CN107759517A - 一种甲苯磺酸索拉非尼晶型ⅰ的制备方法 - Google Patents

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王健松
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陈红英
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陶婵娟
杜玮炜
胡亚男
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

一种甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，将晶型Ⅱ的甲苯磺酸索拉非尼溶解于二甲基亚砜中至溶解完全，加入醇类溶剂，析晶，分离，即得。本发明使用的有机溶剂均毒性较小、可工业化供应、廉价易得，本发明对环境友好，生产方法简单，得到的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ晶形稳定。

Description

一种甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法
技术领域
本发明涉及药用化合物的一种晶型制备方法领域，具体涉及一种抗癌药物甲苯磺酸索拉非尼的一种晶型制备方法。
背景技术
(对)甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate，1)，化学名为N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐，由德国Bayer公司研发，2005年获美国FDA批准。本品是首个口服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞以及肿瘤血管内丝氨酸/苏氨酸激酶受体和酪氨酸激酶受体。1具有双重抗肿瘤作用，既可通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通道直接抑制肿瘤生长，也可以通过抑制与新生血管生成和肿瘤生长有关的VEGF酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤新生血管的生成，间接抑制肿瘤细胞生长。临床用于治疗晚期肾细胞癌、无法手术切除的肝细胞癌、晚期(转移性)分化型甲状腺癌。
专利WO 0042012中公开了索拉非尼游离碱及其甲苯磺酸盐，WO 2006034797 A1和CN 101065360B中首次公开了甲苯磺酸索拉非尼存在多晶型现象，并分别命名为甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ，甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ，甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅲ，甲苯磺酸索拉非尼甲醇合物，甲苯磺酸索拉非尼乙醇合物。该专利同时指出晶型Ⅰ是稳定晶型，而晶型Ⅱ是亚稳态的。但是晶型Ⅰ是由晶型Ⅱ转化而来的，形成晶型Ⅰ的条件非常复杂，形成的条件苛刻，如需要快速加热至高温200℃又缓慢降低温度至室温，如需很长析晶时间，需要很低的温度析晶等，不利于大规模生产应用。
发明内容
本发明的目的是提供使用溶剂均毒性较小，均可工业化供应，廉价易得，对环境友好， 一种生产方法简单、晶形稳定的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法。
本发明的目的是通过以下具体技术方案实现的：
按照中国专利号：CN 101065360 B中描述的方法制备甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ，之后把甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ溶解于二甲基亚砜中至溶解完全，加入另外一种醇类溶剂，析晶，分离，得到甲苯磺酸索拉非尼的一种晶型，即甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ。
把甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ溶解于二甲基亚砜中溶解至溶解完全，其溶解温度为20℃～60℃，优选20℃～40℃。
甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ在二甲基亚砜中溶解完全后，加入醇类有机溶剂，其所述的醇类溶剂选自异丙醇，正丙醇，正丁醇，叔丁醇或它们中两种或两种以上的组合物，可以采用任何的重量比或体积比。
其中二甲基亚砜体积与甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的质量比(毫升/克)为1:1～3:1，优选1:1～2:1。
其中醇类溶剂与二甲基亚砜的体积比选自2:1～8:1，优选体积比为3:1～6:1。
之后将上述混合溶液冷却析晶，析晶温度为0℃～40℃，优选0℃～20℃。
本发明制备得到的结晶性固体经Cu靶Kɑ射线辐射，电压40kV，电流40mA，发散狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°－60°，步长0.02°，每步停留时间40S。特征吸收峰2θ值位于4.4、11.1、13.2、14.8、16.4、16.7、17.6、17.9、18.8、19.4、20.0、20.5、20.8、21.5、22.9、23.4、23.7、24.5、25.0、26.0、26.5、28.1、28.6、29.7、31.0、31.6、33.9。与CN 101065360 B中描述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的2θ值一致。具体的布格拉2θ角，晶面间距d见表1：
表1
由于该结晶方法中用到的溶剂均为ICH指导原则中列入的3类溶剂，毒性较小，同时由于这些有机溶剂均可工业化供应，因此该结晶方法具有试剂廉价易得，对环境友好，制备方法简单，产率高及晶体易于分离等优点。
附图说明
图1所示为本发明实施例1制备的晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
实施例1 N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的制备
