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención:

Basándose en técnicas de laboratorio convencionales conocidas para evaluar los compuestos útiles para el tratamiento de cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente, mediante ensayos de toxicidadconvencionales y mediante ensayos farmacológicos convencionales para determinar el tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamíferos, y comparando estos resultados con los resultados de medicamentosconocidos que se usan para tratar estas afecciones, puede determinarse fácilmente la dosis eficaz de los compuestos de esta invención para el tratamiento de cada una de las indicaciones deseadas. La cantidad deingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdocon consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleados, el modo de administración, el periodo de tratamiento, la edad y sexo del paciente tratado, y la naturaleza y extensión de laafección tratada.

La cantidad total de ingrediente activo a administrar puede variar de aproximadamente 0,001 mg/kg aaproximadamente 200 mg/kg, y preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg depeso corporal por día. Una dosificación unitaria puede contener preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 4000 mg de ingrediente activo, y puede administrarse una o más veces al día. La dosificacióndiaria para administración oral preferiblemente será de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal total. La dosificación diaria para administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas yparenterales, y el uso de técnicas de infusión preferiblemente será de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal total. Elrégimen de dosificación rectal diario será preferiblemente de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diario será preferiblemente de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificacióntópica diario será preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg administrados entre una y cuatro veces al día. La concentracióntransdérmica preferiblemente será la necesaria para mantener una dosis diaria de 0,1 a 10 mg/kg. El régimen dedosificación por inhalación diario será preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal total. Otras dosificacionesy cantidades pueden seleccionarse de manera rutinaria.

No obstante, en algunos casos puede ser ventajoso desviarse de las cantidades especificadas, dependiendo delpeso corporal, de la vía de administración, del comportamiento individual hacia el ingrediente activo, del tipo depreparación y del tiempo o intervalo durante el que se efectúa la administración. Por ejemplo, menos de lascantidades mínimas mencionadas anteriormente puede ser suficiente en algunos casos, mientras que el límitesuperior especificado tiene que sobrepasarse en otros casos. En el caso de administración de cantidades relativamente grandes, puede ser aconsejable dividir estas en varias dosis individuales durante el día.

Procedimiento de preparación:

La invención proporciona adicionalmente un procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I) en elpolimorfo I, procesando el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II, obtenido como se describe en el ejemplo 1,en un disolvente inerte a una temperatura de, por ejemplo, de 50ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 60 a 80ºC, en ausencia de cristales de un solvato del compuesto de la fórmula (I), por ejemplo enausencia de cristales del solvato de metanol o del solvato de etanol del compuesto de la fórmula (I), durante hastaun día. La mezcla se enfría de -30ºC hasta temperatura ambiente, preferiblemente de -25ºC a 10ºC, y los cristales seaíslan y se secan. El compuesto de la fórmula (I) se obtiene, de esta forma, en el polimorfo I.

La invención proporciona igualmente un procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I, procesando el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II, obtenido como se describe en el ejemplo 1,en un disolvente inerte a una temperatura de, por ejemplo, desde 10ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente,preferiblemente a temperatura ambiente, durante hasta un día. Posteriormente, la mezcla se siembra con cristalesdel compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo (I) y se agita o remueve, por ejemplo a temperatura ambiente,durante de 1 hora a 14 días, preferiblemente de 2 horas a 7 días. Los cristales se aíslan y se secan. El compuesto de la fórmula (I) se obtiene, de esta forma, en el polimorfo I.

La invención proporciona igualmente un procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I) en elpolimorfo I, procesando el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II, obtenido como se describe en el ejemplo 1,en un disolvente inerte hasta que se obtiene el grado deseado de conversión, preferiblemente hasta la conversióncuantitativa al polimorfo I. Si fuera apropiado, se añaden cristales del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I. Los cristales resultantes se aíslan y, para retirar el disolvente presente, se secan hasta peso constante a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo de 40 a 80ºC. El compuesto de la fórmula (I) seobtiene, de esta forma, en el polimorfo I.

Procesando el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II en un disolvente inerte, significa que por ejemplo elcompuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II se disuelve completamente (solución) o sólo en parte (suspensión). La mezcla puede, por ejemplo, agitarse o removerse.

