PT1797038E - Forma termodinamicamente estável de tosilato de bay 43-9006 - Google Patents

Description

1

DESCRIÇÃO

"FORMA TERMODINAMICAMENTE ESTÁVEL DE TOSILATO DE BAY 43-9006" A presente invenção diz respeito a uma nova forma, termodinamicamente estável à temperatura ambiente, do sal tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que o compreendem e à sua utilização para o controlo de distúrbios. 0 sal tosilato de 4-{4-[ ({ [4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida é referido nos documentos WO 03/068228 e WO 03/047579 e corresponde ao composto de fórmula estrutural (I) :

m O documento WO 03/068228 diz respeito, inter alia, à utilização do composto de fórmula estrutural (I) para o tratamento de distúrbios em que a angiogénese desempenhe um papel importante, por exemplo, no crescimento de tumores. 2 0 documento WO 03/047579 diz respeito a arilureias em combinação com compostos citostáticos para o tratamento de cancro. O composto 4-{4-[({ [4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida encontra-se descrito no documento WO 00/42012 e corresponde ao composto de fórmula estrutural (II):

Os compostos e os seus sais, descritos no documento WO 00/42012, por exemplo, tosilatos, encontram-se ai descritos como inibidores da enzima Raf-cinase e podem ser utilizados para o tratamento de distúrbios, por exemplo, de cancro. O composto de fórmula estrutural (II) é preparado tal como descrito no documento WO 00/42012. O composto de fórmula estrutural (I) é preparado de acordo com o método geral convencional para a preparação de sais tosilato, conforme descrito nos exemplos dos exemplos de processo. Neste método, o composto de fórmula estrutural (I) é obtido num cristal polimorfo, o qual é doravante aqui designado como polimorfo II. O polimorfo II apresenta um ponto de transição de 194°C e um difractograma de raios-X, um espectro de IV, um espectro de Raman, um espectro de IVL (em inglês FIR) e um espectro de IVP (em inglês NIR) (quadro 1-6, fig. 1-6) característicos. Concluiu-se que o polimorfo II é meta-estável.

De um modo surpreendente, foram descobertos dois outros polimorfos e dois solvatos do composto de fórmula 3 estrutural (I) . 0 composto de fórmula estrutural (I) no polimorfo (I) funde com decomposição a 223°C-231°C, o composto de fórmula estrutural (I) no polimorfo III funde a 187°C-190°C. 0 solvato monometanol do composto de fórmula estrutural (I) contém 4,8% de metanol e o solvato monoetanol do composto de fórmula estrutural (I) contém 6,7% de etanol. 0 polimorfo I da invenção do composto de fórmula estrutural (I) é termodinamicamente estável à temperatura ambiente e é estável ao armazenamento mesmo após processamento por meio de suspensões, pelo que é particularmente adequado para a utilização em formulações farmacêuticas, por exemplo, suspensões ou cremes, mas também em outras preparações que são preparadas por meio da suspensão do ingrediente activo, por exemplo, granulação a húmido ou moagem a húmido. A presente invenção proporciona o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I. A utilização de acordo com a invenção do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I estável garante que é evitada uma conversão indesejada em outro polimorfo, bem como a associada alteração das propriedades do composto de fórmula estrutural (I), por exemplo, de solubilidade ou de biodisponibilidade. Tal faz aumentar a segurança e a qualidade das preparações que compreendem o composto de fórmula estrutural (I) e reduz o risco para o paciente. 0 polimorfo I do composto de fórmula estrutural (I), em comparação com o polimorfo II, com o polimorfo III, com o solvato de metanol e de etanol, possui um difractograma de raios-X, um espectro de IVP, um espectro de IVL e um espectro de Raman claramente diferenciável (fig. 2-6). 0 composto de fórmula estrutural (I) no polimorfo I funde com 4 decomposição a 223°C-231°C, sendo assim claramente diferenciável do polimorfo II (ponto de conversão 194°C) e do polimorfo III (ponto de fusão de 187°C-190°C). Ao contrário dessas formas isentas de solvente, o solvato de etanol do composto de fórmula estrutural (I) e o solvato de metanol do composto de fórmula estrutural (I) possuem perdas de massa na análise termogravimétrica (TGA) de 6,7% e de 4,8%, respectivamente (fig. 1). 0 composto de fórmula estrutural (I) da invenção no polimorfo I é utilizado com uma elevada pureza nas formulações farmacêuticas. Por razões de estabilidade, uma formulação farmacêutica compreende principalmente o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I e não possui fracções significativas de outra forma, por exemplo, de outro polimorfo ou de um solvato do composto de fórmula estrutural (I). De preferência, a composição farmacêutica contém mais de 90% em peso e mais preferencialmente mais de 95% em peso do composto de fórmula estrutural (I) no polimorfo I, em relação à quantidade total do composto de fórmula estrutural (I) presente na composição. Método de tratamento A presente invenção proporciona ainda o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I para utilização no tratamento de distúrbios. De preferência, este é utilizado para o tratamento de distúrbios caracterizados por processos de angiogénese anormal ou de hiperpermeabilidade, doenças da medula-óssea, por exemplo, leucemia, ou para o tratamento de carcinoma, por exemplo, de carcinoma do pulmão, do pâncreas, da glândula tiroide, 5 do rim ou do intestino, ou para o tratamento do crescimento celular carcinogénico. A presente invenção proporciona ainda a utilização do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios. De preferência, esta é utilizada para o tratamento de distúrbios caracterizados por processos de angiogénese anormal ou de hiperpermeabilidade, doenças da medula-óssea, por exemplo, leucemia, ou para o tratamento de carcinoma, por exemplo, de carcinoma do pulmão, do pâncreas, da glândula tiroide, do rim ou do intestino, ou para o tratamento do crescimento celular carcinogénico. 0 composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I da presente invenção pode ser utilizado para tratar, modular e/ou prevenir qualquer doença ou patologia mediada por uma ou várias vias de transdução de sinais celulares nas quais estejam implicadas as raf, VEGFR, PDGFR, p38 e/ou flt-3 cinases. 0 termo "mediado" designa, v.g., que a molécula de sinalização faz parte da via que é aberrante ou que é perturbada na doença e/ou patologia. Não pretendendo estar ligado por qualquer teoria ou mecanismo de acção, concluiu-se que os compostos da presente invenção possuem aptidão para modular a actividade de raf, VEGFR, PDGFR, p38 e/ou flt-3 cinase . No entanto, os métodos da presente invenção não estão limitados por qualquer mecanismo particular ou pela forma como os compostos alcançam o seu efeito terapêutico. 0 termo "modular" pretende designar que a actividade funcional da via (ou de um seu componente) é alterada em 6 comparação com a sua actividade normal na ausência do composto. Este efeito compreende qualquer qualidade ou grau de modulação, incluindo, aumentar, agonizar, crescer, potenciar, facilitar, estimular, decrescer, bloquear, inibir, reduzir, diminuir, antagonizar, etc.. A expressão "actividade de cinase" pretende designar uma actividade catalítica na qual um fosfato proveniente de trifosfato de adenosina (ATP) é transferido para um resíduo aminoácido (v.g., serina, treonina ou tirosina) num substrato de proteína Um composto pode modular a actividade de cinase, v.g., inibindo-a por competição directa com ATP pela bolsa de ligação a ATP da cinase, produzindo uma alteração conformacional na estrutura da enzima que afecte a sua actividade (v.g., por perturbação da estrutura tridimensional biologicamente activa), etc.. A actividade de cinase pode ser determinada de um modo rotineiro por meio de métodos de ensaio convencionais. De um modo típico, os ensaios de cinase compreendem um sistema de deteção com enzimas, substratos, tampões e componentes de cinase.

