NO344272B1 - Termodynamisk stabil form av BAY 43-9006 tosylat - Google Patents

Description

Termodynamisk stabil form av tosylatsalt

Den foreliggende oppfinnelsen angår en hittil ukjent form, som er termodynamisk stabil ved romtemperatur, av tosylatsaltet til 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid, til farmasøytiske sammensetninger som omfatter det og til dets anvendelse i kontrollen av sykdommer.

Tosylatsaltet til 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid nevnes i WO 03/068228 og WO 03/047579 og korresponderer til forbindelsen med formelen (I):

WO 03/068228 angår blant annet til anvendelsen av forbindelsen med formelen (I) for behandlingen av sykdommer hvor angiogenese spiller en viktig rolle, for eksempel i tumorvekst. WO 03/047579 angår arylureaer i kombinasjon med cytotoksiske eller cytostatiske forbindelser for behandlingen av kreft.

Forbindelsen 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid er beskrevet i WO 00/42012 og korresponderer til forbindelsen med formelen (II):

Forbindelsene og deres salter, beskrevet i WO 00/42012, for eksempel tosylater, er der beskrevet som inhibitorer til enzymet raf kinase og kan anvendes i behandlingen av sykdommer, for eksempel kreft.

Forbindelsen med formelen (II) fremstilles på måten beskrevet i WO 00/42012. Forbindelsen med formelen (I) fremstiles i henhold til en generell standardmetode for fremstillelsen av tosylatsalter, som beskrevet i eksempel 1 i arbeidseksemplene. I denne metode, erverves forbindelsen med formelen (I) i en krystallpolymorf som i det følgende vil refereres til som polymorf II. Polymorf II har et overgangspunkt på 194<o>C og et karakteristisk røntgenstrålediffraktogram, IR spektrum, Ramanspektrum, FIR spektrum og NIR spektrum (tab.1-6, fig.1-6). Det har blitt funnet at polymorf II er metastabil.

Overraskende har to ytterligere polymorfer og to oppløsninger av forbindelsen med formelen (I) blitt funnet. Forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I smelter under dekomposisjon ved 223-231<o>C, forbindelsen med formelen (I) i polymorfen III smelter ved 187-190<o>C. Monometanoloppløsningen av forbindelsen med formelen (I) inneholder 4,8 % metanol og monoetanoloppløsningen til forbindelsen med formelen (I) 6,7 % etanol. Den oppfunnede polymorfen I av forbindelsen med formelen (I) er termodynamisk stabil ved romtemperatur og er lagringsstabil også etter prosessering via suspensjoner og er derfor særlig egnet for anvendelse i farmasøytisk formuleringer, for eksempel suspensjoner eller kremer, men også i andre preparater, som fremstilles via suspendert aktiv ingrediens, for eksempel i vannholdig granulering eller våt knusing.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse kjennetegnet ved å omfatte formelen (I)

i polymorfen I som ved røntgendiffraktometri viser topp maksima av 2 theta-vinkelen inkludert 4.4, 10.7, 11.1, 11.4, 11.6, 12.2, 12.8, 13.2, 14.8, 16.5, 16.7, 17.7, 17.9, 18.8, 19.3, 19.6, 20.1, 20.5, 20.8, 21.5, 21.7, 22.3, 22.5, 22.9, 23.4, 23.7, 24.0, 24.5, 25.1, 25.4, 26.0, 26.4, 26.6, 27.0, 27.6, 28.2, 28.6, 28.8, 29.3, 29.6, 29.9, 30.8, 31.2, 31.6, 31.8, 32.1, 32.4, 32.7, 33.1, 33.8, 34.2, 34.6, 35.4, 35.7, 37.1.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer videre forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I som angitt over, for behandling av sykdommer som viser unormal angiogenese eller hyperpermeabilitetsprosesser, benmargssykdommer, karsinom eller kreftfremkallende cellevekst.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer videre en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter forbindelsen med formelen (I) i polymorfen (I) som angitt over.

Den oppfinnsomme anvendelsen av forbindelsen med formelen (I) i den stabile polymorfen I sikrer at en uønsket omdannelse til en annen polymorf og en assosiert endring i egenskapene til forbindelsen med formelen (I), for eksempel løselighet eller biotilgjengelighet, hindres. Dette øker sikkerheten og kvaliteten til preparatene som omfatter forbindelsen med formelen (I) og risikoen for pasienten reduseres.

Polymorf I til forbindelsen med formelen (I), har ved sammenligning med polymorf II, polymorf III, etanol og metanoloppløsningen, et klart differensierbart røntgenstrålediffraktogram, NIR spektrum, FIR spektrum og Ramanspektrum (fig.2-6). Forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I smelter under dekomposisjon ved 223-231<o>C og er således tydelig differensierbar fra polymorf II (omdannelsespunkt 194<o>C) og polymorf III (smeltepunkt 187-190<o>C). Ulik de oppløsningsfrie formene, har etanoloppløsningen av forbindelsen med formelen (I) og metanoloppløsningen av forbindelsen med formelen (I) tap i masse ved termogravimetrisk analyse (TGA) på henholdsvis 6,7 % og 4,8 % (fig.1).

Den oppfunnede forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I anvendes med høy renhet i farmasøytiske formuleringer. På grunn av stabilitet omfatter en farmasøytisk formulering forbindelsen med formelen (I) i hovedsak i polymorfen I og ingen signifikante fraksjoner i annen form, for eksempel i annen polymorf eller i en oppløsning av forbindelsen med formelen (I). Den farmasøytisk sammensetningen inneholder fortrinnsvis mer enn 90 vektprosent, mer ønskelig mer enn 95 vektprosent, av forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I relatert til den totale mengden til forbindelsen med formelen (I) til stede i sammensetningen.

Fremgangsmåte for behandling:

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I for anvendelse i behandlinger av sykdommer. Preferanser gis for å anvende dem i behandlingen av sykdommer, som viser unormal angiogenese eller hyperpermeabilitetprosesser, benmargssykdommer, for eksempel leukemi, eller behandling av karsinom, for eksempel karsinom i lungen, i bukspyttkjertelen, i tyroidkjertelen, i nyren eller i tarmen, eller i behandlingen av kreftfremkallende cellevekst.

Forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I kan anvendes for fremstillelsen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av sykdommer. Preferanse gis for å anvende den i behandlingen av sykdommer, som viser unormal angiogenese eller hyperpermeabilitetsprosesser, ben-margssykdommer, for eksempel leukemi, eller behandling av karsinom, for eksempel karsinom i lungen, i bukspyttkjertelen, i tyroidkjertelen, i nyren eller i tarmen, eller i behandlingen av kreftfremkallende cellevekst.

Forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I i den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes til å behandle, moderere og/eller forebygge en hvilken som helst sykdom eller forhold mediert av en eller flere cellulære signaltransduksjonsveier som involverer raf, VEGFR, PDGFR, p38, og/eller flt-3 kinaser.

Betegnelsen ”mediert” indikerer, for eksempel at signalmolekylet er en del av signalveien som er forstyrret eller avvikende i sykdommen og/eller forholdet.