Los disolventes inertes adecuados son alcoholes inferiores, por ejemplo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol, sec-butanol, isobutanol, o cetonas tales como acetona, o alcanos tales como n-pentano, ciclopentano, nhexano, ciclohexano, o tetrahidrofurano, o acetonitrilo, o tolueno, o acetato de etilo, o mezclas de los disolventes mencionados, o mezclas de los disolventes mencionados con agua. Se da preferencia a metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, acetona, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo, mezclas de los disolventes mencionados o mezclas de los disolventes mencionados con agua. Isopropanol, acetato de etilo o una mezcla de losmismos se usan de la forma más preferible como disolventes inertes.

Se da preferencia a la preparación del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I procesando el compuesto de lafórmula (I) en el polimorfo II, obtenido como se describe en el ejemplo 1, en metanol, etanol, una mezcla de ambos

disolventes o una mezcla de ambos disolventes con agua, preferiblemente una mezcla 1:1 con agua, y agitando oremoviendo a una temperatura de desde 50ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 60 a80ºC, en ausencia de cristales de un solvato del compuesto de la fórmula (I), por ejemplo en ausencia de cristalesdel solvato de metanol o del solvato de etanol del compuesto de la fórmula (I), durante hasta un día. Los cristales seenfrían desde -30ºC hasta temperatura ambiente, preferiblemente de -25ºC a 10ºC, se aíslan y se secan. El compuesto de la fórmula (I) se obtiene, así, en el polimorfo I. Más preferiblemente se usa isopropanol, acetato deetilo o una mezcla de los mismos como disolvente.

Igualmente se da preferencia a la preparación del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I procesando elcompuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II, obtenido como se describe en el ejemplo 1, en metanol, etanol, unamezcla de ambos disolventes o una mezcla de ambos disolventes con agua, y agitando o removiendo a unatemperatura de desde 10ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a temperatura ambiente,durante hasta 1 día. La mezcla se siembra posteriormente con cristales del compuesto de la fórmula (I) en elpolimorfo I y se agita o remueve, por ejemplo a temperatura ambiente, durante de 1 hora a 14 días, preferiblementede 2 horas a 7 días. Los cristales se aíslan y secan. El compuesto de la fórmula (I) se obtiene, así, en el polimorfo I.Más preferiblemente se usa isopropanol, acetato de etilo o una mezcla de los mismos como disolvente.

Igualmente se da preferencia a la preparación del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I procesando elcompuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II, obtenido como se describe en el ejemplo 1, en un disolvente inertedistinto de metanol y/o etanol, preferiblemente isopropanol, acetona, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo,tolueno, o una mezcla de los mismos y agitando o removiendo a una temperatura de desde 10ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente desde temperatura ambiente a 90ºC, durante hasta 2 semanas, preferiblemente de 1 día hasta una semana. Si fuera apropiado, la mezcla se enfría a temperaturaambiente y los cristales se aíslan y se secan. El compuesto de la fórmula (I) se obtiene, así, en el polimorfo I. Máspreferiblemente se usa isopropanol, acetato de etilo o una mezcla de los mismos como disolvente.

El compuesto de la fórmula (I) puede prepararse igualmente en el polimorfo I calentando el compuesto de la fórmula

(I) en el polimorfo II hasta de 195 a 222ºC, preferiblemente de 195 a 215ºC, por ejemplo a una velocidad de calentamiento de 10ºC a 30ºC por minuto, preferiblemente de 15ºC a 25ºC por minuto, y enfriando posteriormentehasta de 10ºC a 30ºC, preferiblemente a temperatura ambiente, por ejemplo a una velocidad de enfriamiento de 1ºCa 4ºC por minuto, preferiblemente de 1ºC a 3ºC por minuto.

El compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo III puede prepararse procesando el compuesto de la fórmula (I) en elpolimorfo II en un disolvente inerte, por ejemplo metanol. La filtración se realiza después de 1 día a 1 semana, y el producto se seca y se trata térmicamente a de 145 a 160ºC durante de 15 minutos a 1 hora. El compuesto de lafórmula (I) se obtiene, así, en el polimorfo III.

El solvato de metanol del compuesto de la fórmula (I) puede prepararse procesando el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II en metanol. Después de 1 semana, se realiza la filtración, y el producto se seca y se almacena enuna atmósfera de metanol durante de 5 horas a 1 semana. El solvato de metanol del compuesto de la fórmula (I) se obtiene, así, con un contenido de metanol del 4,8% en peso.