Uma doença ou patologia "mediada" por raf, VEGFR, PDGFR, p38 e/ou flt-3 indica que um destes receptores faz parte de uma via de transdução de sinal que está implicada num aspecto qualquer do fenótipo da doença (v.g., em que um defeito no próprio receptor está implicado no "aparecimento" da doença; em que a estimulação do receptor por parte dos seus ligandos induz a motilidade, a migração e/ou a proliferação de células que produz um fenótipo de doença; em que a estimulação ou fosforilação do receptor provoca a restenose; em que qualquer actividade funcional de raf, VEGFR, PDGFR, p38 e/ou flt-3 que, no caso de 7 expressa de um modo inadequado, provoque um sintoma e/ou fenótipo da doença). 0 termo "tratar" é utilizado convencionalmente, v.g., na gestão ou no tratamento de um sujeito com o propósito de combater, aliviar, reduzir, mitigar, melhorar as condições, etc., da doença ou do distúrbio.

As doenças e patologias que podem ser tratadas compreendem qualquer uma das referidas antes e a seguir referidas, bem como: as doenças associadas a raf compreendem, v.g., distúrbios de proliferação de células, cancro, tumores, etc. ; - as doenças associadas a VEGFR-2 compreendem, v.g., cancro, crescimento de tumores, doenças inflamatórias, artrite reumatoide, retinopatia, psoriase, glomerulonefrite, asma, bronquite crónica, aterosclerose, rejeição a transplantes, patologias que envolvem angiogénese, etc.; - as doenças associadas a VEGFR-3 compreendem, v.g., cancro, doença da córnea, córnea inflamada, transplante de córnea, hiperplasia linfática, patologias que envolvem linfangiogénese, etc.; patologias arteriosclerose associada a as doenças associadas a PDGFR-beta compreendem, v.g., doenças ou patologias caracterizadas por proliferação de células, produção de matrizes celulares, movimentos de células e/ou produção de matriz extracelular. Como exemplos específicos refere-se, v.g., tumores, doenças malignas, cancro, metástases, leucemia mieloide crónica, inflamação, doença renal, nefropatia diabética, glomerulonefrite proliferativa mesangial, patologias fibróticas, aterosclerose, restenose, hipertensão, arteriosclerose do enxerto de derivação venoso, escleroderma, doença pulmonar intersticial; distúrbios sinoviais, artrite, leucemias, linfomas, etc.; - as doenças associadas a flt-3 compreendem, v.g., distúrbios associados a imunidade, distúrbios de células sanguíneas, patologias que envolvem o desenvolvimento de células hematopoiéticas (v.g., células T, células B, células dendriticas), cancro, anemia, VIH, síndrome de imunodeficiência humana adquirida, etc.; - as doenças associadas a p38 compreendem distúrbios inflamatórios, distúrbios imunomoduladores e outros distúrbios associados à produção anormal de citoquinas, em particular a TNF-alfa ou actividade anormal de MMP. Tais distúrbios compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, artrite reumatoide; COPD, osteoporose, doença de Crohn e psoriase. A presente invenção compreende a modulação da proliferação de células de tumores, incluindo a inibição da proliferação celular. Esta última indica que o crescimento e/ou a diferenciação de células de tumores é reduzido, diminuído, desacelerado, etc.. o termo "proliferação" compreende qualquer processo que esteja associado ao crescimento e divisão de células e compreende a diferenciação e a apoptose. Conforme descrito antes, as raf cinases desempenham um papel importante na activação da cascata de sinalização citoplasmática implicada na proliferação, diferenciação e apoptose de células. Por exemplo, através de estudos concluiu-se que a inibição de c-raf com oligonucleótidos anti-sentido pode bloquear a proliferação de células. Qualquer quantidade de inibição é considerada terapêutica. 9 A presente invenção também compreende o tratamento de distúrbios hiper-proliferativos em mamíferos. Como distúrbios hiper-proliferativos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, tumores sólidos, tais como o cancro da mama, do trato respiratório, do cérebro, dos órgãos reprodutores, do trato digestivo, do trato urinário, do olho, do fígado, da pele, da cabeça e pescoço, da tiroide, da paratiroide e das suas metástases distantes. Tais distúrbios também compreendem linfomas, sarcomas e leucemias.

Qualquer tumor ou cancro pode ser tratada, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, cancros que possuem uma ou mais mutações no raf, ras, VEFGR, PDGFR, p38 e/ou flt-3, bem como qualquer membro a montante ou a jusante das vias de sinalização dos quais fazem parte. Conforme descrito antes, um cancro pode ser tratado com um composto da presente invenção independentemente do mecanismo responsável. É possível tratar cancros em qualquer órgão, incluindo os cancros, mas sem que isso constitua qualquer limitação, do cólon, do pâncreas, da mama, da próstata, do osso, do fígado, do rim, do pulmão, do testículo, da pele, do pâncreas, do estômago, cancro colo-rectal, carcinoma de células renais, carcinoma hepatocelular, melanoma, etc..

Como exemplos de cancro da mama refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ e carcinoma lobular in situ.

Como exemplos do trato respiratório refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, carcinoma de células 10 pequenas e de células não pequenas do pulmão, bem como adenoma dos brônquios e blastoma pleuropulmonar.

Como exemplos de cancros do cérebro refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, glioma do tronco cerebral e hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, bem como tumor neuro-ectodermal e pineal.

Como tumores dos órgãos reprodutores masculinos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, cancro da próstata e do testículo. Como tumores dos órgãos reprodutores femininos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, cancro endometrial, cervical, do ovário, vaginal e vulvar, bem como sarcoma do útero.

Como tumores do trato digestivo refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os cancros anal, do cólon, colorectal, esofageal, da vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, do intestino delgado, e das glândulas salivares.

Como tumores do trato urinário refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os cancros da bexigam do pénis, do rim, da bacia renal, da uretra e uretral.

Como cancros do olho refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, melanoma intraocular e retinoblastoma.

Como exemplos de cancro do fígado refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma do dueto biliar intra-hepático) e colangiocarcinoma hepatocelular misto. 11

Como cancros da pele refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cancro da pele de células de Merkel e cancro da pele não melanoma.

Como cancros da pele e pescoço refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os cancros da laringe, da hipofaringe, nasofaringe e/ou orofaringe e os cancros dos lábios e da cavidade oral.

Como linfomas refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, linfoma associado a SIDA, linfoma não Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, doença de Hodgkin e linfoma do sistema nervoso central.

Como sarcomas refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, sarcoma dos tecidos moles, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomiossarcoma.

Como leucemias refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, leucemia aguda ou crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia de células pilosas, AML indiferenciada, leucemia promielocítica, leucemia mielomonocitica, leucemia monocitica ou eritroleucemia, leucemia megacarioblástica, etc..

Para além de inibir a proliferação de células tumorais, os compostos da presente invenção também podem provocara a regressão do tumor, v.g., diminuição no tamanho de um tumor, ou na extensão do cancro no corpo. A presente invenção também diz respeito a métodos para a modulação de angiogénese e/ou linfangiogénese num sistema que compreende células, os quais compreendem a 12 administração ao sistema de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito. Um sistema que compreende células pode ser um sistema in vivo , tal como um tumor num paciente, em órgãos isolados, em tecidos ou em células, sistemas de ensaio in vitro (CAM, BCE, etc.), modelos animais (v.g., modelos de cancro subcutâneos in vivo), hospedeiros que necessitem de tratamento (v.g., hospedeiros que padeçam de doenças que possuam um componente angiogénico e/ou linfangiogénico, tal como cancro), etc.. A expressão inadequada e ectópica de angiogénese (v.g., angiogénese anormal) pode ser prejudicial para um organismo. Há diversas condições patológicas que estão associadas ao crescimento de vasos sanguíneos estranhos. Tais compreendem, v.g., retinopatia diabética, glaucoma neovascular, psoríase, fibroplasia retrolental, angiofibroma, inflamação, etc.. Além disso, o fornecimento aumentado de sangue associado a tecido cancerígeno e neoplásico, promove o crescimento, dando origem a um rápido crescimento do tumor e a metástases. Além do mais, o crescimento de novos vasos sanguíneos e linfáticos num tumor proporciona uma via de fuga para células renegadas, promovendo as metástases e o alastramento consequente do cancro.