Uten å ønske å bli bundet av en teori eller mekanisme for virkning, har det blitt funnet at forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen innehar muligheten til å modulere raf, VEGFR, PDGFR, p38, og/eller flt-3 kinaseaktivitet. Imidlertid er ikke metodene i den foreliggende oppfinnelsen begrenset til en bestemt mekanisme eller hvordan forbindelsene oppnår deres terapeutiske effekt.

Ved betegnelsen ”modulere” menes det at den funksjonelle aktiviteten til signalveien (eller en komponent i denne) er endret sammenlignet med dens normale aktivitet i fravær av forbindelsen. Denne effekt inkluderer en hvilken som helst kvalitet eller grad av modulering, inkludert, å øke, å agonisere, å utvide, å forhøye, å gjøre lettere, å stimulere, å minke, å blokkere, å inhibere, å redusere, å svekke, å antagonisere, osv.

Ved frasen ”kinaseaktivitet” menes det at katalytisk aktivitet hvor et fosfat fra adenosintrifosfat (ATP) overføres til en aminosyreenhet (for eksempel serin, trionin, eller tirosin) i et proteinsubstrat. En forbindelse kan modulere kinaseaktivitet, for eksempel ved å inhibere den ved å direkte konkurrere med ATP for ATP-bindingssetet til kinasen, ved å produsere en konformasjonsendring i enzymstrukturen som påvirker dets aktivitet (for eksempel ved å ødelegge den biologisk aktive tredimensjonale strukturen), osv. Kinaseaktivitet kan bestemmes rutinemessig ved å anvende konvensjonelle analysemetoder. Kinaseanalyser omfatter typisk kinaseenzymet, substrater, buffere, og komponenter i et deteksjonssystem.

En sykdom eller forhold ”mediert” av raf, VEGFR, PDGFR, p38, og/eller flt-3 indikerer at en av disse reseptorene er en del av en signaltransduksjonsvei som er involvert i et hvilket som helst aspekt av sykdommens fenotype (for eksempel hvor en defekt i reseptoren selv er involvert i å ”forårsake” sykdommen; hvor stimulering av reseptoren med dens ligand induserer cellemotilitet, migrering, og/eller proliferering som produserer en sykdomsfenotype; hvor reseptorstimulering eller fosforylering resulterer i restonose; en hvilken som helst funksjonell aktivitet til raf, VEGFR, PDGFR, p38, og/eller flt-3 som, når utilstrekkelig uttrykt, resulterer i et sykdomssymptom og/eller fenotype).

Betegnelsen ”å behandle” anvendes konvensjonelt, for eksempel forvaltningen eller omsorgen for et subjekt med formålet å bekjempe, lindre, redusere, lette, forbedre forholdet til, osv., en sykdom eller forstyrrelse.

Sykdommer og forhold som kan behandles inkluderer en hvilken som helst av disse som er nevnt over og under, så vel som:

Raf assosierte sykdommer inkluderer, for eksempel, celleprolifirerende sykdommer, kreft, tumorer, osv;

VEGFR-2 assosierte sykdommer inkluderer, for eksempel kreft, tumorvekt, inflammatorisk sykdom, reumatoid, artritt, retinopati, psoriasis, glomeruloneprit, astma, kronisk bronkitt, aterosklerose, transplantasjonsavvisning, forhold som involverer angiogenese, osv.;

VEGFR-3 assosierte sykdommer inkluderer, for eksempel, kreft, hornhinnesykdom, betent hornhinne, hornhinnetransplantasjon, lymfatisk hyperplasia, forhold som involverer lymfangiogenese, etc.;

PDGFR-beta assosierte sykdommer inkluderer, for eksempel sykdommer eller forhold karakterisert ved celleproliferering, cellematriksproduksjon, cellebevegelse, og/eller ekstracellulær matriksproduksjon. Spesifikke eksempler, inkluderer, for eksempel tumorer, ondartethet, kreft, metastase, kronisk miuloid leukemi, inflammasjon, renal sykdom, diabetisk nefropati, mesangial proliferativ glomerulonefrit, fibrotiske forhold, aterosklerose, restenose, hypertensjonsrelatert åreforkalkning, venøs bypass transplantasjonsåreforkalkning, skleroderma, interstitial pulmonære sykdommer, synoviale sykdommer, artritter, leukemier, lymfomer, osv;

Flt-3 assosierte sykdommer inkluderer, for eksempel immunrelaterte sykdommer, blodcellesykdommer, forhold som involverer hematopoetisk celleutvikling (for eksempel, T-celler, B-celler, dendritiske celler, kreft, anemi, HIV, ervervet immundeffektsyndrom, osv.).

p38 assosierte sykdommer inkluderer inflammatoriske sykdommer, immunmodulerende sykdommer, og andre sykdommer som har blitt koblet til unormal cytokinproduksjon, særlig TNF-alfa, eller unormal MMP aktivitet. Disse sykdommene inkluderer, men er ikke begrenset til, reumatoid artritt, COPD, osteoporose, Chrons sykdom og psoriasis.

Foreliggende oppfinnelse inkluderer å modulere tomorcelleproliferering, inkludert å inhibere celleproliferering. Det sistnevnte indikerer at veksten og/eller differensieringen til tumorceller reduseres, minkes, svekkes, forsinkes osv. Betegnelsen ”proliferering” inkluderer en hvilken som helst prosess som relateres til cellevekst og deling, og inkluderer differensiering apoptose. Som diskutert over spiller raf kinaser en nøkkelrolle i aktiveringen av den cytoplasmatiske signalkaskade involvert i celleproliferering, differensiering, og apoptose. For eksempel har studier vist at ved å inhibere c-raf ved antisens oligonukletider kan blokkere celleproliferering. En hvilken som helst mengde av inhibering betraktes å være terapeutisk.

Foreliggende oppfinnelse inkluderer også å behandle hyper-prolyferative sykdommer i pattedyr. Hyper-prolyferative sykdommer inkluderer, men er ikke begrenset til faste tumorer, slik som kreft i brystet, luftveiene, hjernen, reproduksjonsorganene, fordøyelseskanalen, urinveiene, øyet, lever, hud, hodet og nakke, tyroid, paratyroid og deres fjerntliggende metastaser. Disse sykdommene inkluderer også lymfomer, sarkomer, og leukemier.

En hvilken som helst tumor eller kreft kan behandles, og inkluderer, men er ikke begrenset til kreft som har en eller flere mutasjoner i raf, ras, VEGfR, PDGFR, p38 og/eller flt-3, så vel som et hvilket som helst oppstrøms eller nedstrømselement i signalveiene som de er en del av. Som tidligere diskutert kan en kreft behandles med en forbindelse i den foreliggende oppfinnelsen uavhengig av mekanismen som er ansvarlig for den.

Kreft i et hvilket som helst organ kan behandles, inkludert kreft i, men er ikke begrenset til for eksempel tykktarm, bukspyttkjertel, bryst, prostata, ben, lever, nyre, lunger, testikler, hud, bukspyttkjertelen, mave, kolorektal kreft, renal cellekarsinom, hepatocellulær karsinom, melanom, osv.

