JPH02180826A - 血管攣縮治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は後述の特定構造を存するジヒドロピリジン誘導
体を有効成分とする血管重縮治療剤に関する。

〔従来技術〕

血管！１１とは血管とりわけ動Ｍ（血管）の−過性強直
性の収縮をいい、血行の杜絶により支配臓器の著しい機
能障害を起こす。

好発部位としては、冠状動脈、脳あるいは四肢の動脈等
が挙げられる。

血管彎縮は、例えば脳では脳出血、クモ膜下出血、脳血
栓等が、冠状動脈では内腔用傷、動脈硬化等が原因とな
って発生し、その結果として脳虚血、脳梗塞、心筋虚血
、心筋梗塞、狭心症等を誘引する。

また、末梢血管ではレイノー現象、間欠性波行が起こる
。消化器支配動脈に発生した場合には虚血性大腸炎など
を起こす。

従来、血管彎縮治療剤としては、ニトログリセリン、ニ
コランジル等が用いられてきた。その−方でジヒドロピ
リジン系の化合物が血管ｔｍの治療に有用と考えられ、
一部は臨床的に用いられつつある。

本発明は極めて優れた作用を存する血管ｗｔＳ剤を提供
することを目的とする。

〔発明が解決しようとする！！ｌ！題〕本発明者ら上記
課題を解決するために鋭意研究を進めた結果、下記特定
の構造を存するジヒドロピリジン誘導体が、特に優れた
血管ｇＩ！縮抑制作用を存することを見出して本発明を
完成した。

（！！！！題を解決するための手段〕 本発明の血管ｋｇ　１１剤は、その有効成分が一般伐〔
式中、Ｒ１、Ｒ１およびＲ２は同一または異なってアル
キル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、Ｒ
４およびＲ５は同一または異なって水素原子、ハロゲン
、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニル、
ハロゲン化アルキル、アルキルスルフィニル、アルキル
、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコキシカ
ルボニルまたはアルキルチオを（ただし、Ｒ４およびＲ
２は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンまたはア
ゾメチンで表わされる基を、Ａはアルキレン１１ヤ （Ｒ１およびＲ１はそれぞれ水素原子、アルキル、シク
ロアルキル、アラルキル、アリールまたはピリジルを、
Ａ「はアリールまたはピリジルを、ｎは０〜２の整数を
それぞれ示す）を表す〕で表わされるジヒドロピリジン
誘導体〔以下、ジヒドロピリジン誘導体（１）という〕
およびその酸付加無毒性塩である。

本発明のジヒドロピリジン誘導体（１）およびその酸付
加塩は、従来具体的に知られているジヒドロピリジン系
化合物に比較して特異な構造を有するものであり、この
構造の特異性に起因して特に優れた作用を有するのであ
る。ＩＥち、本発明のジヒドロピリジン系導体（Ｔ）お
よびその酸付加塩は特に血管拡張作用において、臓器、
＆ＩＩｗｉ選択性が高（、しかもその毒性が極めて低の
で、有効かつ安全性の極めて高いものである点に大きな
特徴を存している。

Ｒｒ　−Ｒｔ　ｈよびＲ，で示されるアルキルは直鎖状
、分岐状のいずれでもよく、特に底縁アルキル（ＣＩ−
４）が好ましく、例えばエチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル等が挙げられ、とりわけＣ＋−４のものが好まし
い、これらアルキルの末端にさらに低級シクロアルキル
（Ｃｓ−）を有してもよい（例えば、シクロプルピルメ
チル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル等）
。

Ｒｒ、Ｒ□およびＲ１で示されるシクロアルキルとして
は、低級（Ｃｓ−）シクロアルキルが好ましく、例えば
シクロプルピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル等が挙げられる。

またＲｒ、ＲｔおよびＲユで示されるアルコキシアルキ
ルとしては、炭素数の合計が３〜７のものが好ましく、
例えばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエ
チル、イソブロボキシエチル、ブトキシエチル、メトキ
シプロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−エ
トキシ−１−メチルエチル等が挙げられる。