将N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲 (90.3g)和乙醇(270ml)加入反应瓶中，室温搅拌，将甲苯磺酸一水合物(45.2g)溶解在134g无水乙醇中，在室温缓慢加入上述溶液，加完后室温搅拌该悬浮液1小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，固体在45℃真空干燥得到109g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ。
将3g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ加入到单口瓶中，25℃下加入3mL二甲基亚砜(DMSO)溶解至淡黄色澄清溶液，25℃搅拌下缓慢滴加异丙醇24mL,滴加完毕后几分钟内逐渐出现结晶，25℃搅拌析晶1.5h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，得到白色固体，45℃真空干燥7h,得到2.79g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ,收率93.0％。
实施例2N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的制备
将N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲(90.3g)和乙醇(270ml)加入反应瓶中，室温搅拌，将甲苯磺酸一水合物(45.2g)溶解在134g无水乙醇中，在室温缓慢加入上述溶液，加完后室温搅拌该悬浮液1小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，固体在45℃真空干燥得到109g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ。
将3g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ加入到单口瓶中，20℃下加入6mL二甲基亚砜(DMSO)溶解至淡黄色澄清溶液，20℃搅拌下缓慢滴加正丙醇24mL,滴加完毕后降温至10℃，搅拌析晶1.5h，抽滤，滤饼用正丙醇洗涤3次，得到类白色固体，45℃真空干燥5.5h,得到2.71g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ,收率90.0％。
实施例3N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的制备
将N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲(90.3g)和乙醇(270ml)加入反应瓶中，室温搅拌，将甲苯磺酸一水合物(45.2g)溶解在134g无水乙醇中，在室温缓慢加入上述溶液，加完后室温搅拌该悬浮液1小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，固体在45℃真空干燥得到109g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ。
将3g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ加入到单口瓶中，30℃下加入6mL二甲基亚砜(DMSO)溶解至淡黄色澄清溶液，30℃搅拌下缓慢滴加正丁醇18mL,滴加完毕后降温至0℃，0℃搅拌析晶1.5h，抽滤，滤饼用正丁醇洗涤3次，得到白色固体，45℃真空干燥5.5h，得到2.88g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ,收率96％。
实施例4X-射线粉末衍射试验
取甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ(实施例1样品，实施例2样品和实施例3样品)，以锐影(Empyrean)X-射线衍射仪测定，检测条件为：Cu靶Kɑ射线，电压40kV，电流40mA，发散狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°－60°，步长0.02°， 每步停留时间40S。检测依据：《中华人民共和国药典》2015年版四部0451X-射线衍射法。X-射线粉末衍射谱图见附图1，结果表明重结晶得到的晶体(实施例1样品，实施例2样品和实施例3样品)均为中国专利号：CN 101065360 B中描述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的晶体。实施例2、实施例3的X-射线粉末衍射谱图与实施例1的X-射线粉末衍射谱图一致。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于把晶型Ⅱ的甲苯磺酸索拉非尼溶解于二甲基亚砜中至溶解完全，加入醇类溶剂，析晶，分离，即得。
2.根据权利要求1中所述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于晶型Ⅱ甲苯磺酸索拉非尼溶解于二甲基亚砜至溶解完全，溶解温度为20℃～60℃。
3.根据权利要求1或2所述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于晶型Ⅱ甲苯磺酸索拉非尼溶解于二甲基亚砜至溶解完全，溶解温度为20℃～40℃。
4.根据权利要求1中所述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于二甲基亚砜体积与晶型Ⅱ甲苯磺酸索拉非尼质量比，毫升/克，为1:1～3:1。
5.根据权利要求1或4所述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于二甲基亚砜体积与晶型Ⅱ甲苯磺酸索拉非尼质量比，毫升/克，为1:1～2:1。
6.根据权利要求1中所述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于醇类溶剂，选自异丙醇，正丙醇，正丁醇，叔丁醇或它们中两种或两种以上的组合物。
7.根据权利要求1中所述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于醇类溶剂与二甲基亚砜的体积比为2:1～8:1。
8.根据权利要求1或7所述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于醇类溶剂与二甲基亚砜的体积比为3:1～6:1。
9.根据权利要求1中所述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于析晶温度为0℃～40℃。
10.根据权利要求1或9所述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于析晶温度为0℃～20℃。
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