Eksempler på brystkreft inkluderer, men er ikke begrenset til, invasiv duktal karsinom, invasiv lobulær karsinom, duktal karsinom på stedet, og lobulær karsinom på stedet.

Eksempel på kreft i luftveiene inkluderer, men er ikke begrenset til småcellet og ikke småcellet lungekarsionom, så vel som bronkial adenom og pleuropulmonar blastom.

Eksempler på kreft i hjerne inkluderer, men er ikke begrenset til, hjernestammen og hyptalmisk hjernesvulst, cerebellar og cerebral astrocytom, medulloblastom, ependymom så vel som neuroektodermal og pineal tumor.

Tumorer i de mannlige reproduksjonsorganene inkluderer, men er ikke begrenset til, prostata og testikulær kreft. Tumorer i de kvinnelige reproduksjonsorganene inkluderer, men er ikke begrenset til endometrial, servikal, ovarial, vaginal, og vulvar kreft, så vel som sarkoma i livmoren.

Tumorer i fordøyelseskanalen inkluderer, men er ikke begrenset til, anal, tykktarm, kolorektal, esophageal, galleblære, gasstrisk, bukspyttkjertel, rektal, tynntarm, og spyttkjertelkreft.

Tumorer i urinveiene inkluderer, men er ikke begrenset til blære, penis, nyre, nyrebekken, urinleder og kreft i urinrør.

Øyekreft inkluderer, men er ikke begrenset til intraokular melanom og retinoblastom.

Eksempler på leverkreft inkluderer, men er ikke begrenset til, hepatocellulær karsinom (levercellekarsinomer med eller uten fibromellar variant), cholangiokarsinom (intrahepatisk gallegang karsinom), og blandet hepatocellulær cholangiokarsinom.

Hudkreft inkluderer, men er ikke begrenset til, skjelldekket cellekarsionom, Kaposis sarkom, ondartet melanom, Merkel cellehudkreft, og ikke-melanom hudkreft.

Hode og halskreft inkluderer, men er ikke begrenset til, laryngeal, hypofaryngeal, nasofaryngeal, og/eller orofaryngeal kreft, og leppe- og munnhulekreft.

Lymfomer inkluderer, men er ikke begrenset til, AIDS-relatert lymfom, ikke-Hodgkins lymfom, kutan T-cellelymfom, Hodgkins sykdom, og lymfom i sentralnervesystemet.

Sarkomet inkluderer, men er ikke begrenset til, sarkom i bløtvevet, osteosarkom, ondartet fibrøs histiosytoma, lymfosarkon, og rhabdomyosarkom.

Leukemier inkluderer, men er ikke begrenset til, akutt eller kronisk, akutt myeloid leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, akutt lymfosytisk leukemi, kronisk lymfosytisk leukemi, kronisk myelogen leukemi, hard celleleukemi, udifferensiert AML, promyelocytisk leukemi, myelomonocytisk leukemi, monosytisk leukemi, eller erytroleukemi, megakarioblastisk leukemi, osv.

I tilligg til å inhibere prolifereringen til tumorcellene kan forbindelsen i den foreliggende oppfinnelsen også forårsake tumorregresjon, for eksempel svinn i størrelsen på en tumor, eller i graden av kreft i kroppen.

Det beskrives fremgangsmåter for å modulere angiogenese og/eller lymfangiogenese i et system som omfatter celler, som omfatter å administrere til systemet en effektiv mengde av en forbindelse som her er beskrevet. Et system som omfatter celler kan være et in vivo system, slik som en tumor i en pasient, isolerte organer, vev, eller celler, in vitro analysesystemer (CAM, BCE, osv.), dyremodeller (for eksempel in vivo, subkutan, kreftmodeller), pasienter med behov for behandling (for eksempel pasienter som lider av sykdommer som har et angiogenisk og/eller lymfangiogenisk komponent, slik som kreft), osv.

Utilstrekkelig og ektopisk ekspresjon av angiogenese (for eksempel, unormal angiogenese) kan være skadelig for en organisme. Et antall av patologiske forhold assosieres med veksten av fremmede blodkar. Disse inkluderer, for eksempel diabetisk retinopati, neovaskulær glaukom, psoriasis, retrolental fibroplasia, angiofibrom, inflammasjon, osv. I tillegg fremskynder den økede blodtilførselen assosiert med kreftartet og med plastisk vev vekst, som fører til rask tumorforstørrelse og metastase. Videre tilveiebringer veksten av nye blod og lymfekar i en tumor en fluktrute for frafallende celler, som fremskynder metastase og konsekvent spredning av kreften.

Foreliggende oppfinnelsen angår også å behandle og/eller å forebygge sykdommer eller forhold assosiert med, eller som et resultat fra vaskulær hyperpermabilitet.

For eksempel øker VEGF permeabiliteten til endotelceller. Som en konsekvens kan et hvilket som helst forhold som resulterer i frigjørelsen av VEGF særlig ved høyere mengder enn normalt, assosieres med vaskulær hyperpermeabilitet og dets ledsagende skadelig effekter. Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer imidlertid for behandlingen eller forebyggelsen av et hvilket som helst forhold eller sykdom assosiert med eller som et resultat fra vaskulær hyperpermeabilitet, uavhengig av virkningsmekanismen.

Ødemdannelse er en livstruende komplikasjon i ulike sykdommer i sentralnervesystemet, inkluder hodeskade, tumorer, slag, hypoksia, og høydesyke. De underliggende årsakene til ødem er vaskulær hyperpermeabilitet. Forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes for å behandle og/eller forebygge vaskulær hyperpermeabilitet, og ved dette behandle og/eller forebygge ødem, og de skadelige effektene som assosieres med dette.

Andre hyperpermeabilitetsforhold (eller forhold som produserer vaskulær hyperpermeabilitet), inkluderer, men er ikke begrenset til, vevesødem (for eksempel lunge, nyre, hjerne, osv.), vasogenisk hjerneødem, kronisk inflammasjon, sårheling, i kjemi, tumorer, aterosklerose, periferisk vaskulær sykdom, askites, bloduttredelser, eksudater, nefrotisk ødem, primær glomerulær sykdom, periferisk arterie sykdom, diabetisk retinopati, diabetisk retinal sykdom, obstruksjon i luftveiene ved astma og andre pulmonære sykdommer, sirkulatorisk kollaps i sepsis, akutt lungeskade, akutt respiratorisk distressyndrom, osv.

Analyser for vaskulær permeabilitet kan gjøres rutinemessig, for eksempel Heiss et al., J. Clin. Invest., 98:1400-1408, 1996; Fischer et al., Am. J. Physiol., 276(4 Pt 1):C812-20, 1999; Fischer et al., Am. J. Physiol. Cell. Physiol., 279:C935-C944, 2000.

Forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I i denne oppfinnelse har også en bred terapeutisk effekt for å behandle eller forebygge progresjonen av en stor gruppe sykdommer, slik som inflammatoriske sykdommer, koronar restenose, tumorassosiert angiogenese, aterosklerose, autoimmune sykdommer, inflammasjon, bestemte nyresykdommer assosiert med proliferering av glomerulær eller mesangiale celler, og okularsykdommer assosiert med retinal karproliferering, psoriasis, hepatisk kirose, diabetes, aterosklerose, restenose, vaskulær transplantasjonsrestenose, inn-stent stenose, angiogenese, okularsykdommer, pulmonær fibrose, utslettende bronkitt, glomerulær nyrebetennelse, reumatoid artritt.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også for å behandle, forebygge, å modulere, osv. en eller flere av de følgende forholdene i mennesker og/eller andre pattedyr: retinopati, inkludert diabetisk retinopati, ischemisk retinal-veneokklusjon, retinopati i for tidlig fødte og aldersrelatert makulær degenerering; reumatoid artritt, psoriasis, eller bullous sykdommer assosiert med subepidermal blisterdannelse, inkludert bullous pempigoid, erytem multiform, eller dermatitt herpetiform, reumatisk feber, benresorpsjon, postmenopausal osteoporose, sepsis, gram negativ sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, toksisk sjokksyndrom, systemisk inflammatorisk responssyndrom, inflammatorisk tarmsykdom (Crohn’s sykdom og ulkerativ kolitt), Jarisch-Herxheimer reaksjon, astma, respiratorisk distressyndrom i voksne, akutt pulmonær fibrotisk sykdom, pulmonær sarkoidose, allergisk luftveissykdom, silikose, kullarbeiders pneumokoniose, alveolar skade, hepatisk svikt, leversykdom i løpet av akutt inflammasjon, alvorlig alkoholisk hepatitt, malaria (Plasmodium falciparum malaria og cerebral malaria), ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM), kongestiv hjertesvikt, skade etterfulgt av hjertesykdom, aterosklerose, Alzheimers sykdom, akutt enkefalitt, hjerneskade, multiple sklerose (demyelering og oligiodendrosyttap i multiple sklerose), avansert kreft, lymfoid ondartethet, pancreatit, svekket sårheling ved infeksjon, inflammasjon og kreft, myelodyplastiske syndromer, systemisk lupus erytematøs, gallekyrose, tarmnekrose, strålingsskade/toksisitet etterfulgt administrering av monoklonale antistoffer, vært-versus-transplantasjonsreaksjon (iskemi reperfusjonsskade og allograftavvisning av nyre, lever, hjerne, og hud), lungeallografavvisning (utslettende bronkitt), eller komplikasjoner på grunn av total hofteerstatning, og en infeksjonssykdom utvalgt fra tuberkulose, helikobakter pyloriinfeksjon ved magesår, Chagas sykdom som resulterer fra Trypanosoma cruziinfeksjon, effekter fra Shiga-lignende toksin som resulterer fra e-coli infeksjon, effekter av enterotoksin A som resulterer fra Staphylococcus infeksjon, meningokokkinfeksjon, og infeksjon fra Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, cytomegalovirus, influensavirus, Theilers encefalomyelititvirus, og det humane immunodeffekte virus (HIV), papilloma, blastogliom, Kaposi's sarkom, melanom, lungekreft, eggstokkreft, prostatakreft, skjellet cellekarsinom, astrosytom, hodekreft, halskreft, bærekreft, brystkreft, kolorektalkreft, tyroidkreft, bukspyttkjertelkreft, magekreft, hepatocellular karsinom, leukemi, lymfom, Hodgkins sykdom, Burkitts sykdom, artritt, reumatoid artritt, diabetisk retinopati, angiogenese, restenose, in-stent restenose, vaskulær transplantasjon restenose, pulmonær fibrose, hepatisk kirrose, aterosklerose, glomerulonofrit, diabetisk nefropati, trombisk mikoangiopatisyndromer, transplantasjonsavvisning, psoriasis, diabetes, sårheling, inflammasjon, og neurodegenererende sykdommer, hyperimmunsykdommer, hemangioma, myokardiel angiogenese, koronar og cerebral kollateral vaskularisering, iskemi, korneal sykdom, rubeose, neovaskulær glaukom, makulær degenererende retinopati i fortidlig fødte, sårheling, mage helikobakterrelaterte sykdommer, frakturer, endometriose, et diabetisk forhold, kattekløefeber, tyroidhyperplasia, astma eller ødem etterfulgt av brannsår, traumer, kronisk lungesykdom, slag, polypper, cyster, synoviter, kronisk og allergisk inflammasjon, eggstokk hyperstimuleringssyndrom, pulmonær og cerebral ødem, arrdannelse, fibrose, kirrose, karpal tunnelsyndrom, respiratorisk distressyndrom i voksne, askites, et okulert forhold, a kardiovaskulært forhold, Crow-Fukase (POEMS) sykdom, Crohns sykdom, glomerulonofrit, osteoartrit, multiple sklerose, transplantasjonsavvisning, Lymesykdom, sepsis, von Hippel Lindau sykdom, pempigoid, Pagets sykdom, polycystisk nyresykdom, sarkoidose, troidit, hyperviskositetssyndrom, Osler-Weber-Rendu sykdom, kronisk okklusjons pulmonar sykdom, stråling, hypoksia, preeklampsi, menometrorragia, endometriose, infeksjon av Herpes simpleks, ischemisk retinopati, hornhinne angiogenese, Herpes Zoster, human immunodeffekt virus, parapoksvirus, protozoer, toksoplasmose, og tumor-assosierte effusioner og ødem.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere anvendelse for forebyggelsen eller behandlingen av sykdommer, særlig av de tidligere nevnte sykdommene, ved å anvende en effektiv mengde av forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I.

Kombinasjon med andre farmasøytiske faktorer:

Forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I i denne oppfinnelsen kan administreres som den eneste farmasøytisk faktoren eller i kombinasjon med en eller flere andre farmasøytiske faktorer hvor kombinasjonen forårsaker ingen uaksepterbare uheldige effekter. Dette er særlig relevant i behandlingen av hyper-prolyfirerende sykdommer slik som kreft. I dette tilfellet kan forbindelsen i denne oppfinnelsen kombineres med kjente cytotoksiske faktorer, signal transduksjonsinhibitorer, med andre anti-kreftfaktorer, eller med antibrekkmidler, så vel som med blandinger og kombinasjoner derav.

Forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I i den foreliggende oppfinnelsen kan kombineres med cytotoksiske anti-kreftfaktorer. Eksempler på slike faktorer finnes i den 11. utgaven av Mercks Indeks (1996). Disse faktorene inkluderer, men er på ingen måte begrenset til, asparaginase, bleomycin, karboplatin, karmustin, klorambusil, sisplatin, kolaspase, syklofosfamid, cytarabin, dakarbasin, daktinomysin, daunorubisin, doksorubisin (adriamysin), epirubisin, etoposid, 5-fluorurasil, heksametylmelamin, hydroksyurea, ifosfamid, irinotekan, leukovorin, lomustin, mekloretamin, 6-merkaptopurin, mesna, metotreksat, mitomysin C, mitoxantron, prednisolon, prednison, prokarbazin, raloksifen, streptozokin, tamoksifen, tioguanin, topotekan, vinblastin, vinkristin, og vindesin.