Ｒ４およびＲ，で示される置換基は同一でも異なってい
てもよく、また環上のいずれの位置に置換していてもよ
いが、特にジヒドロピリジン環との結合位置に対して２
位または／および３位であるものが好ましい、Ｒ４およ
びＲ５におけるハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素の各原子が挙げられ、とりわけフッ素原子または
塩素原子が好ましく、アルキル、シクロアルキルとして
はＲ１〜Ｒｓとして例示したものが好ましい、アルコキ
シおよびアルキルチオとしてはそれぞれ低級アルキルＣ
Ｃ＋−Ｓ）を有するものが好・ましく、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、インプロポキシおよびメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオがそれぞ
れの例として挙げられる。アルコキシカルボニルとして
はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等炭素数２
〜４のものが挙げられる。ハロゲン化物のハロゲンも上
記り同様であり、ハロゲン化アルキルはその一部の水素
原子がハロゲン化されたもの（（ＣＦ　ｆｆ）　ｔｃｌ
ｌｃＩｌ　ｔ−１ＣｈＣＩｌｘ−等〕、その全部の水素
原子がハロゲン化されたもの（トリフルオロメチル等）
であってもよい、また、ハロゲン化アルコキシもその一
部の水素原子がハロゲン化されたものであっても全部の
水素原子がハロゲン’Ｉｌ　ｔａされたものであっても
よい、アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニル
におけるアルキルとしては前記Ｒ１〜Ｒ５で例示したも
のが挙げられる。

ＲｊおよびＲｉとしては、シアン、ハロゲン化アルキル
（特に、トリフルオロメチル）が好ましい。

Ｒ４およびＲ１で示されるアルキル、シクロアルキルと
しては、前記Ｒ１〜Ｒ３で例示したものが挙げられる。

アラルキルとしては、ベンジル、α−フェニルエチル、
β−フェニルエチル、γ−フェニルプロピル等のフェニ
ルＣＩ−３アルキルが挙げられ、アリールとしてはフェ
ニル、ナフチルが挙げられ、これらの芳香環は任意の位
置に同一または異なる置換基を有していてもよい、これ
ら芳香環上の置換基の例としては、例えば前記Ｒ４およ
びＲＳとして示したものが挙げられる。ピリジルとして
は２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルが挙げら
れ、これらは前記Ｒａ、Ｒｓとして例示した置換基を有
していてもよい。

Ａで示されるアルキレンとしてはＣよ−１のものが好ま
しく、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、１゜２−ジメチルエチレ
ンなどが挙げられる。

Ａｒで示されるアリールおよびピリジルとしては、前記
Ｒ，およびＲ１で例示したものが挙げら表わされる環と
しては、Ｘがビニレン（−ＣＩｔ　−Ｃ１１−）である
場合はベンゼン環を示し、アゾメチン（−ＣＩｌ・Ｎ−
）の時はとリジンをそれぞれ意味し、これらはその任意
の位置でジヒドロピリジンの４位と結合していてよい。

ＲｆＡ　’Ｓ　Ｒａ　、Ｒｓはジヒドロピリジンの４位
に結合する炭素原子に対してオルト、メタ、バラ位のい
ずれでＲ１１換してもよく、好ましくはオルト位または
／およびメタ位で置換している。

ジヒドロピリジン誘導体（１）およびその酸付加塩とし
ては、具体的には２−　（ｐ　−（４−ベンズヒドリル
ピペラジノ）フェニルシンエチル　メチル２．６−シメ
チルー４（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート、２−（ｐ−（４
−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチル　メチ
ル　２．６−シメチルー４−（４−シアツノ２−ピリジ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレートおよびそれらの酸付加塩等が例示される。