Os métodos da presente invenção também dizem respeito ao tratamento e/ou à prevenção de distúrbios e de patologias associados, ou resultantes, de hiperpermeabilidade vascular.

Por exemplo, a VEGF aumenta a permeabilidade de células endoteliais. Como consequência, qualquer condição que provoque a libertação de VEGF, em particular em 13 quantidades superiores às normais, pode estar associada a hiperpermeabilidade vascular e aos seus efeitos prejudiciais associados. No entanto, a presente invenção proporciona o tratamento ou a prevenção de qualquer patoloqia ou distúrbio associado a, ou provocado por, hiperpermeabilidade vascular, independentemente do mecanismo de acção. A formação de edema constitui uma complicação periqosa para a vida de diversas doenças do sistema nervoso central, incluindo lesões na cabeça, tumores, apoplexia, hipoxia e enjoos devido a altitude elevada. A causa subjacente de edema é a hiperpermeabilidade vascular. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar e/ou para prevenir a hiperpermeabilidade vascular, tratando e/ou prevenindo assim a formação de edema, bem como os efeitos prejudiciais associados a este.

Como outras patoloqias de hiperpermeabilidade (ou condições que produzem hiperpermeabilidade vascular) refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, edema nos tecidos (v.g., pulmão, rim, cérebro, etc.), edema cerebral vasogénico, inflamação crónica, cicatrização de feridas, isquemia, tumores, aterosclerose, doença vascular periférica, ascite, efusões, exsudados, edema nefrótico, doença glomerular primário, doença arterial periférica, retinopatia diabética, doença retinal diabética, obstrução das vias respiratórias durante asma e outros distúrbios pulmonares, colapso circulatório em sepsis, lesão aguda do pulmão, sindrome de stresse respiratório aguda, etc..

Os ensaios para a permeabilidade vascular podem ser realizados de um modo rotineiro, v.g., Heiss et al., J. Clin. Invest., 98: 1400-1408, 1996; Fischer et al., Am. J. 14

Physiol., 276 (4 Pt 1): C812-20, 1999; Fischer et al., Am. J. Physiol. Cell. Physiol., 279: C935-C944, 2000. O composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I da presente invenção também possui uma actividade terapêutica ampla para o tratamento ou para a prevenção do progresso de um conjunto largo de doenças, tais como patologias inflamatórios, restenose coronária, angiogénese associada a tumores, aterosclerose, doenças auto-imunes, inflamação, determinadas doenças do rim associadas à proliferação de células glomerulares ou mesangiais e doenças oculares associadas à proliferação de vasos na retina, psoriase, cirrose hepática, diabetes, aterosclerose, restenose, restenose de enxerto vascular, estenose na endoprótese, angiogénese, doenças oculares, fibrose pulmonar, bronquiolite obliterante, nefrite glomerular, artrite reumatoide. A presente invenção também proporciona o tratamento, a prevenção, a modulação, etc., de uma ou várias das seguintes patologias em seres humanos e/ou em outros mamíferos: retinopatia, incluindo retinopatia diabética, oclusão da veia retinal isquémica, retinopatia de degeneração macular associada a prematuridade e à idade; artrite reumatoide, psoriase ou distúrbios bolhoso associado à formação de bolhas sub-epidérmicas, incluindo penfigoide bolhoso, eritema multiforme ou dermatite herpetiforme, febre reumática, reabsorção de osso, osteoperose pós-menopausa, sepsis, sepsis gran negativa, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de resposta inflamatória sistémica, doença inflamatória do intestino (doença de Crohn e colite ulcerativa) , reacção de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome 15 de stresse respiratório em adultos, doença fibrótica pulmonar aguda, sarcoidose pulmonar, doença respiratória alérgica, silicose, pneumociniose de trabalhadores de minas de carvão, lesão alveolar, paragem hepática, doença do figado durante inflamação aguda, hepatite alcoólica grave, malária (malária Plasmodium falciparum e malária cerebral), diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM), paragem cardiaca congestiva, lesão após doença cardiaca, aterosclerose, doença de Alzheimer, encefalite aguda, lesão cerebral, esclerose múltipla (desmielação e perda de oligiodendrócitos em esclerose múltipla), cancro em estado avançado, doença linfoide, pancreatite, cicatrização deficiente em casos de infecção, inflamação e cancro, sindrome mielodisplásico, lúpus sistémico eritematoso, cirrose biliar, necrose do intestino, lesão/toxicidade por radiação após administração de anticorpos monoclonais, reacção hospedeiro versus enxerto (lesão de reperfusão isquémica e rejeição de aloenxertos do rim, figado, coração e pele), rejeição de aloenxerto do pulmão (bronquite obliterante) ou complicações devido à substituição total da anca, e doenças infecciosas seleccionadas entre tuberculose, infecção com Helicobacter pylori durante a doença ulcerosa péptica, doença de Chaga proveniente de infecção com Trypanosoma cruzi, efeitos de toxinas do tipo Shiga provenientes de infecção com E. coli, efeitos de enterotoxina A provenientes de infecção com Staphylococcus, infecção meningocócica e infecções com Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovírus, virus da gripe, virus de encefalomielite de Theiler e o virus da imunodeficiência humana (VIH), papiloma, blastoglioma, sarcoma de Kaposi, melanoma, cancro do pulmão, cancro do 16 ovário, cancro da próstata, carcinoma das células escamosas, astrocitoma, cancro da cabeça, cancro do pescoço, cancro da bexiga, cancro da mama, cancro colorrectal, cancro da tiroide, cancro pancreático, cancro gástrico, carcinoma hepatocelular, leucemia, linfoma, doença de Hodgkin, doença de Burkitt, artrite, artrite reumatoide, retinopatia diabética, angiogénese, restenose, restenose na endoprótese, restenose do enxerto vascular, fibrose pulmonar, cirrose hepática, aterosclerose, glomerulonefrite, nefropatia diabética, sindrome de micoangiopatia trombótica, rejeição a transplante, psoriase, diabetes, cicatrização, inflamação e doenças neurodegenerativas, distúrbios hiper-imunes, hemangioma, angiogénese do miocárdio, vascularização colateral coronária e cerebral, isquemia, doença corneai, rubeose, glaucoma neovascular, retinopatia de degeneração macular prematura, cicatrização, doenças associadas com úlcera por Helicobacter, fracturas, endometriose, uma patologia diabética, febre devido a arranhões de gatos, hiperplasia da tiroide, asma ou edema após queimaduras, trauma, doença pulmonar crónica, apoplexia, pólipos, quistos, sinovite, inflamação crónica e alérgica, sindrome de hiper-estimulação do ovário, edema pulmonar e cerebral, queloide, fibrose, cirrose, sindrome do túnel cárpico, sindrome de stresse respiratório em adultos, ascite, uma patologia ocular, uma patologia cardiovascular, doença de Crow-Fukase (POEMS), doença de Crohn, glomerulonefrite, osteoartrite, esclerose múltipla, rejeição de enxertos, doença de Lyme, sepsis, doença de von Hippel Lindau, penfigoide, doença de Paget, doença de rim policistico, sarcoidose, troidite, sindrome de hiperviscosidade, doença de Osler-Weber-Rendu, 17 doença pulmonar oclusiva crónica, radiação, hipoxia, pré-eclampsia, menometrorragia, endometriose, infecção por vírus do Herpes simplex, retinopatia isquémica, angiogénese corneai, Herpes Zoster, vírus da imunodeficiência humana, parapoxvírus, protozoários, toxoplasmose e efusões e edema associados a tumores. A presente invenção proporciona ainda a utilização para a prevenção ou para o tratamento de doenças, em particular das doenças supramencionadas, utilizando uma quantidade eficaz do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I.