Andre sytotoksiske medikamenter egnes for anvendelse med forbindelsene i oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, disse forbindelser kjent til å anvendes i behandlingen av neoplastiske sykdommer i Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition, 1996, McGraw-Hill). Disse faktorer inkluderer, men er på ingen måte begrenset til, aminoglytetimid, L-asparaginase, azatioprin, 5-azacytidin kladribin, busulfan, dietylstilbestrol, 2', 2'-difluordeoksycytidin, dosetaksel, erytrohydroksynonyladenin, etinyl estradiol, 5-fluordeoxyuridin, 5-fluordeoxyuridin monofosfat, fludarabinfosfat, fluoksymesteron, flutamid, hydroksyprogesteron kaproat, idarubikin, interferon, medroksyprogesteron acetat, megestrolacetat, melfalan, mitotan, paklitaksel, pentostatin, N-fosfonoacetyl-L-aspartat (PALA), plicamysin, semustin, teniposid, testosteron propionat, tiotepa, trimetylmelamin, uridin, og vinorelbin.

Forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I i den foreliggende oppfinnelsen kan kombineres med antiemetika. Antiemetika egnet for anvendelse med forbindelsene i oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, antihistaminer, H1reseptorblokkere, 5-HT3antagonister, beroligende midler, antikolnergiske stoffer, dopaminantagonister, serotonin antagonister, glukokortikoider eller kannabinoider. Disse faktorene inkluderer, men er på ingen måte begrenset til, meklosin, dimenhydrinat, fenotioasinderivater (for eksempel tietylperasin, triflupromasin), bensamid eller bensimidasolonderivater (for eksempel metoklopramid, bromoprid, domperidon), butyrofenoner, skopalamin, pyridoksin, klorfenoksamin, granisetron, ondansetron, tropisetron, og deksametasjon. Preferanse gis til antiemetika: granisetron, ondansetron, tropisetron, eller deksametasjon.

”Kombinasjon” betyr for formålene i oppfinnelsen ikke bare endoseringsform, som inneholder alle komponentene (såkalte fikserte kombinasjoner), og kombinasjonspakker som inneholder komponentene separat fra hverandre, men også komponenter, som administreres samtidig eller sekvensielt, så lenge de anvendes for forebyggelsen eller behandlingen av den samme sykdommen.

De aktive ingrediensene i kombinasjonen kan omdannes på velkjente måter til de vanlige formuleringer, som kan være væske eller faste formuleringer. Eksempler er tabletter, bekledde tabletter, piller, kapsler, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner, løsninger.

Siden kombinasjonen er vel tolerert og i noen tilfeller er effektive også ved lave doser, er en rekke ulike formuleringsvarianter mulige. Derfor er en mulighet å formulere de individuelle aktive ingrediensene i kombinasjon i henhold til oppfinnelsen separat. I dette tilfellet, er det ikke absolutt nødvendig for de individuelle aktive ingrediensene å bli tatt på samme tid; på den andre siden kan sekvensielt inntak være fordelaktig for å oppnå optimale effekter. Det er egnet med slik separat administrering og kombinere formuleringene til de individuelle aktive ingrediensene, for eksempel tabletter eller kapsler, samtidig sammen i en egnet primær pakke. De aktive ingrediensene er til stede i den primære pakken i hvert tilfelle i separate beholdere som kan være, for eksempel rør, flasker eller blisterpakninger. Slik separat pakking av komponentene i den felles primære pakken prefereres til også som et kitt.

Ytterligere formuleringsvarianter, som er egnet og foretrukket for kombinasjon i henhold til oppfinnelsen, er også fikserte kombinasjoner. ”Fiksert kombinasjon” er her med å bety farmasøytiske former, hvor komponenten er til stede sammen i et fiksert mengdeforhold. Slike fikserte kombinasjoner kan være, for eksempel i formen av orale løsninger, men de er fortrinnsvis faste orale farmasøytiske preparater, for eksempel kapsler eller tabletter.

Farmasøytiske sammensetninger:

Denne oppfinnelse angår også farmasøytiske sammensetninger som inneholder forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I i den foreliggende oppfinnelsen. Det beskrives administrering til en pasient med behov for dette av en slik farmasøytisk sammensetning.

En pasient, som er formålet for denne for denne oppfinnelse, er det pattedyr, inkludert et menneske, med behov for behandling for den bestemte sykdommen eller forholdet.

De farmasøytiske sammensetningene i den foreliggende oppfinnelsen omfatter en farmasøytisk aksepterbar bærer og en farmasøytisk effektiv mengde av forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I i den foreliggende oppfinnelsen.

En farmasøytisk aksepterbar bærer er en hvilken som helst bærer, som er relativt ikketoksisk og uskadelig for en pasient ved konsentrasjoner konsistent med effektiv aktivitet fra den aktive ingrediensen slik at en hver bieffekt, som kan tilskrives bæreren, ikke forringer de fordelaktige effektene til den aktive ingrediensen.

En farmasøytisk effektiv mengde av forbindelse er den mengde om produserer et resultat eller utøver en påvirkning på det bestemte forholdet som behandles.

Forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I kan administreres på en egnet måte, for eksempel oralt, parenteralt, pulmonært, nasalt, sublingvalt, lingualt, bukalt, rektalt, dermalt, transderamalt, konjiktuvalt eller otisk rute, eller som et implantat eller stent.

For disse applikasjonsrutene kan de oppfinnsomme forbindelsene administreres i egnede administrasjonsformer.

For oral administrering er egnede administrasjonsformer disse hvor funksjon i henhold til prior art og leverer forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I og en rask og/eller modifisert måte, for eksempel tabletter (ikke bekledde eller bekledde tabletter, for eksempel med bekledninger som er resistente mot magesaft eller har forsinket oppløsning eller er uløselige og som kontrollerer frigjørelsen av den oppfinnsomme forbindelsen), tabletter som desintegrerer raskt i munnhulen eller filmer/tabletter, filmer/lyofilisater, kapsler (for eksempel harde eller bløte chelatinkapsler), sukkerbekledde tabletter, granulater, pelleter, pulvere, suspensjoner eller aerosoler.

Parenteral administrering kan foregå med unngåelse av et absorpsjonstrinn (for eksempel i en intravenøs, intraarterial, intrahjerte, intraspinal, eller intralumbar måte) eller med inklusjon av en absorpsjon (for eksempel en intramuskulær, subkutan, intrakutan, perkutan eller intraperitonal måte). Administrasjonsformer egnet for parenteral anvendelse inkluderer injeksjon og infusjonspreparater i formen av suspensjoner, lyofilisater eller sterile pulvere.

Egnet for de andre administrasjonsrutene er, for eksempel medisinske former for inhalering (inkludert pulverinnåndingsapparater, forstøvningsapparater), tabletter for lingual, sublingual eller bukal administrering, filmer/tabletter eller kapsler, stikkpiller, preparater for øret eller øyet, vaginale kapsler, vannholdige suspensjoner (lotions, ristede blandinger), lipofile suspensjoner, salver, kremer, transdermale terapeutiske systemer (for eksempel lapper), pastaer, støvende pulvere, implantater eller stents.