ジヒドロピリジン誘導体（１）は、当Ｓ亥ジヒドロピリ
ジン誘導体（１）を構成する任意の部分と残余成分とを
自体公知の手段で反応させること、特に脱水閉環反応に
付すことにより製造することができる。

具体的には特開昭６３−１０７９７５号、特開昭６３−
１１２５６０号、特開昭６３−２２５３５６号、特開昭
５８−２０１７６５号、特開昭６３−９９０４２号、特
開昭６３−１５２３５１号、特公昭６１−２６００６４
号の各公報等に記載された製法を用いて調製される。

かくして製造されるジヒドロピリジン誘導体（１）は公
知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、クロマトグラフ
ィー、再沈澱、再結晶等を適宜用いることにより任意の
純度のものとして採取できる。

ジヒドロピリジン誘導体（Ｎは塩基性基を存するので、
公知の手段により酸付加塩とすることもできる。かかる
塩としては薬理学的に許容され得る無毒性のものであれ
ば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸塩、臭化
水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩（酢酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ
酸塩、酒石酸塩）等が挙げられる。

本発明の有効成分であるジヒドロピリジン誘導体（１）
およびその酸付加塩は極めて低毒性で、補乳動物（例、
マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト）において
強力かつ持続性の血管ｇＲ縮軽減効果が認められる。

〔効果〕

従って、当該ジヒドロピリジン誘導体（１）またはその
酸付加塩は血管子線の予防または治療に有用である。

本発明の血管子線治療剤は、例えば脳血管子線（脳出血
、クモ膜下出血等の後に生じる脳血簀子ｗ１）、冠血管
彎ｗＪ（狭窄部位をレーザー焼灼等で再開通した時に生
じる子線による発作、特に難治性のものでニトログリセ
リンば対しても無効のもの、すなわち、術後冠ｌｔ縮発
作、冠子線により誘引された狭心症−冠里縮狭心症等も
含まれる）およびその他の血管４ｇ縮の予防または治療
に用いられる。

ジヒドロピリジン誘導体（１）およびその酸付加塩を上
記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理的に許容され
る添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）等製薬上
必要な成分と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、
注射剤等の態様で医薬組成物とし、経口的または非経口
的に投与することができる。上記製剤中にはジヒドロピ
リジン誘導体（１）およびその酸付加塩はその有効量が
配合される。投与量は投与ルート、症状、患者の体重あ
るいは年令等によっても異なるが、例えば成人患者に経
口投与する場合は、０．０５〜２０１ｇ／ｋｇ体重／日
、特に０．１〜４ｗ／ｋｇ体重／日を１〜数回に分けて
投与するのが望ましい。

また、静脈内投与の場合は、０．１〜３００μｇ／ｋｇ
体重／日、特に５〜１００μｇ／ｋｇ体重／日を１日１
〜数回に分けて投与するのが望ましい。

〔実験例・実施例・参考例〕

以下、実験例、実施例、参考例を以て本発明をさらに詳
しく説明するが、これらの実験例・実施例は本発明を限
定するものではない。

なお、’ｌＩ−Ｎ　Ｍ　Ｒｉｌ定について、特に記載の
ないものはＣＤＣｌ２を使用した。

実験例１（毒性） １０〜１１週令の体重１４〜１６ｇの雄性マウス（−群
３〜５匹）を使用して、ＬＤＳ、を求めた。

その結果は少なくとも＞１１００ｍｇ／ｋｇ体重であり
、はとんどの化合物は＞１４００■／ｋｇ体重であった
。

従って、本発明により提供された化合物は既知の化合物
より有意に２、性毒性値が高く、より安全性の高いもの
である。

実験例２ 冠動脈をレーザー焼灼したときの冠子線に対する冠拡張
薬前投与の予防効果をイヌを用いて検討した。

方法：麻酔イヌ２３頭を用い右総頚動脈より９Ｆのガイ
デイング　カテーテルを左冠動脈前下行技、回旋枝針２
８枝に挿入した。ヘパリン２５０ｕ、リドカイン２０ｍ
ｇの静注後、径１．５ｍｍのＴｒｉｍｅｄｙｎｅ社製ア
ルゴンレーザー先端加熱型ブローベを挿入し、Ｘ線透視
下で４．５　ｗ　Ｘ　３秒の条件で焼灼した。