El solvato de etanol del compuesto de la fórmula (I) puede prepararse procesando el compuesto de la fórmula (I) enel polimorfo II en etanol. Después de 1 semana, se realiza la filtración y el producto se seca. El solvato de etanol delcompuesto de la fórmula (I) se obtiene, así, con un factor de etanol del 6,7 por ciento en peso.

Los procedimientos se realizan generalmente a presión atmosférica. Sin embargo, también es posible trabajar a unapresión elevada o a una presión reducida (por ejemplo en un intervalo de 0,5 a 5 bar (50 a 500 kPa)).

Los datos de peso en los ensayos y en los ejemplos que siguen son, a menos que se indique otra cosa, porcentajesen peso; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, proporciones de dilución y los datos deconcentración de las soluciones líquido/líquido se basan en cada caso en el volumen.

Ejemplos de trabajo

Los termogramas se obtuvieron usando un calorímetro de exploración diferencial DSC 7 o Pyris-1 y analizadortermogravimétrico TGA 7 de Perkin-Elmer. Los difractogramas de rayos X se registraron en un difractómetro detransmisión Stoe. Los espectros IR, FIR, NIR y Raman se registraron usando espectrómetros de Fourier IFS 66v (IR,FIR), IFS 28/N (NIR) y RFS 100 (Raman) de Bruker.

Ejemplo 1: tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metilpiridin-2carboxamida en el polimorfo II

Se cargan inicialmente 903 g de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metilpiridin-2carboxamida, preparada como se describe en el documento WO 00/42012, en 2700 ml de etanol. Se disuelven451,7 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato en 1340 g de etanol y se añaden gota a gota a temperatura ambiente. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se retira por filtración con succión, y el residuo se lava tres veces con 830 ml cada vez de etanol. El secado se realiza a 50ºC a presiónreducida con suministro de aire. Se obtienen 1129,6 g del compuesto del título en el polimorfo II.

Ejemplo 2: Preparación de tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-Nmetilpiridin-2-carboxamida en el polimorfo I

Ejemplo 2.1

Se calientan 5 mg de la sal tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-Nmetilpiridin-2-carboxamida en el polimorfo II a 200ºC a una velocidad de calentamiento de 20ºC/min y posteriormente

se enfría a temperatura ambiente a una velocidad de enfriamiento de 2ºC/min. La muestra se ensaya termoanalíticamente (DSC) y corresponde al compuesto del título en el polimorfo I.

Ejemplo 2.2

Se disuelven 75 mg de la sal tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-Nmetilpiridin-2-carboxamida en el polimorfo II en 10 ml de etanol/agua (1:1) a aproximadamente 80ºC y se filtran. La mezcla se divide en dos muestras y la muestra A se cristaliza en un refrigerador a +8ºC y la muestra B en uncongelador a -20ºC. Después de la vaporización de las mezclas de disolvente, se ensayan termoanalíticamente(DSC) los dos cristales de las muestras A y B. Ambas muestras corresponden al compuesto del título en el polimorfo

I.

Ejemplo 2.3

En cada caso se suspenden 400 mg de la sal tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metilpiridin-2-carboxamida en el polimorfo II en a) 8 ml de metanoly b) en 8 ml de etanol y cada uno se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Cada una de las suspensionesse siembra con 2 mg del compuesto del título en el polimorfo I y posteriormente se agita a temperatura ambientedurante 1 semana. Después de la filtración, los residuos sólidos de las dos muestras se secan a temperatura ambiente. Cada uno de los residuos se ensaya termoanalíticamente (DSC) y corresponden al compuesto del títuloen el polimorfo I.

Ejemplo 2.4

Se suspenden 200 mg de la sal tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-Nmetilpiridin-2-carboxamida en el polimorfo II en 5 ml de etanol/agua (1:1 v/v) y se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión se siembra con 2 mg del compuesto del título en el polimorfo I y posteriormente seagita a temperatura ambiente durante 1 semana. Después de la filtración, el residuo sólido se seca a temperaturaambiente. El residuo se ensaya termoanalíticamente (DSC) y corresponde al compuesto del título en el polimorfo I.