Den oppfinnsomme forbindelsen kan omdannes til applikasjonsformene notert. Dette kan skje på en velkjent måte ved å blande med uvirksomme, ikke toksiske, farmasøytiske egnede tilsetninger. Disse tilsetningene inkluderer bærere (for eksempel, mikrokrystallincellulose, laktose, mannitol), løsningsmidler (for eksempel, væske polyetylenglykoler), emulgeringsmidler og dispergeringsmidler eller fuktingsfaktorer (for eksempel, natrium dodecylsulfat, polyoksisorbitanoleal), bindemidler (for eksempel polyvenylpyrrolidon), syntetiske og naturlige polymerer (for eksempel, albumin), stabilisatorer (for eksempel, antioksidanter slik som askorbinsyre), fargestoffer (for eksempel, uorganiske pigmenter slik som jernoksider) og substanser for å maskere aromaer og/eller lukter.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere medikamenter som omfatter minst forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I, typisk sammen med en eller flere uvirksomme, ikke toksiske, farmasøytisk egnede tilsetningsstoffer, for eksempel bindemidler, fyllstoffer, osv. og til anvendelsen derav for de tidligere nevnte formålene.

Dosering av de farmasøytiske sammensetningene i den foreliggende oppfinnelsen:

Baser på standard laboratorieteknikker kjent for å evaluere forbindelser anvendelige i behandlingen av en hvilken som helst av de tidligere nevnte sykdommene, med standard toksitetstester og ved standard farmakologiske analyser i bestemmelsen av behandlingen av forholdene identifisert over i pattedyr, og ved å sammenligne disse resultatene med resultatene til kjente medikamenter som anvendes for å behandle disse forholdene, kan den effektive dosen av forbindelsene i denne oppfinnelsen bestemmes for behandling av hver ønsket indikasjon. Mengden av den aktive ingrediensen som skal administreres i behandlingen av en av disse forholdene kan variere mye i henhold til slike betraktninger som den bestemte forbindelsen og doseenheten som anvendes, måten for administrering, behandlingsperioden, alderen og kjønn til pasienten som skal behandles, og naturen til og utstrekningen av forholdet som skal behandles.

Den totale mengden til den aktive ingrediensen som skal administreres kan rekke fra omtrent 0,001 mg/kg til omtrent 200 mg/kg, og fortrinnsvis fra omtrent 0,1 mg/kg til omtrent 50 mg/kg kroppsvekt pr dag. En enhetsdose kan fortrinnsvis inneholde fra omtrent 5 mg til omtrent 4000 mg av aktiv ingrediens, og kan administreres en eller flere ganger pr dag. Den daglige dosen for oral administrering vil fortrinnsvis være fra 0,1 til 50 mg/kg av total kroppsvekt. Den daglige dosen for administrering ved injeksjon, inkludert intravenøs, intramuskulært, subkutant og parenterale injeksjoner, og anvendelse av infusjonsteknikker vil fortrinnsvis være fra 0,1 til 10 mg/kg total kroppsvekt. Den daglige rektale dosekur vil fortrinnsvis være fra 0,1 til 50 mg/kg total kroppsvekt. Den daglige vaginale doseringskuren vil fortrinnsvis være på 0,1 til 50 mg/kg total kroppsvekt. Den daglige topiske dosekuren vil fortrinnsvis være fra 0,1 til 10 mg/kg administrert mellom 1 til 4 ganger daglig. Den transdermale konsentrasjonen vil fortrinnsvis være det som kreves for å opprettholde en daglig dose fra 0,1 til 10 mg/kg. Den daglige innhalerbare dosekuren vil fortrinnsvis være fra 0,1 til 10 mg/kg total kroppsvekt. Andre doseringer og mengden kan velges rutinemessig.

Ikke desto mindre kan det være i noen tilfeller fordelaktig å avvike fra mengdene spesifisert, avhengig av kroppsvekt, adminstrasjonsrute, individuell oppførsel mot den aktive ingrediensen, type av preparat og tid eller intervall hvor administrasjonen utføres. For eksempel, kan mindre enn de tidligere nevnte minimumsmengdene være tilstrekkelig i noen tilfeller, mens den øvre spesifiserte grensen må overskrides i noen tilfeller. I tilfelle av administrering av relative store mengde, kan det være klokt å dele disse inn i flere individuelle doser i løpet av dagen.

Prosess for fremstilling:

Det beskrives en prosess for å fremstille forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I, ved å behandle forbindelsen med formelen (I) i polymorfen II, ervervet som beskrevet i eksempel I, med et uvirksomt oppløsningsmiddel ved en temperatur på, for eksempel fra 50<o>C opp til tilbakestrømningstemperaturen til oppløsningsmiddelet, fortrinnsvis fra 60 til 80<o>C, i fraværet av krystaller til en oppløsning av forbindelsen med formelen (I), for eksempel i fravær av krystaller til etanoloppløsningen eller etanoloppløsningen av forbindelsen med formelen (I), for opptil 1 dag. Blandingen avkjøles til fra -30<o>C til romtemperatur, fortrinnsvis fra -25<o>C til 10<o>C, og krystallene isoleres og tørkes.

Forbindelsen med formelen (I) erverves således i polymorfen I.

Likeså beskrives en prosess for å fremstille forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I, ved å behandle forbindelsen med formelen (I) i polymorfen II, ervervet som beskrevet i eksempel 1, med et uvirksomt oppløsningsmiddel ved en temperatur på, for eksempel, fra 10<o>C opp til tilbakestrømningstemperaturen til oppløsningsmiddelet, fortrinnsvis ved romtemperatur, for opptil 1 dag. Følgende såes blandingen med krystaller fra forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I og røres eller ristes, for eksempel ved romtemperatur, fra 1 time til 14 dager, fortrinnsvis fra 2 timer til 7 dager. Krystallene isoleres og tørkes. Forbindelsen med formelen (I) erverves således i polymorfen I.

Likeså beskrives en prosess for å fremstille forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I, ved å behandle forbindelsen med formelen (I) i polymorfen II, ervervet som beskrevet i eksempel 1, med et uvirksomt løsningsmiddel inntil den ønskede grad av omdannelse er oppnådd, fortrinnsvis inntil kontitativ omdannelse til polymorfen I. Dersom egnet tilsettes krystaller av forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I. De resulterende krystallene isoleres og, for å fjerne tilstedeværende løsningsmiddel, tørkes til konstant vekt ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur, for eksempel fra 40 til 80<o>C. Forbindelsen med formelen (I) erverves således i polymorfen I.

Å behandle forbindelsen med formelen (I) i polymorfen II i et uvirksomt løsningsmiddel betyr, at for eksempel forbindelsen med formelen (I) i polymorfen II løses komplett (oppløsning) eller bare delvis (suspensjon). Blandingen kan være, for eksempel rørt eller ristet.

Egnede uvirksomme løsningsmidler er lavere alkoholer, for eksempel metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sek-butanol, isobutanol, eller ketoner slik som aceton, eller alkaner slik som n-pentan, syklopentan, n-heksan, sykloheksan, eller tetrahydrofuran, eller acetonitril, eller toluen, eller etylacetat, eller blandinger av de nevnte løsningsmidlene eller blandinger av de nevnte løsningsmidlene med vann. Preferanse gis til metanol, etanol, n-propanol, isapropanol, aceton, tetrahydrofuran, acetonitril, toluen, etylacetat, blandinger av de nevnte løsningsmidlene eller blandinger av de nevnte løsningsmidlene med vann. Isopropanol, etylacetat eller en blanding derav anvendes fortrinnsvis som uvirksomme løsningsmidler.