焼灼前、直後、１０分、３０分後で冠動脈を造影し、冠
拡張薬無投与群（対照群）８例、ニトログリセリン（Ｔ
ＮＧ）群（１００μｇ１．ｃ、＋５０μｇ／ｗｉｎ　ｄ
、ｉ、ｖ、）　７例、ニコランジル（ＮＣ）群（３０μ
ｇ　／　ｋｇ／ｓｉｎ　ｄ、　１．　ｖ、）　５例、本
発明（後述の化合物２）群（１０ｔｔ　ｇ／ｋｇ　ｉ−
ｖ、＞８例について変化を比較検討した。なお、狭窄度
は焼灼部位と正常部位の内径の実測値より計算し％で表
示した。造影遅延を認めたものは９９％とした。

成績：焼灼直後、１０分、３０分後の焼灼部位の狭窄度
を示す。

〔以下余白〕

参考例！ ２−［Ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル
］エチル　メチル　２．６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート（化合物ｌ）およびその塩酸塩（化合
物２）の合成：１００ｄのナスフラスコに、３−ニトロ
ベンズアルデヒド（１，１４４ｇ、　７．５７ｍｍｏｌ
）　、アセト酢酸（ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）フェニル〕エチル（３，４６４ｇ、７．５９　ｍｍ
ｏｌ）およびメチル　３−アミノクロトネー）（［１７
３ｍｇ。

７、５８　ｗｌｌｌｏｌ）を入れ、イソプロパツールを
加え、ジムロート冷却器を装着し、１６時間加熱還流し
た．反応溶媒を減圧留去し、残．渣をカラムクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール（４
５７１））およびカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル−ｎ　−ヘキサン（２　：　３）　］に
より分離して得られた粗生成物を、高速液体クロマトグ
ラフィーにより精製し、標記化合物１を２．　５　０　
３　ｇ得た（収率４８％）。

Ｔ　Ｒ　ｐ　Ｈｇ’ｗ　　Ｃ１１−’　：　１６８０（
Ｃ−０）＋　　１５２０（ＮＯｘ）’Ｈ−　Ｎ　Ｍ　Ｒ
δ　： ８、０６　　（ＩＨ．　　ｔ，　　Ｊ＠２１１ｚ）。

７、９７　　（ｉｌｌ，　　ｄｄｄ，　　Ｊ−８；　　
２；　　ｌｌｌｚ）。

７、１−７．６　　（１２１１）、　　７．０３　　（
２Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ＝８．６！Ｉｚ）。

６、８０　　（２Ｈ．　　ｄ，　　Ｊ−８．６１１ｚ）
、　　６．０２　　（ＩＩＩ，　　ｓ）、５、０７　　
（ＩＩｌ．　　ｓ）、　　４．２６　　（Ｉｌｌ，　　
ｓ）。

４、２２　　（２１！，　　ｔ，　　Ｊ−７Ｈｚ）、　
　３．６４　　（３１１，　　ｓ）。

３、１５　　（４Ｈ，　　ｄｄ，　　Ｊ−５：　　４．
７ｉ１ｚ）２、８２　　（２１１，　　Ｌ，　　Ｊ−７
１１ｚ）。

２、５５　　（４Ｈ，　　ｄｄ，　　Ｊ−５；　　４．
７１１２）。

２、３３．　２．２８　（それぞれ３Ｈ，　ｓ）この化
合物１　（　２．１２４　ｇ　、　３．１６ｍｇ＋ｏｌ
）を２００ｄのナスフラスコに入れ、セプタムラバーを
装着した．フラスコ中に塩化メチレン（１００Ｉ１１）
を加え、内容物を溶解後、塩化水素のガスを導入しなが
ら、室温下、３０分間攪拌した．析出結晶を濾取し、標
記化合物２を約２．２２ｇ得た。