Combinação com outros agentes farmacológicos 0 composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I da presente invenção pode ser administrado como único agente farmacêutico ou em combinação com um ou vários outros agentes farmacêuticos, em que a combinação não provoca efeitos adversos inaceitáveis. Tal pode ser particularmente para o tratamento de doenças hiper-proliferativas, tais como o cancro. Neste caso, o composto da presente invenção pode ser combinado com agentes citotóxicos conhecidos, inibidores da transdução do sinal, com outros agentes anti-cancro ou com anti-eméticos, bem como com suas misturas ou combinações. carboplatina,

De acordo com uma variante, o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I da presente invenção pode ser combinado com agentes citotóxicos anti-cancro. Exemplos de tais agentes podem ser encontrados na 11a edição da obra Merck Index (1996). Tais exemplos compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, 18 clorambucilo, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiureia, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina e vindesina.

Como outros fármacos citotóxicos adequados para utilização com os compostos da invenção refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os compostos para utilização no tratamento de doenças neoplásicas conhecidos na obra de Goodman e Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics (nona edição, 1996, McGraw-Hill). Tais agentes compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, aminoglutetimida, L-asparaginase, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, bissulfano, dietilstilbestrol, 2',2'-difluoro-desoxicitidina, docetaxel, eritro-hidroxinoniladenina, etinil-estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferão, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina e vinorrelbina.

De acordo com outra variante, o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I da presente invenção pode ser combinado com anti-eméticos. Como anti-eméticos adequados para utilização com os compostos da 19 invenção refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, anti-histaminas, bloqueadores do receptor Hi , antagonistas de 5-HT3, neurolépticos, anticolinérgicos, antagonistas de dopamina, antagonistas de serotonina, glucocorticoides ou canabinóides. Tais agentes compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, meclozina, dimenidrinato, derivados de fenotiazina (v.g., tietilperazina, triflupromazina), benzamida ou derivados de benzimidazolona (v.g., metoclopramid, bromoprid, domperidona), butirofenonas, escopalamina, piridoxina, clorfenoxamina, granisetrona, ondansetrona, tropisetrona e dexametasona. São preferíveis os anti-eméticos: granisetrona, ondansetrona, tropisetrona ou dexametasona. 0 termo "combinação", para o propósito da invenção, não designa apenas uma forma de dosagem que contém todos os componentes (as designadas combinações fixas) e embalagens de combinação que contêm os componentes em separado entre si, mas também os componentes que são administrados em simultâneo ou sequencialmente, desde que sejam utilizados para a profilaxia ou para o tratamento da mesma doença.

Os ingredientes activos da combinação de acordo com a invenção podem ser convertidos de um modo conhecido nas formulações habituais, as quais podem ser formulações líquidas ou sólidas. Como exemplos refere-se comprimidos, comprimidos revestidos, pílulas, cápsulas, grânulos, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões, soluções.

Visto que a combinação de acordo com a invenção é bem tolerada e, em alguns casos, é eficaz mesmo em dosagens reduzidas, são possíveis diversas variantes de formulações. Assim, constitui uma possibilidade formular em separado os ingredientes activos individuais da combinação de acordo 20 com a invenção. Neste caso, não é absolutamente necessário que os ingredientes activos individuais sejam administrados ao mesmo tempo; pelo contrário, a administração sequencial pode ser vantajosa para se alcançar os efeitos óptimos. No caso de uma tal administração em separado é adequado combinar as formulações dos ingredientes activos individuais, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, conjuntamente e em simultâneo numa embalagem primária adequada. Em cada caso, os ingredientes activos encontram-se presentes na embalagem primária em recipientes separados, os quais podem ser, por exemplo, embalagens em tubos, recipientes ou ampolas. Uma tal embalagem em separado dos componentes na embalagem primária conjunta também é designada como um estojo.

Como outras variantes de formulação que são adequadas e preferidas para a combinação de acordo com a invenção refere-se as combinações fixas. A expressão "combinação fixa" pretende aqui designar formas farmacêuticas em que os componentes estão presentes em conjunto com uma proporção fixa entre as suas quantidades. Tais combinações fixas podem ser apresentadas, por exemplo, sob a forma de soluções orais, embora sejam preferencialmente preparações farmacêuticas orais sólidas, v.g., cápsulas ou comprimidos.

Composições farmacêuticas A presente invenção também diz respeito a composições farmacêuticas que contêm o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I da presente invenção e a métodos para a administração a um paciente que de tal necessite de uma composição farmacêutica da presente invenção. 21

No contexto da presente invenção, um paciente compreende um mamífero, incluindo um ser humano, que necessite de tratamento para uma patologia ou distúrbio particular.

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I da presente invenção.

Um veículo farmaceuticamente aceitável é qualquer veículo que é relativamente não tóxico e inócuo para um paciente em concentrações consistentes com a actividade eficaz do ingrediente activo, de modo que quaisquer efeitos secundários atribuíveis ao veículo não interfiram com os efeitos benéficos do ingrediente activo.

Uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto é uma quantidade que produza um resultado ou que exerça influência sobre a patologia particular submetida a tratamento. 0 composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I pode ser administrado de um modo adequado, por exemplo, por via oral, parentérica, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjunctival ou óptica, ou sob a forma de um implante ou endoprótese.

Para tais vias de aplicação, os compostos da invenção podem ser administrados em formas de administração adequadas.

Para a administração por via oral, como formas de administração adequadas refere-se aquelas que actuam de acordo com a técnica anterior e que administram o composto 22 de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I de um modo rápido e/ou modificado, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos resistentes aos sucos gástricos ou que possuem uma dissolução retardada ou que são insolúveis e que controlam a libertação do composto da invenção), comprimidos que se desintegram rapidamente na cavidade oral ou peliculas/pastilhas, peliculas/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, aglomerados, pós, suspensões ou aerossóis. A administração por via parentérica pode ter lugar evitando um passo de absorção (por exemplo, de um modo intravenoso, intra-arterial, intra-cardiaco, intra-espinal ou intra-lombar) ou com a inclusão de um passo de absorção (por exemplo, de um modo intramuscular, subcutâneo, intracutâneo, percutâneo ou intraperitoneal). Como formas de administração adequadas para aplicação parentérica refere-se preparações para injecção e infusão sob a forma de suspensões, liofilizados ou pós estéreis.

Como formas adequadas para outras vias de administração refere-se, por exemplo, formas medicinais para inalação (incluindo inaladores de pós, nebulizadores), comprimidos para administração por via lingual, sublingual ou bucal, películas/bolachas ou cápsulas, supositórios, preparações para o ouvido ou para o olho, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas agitadas), suspensões lipofílicas, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, adesivos), pastas, poeiras, implantes ou endopróteses. 23 0 composto da invenção pode ser convertido nas formas de aplicação apresentadas. Tal pode ser efectuado de acordo com um modo conhecido por mistura com excipientes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente adequados. Tais excipientes compreendem veiculos (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietileno-glicóis líquidos), emulsionantes e dispersantes ou agentes humectantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxi-sorbitano), aglutinantes (por exemplo, polivinilpirrolidona) , polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo, antioxidantes, tais como ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, tais como óxidos de ferro) e substâncias para disfarçar os sabores e/ou os odores. A presente invenção proporciona ainda medicamentos que compreende pelo menos o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I, tipicamente em conjunto com um ou vários excipientes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente adequados, por exemplo, aglutinantes, cargas, etc., e a sua utilização para os propósitos supramencionados.