Preferanse gis for å fremstille forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I ved å behandle forbindelsen med formelen (I) i polymorfen II, ervervet som beskrevet i eksempel 1, i metanol, etanol, en blanding av begge løsningsmidler eller en blanding av begge løsningsmidler med vann, fortrinnsvis en 1:1 blanding med vann, og risting eller røring ved en temperatur på fra 50<o>C opp til tilbakestrømningstemperaturen til løsningsmiddelet, fortrinnsvis ved fra 60 til 80<o>C, i fraværet av krystaller av en oppløsning av forbindelsen med formelen (I), for eksempel i fravær av krystaller av metanoloppløsningen eller etanoloppløsningen av forbindelsen med formelen (I), for opptil 1 dag. Krystallene avkjøles fra -30<o>C til romtemperatur, fortrinnsvis fra -25 til 10<o>C, isoleres og tørkes. Forbindelsen med formelen (I) erverves således i polymorfen I. Mest ønskelig anvendes isopropanol, etylacetat eller en blanding derav som løsningsmidler.

Likeså gis det preferanse til å fremstille forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I ved å behandle forbindelsen med formelen (I) i polymorfen II, ervervet og beskrevet i eksempel 1, i metanol, etanol, en blanding av begge løsningsmidler eller en blanding av begge løsningsmidler med vann, og ristes eller røres ved en temperatur fra 10<o>C opp til tilbakestrømningstemperaturen til løsningsmiddelet, fortrinnsvis ved romtemperatur, for opptil 1 dag. Deretter sås blandingen med krystaller av forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I og røres eller ristes, for eksempel ved romtemperatur, fra 1 time til 14 dager, fortrinnsvis fra 2 timer til 7 dager. Krystallene isoleres og tørkes. Forbindelsen med formelen (I) erverves således i polymorfen I. Mest ønskelig anvendes isopropanol, etylacetat eller en blanding derav som løsningsmiddel.

Likeså gis det preferanse til å fremstille forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I ved å behandle forbindelsen med formelen (I) i polymorfen II, ervervet som beskrevet i eksempel 1, i et uvirksomt løsningsmiddel atskilt fra metanol og/eller etanol, fortrinnsvis isopropanol, aceton, tetrahydrofuran, acetonitril, etylacetat, toluen, eller en blanding derav og røres eller ristes ved en temperatur fra 10<o>C opp til tilbakestrømningstemperaturen til løsningsmiddelet, fortrinnsvis fra romtemperatur til 90<o>C, fra opptil 2 uker, fortrinnsvis fra 1 dag opp til 1 uke. Dersom egnet avkjøles blandingen til romtemperatur og krystallene isoleres og tørkes. Forbindelsen med formelen (I) erverves således i polymorfen I. Mest ønskelig anvendes isopropanol, etylacetat eller en blanding derav som løsningsmiddel.

Forbindelsen med formelen (I) kan likeså fremstilles i polymorfen I ved å oppvarme forbindelsen med formelen (I) i polymorfen II fra 195 til 222<o>C, fortrinnsvis fra 195 til 215<o>C, for eksempel ved en oppvarmingshastighet fra 10<o>C til 30<o>C pr minutt, fortrinnsvis fra 15<o>C til 25<o>C pr minutt, og deretter avkjøling fra 10<o>C til 30<o>C, fortrinnsvis til romtemperatur, for eksempel med en avkjølingshastighet fra 1<o>C til 4<o>C pr min, fortrinnsvis fra 1<o>C til 3<o>C pr minutt.

Forbindelsen med formelen (I) i polymorfen III kan fremstilles ved å behandle forbindelsen med formelen (I) i polymorfen II med et uvirksomt løsningsmiddel, for eksempel metanol. Filtrering utføres etter 1 dag til 1 uke, og produktet tørkes og varmebehandles av 145 til 160<o>C fra 15 minutt til 1 time. Forbindelsen med formelen (I) erverves således i polymorfen III.

Metanoloppløsningen av forbindelsen med formelen (I) kan fremstilles ved å behandle forbindelsen med formelen (I) i polymorfen II i metanol. Etter 1 uke, utføres filtrering, og produktet tørkes og lagres under en metanolatmosfære fra 5 timer til 1 uke. Metanoloppløsningen av forbindelsen med formelen (I) erverves således med et metanolinnhold på 4,8 vektprosent.

Etanoloppløsningen av forbindelsen med formelen (I) kan fremstilles ved å behandle forbindelsen med formelen (I) i polymorfen II i etanol. Etter 1 uke utføres filtrering og produktet tørkes. Etanoloppløsningen av forbindelsen med formelen (I) erverves således med en etanolfaktor på 6,7 vektprosent.

Prosessene utføres generelt ved atmosfærisk trykk. Imidlertid er det også mulig å erverve ved forhøyet trykk eller ved redusert trykk (for eksempel i rekken fra 0,5 til 5 bar).

Vektdata i testene og eksemplene som følger er, så sant ikke noe annet er uttalt, vektprosenter; deler er deler av vekt. Løsningsmiddelforhold, fortynningsforhold og konsentrasjonsdata av væske/væskeløsninger er basert i hvert tilfelle på volumet.

Arbeidseksempler

Termogrammene ble ervervet ved å anvende et DSC7 eller Pyris-2 differensiel skanning kalorimeter og TGA 7 termogravimetrisk analysator fra Perkin-Elmer. Røntgenstrålediffraktogrammene ble registrert i et Stoe transmissjonsdiffraktometer. IR, FIR, NIR og Ramanspektrene ble oppsamlet ved å anvende IFS 66v (IR, FIR), IFS 28/N (NIR) og RFS 100 (Raman) Fourier spektrometre fra Bruker.

Eksempel 1: 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid tosylat i polymorfen II

903 g av 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid, fremstilt som beskrevet i WO 00/42012, lades initielt i 2700 ml etanol.451,7 g p-toluensulfonsyremonohydrat løses i 1340 g etanol og tilsettes dråpevis ved romtemperatur. Suspensjonen røres ved romtemperatur i 1 time, deretter filtreres av med sug, og enheten vaskes tre ganger med 830 ml hver gang med etanol. Tørkingen utføres ved 50<o>C under redusert trykk med tilførsel av luft. 1129,6 g av tittelforbindelsen i polymorfen II erverves.

Eksempel 2: fremstillelse av 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid tosylat i polymorfen I

Eksempel 2.1

5 mg av tosylatsaltet av 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]-fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid i polymorfen II oppvarmes til 200<o>C med en oppvarmingshastighet på 20<o>C pr minutt og avkjøles deretter til romtemperatur med en avkjølningshastighet på 2<o>C pr minutt. Prøven testes termoanalytisk (DSC) og korresponderer til tittelforbindelsen i polymorfen I.