Ｉ　Ｒ　ｙ　二：Ｓ　ｃ＋＊−’　：　２４５０（＞Ｎ
”ｌｉ−Ｃｌ）、　１６８０（Ｃ−０）１５２５（ＮＯ
ｘ）、１３５０（Ｎｔｂ）。

（２５１４−０７）。

’ＩＩ−ＮＭＲδ　： １３．７２　（ＩＨ，ｂｒｓ）、　　８．０５−７．９
　　（６１１）。

？、８２．　７．２６　　（４Ｈ，＾ｔｒ３ｇ　’　Ｑ
＋　　Ｊ−８，６１１ｚ）　＋７．６−７．３　　（８
１１）、　　６．２８　　（ＩＨ，ｓ）。

５．２−５．０５　　（２Ｈ）、　　５．０１　　（２
１１，ｓ）。

４．２７　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ−６，５＋１ｚ）、　
　４．３−４．ｆ　　（２Ｈ）。

３．６６　　（３１１，ｓ）、　　３．６５−３．４５
　（４Ｈ）。

２．９５　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ−６，５＋１ｚ）。

２．３６．２．３３　（それぞれ３１１．　ａ）。

実施例１：錠剤 （＋）化合物２１０ｇ （２）直打用微粒８１１２０９（富士化学社製）　　　
　１１０ｇメタケイ酸アルミン酸マグネシウム　２０％
トウモロコシデンプン　　　　　　　３０％乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　５０％（３）結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　　　６０ｇ（４１ＣＭ　Ｃカル
シウム　　　　　　　　　　１８ｇ（５）ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　２ｇ（１）、（３）および
（４）はいずれも予め１００メツシユの篩に通す、この
（１）、（３）、（４）と（２）をそれぞれ乾燥して一
定含水率にまで下げた後、上記のｉｎ割合で混合機を用
いて混合する。全質均等にした混合末に（５）を添加し
て短時間（３０秒間）混合し、混合末を打錠して、１錠
２００１ｇの錠剤とした。

この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルム
コーティング剤（例えば、ポリビニルアセタールジエチ
ルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティングし
てもよい。

実施例２：カプセル剤 （１）化合物２５０ｇ （２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　９３０ｇ
（３）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２０ｇ上
記成分をそれぞれ秤量した後均−に混合し、混合粉体を
ハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。

実施例３：注射剤 （１）化合物２　　　　　　　　　　　　　５■（２）
ブドウ１１！！　　　　　　　　　　　　　　　　１０
０ｇ（３）生理食塩水　　　　　　　　　　　　　１０
．ｄ上記の混合液をメンブランフィルタ−で濾過後、再
び除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分
注し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤と
した。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または異な
   ってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキ
   ルを、Ｒ＿４およびＲ＿５は同一または異なって水素原
   子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキル
   スルホニル、ハロゲン化アルキル、アルキルスルフィニ
   ル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、
   アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、
   Ｒ＿４およびＲ＿５は同時に水素原子ではない）、Ｘは
   ビニレンまたはアゾメチンで表わされる基を、Ａはアル
   キレンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ＿６）＿２または▲数式、化学
   式、表等があります▼を（Ｒ＿６およびＲ＿７はそれぞ
   れ水素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、
   アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたはピリ
   ジルを、ｎは０〜２の整数をそれぞれ示す）を表す〕 で表わされるジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加
   塩を有効成分とする血管撃縮治療剤。
2. （２）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が同一または異なっ
   てアルキル、Ｒ＿４が水素原子、Ｒ＿５がニトロ、ハロ
   ゲン化アルキルまたはシアノ、Ｒ＿６はアルキル、アラ
   ルキル、アリール、Ｒ＿７はアリール、Ａｒはアリール
   、ｎは１である請求項（１）記載の血管撃縮治療剤。