Dosagem das composições farmacêuticas da presente invenção

Com base em técnicas de laboratório convencionais conhecidas para avaliar compostos úteis para o tratamento de qualquer um dos distúrbios supramencionados, em testes de toxicidade convencionais e em ensaios farmacológicos convencionais para a determinação do tratamento das patologias indicadas em mamíferos e por comparação destes resultados com medicamentos conhecidos que são utilizados para o tratamento destas patologias, a dosagem eficaz dos compostos da presente invenção pode ser facilmente determinada para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do ingrediente activo que se pretende administrar no tratamento de uma destas patologias pode variar amplamente em função considerações tais como o composto particular e a unidade de dosagem utilizada, do modo de administração, do periodo de tratamento, da idade e do sexo do paciente tratado e da natureza e gravidade da patologia que se pretende tratar. A quantidade total do ingrediente activo que se pretende administrar pode estar compreendida entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 200 mg/kg e de preferência entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. De preferência, uma unidade de dosagem podem conter entre cerca de 5 mg e cerca de 4000 mg de ingrediente activo e pode ser administrada um ou mais vezes ao dia. De preferência, a dosagem diária para a administração por via oral está compreendida entre 0,1 e 50 mg/kg de peso corporal total. A dosagem diária para administração por injecção, incluindo injecções por via intravenosa, intramuscular, subcutânea e parentérica, e a utilização de técnicas de infusão irá preferencialmente estar compreendida entre 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem diário por via rectal irá preferencialmente estar compreendido entre 0,1 e 50 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem diário por via vaginal irá preferencialmente estar compreendido entre 0,1 e 50 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem diário por via tópica irá preferencialmente estar compreendido entre 0,1 e 10 mg/kg, sendo administrado uma a 25 quatro vezes por dia. A concentração transdérmica irá preferencialmente ser aquela necessária para manter uma dose diária compreendida entre 0,1 e 10 mg/kg. O regime de dosagem diário para inalação irá preferencialmente estar compreendido entre 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal total. Outras dosagens e quantidades podem ser seleccionadas de um modo rotineiro.

De um modo independente, poderá ser vantajoso em alguns casos utilizar quantidades diferentes das quantidades especificadas, em função do peso corporal, da via de administração, do comportamento individual face ao ingrediente activo, do tipo de preparação e do tempo ou intervalo entre administrações. Por exemplo, em alguns casos poderá ser suficiente uma quantidade inferior às quantidades mínimas supramencionadas, ao passo que em outros casos o limite superior poderá ser excedido. No caso da administração de quantidades relativamente grandes, poderá ser aconselhável dividi-las em diversas doses individuais ao longo do dia.

Processo de preparação A invenção proporciona ainda um processo para a preparação do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I, submetendo o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo II, obtido conforme descrito no exemplo 1, num solvente inerte e a uma temperatura, por exemplo, compreendida entre 50°C e a temperatura de refluxo do solvente, de preferência entre o 0 O CD »·. O 0 o 00 na ausência de cristais de um solvato do composto de fórmula estrutural (I) , por exemplo, na ausência de cristais do solvato metanol ou do solvato 26 etanol do composto de fórmula estrutural (I), durante o máximo de um dia. Arrefece-se a mistura até uma temperatura compreendida entre -30°C e a temperatura ambiente e de preferência entre -25°C e 10°C, e isola-se os cristais e seca-se. O composto de fórmula estrutural (I) é assim obtido sob a forma de polimorfo I. A invenção também proporciona um processo para a preparação do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I, submetendo o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo II, obtido conforme descrito no exemplo 1, num solvente inerte e a uma temperatura, por exemplo, compreendida entre 10°C e a temperatura de refluxo do solvente e de preferência à temperatura ambiente, durante o máximo de um dia.

Subsequentemente, formam-se cristais primários a partir da mistura com cristais do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I e agita-se ou mistura-se, por exemplo, à temperatura ambiente, durante um período compreendido entre 1 hora e 14 dias e de preferência entre 2 horas e 7 dias. Isola-se os cristais e seca-se. É assim obtido o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I. A invenção proporciona ainda um processo para a preparação do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I, submetendo o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo II, obtido conforme descrito no exemplo 1, num solvente inerte até se obter o grau de conversão desejado e de preferência até se obter uma conversão quantitativa em polimorfo I. se adequado, adiciona-se cristais do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I. Isola-se os cristais 27 resultantes e, para se remover o solvente presente, seca-se até se obter um peso constante à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, por exemplo, compreendida entre 40°C e 80°C. Obtém-se assim o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I.

Submeter o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo II designa que, por exemplo, o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo II é completamente dissolvido (solução) ou apenas parcialmente (suspensão). Por exemplo, a mistura pode ser agitada ou misturada.

Como solventes inertes adequados refere-se álcoois inferiores, por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, isobutanol, ou cetonas, tais como acetona, ou alcanos, tais como n-pentano, ciclopentano, n-hexano, ciclo-hexano, ou tetra-hidrofurano ou acetonitrilo ou tolueno ou acetato de etilo ou misturas dos solventes referidos ou mistura dos solventes referidos com água. De preferência, refere-se metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, acetona, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo, misturas dos solventes referidos ou misturas dos solventes referidos com água. Mais preferencialmente, como solventes inertes utiliza-se isopropanol, acetato de etilo ou uma sua mistura. É preferivel preparar o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I, submetendo o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo II, obtido conforme descrito no exemplo 1, em metanol, etanol, uma mistura de ambos os solventes ou uma mistura de ambos os solventes com água, de preferência uma mistura a 1:1 com 28 água, e agitando ou misturando a uma temperatura compreendida entre 50°C e uma temperatura até à temperatura de refluxo do solvente e de preferência entre 60°C e 80°C, na ausência de cristais de um solvato do composto de fórmula estrutural (I), por exemplo, na ausência de cristais do solvato de metanol ou do solvato de etanol do composto de fórmula estrutural (I), durante o máximo de um dia. Arrefece-se os cristais até uma temperatura compreendida entre -30°C e a temperatura ambiente e de preferência entre -25°C e 10°C, isola-se e seca-se. É assim obtido o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I. Mais preferencialmente, utiliza-se como solvente isopropanol, acetato de etilo ou uma sua mistura.

Também é preferível preparar o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I, submetendo o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo II, obtido conforme descrito no exemplo 1, em metanol, etanol, uma mistura de ambos os solventes ou uma mistura de ambos os solventes com água, e agitando ou misturando a uma temperatura compreendida entre 10°C e uma temperatura até à temperatura de refluxo do solvente e de preferência à temperatura ambiente, durante o máximo um dia. Subsequentemente, submete-se a mistura a formação de cristais primários com cristais do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I e agita-se ou mistura-se, por exemplo, à temperatura ambiente, durante 1 hora a 14 dias e de preferência e2 horas a 7 dias. Isola-se os cristais e seca-se. É assim obtido o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I. Mais preferencialmente, utiliza-se como solvente isopropanol, acetato de etilo ou uma sua mistura. 29

Também é preferível preparar o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I, submetendo o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo II, obtido conforme descrito no exemplo 1, num solvente inerte diferente de metanol e/ou etanol, e de preferência isopropanol, acetona, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, tolueno ou uma sua mistura, e agitando ou misturando a uma temperatura compreendida entre 10°C e a temperatura de refluxo do solvente, de preferência entre a temperatura ambiente e 90°C, durante até duas semanas e de preferência entre 1 dia e até uma semana. Se adequado, arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente, isola-se os cristais e seca-se. Obtém-se assim o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I. Mais preferencialmente, utiliza-se como solvente isopropanol, acetato de etilo ou uma sua mistura. O composto de fórmula estrutural (I) também pode ser preparado sob a forma de polimorfo I por aquecimento do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo II a uma temperatura compreendida entre 195°C e 222°C e de preferência entre 195°C e 215°C, por exemplo, a uma velocidade de aquecimento compreendida entre 10°C e 30°C por minuto e de preferência entre 15°C e 25°C por minuto, e subsequente arrefecimento até uma temperatura compreendida entre 10°C e 30°C e de preferência até à temperatura ambiente, por exemplo, com uma velocidade de arrefecimento compreendida entre 1°C e 4°C por minuto e de preferência entre l°Ce 3aC por minuto. O composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo III pode ser preparado a partir do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo II, num 30 solvente inerte, por exemplo metanol. Efectua-se a filtra-se decorrido 1 dia a 1 semana, seca-se o produto e trata-se com calor a uma temperatura compreendida entre 154°C e 165°C durante 15 minutos a 1 hora. Obtém-se assim o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo III . O solvato de metanol do composto de fórmula estrutural (I) pode ser preparado a partir do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo II, em metanol. Decorrida 1 semana, efectua-se a filtração, seca-se o produto e armazena-se sob uma atmosfera de metanol durante 5 horas a 1 semana. Obtém-se assim o solvato de metanol do composto de fórmula estrutural (I) com um teor em metanol de 4,8% em peso. O solvato de etanol do composto de fórmula estrutural (I) pode ser preparado a partir do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo II, em etanol. Decorrida 1 semana, submete-se a filtração e seca-se o produto. Obtém-se assim o solvato de etanol do composto de fórmula estrutural (I) com um teor em etanol de 6,7% em peso.