Ejemplo 2.5

En cada caso se mezclan 50 mg de la sal tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metilpiridin-2-carboxamida en el polimorfo II con 2 ml en cadacaso de a) isopropanol, b) acetona, c) tetrahidrofurano, d) acetonitrilo, e) acetato de etilo y f) tolueno, y en cada casose agitan a temperatura ambiente durante 6 días. En el caso de c) tetrahidrofurano y f) tolueno se añade 1 mladicional del disolvente particular. Cada una de las suspensiones se filtra y los residuos particulares se secan atemperatura ambiente. Cada uno de los residuos se ensaya por difractometría de rayos X y corresponden al compuesto del título en el polimorfo I.

Ejemplo 2.6

Se suspenden 200 mg de la sal tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-Nmetilpiridin-2-carboxamida en el polimorfo II en 4 ml de tolueno y la suspensión se agita a 80ºC durante una semana.Después de enfriar a temperatura ambiente, el residuo se filtra, se seca a temperatura ambiente y se ensaya mediante difractometría de rayos X. El compuesto del título se obtiene en el polimorfo I.

Ejemplo 3: Preparación de tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-Nmetilpiridin-2-carboxamida en el polimorfo III, compuesto de referencia

Se suspenden 3,5 g de la sal tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-Nmetilpiridin-2-carboxamida en el polimorfo II en 15 ml de metanol y se agitan a temperatura ambiente. Después de una semana, la suspensión se filtra y el residuo se seca a temperatura ambiente. Posteriormente, el producto setrata térmicamente a 150ºC durante 30 minutos. El residuo se analiza por difractometría de rayos X y corresponde alcompuesto del título en el polimorfo III.

Ejemplo 4: Preparación del solvato de metanol del tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metilpiridin-2-carboxamida, compuesto de referencia

Se suspenden 3,5 g de la sal tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-Nmetilpiridin-2-carboxamida en el polimorfo II en 15 ml de metanol y se agitan a temperatura ambiente. Después deuna semana, la suspensión se filtra y el residuo se seca a temperatura ambiente. Posteriormente, el producto sealmacena en un desecador con una atmósfera de metanol durante un día. El residuo se analiza por difractometría derayos X y corresponde al solvato de metanol del compuesto del título con un contenido de metanol del 4,8 por ciento en peso.

Ejemplo 5: Preparación del solvato de etanol del tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-N-metilpiridin-2-carboxamida, compuesto de referencia

Se suspenden 3 g de la sal tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-Nmetilpiridin-2-carboxamida en el polimorfo II en 15 ml de etanol y se agitan a temperatura ambiente. Después de una semana, la suspensión se filtra y el residuo se seca a temperatura ambiente. El residuo se analiza por difractometríade rayos X y corresponde al solvato de etanol del compuesto del título con un contenido de etanol del 6,7 por ciento en peso.

Tabla 1: Calorimetría de Exploración Diferencial y Termogravimetría

Polimorfo I: Polimorfo II Polimorfo III Solvato de metanol Solvato de etanol

Punto de fusión [ºC]: 223 -231 * 194 ** 187-190 - -

Pérdida de masa [% enpeso]: < 0,5 < 0,5 < 0,5 4,8 6,7

* = fusión a descomposición ** = punto de conversión

Tabla 2: Difractometría de rayos X

Reflexiones

Polimorfo I [2 theta]: Polimorfo II [2 theta] Polimorfo III [2 theta] Solvato de metanol [2 theta] Solvato de etanol [2 theta]

4,4: 7,3 7,7 8,0 7,9

10,7: 8,8 8,5 8,4 8,4

11,1: 10,5 9,8 9,3 9,3

11,4: 12,4 10,6 11,2 9,5

11,6: 12,8 12,0 12,2 11,2

12,2: 13,1 12,3 13,0 12,0

12,8: 13,4 12,9 13,4 12,2

13,2: 13,6 13,4 15,8 12,8

14,8: 14,0 13,5 16,3 13,4

16,5: 14,7 15,4 16,9 15,9

16,7: 15,5 16,0 17,7 16,1

17,7: 15,7 18,3 16,8

17,9: 15,9 16,9 18,7 17,4

18,8: 16,4 17,3 19,0 17,7

19,3: 17,0 17,8 19,4 18,1

19,6: 17,6 18,7 20,2 18,3

20,1: 17,9 18,8 20,5 18,6

20,5: 18,3 19,3 20,9 18,8

20,8: 19,3 19,9 21,4 19,4

21,5: 20,2 20,3 21,7 20,0

21,7: 20,8 20,8 22,3 20,4

22,3: 21,1 21,2 22,4 21,0

22,5: 21,9 21,6 23,8 21,2

22,9: 22,6 22,5 24,0 21,5

23,4: 22,8 23,0 24,4 21,7

23,7: 23,2 23,4 24,7 22,3

24,0
24,0: 24,2 24,9 22,4

(continuación)