Eksempel 2.2

75 mg av tosylatsaltet av 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)-amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid i polymorfen II løses i 10 ml av etanol/vann (1:1) ved omtrentlig 80<o>C og filtreres. Blandingen deles i to prøver og prøve A krystalliseres i et kjøleskap ved 8<o>C og prøve B i en fryser ved -20<o>C. Etter fordamping av løsningsmiddelblandingene, testes de to krystallene til prøve A og B termoanalytisk (DSC). Begge prøver korresponderer til tittelforbindelsen i polymorfen I.

Eksempel 2.3

I hvert tilfelle suspenderes 400 mg av tosylatsaltet av 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid i polymorfen II i a) 8 ml metanol og b) i 8 ml etanol og røres ved romtemperatur i 2 timer.

Suspensjonene er hver seg sådd med 2 mg av tittelforbindelsen i polymorfen I og røres deretter ved romtemperatur i 1 uke. Etter filtrering tørkes de faste enhetene til de to prøvene ved romtemperatur. Enhetene testes hver for seg termoanalytisk (DSC) og korresponderer til tittelforbindelsen i polymorfen I.

Eksempel 2.4

200 mg av tosylatsaltet av 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)-amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid i polymorfen II suspenderes i 5 ml etanol/vann (1:1 v/v) og røres ved romtemperatur i 2 timer. Suspensjonen såes med 2 mg av tittelforbindelsen i polymorfen I og røres deretter ved romtemperatur i 1 uke. Etter filtrering tørkes den faste enheten ved romtemperatur. Enheten testes termoanalytisk (DSC) og korresponderer til tittelforbindelsen i polymorfen I.

Eksempel 2.5

I hvert tilfelle blandes 50 mg av tosylatsaltet av 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-amino}karbonyl)amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid i polymorfen II med i hvert tilfelle 2 ml av a) isopropanol, b) aceton, c) tetrahydrofuran, d) acetonitril, e) etylacetat og f) toluen, og i hvert tilfelle røres ved romtemperatur i seks dager. I tilfelle av c) tetrahydrofuran og f) toluen tilsettes ytterligere 1 ml av det bestemte løsningsmiddelet. Suspensjoner filtreres hver for seg og de bestemte enhetene tørkes ved romtemperatur. Enhetene testes hver for seg ved røntgenstrålediffraktometri og korresponderer til tittelforbindelsen i polymorfen I.

Eksempel 2.6

200 mg av tosylatsaltet av 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)-amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid i polymorfen II suspenderes i 4 ml toluen og suspensjonen røres ved 80<o>C i 1 uke. Etter avkjøling til romtemperatur filtreres enheten, tørkes ved romtemperatur og testes ved røntgenstrålediffraktometri. Tittelforbindelsen erverves i polymorfen I.

Eksempel 3: Fremstillelse av 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid tosylat i polymorfen III -referanseforbindelse

3,5 g av tosylatsaltet av 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)-amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid i polymorfen II suspenderes i 15 ml metanol og røres ved romtemperatur. Etter 1 uke filtreres suspensjonen og enheten tørkes ved romtemperatur. Deretter varmebehandles produktet ved 150<o>C i 30 minutter. Enheten analyseres ved røntgenstrålediffraktometri og korresponderer til tittelforbindelsen i polymorfen III.

Eksempel 4: Fremstillelse av metanoloppløsningen av 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid tosylat- referanseforbindelse

3,5 g av tosylatsaltet av 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]-fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid i polymorfen II suspenderes i 15 ml metanol og røres ved romtemperatur. Etter 1 uke filtreres suspensjonen og enheten tørkes ved romtemperatur. Deretter lagres produktet i en desikator med en metanolatmosfære i 1 dag. Enheten analyseres ved røntgenstrålediffraktometri og korresponderer til metanoloppløsningen av tittelforbindelsen med et metanolinnhold på 4,8 vektprosent.

Eksempel 5: Fremstillelse av etanoloppløsningen av 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid tosylat - referanseforbindelse

3 g av tosylatsaltet av 4-{4-[({[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]-fenoksy}-N-metylpyridin-2-karboksamid i polymorfen II suspenderes i 15 ml etanol og røres ved romtemperatur. Etter 1 uke filtreres suspensjonen og enheten tørkes ved romtemperatur. Enheten analysers ved røntgenstrålediffraktometri og korresponderer til etanoloppløsningen av tittelforbindelsen med et etanolinnhold på 6,7 vektprosent.

Tabell 1: Differensiel skanning kalorimetri og termogravimetri

* = smeltedigel under dekomposisjon ;* = konverteringspunkt

Tabell 2: Røntgenstrålediffraktometri

Refleksjoner

Refleksjoner

Refleksjoner

Refleksjoner

Tabell 3: IR spektroskop

Maksimum

Maksimum

Maksimum

Maksimum

Tabell 4: Ramanspektroskopi

Maksimum

Maksimum

Maksimum

Maksimum

Maksimum

Tabell 5: FIR spektroskopi

Maksimum

Maksimum

Tabell 6: NIR spektroskopi

Maksimum

Maksimum

Claims (8)

1. Patentkrav 1. Forbindelse k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte formelen (I)

   i polymorfen I som ved røntgendiffraktometri viser topp maksima av 2 theta-vinkelen inkludert 4.4, 10.7, 11.1, 11.4, 11.6, 12.2, 12.8, 13.2, 14.8, 16.5, 16.7, 17.7, 17.9, 18.8, 19.3, 19.6, 20.1, 20.5, 20.8, 21.5, 21.7, 22.3, 22.5, 22.9, 23.4, 23.7, 24.0, 24.5, 25.1, 25.4, 26.0, 26.4, 26.6, 27.0, 27.6, 28.2, 28.6, 28.8, 29.3, 29.6, 29.9, 30.8, 31.2, 31.6, 31.8, 32.1, 32.4, 32.7, 33.1, 33.8, 34.2, 34.6, 35.4, 35.7, 37.1.
2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den i IR-spekteret viser et topp maksimum på 1724 cm<-1>.
3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den i Raman spekteret viser et topp maksimum på 1723 cm<-1>.
4. 4. Forbindelse med formelen (I) i polymorfen I som angitt i krav 1, 2 eller 3, for behandling av sykdommer som viser unormal angiogenese eller hyperpermeabilitetsprosesser, benmargssykdommer, karsinom eller kreftfremkallende cellevekst.
5. 5. Forbindelse med formelen (I) i polymorfen I ifølge krav 4, for behandling av leukemi eller for behandling av karsinom i lungen, i bukspyttkjertelen, i skjoldbruskkjertelen, i nyren eller i tarmen.
6. 6. Farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte forbindelsen med formelen (I) i polymorfen (I) som angitt i krav 1, 2, eller 3.
7. 7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, k a r a k t e r i s e r t v e d å inneholde mer enn 90 vektprosent av forbindelsen med formelen (I) i polymorfen I relatert til den totale mengden av forbindelsen med formelen (I) til stede i sammensetningen.
8. 8. Farmasøytisk sammensetning ifølge et av kravene 6 eller 7, k a r a k -t e r i s e r t v e d å omfatte en eller flere uvirksomme, ikke toksiske, farmasøytiske egnede tilsetningsstoffer.