De um modo geral, os processos têm lugar à pressão atmosférica. No entanto, também é possível trabalhar a pressão elevada ou a pressão reduzida (por exemplo, a uma pressão compreendida entre 0,5 e 5 bar).

Os dados em peso nos testes e exemplos seguintes são apresentados, salvo quando indicado de outro modo, em percentagens em peso; as partes designam partes em peso; as proporções em solvente, as proporções de diluição e os dados de concentração de soluções líquido/líquido são baseadas, para cada caso, no volume. 31

Exemplos de trabalho

Os termogramas foram obtidos utilizando um calorimetro diferencial de varrimento DSC 7 ou Pyris-1 e um analisador termogravimétrico TGA 7 da empresa Perkin-Elmer. Os difractogramas de raios-X foram registados num difractómetro de transmissão Stoe. Os espectros de IV, IVL, IVP e Raman foram registados utilizando espectrómetros Fourier, IFS 66v (IV, IVL), IFS 28/N (INP) e RFS 100 (Raman) da empresa Bruker.

Exemplo 1: tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida sob a forma de polimorfo II

Inicialmente introduz-se 903 g de 4-{4-[ ({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida, preparada conforme descrito no documento WO 00/42012, em 2700 mL de etanol. Dissolve-se 451,7 g de mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico em 1340 g de etanol e adiciona-se, gota a gota, à temperatura ambiente. Agita-se a suspensão à temperatura ambiente durante 1 horam depois filtra-se com sucção e lava-se o residuo três vezes com 830 mL de etanol de cada vez. Submete-se a secagem a 50°C sob pressão reduzida com fornecimento de ar. Obtém-se 1129,6 g do composto em epigrafe sob a forma do polimorfo II.

Exemplo 2: preparação de tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida sob a forma de polimorfo I 32

Exemplo 2.1

Aquece-se a 200°C 5 mg do sal tosilato de 4—{4—[({[4— cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]- fenoxi}-N-metilpiridina-2 -carboxamida sob a forma do polimorfo II, a uma velocidade de aquecimento de 20°C/minuto, e depois arrefece-se até à temperatura ambiente a uma velocidade de arrefecimento de 2°C/minuto. Testa-se a amostra termoanaliticamente (DSC) e esta corresponde ao composto em epígrafe sob a forma de polimorfο I.

Exemplo 2.2

Dissolve-se 75 mg do sal tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3- (trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida sob a forma de polimorfo II em 10 mL de etanol/água (a 1:1), aproximadamente a 80°C e filtra-se. Divide-se a mistura em duas amostras e deixa-se cristalizar a amostra A num frigorífico a +8°C e a amostra B num congelador a -20°C. Depois de se vaporizar as misturas de solvente, testa-se termoanaliticamente (DSC) os dois cristais das amostras A e B. Ambas as amostras correspondem ao composto em epígrafe sob a forma do polimorfo I.

Exemplo 2.3

Em cada caso, coloca-se em suspensão 400 mg do sal tosilato de 4-{4-[({ [4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-W-metilpiridina-2-carboxamida sob a forma do polimorfo II em a) 8 mL de metanol e b) em 8 mL de etanol e agita-se, cada uma das suspensões, à temperatura ambiente durante 2 horas. Preparam-se cristais 33 primários a partir das suspensões com 2 mg do composto em epígrafe sob a forma do polimorfo I e depois agita-se à temperatura ambiente durante 1 semana. Após filtração, seca-se os resíduos sólidos das duas amostras à temperatura ambiente. Cada um dos resíduos é testado termoanaliticamente (DSC), correspondendo ao composto em epígrafe sob a forma do polimorfo I.

Exemplo 2.4

Coloca-se em suspensão 200 mg do sal tosilato de 4 —{4 — [({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida sob a forma do polimorfo II em 5 mL de etanol/água (a 1:1, v/v) e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Prepara-se cristais primários a partir da suspensão com 2 mg do composto em epígrafe e depois agita-se à temperatura ambiente durante 1 semana. Após filtração, seca-se o resíduo sólido à temperatura ambiente. Testa-se o resíduo termoanaliticamente (DSC), correspondendo ao composto em epígrafe sob a forma do polimorfo I.

Exemplo 2.5

Em cada caso, mistura-se 50 mg do sal tosilato de 4-{ 4 —[({ [4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida sob a forma do polimorfo II com 2 mL de a) isopropanol, b) acetona, c) tetra-hidrofurano, d) acetonitrilo, e) acetato de etilo e f) tolueno, e agita-se, em cada caso, à temperatura ambiente durante 6 dias. No caso de c) tetra-hidrofurano e de f) tolueno, adiciona-se mais 1 mL do solvente particular. Filtra-se cada uma das suspensões e seca-se os resíduos 34 particulares à temperatura ambiente. Testa-se cada um dos residuos por difractometria de raios-X, correspondendo ao composto em epigrafe sob a forma do polimorfo I.

Exemplo 2.6

Coloca-se em suspensão 200 mg do sal tosilato de 4 —{4 — [({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-W-metilpiridina-2-carboxamida sob a forma de polimorfo II em 4 ml de tolueno e agita-se a suspensão a 80°C durante uma semana. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, filtra-se o resíduo, seca-se à temperatura ambiente e testa-se por difractometria de raios-X. Obtém-se o composto em epígrafe sob a forma de polimorfo I.

Exemplo 3: preparação de tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida sob a forma de polimorfo III, composto de referência

Coloca-se em suspensão 3,5 g do sal tosilato de 4 —{4 — [({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida sob a forma de polimorfo II em 15 mL de metanol e agita-se à temperatura ambiente. Decorrida uma semana, filtra-se a suspensão e seca-se o resíduo à temperatura ambiente. Subsequentemente, trata-se por aquecimento o produto a 150°C durante 30 minutos. Analisa-se o resíduo por difractometria de raios-X, correspondendo ao composto em epígrafe sob a forma de polimorfo III. 35

Exemplo 4: preparação do solvato de metanol de tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-tf-metilpiridina-2-carboxamida, composto de referência

Coloca-se em suspensão 3,5 g do sal tosilato de 4 —{4 — [({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida sob a forma do polimorfo II em 15 mL de metanol e agita-se à temperatura ambiente. Decorrida uma semana, filtra-se a suspensão e seca-se o residuo à temperatura ambiente. Subsequentemente, armazena-se o produto num exsicador sob uma atmosfera de metanol durante um dia. Analisa-se o residuo por difractometria de raios-X, correspondendo solvato de metanol do composto em epigrafe com um teor em metanol de 4,8% em peso.