Reflexiones

24,5: 24,6 24,5 25,2 22,8

25,1: 25,4 24,8 25,7 23,3

25,4: 25,9 25,2 26,0 23,6

26,0: 26,7 25,9 26,1 23,8

26,4: 27,1 26,9 26,4 24,3

26,6: 28,2 27,5 26,9 24,7

27,0: 28,4 27,7 27,0 25,3

27,6: 29,7 28,2 27,5 25,8

28,2: 30,7 29,2 27,7 25,9

28,6: 31,4 29,4 28,1 26,4

28,8: 32,5 29,8 28,3 26,9

29,3: 33,4 30,3 28,8 27,3

29,6: 34,7 31,4 29,1 27,6

29,9: 35,0 32,2 29,7 28,3

30,8: 35,9 33,5 30,2 28,8

31,2: 36,5 34,0 30,4 29,1

31,6: 35,2 30,7 29,5

31,8: 36,1 30,8 29,7

32,1: 37,2 31,4 30,2

32,4: 37,7 31,6 30,4

32,7: 31,9 30,9

33,1: 32,3 31,4

33,8: 32,6 32,0

34,2: 32,9 32,6

34,6: 33,4 32,9

35,4: 33,8 33,2

35,7: 34,0 33,7

37,1: 34,2 33,9

34,5
34,5

34,9: 35,5

36,2: 36,0

36,6: 36,3

37,2: 36,6

37,7: 37,1

37,7

Tabla 3: Espectroscopia IR

Pico máximo

Polimorfo I [cm-1]: Polimorfo II [cm-1] Polimorfo III [cm-1] Solvato de metanol [cm-1] Solvato de etanol [cm-1]

3390: 3345 3374 3317 3313

3289: 3277 3280 3098 3237

3256: 3108 3250 3072 3067

3212: 3073 3081 2948 2980

3144: 2944 2955 2836 2895

3113: 1908 1917 1712 1710

3080: 1718 1715 1692 1692

2943: 1696 1691 1632 1633

1908: 1632 1632 1608 1607

1724: 1597 1604 1546 1545

1689: 1547 1551 1506 1505

1630: 1521 1539 1483 1483

1611: 1506 1526 1464 1465

1598: 1486 1503 1406 1406

1558: 1468 1484 1337 1337

1529: 1403 1461 1314 1314

1506: 1333 1418 1287 1286

1485: 1307 1404 1258 1258

1458: 1287 1385 1232 1234

1419: 1255 1337 1193 1191

1401: 1237 1308 1170 1171

1327: 1206 1284 1140 1140

1310: 1189 1258 1128 1115

1281: 1163 1234 1115 1044

1256: 1135 1209 1030 1035

1239: 1125 1189 1017 1005

1220: 1116 1178 1008 947

1189: 1031 1140 947 925

1182: 1007 1127 925 896

1132: 944 1118 904 879

1117: 920 1034 877 861

1032: 900 1010 848 849

1009: 880 947 831 830

950: 843 920 822 823

939: 827 900 779 778

(continuación)

Pico máximo

922: 813 877 744 744

879: 787 842 720 721

846: 779 834 711 711

822: 745 825 683 682

777: 720 818 663 663

748: 709 776 617 592

721: 684 744 591 570

711: 660 721 571 562

681: 568 710 561 533

662: 552 683 534 510

565: 544 663 509

553: 505 572 488

533: 564 468

513: 548 442

509

484

469

443

Tabla 4: Espectroscopia Raman

Pico máximo

3113: 3115 3107 3098 3094

3100: 3095 3069 3066 3066

3068: 3064 3016 2929 3046

2986: 3052 2958 2838 2977

2951: 2924 2930 1711 2927

2925: 2812 2883 1688 2884

2817: 1719 2814 1608 2812

2577: 1696 2741 1548 1710

1723: 1609 1715 1507 1690

1689: 1604 1690 1406 1635

1613: 1550 1632 1386 1607

1606: 1521 1605 1334 1547

(continuación) (continuación)

Pico máximo

1556: 1507 1567 1313 1506

1529: 1414 1549 1299 1461

1506: 1402 1504 1266 1406

1442: 1376 1475 1235 1385

1419: 1334 1448 1213 1334

1401: 1312 1413 1193 1313

1369: 1268 1404 1172 1299

1328: 1255 1386 1114 1288

1310: 1234 1334 1033 1264

1278: 1207 1310 1004 1235

1267: 1161 1284 925 1213

1245: 1136 1265 863 1194

1212: 1116 1236 819 1168

1186: 1103 1215 802 1141

1163: 1031 1180 786 1113

1134: 1009 1161 746 1033

1117: 944 1120 721 1017

1032: 922 1106 684 1003

1010: 858 1034 663 925

922: 825 1009 638 891

880: 813 926 618 862

862: 798 860 555 850

824: 787 815 492 819

802: 746 801 442
802

789: 718 785 397 786

749: 684 746 372 779

722: 662 716 359 746

692: 636 683 339 720

683: 568 663 310 694

663: 553 637 297 684

637: 619 235 663

552: 553 176 638

492: 510 130 616

471: 461 109 590

445: 443 553

Pico máximo

436: 418 512

423: 491

399: 459

390: 442

367: 396

313: 387

305: 373

292: 362

231: 353

337

313

306

295

237

217

181

109

Tabla 5: Espectroscopia FIR

Pico máximo

495: 496 484 489 490

470: 468 468 468 469

458: 457 443 460 459

445: 443 432 442 441

436: 429 423 433 433

423: 413 417 425 426

408: 400 396 397 396

399: 386 381 386 387

368: 366 370 372 373

356: 345 358 358 353

321
321: 351 351 337

304
304: 335 338 318

291: 293 309 316 294

(continuación)

Pico máximo

252: 255 301 296 280

238: 237 290 280 266

210: 213 255 252 252

173: 190 241 236 237

120: 175 224 216 216

114: 156 210 178 180

137: 177 146 166

106: 147 114 152

108: 104 143

99: 116

106

97

93

Tabla 6: Espectroscopia NIR

Pico máximo

8820: 8791 8843 8829 8828

8407: 8395 8420 8424 8442

8186: 8167 8200 7191 7191

7182: 7122 7155 6421 6631

6934: 6111 6658 6081 6422

6664: 6017 6510 6024 6073

6494: 5974 6432 5964 6022

6087: 5914 6108 5896 5962

6030: 5789 6023 5555 5891

5988: 5746 5891 5288 5785

5934: 5641 5793 4908 5287

5881: 5555 5739 4661 4908

5747: 5501 5652 4606 4659

5648: 5339 5262 4574 4605

5338: 5219 4982 4404 4572

4984: 4895 4919 4329 4421

4914: 4789 4847 4278 4346

(continuación)

Pico máximo

4791: 4661 4788 4207 4259

4691: 4606 4708 4174 4202

4573: 4563 4666 4080 4170

4399: 4512 4571 4057 4096

4312: 4403 4409 4080

4275
4275: 4344 4051

4208: 4226 4305

4088: 4155 4282

4095: 4227

4064: 4200

4091

4063

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

en el polimorfo I, que muestra en la difractometría de rayos X un pico máximo del ángel 2 Theta, que incluye 4,4, 10,7, 11,1, 11,4, 11,6, 12,2, 12,8, 13,2, 14,8, 16,5, 16,7, 17,7, 17,9, 18,8, 19,3, 19,6, 20,1, 20,5, 20,8, 21,5, 21,7, 22,3, 22,5, 22,9, 23,4, 23,7, 24,0, 24,5, 25,1, 25,4, 26,0, 26,4, 26,6, 27,0, 27,6, 28,2, 28,6, 28,8, 29,3, 29,6, 29,9, 30,8, 31,2, 31,6, 31,8, 32,1, 32,4, 32,7, 33,1, 33,8, 34,2, 34,6, 35,4, 35,7, 37,1.
2. El compuesto de fórmula (I)

en el polimorfo I de la reivindicación 1, que muestra en el espectro IR un pico máximo en cm-1, que incluye 3390, 3289, 3256, 3212, 3144, 3113, 3080, 2943, 1908, 1724, 1689, 1630, 1611, 1598, 1558, 1529, 1506, 1485, 1458, 1419, 1401, 1327, 1310, 1281, 1256, 1239, 1220,1189,1182, 1132, 1117, 1032, 1009, 950, 939, 922, 897, 846, 822, 777, 748, 721, 711, 681, 662, 565, 553, 533, 513.