Exemplo 5: preparação do solvato de etanol de tosilato de 4—{4—[({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-W-metilpiridina-2-carboxamida, composto de referência

Coloca-se em suspensão 3 g do sal tosilato de 4 — {4 — [({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-fenoxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida sob a forma de polimorfo II em 15 ml de etanol e agita-se à temperatura ambiente. Decorrida uma semana, filtra-se a suspensão e seca-se o residuo à temperatura ambiente. Analisa-se o residuo por difractometria de raios-X, correspondendo ao solvato de etanol do composto em epígrafe com um teor em etanol de 6,7% em peso. 36

Quadro 1: calorimetria diferencial de varrimento e termogravimetria

Polimorfo Polimorfo Polimorfo Solvato de Solvato de I II III metanol etanol Ponto [°C] de fusão 223-231* ]_ 94 * * 187-190 - - Per da [% em em massa peso] <0,5 <0,5 <0,5 4,8 6,7 * = fusão com decomposição ** = ponto de conversão

Quadro 2: difractometria de raios-X

Reflexões Polimorfo Polimorfo Polimorfo Solvato de Solvato de I II III metanol etanol [2 teta] [2 teta] [2 teta] [2 teta] [2 teta] 4,4 7,3 7,7 8,0 7,9 10,7 8,8 8,5 8,4 8,4 11,1 10,5 9,8 9,3 9,3 11,4 12,4 10, 6 11,2 9,5 11, 6 12,8 12,0 12,2 11,2 12,2 13,1 12,3 13, 0 12,0 12,8 13,4 12, 9 13, 4 12,2 13,2 13, 6 13, 4 15, 8 12,8 14,8 14,0 13, 5 16, 3 13, 4 16, 5 14,7 15, 4 16, 9 15, 9 16, 7 15, 5 16, 0 17,7 16, 1 17,7 15, 7 18,3 16, 8 17, 9 15, 9 16, 9 18,7 17,4 18,8 16,4 17,3 19, 0 17,7 19, 3 17,0 17,8 19, 4 18,1 19, 6 17, 6 18,7 20,2 18,3 37

Reflexões Polimorfο Polimorfo Polimorfo Solvato de Solvato de I II III metanol etanol [2 teta] [2 teta] [2 teta] [2 teta] [2 teta] 20,1 17, 9 18,8 20,5 18, 6 20,5 18,3 19, 3 20, 9 18,8 20,8 19, 3 19, 9 21,4 19, 4 21,5 20,2 20,3 21,7 20,0 21,7 20,8 20,8 22,3 20,4 22,3 21,1 21,2 22,4 21,0 22,5 21, 9 21, 6 23, 8 21,2 22, 9 22, 6 22,5 24,0 21,5 23,4 22,8 23, 0 24,4 21,7 23,7 23,2 23,4 24,7 22,3 24,0 24,0 24,2 24, 9 22,4 24,5 24, 6 24,5 25,2 22,8 25, 1 25,4 24,8 25,7 23,3 25,4 25, 9 25,2 26, 0 23, 6 26, 0 26, 7 25, 9 26, 1 23, 8 26, 4 27,1 26, 9 26, 4 24,3 26, 6 28,2 27,5 26, 9 24,7 27,0 28,4 27,7 27,0 25,3 27, 6 29, 7 28,2 27,5 25, 8 28,2 30,7 29, 2 27,7 25, 9 28, 6 31,4 29, 4 28,1 26, 4 28,8 32,5 29, 8 28,3 26, 9 29, 3 33,4 30,3 28,8 27,3 29, 6 34,7 31,4 29, 1 27, 6 29, 9 35, 0 32,2 29, 7 28,3 30,8 35, 9 33,5 30,2 28,8 31,2 36, 5 34,0 30,4 29, 1 38

Reflexões Polimorfo Polimorfo Polimorfo Solvato de Solvato de I II III metanol etanol [2 teta] [2 teta] [2 teta] [2 teta] [2 teta] 31, 6 35,2 30,7 29, 5 31,8 36, 1 30,8 29, 7 32,1 37,2 31,4 30,2 32,4 37,7 31, 6 30,4 32,7 31, 9 30, 9 33, 1 32,3 31,4 33, 8 32, 6 32,0 34,2 32, 9 32, 6 34, 6 33,4 32, 9 35,4 33, 8 33,2 35,7 34,0 33,7 37,1 34,2 33, 9 34,5 34,5 34, 9 35,5 36, 2 36, 0 36, 6 36, 3 37,2 36, 6 37,7 37,1 37,7

Quadro 3: espectroscopia de IV

Pico máximo Polimorfo I [cm-1] Polimorfo II [cm-1] Polimorfo III [cm-1] Solvato de metanol [cm-1] Solvato de etanol [cm-1] 3390 3345 3374 3317 3313 39

Pico máximo

Polimorfo I [cm-1] Polimorfo II [cm-1] Polimorfo III [cm-1] Solvato de metanol [cm-1] Solvato de etanol [cm-1] 3289 3277 3280 3098 3237 3256 3108 3250 3072 3067 3212 3073 3081 2948 2980 3144 2944 2955 2836 2895 3113 1908 1917 1712 1710 3080 1718 1715 1692 1692 2943 1696 1691 1632 1633 1908 1632 1632 1608 1607 1724 1597 1604 1546 1545 1689 1547 1551 1506 1505 1630 1521 1539 1483 1483 1611 1506 1526 1464 1465 1598 1486 1503 1406 1406 1558 1468 1484 1337 1337 1529 1403 1461 1314 1314 1506 1333 1418 1287 1286 1485 1307 1404 1258 1258 1458 1287 1385 1232 1234 1419 1255 1337 1193 1191 1401 1237 1308 1170 1171 1327 1206 1284 1140 1140 1310 1189 1258 1128 1115 1281 1163 1234 1115 1044 1256 1135 1209 1030 1035 1239 1125 1189 1017 1005 1220 1116 1178 1008 947 1189 1031 1140 947 925 40 Pico máximo

Polimorfo II [cm-1] Polimorfo III [cm-1] Solvato de metanol [cm-1] Solvato de etanol [cm-1] 1007 1127 925 896 944 1118 904 879 920 1034 877 861 900 1010 848 849 880 947 831 830 843 920 822 823 827 900 779 778 813 877 744 744 787 842 720 721 779 834 711 711 745 825 683 682 720 818 663 663 709 776 617 592 684 744 591 570 660 721 571 562 568 710 561 533 552 683 534 510 544 663 509 505 572 488 564 468 548 442 509 484 469 443 41

Quadro 4: espectroscopia de Raman

Pico máximo

Polimorfo I [cm-1] Polimorfo II [cm-1] Polimorfo II [cm-1] Solvato de metanol [cm-1] Solvato de etanol [cm-1] 3113 3115 3107 3098 3094 3100 3095 3069 3066 3066 3068 3064 3016 2929 3046 2986 3052 2958 2838 2977 2951 2924 2930 1711 2927 2925 2812 2883 1688 2884 2817 1719 2814 1608 2812 2577 1696 2741 1548 1710 1723 1609 1715 1507 1690 1689 1604 1690 1406 1635 1613 1550 1632 1386 1607 1606 1521 1605 1334 1547 1556 1507 1567 1313 1506 1529 1414 1549 1299 1461 1506 1402 1504 1266 1406 1442 1376 1475 1235 1385 1419 1334 1448 1213 1334 1401 1312 1413 1193 1313 1369 1268 1404 1172 1299 1328 1255 1386 1114 1288 1310 1234 1334 1033 1264 1278 1207 1310 1004 1235 1267 1161 1284 925 1213 1245 1136 1265 863 1194 1212 1116 1236 819 1168 1186 1103 1215 802 1141 42

Pico máximo Polimorfo I [cm-1] Polimorfo II [cm-1] Polimorfo II [cm-1] Solvato de metanol [cm-1] Solvato de etanol [cm-1] 1163 1031 1180 786 1113 1134 1009 1161 746 1033 1117 944 1120 721 1017 1032 922 1106 684 1003 1010 858 1034 663 925 922 825 1009 638 891 880 813 926 618 862 862 798 860 555 850 824 787 815 492 819 802 746 801 442 802 789 718 785 397 786 749 684 746 372 779 722 662 716 359 746 692 636 683 339 720 683 568 663 310 694 663 553 637 297 684 637 619 235 663 552 553 176 638 492 510 130 616 471 461 109 590 445 443 553 436 418 512 423 491 399 459 390 442 367 396 313 387 43

Quadro 5: espectroscopia de IVL

Pico máximo

Polimorfo I [cm-1] Polimorfo II [cm-1] Polimorfo III [cm-1] Solvato de metanol [cm-1] Solvato de etanol [cm-1] 495 496 484 489 490 470 468 468 468 469 458 457 443 460 459 445 443 432 442 441 436 429 423 433 433 423 413 417 425 426 408 400 396 397 396 399 386 381 386 387 368 366 370 372 373 44