15 3. El compuesto de fórmula (I)

en el polimorfo I de la reivindicación 1 ó 2, que muestra en el espectro Raman un pico máximo en cm-1, queincluye 3113, 3100, 3068, 2986, 2951, 2925, 2817, 2577,1723, 1689, 1613, 1606, 1556, 1529, 1506,1442, 1419,1401, 1369, 1328, 1310, 1278, 1267, 1245, 1212, 1186, 1163, 1134, 1117, 1032, 1010, 922, 880, 862, 824, 802, 789, 749, 722, 692, 683, 663, 637, 552, 492, 471, 445, 436, 423, 399, 390, 367, 313, 305, 292, 231.
4.

El compuesto de fórmula (I)

en el polimorfo I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que muestra en el espectro FIR un pico máximo en cm-1, que incluye 495, 470, 458, 445, 436, 423, 408, 399, 368, 356, 321, 304, 291, 252, 238, 210, 173, 120, 114.
5.

El compuesto de fórmula (I)

en el polimorfo I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que muestra en el espectro NIR un pico máximo en cm-1, que incluye 8820, 8407, 8186, 7182, 6934, 6664, 6494, 6087, 6030, 5988, 5934, 5881, 5747, 5648, 5338,4984, 4914, 4791, 4691, 4573, 4399, 4312, 4275, 4208, 4088.
6. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I), como se menciona en las reivindicaciones 1, 2,

10 3, 4 ó 5, que comprende procesar el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II en un disolvente inerte hasta la conversión cuantitativa al polimorfo I, en el que el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II muestra en ladifractrometría de rayos X un pico máximo de ángel 2 Theta de 7,3, 8,8, 10,5, 12,4, 12,8, 13,1, 13, 4, 13,6, 14,0,14,7, 15,5, 15,7, 15,9, 16,4, 17,0, 17,6, 17,9, 18,3, 19,3, 20,2, 20,8, 21,1, 21,9, 22,6, 22,8, 23,2, 24,0, 24,6, 25,4, 25,9, 26,7, 27,1, 28,2, 28,4, 29,7, 30,7, 31,4, 32,5, 33,4, 34,7, 35,0, 35,9, 36,5.

15 7. El proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I de la reivindicación 6, en el que el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II se procesa en un disolvente inerte y se siembra con cristales delcompuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I, como se menciona en la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5.
8. El proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I, como se menciona en lareivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo II, como se menciona en la

20 reivindicación 6, se calienta hasta de 195 a 222ºC a una velocidad de calentamiento de 10 a 30ºC por minuto y posteriormente se enfría a de 10 a 30ºC a una velocidad de enfriamiento de 1 a 4ºC por minuto.
9. Un compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I, como se menciona en la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, para eltratamiento de trastornos que presentan procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad, enfermedades de médula ósea, carcinoma o crecimiento de células carcinogénicas.

25 10. Un compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I, de acuerdo con la reivindicación 9, para el tratamiento de leucemia o para el tratamiento de carcinoma de pulmón, de páncreas, de la glándula tiroides, de riñón o delintestino.
11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I, como semenciona en la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5.

30 12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 que contiene más del 90 por ciento en peso del compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I respecto a la cantidad total del compuesto de la fórmula (I)presente en la composición.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 ó 12, que comprende uno o másexcipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados.

35 14. Una combinación que comprende el compuesto de la fórmula (I) en el polimorfo I, como se menciona en la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5 y otro u otros agentes farmacéuticos distintos.
15. La combinación de acuerdo con la reivindicación 14 en la que otro u otros agentes farmacéuticos distintos sonagentes citotóxicos, inhibidores de la transducción de señales, agentes anti-cancerosos, o antieméticos.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 13 que comprende otro u otros5 agentes farmacéuticos distintos.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 en la que otro u otros agentes farmacéuticosdistintos son agentes citotóxicos, inhibidores de la transducción de señales, agentes anti-cancerosos, o antieméticos.

Fig. 1

Termogramas DSC y TGA del compuesto (I)

Fig. 2

Patrones de difracción de rayos X del compuesto (I)

Fig. 3

Espectros IR del compuesto (I)

Fig. 4

Espectros Raman del compuesto (I)

Fig. 5

Espectros FIR del compuesto (I)

Fig. 6

Espectros NIR del compuesto (I)