Pico máximo Polimorfo I [cm-1] Polimorfo II [cm-1] Polimorfo III [cm-1] Solvato de metanol [cm-1] Solvato de etanol [cm-1] 356 345 358 358 353 321 321 351 351 337 304 304 335 338 318 291 293 309 316 294 252 255 301 296 280 238 237 290 280 266 210 213 255 252 252 173 190 241 236 237 120 175 224 216 216 114 156 210 178 180 137 177 146 166 106 147 114 152 108 104 143 99 116 106 97 93 Quadro 6: espectroscopia de IVP Pico máximo Polimorfo I [cm-1] Polimorfo II [cm-1] Polimorfo III [cm-1] Solvato de metanol [cm-1] Solvato de etanol [cm-1] 8820 8791 8843 8829 8828 8407 8395 8420 8424 8442 8186 8167 8200 7191 7191 45

Pico máximo

Polimorfo I [cm-1] Polimorfo II [cm-1] Polimorfo III [cm-1] Solvato de metanol [cm-1] Solvato de etanol [cm-1] 7182 7122 7155 6421 6631 6934 6111 6658 6081 6422 6664 6017 6510 6024 6073 6494 5974 6432 5964 6022 6087 5914 6108 5896 5962 6030 5789 6023 5555 5891 5988 5746 5891 5288 5785 5934 5641 5793 4908 5287 5881 5555 5739 4661 4908 5747 5501 5652 4606 4659 5648 5339 5262 4574 4605 5338 5219 4982 4404 4572 4984 4895 4919 4329 4421 4914 4789 4847 4278 4346 4791 4661 4788 4207 4259 4691 4606 4708 4174 4202 4573 4563 4 6 6 6 4080 4170 4399 4512 4571 4057 4096 4312 4403 4409 4080 4275 4275 4344 4051 4208 4226 4305 4088 4155 4282 4095 4227 4064 4200 4091 4063 46

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • WO 03068228 A [0002] [0003] • WO 03047579 A [0002] [0003] • WO 0042012 A [0004] [0005] [0006] [0087]

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Heiss et al. J. Clin. Invest., 1996, vol. 98, 1400-1408 [0045] • Fischer et al. Am. J. Physiol., 1999, vol. 276, C812-20 [0045] • Fischer et al. Am. J. Physiol. Cell. Physiol., 2000, vol. 279, C935-C944 [0045] • Merck Index. 1996 [0050] • Goodman; Gilman. The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill, 1996 [0051]

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural (I)

sob a forma de polimorfo I, o qual apresenta, na difractometria, um pico máximo no ângulo 2 teta que inclui 4,4, 10,7, 11,1, 11,4, 11, 6, 12,2, 12,8, 13,2, 14,8, 16,5, 16,7, 17,7, 17, 9, 18,8, 19,3, 19, 6, 20,1, 20,5, 20,8, 21,5, 21,7, 22,3, 22,5, 22, 9, 23,4, 23,7, 24,0, 24,5, 25,1, 25,4, 26,0, 26,4, 26, 6, 27,0, 27, 6, 28,2, 28, 6, 28,8, 29,3, 29,6, 29, 9, 30,8, 31,2, 31,6, 31,8, 32,1, 32,4, 32,7, 33,1, 33,8, 34,2, 34,6, 35,4, 35,7, 37,1.

2. Composto de fórmula estrutural (I)

sob a forma do polimorfo I de acordo com a reivindicação 1, o qual apresenta, no espectro de IV, um pico máximo em cm"1 que inclui 3390, 3289, 3256, 3212, 3144, 3113, 3080, 2943, 1908, 1724, 1689, 1630, 1611, 1598, 1558, 1529, 1506, 1485, 2 1458, 1419 , 1401, 1327, 1310, 1281, , 1256 , 1239, 1220, 1189 1182, 1132 , 1117, 1032, 1009, 950, 939, 922, 879, 846, 822 777, 748, 721, 711 , 681, , 662, 565, 553, 533, 513. sob a forma do polimorfo I de acordo com a rervrndrcação 1 ou 2, o qual apresenta no espectro de Raman, um pico máximo

em cm 1 que inclui 3113, 31 2817, 2577 , 1723, 1689, 1613 1419, 1401 , 1369, 1328, 1310 1163, 1134 , 1117, 1032, 1010 749, 722, 692, 683 , 663, 637 399, 390, 367, 313 , 305, 292 O o 3068, 2986 2951, 2925 1606 , 1556 , 152 9, 1506, 1442 1278 , 1267 , 124 5, 1212, 1186 922, 880, 862, 82 4, 802, . 789 552, 492, 471, 44 5, 436, . 423 231.

sob a forma do polimorfo I de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, o qual apresenta, no espectro de IVL, 3 um pico máximo em cm1 que inclui 495, 470, 458, 445, 436, 423, 408, 399, 368, 356, 321, 304, 291, 252, 238, 210, 173, 120, 114. 5. 0 composto de fórmula estrutural (I)

X Hac—^ y—mtH (0 sob a forma do polimorfo I de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, o qual apresenta, no espectro de IVP, um pico máximo em cm-1 que inclui 8820, 8407, 8186, 7182, 6934, 6664, 6494, 6087, 6030, 5988, 5934, 5881, 5747, 5648, 5338, 4984, 4914, 4791, 4691, 4573, 4399, 4312, 4275, 4208, 4088 .

6. Processo para a preparação do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I, conforme referido nas reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, o qual compreende submeter o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo II, num solvente inerte até se dar uma conversão quantitativa no polimorfo I, em que o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo II apresenta, na difractometria de raios-X, um pico máximo no ângulo 2 teta de 7,3, 8,8, 10,5, 12,4, 12,8, 13, 1, 13,4, 13,6, 14,0, 14,7, 15,5, 15,7, 15,9, 16,4, 17,0, 17, 6, 17, 9, 18,3, 19,3, 20,2, 20,8, 21,1, 21,9, 22, 6, 22,8, 23, 2, 24,0, 4 24, 6, 25,4, 25, 9, 26, 7, 27,1, 28,2, 28,4, 29, 7, 30,7, 31,4, 32,5, 33, 4, 34,7, 35, 0, 35, 9, 36, 5.

7. Processo para a preparação do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I de acordo com a reivindicação 6, em que o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo II é submetido a um solvente inerte e submetido à formação de cristais primários com cristais do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I, conforme referido na reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5.

8. Processo para a preparação do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I conforme referido na reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, em que o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo II conforme referido na reivindicação 6 é aquecido a uma temperatura compreendida entre 195°C e 222°C, a uma velocidade de aquecimento compreendida entre 10°C e 30°C por minuto, e subsequentemente arrefecido até uma temperatura compreendida entre 10°C e 30°C, a uma velocidade de arrefecimento compreendida entre 1°C e 4°C por minuto.

9. Composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I conforme referido na reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, para o tratamento de distúrbios caracterizados por processos de angiogénese anormal ou de hiperpermeabilidade, doenças da medula-óssea, carcinoma ou crescimento de células carcinogénicas. 5

10. Composto de fórmula estrutural (I) sob a forma de polimorfo I, de acordo com a reivindicação 9, para o tratamento de leucemia ou para o tratamento de carcinoma do pulmão, do pâncreas, da glândula tiroide, do rim ou do intestino.

11. Composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I, conforme referido na reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 que contém mais de 90% em peso do composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I, em relação à quantidade total do composto de fórmula estrutural (I) presente na composição.

13. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 11 ou 12, que compreende um ou vários excipientes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente adequados.

14. Combinação que compreende o composto de fórmula estrutural (I) sob a forma do polimorfo I, conforme referido na reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, e um ou vários outros agentes farmacêuticos.

15. Combinação de acordo com a reivindicação 14, em que os outros agentes farmacêuticos, um ou vários, são agentes citotóxicos, inibidores da transdução de sinal, agentes anti-cancro ou anti-eméticos. 6

16. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 13 que compreende um ou vários outros agentes farmacêuticos.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, em que os outros agentes farmacêuticos, um ou vários, são agentes citotóxicos, inibidores da transdução de sinal, agentes anti-cancro ou anti-eméticos.